KR20050114250A - 한정된 입도의 결정질 시클레소니드의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유리한 입도를 갖는 결정질 시클레소니드를 제조하는 신규한 방법 및 약학 제제를 제조하기 위한 이의 용도, 특히 국소 용도에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 방법으로 얻은 결정질 시클레소니드는 공기역학적 성질이 유리하고, 추가의 기계적 미분화 단계 없이 흡입 가능한 약학 제제 또는 비강 투여 가능한 약학 제제로 추가 추리될 수 있다.

Description

한정된 입도의 결정질 시클레소니드의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING CRYSTALLINE CICLESONIDE WITH DEFINED PARTICLE SIZE}

본 발명은 입도 및 입도 분포가 유리한 결정질 시클레소니드의 신규한 제조 방법과 약학 제제의 제조를 위한 상기 시클레소니드의 용도, 특히 국소 용도에 관한 것이다. 신규한 방법으로 얻은 결정질 시클레소니드는, 특히 흡입하여 또는 비강으로 투여하는 약학 제제로 추가 처리하는 데 유용한 성질을 나타낸다.

US 4605517호는 유기 용매 중에 스테로이드를 용해시키는 단계, 스테로이드용의 비용매를 생성된 용액과 혼합하여 스테로이드를 침전시키는 단계, 및 혼합 시간과 혼합 도중 교반 정도를 조절하는 단계를 포함하는, 입도가 제어된 스테로이드 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Sjoestroem 등의 문헌 [J. Pharm. Sci (1993), 82(6), 584-9]은 수중유 에멀션에서 침전에 의해 거의 물에 녹지 않는 활성 화합물의 작은 입자를 제조하는 방법을 개시한다. 이를 위해서, 스테로이드 콜레스테릴 아세테이트와 β-시토스테롤을 유기 용매 중에 용해시키고, 계면 활성제의 존재 하에 물을 이용하여 에멀션을 제조하였다. 유기 용매를 증발시키면 입도가 25 nm로 감소된 스테로이드의 침전물을 얻을 수 있다.

Hem 등의 문헌 [J. Pharm. Sci (1967), 56(2), 229-233]은 초음파에 노출시 히드로코르티손의 결정화 메카니즘을 개시한다.

EP 142309 A2는 유기 용매 중에 용해시키고 활성 화합물용의 비용매와 혼합하여 활성 화합물을 제조하는 방법을 개시한다. 이러한 목적으로 에포스탄(epostane)을 디메틸-포름아미드(DMF)에 용해시키고, 물을 첨가하였다. 이러한 방법으로 얻은 침전물은 그 입도가 협소한 크기 범위 내에 있다.

Ruch 등 [Journal of Colloid and Interface Science (2000), 229(1), 207-211]은 초음파 배스에서 침전시켜 마이크로미터 크기 범위 내의 부데소니드(budesonide) 입자를 제조하는 방법을 개시한다. 이를 위해서, 침전물이 얻어질 때까지 초음파에 노출된 부데소니드 용액에 물을 첨가하거나, 또는, 부데소니드가 용매 혼합물 중에 용해되는 경우에는, 실온에서 더욱 휘발성인 용매를 증발시킨다.

WO 90/03782호는 액체 담체 용매 중에 고체를 용해시켜 주사용 용액을 얻고, 이 주사용 용액을 초임계 유체, 압축 액화 기체 또는 고밀도 증기인 역용매(antisolvent)에 첨가하여 미분 고체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

WO 92/08730호는 유기 물질, 특히 스테로이드를 결정화하는 방법을 개시한다. 이를 위해서, 스테로이드를 친지성 용매, 친수성 용매 및 계면 활성 물질의 3성분 혼합물에 용해시키고, 결정화시킨다. 그 결과 비기계적 수단에 의해 소정의 균질한 입도를 얻을 수 있다고 언급되어 있다.

WO 00/38811호는 입도 분포가 한정된 결정질 입자, 특히 흡입에 적절한 크기의 입자의 제조 장치를 개시한다.

시클레소니드는 화합물명 16,17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-히드록시-21-(2-메틸-1-옥소프로폭시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11베타, 16알파(R)]을 갖는 화합물에 대한 INN (국제 일반명)이다. 시클레소니드와, 소염 효과가 있고, 부틸, 이소프로필, sec-부틸, 시클로헥실 또는 페닐 라디칼을 환형 아세탈 고리 상에 보유하며, C-21 히드록실기가 아세틸 또는 이소부티릴 라디칼에 의해 아세틸화된 기타 에피머 프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 16,17-아세탈 21-에스테르의 제조 방법은 DE-A 41 29 535에 개시되어 있다. 분취용(preparative) 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 R/S 혼합물로부터 출발하여 각 R 에피머를 분리하는 내용이 개시되어 있다. 국제 특허 출원 WO 98/09982 A1호는 분별 결정화로 시클레소니드의 R 에피머를 에피머 농축시키는 방법을 개시한다. 이를 위해서, R/S 혼합물 형태의 시클레소니드를 비점에서 적절한 수-혼화성 유기 용매 중에 용해시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각한다. 이러한 방법으로 얻은 R 에피머 농축된 시클레소니드는, 흡입성 약학 제제에 필요한 입도 및 분포를 얻기 위해서 기계적으로 미분화하여야 한다. 시클레소니드의 합성 과정에서, 흡입성 제제로 직접 추가 처리하기에 적절한 입도 및 분포를 갖는 형태로 이미 제공된 처리 생성물로서 활성 화합물을 얻는 것이 바람직하다. 이로 인해 추가의 기계적 미분화 과정이 불필요하며, 따라서 기계적 미분화로 인해 생길 수 있는 단점[예, 오염 위험, 너무 작은 입자 형성, 결정질 구조와 비교하여 미분화된 생성물의 비정질 구조로 인한 물의 흡수 증가 등]을 피할 수 있다.

놀랍게도, 수-혼화성 용매 중에 시클레소니드를 용해시킨 후, 이 시클레소니드 용액을 물에 첨가하면, - WO 98/09982 A1에 개시된 방법으로 얻어진 시클레소니드와 대조적으로 - 흡입에 적당한 입도를 갖는 결정질 시클레소니드를 얻을 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 기계적 미분화 없이 흡입성 약학 제제로 추가 처리할 수 있다.

본 발명은 입자 크기가 한정된 결정질 형태의 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서,

a) 적절한 수-혼화성 유기 용매 중에서 화학식 I의 화합물 용액을 제조하는 단계;

b) 단계 a)에서 얻은 용액을 물에 첨가하는 단계; 및

c) 형성된 화학식 I의 화합물의 침전물을 분리하는 단계

를 포함한다.

화학식 I의 화합물은 화학명 16,17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-히드록시-21-(2-메틸-1-옥소프로폭시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11베타,16알파(R,S)]의 화합물이다. 이 화합물의 (C-22에서의 절대 구조를 기초로 한) R 에피머는 INN(국제 일반명) 시클레소니드이다. 화학식 I의 화합물이란 본 발명에 따라 순수한 R 에피머, 순수한 S 에피머, 및 임의의 혼합비의 R/S 에피머 혼합물과, 화학식 I의 화합물의 약학적 허용 용매화물을 포함한다.

본 발명의 방법의 절차는 주로 (C-22에서의 절대 구조를 기초로 한) R 에피머 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물로부터 출발한다. 본 발명에서 주로 에피머 순수한 형태로 존재한다는 것은, R 에피머가 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 특히 97% 이상, 특히 바람직하게는 99% 이상으로 존재한다는 것을 의미한다. 주로 R 에피머 형태로 존재하는 그러한 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 WO 02/38584호에 개시된 합성 방법과 유사한 절차를 실시한 후 아실화하거나, 또는 국제 특허 출원 WO 98/09982호에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 R/S 에피머 혼합물의 분취용 HPLC 또는 분별 결정화로 얻을 수 있다.

본 발명의 방법을 실시하기 위해서, 화학식 I의 화합물을 적절한 수-혼화성 유기 용매에 용해시킨다. 본 발명에 따라 언급할 수 있는 적절한 수-혼화성 유기 용매는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, N-프로판올 및 이소프로판올, 아세톤, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 임의의 혼합비의 혼합물이다. 이 과정에서 10℃ 내지 용매의 비점 범위, 바람직하게는 15℃ 내지 용매의 비점보다 10℃ 낮은 온도 범위, 특히 15∼35℃, 특히 바람직하게는 20∼25℃의 온도를 갖는 용매가 적절하며, 용매의 온도는 실온(즉, 용매의 온도가 처리되고 있는 실내의 온도)인 것이 매우 특별히 바람직하다. 이 용액을 물에 첨가하는 후속 단계는 용매의 온도를 유지하면서 교반하면서 실시하는 것이 적절하다. 첨가는 적하로 실시하는 것이 특히 바람직하다. 물의 온도는 본 발명에 따라 바람직하게는 10∼50℃, 바람직하게는 15∼40℃, 매우 특히 바람직하게는 20∼30℃이다. 바람직한 구체예에서, 물은 실온이다(즉, 물의 온도가 공정이 실시되는 실내의 온도에 상응한다). 화학식 I의 화합물을 용해시키는 데 사용된 용매의 양은 용매의 성질 및 온도에 따라 달라진다. 화학식 I의 화합물을 완전히 용해시키기 위해 적어도 충분한 양의 용매, 바람직하게는 다소 과량의 용매를 사용하는 것이 적당하다. 본 발명의 공정에 사용된 물의 양은, 물에 첨가한 후에 용해된 화학식 I의 화합물이 정량적 형태로 침전되도록 선택하는 것이 적당하다.

형성된 침전물은, 바람직하게는 용매로부터 침전물을 제거하고, 특히 침전물을 여과하고, 침전물을 물로 세척한 다음, 건조하여 본 발명에 따라 분리한다.

본 발명의 방법은 한정된 입도를 갖는 화학식 I의 화합물을 형성한다. 본 발명에 따른 한정된 입도란 흡입에 적절한 입도 및 입자 분포를 갖는 것을 의미한다. 흡입에 적절한 형태는 공기역학적 직경이 1∼10 ㎛, 바람직하게는 1∼5 ㎛, 특히 바람직하게는 1∼3 ㎛인 입도를 말한다. 이와 관련하여 바람직한 제제는 입도 측정 결과 X₅₀[단위; ㎛]이 10 이하, 바람직하게는 7.5 이하, 매우 바람직하게는 3 이하, 특히 바람직하게는 2 이하인 것들이다. 본 발명에서는 X₅₀이 1.8∼2.0 범위인 것이 특히 중요하다. 입도 측정 결과 X₅₀은 모든 입자 총 부피의 50%의 입경이 언급한 값 미만임을 의미하는 것이다. 입도 분포는, 예컨대 공지된 방법으로 고체 물질 상에서 레이저 회절로 측정할 수 있다. 본 발명에 따르면, 입도 분포는, 예컨대 Sympatec HELOS-LASER 회절기 또는 등가 기기에서 사용된 무수 측정법 등에 따라 측정하는 것이 바람직하다(상기 Sympatec HELOS-LASER 회절기에서의 기기 파라미터는 예를 들어 다음과 같이 설정할 수 있다: 측정 시간 (5초), 시간 베이스(1,000 ms), 기준 측정 기간(5초), 측정 범위/렌즈(R2 0.25/0.45..87.5 ㎛), 출발 조건(출발 버튼 후 0.000초), 분산 계수(RHODOS + VIBRI), 평가 모드(HRLD), 상(床) 높이 (2 mm), 출력(50%), 분산압(3.50 bar, 실제로 측정된 압력에서의 허용 편차는 3.30 bar 내지 3.70 bar, 및 Fraunhofer 회절도의 평가).

본 발명에 따르면, 입도가 1.5∼7.5 ㎛, 바람직하게는 1.75∼6.5 ㎛, 특히 바람직하게는 1.85∼5.5 ㎛인 입자를 최대비로 포함하는 화학식 I의 화합물의 결정질 흡입형이 바람직하다. (이 범위는 그 크기 때문에 흡입시 구강이나 목에 직접 달라붙지 않거나, 또는 그 분말도로 인하여 다시 방출되는 흡입 가능한 부분을 나타낸다). 본 발명의 예시적인 구체예는 화학식 I의 화합물의 결정질의 흡입 가능한 형태인데, 이 형태에서는 입자의 최대 55%(부피)의 크기가 1.85 ㎛ 이하이고, 75%(부피) 이상이 4.5 ㎛ 이하이다. 화합물은 미분화된 형태로 존재하지 않는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 미분화된 형태란, 화합물이 기계적 미분화 단계(예, 기계적 밀링)를 거쳤다는 의미이다.

화학식 I의 화합물은, 예를 들어 DE-A 41 29 535호에 개시된 바와 같은 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 II의 상응하는 21-히드록시 화합물로부터 출발하여 적절한 아실화제로 아실화하여 제조할 수 있다. 그러한 21-히드록시 화합물은, 예컨대 WO 95/24416호 및 WO 02/38584호에 개시되어 있다. 이 경우 아실화는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 WO 98/09982호에 개시된 바와 같이 실시할 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 입도가 한정된 결정질 형태로 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서,

a) 화학식 II의 화합물을 적절한 아실화제로 아실화시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;

b) 적절한 수-혼화성 유기 용매 중의 화합물 용액에 물을 첨가하거나, 또는 적절한 수-혼화성 유기 용매와 물의 혼합물 중의 화학식 I의 화합물의 현탁액을 가열하여, 단계 a)에서 얻은 화학식 I의 화합물을 결정화하는 단계;

c) 생성된 화학식 I의 화합물의 R-에피머 농축 침전물을 물/용매 혼합물로부터 제거하는 단계;

d) 필요에 따라, 단계 b)를 반복하는 단계;

e) 단계 c)에서 얻은 화합물을 적절한 수-혼화성 유기 용매 중에 용해시킨 용액을 제조하는 단계;

f) 단계 e)에서 얻은 용액을 물에 첨가하는 단계; 및

g) 화학식 I의 화합물로 형성된 침전물을 분리하는 단계

를 포함한다.

본 발명의 단계 a), b) 및 c)를 실시하기 위해서, 화학식 I의 R/S 에피머 혼합물을 적절한 수-혼화성 유기 용매 중에, 적절하게는 고온에서, 특히 사용된 용매의 비점에서 용해시킨다. 이 용액에 물을 첨가하는 후속 단계는 고온, 특히 비점을 유지하면서 교반 하에 실시하고, 물의 첨가가 완료된 후에 바람직하게는 실온으로의 냉각을 교반 하에 실시한다. 대안적으로, 화학식 I의 R/S 에피머 혼합물을 물과 적절한 수-혼화성 유기 용매의 혼합물 중에 현탁시키고, 특히 용매 혼합물의 비점으로 가열하여 용해시킨다. 이어서, 용액을 교반 하에, 바람직하게는 실온으로, 냉각시킨다. 냉각은 서서히, 바람직하게는 2∼10 시간 동안 실시하는 것이 유리하다. 결정화 핵(예, 시드 결정)을 첨가하여, 바람직하게는 각 경우 화학식 I의 순수한 R 에피머의 시드 결정을 사용하여 후속 분별 결정화에 유리한 영향을 줄 수 있다. 본 발명의 방법의 단계 b)를 위해 언급할 수 있는 적절한 수-혼화성 유기 용매의 예는 아세톤 또는 특히 알콜, 예컨대 이소프로판올, n-프로판올, 메탄올, 및 바람직하게는 에탄올과 임의의 혼합비의 혼합물이다. 화학식 I의 R/S 에피머 혼합물 0.18 몰을 용해시키기 위해서, 적절한 수-혼화성 유기 용매 190∼700 ㎖, 바람직하게는 300∼400 ㎖를 사용하는 것이 적절하다. 물:수-혼화성 유기 용매의 부피비는 바람직하게는 0.1∼1 [v/v], 특히 0.25∼0.75 [v/v]이다.

화학식 I의 R 에피머 농축 R/S 에피머 혼합물을 용액으로부터 제거하는 후속 단계[단계 c)]는 당업자에게 공지된 방법, 특히 여과에 의해 실시한다.

본 발명의 방법을 위한 절차는, R 에피머가 이미 농축되어 있는, 예컨대 R 에피머 함량이 75% 이상, 특히 85% 이상인 화학식 I의 화합물로부터 출발하는 것이 유리하다. 단계 a)의 아실화는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 이소부티르산 무수물과 같은 적절한 아실화제로 아실화하여 실시예에서 개시된 바와 같이 실시한다.

본 발명의 방법으로 얻어진 입도가 한정된 화학식 I의 결정질 화합물을, 적절한 경우 추가의 약학적 활성 화합물과 함께 약학 제제로 (바람직하게는 추가의 미분화 단계 없이) 추가 처리할 수 있다. 화학식 I의 화합물은, 그 자체로 또는 바람직하게는 적절한 약학 부형제와 함께, 약학 제제로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 좌약, 플래스터(plasters), 에멀션, 현탁액, 겔 또는 용액의 형태로 사용되며, 활성 화합물 함량은 0.1∼85%인 것이 유리하다. 바람직하게 언급되는 약학 제제는 폐를 통한 국소 투여 및 점막을 통한 국소 투여, 특히 비강 점막을 통한 국소 투여용의 것들이다.

목적하는 약학 제제에 적합한 부형제는 당업자가 그의 지식을 바탕으로 잘 알고 있다. 용매, 겔 형성제, 연고 기제 및 다른 활성 화합물 담체 외에도, 예를 들어 산화방지제, 분산제, 유화제, 보존제, 가용화제 또는 침투 촉진제를 사용할 수 있다.

본 발명의 방법으로 얻은 화학식 I의 화합물을, 바람직하게는 흡입 형태로 기도 질환의 치료를 위해 투여한다. 이를 위해서, 화학식 I의 화합물을, 이를 보유하는 용액 또는 현탁액을 분무하거나 또는 분말로서 직접 투여한다. 이를 위해서 이 물질을 에어로졸 형태로 흡입 투여하는 것이 바람직한데, 고체, 액체 또는 혼합 조성물의 에어로졸 입자는 직경이 0.5∼10 ㎛, 유리하게는 2∼6 ㎛이다.

에어로졸은, 예컨대 압력에 의해 작동되는 노즐 네블라이저 또는 초음파 네블라이저로 생성할 수 있지만, 추진체 기체를 사용하지 않고 흡입 캡슐로부터 미분화된 활성 화합물의 에어로졸을 발생시키거나, 또는 추진체 가스 작동 계량 에어로졸에 의해 에어로졸을 발생시키는 것이 유리하다.

사용된 흡입기 시스템에 따라서, 약학 제제는 활성 화합물 외에 필요한 부형제, 예컨대 추전체 기체(예, HFA 134a 또는 227), 용매(예, 에탄올), 표면 활성 물질, 유화제, 안정화제, 보존제, 방향제, 충전제(예, 분말 흡입기용 락토스) 또는, 적절한 경우 추가의 활성 화합물을 포함한다.

흡입 또는 비강 점막에의 투여에 적절한 시클레소니드의 약학 제제와 그 제법은, 예를 들어 US 6120752, US 6264923, W001/028562, WO01/028563 또는 DE 19541689호에 개시되어 있다. 당업자에게 공지된 방법으로 약학 제제를 제조할 수 있다. 통상적으로, 활성 화합물(즉, 화학식 I의 화합물, 필요에 따라 추가의 활성 화합물과 함께 사용함)을, 하나 이상의 부형제로 구성된 담체와 혼합한다. 이 경우, 활성 화합물은 고체 및/또는 액체 담체 중에서 일반적으로 미분되어 있으며, 목적하는 약학 제제로 추가 처리된다.

흡입을 위해서, 가능한 한 환자에게 적절한 흡입 기법을 사용하여 최적 입도의 에어로졸을 생성하여 투여할 수 있는 다수의 장치가 이용가능하다. 부속 장치(스페이서, 확장기) 및 배 모양 용기(예, Nebulator(등록상표), Volumatic(등록상표))와 정량식 에어로졸용의 자동 전달 작동기(Autohaler(등록상표)) 외에도, 활성 화합물의 최적 투여를 달성할 수 있는 분말 흡입기(예, Diskhaler(등록상표), Rotadisk(등록상표), Turbohaler(등록상표), 또는 EP 0 505 321, EP 407028, EP 650410, EP 691865, EP 725725, WO 99/21601, US 6120752 또는 6264923에 개시된 방법)를 위한 일련의 기술 등급 용액이 입수가능하다.

비강 투여용의 약학 제제의 조성 및 제법에 관하여, 예컨대 WO 01/28562호 및 WO 01/28563호를 참조한다.

하기 실시예는 본 발명을 제한없이 추가로 예시하는 것이다. RT는 실온을, min은 분(들)을, h는 시간(들)을, m.p.는 융점을, abs.는 무수를 나타낸다.

실시예

1. 입도가 한정된 결정질 16,17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-히드록시-21-(2-메틸-1-옥소프로폭시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11베타,16알파(R,S)]의 제조

16,17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-히드록시-21-(2-메틸-1-옥소프로폭시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11베타,16알파(R,S)]을, 하기 표에 제시된 온도에서 적량의 에탄올 중에 용해시킨다. 그 온도를 유지하고 격렬히 교반하면서 용액을 언급된 물의 온도에서 언급된 양의 물에 적하한다. 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조한다.

표의 X₅₀은 Sympatec HELOS-LASER 회절기 또는 등가의 기기에서 건식 측정법으로 레이저 회절에 의해 측정한다[파라미터: 측정 시간 (5초), 시간 베이스(1,000 ms), 기준 측정 기간(5초), 측정 범위/렌즈(R2 0.25/0.45.. 87.5 ㎛), 출발 조건(출발 버튼 후 0.000초), 분산 계수(RHODOS + VIBRI), 평가 모드(HRLD), 상(床) 높이 (2 mm), 출력(50%), 분산압(3.50 bar, 실제로 측정된 압력에서의 허용 편차는 3.30 bar 내지 3.70 bar, Fraunhofer 회절도의 평가)]. WO 98/09982호에 개시된 결정화 방법과는 대조적으로, 에피머 농축이 관찰되지 않았다.

2. WO 98/09982에 개시된 방법에 의한 16.17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-히드록시-21-(2-메틸-1-옥소프로폭시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11베타,16알파(R,S)]의 에피머 농축

2.1 16,17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-히드록시-21-(2-메틸-1-옥소프로폭시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11베타,16알파(R,S)](이하, A로 약기) (미정제 생성물, 오일, R/S 에피머비 약 90/10) 316 g (584 mmol)을 1.1 ℓ의 무수 에탄올에 용해시키고, 비등시키면서, 물 700 ㎖를 첨가한다. 격렬히 교반하면서 혼합물을 RT로 하고, 침전물을 흡인 여과하고, 무수 에탄올/물(2/1) 500 ㎖로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 5 시간 동안 건조한다.

수율: A 237 g (438 mmol, 75%), R/S 에피머 비율 약 95/5.

m.p.: 199∼201℃

이 생성물을 무수 에탄올 900 ㎖ 중에 용해시키고, 비등시키면서 물 650 ㎖를 첨가하고, 상기 언급한 바와 같이 생성물을 분리시킨다.

수율: A 209 g (386.5 mmol, 88%), R/S 에피머 비율 약 97/3.

m.p.: 201∼203℃

이 생성물을 무수 에탄올 800 ㎖ 중에 용해시키고, 비등시키면서 물 450 ㎖를 첨가하고, 상기 언급한 바와 같이 생성물을 분리시킨다.

수율: A 178 g (329 mmol, 85%), R/S 에피머 비율 약 98.5/1.5.

m.p.: 205∼206℃

이 생성물을 무수 에탄올 600 ㎖ 중에 용해시키고, 비등시키면서 물 350 ㎖를 첨가하고, 상기 언급한 바와 같이 생성물을 분리시킨다.

수율: A 161 g (298 mmol, 90.5%), R/S 에피머 비율 > 99.5/0.5.

m.p.: 206.5∼207℃

2.2 A 1.5 g (2.77 mmol) (R/S 에피머 비율 약 89/11)를 무수 메탄올 3 ㎖ 중에 용해시키고, 비등시키면서 물 1 ㎖를 첨가한다. 교반하면서 혼합물을 RT가 되도록 하고, 침전물을 흡인 여과하고, 약간의 메탄올/물 = 3/1로 세척하고, 상기한 바와 같이 건조한다.

수율: A 1.21 g (80.6%), R/S 에피머 비율 약 93/7.

2.3 A 5 g (9.25 mmol) (R/S 에피머 비율 약 91.5/8.5)을 비등하는 이소프로판올 15 ㎖ 중에 용해시키고, 물 10 ㎖를 첨가한다. 교반하면서 혼합물을 RT가 되도록 하고, 침전물을 흡인 여과하고, 약간의 이소프로판올/물 = 2/1로 세척하고, 상기한 바와 같이 건조한다.

수율: A 4 g (80%), R/S 에피머 비율 약 94/6.

2.4 A 1.5 g (2.77 mmol) (R/S 에피머 비율 약 89/11)를 비등하는 아세톤 4 ㎖ 중에 용해시키고, 물 1 ㎖를 첨가한다. 교반하면서 혼합물을 RT가 되도록 하고, 침전물을 흡인 여과하고, 약간의 아세톤/물 = 2/1로 세척하고, 상기한 바와 같이 건조한다.

수율: A 1.12 g (75%), R/S 에피머 비율 약 95/5.

3. WO 98/09982에 개시된 방법으로 분별 결정화하여 얻은 16,17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-히드록시-21-(2-메틸-1-옥소프로폭시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11베타,16알파(R,S)]에 대한 X ₅₀ 값

하기 표는 WO 98/09982호에 개시된 방법으로 얻은 16,17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-히드록시-21-(2-메틸-1-옥소프로폭시)프레그나-1,4디엔-3,20-디온[11베타,16알파(R,S)]에 대한 X₅₀ 값을 포함한다(실시예 2 참조). X₅₀ 은 적절한 방법으로 측정한다. 에탄올/물 항목은 결정화를 위해 사용되는 에탄올 대 물의 부피비를 나타낸다.

결과: WO 98/09982호에 개시된 방법으로 얻은 16,17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-히드록시-21-(2-메틸-1-옥소프로폭시)프레그나-1,4디엔-3,20-디온[11베타,16알파(R,S)]은 X₅₀ 값이 매우 높다. 이들 값은 흡입에 적절한 입도의 X₅₀ 값의 범위 내에 있지 않다.

4. 아실화에 의한 화학식 I의 출발 화합물의 제조

A: 16,17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-히드록시-21-(2-메틸-1-옥소프로폭시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11베타,16알파(R,S)]

16,17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11,21-디히드록시프레그나-1,4-디엔 3,20-디온[11베타,16알파(R,S)] 10 g 및 탄산칼륨 6 g을 아세톤 50 ㎖ 중에 현탁시키고, 교반하면서 이소부티르산 무수물 4.4 ㎖을 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 환류 하에 가열한다. RT로 냉각한 후에, 물 100 ㎖를 서서히 현탁액에 첨가한다. 생성물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조한다. 상기한 바와 같은 R 에피머의 농축이 일어난다.

미정제 생성물의 수율: 16,17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-히드록시-21-(2-메틸-1-옥소프로폭시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11베타,16알파(R,S)] 11.4g (이론치의 99.3%)

화학식 I의 화합물에 대한 에피머 비율의 측정

에피머 비율을 HPLC로 측정한다.

HPLC 조건:

컬럼 재료: Hypersil C18, 5 ㎛, 125 x 4.6 mm

검출기 파장: 242 nm

샘플 농도: 0.5∼1.5 ㎎/㎖

적재량: 20 ㎕

유속: 1 ㎖/min

오븐 온도: 20℃

화합물 A: 용리제 물(45%)/에탄올(55%)

Claims (27)

1. 한정된(defined) 입도를 갖는 결정질 형태의 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,

   a) 적절한 수-혼화성 유기 용매 중의 화학식 I의 화합물의 용액을 제조하는 단계;

   b) 단계 a)에서 얻은 용액을 물에 첨가하는 단계; 및

   c) 형성된 화학식 I의 화합물의 침전물을 분리하는 단계

   를 포함하는 방법.

   화학식 I
2. 제1항에 있어서, 적절한 수-혼화성 유기 용매가 알콜인 것이 특징인 방법.
3. 제2항에 있어서, 알콜이 메탄올, 에탄올, N-프로판올 및 이소프로판올, 또는 이의 임의의 혼합비의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이 특징인 방법.
4. 제3항에 있어서, 에탄올이 포함되는 것이 특징인 방법.
5. 제1항에 있어서, 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드가 포함되는 것이 특징인 방법.
6. 제1항에 있어서, 적절한 수-혼화성 유기 용매의 온도는 용매의 비점보다 15∼10℃ 낮은 범위 내에 있는 것이 특징인 방법.
7. 제6항에 있어서, 적절한 수-혼화성 유기 용매의 온도는, 상기 방법이 실시되는 실내 온도에 해당하는 것이 특징인 방법.
8. 제1항에 있어서, 물의 온도는 10∼50℃인 것이 특징인 방법.
9. 제7항에 있어서, 물의 온도가, 상기 방법이 실시되는 실내 온도에 해당하는 것이 특징인 방법.
10. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 화학명이 16,17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-히드록시-21-(2-메틸-1-옥소프로폭시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11베타,16알파(R,S)]인 것이 특징인 방법.
11. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 실질적으로 R 에피머의 형태로 존재하는 것이 특징인 방법.
12. 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물 중 R 에피머의 비율이 95% 이상인 것이 특징인 방법.
13. 제11항에 있어서, 시클레소니드(ciclesonide)가 포함되는 것이 특징인 방법.
14. 제1항에 있어서, 단계 c) 후에 얻은 침전물을 후속 건조하는 것이 특징인 방법.
15. 한정된 입도를 갖는 결정질 형태로 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,

    a) 하기 화학식 II의 화합물을 적절한 아실화제로 아실화시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;

    b) 적절한 수-혼화성 유기 용매 중의 화합물 용액에 물을 첨가하거나, 또는 적절한 수-혼화성 유기 용매와 물의 혼합물 중의 화학식 I의 화합물의 현탁액을 가열하여, 단계 a)에서 얻은 화학식 I의 화합물을 결정화하는 단계;

    c) 생성된 화학식 I의 화합물의 R-에피머 농축 침전물을 물/용매 혼합물로부터 제거하는 단계;

    d) 필요에 따라, 단계 b)를 반복하는 단계;

    e) 단계 c)에서 얻은 화합물을 적절한 수-혼화성 유기 용매 중에 용해시킨 용액을 제조하는 단계;

    f) 단계 e)에서 얻은 용액을 물에 첨가하는 단계; 및

    g) 화학식 I의 화합물로 형성된 침전물을 분리하는 단계

    를 포함하는 방법.

    화학식 II
16. 제1항에 있어서, 입도는 X₅₀이 10 이하인 것이 특징인 방법.
17. 제16항에 있어서, 입도는 X₅₀이 1.8∼2.0 범위인 것이 특징인 방법.
18. 제15항에 있어서, 단계 b) 및 e)에서 사용된 유기 용매는 동일한 용매인 방법.
19. 추가의 미분화(micronization) 단계 없이 제1항의 방법으로 얻을 수 있고, 흡입 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물.
20. 제19항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 입도는 X₅₀이 1.8∼2.0 범위인 화합물.
21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 화합물은 미분화된 형태로 존재하지 않는 것인 화합물.
22. X₅₀이 10 이하인 것을 특징으로 하는 입도를 갖는 결정질 시클레소니드.
23. X₅₀이 1.8∼2.0 범위인 것을 특징으로 하는 입도를 갖는 결정질 시클레소니드.
24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 시클레소니드는 미분화된 형태로 존재하지 않는 것인 결정질 시클레소니드.
25. 제19항 내지 제24항 중 어느 하나의 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 화합물은 약학적 허용 부형제와 함께 고체 입자로서 존재하는 것인 약학 조성물.
26. 제25항에 있어서, 화합물의 수성 현탁액인 약학 조성물.
27. 제25항에 있어서, 건조 분말인 약학 조성물.