CN103965277A - 一种从甾醇发酵物合成二氟波尼酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种从甾醇发酵物合成二氟波尼酯的方法。以油脂工业副产品中含量极为丰富的植物甾醇发酵而来的甾醇发酵物9α-羟基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(9α-OH-AD)为起始原料，经历甾体9位羟基脱水成双键、17位羰基加乙炔、脱水、酸性下生成21位酮羰基、16，17位双键环氧化、高碘化物氧化引入21位羟基、16，17位α环氧氢溴酸开环、16β溴氢化脱除、成环原酸酯、开环、酯基化、9，11双键β环氧化、烯醇化酯化、6位亲电氟代和9，11环氧氟代开环，共15步反应。利用高碘化物氧化及环氧开环、脱溴高效构建了甾体17α、21-二羟基，得到重要中间体式11化合物，整个过程有效避免了传统工业生产皮质激素类药物所产生的大量重金属污染物铬，绿色环保适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种从甾醇发酵物合成二氟波尼酯的方法。
背景技术
甾体类药物是销售额仅次于抗生素的世界第二大类药物，其分子结构均可由甾体激素中间体衍生而来。甾体激素药物传统的合成是以薯蓣皂苷降解获得的双烯物为原料。
现阶段工业上从薯蓣皂苷降解获得双烯物，每吨产品产生含铬废渣2吨以上，含铬废水对环境和人体均产生危害，对于制药企业排放的无机物废水，铬含量也是重要的检测项目，因此二氟波尼酯的制备从起始原料开始就面临污染、经济环保性差的问题。
随着国家对环保的重视，围绕污染严重的双烯物生产提出了很多改进的方案，但是都难以在成本上取代原有方法。
二氟泼尼酯(Difluprednate)，又名二氟孕甾丁酯，是一种泼尼松龙的二氟化的衍生物，氟化在碳6位和9位。其0.05％二氟波尼酯眼用乳液(Durezol)是由Sirion Therapeutics公司研制开发的糖皮质激素受体激动剂，具有抗炎活性，主要用于治疗手术后眼部感染和疼痛。2008年6月美国食品药品管理局(FDA)批准DUREZOL上市，它是也成为了第一个FDA批准上市的应用于眼部的甾体药物。
二氟波尼酯(式1化合物)，化学名为6α,9α-二氟-11β-羟基-1,4-二烯-孕甾
-3,20-二酮-17α-丁酸酯-21-乙酸酯(英文名为6α,9α-difluoroprednisolone-21-acetate-17-butyrate,简写为DFBA)其结构式如下所示：
二氟波尼酯的主要合成文献见于Ercoli和Gardi的1968年专利ZA6803686，1973年美国专利3780177以及同族专利，和2012年中国专利CN103509075。主要有以下三条路线：
上述三条合成路线均以甾体C21双烯物，如双烯醇酮醋酸酯、氢化可的松的衍生物或者以氢化可的松为原料经多步合成得到的中间体为起始原料，这三条路线从起始原料开始就面临着环境污染、经济环保性差的问题。
我国是油料生产大国，油脂工业副产品中蕴藏着极为丰富的植物甾醇资源，如豆甾醇、β-谷甾醇、菜油甾醇等都具有甾体母核，是合成甾体激素中间体的理想原料。长期以来，这些下脚料没有得到很好的利用，有些甚至被当做废物丢弃。随着生物技术的发展，目前国内外多以动植物甾醇为起始原料进行微生物降解侧链，得到重要中间体C17酮甾体，如雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)、雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(ADD)和9α-羟基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(9α-OH-AD)等，以9α-羟基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(9α-OH-AD)为原料来合成和生产二氟波尼酯，具有原料基于工业废料，来源稳固、价廉的优点。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有的二氟波尼酯合成的缺陷，提供一种更为绿色环保的合成方法。
本发明所要解决的技术问题可以通过以下方案来实现：
一种二氟波尼酯合成方法，是以9α-羟基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮 (9α-OH-AD)为原料，通过9位羟基脱水、17位羰基加炔、17位羟基脱水、引入20位酮羰基，经过16，17位双键环氧化、高碘化合物氧化引入21位羟基、再经过16，17位α环氧溴化氢开环、16β溴氢化消除、成环原酸酯、开环、酯基化、9，11双键环氧化、烯醇化酯化、6位亲电氟代、最后9，11环氧氟代开环生成二氟波尼酯。
具体反应式如下：
本发明提供的式1化合物合成路线的具体步骤如下：
(a)以甾醇发酵物9α-羟基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(9α-OH-AD)为原料，将其9位羟基脱水得到式3化合物；
(b)将式3化合物17位羰基加乙炔得到式4化合物；
(c)将式4化合物17位羟基脱水得到式5化合物；
(d)将式5化合物引入20位酮羰基得到式6化合物；
(e)将式6化合物16，17位双键环氧化得到式7化合物；
(f)将式7化合物进行高碘化物氧化引入21位羟基，得到式8化合物；
(g)将式8化合物去保护得到式9化合物；
(h)将式9化合物16，17位α环氧溴化氢开环得到式10化合物；
(i)将式10化合物16β溴氢化脱除得到式11化合物；
(j)将式11化合物17α，21-二羟基与原酸酯形成环原酸酯得到式12化合物；
(k)将式12化合物环原酸酯酸催化开环得到式13化合物；
(l)将式13化合物21位羟基乙酰酯基化得到式14化合物；
(m)将式14化合物9，11双键β环氧化得到式15化合物；
(n)将式15化合物烯醇化酯化得到式16化合物；
(o)将式16化合物6位亲电氟代得到式17、18化合物；
(p)将式17、18化合物进行氟代开环得到式1化合物(二氟波尼酯)。
上述步骤(a)中，是以甾醇发酵物9α-羟基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(9α-OH-AD)(式2化合物)为原料，将式2化合物脱水得到式3化合物。脱水剂为三氟化硼-乙醚络合物、三氟化硼-乙酸络合物、三氟化硼-四氢呋喃络合物、三氟化硼-乙腈络合物，其中优选三氟化硼-乙酸络合物，溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等，但不限于以上溶剂。式2化合物与脱水剂的摩尔比为1:1～10，其中优选为1:1～5，反应温度为0℃～50℃，反应时间为0.5～4小时，反应在惰性气体氮气、氩气环境下进行。
上述步骤(b)中，式3化合物在乙炔、氢氧化钾、乙醇作用下加成17位羰基，得到式4化合物。乙炔与式3化合物的摩尔比例为10～5:1，式3化合物与氢氧化钾比例为1:5～20，反应温度为-20℃～0℃，反应时间为1～5小时，反应在惰性气体氮气、氩气环境下进行，反应结束后用10％的盐酸溶液处理产物，式3化合物与10％盐酸溶液的摩尔比例为1:5～20。
上述步骤(c)用的脱水剂为三氯氧磷、五氯化磷、二氯亚砜，溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈、苯、甲苯，二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷等或者以上任意混合溶剂，但不仅限于以上溶剂，其中优选苯，反应所用的碱为DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)、三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，其中优选 DBU，式4化合物与碱的摩尔比例为1:5～20，反应回流下进行，反应时间为1～4小时，反应结束后，用10％的盐酸淬灭反应，式4化合物与10％盐酸的摩尔比例为1:5～20，式4化合物与脱水剂的摩尔比为1:1～5，其中优选为1:1.5。
上述步骤(d)用的酸是甲酸、乙酸、高氯酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸，其中优选甲酸，式5化合物与甲酸的摩尔比例为1:5～50，反应时间为1～12小时，反应温度为-20～100℃，优选60～85℃。
上述步骤(e)中，式6化合物在过氧叔丁醇，苄基三甲基氢氧化铵(Ttriton B)作用下，环氧化得到式7化合物。式6化合物与过氧叔丁醇摩尔比为1:1～10，其优选摩尔比为1:1～1.5，式6化合物与苄基三甲基氢氧化铵(Ttriton B)的摩尔比为1:0.1～5.0，其优选摩尔比为1:0.5～1.0。反应所用溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、苯、甲苯、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷等或者以上任意混合溶剂，但不仅限于以上溶剂。反应温度在-10℃～40℃，反应时间为1～12小时。
上述步骤(f)中，化合物7在无水甲醇中，碱作用下剧烈搅拌20分钟，加入高碘化合物反应1～10小时，旋干溶剂、萃取、烘干，得到式8化合物；所采用的高碘化合物为二乙酸碘苯或者三氟乙酸碘苯；其中式7化合物与高碘化合物的摩尔比为1:1～10，其中优选1:1～2.0；所选的碱是一价金属的氢氧化物、氢化物或它们的醋酸盐，其中优选氢氧化钠或者氢氧化钾；式7化合物与碱的摩尔比例为1:1～20，其中优选比例为1:5～10；反应温度为-10～50℃，其中优选温度为20～30℃。
上述步骤(g)所用到的酸为对甲苯磺酸、乙酸、樟脑磺酸、硫酸等，但不仅限于以上酸，其中式8化合物与酸的摩尔比例为1:0.1～5，温度为0～40℃，反应时间为0.5～4小时，所用溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、二甲亚砜等或者以上任意混合溶剂，但不仅限于以上溶剂。
上述步骤(h)是在40％HBr溶液作用下环氧开环得到式10化合物。选用的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、苯、甲苯、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷等或者以上任意混合溶剂，其中优选二氯甲烷，式9化合物与40％氢溴酸溶液摩尔比例为1:1.5～10，反应温度为10～50℃，反应时间为0.5～2小时。
上述步骤(i)是在Raney-Ni作用下氢化脱溴得到式11化合物，选用的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷等或者以上任意混合溶剂，但不仅限于以上溶剂，其中优选丙酮，式10化合物与Raney-Ni的重量比为1:10～20，温度为0～50℃，反应时间为0.5～10小时，反应结束后用硅藻土过滤，无水硫酸、无水硫酸镁干燥、抽干。
上述步骤(j)是在温度0～40℃和有机溶剂中，式11化合物在原丁酸烷基酯和对甲苯磺酸作用下反应0.5～2小时得到式12化合物；所述的式11化合物、原丁酸烷基酯和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.2～5:0.01～5；所述的原丁酸烷基酯中的烷基(R)为CH3、C2H5、C3H7或C4H9；
所述步骤(k)是在0℃～50℃和有机溶剂中，式12化合物在对甲苯磺酸作用下反应0.5～10小时得到式13化合物，所述的式12化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.05～5；
所述步骤(l)是在0～100℃和吡啶中，式14化合物与乙酸酐反应1～10小时得到式15化合物，式14化合物、乙酸酐与吡啶的摩尔比为1:2～100：0.5～5；
所述步骤(m)是在-10～50℃和丙酮和水任意体积比混合溶剂中，式14化合物在二溴海因或者NBS及高氯酸作用下反应0.5～10小时，环氧化得到式15化合物；所述的式14化合物、二溴海因或NBS与高氯酸的摩尔比为1：1～10:0.2～1，反应后用丙酮与水体积比为2～10:1～5的混合溶剂处理。
上述步骤(n)是在乙酸烯丙基酯和酸作用下，羟基酯基化反应0.5～4小时得到式16化合物，反应温度为10～50℃，溶剂为有机溶剂，式15化合物与乙酸烯丙基酯的摩尔比例为1:2～10，酸为浓硫酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸，其中优选对甲苯磺酸，反应结束后，加入吡啶处理，所述的式15化合物、乙酸烯丙基酯、酸与吡啶的摩尔比为1:2～10:1.5～10:0.5～10：0.05～1。
上述步骤(o)是在氟化试剂作用下得到混合异构体式17、18化合物。所采用的氟化物为Selectfluor、Accufluor或者NFSI(N-氟代双苯磺酰胺)，选用的溶剂为乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯或者其混合溶剂，其中优选乙腈，反应温度为-40～40℃，其中优选-20℃，反应时间为1～10小时，所述的式16化合物和氟代试剂的摩尔比1：1.1～5；
上述步骤(p)中，18化合物在氟化物作用下得到式1化合物。氟化试剂为HF水溶液，氢氟酸吡啶盐或者氟化氢三乙胺溶液，其中优选70％HF溶液；所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、四氢呋喃或者其混合溶剂；所述的式18化合物和氟化剂的摩尔比为1：100～500；以上溶剂反应温度为-70-40℃，其中优选-40℃，反应时间为1～10小时，反应结束后用氨水洗涤处理。
本发明的关键步骤包括式3化合物到式6化合物的20、21位碳增加的过程；式6化合物的选择性环氧化过程；式7化合物到式11化合物的皮质激素重要特征结构17α，21羟基的引入，以16α,17α-环氧-孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮为原料进行高碘化物氧化，经过优化产率相对现有技术明显提高，而且都比其他底物反应的产率高，整个过程条件温和、易操作。其中式11化合物是从甾醇发酵物为起始原料合成的重要中间体。
本发明方法的原料来源便宜易得，对甾醇发酵物原料进行化学改造，有效避免了传统工业生产皮质激素类药物所产生的大量重金属污染物铬，适合工业化生产。
具体实施方式
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所做的等同替换，或相应改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1：雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,17-二酮(式3化合物)的合成
在氩气保护下，向反应瓶中加入15.0g9α-羟基-1,4-二烯-3,20-二酮(式2化合物)、100mL苯，35mL(5倍当量)的BF3·AcOH溶液，回流搅拌30分钟后，室温冷却，加入50mL水，搅拌30分钟静置溶液分层，有机相用水洗涤、无水硫酸钠干燥、抽干得到14.2g淡黄色固体(式3化合物)，产率90％。
式3化合物：分子量，282.38；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18(d,J＝10.2Hz,1H,C1H),6.28(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H,C2H),6.08(s,1H,C4H),5.58(s,1H,C11H),1.43(s,3H,C19H),0.91(s,3H,C18H).
实施例2：17β-羟基-17ɑ-乙炔-孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮(式4化合物)的合成
氩气保护下，向反应瓶内加入10g氢氧化钾、40mL四氢呋喃和9mL乙醇，在60℃下搅拌2小时，冷却至3℃，向溶液里冲入纯的乙炔气体2小时(8 倍当量)，接着将含有5.9g雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,17-二酮(式3)的12mL四氢呋喃溶液加入到以上溶液里，搅拌反应2小时，TLC检测反应结束，再向溶液中加入10％的盐酸溶液60mL，搅拌1小时，过滤、水洗、无水硫酸钠干燥、抽干得到6.1g淡黄色粉末(式4化合物)，产率95％。
式4化合物：分子量，308.41；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝10.2Hz,1H,C1H),6.26(d,J＝10.2Hz,1H,C2H),6.05(s,1H,C4H),5.58(d,J＝5.4Hz,1H,C11H),2.53(s,1H,C≡CH),1.40(s,3H,C19H),0.87(s,3H,C18H).
实施例3：17-乙炔-孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3-酮(式5化合物)的合成
氩气保护下，将308mg17β-羟基-17ɑ-乙炔-孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮(式4化合物)溶于处理过的2mL苯中，加入1mL重蒸过的DBU，冰水浴搅拌下慢慢滴加0.29mL三氯氧磷，滴加完毕，在80℃下回流6小时，冷却后将溶液倒入10mL10％盐酸冰水浴里，搅拌30分钟，用二氯甲烷提取，提取液分别用水、饱和食盐水、水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析得到197mg白色固体(式5化合物)，产率67.5％。
式5化合物：分子量，290.40；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(d,J＝10.2Hz,1H,C1H),6.29(d,J＝10.2Hz,1H,C2H),6.11(s,1H,C4H),6.07(s,1H,C16H),5.58(s,1H.C11H),3.05(s,1H,CCH),1.44(s,3H,C19H),0.88(s,3H,C18H).
实施例4：孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮(式6化合物)的合成
将580mg17-乙炔-孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3-酮(5化合物)放入50mL反应瓶内，加入2mL甲酸，在80℃下反应4小时，TLC监控反应完全，将反应液倒入水中，过滤、洗涤、抽干得到554mg淡黄色固体(式6化合物)，产率90％。
式6化合物：分子量，308.41,；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝10.2Hz,1H,C1H),6.69(dd,J＝2.9,1.9Hz,1H,C16H),6.25(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H,C2H),6.04(s,1H,C11H),5.54(d,J＝5.8Hz,1H,C11H),2.24(s,3H,C21H),1.40(s,3H,C19H),0.87(s,3H,C18H).
实施例5：16α,17α-环氧-孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮(式7化合物)的合成
将123mg孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮(式6化合物)放入50mL茄形瓶内，加入1.6mL四氢呋喃，在室温下依次加入60μL过氧叔丁醇、80μL 苄基三甲基氢氧化铵，反应两小时后，TLC监控基本反应完，旋干四氢呋喃，加入20mL二氯甲烷和5mL水萃取，20mL二氯甲烷提取水层，用10mL水洗涤有机层，合并有机层，柱层析得到116mg白色产物(式7化合物)，产率88％。
式7化合物：分子量，324.41；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17(d,J＝10.2Hz,1H,C1H),6.25(d,J＝10.2,1.6Hz,C2H),6.03(s,1H,C4H),5.53(d,J＝5.4Hz,C11H),3.75(s,1H,C16H),2.02(s,3H,C21H),1.38(s,3H,C19H),1.02(s,3H,C18H).
实例6：21-羟基-16α,17α-环氧-孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-20-二甲氧基缩酮(式8化合物)的合成
在室温下，将1.6g式7化合物溶于30mL无水甲醇中，反应瓶置于冰水浴中，缓慢加入2.4g氢氧化钠，搅拌反应30分钟，瓶内呈浑浊，再加入2.1g二乙酸碘苯，溶液逐渐变澄清，颜色逐渐加深，反应15分钟，将反应瓶从冰水浴中取出，室温下反应2小时，之后再补加0.42g二乙酸碘苯，继续反应2小时。反应结束后，室温旋干溶剂并油泵抽干，加入50mL二氯甲烷和10mL水进行萃取，再用50mL二氯甲烷分别提取三次，合并有机相，分别用10mL水洗、10mL饱和氯化钠洗、10mL水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽干得到1.7g黄色固体(式8化合物)，产率86％。
式8化合物：分子量，386.48，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15(d,J＝10.2Hz,1H,C1H),6.24(d,J＝10.2Hz,1H,C2H),6.02(s,1H,C4H),5.56(d,J＝5.6Hz,1H,C11H),3.65(d,J＝5.8Hz,2H,C21H),3.50(s,1H,C16H),3.26(s,3H,OCH3),3.24(s,3H,OCH3),1.37(s,3H,C19H),0.99(s,3H,C18H).
实施例7：21-羟基-16α,17α-环氧-孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮(式9化合物)的合成
将1.7g式8化合物溶于45mL丙酮，加入25mg对甲苯磺酸，室温搅拌反应3小时。反应结束后室温旋干，先后加入50mL乙酸乙酯和10mL水，再用50mL乙酸乙酯分别提取两次，合并有机相，分别用10mL水洗、10mL饱和氯化钠洗、10mL水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析得到1.5g淡黄色固体(式9化合物)，产率93％。
式9化合物：分子量，340.41；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15(d,J＝10.2Hz,1H,C1H),6.24(d,J＝10.2Hz,1H,C2H),6.02(s,1H,C4H),5.56(d,J＝5.6Hz, 1H,C11H),3.65(d,J＝5.8Hz,2H,C21H),3.50(s,1H,C16H),3.26(s,3H,OCH3),3.24(s,3H,OCH3),1.37(s,3H,C19H),0.99(s,3H,C18H).
实例8：16β-溴-17α,21-二羟基-孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮(式10化合物)的合成
将340mg式9化合物溶于2mL二氯甲烷里，在室温下加入6当量40％HBr溶液。反应45分钟后加入10mL水淬灭反应，再加入10mL二氯甲烷，溶液分层，用二氯甲烷提取水相，合并有机相，用10mL水洗，10mL饱和食盐水洗，10mL水洗涤有机相，合并有机相室温下油泵抽干，得到深黄色固体357.9mg(式10化合物)，产率80％。
式10化合物：分子量，421.32；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.23(d,J＝10.2Hz,1H,C1H),6.24(d,J＝10.2Hz,1H,C2H),6.02(s,1H,C4H),5.53(d,J＝5.1Hz,1H,C11H),4.54(dd,J＝18.2,4.8Hz,2H,C21H),4.40(s,1H,C21-OH)4.29–4.25(m,1H,C16H),3.43(t,J＝4.8Hz,1H,C17-OH),1.41(s,3H,C19H),1.26(s,3H,C18H).
实例9：17α,21-二羟基-孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮(式11化合物)的合成
将421mg式10化合物加入含15倍重量Raney-Ni的12mL丙酮溶液里，室温反应1小时，用硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥，抽干柱层析分离，得到308mg白色固体(式11化合物)，产率80％。
式11化合物：分子量，342.43；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18(d,J＝10.2Hz,1H,C1H),6.27(d,J＝9.8Hz,1H,C2H),6.06(s,1H,C3H),5.55(d,J＝5.1Hz,1H,C11H),4.48(dd,J＝19.8,3.6Hz,2H,C21H),1.41(s,3H,C19H),0.66(s,3H,C18H).
实例10：孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮-17α,21-环原丁酸甲酯(式12化合物)的合成
将590mg式11化合物加入10mL二氯甲烷里，慢慢加入0.55mL原丁酸三甲酯，在室温下加入8.22mg对甲苯磺酸，搅拌反应5分钟后体系完全澄清，再反应15分钟，TLC显示反应完全。抽去三分之二溶剂，得到粘稠的油状物，加入20mL石油醚，室温搅拌，固体渐渐析出、抽滤，用15mL石油醚分别洗涤两次，抽干得到400mg黄色粉末，剩下的滤液抽干柱层析得160mg，合并产物得560mg式12化合物，产率88％。
式12化合物：分子量，426.55；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19(d,J＝10.2Hz,1H,C1H),6.28(d,J＝10.2Hz,1H,C2H),6.07(s,1H,C4H),5.57(d,J＝5.6Hz,1H,C11H),4.14(d,J＝16.8Hz,1H,C21H),3.94(d,J＝16.8Hz,1H,C21H),3.23(s,3H,OCH3),1.41(s,3H,C19H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H,CH2CH3),0.62(s,3H,C18H).
实例11：21-羟基-孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮-17α-丁酸酯(式13化合物)的合成
将560mg式12化合物溶于12mL二氯甲烷，加入2.4mL水和4.8mL甲醇，再加入30mg对甲苯磺酸，20℃反应5小时，TLC跟踪显示反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液使溶液呈碱性，再用40mL二氯甲烷提取两次，合并油相，再依次用10mL水洗、10mL饱和氯化钠洗、10mL水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析分离得到460mg白色固体(式13化合物)，产率85％。
式13化合物：分子量，412.52；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18(d,J＝10.2Hz,1H,C1H),6.27(d,J＝10.2Hz,1H,C2H),6.06(s,1H,C4H),5.57(d,J＝5.6Hz,1H,C11H),4.94(dd,J＝76.04,17.5Hz,2H,C21H),1.40(s,3H,C19H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H,CH2CH3),0.68(s,3H,C18H).
实例12：孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯(式14化合物)的合成
将150mg化合物13和2mL乙酸酐加入到25mL反应瓶中，室温搅拌5分钟，再加入0.1mL吡啶，反应30分钟，TLC监控反应完全，吡啶室温旋干，将反应瓶放入冰水浴中，缓慢加入碳酸氢钠溶液直至碱性，油相水相分离，用二氯甲烷提取水相，合并油相，抽干得到165mg白色固体(式14化合物)，产率100％。
式14化合物：分子量，454.56；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝10.2Hz,1H,C1H),6.29(d,J＝10.2Hz,1H,C2H),6.07(s,1H,C4H),5.57(s,1H,C11H),4.87(dd,J＝16.6,3.2Hz,1H,C21H),4.62(dd,J＝16.6,3.0Hz,1H,C21H),2.16(s,3H,COCH3),1.41(s,3H,C19H),0.93(dd,J＝9.1,5.7Hz,3H,CH2CH3),0.73(s,3H,C18H).
实例13：9β,11β-环氧-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯(式15化合物)的合成
将194mg式14化合物加入到1.8mL丙酮和0.3mL水的混合溶液里，放入 冰水浴，慢慢加入9μL10％高氯酸，搅拌30分钟后加入0.12g二溴海因，室温反应30分钟，TLC监控反应结束，将反应液倒入25mL体积比为3:2的丙酮和水混合溶剂里，搅拌下加入1mL10％的亚硫酸氢钠溶液(0.12mg)，再加入2.7g碳酸钾，搅拌1小时后有白色固体析出，过滤水洗抽干得到195mg白色粉末(式15化合物)，产率95％。
式15化合物：分子量，470.55；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.60(d,J＝10.2Hz,1H,C1H),6.29-6.09(m,2H,C2H),6.17(s,1H,C4H),4.82(d,J＝16.6Hz,1H,C21H),4.66(d,J＝16.6Hz,1H,C21H),3.26(s,1H,C11H),2.15(s,3H,COCH3),1.44(s,3H,C19H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H),0.92(s,3H,C18H).
实例14：9β,11β-环氧-孕甾-1,3,5-三烯-3,20-二酮-3α,21-二乙酸酯-17α-丁酸酯(16)的合成
330mg化合物15溶于3.2mL苯里，依次加入1.1mL乙酸异丙烯酯、133mg对甲苯磺酸，80℃搅拌反应1小时，加入10μL(0.2当量)吡啶，用40mL二氯甲烷提取水层，再用10mL水、10mL饱和氯化钠、10mL水洗涤有机层，合并有机层，旋蒸、油泵抽干，得淡黄色粉末287.6mg(式16化合物)，产率80％。
式16化合物：分子量，512.5；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.79(s,1H,C4H),5.74(d,J＝5.1Hz,1H,C1H),5.66(d,J＝10.2,1H,C2H),5.44(d,J＝10.2Hz,1H,C6H),4.81(d,J＝16.6Hz,1H,C21H),4.67(d,J＝16.6Hz,1H,C21H),3.06(s,1H,C11H),2.16(s,1H,OCH3),2.13(s,1H,OCH3),1.21(s,3H,C19H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H),0.88(s,3H,C18H)
实例15：6α-氟-9β,11β-环氧-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯(式18化合物)和6β-氟-9β,11β-环氧-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯(式17化合物)的合成
将512mg式16化合物放入装有6mL乙腈的50mL茄形瓶里，加入472mgN-氟代双苯磺酰胺(NFSI)，40℃搅拌反应4小时，TLC显示原料消失，冷却后抽干部分溶剂，加入10mL水和20mL乙酸乙酯萃取，用3×10mL乙酸乙酯提取水层，再用10mL水洗有机层，合并有机相，抽干柱层析得382mg含式18化合物和式17化合物的混合异构体，混合物核磁比例为5.6：1，产率81％。
式18化合物：分子量，488.55；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.52(d,J＝10.2 Hz,1H,C1H),6.43(s,1H,C4H),6.24(d,J＝10.2Hz,1H,C2H),5.52-5.36(m,1H,C6H),4.81(d,J＝16.6Hz,1H,C21H),4.64(d,J＝16.6Hz,1H,C21H),3.31(s,1H,C11H),2.13(s,3H,O＝CCH3),1.40(s,3H,C19H),0.90(s,3H,C18H).
实例16：6ɑ,9ɑ-二氟-11β-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17ɑ-丁酸酯-21-乙酸酯(式1化合物)的合成
将100mg式18化合物和式17化合物缓慢加入1mL70％HF水溶液里，控温﹣40℃，反应5小时，倒入10mL冰水中，用40mL乙酸乙酯萃取，加氨水洗涤，抽干柱层析分离得到40mg白色固体(式1化合物)，产率60％。
式1化合物；分子量，508.55；白色固体；m.p189.1–190.2℃；[α]D 22＝+31.1； 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15(d,J＝10.2Hz,1H,C1H),6.42(s,1H,C4H),6.37(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H,C2H),5.46(dd,J＝10.2,6.6Hz,1H,C6H),5.33(dd,J＝10.2,6.8Hz,1H,C6H),4.90(d,J＝16.6Hz,1H,C21H),4.63(d,J＝16.6Hz,1H,C21H),4.41(d,J＝8.2Hz,1H,C11H),2.16(s,3H,OCCH3),1.53(s,3H,C19H),1.01(s,3H,C18H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H,CH2CH3)；ESI-HRMS calcd for C27H34O7F2+Na+:531.2165,found:531.2164。
Claims (16)
1.一种从甾醇发酵物合成二氟波尼酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)以甾醇发酵物9α-羟基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮为原料，将其9位羟基脱水得到式3化合物；
(b)将式3化合物17位羰基加乙炔得到式4化合物；
(c)将式4化合物17位羟基脱水得到式5化合物；
(d)将式5化合物引入20位酮羰基得到式6化合物；
(e)将式6化合物16，17位双键环氧化得到式7化合物；
(f)将式7化合物进行高碘化物氧化引入21位羟基，得到式8化合物；
(g)将式8化合物去保护得到式9化合物；
(h)将式9化合物16，17位α环氧溴化氢开环得到式10化合物；
(i)将式10化合物16β溴氢化脱除得到式11化合物；
(j)将式11化合物17α，21-二羟基与原酸酯形成环原酸酯得到式12化合物；
(k)将式12化合物环原酸酯酸催化开环得到式13化合物；
(l)将式13化合物21位羟基乙酰酯基化得到式14化合物；
(m)将式14化合物9，11双键β环氧化得到式15化合物；
(n)将式15化合物烯醇化酯化得到式16化合物；
(o)将式16化合物6位亲电氟代得到式17，18化合物；
(p)将式17、18化合物进行亲核氟化开环得到式1化合物(二氟波尼酯)；
具体反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述步骤(a)是在0～100℃和有机溶剂中，起始原料9α-羟基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(式2化合物)和脱水剂反应0.5～4小时，脱水得到式3化合物；所述的脱水剂为三氟化硼-乙醚络合物、三氟化硼-乙酸络合物、三氟化硼-四氢呋喃络合物或三氟化硼-乙腈络合物，所述的式2化合物与脱水剂的摩尔比为1:1～10；
所述步骤(b)是在-20～0℃和乙醇中，式3化合物在乙炔、氢氧化钾、乙醇作用下反应1～5小时加成17位羰基得到式4化合物；所述的乙炔与式3化合物的摩尔比为10～5:1；式3化合物与氢氧化钾摩尔比为1:5～20；
所述步骤(c)是在有机溶剂中和反应回流下，式4化合物、有机碱和脱水剂反应1～4小时；所述的式4化合物与脱水剂的摩尔比为1:1～5；式4化合物与碱的摩尔比为1:5～20；脱水剂为三氯氧磷、五氯化磷或二氯亚砜；所述的有机碱为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶；
所述步骤(d)是在-20～100℃下，式5化合物与甲酸反应1～12小时获得式 6化合物；式5化合物与甲酸的摩尔比为1:5～50；所述的酸是甲酸、乙酸、高氯酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸；
所述步骤(e)是在-10～40℃和有机溶剂中，式6化合物与过氧叔丁醇，苄基三甲基氢氧化铵反应1～12小时，环氧化得到式7化合物；所述的式6化合物、过氧叔丁醇与苄基三甲基氢氧化铵的摩尔比为1:1～10:0.1～5.0；
所述步骤(f)是在-10～50℃和无水甲醇中，化合物7和碱反应10～30分钟，然后加入高碘化物反应1～10小时，得到式8化合物；式7化合物与高碘化合物的摩尔比为1:1～10；式7化合物与碱的摩尔比例为1:1～20；所述的高碘化合物为二乙酸碘苯或三氟乙酸碘苯；所述的碱是一价金属的氢氧化物、氢化物或它们的醋酸盐；
所述步骤(g)是在0～40℃和有机溶剂中，式8化合物与酸反应0.5～4小时获得式9化合物；所述的酸为对甲苯磺酸、乙酸、樟脑磺酸或硫酸；式8化合物与酸的摩尔比为1:0.1～5；
所述步骤(h)是在10～50℃和有机溶剂中，式9化合物在40％氢溴酸溶液作用下环氧开环反应0.5～2小时得到式10化合物，所述的式9化合物与40％氢溴酸摩尔比为1:1.5～10；
所述步骤(i)是在0～50℃和有机溶剂中，式10化合物在Raney-Ni作用下氢化脱溴反应0.5～10小时得到式11化合物；所述的式10化合物与Raney-Ni的重量比为1:10～20；
所述步骤(j)是在温度0～40℃和有机溶剂中，式11化合物在原丁酸酯和对甲苯磺酸作用下反应0.5～2小时得到式12化合物；所述的式11化合物、原丁酸酯和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.2～5:0.01～5；
所述步骤(k)是在0℃～50℃和有机溶剂中，式12化合物在对甲苯磺酸作用下反应0.5～10小时得到式13化合物，所述的式12化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.05～5；
所述步骤(l)是在0～100℃下，式14化合物与乙酸酐、吡啶反应1～10小时得到式15化合物，式14化合物、乙酸酐与吡啶的摩尔比为1:2～100：0.5～5；
所述步骤(m)是在-10～50℃及丙酮和水任意体积比混合溶剂中，式14化 合物在二溴海因或者NBS及高氯酸作用下反应0.5～10小时，环氧化得到式15化合物；所述的式14化合物、二溴海因或NBS与高氯酸的摩尔比为1：1～10:0.2～1；
所述步骤(n)是在10～50℃和有机溶剂中，式15化合物在乙酸烯丙基酯和酸作用下反应0.5～4小时，羟基酯基化得到式16化合物，反应后加入吡啶；所述的式15化合物、乙酸烯丙基酯、酸与吡啶的摩尔比为1:2～20:0.5～10:0.1～10：，所述的酸为浓硫酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸；
所述步骤(o)是在-40～40℃和有机溶剂中，式16化合物在氟代试剂作用下反应1～10小时得到异构体式17、18化合物，所述的式17与式18摩尔比例为1:5.6；所述的式16化合物和氟代试剂的摩尔比1：1.1～5；所述的氟代试剂为Selectfluor、Accufluor或者N-氟代双苯磺酰胺；
所述步骤(p)是在在-70-40℃和有机溶剂中，式18化合物在氟化剂作用下反应1～10小时得到式1化合物；所述的式18化合物和氟化剂的摩尔比为1：100～500；所述的氟化试剂为HF水溶液、氢氟酸吡啶盐或者氟化氢三乙胺溶液。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(a)中，所述的脱水剂为三氟化硼-乙酸络合物，有机溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿；所述的式2化合物与脱水剂的摩尔比为1:1～5，反应在惰性气体氮气、氩气环境下进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(b)中，所述的反应在惰性气体氮气、氩气环境下进行，反应结束后用10％的盐酸溶液处理产物。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(c)中，所述的式4化合物与脱水剂的摩尔比为1:3；有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈、苯、甲苯，二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷等或者以上任意混合溶剂；所述的有机碱优选为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；反应结束后，用10％的盐酸淬灭反应。
6.据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(d)中，所述的有机酸是甲酸。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(e)中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、苯、甲苯，二甲亚砜，二氯甲烷、三氯甲烷等或者以上任意混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(f)中，所述的式 7化合物与高碘化合物的摩尔比为1:1～2；式7化合物与碱的摩尔比为1:5～10；所述的一价金属是钾或钠；反应结束后经过旋干溶剂、萃取、抽干处理纯化。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(g)中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、二甲亚砜或它们的混合溶剂。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(h)中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、苯、甲苯、二氯亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷或者它们的混合溶剂。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(i)中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或者它们的混合溶剂；反应结束后用硅藻土过滤，无水硫酸、无水硫酸镁干燥、抽干处理纯化。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(j)中，所述的原丁酸酯中的R＝CH3、C2H5、C3H7、C4H9。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(n)中，反应后产物用丙酮与水体积比为2～10:1～5的混合溶剂处理。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(n)中，所述的酸为对甲苯磺酸；反应结束后加入吡啶中和酸，进行纯化处理。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(o)中，所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯或者它们的混合溶剂。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(p)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、四氢呋喃或者其混合溶剂；反应结束后用氨水洗涤。
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