JPH05320168A - 光学活性ラクトン化合物の製造方法 - Google Patents
光学活性ラクトン化合物の製造方法Info
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- JPH05320168A JPH05320168A JP13054492A JP13054492A JPH05320168A JP H05320168 A JPH05320168 A JP H05320168A JP 13054492 A JP13054492 A JP 13054492A JP 13054492 A JP13054492 A JP 13054492A JP H05320168 A JPH05320168 A JP H05320168A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 環式無水物（Ｉ）から光学活性ラクトン化合
物（II）を製造する方法において、該環式無水物（Ｉ）
に、水素化アルミニウムリチウム、（Ｒ）−（＋）−
１，１′−ビ−２−ナフトール、及びエタノールの反応
物などの特定の不斉還元試薬を反応させてアルコール化
合物（III)及び／又はヒドロキシラクトン化合物（IV）
を製し、生成物がヒドロキシラクトン化合物の場合はさ
らに還元してアルコール化合物（III)とし、次に酸処理
することを特徴とする光学活性ラクトン化合物（II）の
製造方法。 【化４】 【効果】 本発明の製造方法は、光学分割の工程がな
く、実質的に一工程で、（＋）−ビオチンの合成中間体
である（＋）−ラクトン化合物を高い不斉収率で得るこ
とができる。
物（II）を製造する方法において、該環式無水物（Ｉ）
に、水素化アルミニウムリチウム、（Ｒ）−（＋）−
１，１′−ビ−２−ナフトール、及びエタノールの反応
物などの特定の不斉還元試薬を反応させてアルコール化
合物（III)及び／又はヒドロキシラクトン化合物（IV）
を製し、生成物がヒドロキシラクトン化合物の場合はさ
らに還元してアルコール化合物（III)とし、次に酸処理
することを特徴とする光学活性ラクトン化合物（II）の
製造方法。 【化４】 【効果】 本発明の製造方法は、光学分割の工程がな
く、実質的に一工程で、（＋）−ビオチンの合成中間体
である（＋）−ラクトン化合物を高い不斉収率で得るこ
とができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、生物学的に活性なビオ
チンの合成中間体として有用な光学活性ラクトンの製造
方法に関する。
チンの合成中間体として有用な光学活性ラクトンの製造
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ビオチ
ンは光学的に活性な（＋）−ビオチンのみが生物学的に
活性であり、対応する（−）−ビオチンは不活性であ
る。従って、合成された（±）−ビオチンから（＋）−
ビオチンを得るためには、これを光学的対掌体に分割し
なければならない。しかしながら、光学分割により
（＋）−ビオチンを得る方法にはいくつかの欠点があ
る。例えば、反応はラセミ体の中間体を用いて行われる
ので処理すべき反応物の容量が実際に必要な量の２倍と
なり無駄が多く、又ラセミ体の分割は非常に面倒であり
原材料の損失も多い。それ故、（＋）−ビオチンの全合
成の比較的初期の段階において、光学的に活性な中間体
から光学的に活性な（＋）−ビオチンを製造することが
望ましい。そのような中間体として、後述する式（II）
で示される（３ａＳ，６ａＲ）−１，３−ジベンジルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｄ］イミダゾール−
２，４（３Ｈ，３ａＨ）−ジオン（以下（＋）−ラクト
ン化合物という）が知られており、種々の製造方法が検
討されている。特公平３−６６３１２号公報には、シス
−１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−
４，５−ジカルボン酸ジエステルをブタ肝臓エステラー
ゼで処理し、得られた光学活性のハーフエステルを水素
化ホウ素ナトリウムで還元した後、閉環することにより
（＋）−ラクトン化合物を得る方法が記載されている。
ンは光学的に活性な（＋）−ビオチンのみが生物学的に
活性であり、対応する（−）−ビオチンは不活性であ
る。従って、合成された（±）−ビオチンから（＋）−
ビオチンを得るためには、これを光学的対掌体に分割し
なければならない。しかしながら、光学分割により
（＋）−ビオチンを得る方法にはいくつかの欠点があ
る。例えば、反応はラセミ体の中間体を用いて行われる
ので処理すべき反応物の容量が実際に必要な量の２倍と
なり無駄が多く、又ラセミ体の分割は非常に面倒であり
原材料の損失も多い。それ故、（＋）−ビオチンの全合
成の比較的初期の段階において、光学的に活性な中間体
から光学的に活性な（＋）−ビオチンを製造することが
望ましい。そのような中間体として、後述する式（II）
で示される（３ａＳ，６ａＲ）−１，３−ジベンジルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｄ］イミダゾール−
２，４（３Ｈ，３ａＨ）−ジオン（以下（＋）−ラクト
ン化合物という）が知られており、種々の製造方法が検
討されている。特公平３−６６３１２号公報には、シス
−１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−
４，５−ジカルボン酸ジエステルをブタ肝臓エステラー
ゼで処理し、得られた光学活性のハーフエステルを水素
化ホウ素ナトリウムで還元した後、閉環することにより
（＋）−ラクトン化合物を得る方法が記載されている。
【０００３】特公昭４９−３２５５１号公報には、シス
−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ
［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４，６（３Ｈ，３ａ
Ｈ，６ａＨ）−トリオンとシクロヘキサノールとを反応
させ、得られたハーフエステルを（＋）−エフェドリン
の塩とした後、これを分割して得た（＋）−シス−１，
３−ジベンジル−５−シクロヘキシルオキシカルボニル
−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸のエフ
ェドリン塩を水素化ホウ素ナトリウムで還元した後、閉
環することにより（＋）−ラクトン化合物を得る方法が
記載されている。
−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ
［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４，６（３Ｈ，３ａ
Ｈ，６ａＨ）−トリオンとシクロヘキサノールとを反応
させ、得られたハーフエステルを（＋）−エフェドリン
の塩とした後、これを分割して得た（＋）−シス−１，
３−ジベンジル−５−シクロヘキシルオキシカルボニル
−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸のエフ
ェドリン塩を水素化ホウ素ナトリウムで還元した後、閉
環することにより（＋）−ラクトン化合物を得る方法が
記載されている。
【０００４】特開昭６０−２５５７９０号公報には、シ
ス−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ
［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４，６（３Ｈ，３ａ
Ｈ，６ａＨ）−トリオンとキラルなアルコールとを反応
させ、得られた光学活性のハーフエステルを水素化ホウ
素ナトリウムで還元した後、閉環して（＋）−ラクトン
化合物を得る方法が記載されている。
ス−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ
［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４，６（３Ｈ，３ａ
Ｈ，６ａＨ）−トリオンとキラルなアルコールとを反応
させ、得られた光学活性のハーフエステルを水素化ホウ
素ナトリウムで還元した後、閉環して（＋）−ラクトン
化合物を得る方法が記載されている。
【０００５】しかしながら、これらの方法は、不斉収率
が十分でなかったり、高価な光学活性化合物を用いる必
要があるなどの欠点があり、さらにすぐれた（＋）−ラ
クトン化合物の製造方法が望まれている。
が十分でなかったり、高価な光学活性化合物を用いる必
要があるなどの欠点があり、さらにすぐれた（＋）−ラ
クトン化合物の製造方法が望まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）で示
される環式無水物から式（II）で示される光学活性ラク
トン化合物を製造する方法において、（ａ）式（Ｉ）の
環式無水物に、水素化金属錯体と；Ｒ−（＋）−１，
１′−ビ−２−ナフトール、ジベンゾイル−Ｄ−シスチ
ン、１，２；５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−
Ｌ−グルコフラノース及び（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジ
フェニル−１，２−エタンジオールから選択される光学
活性化合物と；アルカノール又は低級脂肪酸との反応物
である不斉還元試薬を反応させて、式（III)で示される
アルコール化合物及び／又は式（IV）で示されるヒドロ
キシラクトン化合物を製し、生成物がヒドロキシラクト
ン化合物の場合はさらに還元して該アルコール化合物
（III)とし、次に該アルコール化合物（III)を酸処理す
ることを特徴とする光学活性ラクトン化合物（II）の製
造方法を提供するものである。
される環式無水物から式（II）で示される光学活性ラク
トン化合物を製造する方法において、（ａ）式（Ｉ）の
環式無水物に、水素化金属錯体と；Ｒ−（＋）−１，
１′−ビ−２−ナフトール、ジベンゾイル−Ｄ−シスチ
ン、１，２；５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−
Ｌ−グルコフラノース及び（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジ
フェニル−１，２−エタンジオールから選択される光学
活性化合物と；アルカノール又は低級脂肪酸との反応物
である不斉還元試薬を反応させて、式（III)で示される
アルコール化合物及び／又は式（IV）で示されるヒドロ
キシラクトン化合物を製し、生成物がヒドロキシラクト
ン化合物の場合はさらに還元して該アルコール化合物
（III)とし、次に該アルコール化合物（III)を酸処理す
ることを特徴とする光学活性ラクトン化合物（II）の製
造方法を提供するものである。
【０００７】
【化２】
【０００８】本発明の製造方法は、下記スキームで示す
ように、環式無水物（Ｉ）と不斉還元試薬とを反応さ
せるか、あるいは環式無水物（Ｉ）と不斉還元試薬とを
反応させ、光学活性ヒドロキシラクトン化合物（IV）
が生成した場合には、該化合物をさらに還元し、得られ
たアルコール化合物（III)を酸処理することにより
（＋）−ラクトン化合物（II）を得ることができる。
ように、環式無水物（Ｉ）と不斉還元試薬とを反応さ
せるか、あるいは環式無水物（Ｉ）と不斉還元試薬とを
反応させ、光学活性ヒドロキシラクトン化合物（IV）
が生成した場合には、該化合物をさらに還元し、得られ
たアルコール化合物（III)を酸処理することにより
（＋）−ラクトン化合物（II）を得ることができる。
【０００９】
【化３】
【００１０】本発明で用いる不斉還元試薬は、水素化金
属錯体と；Ｒ−（＋）−１，１´−ビ−２−ナフトー
ル、ジベンゾイル−Ｄ−シスチン、１，２；５，６−ジ
−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−グルコフラノース及
び（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタ
ンジオールから選択される光学活性化合物と；アルカノ
ール又は低級脂肪酸とを反応させることにより容易に調
製することができる。上記で用いる水素化金属錯体の具
体例としては水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムがあげられる。ア
ルカノールとしては炭素１〜６のアルカノールがあげら
れ、とりわけエタノール、第三ブタノールが好ましく、
また低級脂肪酸としては炭素１〜６の脂肪酸があげら
れ、とりわけイソ酪酸が好ましい。本発明の、不斉還元
試薬の組合せの具体例としては、（ｉ）水素化アルミニ
ウムリチウムとＲ−（＋）−１，１′−ビ−２−ナフト
ールとエタノールの反応物；（ii）水素化ホウ素リチウ
ムとジベンゾイル−Ｄ−シスチンと第三ブタノールの反
応物；（iii)水素化ホウ素ナトリウムと１，２；５，６
−ジ−Ｏ−イソピリデン−α−Ｌ−グルコフラノースと
イソ酪酸の反応物；（iv）水素化アルミニウムリチウム
と（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタ
ンジオールとエタノールの反応物などをあげることがで
き、とりわけ上記（ｉ）及び（ii）の組合せが好まし
い。
属錯体と；Ｒ−（＋）−１，１´−ビ−２−ナフトー
ル、ジベンゾイル−Ｄ−シスチン、１，２；５，６−ジ
−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−グルコフラノース及
び（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタ
ンジオールから選択される光学活性化合物と；アルカノ
ール又は低級脂肪酸とを反応させることにより容易に調
製することができる。上記で用いる水素化金属錯体の具
体例としては水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムがあげられる。ア
ルカノールとしては炭素１〜６のアルカノールがあげら
れ、とりわけエタノール、第三ブタノールが好ましく、
また低級脂肪酸としては炭素１〜６の脂肪酸があげら
れ、とりわけイソ酪酸が好ましい。本発明の、不斉還元
試薬の組合せの具体例としては、（ｉ）水素化アルミニ
ウムリチウムとＲ−（＋）−１，１′−ビ−２−ナフト
ールとエタノールの反応物；（ii）水素化ホウ素リチウ
ムとジベンゾイル−Ｄ−シスチンと第三ブタノールの反
応物；（iii)水素化ホウ素ナトリウムと１，２；５，６
−ジ−Ｏ−イソピリデン−α−Ｌ−グルコフラノースと
イソ酪酸の反応物；（iv）水素化アルミニウムリチウム
と（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタ
ンジオールとエタノールの反応物などをあげることがで
き、とりわけ上記（ｉ）及び（ii）の組合せが好まし
い。
【００１１】これらの不斉還元試薬は、テトラヒドロフ
ラン，ジエチルエーテル，エチレングリコールジメチル
エーテルなどのエーテル系溶媒中に、水素化アルミニウ
ムリチウム又は水素化ホウ素リチウムなどの水素化金属
錯体；Ｒ−（＋）−１，１´−ビ−２−ナフトールなど
の光学活性化合物；及びエタノールなどのアルカノール
又はイソ酪酸などの低級脂肪酸；をモル比で１対０．５
ないし５対０．１ないし５の割合で混合し、氷冷温度か
ら緩やかな加温下で反応させることにより調製すること
ができる。
ラン，ジエチルエーテル，エチレングリコールジメチル
エーテルなどのエーテル系溶媒中に、水素化アルミニウ
ムリチウム又は水素化ホウ素リチウムなどの水素化金属
錯体；Ｒ−（＋）−１，１´−ビ−２−ナフトールなど
の光学活性化合物；及びエタノールなどのアルカノール
又はイソ酪酸などの低級脂肪酸；をモル比で１対０．５
ないし５対０．１ないし５の割合で混合し、氷冷温度か
ら緩やかな加温下で反応させることにより調製すること
ができる。
【００１２】本発明の不斉還元反応は、環式無水物
（Ｉ）と上記の不斉還元試薬とを混合し、−８０℃ない
し５０℃の範囲の温度で３時間ないし２４時間撹拌する
ことにより行われる。
（Ｉ）と上記の不斉還元試薬とを混合し、−８０℃ない
し５０℃の範囲の温度で３時間ないし２４時間撹拌する
ことにより行われる。
【００１３】反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒で
あれば特に制限はないが、ジエチルエーテル，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン，エチレングリコールジメチル
エ−テルなどのエーテル系溶媒、塩化メチレンなどのハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水
素系溶媒が好ましい。不斉還元試薬の量は、環式無水物
（Ｉ）に対して水素化金属錯体が１ないし１０モル当
量、とりわけ２ないし６モル当量となるように使用する
のが好ましい。
あれば特に制限はないが、ジエチルエーテル，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン，エチレングリコールジメチル
エ−テルなどのエーテル系溶媒、塩化メチレンなどのハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水
素系溶媒が好ましい。不斉還元試薬の量は、環式無水物
（Ｉ）に対して水素化金属錯体が１ないし１０モル当
量、とりわけ２ないし６モル当量となるように使用する
のが好ましい。
【００１４】本発明の不斉還元反応においては、反応条
件により光学活性アルコール化合物（III)及び／又は光
学活性ヒドロキシラクトン化合物（IV）が得られる。例
えば、室温で長時間反応させた場合にはアルコール化合
物（III)のみが得られ、−７８℃で反応させた場合には
ヒドロキシラクトン化合物（IV）のみが得られる。
件により光学活性アルコール化合物（III)及び／又は光
学活性ヒドロキシラクトン化合物（IV）が得られる。例
えば、室温で長時間反応させた場合にはアルコール化合
物（III)のみが得られ、−７８℃で反応させた場合には
ヒドロキシラクトン化合物（IV）のみが得られる。
【００１５】反応終了後は、通常の方法により反応混合
物から光学活性アルコール化合物（III)及び／又は光学
活性ヒドロキシラクトン化合物（IV）を採取することが
できる。例えば、反応混合物を中性又は酸性とし、溶媒
を除去して得た残渣を水不溶性の有機溶媒で抽出し、抽
出溶媒層を必要により水洗した後、溶媒を留去して得ら
れた生成物を必要によりカラムクロマトグラフィーで精
製し、又は得られた生成物が化合物（III)及び化合物
（IV）の混合物である場合は、カラムクロマトグラフィ
ーでそれぞれを分離することができる。
物から光学活性アルコール化合物（III)及び／又は光学
活性ヒドロキシラクトン化合物（IV）を採取することが
できる。例えば、反応混合物を中性又は酸性とし、溶媒
を除去して得た残渣を水不溶性の有機溶媒で抽出し、抽
出溶媒層を必要により水洗した後、溶媒を留去して得ら
れた生成物を必要によりカラムクロマトグラフィーで精
製し、又は得られた生成物が化合物（III)及び化合物
（IV）の混合物である場合は、カラムクロマトグラフィ
ーでそれぞれを分離することができる。
【００１６】光学活性ヒドロキシラクトン化合物（IV）
の還元は、水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチ
ウム，水素化アルミニウムリチウムのような水素化金属
錯体による通常の還元反応により容易に実施でき、これ
により光学活性アルコール化合物（III)へ変換すること
ができる。
の還元は、水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチ
ウム，水素化アルミニウムリチウムのような水素化金属
錯体による通常の還元反応により容易に実施でき、これ
により光学活性アルコール化合物（III)へ変換すること
ができる。
【００１７】更に、上記の光学活性アルコール（III)の
酸処理は、該化合物（III)を塩酸，硫酸などの鉱酸の水
溶液中で０℃ないし６０℃の温度で、３０分ないし５時
間撹拌することにより容易に実施できる。かくして本発
明の目的物である（＋）−ラクトン化合物（II）を得る
ことができる。
酸処理は、該化合物（III)を塩酸，硫酸などの鉱酸の水
溶液中で０℃ないし６０℃の温度で、３０分ないし５時
間撹拌することにより容易に実施できる。かくして本発
明の目的物である（＋）−ラクトン化合物（II）を得る
ことができる。
【００１８】本発明の（＋）−ラクトン化合物（II）の
製造方法においては、環式無水物（Ｉ）を不斉還元した
後、光学活性アルコール化合物（III)を単離することな
く、不斉還元反応後の反応混合物に鉱酸水溶液を加え酸
処理することにより（＋）−ラクトン化合物（II）を得
るのが好ましい。
製造方法においては、環式無水物（Ｉ）を不斉還元した
後、光学活性アルコール化合物（III)を単離することな
く、不斉還元反応後の反応混合物に鉱酸水溶液を加え酸
処理することにより（＋）−ラクトン化合物（II）を得
るのが好ましい。
【００１９】上記の閉環反応終了後は、通常の手段によ
り反応混合物から（＋）−ラクトン化合物（II）を採取
することができる。例えば、反応混合物から溶媒を除去
して得た残渣を水不溶性の有機溶媒で抽出し、抽出溶媒
をアルカリ水溶液及び水で洗浄した後、溶媒を留去して
得た残渣から、必要により再結晶やカラムクロマトグラ
フィーなどで精製することにより（＋）−ラクトン化合
物（II）を得ることができる。
り反応混合物から（＋）−ラクトン化合物（II）を採取
することができる。例えば、反応混合物から溶媒を除去
して得た残渣を水不溶性の有機溶媒で抽出し、抽出溶媒
をアルカリ水溶液及び水で洗浄した後、溶媒を留去して
得た残渣から、必要により再結晶やカラムクロマトグラ
フィーなどで精製することにより（＋）−ラクトン化合
物（II）を得ることができる。
【００２０】
【発明の効果】本発明の方法は、操作が面倒な光学分割
の工程がなく、環式無水物（Ｉ）から実質的に一工程で
（＋）−ラクトン化合物（II）を得ることができる方法
である。又、高い不斉収率で、生物学的に有用な（＋）
−ビオチンの合成中間体である（＋）−ラクトン化合物
（II）を製造することができる。
の工程がなく、環式無水物（Ｉ）から実質的に一工程で
（＋）−ラクトン化合物（II）を得ることができる方法
である。又、高い不斉収率で、生物学的に有用な（＋）
−ビオチンの合成中間体である（＋）−ラクトン化合物
（II）を製造することができる。
【００２１】
【実施例】以下に実施例により本発明をさらに具体的に
説明する。 参考例 不斉還元試薬の調製：アルゴン雰囲気下で、水素化アル
ミニウムリチウム１３３ｍｇ（３．５ミリモル）をＴＨ
Ｆ５ｍｌに懸濁した懸濁液に、撹拌しながら氷冷下で、
エタノール１６０ｍｇ（３．５ミリモル）をＴＨＦ５ｍ
ｌに溶解した溶液を滴下し、次いで（Ｒ）−（＋）−
１，１′−ビ−２−ナフトール１．００ｇ（３．５ミリ
モル）をＴＨＦ１５ｍｌに溶解した溶液を滴下し、不斉
還元試薬を調製した。
説明する。 参考例 不斉還元試薬の調製：アルゴン雰囲気下で、水素化アル
ミニウムリチウム１３３ｍｇ（３．５ミリモル）をＴＨ
Ｆ５ｍｌに懸濁した懸濁液に、撹拌しながら氷冷下で、
エタノール１６０ｍｇ（３．５ミリモル）をＴＨＦ５ｍ
ｌに溶解した溶液を滴下し、次いで（Ｒ）−（＋）−
１，１′−ビ−２−ナフトール１．００ｇ（３．５ミリ
モル）をＴＨＦ１５ｍｌに溶解した溶液を滴下し、不斉
還元試薬を調製した。
【００２２】実施例１ ａ）参考例で調製した不斉還元試薬を室温で２時間撹拌
し、次いでドライアイス−アセトン浴温まで冷却した
後、シス−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
フロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４，６（３Ｈ，
３ａＨ，６ａＨ）−トリオン（以下、環式無水物とい
う）３９０ｍｇ（１．１３ミリモル）をＴＨＦ２０ｍｌ
に溶解した溶液を滴下した。その後、この混合物をドラ
イアイス−アセトン浴温で５時間、次いで室温で１８時
間撹拌した。
し、次いでドライアイス−アセトン浴温まで冷却した
後、シス−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
フロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４，６（３Ｈ，
３ａＨ，６ａＨ）−トリオン（以下、環式無水物とい
う）３９０ｍｇ（１．１３ミリモル）をＴＨＦ２０ｍｌ
に溶解した溶液を滴下した。その後、この混合物をドラ
イアイス−アセトン浴温で５時間、次いで室温で１８時
間撹拌した。
【００２３】ｂ）反応終了後、氷冷し、１０％塩酸水溶
液を加え、５０〜６０℃まで加温して減圧下でＴＨＦを
留去した。得られた残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。この酢酸エチル層を水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧下に留去
して残渣を得た。この残渣を少量の酢酸エチルに溶解
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤＝ヘ
キサン：酢酸エチル＝７：３）により精製して（３ａ
Ｓ，６ａＲ）−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−フロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４（３Ｈ，
３ａＨ）−ジオン（以下、（＋）−ラクトン化合物とい
う）２８４ｍｇを得た。 融点：１１７．０〜１１９．
０℃ 〔α〕D 20＋５５．０°（Ｃ＝１．０２，ベンゼン），
光学的純度９４．５％（Helv.Chim.Acta.,53,991(197
0)）
液を加え、５０〜６０℃まで加温して減圧下でＴＨＦを
留去した。得られた残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。この酢酸エチル層を水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧下に留去
して残渣を得た。この残渣を少量の酢酸エチルに溶解
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤＝ヘ
キサン：酢酸エチル＝７：３）により精製して（３ａ
Ｓ，６ａＲ）−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−フロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４（３Ｈ，
３ａＨ）−ジオン（以下、（＋）−ラクトン化合物とい
う）２８４ｍｇを得た。 融点：１１７．０〜１１９．
０℃ 〔α〕D 20＋５５．０°（Ｃ＝１．０２，ベンゼン），
光学的純度９４．５％（Helv.Chim.Acta.,53,991(197
0)）
【００２４】実施例２ ａ）参考例で調製した不斉還元試薬を室温で２時間撹拌
し、次いでドライアイス−アセトン浴温まで冷却した
後、環式無水物４００ｍｇ（１．１３ミリモル）をＴＨ
Ｆ２０ｍｌに溶解した溶液を滴下し、同温度で５時間撹
拌した。
し、次いでドライアイス−アセトン浴温まで冷却した
後、環式無水物４００ｍｇ（１．１３ミリモル）をＴＨ
Ｆ２０ｍｌに溶解した溶液を滴下し、同温度で５時間撹
拌した。
【００２５】ｂ）次いで、この混合物に１０％塩酸水溶
液を加え、昇温した。さらに、５０〜６０℃まで加温し
ながらＴＨＦを減圧下で留去した。得られた残渣に飽和
食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を５
％炭酸ナトリウム水溶液で振とうし、分液した。この酢
酸エチル層から（Ｒ）−（＋）−１，１′−ビ−２−ナ
フトールを回収した。
液を加え、昇温した。さらに、５０〜６０℃まで加温し
ながらＴＨＦを減圧下で留去した。得られた残渣に飽和
食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を５
％炭酸ナトリウム水溶液で振とうし、分液した。この酢
酸エチル層から（Ｒ）−（＋）−１，１′−ビ−２−ナ
フトールを回収した。
【００２６】ｃ）上記の分液した炭酸ナトリウム水溶液
に１０％塩酸水溶液を加えて酸性とした後、酢酸エチル
で抽出した。この酢酸エチル層を水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧下に留去し
残渣を得た。このヒドロキシラクトン化合物（IV）をＴ
ＨＦ１０ｍｌに溶解した溶液に、撹拌しながら氷冷下
で、水素化ホウ素ナトリウム４５ｍｇを加え、さらに１
時間撹拌した。
に１０％塩酸水溶液を加えて酸性とした後、酢酸エチル
で抽出した。この酢酸エチル層を水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧下に留去し
残渣を得た。このヒドロキシラクトン化合物（IV）をＴ
ＨＦ１０ｍｌに溶解した溶液に、撹拌しながら氷冷下
で、水素化ホウ素ナトリウム４５ｍｇを加え、さらに１
時間撹拌した。
【００２７】ｄ）この反応混合物に１０％塩酸水溶液を
加え、５０〜６０℃まで加温しながらＴＨＦを減圧下で
留去した。得られた残渣に飽和食塩水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。この酢酸エチル層を水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧下で留去
した。得られた残渣を少量のクロロフホルムに溶解し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１％メ
タノール−クロロホルム）により精製して（＋）−ラク
トン化合物１２４ｍｇを得た。 融点：１１４．５〜１
１７．５℃ 〔α〕D 20＋５３．８°（Ｃ＝０．６３，ベンゼン），
光学的純度９２．４％
加え、５０〜６０℃まで加温しながらＴＨＦを減圧下で
留去した。得られた残渣に飽和食塩水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。この酢酸エチル層を水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧下で留去
した。得られた残渣を少量のクロロフホルムに溶解し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１％メ
タノール−クロロホルム）により精製して（＋）−ラク
トン化合物１２４ｍｇを得た。 融点：１１４．５〜１
１７．５℃ 〔α〕D 20＋５３．８°（Ｃ＝０．６３，ベンゼン），
光学的純度９２．４％
【００２８】実施例３ ａ）参考例の不斉還元試薬の２倍量の不斉還元試薬を室
温で２時間撹拌した後、ドライアイス−アセトン浴温ま
で冷却し、環式無水物５００ｍｇ（１．４９ミリモル）
をＴＨＦ５０ｍｌに溶解した溶液を滴下し、同温度で５
時間撹拌した。
温で２時間撹拌した後、ドライアイス−アセトン浴温ま
で冷却し、環式無水物５００ｍｇ（１．４９ミリモル）
をＴＨＦ５０ｍｌに溶解した溶液を滴下し、同温度で５
時間撹拌した。
【００２９】ｂ）次いで、この反応混合物に１０％塩酸
水溶液を加え、昇温した。さらに、５０〜６０℃まで加
温しながらＴＨＦを減圧下で留去した。得られた残渣に
飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し、この酢酸エチ
ル層を５％炭酸ナトリウム水溶液で振とうし、分液し
た。
水溶液を加え、昇温した。さらに、５０〜６０℃まで加
温しながらＴＨＦを減圧下で留去した。得られた残渣に
飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し、この酢酸エチ
ル層を５％炭酸ナトリウム水溶液で振とうし、分液し
た。
【００３０】分液した酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、酢酸エチルを減圧下で留去した。得られた
残渣を少量の酢酸エチルに溶解し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離剤＝ヘキサン：酢酸エチル＝
７：３）により、（Ｒ）−（＋）−１，１′−ビ−２−
ナフトールを回収し、（＋）−ラクトン化合物１６０ｍ
ｇを得た。 融点：１０７．５〜１１５．０℃ 〔α〕D 20＋４３．２°（Ｃ＝０．９７，ベンゼン）
ムで乾燥し、酢酸エチルを減圧下で留去した。得られた
残渣を少量の酢酸エチルに溶解し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離剤＝ヘキサン：酢酸エチル＝
７：３）により、（Ｒ）−（＋）−１，１′−ビ−２−
ナフトールを回収し、（＋）−ラクトン化合物１６０ｍ
ｇを得た。 融点：１０７．５〜１１５．０℃ 〔α〕D 20＋４３．２°（Ｃ＝０．９７，ベンゼン）
【００３１】ｃ）上記の分液した炭酸ナトリウム水溶液
に１０％塩酸水溶液を加えて酸性とした後、酢酸エチル
で抽出した。この酢酸エチル層を水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧下で留去し
残渣を得た。得られたヒドロキシラクトン化合物（IV）
をＴＨＦ３０ｍｌに溶解した溶液に、撹拌しながら氷冷
下で、水素化ホウ素ナトリウム６０ｍｇを加え、さらに
１時間撹拌した。
に１０％塩酸水溶液を加えて酸性とした後、酢酸エチル
で抽出した。この酢酸エチル層を水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧下で留去し
残渣を得た。得られたヒドロキシラクトン化合物（IV）
をＴＨＦ３０ｍｌに溶解した溶液に、撹拌しながら氷冷
下で、水素化ホウ素ナトリウム６０ｍｇを加え、さらに
１時間撹拌した。
【００３２】ｄ）この反応混合物に１０％塩酸水溶液を
加え、５０〜６０℃まで加温しながらＴＨＦを減圧下で
留去した。得られた残渣に飽和食塩水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。この酢酸エチル層を水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧下で留去
した。得られた残渣を少量のクロロホルムに溶解し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤＝１％メタ
ノール−クロロホルム）により精製して（＋）−ラクト
ン化合物１７０ｍｇを得た。 融点：１１８．０〜１１
９．０℃ 〔α〕D 20＋５６．６°（Ｃ＝０．９２，ベンゼン），
光学的純度９７．３％
加え、５０〜６０℃まで加温しながらＴＨＦを減圧下で
留去した。得られた残渣に飽和食塩水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。この酢酸エチル層を水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧下で留去
した。得られた残渣を少量のクロロホルムに溶解し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤＝１％メタ
ノール−クロロホルム）により精製して（＋）−ラクト
ン化合物１７０ｍｇを得た。 融点：１１８．０〜１１
９．０℃ 〔α〕D 20＋５６．６°（Ｃ＝０．９２，ベンゼン），
光学的純度９７．３％
【００３３】実施例４ アルゴン雰囲気下で、ｔ−ブタノール２３７ｍｇ（３．
２ミリモル）、水素化ホウ素リチウム１５７ｍｇ（７．
２ミリモル）、ジベンゾイル−Ｄ−シスチン１．０７６
ｇ（２．４ミリモル）及びＴＨＦ１０ｍｌの混合物を３
０分間加熱還流した。
２ミリモル）、水素化ホウ素リチウム１５７ｍｇ（７．
２ミリモル）、ジベンゾイル−Ｄ−シスチン１．０７６
ｇ（２．４ミリモル）及びＴＨＦ１０ｍｌの混合物を３
０分間加熱還流した。
【００３４】ａ）この混合物をドライアイス−アセトン
浴温まで冷却し、環式無水物６７３ｍｇ（２ミリモル）
をＴＨＦ３０ｍｌに溶解した溶液を滴下し、この混合物
を同温度で２時間、次いで室温で１８時間撹拌した。 ｂ）この混合物に、氷冷温で１０％塩酸水溶液を加え、
次いで５０〜６０℃まで加温しながらＴＨＦを減圧下で
留去した。得られた残渣に飽和食塩水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。この酢酸エチル層を無水硫酸で乾燥し、
酢酸エチルを減圧下に留去した。得られた残渣を少量の
クロロホルムに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー
（溶離剤＝１％メタノール−クロロホルム）により精製
して（＋）−ラクトン化合物４５７ｍｇを得た。 融
点：１０４．５〜１０６．０℃ 〔α〕D 20＋２０．７°（Ｃ＝０．９９，ベンゼン），
光学的純度３５．５％
浴温まで冷却し、環式無水物６７３ｍｇ（２ミリモル）
をＴＨＦ３０ｍｌに溶解した溶液を滴下し、この混合物
を同温度で２時間、次いで室温で１８時間撹拌した。 ｂ）この混合物に、氷冷温で１０％塩酸水溶液を加え、
次いで５０〜６０℃まで加温しながらＴＨＦを減圧下で
留去した。得られた残渣に飽和食塩水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。この酢酸エチル層を無水硫酸で乾燥し、
酢酸エチルを減圧下に留去した。得られた残渣を少量の
クロロホルムに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー
（溶離剤＝１％メタノール−クロロホルム）により精製
して（＋）−ラクトン化合物４５７ｍｇを得た。 融
点：１０４．５〜１０６．０℃ 〔α〕D 20＋２０．７°（Ｃ＝０．９９，ベンゼン），
光学的純度３５．５％
Claims (2)
- 【請求項１】 式（Ｉ）で示される環式無水物から式
（II）で示される光学活性ラクトン化合物を製造する方
法において、（ａ）式（Ｉ）の環式無水物に、水素化金
属錯体と；Ｒ−（＋）−１，１′−ビ−２−ナフトー
ル、ジベンゾイル−Ｄ−シスチン、１，２；５，６−ジ
−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−グルコフラノース及
び（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタ
ンジオールから選択される光学活性化合物と；アルカノ
ール又は低級脂肪酸との反応物である不斉還元試薬を反
応させて、式（III)で示されるアルコール化合物及び／
又は式（IV）で示されるヒドロキシラクトン化合物を製
し、生成物がヒドロキシラクトン化合物の場合はさらに
還元して該アルコール化合物（III)とし、 （ｂ）次に該アルコール化合物（III)を酸処理すること
を特徴とする光学活性ラクトン化合物（II）の製造方
法。 【化１】 - 【請求項２】 水素化金属錯体が水素化アルミニウムリ
チウム、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチ
ウムであり、アルカノールがエタノール又は第三ブタノ
ールであり、低級脂肪酸がイソ酪酸である請求項１記載
の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13054492A JPH05320168A (ja) | 1992-05-22 | 1992-05-22 | 光学活性ラクトン化合物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13054492A JPH05320168A (ja) | 1992-05-22 | 1992-05-22 | 光学活性ラクトン化合物の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05320168A true JPH05320168A (ja) | 1993-12-03 |
Family
ID=15036825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13054492A Pending JPH05320168A (ja) | 1992-05-22 | 1992-05-22 | 光学活性ラクトン化合物の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05320168A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0602653A3 (en) * | 1992-12-18 | 1995-12-06 | Lonza Ag | Asymmetric hydrogenation of dihydrofuroimidazole derivatives. |
| CN110804062A (zh) * | 2019-11-06 | 2020-02-18 | 浙江工业大学 | 一种(3s,6r)-1,3-二苄基四氢呋喃并咪唑-2,4-二酮的合成方法 |
| CN113549084A (zh) * | 2020-04-24 | 2021-10-26 | 杭州科兴生物化工有限公司 | 一种立体选择性合成手性内酯的方法 |
-
1992
- 1992-05-22 JP JP13054492A patent/JPH05320168A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0602653A3 (en) * | 1992-12-18 | 1995-12-06 | Lonza Ag | Asymmetric hydrogenation of dihydrofuroimidazole derivatives. |
| CN110804062A (zh) * | 2019-11-06 | 2020-02-18 | 浙江工业大学 | 一种(3s,6r)-1,3-二苄基四氢呋喃并咪唑-2,4-二酮的合成方法 |
| CN113549084A (zh) * | 2020-04-24 | 2021-10-26 | 杭州科兴生物化工有限公司 | 一种立体选择性合成手性内酯的方法 |
| CN113549084B (zh) * | 2020-04-24 | 2023-02-28 | 杭州科兴生物化工有限公司 | 一种立体选择性合成手性内酯的方法 |
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