PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE CICLESONIDA CRISTALINA CON UN TAMAÑO DEFINIDO DE PARTÍCULAS
CAMPO DEL INVENTO El invento se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de ciclesonida cristalina con un ventajoso tamaño de partículas y una ventajosa distribución de tamaños de partículas, y a la utilización para la preparación de formulaciones farmacéuticas, destinadas en particular a su aplicación por vía tópica. La ciclesonida cris-talina, obtenida de acuerdo con el nuevo procedimiento, presenta ventajosas propiedades, en particular para la transformación ulterior en formulaciones farmacéuticas inhalables o que se han de administrar por vía nasal.
ANTECEDENTES TÉCNICOS CONOCIDOS El documento de patente US.4605517 se refiere a un método para preparar compuestos esteroides con un tamaño controlado de partículas, que comprende disolver el esteroide en un disolvente orgánico, precipitar el esteroide por mezclado de un agente que no es disolvente para el esteroide con la solución resultante, y controlar el tiempo de mezcla y el grado de agitación durante el mezclado. Sjoestroem y colaboradores [J. Pharm. Sci. (1993), 82(6), 584-9] describen un procedimiento para la preparación de pequeñas partículas de sustancias activas escasamente solubles en agua por precipitación en emulsiones del tipo de aceite en agua. Para ello, los
esteroides acetato de colesterol y ß-sitosterol se disolvieron en un disolvente orgánico y se preparó una emulsión con agua en presencia de un agente tensioactivo. Mediante evaporación del disolvente orgánico se obtiene un material precipitado del esteroide, con unos tama-ños de partículas descendentes hasta de 25 nm. Hem y colaboradores [J. Pharm. Sci. (1967), 56(2), 229-233] describen el mecanismo de la cristalización de hidrocortisona bajo la acción de ultrasonidos. El documento de solicitud de patente europea EP-142309-A2 describe la preparación de sustancias activas por disolución en un disolvente orgánico y mezclado con un agente que no es disolvente para la sustancia activa. Para esta finalidad el epostano se disolvió en dimetilformamida (DMF) y se añadió agua. El material precipitado obtenido de esta manera presenta unos tamaños de partículas, que están situados dentro de un estrecho intervalo de tamaños. Ruch y colaboradores [Journal of Colloid and Interface Science (2000), 229(1), 207-211] describen la preparación de partículas con un intervalo de tamaños del orden de los micrómetros mediante precipitación en un baño de ultrasonidos. Para ello, se añade agua a soluciones de budesonida sometidas a la acción de ultrasonidos, hasta que se obtenga un material precipitado, o en el caso de que la budesonida se disuelva en mezclas de disolventes, el disolvente más volátil se evapora a la temperatura ambiente. El documento de solicitud de patente internacional WO 90/03782 se refiere a un procedimiento para la preparación de un ma-
terial sólido finamente dividido por disolución del material sólido en un disolvente de vehículo líquido con el fin de formar una solución inyectable, y por adición de la solución inyectable a un anti-disolvente en cuyo caso se trata de un fluido supercrítico, de un gas licuado com-primido o de un vapor denso. El documento WO 92/08730 describe un procedimiento para la cristalización de sustancias orgánicas, en particular de esferoides. Para ello, el esteroide se disuelve en una mezcla ternaria formada por un disolvente lipófilo, un disolvente hidrófilo y una sustancia activa superficialmente (tensioactiva), y se cristaliza. De este modo se deben obtener por una vía no mecánica unos tamaños de partículas previamente determinables y homogéneos. El documento WO 00/3881 1 describe un equipo para la producción de partículas cristalinas con una definida distribución de tamaños, en particular partículas que tienen un tamaño adecuado para la inhalación. La ciclesonida es el 1NN (de International Nonpropietary Ñame = Nombre Internacional Sin Propietario) para un compuesto con la denominación química 16, 17-[(ciclohex¡lmetilen)bis(ox¡)]-1 1 -hidroxi-21 -(2-metil-1-oxopropoxi)-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona [1 1 beta, 16alfa (R)]. La preparación de ciclesonida, así como las de otros pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona 16, 17-acetal 21 -ésteres epímeros con un efecto antiinflamatorio, que junto al anillo de acetal cíclico son portadores de un radical butilo, isopropilo, sec. -butilo, ciclohexilo o fenilo, y cuyo grupo hidroxilo en C-21 está acilado por medio de un radical acetilo o isobu-
tirilo, se divulgan en el documento de solicitud de patente alemana DE-A 41 29 535. Se describe el aislamiento del respectivo epímero R partiendo de una mezcla de isómeros R y S mediante cromatografía de líquido a alta presión (HPLC, de High Pressure Liquid Chromato-graphy) preparativa. En el documento de solicitud de patente internacional WO 98/09982 A1 se describe un procedimiento para el enriquecimiento epimérico del epímero R de ciclesonida por medio de una cristalización fraccionada. Para ello, la ciclesonida, que se presenta como una mezcla de isómeros R y S, se disuelve en un apropiado di-solvente orgánico miscible con agua a la temperatura de ebullición, se añade agua y la mezcla se enfría a la temperatura ambiente. La ciclesonida, enriquecida con el epímero R, obtenida de esta manera, debe sin embargo ser sometida todavía a una reducción a tamaños de mi-crómetros (micronización) por medios mecánicos, a fin de obtener los tamaños de partículas, y las distribuciones de éstos, que se necesitan para formulaciones farmacéuticas inhalables. Sería deseable, dentro del marco de la síntesis química de ciclesonida, obtener la sustancia activa ya como producto del procedimiento en una forma, que presenta tamaños de partículas y distribuciones de éstos, que es adecuada directamente para la transformación ulterior en formulaciones inhala-bles. Con ello se podría ahorrar la adicional micronización por medios mecánicos y con ello se podrían evitar las posibles desventajas de una micronización por medios mecánicos [p.ej. el riesgo de la impurificación, la formación de partículas demasiado pequeñas, y una ab-sorción acrecentada de agua por las estructuras amorfas del producto
micronizado en comparación con las estructuras cristalinas].
DESCRIPCIÓN DEL INVENTO De un modo sorprendente se encontró, por fin, que por disolución de ciclesonida en un disolvente miscible con agua, y por subsiguiente adición de esta solución de ciclesonida al agua, se forma una ciclesonida cristalina, la cual - al contrario que la ciclesonida, que se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 98/09982 A1 - tiene unos tamaños de partículas, que son apro-piados para la inhalación. Por lo tanto, en el tratamiento ulterior para formar formulaciones farmacéuticas inhalables es posible prescindir de una micronización por medios mecánicos. El invento, por lo tanto, se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I
Fórmula I en forma cristalina, con un tamaño definido de partículas, que comprende las etapas de a) preparación de una solución del compuesto de la fórmula I en un apropiado disolvente orgánico, miscible con agua;
b) adición de la solución obtenida de acuerdo con a) al agua,
y c) aislamiento del material precipitado formado del compuesto de la fórmula I. El compuesto de la fórmula I es un compuesto con la denominación química 16,17-[(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-11-hidrox¡-21-(2-metil-1~oxopropoxi)-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona [11beta, 16alfa (R,S)]. El epímero R (referido a la configuración absoluta en el C-22) de este compuesto lleva el INN (Nombre Internacional sin Propietario) de ciclesonida. De acuerdo con el invento, el concepto de compuesto de la fórmula I abarca el epímero R puro, el epímero S puro, así como las mezclas de los epímeros R y S en cualquier relación de mezcla y también los solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I. El proceso para el procedimiento de acuerdo con el invento parte, de una manera ventajosa, de un compuesto de la fórmula I, que se presenta de manera predominante como epímero R (referido a la configuración absoluta en el C-22). El concepto "en una forma predominantemente pura en cuanto a un epímero" significa en este caso, de acuerdo con el invento, que se presenta por lo menos 90%, de modo preferido por lo menos 95%, en particular por lo menos 97%, de modo particularmente preferido por lo menos 99%, del epímero R. Los compuestos de la fórmula I, que se presentan de manera predominante como epímero R, se pueden obtener por ejemplo de manera análo-ga al procedimiento de síntesis descrito en el documento WO
02/38584 y por subsiguiente acilación, o por una HPLC preparativa o una cristalización fraccionada de mezclas de los epímeros R y S del compuesto de la fórmula I, como se describe en el documento de solicitud de patente internacional WO 98/09982. Para la realización del procedimiento de acuerdo con el invento, el compuesto de la fórmula I se disuelve en un apropiado disolvente orgánico miscible con agua. Apropiados disolventes orgánicos miscibles con agua que se han de mencionar de acuerdo con el invento son alcoholes, tales como, por ejemplo, metanol, etanol, N-propanol e isopropanol, acetona, tetrahidrofurano (THF) o dimetilfor-mamida (D F), así como sus mezclas en cualquier relación de mezcla. Es conveniente que el disolvente tenga en tal caso una temperatura de desde 10°C hasta la del punto de ebullición del disolvente, de modo preferido una temperatura de desde 15°C hasta una temperatura que está situada a 10°C por debajo de la temperatura de ebullición del disolvente, en particular de 15°C a 35°C, de modo particularmente preferido de 20°C a 25°C, y de modo muy particularmente preferido el disolvente tiene la temperatura ambiente (es decir, que la temperatura del disolvente corresponde a la temperatura del espacio en el que se lleva a cabo el procedimiento). La subsiguiente adición de esta solución al agua se efectúa de manera conveniente mediando agitación y con mantenimiento de la temperatura del disolvente. De modo especialmente preferido, la adición se efectúa mediante adición gota a gota. La temperatura del agua es, de acuerdo con el invento, de modo preferido de 10°C a 50°C, de modo más preferido de 15°C a 40°C, de
modo muy particularmente preferido de 20°C a 30°C. En una modalidad preferida, el agua tiene la temperatura ambiente (es decir, que la temperatura del agua corresponde a la temperatura del espacio en el que se lleva a cabo el procedimiento). La cantidad del disolvente, que se utiliza para la disolución del compuesto de la fórmula I, es dependiente del tipo del disolvente y de la temperatura. Convenientemente, se utiliza por lo menos tanta cantidad del disolvente que se haya disuelto totalmente el compuesto de la fórmula I, preferiblemente algo más. La cantidad de agua, que se emplea en el procedimiento de acuerdo con el invento, se ha de escoger convenientemente de manera tal que el compuesto disuelto de la fórmula I sea precipitado en forma cuantitativa después de la adición al agua. El material precipitado que se forma es aislado conforme al invento de modo preferido mediante separación del material precipi-tado con respecto de la solución, en particular mediante separación del material precipitado por filtración, lavado del material precipitado con agua y subsiguiente desecación. El procedimiento del invento da como resultado el compuesto de la fórmula I con un tamaño definido de partículas. El tama-ño definido de partículas es, de acuerdo con el invento, un tamaño de partículas y una distribución de partículas, que se adecúan para la inhalación. Por una forma adecuada para la inhalación se entienden unos tamaños de partículas con un diámetro aerodinámico comprendido entre 1 y 10 pm, de modo preferido en el intervalo de 1 a 5 pm, de modo especialmente preferido de 1 a 3 pm. Preferiblemente, se trata
en este contexto de formulaciones, que al efectuar la determinación del tamaño de partículas tienen un valor de X5o [unidad: m = micró-metros] menor o igual a 10, de modo preferido de 7,5, de modo muy preferido de 3, de modo especialmente preferido de 2. Ha de resaltar-se de manera especial conforme al invento un valor de X50 situado en el intervalo de 1 ,8 a 2,0. El valor de X50 obtenido al efectuar la determinación del tamaño de partículas ha de entenderse en el sentido de que, para un 50% del volumen total de todas las partículas, el diámetro de las partículas es menor que el valor indicado. La determinación del tamaño de partículas puede efectuarse por ejemplo mediante difracción de rayos láser (en inglés Láser diffraction) en la sustancia sólida de acuerdo con métodos conocidos. De modo preferido de acuerdo con el invento, la determinación del tamaño de partículas se efectúa según el método para medición en seco, tal como pasa a apli-carse por ejemplo en el difractor HELOS-LASER de Sympatec o en un aparato equivalente (p.ej. los parámetros del aparato en el difractor HELOS-LASER de Sympatec se pueden haber ajustado de la siguiente manera: tiempo de medición (5 s [segundos]), base de tiempo (1.000 ms [milisegundos]), duración de la medición de referencia (5 s), inter-valo de medición / lente (R2 0,25 / 0,45, 87,5 µ??, condición de partida (0,000 s después de pulsar el botón de partida), el módulo de dispersión (RHODOS + VI BRI), modalidad de evaluación (HRLD), altura del lecho (2 mm), rendimiento de transporte (50%), presión de dispersión (3,50 bar, la fluctuación permitida de la presión realmente medida es de 3,30 bar a 3,70 bar y la evaluación de la imagen de difracción se
efectúa de acuerdo con Fraunhofer) . Se da preferencia de acuerdo con el invento, a una forma cristalina inhalabie del compuesto de la fórmula I que tiene una proporción máxima de partículas con el tamaño de partículas comprendi-do en el intervalo de 1 ,5 pm a 7,5 µ?? , de modo preferido de 1 ,75 µ?? a 6,5 µ?? , de modo particularmente preferido de 1 ,85 a 5,5 µ?? , en particular de 2 µ?? a 5 µ? . (Este intervalo constituye la proporción inhalabie, que a causa de su tamaño ya no se deposita en el espacio de la boca o de la faringe al realizar la Inhalación, o que a causa de su finura se exhala de nuevo). Una modalidad ejemplificativa del invento es una forma cristalina inhalabie del compuesto de la fórmula I , en la que como máximo un 55% [en volumen] de las partículas son menores o iguales que 1 ,85 µ?t? y por lo menos un 75% [en volumen] de ellas son menores o ¡guales que 4,5 µ??. Preferiblemente el compuesto no está en forma micronizada. El concepto de forma micronizada de acuerdo con el invento significa que el compuesto ha sido sometido a una operación de micronización por medios mecánicos (p.ej. una molienda mecánica) . El compuesto de la fórmula I se puede preparar de una manera en sí conocida, por ejemplo tal como se describe en el documento DE-A 41 29 535. Alternativamente, los compuestos de la fórmula I se pueden preparar también partiendo de los correspondientes compuestos 21 - fórmula I I
Fórmula I I por acilación con un apropiado agente de acilación. Tales compuestos 21 -hidroxílicos de la fórmula I I se describen por ejemplo en los documentos WO 95/24416 y WO 02/38584. La acilación puede efectuarse en tal caso de un modo conocido por un experto en la especialidad, p.ej. tal como se describe en el documento WO 98/09982. El invento se refiere por lo tanto también a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I
Fórmula I en forma cristalina con un tamaño definido de partículas, que comprende las etapas de a) preparación de un compuesto de la fórmula I por acilación de un compuesto de la fórmula II con un apropiado agente de acilación;
b) cristalización del compuesto de la fórmula I , obtenido en la etapa a), por adición de agua a una solución del compuesto en un apropiado disolvente orgánico, miscibie con agua, o por calentamiento de una suspensión del compuesto de la fórmula I en una mezcla de agua y de un apropiado disolvente orgánico, miscibie con agua; c) separación del material precipitado resultante del compuesto de la fórmula I, enriquecido con el epí- mero R, con respecto de la mezcla de agua y disolvente; d) en caso deseado, repetición de la etapa b); e) preparación de una solución del compuesto obtenido en la etapa c) en un apropiado disolvente orgánico, miscibie con agua; f) adición de la solución obtenida de acuerdo con la etapa e) al agua; y g) aislamiento del material precipitado formado del compuesto de la fórmula I . Para la realización de las etapas a), b) y c) del procedimiento de acuerdo con el invento, la mezcla de epímeros R y S de la fórmula I se disuelve en un apropiado disolvente orgánico, miscibie con agua, convenientemente a una temperatura elevada, en particular a la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. La subsiguiente adición de agua a esta solución se efectúa de manera conveniente
mediando agitación y con mantenimiento de la temperatura elevada, en particular de la temperatura de ebullición, efectuándose, después de haberse terminado la adición de agua mediando agitación, un enfriamiento, de modo preferido hasta la temperatura ambiente. Alterna-tivamente, la mezcla de epímeros R y S de la fórmula I se puede suspender en una mezcla de agua y de un apropiado disolvente orgánico, miscible con agua, y se puede llevar a disolución por calentamiento, en particular hasta la temperatura de ebullición de la mezcla de disolventes. A continuación se efectúa mediando agitación un enfriamiento de la solución, de modo preferido hasta la temperatura ambiente. El enfriamiento se efectúa ventajosamente con lentitud, de modo preferido durante un período de tiempo de 2 a 10 horas. La subsiguiente cristalización fraccionada se puede influenciar ventajosamente por medio de la adición de núcleos de cristalización (p.ej. cristales de inoculación), utilizándose de modo preferido cristales de inoculación del respectivo epímero R puro de la fórmula I. Ejemplos de apropiados disolventes orgánicos, miscibles con agua, que se pueden mencionar para la etapa b) del procedimiento de acuerdo con el invento, son acetona o, en particular, alcoholes, tales como iso-propanol, n-propanol, metanol y, de modo preferido, etanol, así como sus mezclas en cualquier relación de mezcla. Es conveniente usar para la disolución de 0,18 mol de la mezcla de epímeros R y S de la fórmula I 190-700 mi, de modo preferido 300-400 mi, del apropiado disolvente orgánico, miscible con agua. De modo preferido, la relación en volumen del agua al disolvente orgánico, miscible con agua, está situada en el
intervalo comprendido entre 0,1 y 1 [v/v = volumen / volumen], en particular entre 0,25 y 0,75 [v/v]. La subsiguiente separación [etapa c)] de la mezcla de epímeros R y S, enriquecida con el epímero R de la formula I, con respecto de la solución, se efectúa de un modo conocido por un experto en la especialidad, en particular por filtración. El proceso para el procedimiento del invento parte de una manera ventajosa de los compuestos de la fórmula I, en los que el epímero R ya se ha enriquecido, por ejemplo en que el contenido del epímero R es > 75%, en particular > 85%. La acilación en la etapa a) se efectúa en tal caso de un modo conocido por un experto en la especialidad, p.ej. tal como se describe en los ejemplos por acilación con apropiados agentes de acilación, tales como anhídrido de ácido isobutírico. El compuesto cristalino de la fórmula I con un tamaño definido de partículas, obtenido por el procedimiento de acuerdo con el invento, se puede transformar ulteriormente a continuación en formulaciones farmacéuticas (preferiblemente sin ninguna operación adicional de micronización), cuando sea epropiado en combinación con otras sustancias activas farmacéuticas. En las formulaciones farmacéuticas, el compuesto de la fórmula I se emplea o bien como tal compuesto por sí sólo, o de modo preferido en combinación con apropiados excipientes farmacéuticos, p.ej. en forma de tabletas, grageas (tabletas revestidas), cápsulas, supositorios, emplastos, apositos, emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, estando comprendido
el contenido de sustancias activas de manera ventajosa entre 0,1 y 95%. De modo preferido se mencionan formulaciones farmacéuticas destinadas a la administración por vía tópica a través de los pulmones y a través de las mucosas, en particular de la mucosa nasal. Los excipientes apropiados para la deseada formulación farmacéutica son habituales para un experto en virtud de sus conocimientos en la especialidad. Junto a agentes disolventes, gelificantes, bases para pomadas y otros vehículos para sustancias activas, se pueden utilizar por ejemplo agentes antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes o promotores de la per-meación y penetración. Para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio, el compuesto de la fórmula I, obtenido por el procedimiento de acuerdo con el invento, se administra preferiblemente en una forma inhalada. Para ello, el compuesto de la fórmula I se administra o bien directamente en forma de un polvo o bien por nebulización de soluciones o suspensiones, que lo contienen. Para ello, las sustancias se administran por inhalación, preferiblemente en forma de aerosoles, teniendo las partículas de un aerosol de una composición sólida, lí-quida o mixta un diámetro de 0,5 a 10 pm, de modo preferido de 2 a 6 pm. El aerosol se puede producir por ejemplo mediante nebu-lizadores de boquillas impulsados por presión o nebulizadores por ultrasonidos, pero de manera ventajosa por medio de aerosoles dosifi-cables impulsados por un gas propulsor, o mediante aplicación sin
gas propulsor de sustancias activas micronizadas a partir de cápsulas para inhalación. Dependiendo de cual sea el sistema inhalador que se utilice, las formulaciones de medicamentos contienen, junto a las sus-tancias activas, además todavía los excipientes necesarios, tales como por ejemplo gases propulsores (p.ej. HFA 34a ó 227), disolventes (p.ej. etanol), sustancias con actividad superficial, emulsionantes, estabilizadores, sustancias conservantes, sustancias aromatizantes, sustancias de relleno (p.ej. lactosa para inhaladores de polvos) o eventualmente otras sustancias activas. Las formulaciones farmacéuticas de ciclesonida, que son apropiadas para la inhalación o para la administración a la mucosa nasal, y la producción se describen por ejemplo en los documentos de patente de EE. UU. US 6120752, US 6264923 de solicitudes de paten-te internacionales WO 01 /028562, WO 01/028563 o en el documento de patente alemana DE 19541689. Las formulaciones de medicamentos se pueden producir de acuerdo con procedimientos conocidos por un experto en la especialidad. Usualmente, las sustancias activas (es decir, el compuesto de la fórmula I, en caso deseado en combinación con otras sustancias activas) se reúnen con una sustancia de soporte y vehículo, que consta de uno o varios excipientes. Por lo general, en tal caso, las sustancias activas se distribuyen finamente en vehículos sólidos y/o líquidos y luego se transforman ulteriormente en la deseada formulación farmacéutica. Para las finalidades de la inhalación están a disposición
un gran número de aparatos, con los que se pueden producir aerosoles con un tamaño óptimo de partículas, y éstos se pueden administrar con uso de una técnica de inhalación adaptada en lo posible a los pacientes. Junto a la utilización de piezas supletorias (distanciadoras, expansoras) y recipientes en forma de pera (p.ej. los Nebulator®, Vo-lumatic®) así como disparos automáticos de ráfagas atomizadas (Au-tohaler®) para aerosoles dosificables, están a disposición, en particular para inhaladores de polvos, una serie de soluciones técnicas (p.ej. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o las tecnologías que se descri-ben en los documentos EP 0505321, EP 407028, EP 650410, EP 691865, EP 725725, WO 99/21601, US 6120752 ó US 6264923), con las que se puede conseguir una óptima aplicación de las sustancias activas. En lo que se refiere a la composición y a la producción de formulaciones farmacéuticas que se han de administrar por vía nasal, se remite por ejemplo a los documentos WO 01/28562 y WO 01/28563. Los siguientes Ejemplos explican el invento con mayor detalle, pero sin limitarlo. TA representa la temperatura ambiente, min. representa minuto(s), h representa hora(s), p.f. representa punto de fusión y abs. representa absoluto. Ejemplos 1. Preparación de 16,17-r(ciclohexilmetilen)bis(oxi)1-11-hidroxi-21-(2-metíl-1-oxopropoxi)-pregna-1.4-dieno-3,2Q-diona G11 beta, 16alfa (R,S)1 cristalina con un tamaño definido de partículas La 16,17-[(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-11-hidroxi-21-(2-
met¡l-1-oxopropoxi)-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona [1 1 beta, 16alfa (R,S)] se disuelve, a la temperatura indicada en la tabla, en la cantidad apropiada de etanol. La solución, mediando mantenimiento de la temperatura y con enérgica agitación, se introduce gota a gota en la cantidad indicada de agua con la temperatura indicada del agua. El material precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se seca. El valor de X50 presentado en la tabla se determina por difracción de rayos láser por el método para medición en seco en un dlfractor HELOS-LASER de Sympatec o un aparato equivalente [pará-metros: tiempo de medición (5 s), base de tiempo (1 .000 ms), duración de la medición de referencia (5 s), intervalo de medición / lente (R2 0,25 / 0,45...87,5 pm), condición de partida (0,000 s después de pulsar el botón de partida), el módulo de dispersión (RHODOS + VI-BRI), modalidad de evaluación (HRLD), altura del lecho (2 mm), ren-dimiento de transporte (50%), presión de dispersión (3,50 bar, la fluctuación permitida de la presión realmente medida es de 3,30 bar a 3,70 bar y la evaluación de la imagen de difracción se efectúa de acuerdo con Fraunhofer)]. Al contrario que el procedimiento de cristalización que se describe en el documento WO 98/09982, no se obser-va ningún enriquecimiento con un epímero.
2. Enriquecimiento con un epímero de 16,17-r(ciclohexilmetilen) bis(oxi)l-11 -hidrox¡-21 -(2-meti l-1 -oxopropoxi)-preqna-1 ,4-dieno-3,20-diona pM beta. 16alfa (R,S)1 de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 98/09982 2.1 316 g (584 mmol) de la 16, 17-[(ciclohex¡lmetilen)bis-(oxi)]-1 1 -h¡droxi-21 -(2-metil-1 -oxopropoxi)-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona [1 1 beta, 16alfa (R,S)], seguidamente designada por A (producto bruto, aceite, relación entre los epímeros R/S aproximadamente 90/1 0), se disuelven en 1 , 1 I de etanol abs. y se mezclan, mediando ebullición, con 700 mi de agua. Se deja q ue la mezcla llegue a la TA mediando enérgica agitación, y el material precipitado se filtra con succión, se lava posteriormente con 500 mi de una mezcla 2/1 de etanol abs. con agua y se seca durante 5 h a 50°C en una estufa de desecación en vacío. Rendimiento: 237 g (438 mmol, 75%) de A, relación de epímeros R/S aproximadamente 95/5 P.f. : 199-201 °C El producto se disuelve en 900 mi de etanol abs. , se mezcla en ebullición con 650 mi de agua y se aisla como se ha indicado más arriba.
Rendimiento: 209 g (386,5 mmol, 88%) de A, relación de epíme-ros R/S aproximadamente 97/3 P.f. : 201 -203°C El producto se disuelve en 800 mi de etanol abs. , se mez-cía en ebullición con 450 mi de agua y se aisla como se ha indicado más arriba. Rendimiento: 1 78 g (329 mmol, 85%) de A, relación de epímeros R/S aproximadamente 98,5/1 ,5 P.f.: 205-206°C El producto se disuelve en 600 mi de etanol abs. , se mezcla en ebullición con 350 mi de agua y se aisla como se ha indicado más arriba. Rendimiento: 1 61 g (298 mmol, 90,5%) de A, relación de epímeros R/S aproximadamente 99,5/0,5 P.f.: 206,5-207°C 2.2 1 ,5 g (2,77 mmol) de A (relación de epímeros R/S aproximadamente 89/1 1 ) se disuelven en 3 mi de metanol abs. y se mezclan en ebullición con 1 mi de ag ua. Se deja llegar a la TA mediando agitación, el material precipitado se filtra con succión, se enjuaga poste-nórmente con una poca cantidad de una mezcla 3/1 de metanol con agua y se seca igual que más arriba. Rendimiento: 1 ,21 g (80,6%) de A, relación de epímeros R/S aproximadamente 93/7 2.3 5 g (9,25 mmol) de A (relación de epímeros R/S aproximada-mente 91 ,5/8,5) se disuelven en 15 mi de isopropanol y se mezclan en
ebullición con 10 mi de agua. Se deja llegar a la TA mediando agitación, el material precipitado se filtra con succión, se enjuaga posteriormente con una poca cantidad de una mezcla 2/1 de isopropanol con agua y se seca igual que más arriba. Rendimiento: 4 g (80%) de A, relación de epímeros R/S aproximadamente 94/6 2.4 1 ,5 g (2,77 mmol) de A (relación de epímeros R/S aproximadamente 89/1 1 ) se disuelven en ebullición en 4 mi de acetona y se mezclan con 1 mi de agua. Se deja llegar a la TA mediando agitación, el material precipitado se filtra con succión, se enjuaga posteriormente con una poca cantidad de una mezcla 2/1 de acetona con agua y se seca igual que más arriba. Rendimiento: 1 , 12 g (75%) de A, relación de epímeros R/S aproximadamente 95/5 3. Valores de Xfin para 16,17-r(ciclohexilmetilen)bis-(oxi)1-11 -h¡droxi-21 - 2-metil-1 -oxopropoxi -preqna-1.4-dieno-3,20-diona ru beta, 16alfa (R,S)1, que se había obtenido por cristalización fraccionada de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 98/09982 La siguiente tabla contiene los valores de X50 para la 6, 7-[(ciclohexilmetilen)bis-(oxi)]-1 1 -hidroxi-21 -(2-metil-1 -oxopropoxi)-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona [1 1 beta, 16alfa (R,S)], que se había obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 98/09982 (véase el Ejemplo 2). El valor de X50 se deter-mina de acuerdo con un procedimiento apropiado. La columna de Eta-
nol / Agua se refiere a la relación en volumen de etanol a agua, que se había utilizado para la cristalización.
Resultado: La 16, 17-[(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-1 1 -hidroxi-21 -(2-metil-1 -oxopropoxi)-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona [1 1 beta, 16alfa (R,S)] obtenida de acuerdo con el procedimiento descrito en el docu-mentó WO 98/09982, presenta unos valores de X5o manifiestamente mayores. Éstos no se encuentran dentro del intervalo de valores de X50 de tamaños de partículas que son apropiados para la inhalación. 4. Preparación de los compuestos de partida de la fórmula I por acilación A: I Sj y-Hciclohexilmetilenlbisfoxni-l 1 -hidroxi-21 - (2-metil-1 -oxopropoxQ-preqna-1 ,4-dieno-3,20-diona G1 1 beta, 16alfa (R.S)l 10 g de 16, 1 7-[(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-1 1 ,21 -dihidroxi-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona [1 1 beta, 16alfa(R,S)] y 6 g de carbonato de potasio se suspenden en 50 mi de acetona, se mezclan mediando agitación con 4,4 mi de anhídrido de ácido isobutírico, y la mezcla se calienta a reflujo durante 2,5 h. Después de haber enfriado a la TA, la suspensión se mezcla lentamente con 100 mi de agua. El producto se filtra con succión, se lava posteriormente con agua y se seca. El enri-quecimiento del epímero R se efectúa tal como se ha descrito antes.
Rendimiento del producto bruto: 1 1 ,4 g (99,3% del teórico) de 16, 17-[(ciclohexilmetilen)bis-(oxi)]-1 1 -hidroxi-21 -(2-metil-1 -oxopropoxi)-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona [1 1 beta, 16alfa (R,S)] Determinación de las relaciones de epímeros para compuestos de la fórmula I La determinación de las relaciones de epímeros se efectúa mediante una HPLC. Condiciones de la HPLC: Material de la columna: Hypersil C18,5 µ??, 125x4,6 Longitud de onda del detector: 242 Concentración de la muestra: 0,5-1 ,5 mg/ml Volumen de alimentación: 20 µ? Caudal: 1 ml/min Temperatura de la estufa: 20°C Compuesto A: Eluyente agua (45%)/etanol (55%)