CN107778343A - 一种环索奈德的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种全新的制备环索奈德的合成路线，采用的原料更加廉价易得，反应原料羟基化后保护，再进行五元环双键的选择性氧化，然后对六元环双键溴代，并还原除去溴原子，脱去羰基、羟基保护基团，再对氧化后的双羟基保护，然后环氧化六元环双键，再依次与环己基甲醛、异丁酰氯反应，得环索奈德产品。反应过程容易操作，各步骤产率都较高，所获得产物纯度也更高，有效避免了副产物的生成，降低了生产成本，有利于工业化生产。

Description

一种环索奈德的制备方法

技术领域

本申请涉及一种糖皮质激素类哮喘治疗药物环索奈德的制备方法。

背景技术

环索奈德是一种新型的吸入式糖皮质激素类哮喘治疗药，属于肾上腺皮质激素类药。环索奈德由德国制药商Altana制药公司研发成功，该药于2004年12月15日在澳大利亚获得首次批准，2005年1月在英国首次上市，目前已在德国、爱尔兰上市，用于治疗成人所有严重等级的持续性哮喘。在对严重、持续哮喘患者的III期临床研究中，环索奈德具有新的释放和分布特性，可减少局部和全身不良反应，并且可维持较高的抗哮喘活性，从而显著降低患者对口服皮质类固醇(OCS)的需要，达到维持或改善哮喘控制的效果。因此，它是一种适当的OCS节省疗法。

环索奈德(ciclesonide)，化学名：16α，17α-22R-环己基亚甲基-11β，21-二羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮-21-异丁酸酯((R)-11b，16a，17，21-Tetrahydroxypregna-1，4-diene-3，20-dione cyclic 16，17-acetal with cyclohexanecarboxaldehyde 21-isobutyrate)，CSA登记号：126544-47-6。

现有技术中，环索奈德主要是通过16α-羟基泼尼松龙(US3928326)为原料进行合成，而此反应原料价格相对昂贵，且16α-羟基泼尼松龙由于21位存在羟基，在缩醛化过程中会产生杂质且不易分离。中国专利(CN102477064A)将21位碘化后直接进行酯的置换反应，看似缩短反应步骤，但碘化物见光易分解，造成总反应产率的降低。

为解决上述技术问题，本申请提供一种新的制备环索奈德的方法，其采用更加廉价易得的反应原料，经多个合成步骤，获得了一种总产率相对更高的环索奈德制备方法。并且，所述方法操作简单，生产成本更低，更适合工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有技术中，环索奈德反应原料价格相对昂贵，且产率低，杂质不易分离等问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：

步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，于反应瓶中加入化合物I，碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室温反应6～8小时，加入碘甲烷继续反应，即得式II化合物；

进一步的，反应瓶置于冰水浴中控制低温；碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式I化合物∶碱金属氢氧化物∶高碘化合物∶碘甲烷摩尔比为1∶5～8∶1.2～2∶6～10；高碘化合物一次性加入后，在避光条件下继续反应；

步骤2)，式II化合物在酸性催化剂溶液中，与过量高锰酸钾进行氧化反应，得到式III化合物；

进一步的，所述酸选自甲酸、乙酸，溶剂为丙酮；TLC监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠处理过量高锰酸钾；

步骤3)，式III化合物在醚类溶剂中，高氯酸存在条件下，与NBS反应，TLC监测反应，得到式IV化合物；

进一步的，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环；式III化合物∶高氯酸∶NBS摩尔比为1∶1.2～1.5∶1～2；反应在冰水浴控温下进行，温度控制在-10～0℃；

步骤4)，在有机溶剂中，加入式IV化合物，30～50℃条件下，以兰尼镍催化脱溴，TLC监测反应，得到式V化合物；其中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷；兰尼镍用量是式IV化合物重量的10～15％倍；

步骤5)，室温下，式V化合物在有机溶剂中与酸反应，TLC监测反应，制备获得式VI化合物；其中，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；酸选自硫酸、对甲苯磺酸、醋酸，式V化合物∶酸摩尔比为1∶2～5；

步骤6)，冰水浴条件下，将式VI化合物溶于有机溶剂中，以高氯酸作为催化剂，同时加入环己基甲醛和焦亚硫酸钠，控制反应温度在-5～5℃，TLC监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，分液，水洗，保留有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相加入有机碱，冰水浴条件下降温至-5～5℃，加入异丁酰氯，反应结束后，饱和氯化铵溶液洗涤，水洗至中性，减压除去有机溶剂，所得固体以甲醇重结晶，得化合物VII，即环索奈德；

进一步的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿，有机碱选自三乙胺、吡啶，高氯酸为70％高氯酸溶液，用量相当于约10摩尔量的式VI化合物；式VI化合物∶环己基甲醛∶焦亚硫酸钠∶有机碱∶异丁酰氯摩尔比为1∶1.1～2∶1.1～2∶1.5～2∶1.5～2。

具体的，本申请所述制备方法包括以下步骤：

步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，反应瓶置于冰水浴中控制低温，于反应瓶中加入1当量化合物I，5～8当量碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，避光条件下，一次性加入1.2～2当量高碘化合物，自然升至室温反应6～8小时，TLC监测反应进程，加入6～10当量碘甲烷，待反应结束后，减压除去溶剂，以乙酸乙酯和水进行萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，即得式II化合物；

进一步的，碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；

步骤2)，丙酮作为溶剂，加入1当量式II化合物，降温至-5～5℃，加入4当量酸性催化剂与1.5～2当量高锰酸钾进行氧化反应，TLC监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠处理过量高锰酸钾，过滤，丙酮洗涤，活性炭脱色，过滤，减压除去溶剂，纯水重结晶，得到式III化合物；

进一步的，所述酸选自甲酸、乙酸；

步骤3)，反应在冰水浴控温下进行，温度控制在-10～0℃，1当量式III化合物在醚类溶剂中，1.5～2当量高氯酸存在条件下，与1～2当量NBS反应，TLC监测反应，亚硫酸钠处理过量高氯酸，分液，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，甲醇与氯仿混合溶剂重结晶，得到式IV化合物；

进一步的，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环；

步骤4)，在有机溶剂中，加入1重量份的式IV化合物，30～50℃条件下，加入10～15％重量份的兰尼镍催化脱溴，TLC监测反应，待反应结束，用硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到式V化合物；其中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷；

步骤5)，室温下，在有机溶剂中，加入1当量式V化合物，2～5当量酸反应，TLC监测反应，待反应结束，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，获得式VI化合物；其中，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；酸选自硫酸、对甲苯磺酸、醋酸；

步骤6)，冰水浴条件下，将1当量式VI化合物溶于有机溶剂中，加入浓度为70％的高氯酸约10当量作为催化剂，同时加入1.1～2当量的环己基甲醛和焦亚硫酸钠，控制反应温度在-5～5℃，TLC监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠中和，分液，水洗，保留有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相加入1.5～2当量有机碱，冰水浴条件下降温至-5～5℃，加入1.5～2当量异丁酰氯，TLC监测反应，反应结束后，饱和氯化铵溶液洗涤，水洗至中性，减压除去有机溶剂，所得固体以甲醇重结晶，得化合物VII，即环索奈德；

进一步的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿，有机碱选自三乙胺、吡啶；式VI化合物∶环己基甲醛∶焦亚硫酸钠∶有机碱∶异丁酰氯摩尔比为1∶1.1～2∶1.1～2∶1.5～2∶1.5～2。

本发明的有益效果为：

本发明提供了一种全新的制备环索奈德的合成路线，采用的原料更加廉价易得，反应过程容易操作，各步骤产率都较高，所获得产物纯度也更高，有效避免了副产物的生成，降低了生产成本，有利于工业化生产。

附图说明

图1为环索奈德的合成路线。

具体实施方式

本发明公开了一种环索奈德的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。需要特别指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明，并且相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围的基础上对本文所述内容进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1：式II化合物的制备

在-5～5℃温度下，100mL甲醇为溶剂，反应瓶置于冰水浴中控制低温，于反应瓶中加入5.4克(17.5mmol)化合物I，4.2克(105mmol)氢氧化钠，搅拌10～30min，避光条件下，一次性加入8.5克(26.3mmol)二乙酸碘苯，自然升至室温反应6～8小时，TLC监测反应进程，滴加20克(141mmol)碘甲烷，继续反应，待反应结束后，减压除去溶剂，以100mL乙酸乙酯和20mL水进行萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得式II化合物6.3克(16.3mmol)，产率为93％。

实施例2：式III化合物的制备

150mL丙酮作为溶剂，加入7.1克(18.4mmol)式II化合物，降温至-5～5℃，加入2.8mL约3.4克(73.4mmol)甲酸作为催化剂，与5.2克(33.1mmol)高锰酸钾进行氧化反应，TLC监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠饱和溶液处理过量高锰酸钾，过滤除去不溶性固体，丙酮洗涤，活性炭脱色，过滤除去固体，减压除去溶剂，纯水重结晶，得到式III化合物6.8克(16.2mmol)，产率88％。

实施例3：式IV化合物的制备

反应在冰水浴控温下进行，温度控制在-10～0℃，将6.4克(15.3mmol)式III化合物在150mL四氢呋喃溶剂中，2.5克(24.5mmol)高氯酸存在条件下，与4.1克(23mmol)NBS反应，TLC监测反应，待反应结束，亚硫酸钠饱和溶液处理过量高氯酸，分液，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，甲醇与氯仿混合溶剂重结晶，得到式IV化合物7.6克(14.7mmol)，产率96％。

实施例4：式V化合物的制备

在150mL氯仿中，加入5.9克(11.4mmol)式IV化合物，40℃条件下，加入0.7克兰尼镍，TLC监测反应，待反应结束，用硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析，得到式V化合物4.1克(9.4mmol)，产率82％。

实施例5：式VI化合物的制备

室温下，在100mL丙酮中，加入4.6克(10.6mmol)式V化合物，5.5克(32mmol)对甲苯磺酸反应，TLC监测反应，待反应结束，减压除去溶剂，加入100mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，获得式VI化合物3.8克(10mmol)，产率94％。

实施例6：式VII化合物的制备

冰水浴条件下，将5.3克(14.1mmol)式VI化合物溶于150mL氯仿中，加入约20mL浓度为70％的高氯酸作为催化剂，同时加入2.1克(18.7mmol)环己基甲醛和3.6克(18.9mmol)焦亚硫酸钠，控制反应温度在-5～5℃，TLC监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠中和，分液，水洗，保留有机层，无水硫酸钠干燥，过滤；有机相加入2.2克(21.7mmol)三乙胺，冰水浴条件下降温至-5～5℃，加入2.3克(21.6mmol)异丁酰氯，TLC监测反应，反应结束后，饱和氯化铵溶液洗涤，有机相水洗至中性，减压除去有机溶剂，所得固体以甲醇重结晶，得化合物VII，即环索奈德6.4克(11.8mmol)，产率84％，HPLC purity＝98.68％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种环索奈德的合成方法，其特征在于，包括以下合成路线：

2.根据权利要求1所述环索奈德的制备方法，其特征在于：

步骤1)，在～5～5℃温度下，甲醇为溶剂，于反应瓶中加入化合物I，碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室温反应6～8小时，加入碘甲烷继续反应，即得式II化合物；

步骤2)，式II化合物在酸性催化剂溶液中，与过量高锰酸钾进行氧化反应，得到式III化合物；

步骤3)，式III化合物在醚类溶剂中，高氯酸存在条件下，与NBS反应，TLC监测反应，得到式IV化合物；

步骤4)，在有机溶剂中，加入式IV化合物，30～50℃条件下，以兰尼镍催化脱溴，TLC监测反应，得到式V化合物；

步骤5)，室温下，式V化合物在有机溶剂中与酸反应，TLC监测反应，制备获得式VI化合物；

步骤6)，冰水浴条件下，将式VI化合物溶于有机溶剂中，以高氯酸作为催化剂，同时加入环己基甲醛和焦亚硫酸钠，控制反应温度在-5～5℃，TLC监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，分液，水洗，保留有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相加入有机碱，冰水浴条件下降温至-5～5℃，加入异丁酰氯，反应结束后，饱和氯化铵溶液洗涤，水洗至中性，减压除去有机溶剂，所得固体以甲醇重结晶，得化合物VII，即环索奈德。

3.根据权利要求2所述环索奈德的制备方法，其特征在于：步骤1)中，反应瓶置于冰水浴中控制低温；碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式I化合物∶碱金属氢氧化物∶高碘化合物∶碘甲烷摩尔比为1∶5～8∶1.2～2∶6～10；高碘化合物一次性加入后，在避光条件下继续反应。

4.根据权利要求2所述环索奈德的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述酸选自甲酸、乙酸，溶剂为丙酮；TLC监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠处理过量高锰酸钾。

5.根据权利要求2所述环索奈德的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环；式III化合物∶高氯酸∶NBS摩尔比为1∶1.2～1.5∶1～2；反应在冰水浴控温下进行，温度控制在-10～0℃。

6.根据权利要求2所述环索奈德的制备方法，其特征在于：步骤4)中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷；兰尼镍用量是式IV化合物重量的10～15％倍。

7.根据权利要求2所述环索奈德的制备方法，其特征在于：步骤5)中，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；酸选自硫酸、对甲苯磺酸、醋酸，式V化合物∶酸摩尔比为1∶2～5。

8.根据权利要求2所述环索奈德的制备方法，其特征在于：步骤6)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿，有机碱选自三乙胺、吡啶，高氯酸为70％高氯酸溶液，用量相当于约10摩尔量的式VI化合物；式VI化合物∶环己基甲醛∶焦亚硫酸钠∶有机碱∶异丁酰氯摩尔比为1∶1.1～2∶1.1～2∶1.5～2∶1.5～2。

9.根据权利要求1所述环索奈德的制备方法，其特征在于包含以下步骤：

步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，反应瓶置于冰水浴中控制低温，于反应瓶中加入1当量化合物I，5～8当量碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，避光条件下，一次性加入1.2～2当量高碘化合物，自然升至室温反应6～8小时，TLC监测反应进程，加入6～10当量碘甲烷，待反应结束后，减压除去溶剂，以乙酸乙酯和水进行萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，即得式II化合物；

其中，碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；

步骤2)，丙酮作为溶剂，加入1当量式II化合物，降温至-5～5℃，加入4当量酸性催化剂与1.5～2当量高锰酸钾进行氧化反应，TLC监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠处理过量高锰酸钾，过滤，丙酮洗涤，活性炭脱色，过滤，减压除去溶剂，纯水重结晶，得到式III化合物；

其中，所述酸选自甲酸、乙酸；

步骤3)，反应在冰水浴控温下进行，温度控制在-10～0℃，1当量式III化合物在醚类溶剂中，1.5～2当量高氯酸存在条件下，与1～2当量NBS反应，TLC监测反应，亚硫酸钠处理过量高氯酸，分液，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，甲醇与氯仿混合溶剂重结晶，得到式IV化合物；

所述醚类溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环；

步骤4)，在有机溶剂中，加入1重量份的式IV化合物，30～50℃条件下，加入10～15％重量份的兰尼镍催化脱溴，TLC监测反应，待反应结束，用硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到式V化合物；其中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷；

步骤5)，室温下，在有机溶剂中，加入1当量式V化合物，2～5当量酸反应，TLC监测反应，待反应结束，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，获得式VI化合物；其中，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；酸选自硫酸、对甲苯磺酸、醋酸；

步骤6)，冰水浴条件下，将1当量式VI化合物溶于有机溶剂中，加入浓度为70％的高氯酸约10当量作为催化剂，同时加入1.1～2当量的环己基甲醛和焦亚硫酸钠，控制反应温度在-5～5℃，TLC监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠中和，分液，水洗，保留有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相加入1.5～2当量有机碱，冰水浴条件下降温至-5～5℃，加入1.5～2当量异丁酰氯，TLC监测反应，反应结束后，饱和氯化铵溶液洗涤，水洗至中性，减压除去有机溶剂，所得固体以甲醇重结晶，得化合物VII，即环索奈德；

所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿，有机碱选自三乙胺、吡啶；式VI化合物∶环己基甲醛∶焦亚硫酸钠∶有机碱∶异丁酰氯摩尔比为1∶1.1～2∶1.1～2∶1.5～2∶1.5～2。