CN104098642A - 醋酸可的松的中间体、其制备方法以及其在制备醋酸可的松中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种醋酸可的松的合成方法和用于合成醋酸可的松的中间体化合物IV。本发明的醋酸可的松的合成方法具有原料价廉易得、路线简短、操作方便和收率高的优点。所述方法反应路线如下：

Description

醋酸可的松的中间体、其制备方法以及其在制备醋酸可的松中的用途

技术领域

本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种醋酸可的松的中间体、其制备方法以及使用该中间体制备醋酸可的松的新方法。所述制备醋酸可的松的方法具有原料价廉易得、路线简短、操作方便和收率高的优点。

背景技术

醋酸可的松(式VI化合物)，化学名称为：17a,21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮21-醋酸酯。

醋酸可的松具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，通过减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。能够抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体酶的释放以及炎症化学中介物的合成和释放。可防止或抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、噬酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化。目前，我国临床上用醋酸可的松片剂治疗原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症，以及合成糖皮质激素所需酶系缺陷所致的各型先天性肾上腺增生症；用醋酸可的松眼膏治疗过敏性结膜炎、巩膜炎、虹膜炎等疾病。已有的醋酸可的松的合成方法有很多，但都存在路线长、收率低、成本高、污染严重等问题。因此，寻找一条工艺简便、收率高、成本低、适于工业化生产的路线就显得尤为迫切。

发明内容

本发明的一个目的在于克服上述存在的不足，提供一种新的、原料价廉易得、路线简短、操作方便、收率高的醋酸可的松的合成方法。

本发明的另一个目的是提供一种合成醋酸可的松的新的中间体。

为了达到上述发明目的，本发明提供了以下技术方案，醋酸可的松的合成由式I化合物经过氧化反应、氰化反应、硅醚化反应、取代-水解反应和置换反应制得，反应路线如下：

具体过程如下：

第一步：氧化反应

式Ⅰ化合物在氧化剂存在下，经氧化反应得到式Ⅱ化合物；

所述氧化剂选自三氧化铬、重铬酸钠、重铬酸钾、铬酸吡啶复合物(PCC)、重铬酸吡啶盐(PDC)、N-溴代乙酰胺、戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin氧化剂)和琼斯试剂中的一种，优选为三氧化铬、重铬酸钠、重铬酸钾、铬酸吡啶复合物(PCC)、重铬酸吡啶盐(PDC)和琼斯试剂，最优选为琼斯试剂；反应溶剂可选自醋酸、硫酸、水、芳烃类溶剂、酮类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂或卤代烃类溶剂中的一种或多种；其中，所述芳烃类溶剂例如苯、甲苯、氯苯、硝基苯等；所述酮类溶剂例如丙酮、2-丁酮等；所述酰胺类溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺等；所述醚类溶剂例如四氢呋喃(THF)、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环等；所述卤代烃类溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；但本发明不局限于上述溶剂。反应温度不限，优选-30到50℃的温度范围，更优选为-15到40℃，最优选为0到30℃；反应时间不限，优选1～24小时。

第二步：氰化反应

式Ⅱ化合物在氰化试剂存在下，经氰化反应得到式Ⅲ化合物；

所述的氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钠、氰化钾或三甲基硅氰，优选为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾，最优选为丙酮氰醇；当氰化试剂为丙酮氰醇时，反应在碱性条件下进行，其中，所述碱可以是有机碱或无机碱，有机碱可以为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲胺基吡啶(DMAP)或三乙胺等；无机碱可以为氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化锂(LiOH)、碳酸氢钾(KHCO₃)、碳酸氢钠(NaHCO₃)、碳酸钾(K₂CO₃)或碳酸钠(Na₂CO₃)等；且更优选氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、碳酸钾(K₂CO₃)或碳酸钠(Na₂CO₃)；当氰化试剂为氰化钠、氰化钾或三甲基硅氰时，反应在酸性或中性条件下进行，其中，所述的酸可以为醋酸、硫酸或盐酸等，但不局限于上述酸；反应溶剂可选自水、醇类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂或卤代烃类溶剂中的一种或多种；其中，所述醇类溶剂例如甲醇、乙醇等；所述酰胺类溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺等；所述醚类溶剂例如四氢呋喃(THF)、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环等；所述卤代烃类溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；但本发明不局限于上述溶剂。

反应温度不限，优选-10℃到80℃的温度范围，更优选为0℃到50℃；反应时间不限，优选5～48小时。

第三步：硅醚化反应

式Ⅲ化合物与卤代硅烷试剂在碱存在下，经硅醚化反应得到式Ⅳ化合物；所述的卤代硅烷试剂为氯甲基二甲基氯硅烷或溴甲基二甲基氯硅烷；所述的碱为三乙胺、二异丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、三甲胺、吡啶、咪唑、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N-甲基咪唑或2-甲基咪唑等，优选为三乙胺、二异丙基胺、吡啶、咪唑或N-甲基哌啶；所述反应可在有或无催化剂存在下进行，所述催化剂可为4-二甲胺基吡啶(DMAP)；反应溶剂可选自芳烃类溶剂、烃类溶剂、醚类溶剂或卤代烃类溶剂中的一种或多种。其中，所述芳烃类溶剂例如苯、甲苯等；所述烃类溶剂例如二甲氧基乙烷、环己烷、正己烷、正庚烷等；所述醚类溶剂例如四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚等；所述卤代烃类溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；但本发明不局限于上述溶剂。反应温度不限，优选-10℃到40℃的温度范围，更优选为0℃到30℃；反应时间不限，优选1～12小时。

第四步：取代-水解反应

式Ⅳ化合物在强碱作用下先发生取代反应，后加入强酸水解得到式Ⅴ化合物；

所述的强碱为二异丙基胺基锂、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠或六甲基二硅氮烷钾，优选二异丙基胺基锂；所述的强酸为盐酸、硫酸或氢溴酸；反应溶剂可选自烃类溶剂或醚类溶剂中的一种或多种。其中，所述烃类溶剂例如甲苯、氯苯、乙基苯、苯乙烯、环己烷、正己烷、正庚烷等；所述醚类溶剂例如四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚等；但本发明不局限于上述溶剂。反应温度优选-100℃到0℃的温度范围，优选为-80℃到-10℃；反应时间优选0.5～5小时。

第五步：置换反应

式Ⅴ化合物与醋酸盐发生置换反应生成式Ⅵ化合物；

所述的醋酸盐优选为醋酸钾、醋酸钠或醋酸钙；置换反应可在有或无酸和/或催化剂存在下进行，所述的酸为醋酸等；所述的催化剂为碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠、四丁基碘化铵或四丁基溴化铵等；溶剂选自低级脂肪醇、乙腈、酮类溶剂、酰胺类溶剂或醚类溶剂中的一种或多种，其中，所述的低级脂肪醇例如甲醇、乙醇等；所述的酮类溶剂例如丙酮等；所述的酰胺类溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺等；所述的醚类溶剂例如乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧六环等；但本发明不局限于上述溶剂。反应温度不限，优选0-150℃的温度范围；反应时间不限，优选1～24小时。

本发明的第三和第四步也可以通过一锅法方式实施，即式Ⅲ化合物经硅醚化反应得到式Ⅳ化合物后，不经后处理或纯化，直接在反应体系中加入强碱，待检测到式Ⅳ化合物消失后加入强酸，反应完毕后后处理得到式V化合物，具体反应式如下：

式Ⅲ化合物与卤代硅烷试剂在碱存在下，经硅醚化反应得到式Ⅳ化合物，在上述反应体系中，直接加入强碱，先发生取代反应，后加入强酸水解得到式Ⅴ化合物；

所述的卤代硅烷试剂选自氯甲基二甲基氯硅烷或溴甲基二甲基氯硅烷；所述的碱为三乙胺、二异丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、三甲胺、吡啶、咪唑、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N-甲基咪唑或2-甲基咪唑；优选为三乙胺、二异丙基胺、吡啶、咪唑或N-甲基哌啶；所述硅醚化反应可在催化剂存在下进行，所述催化剂为4-二甲胺基吡啶(DMAP)；所述硅醚化反应温度不限，优选-10℃到40℃的温度范围，更优选为0℃到30℃；反应时间不限，优选1～12小时。

所述的强碱为二异丙基胺基锂、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠或六甲基二硅氮烷钾，优选二异丙基胺基锂；所述的强酸为盐酸、硫酸或氢溴酸；所述取代-水解反应温度优选-100℃到0℃的温度范围，优选为-80℃到-10℃；反应时间优选0.5～5小时。

所述的一锅法反应溶剂可选自烃类溶剂或醚类溶剂中的一种或多种。其中，所述烃类溶剂例如甲苯、氯苯、乙基苯、苯乙烯、环己烷、正己烷、正庚烷等；所述醚类溶剂例如四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚等；但本发明不局限于上述溶剂。

本发明还提供下式化合物：

17β-腈基-17α-羟基-孕甾-4-烯-3,11-二酮17-(氯甲基)二甲基硅醚

17β-腈基-17α-羟基-孕甾-4-烯-3,11-二酮17-(溴甲基)二甲基硅醚

本发明的有益效果在于通过价廉易得的4-烯-孕甾-11α-羟基-3,17-二酮，经简单的4步或5步反应得到醋酸可的松，提供了一条工艺简便稳定、原料价廉易得、收率高、操作性强，可供工业化生成醋酸可的松的路线，同时提供了一种制备醋酸可的松的新的中间体。

具体实施方式

实施例1

制备4-烯-孕甾-3,11,17-三酮（式Ⅱ化合物）

2L反应瓶中加入4-烯-孕甾-11α-羟基-3,17-二酮(式Ⅰ化合物)(100g)(通过商业购买获得)，2-丁酮(800ml)，冰浴降温到0-10℃左右，滴加琼斯试剂(150ml)(以三氧化铬计，1.1当量)，约0.5小时左右加完，加毕，保温反应过夜。待原料消耗完全，停止反应，室温下搅拌，加入异丙醇(3ml)破坏氧化剂，搅拌0.5h后加水(1L)搅拌，静置分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯(200ml)萃取，合并有机相，将有机相加入旋蒸瓶浓缩，当溶剂剩余一半左右时，加入水(约500ml)继续浓缩，直到溶剂全部蒸出，产品在水中析出，为白色粉末状固体。50℃烘干，得到产品约95g，纯度97%，收率95.7%。

实施例2

制备4-烯-孕甾-3,11,17-三酮（式Ⅱ化合物）

2L反应瓶中加入4-烯-孕甾-11α-羟基-3,17-二酮(式Ⅰ化合物)(50g)，丙酮(100ml)，冰浴降温到0-10℃左右，滴加琼斯试剂(75ml)(以三氧化铬计,1.1当量)，约0.5小时左右加完，加毕，保温反应过夜。待原料基本无剩余，停止反应，室温下搅拌，加入异丙醇(1ml)破坏氧化剂，搅拌0.5h后直接浓缩，当溶剂剩余一半左右时，加入水(约500ml)继续浓缩，直到溶剂全部蒸出，产品在水中析出，为浅棕色粉末状固体。50℃烘干，得到产品48.1g，纯度约98%，收率：97%。

实施例3

制备4-烯-孕甾-3,11,17-三酮（式Ⅱ化合物）

3L反应瓶中加入4-烯-孕甾-11α-羟基-3,17-二酮(式Ⅰ化合物)(200g)，二氯甲烷(1000ml)，水(400ml)，冰浴降温到0-10℃左右，滴加琼斯试剂(290ml)(以三氧化铬计，1.1当量)。约50min左右加完，加毕，保温反应过夜。待原料反应完全，加入异丙醇(6ml)破坏氧化剂，搅拌1h后静置分层，分离有机相，水相用二氯甲烷(100ml×1)萃取，合并有机相，用水(200ml×1)洗涤以除去无机物，有机相中按体积1:1加入清水后减压浓缩，产物在水相中析出，为白色固体，过滤后60℃烘干，得到白色固体产物190g，纯度：97.2%，收率95%。

实施例4

制备4-烯-孕甾-3,11,17-三酮（式Ⅱ化合物）

反应瓶中加入4-烯-孕甾-11α-羟基-3,17-二酮(式Ⅰ化合物)(200g)，乙酸(160ml)，搅拌均匀得悬浮液，加入由氯化锰(25g)和水(25ml)配制的溶液，在搅拌下降温至5-10度，滴加三氧化铬(70g)和水(70ml)配制的溶液，控制滴加速度使反应温度在15-20度，加完后升温至24-26度保温4小时，加入冰水(1000ml),搅拌半小时，静置2小时后过滤，滤饼用水洗至中性，60-70度烘干至水分小于0.2%，得到目标物180g，收率91%。

实施例5

制备4-烯-孕甾-17α-羟基-17β-氰基-3,11-二酮(式Ⅲ化合物)

1L烧瓶中加入4-烯-孕甾-3,11,17-三酮(式Ⅱ化合物)(100g)，甲醇(250ml)，无水碳酸钠(100g)，丙酮氰醇(100ml)，氮气保护，在5-15℃下反应25小时，待原料反应完全后，将反应液倒入水中，搅拌20min后用冰盐浴冷却，0℃以下过滤得到的产品，纯度约95%左右，颜色微黄；将粗品用含5%二氯甲烷的甲醇溶液(100ml)打浆，过滤，得到白色粉末97g，纯度达到97-98%，收率：89%。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ0.92(s,3H),1.25(m,1H),1.40(s,3H),1.48(m,1H),1.64(m,1H),1.95(m,4H),2.17-2.48(m,8H),2.72(d,2H),4.17(s,1H),5.75(s,1H,H-4)。

实施例6

制备4-烯-孕甾-17α-羟基-17β-氰基-3,11-二酮(式Ⅲ化合物)

1L烧瓶中加入4-烯-孕甾-3,11,17-三酮(式Ⅱ化合物)(100g)，甲醇(100ml)，水(100ml)，丙酮氰醇(100ml)，氮气保护，滴加10%氢氧化钠溶液，使反应体系pH值在10左右，在0-5℃下反应20小时，待反应完全，将反应液倒入水中，搅拌20min后用冰盐浴冷却，0℃以下过滤得到的产品，纯度约90%左右，浅黄色，将粗品用含10%二氯甲烷的甲醇溶液(300ml)打浆，过滤，得到白色粉末92.6g，纯度可达到95-98%，收率：85%。

实施例7

制备4-烯-孕甾-17α-羟基-17β-氰基-3,11-二酮(式Ⅲ化合物)

1L烧瓶中加入4-烯-孕甾-3,11,17-三酮(式Ⅱ化合物)(100g)，甲醇(100ml)，氰化钠(48.9g)，乙酸(60.4g)，在0-5℃下反应30小时，待反应完全，将反应液倒入水中，搅拌20min后用冰盐浴冷却，0℃以下过滤得到的产品，用含10%二氯甲烷的甲醇溶液(300ml)打浆，过滤，得到白色粉末87.2g，纯度达97%，收率：80%。

实施例8

制备4-烯-孕甾-17α-羟基-17β-氯甲基(二甲基硅基)-3,11-二酮(式IV化合物)

4-烯-孕甾-17α-羟基-17β-氰基-3,11-二酮(式Ⅲ化合物)(327g,1.0mol)溶于二氯甲烷(2000ml)，加入三乙胺(121.2g,1.2mol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(12.2g,0.1mol)，然后冷却到0℃下滴加氯甲基二甲基氯硅烷(157.3g,1.1mol)，滴加完毕后升温到15℃下继续反应4小时，待原料反应完全，加入0.5N盐酸调pH=4，分液，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得类白色固体，经甲醇打浆得白色固体425g，收率98%，纯度99%。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ0.40(s,3H),0.42(s,3H),0.95(s,3H),1.37(m,1H),1.44(s,3H),1.52(m,1H),1.68(m,1H),1.92-2.15(m,4H),2.17-2.35(m,5H),2.45-2.51(m,3H),2.68(d,1H),2.76(m,1H),2.89(s,2H),5.75(s,1H)。

实施例9

制备4-烯-孕甾-17α-羟基-17β-氯甲基(二甲基硅基)-3,11-二酮(式IV化合物)

4-烯-孕甾-17α-羟基-17β-氰基-3,11-二酮(式Ⅲ化合物)(100g,0.332mol)溶于2-甲基四氢呋喃(500ml)，加入三乙胺(37g,0.367mol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(3.7g,0.03mol)，然后冷却到0℃下滴加氯甲基二甲基氯硅烷(52.5g,0.367mol)，滴加完毕后升温到15℃下继续反应4小时，待原料反应完全，加入0.5N盐酸调pH=4，分液，水相用2-甲基四氢呋喃(150ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得类白色固体，经甲醇打浆得白色固体127.5g，收率96%，纯度99%。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ0.40(s,3H),0.42(s,3H),0.95(s,3H),1.37(m,1H),1.44(s,3H),1.52(m,1H),1.68(m,1H),1.92-2.15(m,4H),2.17-2.35(m,5H),2.45-2.51(m,3H),2.68(d,1H),2.76(m,1H),2.89(s,2H),5.75(s,1H)。

实施例10

制备21-氯-4-烯-孕甾-17α-羟基-3,11,20-三酮(式V化合物)

4-烯-孕甾-17α-羟基-17β-氯甲基(二甲基硅基)-3,11-二酮(式IV化合物)(434g,1.0mol)加到四氢呋喃(2500ml)，反应体系用干冰-丙酮浴冷却到-78℃，然后慢慢滴加2.4M的二异丙基氨基锂四氢呋喃溶液(500ml)，滴加完毕后升温到-40℃反应3小时，加入浓盐酸(120ml)淬灭反应，期间控制温度不高于10℃，然后继续搅拌，析出固体，过滤，滤饼水洗到中性，滤饼用甲醇(300ml)打浆，过滤，烘干得类白色固体351g，收率93%，纯度82%。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ0.7(s,3H),1.28(s,3H),1.55-1.72(m,4H),1.96-2.02(m,4H),2.17(d,1H),2.30-2.51(m,5H),2.77-2.91(m,3H),3.77(bs,1H),4.25(d,1H),4.60(d,1H),5.76(s,1H)。

实施例11

制备21-氯-4-烯-孕甾-17α-羟基-3,11,20-三酮(式V化合物)

4-烯-孕甾-17α-羟基-17β-氯甲基(二甲基硅基)-3,11-二酮(式IV化合物)(434g,1.0mol)加到甲苯四氢呋喃(2500ml)，反应体系用干冰-丙酮浴冷却到-15℃，然后慢慢滴加2.4M的二异丙基氨基锂四氢呋喃溶液(500ml)，滴加完毕后相同温度下继续反应1小时，加入浓盐酸(250ml)淬灭反应，期间控温不高于10℃，然后继续搅拌，析出固体，过滤，滤饼水洗到中性，滤饼用甲醇(300ml)打浆，过滤，烘干得类白色固体227g，收率60%，纯度78%。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ0.7(s,3H),1.28(s,3H),1.55-1.72(m,4H),1.96-2.02(m,4H),2.17(d,1H),2.30-2.51(m,5H),2.77-2.91(m,3H),3.77(bs,1H),4.25(d,1H),4.60(d,1H),5.76(s,1H)。

实施例12

制备21-氯-4-烯-孕甾-17α-羟基-3,11,20-三酮(式V化合物)

4-烯-孕甾-17α-羟基-17β-氰基-3,11-二酮(式Ⅲ化合物)(327g,1.0mol)溶于四氢呋喃(3000ml)，加入三乙胺(121.2g,1.2mol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(12.2g,0.1mol)，然后冷却到0℃下滴加氯甲基二甲基氯硅烷(157.3g,1.1mol)，滴加完毕后升温到15℃下继续反应2小时，将反应体系用干冰-丙酮浴冷却到-78℃，然后慢慢滴加2.4M的二异丙基氨基锂四氢呋喃溶液(1000ml)，滴加完毕后升温到-40℃反应1小时，加入浓盐酸(400ml)淬灭反应，期间控制温度不高于10℃，然后继续搅拌，析出固体，过滤，滤饼水洗到中性，滤饼用甲醇(600ml)打浆，过滤，烘干得类白色固体340g，收率90%，纯度88%。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ0.7(s,3H),1.28(s,3H),1.55-1.72(m,4H),1.96-2.02(m,4H),2.17(d,1H),2.30-2.51(m,5H),2.77-2.91(m,3H),3.77(bs,1H),4.25(d,1H),4.60(d,1H),5.76(s,1H)。

实施例13

制备17α,21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮21-醋酸酯(式VI化合物)

21-氯-4-烯-孕甾-17α-羟基-3,11,20-三酮(式V化合物)(200g,0.53mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(800ml)，依次加入醋酸(20ml)，醋酸钾(259.7g,2.65mol)，碘化钾(8.8g,0.053mol)，然后升温到50℃反应过夜，待原料反应完全，降温到10℃，向体系滴加水(2000ml)，滴加完后继续搅拌1小时，过滤，滤饼水洗到中性，滤饼用甲叔醚打浆，过滤，烘干得类白色固体153.4g，收率72%，纯度97%。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ0.66(s,3H),1.32-1.39(m,1H),1.40(s,3H),1.43-1.58(m,1H),1.60-1.79(m,2H),1.94-2.05(m,4H),2.16(s,3H),2.27-2.46(m,6H),2.77-2.92(m,4H),4.67(d,1H),5.10(d,1H),5.72(s,1H)。

实施例14

制备17α,21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮21-醋酸酯(式VI化合物)

21-氯-4-烯-孕甾-17α-羟基-3,11,20-三酮(式V化合物)(378g,1.0mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1500ml)，醋酸钾(490g,5.0mol),然后升温到50℃反应过夜，待原料反应完全，降温到10℃，向体系滴加水(4000ml)，滴加完后继续搅拌1小时，过滤，滤饼水洗到中性，滤饼用甲叔醚打浆，过滤，烘干得类白色固体329.7g，收率82%，纯度98%。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ0.66(s,3H),1.32-1.39(m,1H),1.40(s,3H),1.43-1.58(m,1H),1.60-1.79(m,2H),1.94-2.05(m,4H),2.16(s,3H),2.27-2.46(m,6H),2.77-2.92(m,4H),4.67(d,1H),5.10(d,1H),5.72(s,1H)。

Claims (9)

1.一种具有如下通式IV的化合物，其结构如下：

其中，X为Cl或Br。

2.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其由如下步骤制备：

硅醚化反应，式Ⅲ化合物与卤代硅烷试剂在碱存在下，经硅醚化反应得到式Ⅳ化合物；

其中，X为Cl或Br。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，

所述卤代硅烷试剂为氯甲基二甲基氯硅烷或溴甲基二甲基氯硅烷；所述碱为三乙胺、二异丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、三甲胺、吡啶、咪唑、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N-甲基咪唑或2-甲基咪唑。

4.权利要求1所述的化合物用于制备醋酸可的松的用途，其中，包括如下步骤：

取代-水解反应，式Ⅳ化合物在强碱作用下先发生取代反应，后加入强酸水解得到式Ⅴ化合物；和

置换反应，式Ⅴ化合物与醋酸盐发生置换反应生成式Ⅵ化合物；

其中，X为Cl或Br。

5.根据权利要求4所述的用途，其中，

在所述取代-水解反应中，所述强碱为二异丙基胺基锂、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠或六甲基二硅氮烷钾；所述强酸为盐酸、硫酸或氢溴酸；在所述置换反应中，所述醋酸盐为醋酸钾、醋酸钠或醋酸钙。

6.一种制备醋酸可的松的方法，该方法包括如下步骤：

第一步：氧化反应，式Ⅰ化合物在氧化剂存在下，经氧化反应得到式Ⅱ化合物；

第二步：氰化反应，式Ⅱ化合物在氰化试剂存在下，经氰化反应得到式Ⅲ化合物；

第三步：硅醚化反应，式Ⅲ化合物与卤代硅烷试剂在碱存在下，经硅醚化反应得到式Ⅳ化合物；

第四步：取代-水解反应，式Ⅳ化合物在强碱作用下先发生取代反应，后加入强酸水解得到式Ⅴ化合物；

第五步：置换反应，式Ⅴ化合物与醋酸盐发生置换反应生成式Ⅵ化合物；

其中，X为Cl或Br。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，

在第一步中，所述氧化剂选自三氧化铬、重铬酸钠、重铬酸钾、铬酸吡啶复合物、重铬酸吡啶盐、N-溴代乙酰胺、戴斯-马丁氧化剂和琼斯试剂中的一种；

在第二步中，所述氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钠、氰化钾或三甲基硅氰；当氰化试剂为丙酮氰醇时，反应在碱性条件下进行，其中，所述碱为有机碱或无机碱，其中，所述有机碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、4-二甲胺基吡啶或三乙胺；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸钠；当氰化试剂为氰化钠、氰化钾或三甲基硅氰时，反应在酸性或中性条件下进行，其中，所述酸为醋酸、硫酸或盐酸；

在第三步中，所述卤代硅烷试剂为氯甲基二甲基氯硅烷或溴甲基二甲基氯硅烷；所述碱为三乙胺、二异丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、三甲胺、吡啶、咪唑、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N-甲基咪唑或2-甲基咪唑；

在第四步中，所述强碱为二异丙基胺基锂、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠或六甲基二硅氮烷钾；所述强酸为盐酸、硫酸或氢溴酸；

在第五步中，所述醋酸盐为醋酸钾、醋酸钠或醋酸钙。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，

在第一步中，所述氧化剂为琼斯试剂；

在第二步中，所述氰化试剂为丙酮氰醇；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠；

在第三步中，所述卤代硅烷试剂为氯甲基二甲基氯硅烷；所述碱为三乙胺、二异丙基胺、吡啶、咪唑或N-甲基哌啶；

在第四步中，所述强碱为二异丙基胺基锂；所述强酸为盐酸；

在第五步中，所述醋酸盐为醋酸钾或醋酸钠。

9.根据权利要求6所述的方法，其中，第三步和第四步通过一锅法方式进行，式Ⅲ化合物经硅醚化反应得到式Ⅳ化合物后，不经后处理或纯化，直接在反应体系中加入强碱，待检测到式Ⅳ化合物消失后加入强酸，反应完毕后后处理得到式V化合物，

其中，X为Cl或Br。