CN106397532A - 一种地夫可特的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种地夫可特的制备方法，包括消除、氰醇化、硅烷化、转位酯化、消除、环氧、保护、氨化、环合、水解、溴羟、脱溴、酯化等十三步化学合成反应而得到地夫可特。本发明具有原料易得、反应温和、工艺路线简单、污染低等特点，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于甾体抗炎药领域，特别涉及一种地夫可特的制备方法。
背景技术
地夫可特为甾体抗炎药，为第三代糖皮质激素。具有消炎、抗过敏、增加糖原异生等作用。作用相当于泼尼龙的10-20倍，氢化可的松的40倍。用于治疗原生及和继发性肾上腺皮质功能减退、风湿病、胶原性疾病、皮肤病、变应性疾病、眼科疾病、爆发性和播散性肺结核、造血系统疾患、溃疡性结肠炎、特发性肾病综合症、造血系统恶性肿瘤等症。
目前工业上生产地夫可特的主要方法有二种：一种是以黄姜提取物皂素为起始原料，经过开环水解而得到双烯，双烯经过环氧水解、沃氏氧化而得到沃氏氧化物，再经过生物发酵法而得到霉菌脱氢物，霉菌脱氢物再经过氧化反应、保护、氨化、环合、还原、水解、碘化、置换而得到地夫可特。
该方法从双烯开始合成步骤为十四步化学合成。路线如下：
另一种方法是以17-a羟基黄体酮发酵后的中间体3β羟基-5a-孕甾-16-烯-11，20-二酮-3-乙酸酯为起始原料，经过溴代、环氧、叠氮化、酯化、环合、水解、保护、还原、水解、沃氏氧化、上溴、脱溴、上碘、置换共14步反应而得到地夫可特。(技术来源：《有机药物合成法》陈芬儿。第174-180页)。路线如下：
现有生产地夫可特的企业主要采用的是第一种方法。但上述方法都采用的是从黄姜开始，环境污染重，路线长，收率低，成本高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种地夫可特的制备方法，该方法克服了现有技术中对黄姜的依赖和对环境的污染大的缺点。
本发明的一种地夫可特的制备方法，包括如下步骤：
(1)将化合物1与消除剂混合，于-40～0℃脱水反应得到化合物2；其中，化合物1与消除剂的质量比为1:1～3；
(2)将化合物2与丙酮氰醇在碱性条件、20～50℃下加成反应得到化合物3；其中，化合物2与丙酮氰醇的质量体积比为1g:1～3ml；
(3)将化合物3与氯甲基二甲基氯硅烷于0～20℃反应得到化合物4；其中，化合物3与氯甲基二甲基氯硅烷的质量比为1:0.3～2；
(4)将化合物4与二异丙基氨基锂LDA于-80～0℃反应，经水解得到化合物5；其中，化合物4与LDA的质量比为1:4～6；
(5)将化合物5与醋酸钠于0～100℃消除得到化合物6；其中，化合物5与醋酸钠的质量比为1:0.5～2；
(6)将化合物6与环氧试剂于-20～0℃反应得到环氧化合物7；其中，化合物6与环氧试剂的质量体积比为1g:1～3ml；
(7)将化合物7与肼基甲酸甲酯在酸性条件、0～40℃下反应得到化合物8；其中，化合物7与肼基甲酸甲酯的质量比为1:0.5～2；
(8)将化合物8与NH3于0～40℃碱性开环得到氨基醇化合物9；
(9)将化合物9与醋酐于0～30℃环合得到化合物10；其中，化合物9与醋酐的质量体积比为1g:0.5～1ml；
(10)将化合物10在酸性条件、0～40℃下，水解得到化合物11；其中，化合物10与酸的质量体积比为1g:0.5～2ml；
(11)将化合物11与溴化试剂于-10～10℃反应得到化合物12；其中，化合物11与溴化试剂的质量比为1:0.2～1；
(12)将化合物12与脱溴试剂于0～40℃反应得到化合物13；其中，化合物12与脱溴试剂的质量比为1:1～3；
(13)将化合物13与酰化试剂于0～10℃反应得到目标产物地夫可特；其中，化合物13与酰化试剂的质量体积比为1g:0.5～2ml。
所述步骤(1)中的消除剂选用硫酸、五氯化磷中的一种或两种。
所述步骤(2)中的碱为氢氧化钠、碳酸钾中的一种或两种。
所述步骤(3)中所用溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或两种。
所述步骤(4)、(5)和(6)中所用溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺DMF中的一种或两种。
所述步骤(6)中的环氧试剂为双氧水。
所述步骤(7)中的酸为醋酸、对甲苯磺酸中的一种或两种。
所述步骤(8)中所用溶剂为二甲基甲酰胺DMF、三氯甲烷中的一种或两种。
所述步骤(9)中所用溶剂为醋酐、三氯甲烷中的一种或两种。
所述步骤(10)中的酸为盐酸。
所述步骤(11)中的溴化试剂为二溴海因、N-溴代琥珀酰亚胺NBS中的一种或两种。
所述步骤(12)中的脱溴试剂为氯化铬、铬块中的一种或两种。
所述步骤(13)中的酰化试剂为醋酐、乙酰氯中的一种或两种。
本发明的反应方程式如下：
有益效果
本发明以豆油下脚料中提取的植物甾醇发酵得到的产品11-羟基-1,4雄二烯二酮为起始原料，通过消除、氰醇化、硅烷化、转位酯化、消除、环氧、保护、氨化、环合、水解、溴羟、脱溴、酯化等十三步化学合成反应而得到地夫可特，具有原料易得、反应温和、工艺路线简单、污染低等特点，具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
化合物2的合成
方案A：
100ml二氯甲烷、20ml醋酐以及10ml浓硫酸加入反应瓶。降温至物料温度-10℃，搅拌下加入15g化合物1。控制物料温度-10±2℃，反应2小时至原料基本反应完全。10％氢氧化钠水溶液中和，静置，分出有机层。浓缩有机层至干，甲醇结晶，过滤，干燥得14g化合物2(含量99％)。
Rf：0.50(TLC，SilicaGF254，石油醚:乙酸乙酯/2:3，uv2537A)；
Ms m/z(％)：282(M+，66.10)，69(base)；
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，s，18-CH3)，0.97～2.69(12H，m，甾体骨架氢)，1.44(3H，s，19-CH3)，5.59(1H，s，11-H)，6.09(1H，s，4-H)，6.29(1H，dd，J1＝1.88HZ，J2＝10.19Hz，2-H)，7.19(1H，d，J＝10.18Hz，1-H)。
方案B：
100ml二氯甲烷、20ml醋酐以及10ml浓硫酸加入反应瓶。降温至物料温度-5℃，搅拌下加入15g化合物1。控制物料温度0±2℃，反应2小时至原料基本反应完全。10％氢氧化钠水溶液中和，静置，分出有机层。浓缩有机层至干，甲醇结晶，过滤，干燥得14.1g化合物2(含量98.5％)。
方案C：
100ml四氢呋喃以及15g化合物1加入反应瓶，降温至物料温度-40℃，搅拌下缓慢加入30g五氯化磷，并控制物料温度-40～-30℃，搅拌保温反应6～7小时至原料基本反应完全。将物料加入到2000ml冰水中，10％氢氧化钠水溶液中和，搅拌1小时，过滤，水洗，干燥得13.8g化合物2(含量97.5％)。
实施例2
化合物3的合成
方案A：
20ml甲醇、20ml丙酮氰醇以及10g化合物2加入反应瓶。搅拌升温至40±2℃，滴加5％碳酸钾水溶液40ml，保温反应15小时至原料基本反应完全。降温至0～5℃，搅拌1小时。过滤，水洗，出料干燥得10.1g化合物3(含量97％)。
Rf：0.22(TLC，SilicaGF254，苯:丙酮/9:1，uv2537A)；
Ms m/z(％)：309(M+，66.10)，294(M+-CH3)，282(M+-HCN，21.74)
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，s，18-CH3)，1.10～2.83(12H，m，甾体骨架氢)，1.43(3H，s，19-CH3)，5.61(1H，d，J＝5.89Hz，11-H)，6.08(1H，s，4-H)，6.30(1H，dd，J1＝1.85HZ，J2＝10.19Hz，2-H)，7.22(1H，d，J＝10.18Hz，1-H)。
方案B：
20ml甲醇、20ml丙酮氰醇以及10g化合物2加入反应瓶。搅拌升温至20±2℃，滴加5％碳酸钾水溶液40ml，保温反应25小时至原料基本反应完全。降温至0～5℃，搅拌1小时。过滤，水洗，出料干燥得9.8g化合物3(含量98％)。
方案C：
20ml甲醇、20ml丙酮氰醇以及10g化合物2加入反应瓶。搅拌升温至40±2℃，滴加1％氢氧化钠水溶液10ml，保温反应15小时至原料基本反应完全。降温至0～5℃，搅拌1小时。过滤，水洗，出料干燥得9.8g化合物3(含量97.5％)。
实施例3
化合物4的合成
方案A：
80ml四氢呋喃、20g化合物3加入到反应瓶，N2保护。搅拌下加入6g咪唑，降温至物料温度0℃以下，滴加8g氯甲基二甲基氯硅烷。滴毕，升温至5±2℃，保温反应2小时。滴加1％氢氧化钾水溶液50g，加水1000ml，过滤，甲醇结晶，过滤，干燥得22.3g化合物4(含量99％)。
Rf：0.63(TLC，SilicaGF254，苯:丙酮/5:1，uv2537A)。
方案B：
60ml二氯甲烷、20g化合物3加入到反应瓶，N2保护。搅拌下加入6g咪唑，降温至物料温度0℃以下，滴加8g氯甲基二甲基氯硅烷。滴毕，升温至5±2℃，保温反应2小时。滴加1％氢氧化钾水溶液50g，静置，分层，分出有机层。二氯甲烷提取，合并有机层。水洗有机层至中性，蒸馏除去二氯甲烷，甲醇结晶，过滤，干燥得22g化合物4(含量98％)。方案C：
60ml二氯甲烷、20g化合物3加入到反应瓶，N2保护。搅拌下加入6g咪唑，降温至物料温度0℃以下，滴加8g氯甲基二甲基氯硅烷。滴毕，升温至10±2℃，保温反应2小时。滴加1％氢氧化钾水溶液50g，静置，分层，分出有机层。二氯甲烷提取，合并有机层。水洗有机层至中性，蒸馏除去二氯甲烷，甲醇结晶，过滤，干燥得21.5g化合物4(含量97.5％)。
实施例4
化合物5的合成
方案A：
100ml四氢呋喃、20g化合物4加入到反应瓶，N2保护。降温至物料温度-70℃，加入0.5g三甲基氯硅烷。控制物料温度≤-50℃，缓慢加入LDA四氢呋喃溶液100g(2mol/L)。滴毕，控制物料温度-70±2℃，保温反应10小时。保温毕，缓慢加入24ml盐酸调节pH至1～2。加毕，升温至40±2℃，保温反应2小时。保温毕，20％氢氧化钠水溶液调节pH至6～7。静置，分层。四氢呋喃提取水层，有机层合并。浓缩，乙醇结晶，过滤，干燥得15.4g化合物5(含量99％)。
Rf：0.52(TLC，SilicaGF254，苯:丙酮/4:1，uv2537A)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.76(3H，s，C18-H)，8.55(3H，s，C19-H)，8.05(CH3COO)。方案B：
100ml四氢呋喃、20g化合物4加入到反应瓶，N2保护。降温至物料温度-70℃，加入0.5g三甲基氯硅烷。控制物料温度≤-50℃，缓慢加入LDA四氢呋喃溶液100g(2mol/L)。滴毕，控制物料温度-50±2℃，保温反应8小时。保温毕，缓慢加入24ml盐酸调节pH至1～2。加毕，升温至40±2℃，保温反应2小时。保温毕，20％氢氧化钠水溶液调节pH至6～7。静置，分层。四氢呋喃提取水层，有机层合并。浓缩，乙醇结晶，过滤，干燥得15g化合物5(含量98％)。
方案C：
80mlDMF、20g化合物4加入到反应瓶，N2保护。降温至物料温度-70℃，加入0.5g三甲基氯硅烷。控制物料温度≤-50℃，缓慢加入LDA四氢呋喃溶液100g(2mol/L)。滴毕，控制物料温度-50±2℃，保温反应8小时。保温毕，缓慢加入24ml盐酸调节pH至1～2。加毕，升温至40±2℃，保温反应2小时。保温毕，料液加入到2000ml冰水中，20％氢氧化钠水溶液调节pH至6～7。过滤，乙醇重结晶，过滤，干燥得14.9g化合物5(含量99％)。
实施例5
化合物6的合成
方案A：
30ml DMF、10g化合物5加入到反应瓶，搅拌下加入10g醋酸钠，升温至物料温度90～95℃，保温反应5小时。保温毕，料液加入到1000ml冰水中水析，过滤，干燥得9g化合物6(含量97％)。
Rf：0.31(TLC，SilicaGF254，苯:丙酮/5:1，uv2537A)。
方案B：
30ml DMF、10g化合物5加入到反应瓶，搅拌下加入10g醋酸钠，升温至物料温度80～85℃，保温反应6小时。保温毕，料液加入到1000ml冰水中水析，过滤，干燥得9.1g化合物6(含量98％)。
方案C：
100ml四氢呋喃、10g化合物5加入到反应瓶，搅拌下加入10g醋酸钠，升温至物料温度80～85℃，保温反应6小时。保温毕，料液加入到1000ml冰水中水析，过滤，干燥得8.5g化合物6(含量95.5％)。
实施例6
化合物7的合成
方案A：
100ml四氢呋喃、20g化合物6，搅拌溶解。降温至物料温度-10℃，滴加40ml 30％双氧水。滴毕，控制物料温度-10～-5℃，保温反应至原料基本反应完全。保温毕，料液加入到1000ml冰水中，氨水调节pH至8左右，过滤，水洗，出料，干燥得20.2g化合物7(含量96.5％)。
Rf：0.42(TLC，SilicaGF254，苯:丙酮/5:1，uv2537A)。
方案B：
100ml四氢呋喃、20g化合物6，搅拌溶解。降温至物料温度-10℃，滴加40ml 30％双氧水。滴毕，控制物料温度-20～-15℃，保温反应至原料基本反应完全。保温毕，料液加入到1000ml冰水中，氨水调节pH至8左右，过滤，水洗，出料，干燥得20g化合物7(含量97.5％)。
方案C：
80mlDMF、20g化合物6，搅拌溶解。降温至物料温度-10℃，滴加40ml 30％双氧水。滴毕，控制物料温度-20～-10℃，保温反应至原料基本反应完全。保温毕，料液加入到1000ml冰水中，氨水调节pH至8左右，过滤，水洗，出料，干燥得18.5g化合物7(含量95％)。
实施例7
化合物8的合成
方案A：
20ml冰乙酸、20ml饮用水以及10g肼基甲酸甲酯加入到反应瓶。搅拌下加入10g化合物7。控制物料温度25±2℃，保温反应20小时至原料基本反应完全。过滤，丙酮重结晶，得12g化合物8(含量98％)。
Rf：0.33(TLC，SilicaGF254，苯:丙酮/5:1，uv2537A)。
方案B：
20ml冰乙酸、20ml饮用水以及10g肼基甲酸甲酯加入到反应瓶。搅拌下加入10g化合物7。控制物料温度30±2℃，保温反应20小时至原料基本反应完全。过滤，丙酮重结晶，得11.8g化合物8(含量97.5％)。
方案C：
80ml二氯甲烷、10ml饮用水、10g肼基甲酸甲酯以及10g化合物7加入到反应瓶。搅拌下加入0.5g甲苯磺酸PTS，控制温度25±2℃，保温反应10小时至原料基本反应完全。静置，分层，二氯甲烷提取，有机层合并，水洗有机层。蒸馏除去二氯甲烷，丙酮结晶，过滤，干燥得12.1g化合物8(含量98.5％)。
实施例8
化合物9的合成
方案A：
100mlDMF、20g化合物8加入到反应瓶，控制物料温度25±2℃，通入NH3 20小时至原料反应完全。冰乙酸中和，加入100ml饮用水，降温至物料温度0～5℃，搅拌析晶1小时，过滤，水洗，出料，干燥得20g化合物9(含量98％)。
Rf：0.37(TLC，SilicaGF254，甲醇:乙酸乙酯:氨水/100:1:1，uv2537A)。
方案B：
100mlDMF、20g化合物8加入到反应瓶，控制物料温度20±2℃，通入NH3 25小时至原料反应完全。冰乙酸中和，加入100ml饮用水，降温至物料温度0～5℃，搅拌析晶1小时，过滤，水洗，出料，干燥得20.2g化合物9(含量98.5％)。
方案C：
200ml三氯甲烷、20g化合物8加入到反应瓶中。控制物料温度25±2℃，通入NH3 30小时至原料反应完全。冰乙酸中和，加入100ml饮用水。静置，分层，三氯甲烷提取水层，有机层合并。浓缩干三氯甲烷，甲醇结晶得19g化合物9(含量99％)。
实施例9
化合物10的合成
方案A：
20ml醋酸、10ml醋酐以及10g化合物9加入到反应瓶中。控制物料温度20±2℃保温反应4小时。加20ml饮用水，10％氢氧化钠水溶液调节pH至6～7，降温至0～5℃，搅拌析晶1小时，过滤，水洗，干燥得10.3g化合物10(含量96％)。
Rf：0.31(TLC，SilicaGF254，甲醇:乙酸乙酯:氨水/100:1:1，uv2537A)。
方案B：
20ml醋酸、10ml醋酐以及10g化合物9加入到反应瓶中。控制物料温度25±2℃保温反应4小时。加20ml饮用水，10％氢氧化钠水溶液调节pH至6～7，降温至0～5℃，搅拌析晶1小时，过滤，水洗，干燥得10.2g化合物10(含量95.6％)。
方案C：
40ml三氯甲烷、10ml醋酐以及10g化合物9加入到反应瓶中。控制物料温度20±2℃保温反应5小时。加100ml饮用水，10％氢氧化钠水溶液调节pH至6～7。静置，分层，三氯甲烷提取水层，有机层合并。浓缩干三氯甲烷，加水，搅散，过滤，干燥得10.5g化合物10(含量96.5％)
实施例10
化合物11的合成
方案A：
50ml甲醇、50ml饮用水以及10g化合物10加入到反应瓶中。控制物料温度≤10℃，缓慢加入10ml 20％盐酸，并控制物料温度0～10℃，保温反应10小时。氨水调节pH至中性，过滤，甲醇重结晶得7g化合物11(含量98.5％)。
Rf：0.52(TLC，SilicaGF254，甲醇:乙酸乙酯:氨水/100:1:1，uv2537A)。
方案B：
50ml甲醇、50ml饮用水以及10g化合物10加入到反应瓶中。控制物料温度≤20℃，缓慢加入10ml 20％盐酸，并控制物料温度10～20℃，保温反应10小时。氨水调节pH至中性，过滤，甲醇重结晶得7.3g化合物11(含量98％)。
方案C：
50ml甲醇、50ml饮用水以及10g化合物10加入到反应瓶中。控制物料温度≤30℃，缓慢加入10ml 20％盐酸，并控制物料温度20～30℃，保温反应10小时。氨水调节pH至中性，过滤，甲醇重结晶得6.5g化合物11(含量95％)。
实施例11
化合物12的合成
方案A：
300ml丙酮、10g化合物11加入到反应瓶，搅拌溶解。降温至物料温度5±2℃，滴加1％高氯酸30ml。滴毕，分四次加入5g二溴海因，每次间隔30分钟。加毕，控制物料温度0～5℃，搅拌保温反应2小时至原料基本反应完全。冰乙酸中和，浓缩至小体积，降温至0～5℃，搅拌析晶1小时，过滤，水洗，干燥得9.5g化合物12(含量98％)。
Rf：0.22(TLC，SilicaGF254，甲醇:乙酸乙酯:氨水/100:1:1，uv2537A)。
方案B：
300ml丙酮、10g化合物11加入到反应瓶，搅拌溶解。降温至物料温度0±2℃，滴加1％高氯酸30ml。滴毕，分四次加入5g二溴海因，每次间隔30分钟。加毕，控制物料温度-5～0℃，搅拌保温反应2小时至原料基本反应完全。冰乙酸中和，浓缩至小体积，降温至0～5℃，搅拌析晶1小时，过滤，水洗，干燥得9.7g化合物12(含量99％)。
方案C：
300ml丙酮、10g化合物11加入到反应瓶，搅拌溶解。降温至物料温度0±2℃，滴加1％高氯酸30ml。滴毕，分四次加入4gN-溴代琥珀酰亚胺NBS，每次间隔30分钟。加毕，控制物料温度-5～0℃，搅拌保温反应2小时至原料基本反应完全。冰乙酸中和，浓缩至小体积，降温至0～5℃，搅拌析晶1小时，过滤，水洗，干燥得9.3g化合物12(含量97％)。
实施例12
化合物13的合成
方案A：
铬试剂配制：20g氯化铬，20ml乙醇、20ml饮用水以及2g锌粉加入到反应瓶。室温搅拌，加入10ml盐酸，搅拌30分钟，备用。
10g化合物12溶于200ml乙醇中，加入1g巯基乙酸。控制物料温度10±2℃，加入铬试剂，并控制物料温度10±2℃，保温反应30分钟。保温毕，浓缩回收乙醇，降温至物料温度0～5℃，搅拌析晶1小时。过滤，水洗，干燥得8g化合物13(含量96％)。
Rf：0.53(TLC，SilicaGF254，甲醇:乙酸乙酯:氨水/100:1:1，uv2537A)。
方案B：
铬试剂配制：20g氯化铬，20ml乙醇、20ml饮用水以及2g锌粉加入到反应瓶。室温搅拌，加入10ml盐酸，搅拌30分钟，备用。
10g化合物12溶于200ml乙醇中，加入1g巯基乙酸。控制物料温度20±2℃，加入铬试剂，并控制物料温度20±2℃，保温反应30分钟。保温毕，浓缩回收乙醇，降温至物料温度0～5℃，搅拌析晶1小时。过滤，水洗，干燥得8.1g化合物13(含量97％)。
方案C：
铬试剂配制：15g氯化铬，20ml乙醇、20ml应用水加入到反应瓶。升温至50～60℃，滴加盐酸30ml，滴毕，保温搅拌反应1小时。备用。
10g化合物12溶于200ml乙醇中，加入1g巯基乙酸。控制物料温度20±2℃，加入铬试剂，并控制物料温度20±2℃，保温反应30分钟。保温毕，浓缩回收乙醇，降温至物料温度0～5℃，搅拌析晶1小时。过滤，水洗，干燥得7.5g化合物13(含量96.5％)。
实施例13
地夫可特合成
方案A：
20ml醋酐、20g化合物13加入到反应瓶，搅拌下加入1g对甲苯磺酸(PTS)。升温至物料温度50～55℃，保温反应2小时。保温毕，降温至物料温度0～5℃，搅拌析晶2小时。过滤，水洗。甲醇/乙酸乙酯重结晶得17g地夫可特(含量99％)。
Mp：255℃。Rf：0.65(TLC，SilicaGF254，甲醇:乙酸乙酯:氨水/100:1:1，uv2537A)。
方案B：
20ml醋酐、20g化合物13加入到反应瓶，搅拌下加入1g对甲苯磺酸(PTS)。升温至物料温度40～45℃，保温反应2小时。保温毕，降温至物料温度0～5℃，搅拌析晶2小时。过滤，水洗。甲醇/乙酸乙酯重结晶得17.1g地夫可特(含量99.4％)。Mp：255℃。
方案C：
60ml三氯甲烷、10ml吡啶、20g化合物13加入到反应瓶中。升温至物料温度40～45℃，缓慢滴加10ml乙酰氯，滴毕，保温反应2小时。静置，分层，三氯甲烷提取，有机层合并，水洗有机层。浓缩三氯甲烷，甲醇/乙酸乙酯重结晶，得16.9g地夫可特(含量99％)。Mp：255℃。
Claims (10)
1.一种地夫可特的制备方法，包括如下步骤：
(1)将化合物1与消除剂混合，于-40～0℃脱水反应得到化合物2其中，化合物1与消除剂的质量比为1:1～3；
(2)将化合物2与丙酮氰醇在碱性条件、20～50℃下加成反应得到化合物3其中，化合物2与丙酮氰醇的质量体积比为1g:1～3ml；
(3)将化合物3与氯甲基二甲基氯硅烷于0～20℃反应得到化合物4其中，化合物3与氯甲基二甲基氯硅烷的质量比为1:0.5～2；
(4)将化合物4与二异丙基氨基锂LDA于-80～0℃反应，经水解得到化合物5其中，化合物4与LDA的质量比为1:4～6；
(5)将化合物5与醋酸钠于0～100℃消除得到化合物6其中，化合物5与醋酸钠的质量比为1:0.5～2；
(6)将化合物6与环氧试剂于-20～0℃反应得到环氧化合物7其中，化合物6与环氧试剂的质量体积比为1g:1～3ml；
(7)将化合物7与肼基甲酸甲酯在酸性条件、0～40℃下反应得到化合物8其中，化合物7与肼基甲酸甲酯的质量比为1:0.5～2；
(8)将化合物8与NH3于0～40℃碱性开环得到氨基醇化合物9
(9)将化合物9与醋酐于0～30℃环合得到化合物10其中，化合物9与醋酐的质量体积比为1g:0.5～1ml；
(10)将化合物10在酸性条件、0～40℃下，水解得到化合物11其中，化合物10与酸的质量体积比为1g:0.5～2ml；
(11)将化合物11与溴化试剂于-10～10℃反应得到化合物12其中，化合物11与溴化试剂的质量比为1:0.2～1；
(12)将化合物12与脱溴试剂于0～40℃反应得到化合物13其中，化合物12与脱溴试剂的质量比为1:1～3；
(13)将化合物13与酰化试剂于0～10℃反应得到目标产物地夫可特；其中，化合物13与酰化试剂的质量体积比为1g:0.5～2ml。。
2.根据权利要求1所述的一种地夫可特的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的消除剂选用硫酸、五氯化磷中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的一种地夫可特的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的碱为氢氧化钠、碳酸钾中的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的一种地夫可特的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中所用溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或两种；所述步骤(4)、(5)和(6)中所用溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺DMF中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的一种地夫可特的制备方法，其特征在于：所述步骤(6)中的环氧试剂为双氧水。
6.根据权利要求1所述的一种地夫可特的制备方法，其特征在于：所述步骤(7)中的酸为醋酸、对甲苯磺酸中的一种或两种。
7.根据权利要求1所述的一种地夫可特的制备方法，其特征在于：所述步骤(8)中所用溶剂为二甲基甲酰胺DMF、三氯甲烷中的一种或两种；所述步骤(9)中所用溶剂为醋酐、三氯甲烷中的一种或两种；所述步骤(10)中的酸为盐酸。
8.根据权利要求1所述的一种地夫可特的制备方法，其特征在于：所述步骤(11)中的溴化试剂为二溴海因、N-溴代琥珀酰亚胺NBS中的一种或两种。
9.根据权利要求1所述的一种地夫可特的制备方法，其特征在于：所述步骤(12)中的脱溴试剂为氯化铬、铬块中的一种或两种。
10.根据权利要求1所述的一种地夫可特的制备方法，其特征在于：所述步骤(13)中的酰化试剂为醋酐、乙酰氯中的一种或两种。
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