JPH10147569A - ビタミンａまたはそのカルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ビタミンＡ及びそのカルボン酸エステルを簡
単な操作で効率よく製造する方法、並びに該方法におい
て有効に用い得る合成中間体の提供。 【解決手段】 （ｉ）下記の反応式； 【化１】 に従って、化合物(１)(式中Ｒ¹は置換されていてもよい
アリール基)に、アルキルリチウム及び／又はハロゲン
化アルキルマグネシウムと化合物(２)(式中Ｒ²はアルカ
ノイル基を示す)を順次作用させ、さらに(ii)ハロゲン
含有化合物Ｒ³Ｘ(式中Ｒ³はアルコキシアルキル基又は
ジアルキルホスホノ基、Ｘはハロゲン原子)を作用させ
て化合物(３)(式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記と同じ基)を
製造し；そして(iii)該化合物(３)にアルカリ金属アル
コキシドを作用させてビタミンＡを製造する本発明の方
法、該方法で得られたビタミンＡをアシル化してビタミ
ンＡのカルボン酸エステルを製造する本発明の方法、並
びに前記工程で生成する化合物(４)の基ＯＲ³がアルキ
ルホスホノ基である本発明の合成中間体により上記の課
題が解決される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ビタミンＡおよび
そのカルボン酸エステルを簡単な操作で効率よく製造す
る方法、並びにビタミンＡおよびそのカルボン酸エステ
ルの製造に有効に用い得る新規な合成中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、ビタミンＡを製造する方法とし
て、下記の反応式で示される方法が知られている（特公
平４−６８３０７号公報参照）。

【０００３】

【化７】 すなわち、上記した従来法では、 （ａ） 化学式（６）で表されるシクロゲラニルフェニ
ルスルホンを、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基の存在下
に塩基性条件下で化学式（７）で表される８−アセトキ
シ−２，６−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−ア
ールと反応させて化学式（８）で表されるヒドロキシス
ルホン化合物を製造し； （ｂ） 前記の工程（ａ）で得られるヒドロキシスルホ
ン化合物の水酸基を酸性条件下でジメトキシメタンなど
により保護して化学式（９）で表される化合物をつく
り；次いで （ｃ） 前記の工程（ｂ）で得られる化学式（９）で表
される化合物を塩基性条件下でカリウムメトキシドで処
理して、一般式（１０）で表されるビタミンＡを製造す
る方法；が採用されている。

【０００４】しかしながら、上記の従来法による場合
は、上述のように、化学式（８）で表されるヒドロキシ
スルホン化合物の製造工程（ａ）を塩基性条件下で行っ
た後、ヒドロキシスルホン化合物の水酸基を保護する次
の工程（ｂ）を酸性条件下で行い、そして水酸基の保護
された化学式（９）で表される化合物をカリウムメトキ
シドで処理してビタミンＡを製造する工程（ｃ）を再び
塩基性条件下で行うことが必要である。そのため、各工
程毎に分液・抽出処理などを行って反応液のｐＨを塩基
性から酸性に、更に酸性から塩基性に調節しなければな
らず、その結果、製造工程上の操作が複雑となる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、工程
毎に反応液のｐＨを塩基性から酸性に、さらには酸性か
ら塩基性に調節するというような複雑な操作を行うこと
なく、ワンポットで簡便にビタミンＡを製造することの
できる方法を提供することである。そして、本発明の目
的は、ワンポットでビタミンＡを製造する際などに有効
に使用することのできる合成中間体を提供することであ
る。さらに、本発明の目的は、ワンポットでビタミンＡ
を製造し、それをさらにアシル化することにより、簡便
にビタミンＡのカルボン酸エステルを製造する方法を提
供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記の目的を達成すべく
本発明者は研究を行ってきた。そしてそのような研究の
一環として、ビタミンＡを製造する際の中間体として生
成する、上記の化学式（８）で表される化合物で代表さ
れるヒドロキシスルホン化合物の水酸基を保護する際の
保護基について種々検討を重ねた。その結果、該ヒドロ
キシスルホン化合物の水酸基を保護する際に、一般式；
Ｒ³Ｘ（式中、Ｒ³はアルコキシアルキル基またはジアル
キルホスホノ基を表し、そしてＸはハロゲン原子を示
す）で表される特定の化合物を使用すると、塩基性条件
下で該ヒドロキシスルホン化合物の水酸基の保護を円滑
に行うことができ、しかもその後のアルカリ金属アルコ
キシドを作用させてビタミンＡを製造する工程も反応系
にアルカリ金属アルコキシドをそのまま添加することに
よって進行するので、反応系に反応成分をそのまま次々
と添加するいわゆるワンポット反応によりビタミンＡを
簡便に製造できることを見出した。

【０００７】また、本発明者は、上記したビタミンＡの
製造工程で用いる一般式；Ｒ³Ｘで表される、ヒドロキ
シスルホン化合物の水酸基の保護用化合物のうちで、そ
の基Ｒ³がジアルキルホスホノ基でＸがハロゲン原子で
ある化合物を用いた場合に得られる、下記の一般式
（５）；

【０００８】

【化８】 （式中、Ｒ¹は置換されていてもよいアリール基、Ｒ²は
アルカノイル基、そしてＲ⁴はアルキル基を示す）で表
される化合物は、新規な化合物であり、安定な化合物と
して単離して保存できることを見出した。そして本発明
者は、かかる種々の知見に基づいて本発明を完成した。

【０００９】したがって、本発明は、ビタミンＡの製造
方法であって、 （ｉ） 下記の一般式（１）；

【００１０】

【化９】 （式中、Ｒ¹は置換されていてもよいアリール基を示
す）で表される化合物に、アルキルリチウムおよび／ま
たはハロゲン化アルキルマグネシウム、並びに下記の一
般式（２）;

【００１１】

【化１０】 （式中、Ｒ²はアルカノイル基を示す）で表されるアル
デヒド化合物を順次作用させる工程； （ii） 上記の工程（ｉ）で得られる化合物に、下記の
一般式（３）；

【００１２】

【化１１】Ｒ³Ｘ （３） （式中、Ｒ³はアルコキシアルキル基またはジアルキル
ホスホノ基を表し、そしてＸはハロゲン原子を示す）で
表されるハロゲン含有化合物を作用させて、下記の一般
式（４）

【００１３】

【化１２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ上記したのと同
じ基を示す）で表される化合物を製造する工程；並びに （iii） 上記の工程（ii）で得られる一般式（４）で
表される化合物に、アルカリ金属アルコキシドを作用さ
せてビタミンＡを製造する工程；を有することを特徴と
するビタミンＡの製造方法である。

【００１４】そして、本発明は、下記の一般式（５）；

【００１５】

【化１３】 （式中、Ｒ¹は置換されていてもよいアリール基、Ｒ²は
アルカノイル基、そしてＲ⁴はアルキル基を示す）で表
される化合物に、アルカリ金属アルコキシドを作用させ
てビタミンＡを製造することを特徴とするビタミンＡの
製造方法である。

【００１６】そして、本発明は、上記したいずれかの製
造方法で得られるビタミンＡの水酸基をアシル化して、
ビタミンＡのカルボン酸エステルを製造する方法を包含
する。

【００１７】さらに、本発明は、下記の一般式（５）；

【００１８】

【化１４】 （式中、Ｒ¹は置換されていてもよいアリール基、Ｒ²は
アルカノイル基、そしてＲ⁴はアルキル基を示す）で表
される化合物である。

【００１９】

【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する。
本発明では、まず、工程（ｉ）において、上記の一般式
（１）で表される化合物［以下「シクロゲラニルアリー
ルスルホン化合物（１）」という］に、アルキルリチウ
ムおよび／またはハロゲン化アルキルマグネシウム、並
びに上記の一般式（２）で表されるアルデヒド化合物
［以下「アルデヒド化合物（２）」という］を作用させ
る。この工程（ｉ）では、シクロゲラニルアリールスル
ホン化合物（１）に、アルキルリチウムおよび／または
ハロゲン化アルキルマグネシウムを作用させることによ
って、一般に、下記の一般式（６）；

【００２０】

【化１５】 （式中、Ｒ¹は上記と同じ基、Ｍはリチウムまたはハロ
ゲン化マグネシウムを示す）で表されるシクロゲラニル
アリールスルホン塩［以下「シクロゲラニルアリールス
ルホン塩（６）」という］が生成し、その塩とアルデヒ
ド化合物（２）が反応して、下記の一般式（７）；

【００２１】

【化１６】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＭは上記と同じ基を示す）で表
される化合物［以下「化合物（７）」という］が一般に
生成する。

【００２２】この工程（ｉ）で用いるシクロゲラニルア
リールスルホン化合物（１）では、Ｒ¹は置換されてい
てもよいアリール基を示し、Ｒ¹が炭素原子数６〜１２
個の非置換のまたは置換されたアリール基であることが
好ましく、置換されていてもよいフェニル基やナフチル
基であることがより好ましい。Ｒ¹の具体例としては、
フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル
基、ｐ−エチルフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル
基、ｐ−ｔ−ブチルフェニル基、ｐ−メトキシフェニル
基、ナフチル基などを挙げることができる。そのうちで
も、Ｒ¹がフェニル基、ｐ−トリル基であるシクロゲラ
ニルアリールスルホン化合物（１）が、入手の容易性な
どの点から好ましく用いられる。また、工程（ｉ）で用
いるアルデヒド化合物（２）では、Ｒ²は低級アルカノ
イル基を表し、Ｒ²が炭素原子数１〜３の低級アルカノ
イル基であることが好ましい。Ｒ²の具体例としては、
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基などが挙げら
れる。そのうちでも、Ｒ²がアセチル基であるアルデヒ
ド化合物（２）が、入手の容易性などの点から好ましく
用いられる。

【００２３】また、工程（ｉ）で用いるアルキルリチウ
ムおよびハロゲン化アルキルマグネシウムとしては、そ
れらのアルキル基が炭素原子数１〜４の低級アルキル基
である化合物が好ましい。また、ハロゲン化アルキルマ
グネシウムにおけるハロゲンは、塩素、ヨウ素または臭
素のいずれであってもよい。アルキルリチウムの具体例
としては、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−プロ
ピルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ−ブチルリチ
ウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどが
挙げられる。また、ハロゲン化アルキルマグネシウムの
例としては、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグ
ネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグ
ネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピル
マグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化ｎ
−ブチルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウム、
塩化ｔ−ブチルマグネシウム、臭化ｎ−ブチルマグネシ
ウム、臭化イソブチルマグネシウム、臭化ｔ−ブチルマ
グネシウムなどが挙げられる。工程（ｉ）では、これら
のアルキルリチウムおよびハロゲン化アルキルマグネシ
ウムのうちの１種を用いても、または２種以上を用いて
もよい。そのうちでも、工程（ｉ）では、ｎ−ブチルリ
チウム、臭化メチルマグネシウムが入手の容易性などの
点から好ましく用いられる。

【００２４】アルキルリチウムおよび／またはハロゲン
化アルキルマグネシウムは、シクロゲラニルアリールス
ルホン化合物（１）に対して０．７から１．２当量（複
数種を用いる場合はそれらの合計量）の範囲で用いるこ
とが、上記のシクロゲラニルアリールスルホン塩（６）
の形成が円滑に行われるので好ましい。また、アルデヒ
ド化合物（２）を、シクロゲラニルアリールスルホン化
合物（１）に対して０．８から２．０当量用いること
が、反応が円滑に進行して、化合物（７）の生成が円滑
に行われるので好ましい。

【００２５】この工程（ｉ）は、テトラヒドロフラン
（以下ＴＨＦと略すことがある）、ジエチルエーテルな
どのエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、
トルエンなどの炭化水素系溶媒のうちの１種の有機溶媒
または２種以上の混合溶媒中で行うことが、反応が円滑
に進行するので好ましく、ＴＨＦ中で行うことがより好
ましい。また、工程（ｉ）の反応は、一般に−９０℃か
ら３０℃までの幅広い温度範囲で行うことができる。特
に、シクロゲラニルアリールスルホン化合物（１）にア
ルキルリチウムおよび／またはハロゲン化アルキルマグ
ネシウムを作用させてシクロゲラニルアリールスルホン
塩（６）を形成させる反応を−９０℃から３０℃までの
温度で５分〜５時間行い、次いでアルデヒド化合物
（２）を作用させて化合物（７）を生成させる反応を−
９０℃から０℃までの温度範囲で５分〜５時間行うと化
合物（７）の生成が円滑に行われる。そして、この工程
（ｉ）は窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施
することが好ましい。

【００２６】次いで、工程（ii）において、上記の工程
（ｉ）で得られる反応生成物に、上記の一般式（３）で
表されるハロゲン含有化合物Ｒ³Ｘ［以下「ハロゲン含
有化合物（３）」という］を作用させて、上記の一般式
（４）で表される化合物［以下「化合物（４）」とい
う］を製造する。

【００２７】この工程（ii）で用いるハロゲン含有化合
物（３）では、Ｒ³はアルコキシアルキル基またはジア
ルキルホスホノ基である。Ｒ³がアルコキシアルキル基
である場合には、炭素原子数が１〜４の低級アルコキシ
基で置換された炭素原子数１〜４の低級アルキル基であ
ることが好ましく、炭素原子数１〜３のアルコキシ基で
置換されたメチル基であることがより好ましい。また、
Ｒ³がジアルキルホスホノ基の場合には、そのアルキル
基は炭素原子数１〜４の低級アルキル基であることが好
ましい。また、ハロゲン含有化合物（３）におけるハロ
ゲン原子Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素であることが好
ましい。ハロゲン含有化合物（３）の具体例としては、
ヨウ化メトキシメタン、臭化メトキシメタン、塩化メト
キシメタン、ヨウ化エトキシメタン、臭化エトキシメタ
ン、塩化エトキシメタン、塩化ジメチルホスファイト、
臭化ジメチルホスファイト、ヨウ化ジメチルホスファイ
ト、塩化ジエチルホスファイト、臭化ジエチルホスファ
イト、ヨウ化ジエチルホスファイト、塩化ジイソプロピ
ルホスファイト、臭化ジイソプロピルホスファイト、ヨ
ウ化ジイソプロピルホスファイトなどを挙げることがで
きる。そのうちでも、ハロゲン含有化合物（３）として
塩化メトキシメタン、臭化メトキシメタン、ヨウ化メト
キシメタンまたは塩化ジエチルホスファイトを用いる
と、化合物（７）と速やかに反応して化合物（４）を円
滑に形成することができ、しかも次の工程（iii）にお
いて化合物（４）の官能基（−ＯＲ³）のアルカリ金属
アルコキシドによる離脱が容易であり、目的とするビタ
ミンＡを高収率で得ることができるので好ましい。

【００２８】ハロゲン含有化合物（３）の使用量は、最
初に用いるシクロゲラニルアリールスルホン化合物
（１）に対し０．８から２．０当量であることが、工程
（ii）を円滑に進行させ得る点から好ましい。また、こ
の工程（ii）は、一般に、上記の工程（ｉ）で生成した
化合物を反応系から取り出すことなくそのまま反応系に
存在させておき、そこにハロゲン含有化合物（３）を添
加することによって好ましく実施される。工程（ii）の
反応は通常−９０℃からの０℃の広い温度範囲で実施す
ることができる。反応時間は特に制限されないが、一般
的には５分から５時間かけて行うことが好ましい。ま
た、工程（ii）は、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲
気下で実施することが好ましい。

【００２９】次に、工程（iii）で、上記の工程（ii）
で得られる化合物（４）にアルカリ金属アルコキシドを
作用させて、上記の化学式（１０）で表されるビタミン
Ａを製造する。この工程（iii）で用いるアルカリ金属
アルコキシドとしては、アルカリ金属の炭素原子数１〜
４の低級アルコキシドが好ましく用いられ、具体例とし
ては、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリ
ウムプロポキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロ
ポキシドなどを挙げることができ、そのうちでもカリウ
ムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドが反応収率およ
び入手の容易さの点から好ましい。この工程（iii）で
は、一般に、アルカリ金属アルコキシドの使用量を、最
初に用いるシクロゲラニルアリールスルホン化合物
（１）対して３〜３０当量とすると、目的物であるビタ
ミンＡを円滑に製造することができるので好ましい。

【００３０】この工程（iii）は、上記の工程（ii）で
生成した化合物（４）を反応系から取り出すことなくそ
のまま反応系に存在させておき、そこにアルカリ金属ア
ルコキシドを添加することによって実施することができ
る。その際の工程（iii）の反応は、通常−１０℃から
６０℃の温度範囲で実施することができる。反応時間は
特に制限されないが、一般的には１０分から５時間かけ
て行うことが好ましい。また、工程（iii）は、窒素、
アルゴン等の不活性ガス雰囲気下に実施するのが好まし
い。

【００３１】そして、この工程（iii）を行うに当たっ
て、反応系にアルカリ金属ヨウ化物、特にヨウ化ナトリ
ウムを存在させておくと、ビタミンＡの収率が向上する
ので好ましい。その場合のアルカリ金属ヨウ化物の使用
量は、最初に用いるシクロゲラニルスルホン化合物
（１）対して１〜１０当量とすることが好ましい。工程
（iii）をアルカリ金属ヨウ化物の存在下で行う場合
は、アルカリ金属ヨウ化物は、上記の工程（ii）を終了
した時点［工程（iii）でアルカリ金属アルコキシドを
添加する直前］に添加しても、上記の工程（ii）を行う
際にハロゲン含有化合物（３）と共にアルカリ金属ヨウ
化物を添加しても、或いは工程（ｉ）を行う前またはそ
の途中で添加してもよい。

【００３２】工程（iii）でビタミンＡが生成した後、
反応系に水または重曹水などの停止剤を添加することに
よって反応を停止させることができる。その後、酢酸エ
チル、トルエン、ヘキサンなどの有機溶媒を加えて目的
化合物を抽出し、有機層を水または食塩水で洗浄後、溶
媒を除去することにより粗なビタミンＡが得られる。こ
の粗なビタミンＡは、晶析、カラムクロマトグラフィー
などの従来既知の精製方法を使用して高純度のビタミン
Ａとすることができる。

【００３３】さらに、上記で得られるビタミンＡの水酸
基をアシル化することによってビタミンＡのカルボン酸
エステルを製造することができる。ビタミンＡのカルボ
ン酸エステル化方法は特に制限されず、従来既知のいず
れの方法で行ってもよい。何ら限定されるものではない
が、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジンなどのアミンの存在下に、ビタミンＡ
と当量以上の無水酢酸、塩化アセチル、塩化パルミトイ
ルなどのアシル化剤を−１０℃から６０℃の温度範囲で
１時間から１２時間反応させた後、水および酢酸エチ
ル、トルエン、ヘキサンなどの有機溶媒を加えて目的化
合物を抽出し、有機層を水または食塩水で洗浄後、溶媒
を除去することによりビタミンＡのカルボン酸エステル
を得ることができる。ビタミンＡのカルボン酸エステル
の製造に当たっては、粗なビタミンＡまたは純度の高い
ビタミンＡのいずれを用いてもよい。そして得られるビ
タミンＡのカルボン酸エステルは、晶析、カラムクロマ
トグラフィーなどの従来既知の方法で精製することによ
り純度をより高めることができる。この方法で製造され
るビタミンＡのカルボン酸エステルの具体例としては、
ビタミンＡアセテート、ビタミンＡパルミテートなどを
挙げることができる。

【００３４】上記した工程（ｉ）〜工程（iii）を有す
る本発明の方法によれば、複雑な操作を要することな
く、ワンポットでビタミンＡを簡便に製造することがで
きる。

【００３５】また、本発明において、上記の工程（ｉ）
〜工程（iii）をそのまま引き続いて行わずに、上記の
工程（ii）が終了した段階で反応を停止させて、そこで
生成した化合物（４）を反応系から合成中間体として分
離取得し、それを用いてビタミンＡを製造してもよい。
その場合に、工程（ii）の反応の停止は、例えば反応液
に水または重曹水を加えることにより行うことができ、
次いでトルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン
などの炭化水素系溶媒や酢酸エチルなどのエステル系溶
媒を用いて化合物（４）を抽出し、溶媒を除去すること
によって化合物（４）を取得することができる。特に、
その場合に取得される化合物(４)のうちで、Ｒ³が式；
−ＰＯ(ＯＲ⁴）₂（式中Ｒ⁴はアルキル基を示す）で表さ
れるジアルキルホスホノ基である下記の一般式（５）；

【００３６】

【化１７】 （式中、Ｒ¹は置換されていてもよいアリール基、Ｒ²は
アルカノイル基、そしてＲ⁴はアルキル基を示す）で表
される化合物［以下「化合物（５）」という］は、新規
な化合物であり、安定に貯蔵したり、流通することがで
きる。

【００３７】そして、化合物（５）をも含めて、化合物
（４）はビタミンＡを製造するための合成中間体などと
して有効に用いることができ、化合物（４）を用いるこ
とによりビタミンＡを収率よく得ることができる。化合
物（５）をも含めて、上記で回収される化合物（４）を
用いてビタミンＡを製造するに当たっては、アルカリ金
属アルコキシドを用いる上記の工程（iii）と同様の方
法が採用できる。この際、アルカリ金属アルコキシドの
使用量は、化合物（４）に対して２〜３０当量とするこ
とが好ましい。また、上記の工程（iii）と同様に、反
応系にアルカリ金属ヨウ化物、特にヨウ化ナトリウムを
存在させておくと、ビタミンＡの収率が向上するので好
ましい。その場合のアルカリ金属ヨウ化物の使用量は、
化合物（４）に対して０．５〜１０当量とすることが好
ましい。

【００３８】

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明を説明する
が、本発明はそれらの実施例に何ら限定されるものでは
ない。 《実施例１》 （１） 窒素置換した反応器に、ＴＨＦ５ｍｌを入れ、
これにシクロゲラニルフェニルスルホン０.３６２ｇ
（１．３ｍｍｏｌ）を入れてＴＨＦに溶解させた。メタ
ノール−ドライアイスバスを用いて―７８℃に冷却した
後、ｎ−ブチルリチウム０.７５ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ、１.６Ｍヘキサン溶液）を滴下し、―７８℃で１時
間撹拌した。その後、ＴＨＦ３ｍｌに溶解した８−アセ
トキシ−２，６−ジメチル−２，６−オクタジエン−１
−アール０.２１１ｇ（１.０ｍｍｏｌ）を滴下して、―
７８℃で１０分間撹拌して反応させた［工程（ｉ）］。

【００３９】（２） 次に、上記（１）で得られた反応
混合物に、臭化メトキシメタン０．１ｍｌ（１．２ｍｍ
ｏｌ）と、無水ヨウ化ナトリウム０．２２５ｇ（１．５
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３ｍｌ懸濁液を加えて、―７８℃で
３時間撹拌して反応させた［工程（ii）］。

【００４０】（３） 上記（２）で得られた反応液を室
温まで昇温した後、カリウムメトキシド０．７０１ｇ
（１０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間、さらに４０
℃で１時間撹拌して反応させた。次いで、飽和重曹水１
０ｍｌを加えて反応を停止させた後、酢酸エチル１５ｍ
ｌで３回抽出処理を行った。得られた有機層（酢酸エチ
ル層）を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を留去することにより、粗な
ビタミンＡ０.４５５ｇを得た［工程（iii）］。

【００４１】（４） 上記（３）で得られた粗なビタミ
ンＡ０．４４５ｇを反応器に入れ、そこに４―ジメチル
アミノピリジン０．０４８ｇ、ピリジン０．５ｍｌおよ
びヘキサン５ｍｌを加え、さらに無水酢酸２ｍｌを加え
て室温で１時間撹拌して反応させた。次いで、得られた
反応混合物を０℃に冷却した後、該反応混合物に飽和重
曹水３０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル１５ｍ
ｌで３回抽出処理を行った。得られた有機層（酢酸エチ
ル層）を水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去すること
により、油状物０.４４２ｇを得た。

【００４２】（５） 上記（４）で得られた油状物０．
４４２ｇを下記に記載するＨＰＬＣ分析にて分析したと
ころ、目的とするビタミンＡアセテートが０.２３２ｇ
（収率７１％）含まれており、そのうち分子内の二重結
合が全てトランス型である化合物の割合が９２％である
ことが分った。

【００４３】［ＨＰＬＣ分析条件］ カラム：ＺｏｒｂａｘＳＩＬ ２５０ｍｍ×４ｍｍ 移動相：ｔ−ブチルメチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝
５：１００（体積比） 内部標準物質：２，４，６−キシレノール

【００４４】《実施例２》ヨウ化ナトリウム１．５ｍｍ
ｏｌを工程（ii）で加える代わりに、工程（ｉ）におい
てｎ−ブチルリチウムを添加する前に加えたこと以外は
実施例１の（１）〜（４）と同様の操作を行ったとこ
ろ、ビタミンＡアセテートが７４％の収率で得られた。

【００４５】《実施例３》工程（ｉ）〜工程（iii）の
いずれにおいてもヨウ化ナトリウムを加えることなく実
施例１の（１）〜（４）と同様の操作を行ったところ、
ビタミンＡアセテートが６６％の収率で得られた。

【００４６】《実施例４》ヨウ化ナトリウム１．５ｍｍ
ｏｌを工程（ii）で加える代わりに、工程（ｉ）におい
てｎ−ブチルリチウムを添加する前に加え、且つ工程
（ii）において臭化メトキシメタン１．２ｍｍｏｌの代
わりに塩化メトキシメタン１．２ｍｍｏｌを加えたこと
以外は実施例１の（１）〜（４）と同様の操作を行った
ところ、ビタミンＡアセテートが６４％の収率で得られ
た。

【００４７】《実施例５》有機溶媒としてＴＨＦの代わ
りに同量のジエチルエーテルを用い、且つ工程（ｉ）〜
工程（iii）のいずれにおいてもヨウ化ナトリウムを加
えることなく実施例１の（１）〜（４）と同様の操作を
行ったところ、ビタミンＡアセテートが２９％の収率で
得られた。

【００４８】《実施例６》工程（ｉ）〜工程（iii）の
いずれにおいてもヨウ化ナトリウムを加えることなく、
且つ工程（ii）において臭化メトキシメタン１．２ｍｍ
ｏｌの代わりにヨウ化メトキシメタン１．２ｍｍｏｌを
使用したこと以外は実施例１の（１）〜（４）と同様の
操作を行ったところ、ビタミンＡアセテートが５９％の
収率で得られた。

【００４９】《実施例７》工程（ｉ）〜工程（iii）の
いずれにおいてもヨウ化ナトリウムを加えることなく、
且つ工程（ii）において臭化メトキシメタン１．２ｍｍ
ｏｌの代わりに塩化ジエチルホスファイト１．２ｍｍｏ
ｌを使用したこと以外は実施例１の（１）〜（４）と同
様の操作を行ったところ、ビタミンＡアセテートが３０
％の収率で得られた。

【００５０】《実施例８》ヨウ化ナトリウム１．５ｍｍ
ｏｌを工程（ii）で加える代わりに工程（ｉ）において
ｎ−ブチルリチウムを添加する前に加え、且つ工程（i
i）において臭化メトキシメタンの代わりに塩化ジエチ
ルホスファイトを１．２ｍｍｏｌの割合で使用したこと
以外は実施例１の（１）〜（４）と同様の操作を行った
ところ、ビタミンＡアセテートが６０％の収率で得られ
た。

【００５１】《実施例９》 （１） 窒素雰囲気下、シクロゲラニルフェニルスルホ
ン０．２７８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４ｍｌ溶液
をメタノール−ドライアイスバスで−７８℃に冷却し、
ｎ−ブチルリチウム０．７５ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ、
１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下し、３０分間撹拌した。
得られた混合物に、８−アセトキシ−２，６−ジメチル
−２，６−オクタジエン−１−アール０．２５３ｇ
（１．２ｍｍｏｌ）を滴下して−７８℃で１０分間撹拌
して反応させた［工程（ｉ）］。

【００５２】（２） 次いで、上記（１）で得られた混
合物に塩化ジエチルホスファイト０．１８ｍｌ（１．２
ｍｍｏｌ）を滴下して、−７８℃で９時間撹拌して反応
させた［工程（ii）］。

【００５３】（３） 上記（２）で得られた反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを加えて反応を停止
し、酢酸エチル１５ｍｌで３回抽出処理した。有機層
（酢酸エチル層）を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５（体積比）］
で精製して生成物０．５４３ｇ（Ｒｆ値：０．３、収率
８７％）を得た。

【００５４】（４） 上記（３）で得られた生成物の構
造決定を行ったところ、そのスペクトルデータは下記に
示すとおりであり、上記した化合物（５）において１位
の基：−ＯＲ²がアセトキシ基であり且つ８位の基にお
ける−ＯＲ⁴がエトキシ基である、１−アセトキシ−
３，７−ジメチル−８−（ジエチルホスホニルオキシ）
−９−フェニルスルホニル−９−（２，６，６−トリメ
チル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，６−ノナ
ジエンであることが確認された。

【００５５】（５） １−アセトキシ−３，７−ジメチ
ル−８−（ジエチルホスホニルオキシ）−９−フェニル
スルホニル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）−２，６−ノナジエンのスペク
トルデータ： ¹Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ₃、δ（ＰＰＭ）、３００ＭＨ
ｚ］ ：0.73(s,3H)，1.06(s,3H)，1.26(t,J=7.2Hz)，1.2
8−1.35(m,6H)，1.42−1.50(m,2H)，1.52(S,3H)，1.59
−1.67(m,2H)，1.68(s,3H)，1.97−2.05(m,7H)，2.09
(s,3H)，4.07−4.22(m,5H)，4.58(d,J=6.9Hz,2H)，5.31
−5.38(m,2H)，5.57(dd,J=5.4,10.2Hz,1H)，7.50−7.59
(m,3H)，8.09(d,J=6.9Hz,2H） ¹³Ｃ− ＮＭＲ［ＣＤＣｌ₃、δ（ＰＰＭ）、７５ＭＨ
ｚ］ ：−0.08，10.9，13.4，14.1，16.1，16.2，16.3，
18.8，24.0，25.9，28.2，29.8，34.7，35.8，38.3，3
9.9，60.3，61.2，63.7，63.8，63.9，70.7，70.8，82.
2，111.4，118.6，127.8，128.5，128.7，130.5，131.
5，132.8，140.2，141.4，143.5，171.0

【００５６】《実施例１０》実施例９の（２）［工程
（ii）］において、塩化ジエチルホスファイト１．２ｍ
ｍｏｌの代わりに、ヨウ化メトキシメタン１．２ｍｍｏ
ｌを用いたこと以外は実施例９の（１）〜（３）と同様
の操作を行い、上記した化合物（４）において１位の
基：−ＯＲ²がアセトキシ基であり、且つ８位の基：−
ＯＲ³がメトキシメトキシ基である、１−アセトキシ−
３，７−ジメチル−８−メトキシメトキシ−９−フェニ
ルスルホニル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シ
クロヘキセン−１−イル）−２，６−ノナジエンを９６
％の収率で得た。

【００５７】《実施例１１》実施例９の（２）［工程
（ii）］において、塩化ジエチルホスファイト１．２ｍ
ｍｏｌの代わりに、塩化メトキシメタン１．２ｍｍｏｌ
を用いたこと以外は実施例９の（１）〜（３）と同様の
操作を行い、上記した化合物（４）において１位の基：
−ＯＲ²がアセトキシ基であり且つ８位の基：−ＯＲ³が
メトキシメトキシ基である、１−アセトキシ−３，７−
ジメチル−８−メトキシメトキシ−９−フェニルスルホ
ニル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキ
セン−１−イル）−２，６−ノナジエンを３９％の収率
で得た。

【００５８】《実施例１２》 （１） アルゴン雰囲気下、無水ヨウ化ナトリウム０．
１３５ｇ（０．９ｍｍｏｌ）およびカリウムメトキシド
０．２１１ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍｌに懸濁
させてなる懸濁液に、化合物（５）として実施例９で得
られた１−アセトキシ−３，７−ジメチル−８−（ジエ
チルホスホニルオキシ）−９−フェニルスルホニル−９
−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１
−イル）−２，６−ノナジエン０．１８７ｇ（０．３ｍ
ｍｏｌ）を室温で滴下して、１時間撹拌して反応させ
た。

【００５９】（２） 次に、上記（１）で得られた反応
液に飽和重曹水１０ｍｌを加えて反応を停止した後、酢
酸エチル１５ｍｌで３回抽出処理した。有機層（酢酸エ
チル層）を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を留去することにより、粗
なビタミンＡ０．０９７ｇを得た。

【００６０】（３） 上記（２）で得られた粗なビタミ
ンＡの０．０９７ｇに、４―ジメチルアミノピリジン
０．０４８ｇ（０．４ｍｍｏｌ）、ピリジン０．５ｍｌ
およびヘキサン５ｍｌを加え、さらに無水酢酸２ｍｌを
室温で滴下して、１時間撹拌して反応させた。得られた
反応混合物を０℃に冷却した後、飽和重曹水２０ｍｌを
加えて反応を停止し、酢酸エチル１５ｍｌで３回抽出処
理した。有機層（酢酸エチル層）を飽和食塩水２０ｍｌ
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
留去することにより、油状物０．１２２ｇを得た。

【００６１】（４） 上記（３）で得られた油状物を実
施例１の（５）に記載したのと同じ条件でのＨＰＬＣに
て分析したところ、目的とするビタミンＡアセテートが
０．０６２ｇ（収率６３％）含まれており、そのうち分
子内の二重結合が全てトランス型である化合物の割合が
８４％であることが分った。

【００６２】《実施例１３》実施例１２の（１）におい
て、ＴＨＦ２ｍｌの代わりにトルエン２ｍｌを用い、且
つ化合物（４）として実施例１０で得られた１−アセト
キシ−３，７−ジメチル−８−メトキシメトキシ−９−
フェニルスルホニル−９−（２，６，６−トリメチル−
１−シクロヘキセン−１−イル）−２，６−ノナジエン
０．３ｍｍｏｌを用いたこと以外は実施例１２の（１）
〜（３）と同様の操作を行って油状物を得て、それを実
施例１２の（４）と同様にしてＨＰＬＣにて分析したと
ころ、目的とするビタミンＡアセテートが７８％の収率
で得られていることが分った。

【００６３】《実施例１４》実施例１２の（１）におい
て、化合物（４）として実施例１０で得られた１−アセ
トキシ−３，７−ジメチル−８−メトキシメトキシ−９
−フェニルスルホニル−９−（２，６，６−トリメチル
−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，６−ノナジエ
ン０．３ｍｍｏｌを用いたこと以外は実施例１２の
（１）〜（３）と同様の操作を行って油状物を得て、そ
れを実施例１２の（４）と同様にしてＨＰＬＣにて分析
したところ、目的とするビタミンＡアセテートが６９％
の収率で得られていることが分った。

【００６４】

【発明の効果】上記した工程（ｉ）〜工程（iii）を有
する本発明の製造方法によれば、複雑な操作を行う必要
がなく、反応成分を順次添加するという極めて簡便な操
作を行うだけで、目的とするビタミンＡを円滑に製造す
ることができる。さらに、本発明の新規な化合物（５）
は、それ自体で安定に貯蔵、流通することができ、ビタ
ミンＡなどを製造する際の合成中間体として有効に使用
することができる。そして、化合物（５）を用いてビタ
ミンＡを製造する場合は、目的とするビタミンＡを高収
率で得ることができる。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ビタミンＡの製造方法であって、 （ｉ） 下記の一般式（１）； 【化１】 （式中、Ｒ¹は置換されていてもよいアリール基を示
   す）で表される化合物に、アルキルリチウムおよび／ま
   たはハロゲン化アルキルマグネシウム、並びに下記の一
   般式（２）; 【化２】 （式中、Ｒ²はアルカノイル基を示す）で表されるアル
   デヒド化合物を順次作用させる工程； （ii） 上記の工程（ｉ）で得られる化合物に、下記の
   一般式（３）； 【化３】Ｒ³Ｘ （３） （式中、Ｒ³はアルコキシアルキル基またはジアルキル
   ホスホノ基を表し、そしてＸはハロゲン原子を示す）で
   表されるハロゲン含有化合物を作用させて、下記の一般
   式（４） 【化４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ上記したのと同
   じ基を示す）で表される化合物を製造する工程；並びに （iii） 上記の工程（ii）で得られる一般式（４）で
   表される化合物に、アルカリ金属アルコキシドを作用さ
   せてビタミンＡを製造する工程；を有することを特徴と
   するビタミンＡの製造方法。
2. 【請求項２】 一般式（３）で表されるハロゲン含有化
   合物が、塩化メトキシメタン、臭化メトキシメタン、ヨ
   ウ化メトキシメタンまたは塩化ジエチルホスファイトで
   ある請求項１の製造方法。
3. 【請求項３】 工程（i）〜（iii）をエーテル系溶媒お
   よび／または炭化水素系溶媒中で行う、請求項１または
   ２の製造方法。
4. 【請求項４】 工程（iii）の反応を、アルカリ金属ヨ
   ウ化物の存在下に行う請求項１〜３のいずれか１項の製
   造方法。
5. 【請求項５】 下記の一般式（５）； 【化５】 （式中、Ｒ¹は置換されていてもよいアリール基、Ｒ²は
   アルカノイル基、そしてＲ⁴はアルキル基を示す）で表
   される化合物に、アルカリ金属アルコキシドを作用させ
   てビタミンＡを製造することを特徴とするビタミンＡの
   製造方法。
6. 【請求項６】 アルカリ金属ヨウ化物の存在下に一般式
   （５）で表される化合物にアルカリ金属アルコキシドを
   作用させる請求項５の製造方法。
7. 【請求項７】 請求項１〜５のいずれか１項の製造方法
   で得られるビタミンＡの水酸基をアシル化して、ビタミ
   ンＡのカルボン酸エステルを製造する方法。
8. 【請求項８】 下記の一般式（５）； 【化６】 （式中、Ｒ¹は置換されていてもよいアリール基、Ｒ²は
   アルカノイル基、そしてＲ⁴はアルキル基を示す）で表
   される化合物。