MX2010009303A - Proceso para la preparacion de derivados de pregnano. - Google Patents
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Abstract
Se describe un proceso estereoselectivo y de enriquecimiento para la preparación de ciclosonida.
Description
PROCESO PARA LA PREPARACION DE DERIVADOS DE PREGNANO
Descripción de la Invención
La presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de 16 , 17-acetales de derivados de pregnano y, más en particular, se relaciona con un proceso estereoselectivo y de enriquecimiento para la preparación de compuestos de fórmula
en donde R es hidrógeno, acetilo o isobutilo.
El compuesto de fórmula (I) en donde R es isobutilo es un fármaco con actividad anti-inflamatoria, conocido con el nombre sin propiedad internacional de ciclosonida, usado para el tratamiento del asma por inhalación. La ciclosonida es el epímero 22R y es un profármaco; la forma farmacéuticamente activa es el compuesto (I) en donde R es hidrógeno.
Los proceso para la preparación de ciclosonida descritos en la literatura guían como obtener mezclas de epímeros R/S los cuales después se enriquecen por medio de la cristalización o separación cromatográfica hasta alcanzar un contenido de epímero 22S de conformidad con los requisitos
Ref : 212599
regulatorios , que generalmente es menor del 1%.
El documento US5482934 (Elmu SA) y US5733901 (Byk Guiden) revelan la separación de los epímeros de ciclosonida o análogos de estos por medio de HPLC preparativa.
El documento US5728826 (Byk Gulden) revela un proceso para la preparación de ciclosonida que comprende el enriquecimiento epimérico de una mezcla de R/S de derivados de sililo de ciclosonida por medio de la cristalización fraccional hasta obtener una relación R/S > 99/1.
El documento WO98/09982 (Byk Gulden) revela el enriquecimiento epimérico de ciclosonida por medio de la cristalización fraccional de una mezcla de agua y un solvente orgánico miscible en agua, en particular etanol . Iniciando con las mezclas epiméricas R/S = 90/10, ciclosonida con una relación epimérica R/S > 99.5/0.5 se obtiene después de cuatro cristalizaciones. El documento WO2007/056181 (Sicor Inc.) revela un método para incrementar la relación epimérica de ciclosonida por cristalización de una solución de ciclosonida en uno o más solventes orgánicos inmiscibles con agua. Cuatro cristalizaciones se necesitan para obtener ciclosonida con una relación epimérica 99.75/0.25 iniciando con una mezcla de R/S = 90/10.
El documento O2007/092574 (Sicor Inc.) revela un método para incrementar la relación epimérica R/S de ciclosonida que consiste en disolver ciclosonida en acetona bajo reflujo y
agregar isooctano mientras se mantiene la solución a 90°C y después se enfría gradualmente. El procedimiento se repite cuatro veces para obtener ciclosonida con una relación epimérica R/S = 99.75/0.25 iniciando con una mezcla de R/S = 90/10.
El documento WO2008/015696 (Cadila Healthcare Ltd.) revela un proceso para la preparación de ciclosonida sustancialmente libre de epímero S por tratamiento cromatográfico de una mezcla R/S usando una fase estacionaria quiral.
El documento WO02/38584 (Byk Gulden) revela la preparación de compuestos de fórmula (I) prevaleciendo como epímero R por transacetalización con ciclohexancarboxialdehído en presencia de un ácido mineral como ácido tetrafluorobórico o ácido perclórico o de un ácido sulfónico tal como ácido metansulfónico . La transacetalización se realiza sin solventes o en presencia e solventes orgánicos adecuados como éteres, ásteres, hidrocarburos halogenados o nitrohidrocarburos . Al trabajar bajo las mismas condiciones, la cetalización de los derivados 16 , 17 -dihidroxi de los correspondientes compuestos de fórmula (I) origina el obtener compuestos de fórmula (I) como mezclas epiméricas .
El documento US2007/0117974 (Zhejiang Xianju pharmaceutical Co.) revela un proceso de un lote para la
preparación de ciclosonida iniciando con 6OÍ-hidroxipredisolona por reacción con anhídrido isobutírico y ciclohexancarboxialdehído en presencia de un ácido y de un solvente orgánico polar.
El documento EP 0875 516 (Farmabios) revela la preparación de mezclas epiméricas de budesonida por cetalización en presencia de un ácido bromhídrico o yodhídrico acuoso como catalizadores y solventes de la reacción .
El documento EP 0994 119 (Farmabios) revela un proceso estereoselectivo para la preparación de budesonida en forma del epímero 22R por transacetalización en presencia de ácido bromhídrico o yodhídrico acuoso como catalizadores y solventes de la reacción.
Un método industrial simple para la obtención de ciclosonida con una relación epimérica R/S mayor de 99/1 no se ha revelado en la literatura.
Sorprendentemente hemos encontrado sorprendentemente que los compuestos de fórmula (I) puede obtenerse prevaleciendo en la forma epimérica 22R por la cetalización directa de la 16a-hidroxiprednisolona o de su correspondiente acetilo o isobutil éster en C21 por reacción con ciclohexancarboxialdehído en presencia de ácido bromhídrico o yodhídrico acuoso como catalizadores y solventes de la reacción y, opcionalmente , obtenido en la forma 22R epimérica
sustancialmente pura de una mezcla epimérica R/S de un compuesto fórmula
Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es un proceso estereoselectivo para la preparación de los compuestos de fórmula (I) que comprende la cetalización de la 16a-hidroxiprednisolona o de su acetil o isobutil éster en C21 por reacción ciclohexancarboxialdehído en presencia de ácido bromhídrico o yodhídrico acuoso como catalizadores y solventes de la reacción.
El objetivo del proceso de la presente invención permite obtener los compuestos de fórmula (I) prevaleciendo como la forma epimérica 22R.
En el presente contexto, a menos que se especifique de otra forma, la expresión "que prevalece como epímero 22R" significa que los compuestos de fórmula (I) tienen una relación epimérica 22R/22S mayor de 90/10 preferentemente mayor o igual a 95/5, y la expresión "en forma epimérica R sustancialmente pura" o su significado similar con una relación epimérica R/S > 99/1.
En el objetivo del proceso de la presente invención el
ó
ácido bromhídrico o yodhídrico acuoso se usa con concentraciones desde alrededor de 20% a aproximadamente 70% en peso. Principalmente por razones prácticas, el ácido bromhídrico acuoso con concentraciones desde alrededor de 48% a aproximadamente 62% en peso, generalmente alrededor de 48%, o ácido yodhídrico acuoso con concentraciones desde alrededor de 56% a aproximadamente 67% en peso, generalmente alrededor de 55-57%, se usan ya que están comercialmente disponibles.
La cantidad de ácido bromhídrico o yodhídrico acuoso usado en el proceso generalmente es de 1 a 20 partes en volumen, preferentemente alrededor de 10 partes en volumen, por parte del compuesto de inicio 16 , 17-dihidroxi .
La cantidad de ciclohexancarboxialdehído generalmente es desde 0.2 a 1 mol por mol del compuesto de inicio 16,17-dihidroxi .
La cetalización de acuerdo con el proceso de la presente invención generalmente se realiza a una temperatura desde -10°C y +30°C, preferentemente desde alrededor de -2°C a aproximadamente +2°C.
El tiempo de reacción generalmente es corto, preferentemente menor de 10 horas.
En una modalidad práctica preferida, el proceso estereoselectivo de la presente invención permite obtener ciclosonida que prevalece en forma de epímero 22R.
Para la preparación de ciclosonida, la reacción de
cetalización de acuerdo con la presente invención puede realizarse iniciando con r6a-hidroxiprednisolona o iniciando con el correspondiente éster. La ciclosonida se prepara preferentemente por cetalización de 16a-hidroxiprednisolona con ciclohexancarboxialdehído, seguido por esterificación del cetal con un derivado reactivo de ácido isobutírico, preferentemente anhídrido isobutírico, de acuerdo con los métodos conocidos. Al final de la reacción de esterificación, la relación epimérica del cetal de inicio permanece sustancialmente sin cambio en la ciclosonida resultante.
Los compuestos de la fórmula (I) con las relaciones epiméricas mayores de 90:10 pueden purificarse de acuerdo con las técnicas de cristalización convencionales para obtener el epímero 22R en forma sustancialmente pura.
En una modalidad preferida, la ciclosonida se prepara por cetalización de 16 -hidroxiprednisolona con ciclohexancarboxialdehído, seguido por esterificación del cetal resultante con un derivado reactivo de ácido acético, preferentemente anhídrido acético, de acuerdo con los métodos conocidos. El compuesto resultante de fórmula I-A, que prevalece en la forma epimérica R, se trata con metanol para obtener el compuesto de fórmula I-A en forma epimérica R sustancialmente pura. Después de la hidrólisis del grupos acetal y la subsecuente esterificación con un derivado reactivo de ácido isobutírico, preferentemente anhídrido
isobutírico, se obtiene ciclosonida en forma epimérica sustancialmente pura.
Otro objetivo de la presente invención es por lo tanto un proceso para la preparación de ciclosonida en forma sustancialmente pura 22R que comprende:
(i) la cetalización de 16a-hidroxiprednisolona por reacción con ciclohexancarboxialdehído en presencia de ácido bromhídrico o yodhídrico acuoso como catalizadores y solventes de la reacción; y,
(ii) el tratamiento de la mezcla epimérica resultante
R/S del compuesto de fórmula I-A con metanol, seguido por el aislamiento del compuesto de fórmula I-A en forma epimérica R sustancialmente pura
(iii) la conversión del compuesto de fórmula I-A en ciclosonida por hidrólisis y posterior esterificación con un derivado reactivo del ácido isobutírico .
El compuesto de fórmula I-A se conoce y se describe en el documento citado US5482934. Su uso como compuesto intermediario para la preparación de ciclosonida nunca se ha revelado en la literatura y es otro objetivo de la presente invención .
El enriquecimiento epimérico de las mezclas R/S del compuesto de fórmula I-A por el tratamiento con metanol es otro objetivo de la presente invención.
La caracterización más ventajosa y particular del objetivo del proceso de la presente invención es la posibilidad de obtener una mezcla R/S de los compuestos de fórmula (I) preferentemente el compuesto I-A, que prevalece en forma R. Cuando se obtiene el compuesto de fórmula I-A, la mezcla epimérica puede enriquecerse por simple tratamiento con metanol para obtener el compuesto de fórmula I-A en forma epimérica R sustancialmente pura.
El tratamiento con metanol consiste en la suspensión del compuesto de fórmula I-A en metanol bajo agitación a una temperatura desde 15°C a 35°C, preferentemente desde 20°C a 25°C durante 0.5-3 horas.
La suspensión puede prepararse al tratar directamente el compuesto sólido de fórmula I-A con metanol: alternativamente, la suspensión puede prepararse iniciando con una solución concentrada del compuesto I-A en un solvente orgánico en donde el compuesto I-A es soluble, preferentemente un hidrocarburo halogenado, aun más preferentemente cloruro de metíleño, al agregar metanol y eliminar el solvente orgánico. Sin embargo, la suspensión del compuesto de fórmula I-A, la cual debe enriquecerse en su contenido epímero R, puede obtenerse por concentración de licores madre metanólicos que provienen del tratamiento de enriquecimiento previo de acuerdo con la presente invención.
Con el proceso de enriquecimiento de la presente
invención el compuesto I-A en forma epimérica R sustancialmente pura puede obtenerse solo después de dos tratamientos con metanol iniciando con una mezcla epimérica R/S = 90/10. El mismo resultado puede obtenerse solo después de tres tratamientos iniciando con una mezcla epimérica R/S = 85/15.
La alta eficiencia del proceso de enriquecimiento de acuerdo con la presente invención permite enriquecer también las mezclas epiméricas R/S = 1/1, por ejemplo las mezclas epiméricas permiten enriquecer también las mezclas epiméricas R/S = 1/1, por ejemplo, mezclas epiméricas contenidas en los licores madre de un tratamiento de enriquecimiento previo.
Como se menciona previamente, el compuesto I-A en forma R sustancialmente pura después se convierte en ciclosonida que tiene la misma pureza epimérica, preferentemente por hidrólisis alcalina del grupo acetoxi y la posterior re-esterif icación con un derivado reactivo de ácido isobutírico.
Los rendimientos muy altos de las reacciones de hidrólisis y re-esterificación, junto con la conservación de la pureza epimérica, vuelven al objetivo del proceso de la presente invención particularmente ventajoso desde el punto de vista industrial con respecto a los métodos conocidos .
n
De acuerdo con nuestras observaciones experimentales, la fase de enriquecimiento epimérico por tratamiento con metanol, el objetivo de la presente invención procede a través de la formación de un hemimetanolato del compuesto I-A.
El hemimetanolato de 16a, 17-ciclohexilmetilendioxi-??ß-hidroxi -21-acetoxi-pregna-l , 4 -dieno-3 , 20-diona es un compuesto nuevo y es otro objetivo de la presente invención .
Desde un punto de vista práctico, sin embargo, el aislamiento del hemimetanolato del compuesto I-A no es necesario para obtener el enriquecimiento deseado en el epímero R de acuerdo con el objetivo del proceso de la presente invención.
La Figura 1 muestra los perfiles de difracción (XRD) del hemimetanolato de la 16a, 17-ciclohexilmetilendioxi-lip-hidroxi-21-acetoxi-pregna-l , 4-dieno-3 , 20-diona (LF 195/7) y el correspondiente compuesto no solvato (LK 195/25) .
Las Figuras 2a y 2b muestran el análisis termogravimétrico (TGA) y calorimétrico (DSC) para el hemimetanolato de la 16a, 17-ciclohexilmetilendioxi-lip-hidroxi-21-acetoxi -pregna- 1 , 4-dieno-3 , 20-diona y del correspondiente compuesto no solvato, respectivamente.
A fin de ilustrar mejor la presente invención, sin limitarla, se dan ahora los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Preparación de 16a, 17-ciclohexilmetilendioxi-lip , 21-dihidroxipregna- 1 , 4 -dieno-3 , 20-diona
Se agregaron lentamente ciclohexancarboxialdehído (0.4 partes) a ácido bromhídrico al 48% (10 partes) a 0°C. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0°C y en un corto tiempo se agregó 16a-hidroxiprednisolona . La mezcla se mantuvo a 0°C ÷ +2°C durante 60 minutos y después se agregaron otras (0.6 partes) de ciclohexancarboxialdehído incrementando la temperatura a 20°C.
Después de 2 horas, la mezcla se vació en agua purificada en hielo (50 partes) y se mantuvo bajo agitación a una temperatura menor de +10 °C durante aproximadamente 1 hora. Se filtró la suspensión resultante y se lavó el sólido con agua purificada (40 partes) hasta neutralización. La pureza epimérica del sólido resultante se determinó por HPLC obteniendo un valor de la relación epimérica 22R:22S = 94.6 :5.4.
Ejemplo 2
Preparación de 16a, 17-ciclohexilmetilendioxi-li , 21-dihidroxipregna- 1 , 4-dieno-3 , 20-diona
Primero se agregó 16 -hidroxiprednisolona a una solución de ácido bromhídrico al 48% (10 partes) a 0°C/+2C y posteriormente se agregaron lentamente (0.42 partes de
ciclohexancarboxialdehído . La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación a 0°C/+2°C hasta completar la conversión (15 horas) .
La mezcla se vació en agua purificada en hielo (50 partes) . Después de aproximadamente 1 hora bajo agitación a +5°C/10°C, el sólido se filtró y lavó con agua purificada hasta neutralización. El producto húmedo se cargó en un reactor que contenía una mezcla de metanol (7.5 partes) y agua purificada (0.75 partes) . La mezcla se calentó bajo reflujo durante aproximadamente 1 hora, después se enfrió hasta temperatura ambiente. Después del enfriamiento a aproximadamente +5°C, el sólido se filtró, lavó, con una mezcla de agua/metanol = 3/1 (4 partes) y se secó a vacío a +60°C.
Rendimiento p/p = 112-120% (teórico 125%)
Relación epimérica R/S = 90.3/9.7.
Ejemplo 3
Preparación de 16a, 17-ciclohexilmetilendioxi-li -hidroxi-'21-acetoxipregna-1, 4-dieno-3 , 20-diona
Se cargaron en un reactor piridina (5 partes) y 16a, 17-ciclohexilmetilendioxi-??ß , 21-dihidroxipregna-l , 4-dieno-3 , 20-diona, se preparó como se describe en el Ejemplo 2, Después de enfriar a 0°C/+2°C, se agregó lentamente anhídrido acético (5 partes) . La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación a
0°C/+2°C para completar la conversión (15 horas) .
Se agregó hielo a la mezcla de reacción. Después de aproximadamente 1 hora, la mezcla de reacción se vació en agua de hielo (45 partes) y ácido sulfúrico al 50% (5 partes) . La mezcla se mantuvo bajo agitación a +5°C/10°C durante aproximadamente 1 hora, después se filtró el sólido y se lavó con agua purificada hasta neutralidad obteniendo la 16a, 17-ciclohexilmetilendioxi-li -hidroxi -21-acetoxipregna-l , 4-dieno-3,20-diona con una relación epimérica R/S = 90.4/9.6.
Enriquecimiento en epimero 22R
La 16a, 17-ciclohexilmetilendioxi-l^-hidroxi-21-acetoxipregna-1, 4-dieno-3 , 20-diona húmeda (R/S = 90.4/9.6), obtenida como se describió previamente, se disolvió en diclorometano (5 partes) . Después de la separación de las capas, se separó agua y la capa orgánica se concentró a vacío hasta obtener un aceite. El metanol (aproximadamente 30 partes) después se agregó y la mezcla se calentó bajo reflujo al destilar el diclorometano aun presente de forma eventual. Después se enfrió lentamente a temperatura ambiente, el precipitado se filtró y lavó con metanol con hielo.
El producto resultante puede tratarse de nuevo como se describe previamente o, simplemente tratarse más con metanol (12 partes) a temperatura ambiente. En ambos casos (la re-cristalización o simple trituración con alcohol) el
compuesto de fórmula I-A se obtuvo con alta pureza (HPLC 99%) y la relación epimérica 22R/22S como se reportó en siguiente tabla.
Rendimiento p/p = 80-85% (teórico 109%)
Ejemplo 4
Preparación de (22R) -16a, 17-ciclohexilmetilendioxi-lip, 21-dihidroxipregna-1 , 4 -dieno- 3 , 20 -diona
Procedimiento A
Se preparó (22R) -16a, 17-ciclohexilmetilendioxi-lip-hidroxi-21-acetoxipregna-l, 4-dieno-3 , 20-diona, como se describe en el Ejemplo 3, se cargaron dentro del reactor diclorometano (5 partes) y metanol (7.5 partes) . La mezcla se enfrió a 0°C/+2°C, después se agregaron lentamente hidróxido de sodio 30% (0.175 partes) y agua (1.75 partes) . La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación a 0°C/+2°C hasta una conversión completa (1 hora) .
Se agregó ácido acético 80% (0.09 partes) a la mezcla de i
reacción. Después de la clarificación por filtración, la mezcla resultante se concentró a vacío hasta eliminar
completamente el diclorometano . Con calentamiento se agregó agua (7 partes) y se eliminó el metanol por destilación. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el precipitado se aisló por filtración y se lavó con agua. El producto se secó a vacío a 70°C durante 14 horas.
Rendimiento p/p = 75-80% (teórico 91.8%)
Preparación de ciclosonida
Se preparó (22R) -16a, 17 -ciclohexilmetilendioxi - 11ß , 21- dihidroxipregna-1, -dieno-3 , 20-diona, como se describe en el Ejemplo 4, se disolvió en piridina (5 partes) bajo agitación a temperatura ambiente. Después de enfriar a 0-2 °C, se agregó lentamente anhídrido isobutírico (0.5 partes) y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas.
Cuando se completó la reacción, se agregó hielo (1 parte) . La mezcla se mantuvo bajo agitación durante aproximadamente 30 minutos, después se agregó lentamente bajo agitación en agua purificada con hielo (45 partes) y ácido sulfúrico al 50% (5 partes) . Después de aproximadamente 2 horas, el producto cristalizado se filtró y lavó con agua hasta neutralización. El producto húmedo resultante se cargó
de nuevo dentro de un reactor y se agregó con acetona (4 partes) . Después de la clarificación, la solución se vació lentamente en agua fría a 10-15°C. Después de aproximadamente 1 hora bajo agitación, el sólido se filtró, lavó con agua y secó en un horno a vacío a aproximadamente +70°C durante 14 horas .
Rendimiento p/p = 110%; HPLC pureza > 99.7 (suma de 22R y 22S)
Ejemplo 6
Enriquecimiento en epímero 22R
Una mezcla de epímero R/S = 83/17 de 16a, 17-ciclohexilmetilendioxi-li -hidroxi-21-acetoxipregna-l, 4-dieno-3,20-diona (4.3 g) se cargó en un matraz con metanol (86 mi) bajo agitación. La suspensión se calentó a 50°C y se mantuvo a esta temperatura durante 15 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la suspensión se calentó a 50°C y se mantuvo a esta temperatura durante 15 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la suspensión se mantuvo bajo agitación durante aproximadamente 2.5 horas. El sólido cristalino se filtró, lavó con metanol (8.6 mi) y se secó en un horno a vacío a 70°C durante aproximadamente 4 horas y después
a aproximadamente 55°C durante 48 horas obteniendo una mezcla epimérica con un contenido de epímero R igual a 97.8% (3.2 g; rendimiento 74.4%).
Preparación de 16a, 17-ciclohexilmetilendioxi-l^-hidroxi - 21 - acetoxipregna- 1 , 4-dieno-3 , 20-diona
Se cargaron en un matraz bajo agitación y bajo nitrógeno piridina (45 mi) y 16a, 17-ciclohexi lmet ilendioxi - 11 ß , 21 - dihidroxipregna -1,4 - dieno-3, 20-diona (9 g, relación R/S = 85.8/14.2). Después de enfriar a 0°C/+2°C, se agregó anhídrido acético (4.5 mi) a la solución. La mezcla de reacción después se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente hasta completar la conversión (5 horas) .
Después de la adición de hielo, la mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación durante 30 minutos y después se vació en agua con hielo (405 mi) y ácido sulfúrico al 50% (45 mi) . La mezcla se mantuvo bajo agitación durante aproximadamente 1.5 horas, después el sólido se filtró y lavó con agua purificada hasta neutralizar obteniendo el crudo de 16a, 17-ciclohexilmetilendioxi-lip-hidroxi-21-acetoxipregna-l , 4-dieno-3, 20-diona con un contenido de epímero R igual a 85.3%.
El crudo se disolvió en diclorometano (90 mi) y se agregó con ácido sulfúrico al 50% hasta un pH 3-4. Después de la separación de las capas, el agua se separó y la fase orgánica se cargó en una solución de 10% de solución de NaCl
manteniendo la agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos . La fase se separó de nuevo y se agregó metanol a la fase orgánica después del aislamiento por filtración de un sólido cristalino (8.2 g) con un contenido de epímero R = 95.8%.
El producto cristalino resultante se cargó en metanol (135 mi) , se mantuvo la suspensión bajo agitación media durante aproximadamente 30 minutos. Después del enfriamiento a 15°C, el sólido se filtró, lavó con metanol en hielo (18 mi) y se secó en un horno a vacío a 70°C obteniendo 16a, 17-ciclohexi lmeti lendioxi - 11 ß -hidroxi - 21 - acetoxipregna- 1 , 4 -dieno-3 , 20-diona (7 g; rendimiento 77.7% - relación R/S =99/1) .
Los licores madre metanólicos que contienen 16a, 17-ciclohexilmeti lendioxi - 11 -hidroxi - 21 - acetoxipregna- 1 , 4 -dieno-3 , 20-diona con una relación epimérica R/S = 1/1 se concentró hasta un volumen aproximadamente de 50 mi y después se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 15 minutos inicio la cristalización. La suspensión se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 90 minutos. El sólido se filtró, se lavó con metanol con hielo (7 mi) y se secó en un horno a vacío a 70°C obteniendo 16c¿, 17-ciclohexilmetilendioxi-l^-hidroxi-21-acetoxipregna-l, 4-dieno-3 , 20-diona (0.77 g) con relación epimérica R/S = 83/17.
Ejemplo 8
Aislamiento de hemimetanoato de 16a, 17-ciclohexilmetilendioxi-ll -hidroxi-21-acetoxipregna-l, 4 -dieno-3 , 20-diona
Se cargaron en un matraz cloruro de metileno (227.5 mi), metanol (45.5 mi) y 16a, 17-ciclohexilmetilendioxi-lip-hidroxi-21-acetoxipregna-l , 4-dieno-3 , 20-diona (45.5 g; relación R/S=96.8/3.2 ) . La suspensión se cargó bajo reflujo medio hasta obtener una solución que después se concentró bajo presión atmosférica hasta un volumen de 90-100 mi. Después de la dilución con metanol (227.5 mi), la mezcla se concentró de nuevo bajo presión atmosférica hasta una temperatura de 64-65°C y un volumen interno final de aproximadamente 125-135 mi. El producto cristalino se enfrió a 20°C y se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora. Después de la filtración y lavado con metanol en hielo (90 mi) , el sólido se secó a vacío en un horno a 70°C durante toda la noche obteniendo el hemimetanolato de 16a, 17-ciclohexilmetilendioxi-ll -hidroxi-21-acetoxipregna-l, 4-dieno-3 , 20-diona (44.1 g; rendimiento 96.9%; relación R/S = 99.3/0.7).
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (25)
1. Proceso estereoselectivo para la preparación de los compuestos de fórmula en donde R es hidrógeno, acetilo o isobutilo; caracterizado porque comprende la cetalización de 16a-hidroxiprednisolona o de su acetil o isobutil éster en C21 por reacción con ciclohexancarboxoldehído en presencia de ácido bromhídrico o yodhídrico acuoso como catalizadores o solventes de la reacción.
2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos de fórmula (I) se obtienen con una relación epimérica 22R/22S mayor o igual a 95/5.
3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la preparación de ciclosonida en forma 22R sustancialmente pura comprende: (i) la cetalización de 16a-hidroxiprednisolona por reacción con ciclohexancarboxialdehído en presencia de ácido bromhídrico o yodhídrico acuoso como catalizadores y solventes de reacción; y, (ii) el tratamiento de la mezcla epimérica resultante R/S del compuesto de fórmula I-A con metanol , seguido por el aislamiento del compuesto de fórmula I-A en forma epimérica R sustancialmente pura (iii) la conversión del compuesto de fórmula I-A en ciclosonida por hidrólisis y posterior esterif icación con un derivado reactivo del ácido isobutírico.
4. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa ácido bromhídrico o yodhídrico acuoso con concentraciones desde aproximadamente 20% a alrededor de 70% en peso.
5. Proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se usa ácido bromhídrico o yodhídrico acuoso con concentraciones desde aproximadamente 48% a alrededor de 62% en peso.
6. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la concentración de ácido bromhídrico es de aproximadamente 48% en peso.
7. Proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se usa ácido yodhídrico acuoso con concentraciones desde aproximadamente 56% a alrededor de 67% en peso.
8. Proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la concentración de ácido yodhídrico es de aproximadamente 55-57% en peso.
9. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de ácido bromhídrico o yodhídrico acuoso usada en el proceso es de 1 a 20 partes en volumen por parte del compuesto de inicio 16 , 17 -dihidroxi .
10. Proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la cantidad de ácido bromhídrico o yodhídrico acuoso es de aproximadamente 10 partes en volumen por parte del compuesto de inicio 16 , 17-dihidroxi .
11. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de ciclohexancarboxialdehído es de aproximadamente 0.2 a 1 mol por mol del compuesto de inicio 16 , 17-dihidroxi .
12. Proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la cetalización se realiza a una temperatura desde aproximadamente -10°C a alrededor de +30°C.
13. Proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la temperatura es desde aproximadamente -2°C a alrededor de +2°C.
14. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para la preparación ciclosonida.
15. Proceso para la preparación' de ciclosonida, caracterizado porque comprende la cetalización de 16a-hidroxiprednisolona con ciclohexancarboxialdehído, seguido por la esterificación del cetal resultante con un derivado reactivo de ácido isobutírico.
16. Proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el derivado reactivo de ácido isobutírico es anhídrido isobutírico.
17. Proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el tratamiento con metanol consiste en suspender el compuesto de fórmula I-A en metanol bajo agitación a una temperatura desde 15 °C y 35 °C.
18. Proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el tratamiento se realiza a una temperatura desde aproximadamente 20°C y 25°C.
19. Proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la suspensión se prepara al tratar directamente el compuesto sólido de fórmula I-A con metanol.
20. Proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la suspensión se prepara con una solución concentrada del compuesto de fórmula I-A en un solvente orgánico en donde el compuesto de fórmula I-A es soluble .
21. Proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el solvente orgánico es un hidrocarburo halogenado .
22. Proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el hidrocarburo halogenado es cloruro de metileno .
23. Uso del compuesto de fórmula I-A como compuesto intermediario para la preparación de ciclosonida.
24. Proceso para el enriquecimiento epimérico de las mezclas R/S del compuesto de fórmula I-A, caracterizado porque es con tratamiento con metanol .
25. Hemimetanolato de 16a, 17-ciclohexilmetilendioxi-li -hidroxi-21-acetoxipregna-l , 4 -dieno-3 , 20-diona.
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