CN106046099B - 甾体化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

甾体化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及甾体化合物、该化合物的制备方法和用途。现有的制备3,3,20,20‑双(亚乙二氧基)‑17α‑羟基‑19‑去甲孕甾5(10),9(11)‑二烯的方法存在起始物料单一、成本较高、产品质量不好、不适于工业化生产等问题,本发明提供新的甾体化合物、该化合物的制备方法和用途,该甾体化合物可用于制备3,3,20,20‑双(亚乙二氧基)‑17α‑羟基‑19‑去甲孕甾5(10),9(11)‑二烯,该制备方法收率和产品质量高,反应条件温和,原料丰富易得,且成本较低,易于工业化生产。

Description

甾体化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及甾体化合物3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯的制备方法和用途。
背景技术
化合物3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯为制备醋酸乌利司他的关键中间体。醋酸乌利司他是一种抗孕激素和抗皮质激素活性的类固醇,用于治疗妇科疾病、避孕、治疗柯兴氏综合症和青光眼等。而文献公开的3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯的制备方法有:
美国专利US5929262,以3,3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-17β-氰基--雌甾-5(10),9(11)-二烯为原料经过3步反应得到3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯,总收率为55%。工艺路线如下:
此路线所用起始原料3,3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-17β-氰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯需要通过3,3-(亚乙二氧基)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮与氰化物反应制备而得,而氰化物对于生产人员职业健康和环境都有较大的危害,并且其反应温度为-70℃,不适合较大规模的生产制备,因此此路线起始物料不易得到。而且此路线第二步反应中用到了锂沙,易引起爆炸,危险性较高,同样不适合工业化生产。
公开号为CN101466723A的中国专利申请公开了以3,3-(亚乙二氧基)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮为原料经过5步反应得到3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯,工艺路线如下:
上述路线未用到剧毒和贵重试剂,并且反应条件温和,比较适合工业生产,总收率约为46%。但其起始物料单一,成本较高,并且在第四步和第五步产生的杂质较多,影响最终产品的质量。
发明内容
本发明的目的之一为提供一种成本低、收率较高、质量更好的制备3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯的新方法。
本发明的目的之二为提供新的甾体化合物,以及该化合物的制备方法。
本发明的目的之三为提供新甾体化合物的用途。
甾体化合物为:
化合物2′
其中,R′为:(a)
(b)
(c)R1为C1~C3直链烷烃。
化合物2′由化合物1通过乙炔化反应得到,具体炔化反应采用在0℃~50℃条件下加入乙炔钾反应,优选35℃~40℃。
化合物2的结构式为:
其中,R为(a):
(b):
(c):R1为C1~C3直链烷烃或
(d)0
化合物2(17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-4(5),9(10)-二烯-3-酮或17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮酰)与苯基亚磺酰氯在-70℃~10℃经过酰化反应得到化合物3,其中17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-4(5),9(10)-二烯-3-酮可通过购买得到,优选-10℃~0℃。化合物3如下式所示:
化合物3
其中,R为(a):
(b):
(c):R1为C1~C3直链烷烃或
(d)0
当R为a、b、c时,两个双键在5(10),9(11)位;当R为d时,两个双键在4(5),9(10)位或在5(10),9(11)位。
化合物3首先通过Michael加成生成20-甲氧基-21-(苯基亚磺酰基)衍生物,随后与亚磷酸三甲酯在30℃~70℃反应得到化合物4,优选60℃~70℃。化合物4如下式所示:
化合物4
其中,R为(a):
(b):
(c):R1为C1~C3直链烷烃或
(d):0
当R为a、b、c时,两个双键在5(10),9(11)位;当R为d时,两个双键在4(5),9(10)位或在5(10),9(11)位。
化合物4与盐酸或高氯酸和冰醋酸混合液在0℃~30℃水解得到化合物5,化合物5的结构如下式所示:
化合物5
本发明还提供一种3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯新的制备方法,该制备方法如下:
以化合物1为原料先与乙炔钾反应形成17α-乙炔基-17β-羟基化物(化合物2′);化合物2再同苯基亚磺酰氯酰化反应得到化合物3;化合物3与甲醇钠和亚磷酸三甲酯反应得到化合物4;化合物4用盐酸或高氯酸和冰醋酸混合液水解得到化合物5;最后用乙二醇对化合物5的3位和20位酮基进行保护得到3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯。化合物1可通过购买得到。具体反应路线如下式所示:
其中,R′为:(a)
(b)
(c)R1为C1~C3直链烷烃。
R为:(a)
(b)
(c)R1为C1~C3直链烷烃或
(d)0。
本发明的有益效果为:
1、本发明克服了CN101466723A中公开的制备方法起始物料单一的缺陷,对起始物料3位不同的保护基进行了详细的研究,发现多种保护基的化合物1经过上述路线都能制备得到3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯,使得起始物料来源更为广泛,且降低了整体成本。
2、由化合物4制备化合物5的反应中,使用较强酸使化合物4的3位和20位同时进行水解得到化合物5,由于反应速度快,反应过程产生杂质较少,可以得到纯度较高的化合物5;使用化合物5可以较容易制备得到含量大于98%的3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯。
3、本发明路线反应条件温和,原料和试剂简单易得,比较适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1:3,3-二甲氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10),9(11)-二烯
在氮气保护下,在干燥的反应瓶中加入1.2L四氢呋喃和氢氧化钾400g,然后降温至5℃以下,通乙炔气。加入1L丙酮,升温至35℃~40℃,保持通乙炔气体,搅拌反应2小时。将100g 3,3-二甲氧基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮溶于1L四氢呋喃中,滴加入反应液中,滴加完毕后,控制在35℃~40℃反应1小时。反应完成后,加入饱和氯化铵溶液750mL并将反应混合物搅拌10min。分离有机层,水层用四氢呋喃300mL提取。合并有机层用饱和氯化铵750mL洗涤,减压浓缩至600mL,倾倒在冰水4L中水析,搅拌30min,过滤,水洗至中性,得到105g3,3-二甲氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10),9(11)-二烯。
MS(m/z):342[M]+1H-NMR(DMSO):δ0.71(3H,18-CH3),δ3.34(H,20-C≡CH),δ3.09-3.10(6H,-O-CH3和-O-CH3),δ5.52-5.53(1H,H-11);13C-NMR:135.74(C-5),128.97(C-9),125.63(C-10),117.62(C-11),98.81(C-3),88.72(C-19),78.01(C-17),75.09(C-20),47.12(-O-CH3和-O-CH3)。
实施例2:3,3-二甲氧基-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10),9(11),17(20),20-四烯
在干燥的反应瓶中加入105g 3,3-二甲氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10),9(11)-二烯、1400mL二氯甲烷、130mL三乙胺和25mL冰醋酸,降温至0~-10℃,滴加包含苯基亚磺酰氯63g的二氯甲烷溶液120mL,保持滴加温度不超过0℃,滴加完成后,加入水210mL和甲醇105mL,搅拌30分钟。分离有机层,分别用1N盐酸和饱和碳酸钠溶液洗涤,最后水洗至中性。有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干。向剩余物加入异丙醚,冷却至0℃搅拌30min,过滤得120g3,3-二甲氧基-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10),9(11),17(20),20-四烯。
MS(m/z):450[M]+1H-NMR(CDCl3):δ0.96(3H,18-CH3),δ3.13-3.18(6H,-O-CH3和-O-CH3),δ5.57(1H,11-H),δ6.10-6.14(1H,20-=CH-S-),δ7.45-7.66(5H,PhH);13C-NMR:196.44(=C=),136.55(C-5),130.17(C-9),124.22(C-10),117.52(C-11),48.43(-O-CH3和-O-CH3),19.91(C-18)。
实施例3:3,3-二甲氧基-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10),9(11),20-三烯
在干燥的反应瓶中加入120g3,3-二甲氧基-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10),9(11),17(20),20-四烯、甲醇钠7.2g和无水甲醇3600mL,升温至60℃~65℃搅拌反应3h,然后加入亚磷酸三甲酯36mL,继续保温搅拌反应1h。反应完成后将反应液倒入8L水中,析出淡黄色固体。搅拌30分钟后,过滤,得82g 3,3-二甲氧基-17α-羟基-20-甲氧基--19-去甲孕甾-5(10),9(11),20-三烯。
MS(m/z):374[M]+1H-NMR(CDCl3):δ0.81(3H,18-CH3),δ3.11-3.13(6H,-O-CH3和-O-CH3),δ5.05-5.02(2H,20-=CH2),δ3.43(3H,-O-CH3),δ5.30(1H,11-H);13C-NMR:211.64(19-C),136.02(C-5),130.06(C-9),126.06(C-10),117.68(C-11),98.79(C-3),89.76(C-17),48.28(-O-CH3和-O-CH3),16.08(C-18)。
实施例4:17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5),9(10)-二烯-3,20-二酮
在反应瓶中加入82g 3,3-二甲氧基-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10),9(11),20-三烯、410mL冰醋酸和70%高氯酸33mL,于20~30℃反应10min。反应完成后,倒入2500mL饱和碳酸钠溶液中,析出淡黄色固体。过滤,水洗至中性,得59g 17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5),9(10)-二烯-3,20-二酮。
MS(m/z):314[M]+1H-NMR(CDCl3):δ0.72(3H,18-CH3),δ2.01-1.98(3H,20-C=OCH3),δ2.92-2.886(2H,1-CH2),δ2.92(H,17-OH),δ5.62-5.63(H,H-11);13C-NMR:211.51(C-19),210.70(C-3),135.57(C-5),129.65(C-9),127.52(C-10),119.08(C-11),89.64(C-17),27.68(C-20,),46.91(C-1),16.51(C-18)。
实施例5:3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯
向反应瓶中加入59g 17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5),9(10)-二烯-3,20-二酮、二氯甲烷472mL,再加入乙二醇100mL、原甲酸三甲酯106mL和对甲苯磺酸3.6g。反应液在20℃-25℃搅拌反应3h,然后加入饱和碳酸氢钠溶液350mL,继续搅拌30min。分离有机层,用400mL水洗涤,用硫酸钠干燥并且浓缩到150mL的体积。加入甲醇200mL,继续减压浓缩至150mL的体积以便除去二氯甲烷。将反应冷却至0~2℃,过滤,得到62g3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯。
实施例6:3,3-(2,2-二甲基亚丙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10),9(11)-二烯
在氮气保护下,在干燥的反应瓶中加入1.2L四氢呋喃和氢氧化钾400g,然后降温至5℃以下,通乙炔气。加入1L丙酮,升温至35℃~40℃,保持通乙炔气体,搅拌反应2小时。将100g 3,3-(2,2-二甲基亚丙二氧基)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮溶于1L四氢呋喃中,滴加入反应液中,滴加完毕后,控制在35℃~40℃反应1小时。反应完成后,加入饱和氯化铵溶液750mL并将反应混合物搅拌10min。分离有机层,水层用四氢呋喃300mL提取。合并有机层用饱和氯化铵750mL洗涤,减压浓缩至600mL,倾倒在冰水4L中水析,搅拌30min,过滤,水洗至中性,得到100g 3,3-(2,2-二甲基亚丙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10),9(11)-二烯。
实施例7:3,3-(2,2-二甲基亚丙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10),9(11),17(20),20-四烯
在干燥的反应瓶中加入100g 3,3-(2,2-二甲基亚丙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10),9(11)-二烯、1400mL二氯甲烷、123mL三乙胺和20mL冰醋酸,降温至0~-10℃,滴加包含苯基亚磺酰氯60g的二氯甲烷溶液120mL,保持滴加温度不超过0℃,滴加完成后,加入水210mL和甲醇105mL,搅拌30分钟。分离有机层,分别用1N盐酸和饱和碳酸钠溶液洗涤,最后水洗至中性。有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干。向剩余物加入正庚烷,冷却至0℃搅拌30min,过滤得110g 3,3-(2,2-二甲基亚丙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10),9(11),17(20),20-四烯。
实施例8:3,3-(2,2-二甲基亚丙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10),9(11),20-三烯
在干燥的反应瓶中加入110g 3,3-(2,2-二甲基亚丙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10),9(11),17(20),20-四烯、甲醇钠6.6g和甲醇3300mL,升温至60℃~65℃搅拌反应3h,然后加入亚磷酸三甲酯33mL,继续保温搅拌反应1h。反应完成后将反应液倒入8L水中,析出淡黄色固体。搅拌30分钟后,过滤,得73g3,3-(2,2-二甲基亚丙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基--19-去甲孕甾-5(10),9(11),20-三烯。
实施例9:17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5),9(10)-二烯-3,20-二酮
在反应瓶中加入73g 3,3-(2,2-一二甲基亚丙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基--19-去甲孕甾-5(10),9(11),20-三烯、365mL冰醋酸和70%高氯酸29mL,于20~30℃反应10min。反应完成后,倒入2500mL饱和碳酸钠溶液中,析出类白色固体。过滤,水洗至中性,得51g17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5),9(10)-二烯-3,20-二酮。
实施例10:3,3-(亚丙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10),9(11)-二烯
在氮气保护下,在干燥的反应瓶中加入1.2L四氢呋喃和氢氧化钾400g,然后降温至5℃以下,通乙炔气。加入1L丙酮,升温至35℃~40℃,保持通乙炔气体,搅拌反应2小时。将100g 3,3-(亚丙二氧基)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮溶于1L四氢呋喃中,滴加入反应液中,滴加完毕后,控制在35℃~40℃反应1小时。反应完成后,加入饱和氯化铵溶液750mL并将反应混合物搅拌10min。分离有机层,水层用四氢呋喃300mL提取。合并有机层用饱和氯化铵750mL洗涤,减压浓缩至600mL,倾倒在冰水4L中水析,搅拌30min,过滤,水洗至中性,得到105g3,3-(亚丙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10),9(11)-二烯。
实施例11:3,3-(亚丙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10),9(11),17(20),20-四烯
在干燥的反应瓶中加入105g 3,3-(亚丙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10),9(11)-二烯、1400mL二氯甲烷、123mL三乙胺和20mL冰醋酸,降温至0~-10℃,滴加包含苯基亚磺酰氯63g的二氯甲烷溶液120mL,保持滴加温度不超过0℃,滴加完成后,加入水210mL和甲醇105mL,搅拌30分钟。分离有机层,分别用1N盐酸和饱和碳酸钠溶液洗涤,最后水洗至中性。有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干。向剩余物加入正庚烷,冷却至0℃搅拌30min,过滤得105g3,3-(亚丙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10),9(11),17(20),20-四烯。
实施例12:3,3-(亚丙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10),9(11),20-三烯
在干燥的反应瓶中加入105g 3,3-(亚丙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10),9(11),17(20),20-四烯、甲醇钠6.3g和甲醇3150mL,升温至60℃~65℃搅拌反应3h,然后加入亚磷酸三甲酯33mL,继续保温搅拌反应1h。反应完成后将反应液倒入8L水中,析出淡黄色固体。搅拌30分钟后,过滤,得71g3,3-(亚丙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基--19-去甲孕甾-5(10),9(11),20-三烯。
实施例13:17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5),9(10)-二烯-3,20-二酮
在反应瓶中加入71g 3,3-(亚丙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基--19-去甲孕甾-5(10),9(11),20-三烯、710mL甲醇和24mL 6N盐酸,于20~30℃反应10min。反应完成后,倒入2500mL饱和碳酸钠溶液中,析出类白色固体。过滤,水洗至中性,得52g 17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5),9(10)-二烯-3,20-二酮。
实施例14:21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-4(5),9(10),17(20),20-四烯-3酮
在干燥的反应瓶中加入100g 17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-4(5),9(10)-二烯-3-酮、1400mL二氯甲烷、123mL三乙胺和20mL冰醋酸,降温至0~-10℃,滴加包含苯基亚磺酰氯60g的二氯甲烷溶液120mL,保持滴加温度不超过0℃,滴加完成后,加入水210mL和甲醇105mL,搅拌30分钟。分离有机层,分别用1N盐酸和饱和碳酸钠溶液洗涤,最后水洗至中性。有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干。向剩余物加入异丙醚,冷却至0℃搅拌30min,过滤得104g 21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-4(5),9(10),17(20),20-四烯-3酮。
实施例15:17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-4(5),9(10),20-三烯-3-酮
在干燥的反应瓶中加入104g 21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-4(5),9(10),17(20),20-四烯-3-酮、甲醇钠6.4g和甲醇3200mL,升温至60℃~65℃搅拌反应2h,然后加入亚磷酸三甲酯32mL,继续保温搅拌反应1h。反应完成后将反应液倒入8L水中,析出淡黄色固体。搅拌30min后,过滤,得67g 17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-4(5),9(10),20-三烯-3-酮。
实施例16:17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5),9(10)-二烯-3,20-二酮
在反应瓶中加入67g 17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-4(5),9(10),20-三烯-3-酮、670ml甲醇和15ml 1N盐酸,于20~30℃反应1h。反应完成后,加入700mL水,析出类白色固体。过滤,水洗至中性,得46g17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5),9(10)-二烯-3,20-二酮。

Claims (4)

1.甾体化合物为:
其中,R为(a):
(b):
(c):R1为C1~C3直链烷烃。
2.甾体化合物的制备方法,包括如下步骤:化合物3通过化合物2′酰化得到,其中化合物2′为:
其中,R为:(a)
(b)
(c)R1为C1~C3直链烷烃。
3.甾体化合物为:
其中,R为:(a)
(b)
(c)R1为C1~C3直链烷烃。
4.权利要求1或3所述的甾体化合物,其特征为:R为a、b、c。
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