MX2014007761A - Procedimiento para alquinilar 17-cetoesteroides 16-sustituidos. - Google Patents
Procedimiento para alquinilar 17-cetoesteroides 16-sustituidos.Info
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Abstract
La invención se refiere a un procedimiento para etinilar 16-metilen-17-cetoesteroides para dar los correspondientes 16-metjlen-17a-etjnjl-17ß-hidroxiesteroides mediante tratamiento con acetiluros de litio protegidos con sililo seguido por desililación adicional. Los productos resultantes son productos intermedios útiles en la preparación de varios principios farmacéuticamente activos, tales como por ejemplo Nestorone(r) o acetato de melengestrol.
Description
PROCEDIMIENTO PARA ALQUINIIAR 17-CETOESTEROIDES 16- SUSTITUIDOS
Caxnpo de la invención
La invención se refiere a un procedimiento para etinilar 16-metilen-17-cetoesteroides para dar los correspondientes 16-metilen-17o£-etinil-17b-hidroxiesteroides, que son productos intermedios útiles en la preparación de varios principios farmacéuticamente activos, tales como por ejemplo Nestorone® o acetato de melengestrol.
Antecedentes de la invención
Los expertos en la téenica conocen bien la etinilación de 17-cetoesteroides para producir 17a-etinil-17b-hidroxiesteroides comercialmente importantes. Véanse, por ejemplo, los documentos US 2.272.131, US 2.843.609, US 2.723.280, US 3.275.666, US 3.275.666, US 2.877.240, 3.470.217, US 4.041.055, US 3.927.046, Steroids de Fieser y Fieser, Reinhold Publishing Co, Nueva York, 1959, 557-591 y J. Am. Chem . Soc. 1956, 78, 2477.
Un método general para esta reacción consiste en hacer reaccionar el 17-cetoesteroide con acetiluro de dipotasio, que puede usarse con A4-3-cetoesteroides sin tener que proteger el grupo carbonilo en la posición 3. Sin embargo, este procedimiento no es adecuado para 16-metilen-17-cetoesteroides debido al impedimento esférico de estos sistemas, que reduce la reactividad e induce la formación de diferentes impurezas.
La etinilación de 16-metilen-17-cetoesteroides es comercialmente importante porque los productos de 16-metilen-
17-a-etinil-17- -hidroxilo resultantes son productos intermedios en la preparación de compuestos terapéuticamente valiosos, tales como por ejemplo Nestorone© o acetato de melengestrol.
Se han usado otros acetiluros metálicos, tales como acetiluros de mono y di-magnesio, en la etinilación de 16-metil-17-cetoesteroides (documento US 3704253), aunque se han obtenido rendimientos bajos (inferiores al 50%) debido a la necesidad de purificación cromatográfica y la formación de dimeros como impureza principal. El ejemplo II en el documento US 3.704.253 da a conocer un rendimiento inferior al 30% en la adición de acetiluro de magnesio a un 16-metilen-17-cetoesteroide.
Se han logrado mejores resultados usando acetiluro de monolitio, que puede obtenerse haciendo reaccionar acetileno con n-butil-litio a baja temperatura, preferiblemente inferior a -70°C en disolución diluida tal como se notifica por Midland en J. Org. Chem. 1975, 40, 2250. El uso de acetiluro de monolitio en la preparación de etinil-carbinoles se da a conocer por ejemplo en Fieser & Fieser, reagents for Organic Chemistry Vol.1, Wilcy, Nueva York, 1967, pág.573. Sin embargo, el acetiluro de monolitio se descompone fácilmente en el correspondiente acetiluro de dilitio (que es insoluble y precipita) simplemente aumentando la temperatura o concentrando la disolución.
Esto es un inconveniente importante con respecto a su reactividad y disponibilidad en el medio de reacción. Por consiguiente, su uso se limita a temperaturas muy bajas con el fin de mantener el sistema de acetiluro de monolitio (véanse los documentos US 4.055.562,US 4.567.001). Esto
impide su aplicación eficaz en sistemas más impedidos tales como derivados de 16-metileno.
Para impedir la formación de acetiluro de dilitio, se usan agentes complejantes (por ejemplo etilendiamina) que pueden estabilizar el acetiluro de monolitio. El complejo de acetiluro de monolitio-etilendiamina se vende comercialmente. No obstante, la formación de complejo reduce altamente su reactividad. Como consecuencia, aunque puede lograrse la etinilación de cetonas reactivas (documento US 4.320.236), se obtienen bajos rendimientos en sistemas más impedidos estéricamente tales como 16-metil-17-cetoesteroides (documento US 3.704.253; ejemplo 4).
Este problema se resuelve parcialmente mediante el uso de aminas más impedidas (véase el documento US 4.614.621), por ejemplo diisopropilamina (ejemplo 1) o trietilamina (ejemplo 13), que permiten realizar la reacción a una temperatura de entre -20 y -40°C sin descomposición del acetiluro de monolitio. Sin embargo, si se prolongan las condiciones de reacción, se forma acetiluro de dilitio a una tasa constante. No se mencionan datos de rendimientos o pureza en este documento. Esta patente estadounidense da a conocer el uso de acetiluro de monolitio complejado con aminas impedidas en la síntesis de por ejemplo acetato de melengestrol mediante la siguiente secuencia:
- —
. ;
: .
E1 documento WO 97/23498 describe un procedimiento sintético similar al anterior pero con un compuesto que tiene un grupo etilo en la posición 18 y que carece del radical metilo en la posición 19 (ejemplos 4 y 5):
En este caso, la etinilación se logra usando un alto exceso de acetiluro de monolitio, generado in situ a partir de nBuLi (7 mol) y acetiluro gaseoso a -70°C. La reacción se lleva a cabo a -40°C durante 2,5 h, dando lugar al producto etinilado con un rendimiento moderado (67%).
El uso de (trimetilsilil)cetiluro de litio en la etinilación de 17-cetoesteroides se dio a conocer en Tetrahedron 2010, 66, 4068-4072. Se generó (trimetilsilil)acetiluro de litio haciendo reaccionar trimetilsililacetileno con nBuLi a -40°C
y se desililó adicionalmente el producto etinilado mediante tratamiento con TBAF catalítico, dando lugar a mestranol y levonorgestrel en un 90%. Sin embargo, estos esteroides no están sustituidos en la posición 16 y por tanto son más reactivos y menos propensos a producir productos secundarios no deseados que los correspondientes esteroides sustituidos con 16-metileno.
En general, las condiciones de reacción dadas a conocer en la téenica anterior para la etinilación de 16-metil- o 16-metilen-17-cetoesteroides se refieren al uso de acetiluros de magnesio (documento US 3.275.666) que proporcionan rendimientos muy escasos, o al uso de acetiluro de litio inestable, que tiene que generarse in situ haciendo reaccionar gas acetileno inflamable con bases difíciles de manipular tales como BuLi a temperatura muy baja (desde -70 hasta -40°C). Los rendimientos notificados en la técnica anterior para este tipo de sistemas 16-sustituidos son bajos o moderados (documento WO 97/23498, ejemplos 4 y 5) con la necesidad en algunos casos de un alto exceso de litio acetiluro.
Como consecuencia, todavía es necesario desarrollar un procedimiento para la etinilación de esteroides impedidos, tales como derivados de 16-metilen-17-ceto, que supere la totalidad o parte de los problemas asociados con los procedimientos conocidos pertenecientes al estado de la
téenica. Especialmente, serian deseables procedimientos más eficaces, más fáciles y/o industrialmente aplicables.
El documento WO 93/15103 se refiere a la síntesis de intermedios de esteroides mediante un proceso que comprende etinilación de 16-metil-17-cetoesteroides que tienen un grupo hidroxi o carbonato en la posición 9. Se describe en este proceso el uso de trimetilsililacetiluro de litio como una alternativa a acetiluro de litio. No se mencionan ventajas de la utilización del compuesto silil-sustituido.
Sin embargo, el uso de sililacetiluros trisustituidos de litio en la etinilación de 16-metilen-17-cetoesteroides no se ha notificado en la técnica anterior. Los inventores han observado que los sililacetiluros trisustituidos de litio se pueden utilizar de manera eficiente en la preparación de 16-metilen-17-a-etinil-17-p-hidroxi compuestos. Además, los inventores han observado sorprendentemente que el uso de este agente alquinilante proporciona un procedimiento mejorado para la obtención de 16-metilen-17-a-etinil-17-p-hidroxi compuestos en comparación con el uso de acetiluro de litio u otros agentes etinilantes utilizados en la técnica anterior para la preparación de este tipo de compuestos.
Sumario de la invención
La invención se enfrenta al problema de proporcionar un procedimiento mejorado para la etinilación de 16-metilen-17-cetoesteroides. Los inventores han encontrado sorprendentemente que pueden usarse eficazmente acetiluros de litio protegidos con sililo en la etinilación de 16-metilen-17-cetoesteroides estéricamente impedidos, proporcionando los correspondientes compuestos de 16-metilen-17-a-etinil-17-p-
hidroxilo con un alto rendimiento, al tiempo gue se evita el uso de condiciones experimentales complejas o no aplicables industrialmente. Adicionalmente, los compuestos resultantes se obtienen con una alta pureza.
En particular, los inventores han observado por ejemplo que la adición de (trimetilsilil)acetiluro de litio al compuesto 3, seguido por la escisión del grupo sililo, conduce al correspondiente producto de 17-etinilo 4 con un alto rendimiento (92%) y pureza. No se detectaron impurezas típicas en procedimientos de etinilación, tales como dímeros o productos di-etinilados.
En cambio, la reacción del compuesto 3 con acetiluro de magnesio dio como resultado la desprotección parcial del enol-éter en la posición 3, proporcionando asi el producto di-etinilado en las posiciones 3 y 17 como impureza principal. El producto deseado se obtuvo en rendimientos inferiores al 50%.
El complejo de acetiluro de monolitio-etilendiamina comercialmente disponible mostró baja reactividad frente a este sistema, dando lugar a la formación de dimeros cuando se forzaron las condiciones.
El uso de acetiluros de sodio, potasio, magnesio y litio en condiciones similares a las notificadas en la téenica anterior proporcionó bajos rendimientos (como mucho del 55%) del producto deseado junto con impurezas de dimerización
resultantes de la reacción del acetiluro con dos moléculas de esteroide y productos di-etinilados en las posiciones 3 y 17. El doble enlace en la posición 16 también podia reaccionar, conduciendo a impurezas adicionales.
Por consiguiente, el procedimiento de etinilación de la invención proporciona rendimientos muy superiores a otros procedimientos de adición de acetiluro de la téenica anterior sometidos a ensayo con el mismo sustrato sustituido con 16-metileno.
Por tanto, en un primer aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 16-metilen-17a-etinil-17b-hidroxiesteroides, que comprende tratar un 16-metilen-17-cetoesteroide con un compuesto de fórmula (I)
(I)
en la que cada R se selecciona independientemente de alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y halógeno,
seguido por la desililación del correspondiente 16-metilen-17a-sililetinil-17p-hidroxiesteroide.
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto intermedio de fórmula (III):
( III )
en la que cada R se selecciona independientemente de alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y halógeno;
R3 se selecciona de O u -0R1, en el que R1 es un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido; con la condición de que cuando R3 es O entonces hay dobles enlaces entre C3 y R3 y entre C4 y C5 y enlaces sencillos entre C3 y C4 y entre C5 y C6, y cuando R3 es -OR1 entonces hay enlaces sencillos entre C3 y R3 y entre C4 y C5 y dobles enlaces entre C3 y C4 y entre C5 y C6;
R6 se selecciona de H, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, halógeno y metileno (=CH2); con la condición de que cuando R6 es metileno entonces hay un doble enlace entre C6 y R6 y un enlace sencillo entre C5 y C6;
R9 se selecciona de H y halógeno, o está ausente cuando hay un doble enlace entre Cg y Cu;
R11 se selecciona de H, OH y halógeno, o está ausente cuando hay un doble enlace entre Cg y Cu;
se selecciona de metilo y etilo;
R19 se selecciona de H y metilo;
- es un enlace sencillo o doble.
Descripción detallada de la invención
El término "alquilo" se refiere a un derivado de alcano lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 ("alquilo Ci-C6"), preferiblemente desde 1 hasta 3 ("alquilo Ci-C3"), átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula a través de un enlace sencillo. Ejemplos ilustrativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, etc.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical derivado de cicloalcano que contiene desde 3 hasta 7 ("cicloalquilo C3-C7"), preferiblemente desde 3 hasta 6 ("cicloalquilo C3-C6") átomos de carbono. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
El término "arilo" se refiere a un grupo aromático que tiene entre 6 y 18, preferiblemente entre 6 y 10, más preferiblemente 6 ó 10 átomos de carbono, que comprende 1, 2 ó 3 núcleos aromáticos unidos a través de un enlace carbono-carbono o condensados entre si. Ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo, etc.
El término "halógeno" se refiere a bromo, cloro, yodo o flúor.
"Heterociclilo" se refiere a un radical cíclico estable de 3 a 10 miembros, preferiblemente un ciclo de 5 ó 6 miembros que consiste en átomos de carbono y desde 1 hasta 5, preferiblemente desde 1 hasta 3, heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar completa o parcialmente saturado o ser aromático ( "heteroarilo"). En la presente invención, el heterociclilo puede ser un sistema mono, bi o tricíclico que puede incluir sistemas de anillos condensados. Ejemplos ilustrativos de grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano, bencimidazol, benzotiazol, furano, pirrol, piridina, pirimidina, tiazol, tiofeno, imidazol, indol, etc.
Tal como se entiende en esta área téenica, puede haber un determinado grado de sustitución en los radicales mencionados
anteriormente. Por tanto, puede haber sustitución en cualquiera de los grupos de la presente invención. Los grupos anteriores pueden estar sustituidos en una o más posiciones disponibles con uno o más sustituyentes. Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo y en un sentido no limitativo, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halógeno, -CN, NO2, CF3, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(0)0Rf, -C(0)N(Rg)(Rh), -0C(O)RÍ; en los que Ra, Rb, Re, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo y trifluorometilo.
La expresión "disolvente orgánico" incluye por ejemplo éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo Et20, iPr20, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano), disolventes hidrocarbonados (por ejemplo pentano, hexano), disolventes halogenados (por ejemplo diclorometano, cloroformo), disolventes aromáticos (por ejemplo tolueno), ásteres (por ejemplo EtOAc), nitrilos (por ejemplo acetonitrilo), alcoholes (por ejemplo metanol, etanol, propanol) y mezclas de los mismos.
En un primer aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 16-metilen-17a-etinil-17b-hidroxiesteroides, que comprende tratar un 16-metilen-17-cetoesteroide con un compuesto de fórmula (I)
L¡— =º— S1R3
(I)
en la que cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y halógeno,
seguido por la desililación del 16-metilen-17a-sililetinil-17b-hidroxiesteroide resultante.
Tras la adición del compuesto de fórmula (I) al 16-metilen-17-cetoesteroide, se obtiene el correspondiente 16-metilen-17-a-sililetinil-17-p-hidroxiesteroide. Este compuesto puede aislarse y desililarse adicionalmente para producir el 16-metilen-17-a-etinil-17~ -hidroxiesteroide o, alternativamente, puede desililarse in situ, sin aislamiento del producto sililado intermedio, para proporcionar el 16-metilen-17-a-etinil-17-p-hidroxiesteroides en un procedimiento "en una sola etapa".
Por tanto, en una realización particular, la reacción de desililación se realiza sin aislamiento del correspondiente producto intermedio 16-metilen-17-a-sililetinil-17- -hidroxiesteroide.
En otra realización, se aísla el correspondiente producto intermedio 16-metilen-17-a-sililetinil-17-p-hidroxiesteroide antes de la reacción de desililación.
La reacción del 16-metilen-17-cetoesteroide con un compuesto de fórmula (I) se realiza preferiblemente en presencia de un disolvente orgánico, preferiblemente, un disolvente orgánico anhidro, tal como por ejemplo un éter cíclico o acíclico (por ejemplo Et20, iPr20, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano), un disolvente hidrocarbonado (por ejemplo pentano, hexano), un disolvente halogenado (por ejemplo diclorometano, cloroformo), un disolvente aromático (por ejemplo tolueno) o mezclas de los mismos. Preferiblemente el disolvente orgánico es un éter cíclico o aciclico, tal como Et20, iPr20, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano o mezclas de los mismos. En una
realización particular, el ddiissoollvveennttee orgánico es tetrahidrofurano. En la presente solicitud, la expresión disolvente anhidro se refiere a un disolvente que contiene menos de 500 ppm de agua.
En una realización particular, esta reacción se realiza a una temperatura inferior a 30°C. En otra realización, se realiza a una temperatura de entre -40 y +25°C, preferiblemente entre
-10 y +5°C.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) está presente en una cantidad de desde 1,0 hasta 5,0 equivalentes con respecto al 16-metilen-17-cetoesteroide. Preferiblemente desde 1,0 hasta 4,0, más preferiblemente desde 1,1 hasta 2,0 equivalentes.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) se forma in situ haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(I ' )
— SiR3
(I')
en la que R es tal como se definió anteriormente,
con una base de litio, tal como por ejemplo, n-BuLi, n-hexil-litio, s-BuLi, t-BuLi, LiN(i-Pr)2, LiNEt2, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio (LiTMP) o LiN(SiMe3)3 (LiHMDS). En una realización particular, la base de litio es una base de amida de litio, tal como por ejemplo LiN(i-Pr)2, LiNEt2, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio (LiTMP) o LiN(SiMe3)3 (LiHMDS). Preferiblemente, es LiHMDS.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (I') está presente en una cantidad de desde 1,0 hasta 5,0 equivalentes con respecto al 16-metilen-17-cetoesteroide.
Preferiblemente, desde 1,0 hasta 4,0, más preferiblemente desde 1,1 hasta 2,0 equivalentes.
En una realización particular, la base de litio está presente en una cantidad de desde 1,0 hasta 5,0 equivalentes con respecto al 16-metilen-17-cetoesteroide. Preferiblemente, desde 1,1 hasta 4,0, más preferiblemente desde 1,3 hasta 2,5 equivalentes.
La reacción de desililación del 16-metilen-17-a-sililetinil-17^ -hidroxiesteroide intermedio puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la téenica anterior (por ejemplo Green TW et al . , "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición (1999), Ed. John Wilcy & Sons). En una realización particular, la desililación se lleva a cabo usando sales de flúor o bases en presencia de agua, un disolvente orgánico o mezclas de los mismos. Pueden usarse disolventes orgánicos tales como por ejemplo éteres cíclicos o acíclicos (por ejemplo Et20, iPr20, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano), disolventes hidrocarbonados (por ejemplo pentano, hexano), disolventes halogenados (por ejemplo diclorometano, cloroformo), disolventes aromáticos (por ejemplo tolueno), ésteres (por ejemplo EtOAc), nitrilos (por ejemplo acetonitrilo), alcoholes (por ejemplo metanol, etanol, propanol) o mezclas de los mismos. Pueden usarse sales de flúor tales como fluoruro de piridinio, fluoruro de potasio o fluoruro de amonio (por ejemplo TBAF); o bases inorgánicas, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio o carbonato de potasio. En una realización particular, la reacción de desililación se lleva a cabo en presencia de una
base inorgánica, preferiblemente carbonato de potasio, y un disolvente orgánico, preferiblemente metanol.
En una realización particular, la reacción de desililación se realiza a una temperatura de entre -60 y +100°C. En otra realización, se realiza a una temperatura de entre -10 y +60°C, preferiblemente entre 10 y 35°C.
En una realización particular, cada R se selecciona independientemente de alquilo Ci-C6, fenilo y Cl. En una realización adicional, cada R se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-hexilo, Ph y Cl. Preferiblemente, -SiR3 se selecciona de Et3Si-, Me3Si-, ^p^Si-, nPr3Si-, nHex3Si-, tBu3Si-, Ph3Si-, Cl3Si-, MeEt2Si-, tBuMe2Si-, tBuPh2Si-, CliPr2Si-, ClMe2Si-, MePh2Si-, EtMe2Si-, EtCl2Si-, MeCl2Si-, PhMe2Si- y PhMeCISi-. Más preferiblemente, -SiR3 se selecciona de Me3Si-, Et3Si-, 1Pr3Si-, PhMe2Si-, tBuMe2Si- y tBuPh2Si-. Todavía más preferiblemente, -SiR3 se selecciona de Me3Si-, 1Pr3Si- y PhMe2Si-.
En una realización de la invención, el 16-metilen-17-cetoesteroide es un compuesto de fórmula (II)
:n)
en la que
R3 se selecciona de O y -OR1, en el que R1 es un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido; con la condición de que cuando R3 es O entonces hay dobles enlaces entre C3 y R3 y entre C4 y C5
y enlaces sencillos entre C3 y C4 y entre C5 y C , y cuando R3 es -0R1 entonces hay enlaces sencillos entre C3 y R3 y entre C4 y C5 y dobles enlaces entre C3 y C4 y entre C5 y C6;
R6 se selecciona de H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, halógeno y metileno (=CH2); con la condición de que cuando R6 es metileno entonces hay un doble enlace entre C6 y Re y un enlace sencillo entre C5
R9 se selecciona de H y halógeno, o está ausente cuando hay un doble enlace entre Cg y Cu;
R11 se selecciona de H, OH y halógeno, o está ausente cuando hay un doble enlace entre C9 y Cu;
R18 se selecciona de metilo y etilo;
R19 se selecciona de H y metilo;
- es un enlace sencillo o doble.
Por tanto en una realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
!
( IV)
en la que R3, R6, R9, R11 R18, R > 19 y - son tal como se definen en el presente documento,
que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) tal como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente para proporcionar un compuesto de fórmula (III)
(III)
en la que R, R3, R6, R9, R11, R18, R19 y - son tal como se definen en el presente documento, y
(b) desililar el compuesto resultante de fórmula (III) para proporcionar el compuesto de fórmula (IV).
En una realización particular, el compuesto de fórmula (III) se aísla, y opcionalmente se purifica, antes de someterlo a la etapa (b). En otra realización, el compuesto de fórmula (III) se desilila in situ, sin aislamiento previo, para proporcionar el compuesto de fórmula (IV) en un procedimiento "en una sola etapa".
En una realización particular, R3 es un grupo OR1 en el que R1 es un alquilo C1-C6, preferiblemente un alquilo C1-C3, más preferiblemente se selecciona de metilo y etilo.
En una realización particular, R6 se selecciona de H, halógeno, metileno y alquilo C1-C3, más preferiblemente se selecciona de H, F, metileno y metilo.
En una realización particular, R9 se selecciona de H y halógeno, más preferiblemente se selecciona de H y F.
En una realización particular, R11 se selecciona de H, OH y halógeno, más preferiblemente se selecciona de H y OH.
En otra realización, hay un doble enlace entre C9 y Cu y, por tanto, R9 y R11 están ausentes.
En una realización particular, R18 se selecciona de metilo y etilo, más preferiblemente es metilo.
En una realización particular, R19 se selecciona de H y metilo.
En una realización particular, R3 es -0R1 y hay enlaces sencillos entre C3 y R3, entre C4 y C5, y entre Ci y Cå y dobles enlaces entre C3 y C4 y entre C5 y C6.
En una realización particular, R3 es 0 y hay dobles enlaces entre C3 y R3, entre C4 y C5, y entre Ci y C2 y enlaces sencillos entre C3 y C4 y entre C5 y Ce.
En una realización particular, hay un enlace sencillo entre Ci y C2.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (lia)
(Ha)
en las que R1, R6 Rt R 11 R18 y R19 son tal como se definieron anteriormente.
En los compuestos de fórmula (H a), R1 se selecciona preferiblemente de alquilo 0i-06; R se selecciona preferiblemente de H y metilo; R9 es preferiblemente H; R11 es preferiblemente H; R18 es preferiblemente metilo; y R19 se selecciona preferiblemente de H y metilo.
Todavía compuestos preferidos adicionales de fórmula (II) son los siguientes:
en los que R1 es un alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, preferiblemente un alquilo Ci-C3, más preferiblemente se selecciona de metilo y etilo.
Por consiguiente, en una realización particular, el compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (Illa) o (Illa')
I la (Illa') en las que R, R1, R6, R9, R11, R18 y R19 son tal como se definieron anteriormente.
Realizaciones preferidas adicionales para los compuestos de fórmula (Illa) y (Illa') son tal como las definidas anteriormente para (lia).
Todavía compuestos preferidos adicionales de fórmula (III) son los siguientes:
i
en los que
R es tal como se definió anteriormente, preferiblemente, cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y fenilo, más preferiblemente, cada R se selecciona independientemente de metilo, iso-propilo y fenilo; y
R1 es un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, preferiblemente un alquilo C1-C3, más preferiblemente se selecciona de metilo y etilo.
Además, en una realización particular, el compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de fórmula (IVa) o (IVa')
(IVa) (IVa') en las que R1, R6, R9, R11, R18 y R19 son tal como se definieron anteriormente.
Realizaciones preferidas adicionales para los compuestos de fórmula (IVa) y (IVa') son tal como las definidas anteriormente para (lia).
Todavía compuestos preferidos adicionales de fórmula (IV) son los siguientes:
en los que R1 es un alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, preferiblemente un alquilo C1-C3, más preferiblemente se selecciona de metilo y etilo.
Los compuestos de fórmula (II) los conocen bien los expertos en la téenica o pueden prepararse fácilmente mediante métodos conocidos en el estado de la técnica (por ejemplo tal como se da a conocer en los documentos WO 97/23498, US 3.166.551, US 3.516.991, US 3.275.666, US 3.300.521, US 3.641.069 y US 4.16.821) .
En una realización particular, pueden prepararse compuestos de fórmula (II) que tienen un grupo metileno (=CH2) en la posición 16 haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V)
,11 Rk18,Oy
V
en la que R3, R6, R9, R11, R18, R19 y - son tal como se definieron anteriormente,
con oxolato de dimetilo o dietilo en presencia de una base (por ejemplo un alcanoato de metal alcalino, tal como metóxido de sodio o etóxido de sodio) y, posteriormente, con formaldehido en presencia de ácido acético y trietilamina. En una realización, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre -20 y +50°C, preferiblemente entre -10 y +20°C, más preferiblemente entre -5 y +10°C.
Los 16-metilen-17a-etinil-17b-hidroxiesteroides obtenidos mediante el procedimiento de etinilación de la invención son productos intermedios útiles en la preparación de varios agentes farmacéuticamente activos, tales como por ejemplo Nestorone®, alcohol de nestorone o acetato de melengestrol. Por tanto, en otro aspecto, la invención se refiere al uso de
compuestos de fórmula (III) tal como se define en el presente documento en la preparación de Nestorone®, alcohol de nestorone o acetato de melengestrol.
En un aspecto adicional la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de Nestorone®, alcohol de nestorone o acetato de melengestrol, que comprende el procedimiento de etinilación de la invención.
Los expertos en la téenica conocen bien procedimientos para convertir 16-iq1?1qh-17a-q1?h?1-17b-1i??^c?b3?q^ ??q3 en dichos compuestos farmacéuticamente activos. Por ejemplo, pueden convertirse compuestos de fórmula (IV) en Nestorone®, alcohol de nestorone y acetato de melengestrol siguiendo los métodos dados a conocer por ejemplo en los documentos US 4.614.621 y WO 97/23498.
En una realización particular, pueden convertirse adicionalmente compuestos de fórmula (IVa-1)
(IVa-1)
en la que R1 es tal como se define en el presente documento; en Nestorone® siguiendo métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, siguiendo un procedimiento sintético similar al dado a conocer en el documento WO 97/23498 (ejemplos 4-14) y en el documento US 4.614.621 (ejemplos 5-8).
En una realización, pueden obtenerse alcohol de Nestorone y Nestorone® a partir de un compuesto de fórmula (IVa-1) mediante un procedimiento que comprende:
(a) hidrolizar el enol-éter e hidratar el grupo etinilo para proporcionar un compuesto de fórmula 6
(6)
(b) hacer reaccionar el compuesto 6 con un agente de fenilsulfenilación para proporcionar un compuesto de fórmula 7
(7)
(c) hacer reaccionar el compuesto 7 con un reactivo tiofilico para proporcionar un compuesto de fórmula 8 (alcohol de Nestorone)
(8)
(d) acetilar el compuesto de fórmula 8 para proporcionar Nestorone® (9)
:9).
En una realización particular, la etapa (a) se realiza tratando un compuesto de fórmula (IVa-1) con un ácido, preferiblemente un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido clorhídrico, en presencia de óxido de mercurio (HgO) y un disolvente orgánico (por ejemplo acetona).
En una realización particular, la etapa (b) anterior se realiza tratando el compuesto 6 con un agente de fenilsulfenilación, tal como por ejemplo PhSCl, PhSBr o PhSSPh, en presencia de un disolvente orgánico (por ejemplo cloruro de metileno) y una base.
En una realización particular, la etapa (c) anterior se realiza tratando el compuesto 7 con un reactivo tiofílico, tal como por ejemplo trimetilfosfito, tris(dimetilamino)fosfina, tris (dietilamino)fosfina, tiofenóxido, sulfuro de sodio, piperidina o pirrolidina, en presencia de un disolvente orgánico (por ejemplo un alcohol, tal como MeOH).
En una realización particular, puede purificarse alcohol de Nestorone (compuesto 8) mediante recristalización en acetona. Esta purificación permite obtener el compuesto 8 con un alto rendimiento y pureza.
En una realización particular, la etapa (d) anterior se realiza tratando el compuesto 8 con un agente acetilante, tal
como por ejemplo anhídrido de acetilo o cloruro de acetilo en presencia de un disolvente orgánico.
En otra realización, pueden convertirse adicionalment compuestos de fórmula (IVa-2)
(IVa-2)
en la que
R1 es tal como se define en el presente documento
R6 es H o Me; en acetato de melengestrol siguiendo métodos conocidos por los expertos en la téenica. Por ejemplo, siguiendo un procedimiento sintético similar al dado a conocer en el documento WO 97/23498 (ejemplos 4-14) y en el documento US 4.614.621 (ejemplos 3-8).
En una realización, puede obtenerse acetato de melengestrol a partir de un compuesto de fórmula (IVa-2) en la que Rñ es H mediante un procedimiento que comprende:
las etapas (a), (b) y (c) tal como se definieron para la síntesis de Nestorone®, es decir, hidrolizar el enol-éter, hidrolizar el grupo etinilo, hacer reaccionar el compuesto resultante con un agente de fenilsulfenilación y después con un reactivo tiofílico, para proporcionar un compuesto de fórmula
10
(10)
- someter el compuesto 10 a una reacción de Mannich seguido por una eliminación de Hoffmann para formar el doble enlace exocíclico en la posición 6, y acetilar para proporcionar el compuesto 11
:i?)
- isomerizar el doble enlace exocíclico en la posición 6 en el compuesto 11 para proporcionar acetato de melengestrol (12)
:i2).
En una realización particular, la hidrólisis del enol-éter, la hidratación del grupo etinilo, el tratamiento con un agente de fenilsulfenilación y con un reactivo tiofilico, y la reacción de acetilación pueden realizarse en las condiciones definidas anteriormente para la síntesis de Nestorone®.
La reacción de Mannich, la eliminación de Hoffmann y la isomerización del doble enlace exocielico pueden realizarse mediante métodos conocidos por el experto en la téenica, por ejemplo, siguiendo el procedimiento dado a conocer en el documento US 2009/012321.
En una realización particular, la reacción de Mannich puede realizarse en presencia de una amina primaria o secundaria tal como N, N-dimetilanilina, N-metilanilina, pirrolidina, piperidina, morfolina, dietilamina, diisopropilamina o N-metilbencilamina, preferiblemente N,N-dimetilanilina. En una realización, la reacción de Mannich se lleva a cabo en presencia de ortoformiato de trietilo, formaldehido y N,N-dimetilanilina.
En una realización particular, la eliminación de Hoffmann puede realizarse en presencia de ácidos tales como ácidos minerales (por ejemplo cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico) o ácidos orgánicos fuertes (por ejemplo ácido tricloroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico), preferiblemente en presencia de cloruro de hidrógeno.
En una realización particular, la isomerización del doble enlace exociclico en la posición 6 puede realizarse mediante hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio/carbono (Pd/C).
Compuestos de fórmula (III)
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (III)
III )
en la que R, R3, R6, R9, R11, R18, R19 y - son tal como se definen en el presente documento.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (Illa) o (Illa')
Í
Ha Illa'
en las que R, R1, R6, R9, R11, R18 y R19 son tal como se definieron anteriormente.
En otra realización, el compuesto de fórmula (III) se selecciona de los siguientes:
1 · ·
en los que
R es tal como se definió anteriormente, preferiblemente, cada R se selecciona independientemente de alquilo Ci-C6 y fenilo. Más preferiblemente, cada R se selecciona independientemente de metilo, iso-propilo y fenilo. En una realización adicional, -SiR3 se selecciona de Me3Si-, "^Si-, PhMe2Si-; y R1 es un alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, preferiblemente un alquilo Ci-C3, más preferiblemente se selecciona de metilo y etilo.
En una realización adicional, el compuesto de fórmula (III) se selecciona de los siguientes:
'
'
en los que
R1 es preferiblemente un alquilo C1-C3, más preferiblemente se selecciona de metilo y etilo.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben considerarse limitativos de la invención.
EJEMPLOS
Ej emplo 1. Síntesis de 3-etoxi-16-metilen-18-metil-19-norandrosta-3, 5-dien-17-ona ( 3 )
Se preparó el enol-éter (2) haciendo reaccionar 19-norandrostendiona (1) con ortoformiato de trimetilo en THF con catálisis ácida. No se aisló el compuesto (2), sino que se usó directamente en la siguiente etapa.
Se obtuvo el compuesto (3) tratando el enol-éter (2) con oxalato de dietilo y una base. Se han usado tanto metóxido de
sodio como etóxido de sodio como base, proporcionando la terminación de la reacción en aproximadamente una hora. Después, se añadieron ácido acético, metanol y trietilamina y formaldehido acuoso a la mezcla de reacción. Se llevó a cabo la reacción a 0°C y se completó en aproximadamente 2 horas (el documento WO 97/23498 da a conocer que esta reacción se realiza preferiblemente a 0°C, sin embargo se ha observado que la reacción avanza a temperatura inferior, tal como 0°C, proporcionando el producto deseado con menos impurezas). Después, se añadió agua y se evaporó a vacio el disolvente. Se filtró el sólido resultante, se lavó con agua y se secó. Puede purificarse opcionalmente mediante recristalización en una mezcla de Me0H/H2O 6/1 proporcionando el compuesto (3) con un rendimiento del 80%.
El compuesto (3), 16-metilen-norAD, es un producto comercial bien conocido en el estado de la téenica y se da a conocer en los documentos US 3.275.666 y US 3.300.521.
Ejemplo 2. Sintesis de 3-etoxi-16-metilen-17D-etinil-17D-hidroxi-18-metil-19-norandrosta-3,5-dieno (4)
i·
Se añadieron 24,5 mi de THF a un matraz de fondo redondo bajo atmósfera inerte y se enfrió hasta -5/-10°C. Después, se añadió trimetilsililacetileno (1,6 equiv.) seguido por la adición gota a gota de HMDSLi 1,3 M (1,8 equiv.).
Se agitó la mezcla a -5/-10°C durante 30 minutos. Después, se añadió una disolución de compuesto 3 (9,74 g) en THF (39 mi) a la misma temperatura. Cuando se completó la reacción, se añadieron 49 mi de metanol y 2,14 g de carbonato de potasio (0,5 equiv.) disueltos en 13,5 mi de agua. Se aumentó la temperatura hasta 20-25°C hasta que se completó la reacción. Se añadieron 29 mi de agua, y se destilaron a vacío los disolventes. Se filtró el sólido resultante, se lavó con 20 mi de agua y se secó a 50°C, dando lugar al compuesto 4 con un rendimiento del 92%.
Ejemplo 3. Síntesis de - - - 18-
metil-19-norandrosta-4-en-3-ona (6)
Se obtuvo el compuesto (5) tratando una disolución de compuesto (4) en acetona con una disolución de ácido sulfúrico y HgO en agua. Se formó el producto intermedio (5) mediante hidrólisis del enol-éter y, sin aislamiento, se mantuvo a 65°C durante 1 hora dando lugar a la hidratación del grupo etinilo para dar metilcetona. Cuando se completó la reacción, se eliminaron las sales de mercurio. Se neutralizó la mezcla de reacción con amoniaco, se añadió agua y se evaporó a vacio la acetona. Se extrajo la mezcla con CH2CI2, se trató con ácido acético y Zn para eliminar residuos de mercurio.
Se aisló el compuesto (6) con una alta pureza (más del 99% mediante HPLC), de modo que no se necesita purificación adicional.
Ejemplo 4. Síntesis de 16-fenilsulfinilmetilen-18-metil-19-norpreqna-4,16-dieno (7)
Se añadió una disolución de cloruro de fenilsulfenilo (1,6 equiv.) en CH2CI2 al compuesto (6). Se realizó la reacción a una temperatura de -20°C ± 5°C y se emplearon DMAP (0,2 equiv.) y Et3N (3 equiv.) catalíticos. Cuando se completó la reacción, se eliminó el exceso de PhSCl con MeOH y adición adicional de HCl al 10%. Se decantó la mezcla, se lavó con NaHCO3 para eliminar residuos ácidos y se sustituyó el disolvente por metanol mediante destilación.
Ej emplo 5 Síntesis de 16-metilen-17a-hidroxi-18-metil-19- 4 3 ( 8 )
—
Se realizó la reacción en presencia de trimetilfosfito (4 equiv.) y Et3N (0,6 equiv.) y MeOH como disolvente en una razón óptima de 8 1/Kg de compuesto (7) a 65°C durante 14 h.
Cuando se completó la reacción, se enfrió hasta 10°C y precipitó alcohol de Nestorone (8) como un sólido blanco. Se añadió HCl al 10%, se neutralizó y se eliminó a vacio el metanol. Se extrajo la mezcla con CH2CI2, se eliminó el disolvente y se añadió acetona para purificar el compuesto (8) mediante cristalización.
Ejemplo 6. Reacción de etinilación con trimetilsililacetileno y aislamiento del producto intermedio de sililetinilo
Se añadieron gota a gota 67,5 mi de una disolución de HMDSLi 1,3 M en THF a una disolución de 11,4 mi de trimetilsililacetileno (80 mmol) y 37,5 mi de THF anhidro a -10°C bajo atmósfera inerte. Se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos para formar el anión. Después, se añadió una disolución de compuesto 3 (15 g, 48 mmol) en THF anhidro (60 mi). Cuando se completó la reacción (aproximadamente 30 min.), se añadieron 90 mi de una disolución acuosa de cloruro de amonio al 12% y se separaron las fases. Se destiló el disolvente de la fase orgánica hasta que se obtuvo un residuo, produciendo 19,5 g de 3-etoxi-16-metilen-17a-trimetilsililetinil-17p-hidroxi-19-norandrosta-3,5-dieno como un aceite (rendimiento del 99%). El aceite resultante es lo bastante puro como para usarse directamente en la siguiente
reacción o puede purificarse mediante cromatografía en columna.
CH RMN (400 MHz; CDCI3) : d 0,75 (3H, s, H18) ; 0,11 (9H, (Si- (CH3)); 1,25 (3H, m, (CH2-CH3)); 3,71 (2H, m, (CH2-CH3) ) ; : 5,16 (1H, s, H4); 5 ,25 (1H, s, H6) ; 5,01-5,32 (2H, s , CH2 exocíclico).
13C RMN (100 MHz; CDCI3) : d 0,02 (Si- (CH3) ) ; 12,6 (CH3, C18 ) ; 14,6 (CH2-CH3); 26,5; 27,2; 28,9; 30,3; 31,0; 32,1; 37,1;
41,5; 43,8; 47,2 ; 47,1; 62,2 (CH2-CH3) ; 67,8 (C, C21) ; 80,8
(C, C17); 90,2 (C, C20 ) ; 99,7 (CH, C4); 109,1 (CH2, exocielico); 117, .3 (CH2, C6); 136,2 (C, C5) ; 154,1 (C, C3 ) ;
156,9 (C, C16).
Ejemplo 7_. Reacción de etinilación con triisopropilsililacetileno y aislamiento del producto intermedio de sililetinilo
Se añadieron gota a gota 4,5 mi de una disolución de HMDSLi 1,3 M en THF a una disolución de 0,54 mi de triisopropilsililacetileno (3,64 mol) y 3,0 mi de THF anhidro a -5°C bajo atmósfera inerte. Se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos para formar el anión. Después, se añadió una disolución de compuesto 3 (1 g, 3,2 mmol) en
THF anhidro (4 mi). Cuando se completó la reacción (aproximadamente 30 min.), se añadieron 3 mi de una
disolución acuosa de cloruro de amonio al 12% y se separaron las fases. Se destiló el disolvente de la fase orgánica hasta que se obtuvo un aceite, produciendo 1,27 g de 3-etoxi-16-metilen-17a-triisopropilsililetinil-17 -hidroxi-19 norandrosta-3,5-dieno como un aceite (rendimiento del 81%). El aceite resultante es lo bastante puro como para usarse directamente en la siguiente reacción o puede purificarse mediante cromatografía en columna.
:H RMN (400 MHz; (CD3)2SO): d 0,64 (3H, s, H18); 1,01 (18H,
(Si-CH(CH3)); 1,14 (3H, m, (CH2-CH3)); 3,69 (2H, m, (CH2-CH3)); 5,16 (1H, s, H4); 5,22 (1H, s, H6); 4,89-5,48 (2H, s, exocíclico).
13C RMN (100 MHz; (CD3)2SO): d 10,8 (Si-CH(CH3)2); 12,6 (CH3,
C18); 14,0 (Si-CH(CH3)2); 14,4 (CH2-CH3); 26,7; 25,9; 28,3;
29,7; 30,8; 31,7; 36,5; 40,7; 43,7; 46,7; 46,6; 61,8 (CH2- CH3); 55,9 (C, C22); 79,7 (C, C17); 84,3 (C, C21); 99,6 (CH, C4); 110,7(CH2, exocíclico); 116,9 (CH2, C6); 135,6 (C, C5);
154,6 (C, C3); 155,7 (CH2, C16).
Ejemplo 8_. Reacción de etinilación con dimetilfenilsililacetileno y aislamiento del producto intermedio de sililetinilo
Me
Eta
Se añadieron gota a gota 4,5 mi de una disolución de HMDSLi 1,3 M en THF a una disolución de 0,50 mi de
dimetilfenilsililacetileno (3,4 inmol) y 3,0 mi de THF anhidro a 0°C bajo atmósfera inerte. Se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos para formar el anión. Después, se añadió una disolución de compuesto 3 (1,0 g, 3,2 mmol) en THF anhidro (4 mi) . Cuando se completó la reacción
(aproximadamente 30 min.), se añadieron 0,5 mi de agua y se agitó la mezcla a 15°C durante aproximadamente 30 min. Después, se añadieron 3 mi de una disolución acuosa de cloruro de amonio al 12% y se separaron las fases. Se destiló el disolvente de la fase orgánica hasta que se obtuvo un aceite, produciendo 1,49 g de 3-etoxi-16-metilen-17a-dimetilfenilsililetinil-17b-hidroxi-l9-norandrosta-3,5-dieno como un aceite (rendimiento del 98%). El aceite resultante es lo bastante puro como para usarse directamente en la siguiente reacción o puede purificarse mediante cromatografía en columna.
XH RMN (400 MHz; (CD3)2SO): d 0,26 (6H, s, (Si-(CH3)); 0,64
(3H, s, H18); 1,16 (3H, m, (CH2-CH3)); 3,67 (2H, m, (CH2-CH3)); 5,15 (1H, s, H4); 5,22 (1H, s, H6); 4,91-5,17 (2H, s, exocíclico); 7,32-7,49 (5H, m, Ph)
13C RMN (100 MHz; (CD3)2SO): d 0,8 (Si-(CH3)); 12,7 (CH3, C18); 14,6 (CH2-CH3); 26,7; 25,9; 28,4; 29,9; 30,6; 31,9; 36,5; 40,8; 43,5; 46,6; 61,9 (CH2-CH3); 75,6 (CH, C22); 79,1 (C,
C17); 86,1 (C, C21); 99,8 (CH, C4); 108,4 (CH2, exocíclico);
117,1 (CH2, C6); 127,8-132,7 (Ph); 135,6 (C, C5); 154,2 (C, C3); 155,7 (CH2, C16); 170,4 (Ph).
Ejemplo 9. Reacción de etinilación usando complejo de acetiluro de litio-etilendiamina (comparativo)
Se añadió una suspensión de complejo de acetiluro-etilendiamina (6 g, 65,2 mmol, comercialmente disponible de Aldrich) en 25 mi de THF, a una disolución de compuesto 3 (5 g, 16 mmol) en 50 mi de THF a -30°C. Se agitó la mezcla resultante a la misma temperatura durante 3 h (en ese momento, se observó un 5,4% de material de partida sin reaccionar mediante HPLC) y después se hidrolizó mediante la adición de 75 mi de una disolución acuosa de NH4C1 al 12%. Se separaron las dos fases. Se extrajo la fase acuosa con AcOEt, se combinaron las fases orgánicas y se evaporó el disolvente. Se aisló el producto en AcOEt y se secó produciendo 1,8 g de compuesto 4 (rendimiento del 33%) junto con el 0,55% de producto dimerizado.
Ejemplo 10. Reacción de etinilación usando cloruro de etinilmagnesio (comparativo)
Se añadió una disolución de 7 g de compuesto 3 (22,4 mmol) en 35,5 mi de THF a 5°C, a una disolución de 84 mi de cloruro de etinilmagnesio (0,56 M, 47 mmol) en THF a la misma temperatura. Se agitó la mezcla resultante a la misma temperatura durante 5 h y después se hidrolizó mediante la adición de una disolución acuosa de NH4C1 al 12%. Se separaron las dos fases. Se lavó la fase orgánica con salmuera, y se evaporó el disolvente. Se aisló el producto en
acetona y se secó produciendo 3,73 g de compuesto 4 (rendimiento del 49%).
Ejemplo 11. Reacción de etinilación usando cloruro de etinilmagnesio y tricloruro de lantano (LaCl3*2LiCl)
(comparativo)
Se añadieron 10 mi de una disolución de complejo de tricloruro de lantano-LiCl (0,6 M, 6 mmol) a una disolución de 5 g de compuesto 3 (16 mmol) en 23 mi de THF a 5°C. Se enfrió la mezcla hasta 0°C y se añadió una disolución de 48 mi de cloruro de etinilmagnesio (0,56 M, 26,9 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Cuando se completó la reacción, se hidrolizó mediante la adición de 100 mi de una disolución de ácido acético en agua al 10%. Se separaron las dos fases. Se lavó la fase orgánica con salmuera, y se evaporó el disolvente. Se aisló el producto en acetona y se secó produciendo 2,63 g de compuesto 4 (rendimiento del 48%).
Claims (15)
1. Procedimiento para la preparación de 16-metilen-17a-6??h?1-17b-]i^ hoc?q3?qho? b3, que comprende (a) tratar un 16-metilen-17-cetoesteroide con un compuesto de fórmula (I) L¡— = — S1R3 (I) en la que cada R se selecciona independientemente de alquilo Ci-Cg sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y halógeno, y (b) desililar el 16-metilen-17a-sililetinil-17p- hidroxiesteroide resultante.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, para la preparación de un compuesto de fórmula (IV) IV en la que R3 se selecciona de O y -0R1, en el que R1 es alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido; con la condición de que cuando R3 es 0 entonces hay dobles enlaces entre C3 y R3 y entre C4 y C5 y enlaces sencillos entre C3 y C4 y entre C5 y Cg, y cuando R3 es -OR1 entonces hay enlaces sencillos entre C3 y R3 y entre C4 y C5 y dobles enlaces entre C3 y C4 y entre C5 y C6; R6 se selecciona de H, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, halógeno y metileno; con la condición de que cuando R es metileno entonces hay un doble enlace entre C6 y R6 y un enlace sencillo entre C5 y C6; R9 se selecciona de H y halógeno, o está ausente cuando hay un doble enlace entre C9 y Cu; R11 se selecciona de H, OH y halógeno, o está ausente cuando hay un doble enlace entre Cg y Cu; R18 se selecciona de metilo y etilo; R19 se selecciona de H y metilo; - es un enlace sencillo o doble, gue comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) R18O ,11 k V ! (II) con un compuesto de fórmula (I) tal como se definió en la reivindicación 1, para proporcionar un compuesto de fórmula (III) (b) desililar el compuesto de fórmula (III) para proporcionar un compuesto de fórmula (IV).
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de fórmula (IVa) o (IVa') ! IVa ) !lVa' ) en las que R1, R6, R9, R11, R18 y R19 son tal como se definieron en la reivindicación 2.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, en el que R3 se selecciona de O u -OR1, en el que R1 es un alquilo C1-C3 ; R6 se selecciona de H, F, metilo y metileno; R9 se selecciona de H y F; R11 se selecciona de H y OH, o hay un doble enlace entre C9 y Cu y R9 y R11 están ausentes; R18 se selecciona de metilo y etilo; R19 se selecciona de H y metilo.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que el compuesto de fórmula (IV) se selecciona de q q i 3
6. Procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-C3 y fenilo.
7. Procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que el compuesto de fórmula (I) es trimetilsililacetileno de litio.
8. Procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que la etapa de desililación (b) se realiza mediante tratamiento con carbonato de potasio.
9. Procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que el producto etinilado se convierte además en un compuesto seleccionado del grupo formado por Nestorone®, alcohol de Nestorone y acetato de melengestrol.
10. Procedimiento para la preparación de alcohol de Nestorone según la reivindicación 9, que comprende las siguientes etapas: (a) tratar un compuesto de fórmula (IIa-1) (Ila-l) con un compuesto de fórmula ( I ) L¡— =— S¡R3 ( I ) para proporcionar un compuesto de fórmula (IIIa-1 (IIIa-1) (b) desililar el compuesto de fórmula (IIIa-1) para proporcionar un compuesto de fórmula (IVa-1) (IVa-1) (c) hidrolizar el enol-éter e hidratar el grupo etinilo en el compuesto de fórmula (IVa-1) para proporcionar un compuesto de fórmula 6 (6) (d) hacer reaccionar el compuesto 6 con un agente de fenilsulfenilación para proporcionar un compuesto de fórmula 7 (7) (e) hacer reaccionar el compuesto 7 con un reactivo tiofilico para proporcionar el compuesto de fórmula 8 (alcohol de Nestorone)
11. Procedimiento según la reivindicación 10, que comprende además acetilar el compuesto de fórmula 8 para proporcionar Nestorone® (9)
12. Compuesto de fórmula (III): (III) en la que cada R se selecciona independientemente de alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y halógeno; R3 se selecciona de O y -OR1, en el que R1 es un alquilo Ci—Cg sustituido o no sustituido; con la condición de que cuando R3 es O entonces hay dobles enlaces entre C3 y R3 y entre C4 y C5 y enlaces sencillos entre C3 y C4 y entre C5 y Cg, y cuando R3 es -OR1 entonces hay enlaces sencillos entre C3 y R3 y entre C4 y C5 y dobles enlaces entre C3 y C4 y entre C5 y C6; R6 se selecciona de H, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, halógeno y metileno; con la condición de que cuando R6 es metileno entonces hay un doble enlace entre C6 y R6 y un enlace sencillo entre C5 y C6; R9 se selecciona de H y halógeno, o está ausente cuando hay un doble enlace entre Cg y Cu; R11 se selecciona de H, OH y halógeno, o está ausente cuando hay un doble enlace entre Cg y Cu; R se selecciona de metilo y etilo; R19 se selecciona de H y metilo; - es un enlace sencillo o doble.
13. Compuesto según la reivindicación 12, que selecciona de: en el que cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-C3 y fenilo, y R1 es alquilo C1-C3.
14. Compuesto según la reivindicación 13, que se selecciona de: i ¡ ' i ' i en el que R1 se selecciona de metilo y etilo.
15. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 12-14, para la preparación de un compuesto seleccionado del grupo formado por Nestorone®, alcohol de Nestorone y acetato de melengestrol.
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