KR20140130425A

KR20140130425A - 16-치환된-17-케토 스테로이드를 알키닐화하기 위한 공정

Info

Publication number: KR20140130425A
Application number: KR20147020581A
Authority: KR
Inventors: 루이스 게라르도 구띠에레쯔 푸엔테스; 쎌소 미구엘 산도발 로드리구에쯔
Original assignee: 크리스탈 파마 에스.에이.유.; 더 파퓰레이션 카운실 인코포레이티드
Priority date: 2011-12-23
Filing date: 2012-12-19
Publication date: 2014-11-10
Also published as: MX2014007761A; EP2794632A1; US20150005518A1; ES2576231T3; CA2859852C; EP2794632B1; CN104093732A; HUE027821T2; JP6100798B2; KR102028221B1; US9296780B2; MX343701B; CA2859852A1; JP2015500857A; WO2013092668A1; CN107955052A

Abstract

본 발명은, 실릴-보호된 리튬 아세틸리드와 함께 처리하고 이어서 더 탈실릴화에 의하여, 16-메틸렌-17-케토 스테로이드를 상응하는 16-메틸렌-17α-에티닐-17β-하이드록시 스테로이드로 에티닐화하기 위한 공정에 관한 것이다. 결과적인 생성물은, 예를 들면 네스토론® 또는 멜렌게스트롤 아세테이트와 같은, 몇몇의 약제학적으로 활성적인 제제의 제조에 있어서 유용한 중간체이다.

Description

16-치환된-17-케토 스테로이드를 알키닐화하기 위한 공정 {PROCESS FOR ALKYNYLATING 16-SUBSTITUTED-17-KETO STEROIDS}

본 발명은 16-메틸렌-17-케토 스테로이드를 상응하는 16-메틸렌-17α-에티닐-17β-하이드록시 스테로이드로 에티닐화하기 위한 공정에 관한 것이고, 이는 예를 들면 네스토론® 또는 멜렌게스트롤 아세테이트와 같은, 몇몇의 약제학적으로 활성적인 제제의 제조에 있어서 유용한 중간체이다.

상업적으로 중요한 17α-에티닐-17β-하이드록시 스테로이드를 제조하기 위한 17-케토 스테로이드의 에티닐화는 해당 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, US 2,272,131, US 2,843,609, US 2,723,280, US 3,275,666, US 3,275,666, US 2,877,240, US 3,470,217, US 4,041,055, US 3,927,046, Fieser and Fieser, Reinhold Publishing Co, New York, 1959, 557-591 에 의한 Steroids, 및 J. Am . Chem . Soc . 1956, 78, 2477 를 참고하라.

이 반응의 일반적인 방법은 17-케토 스테로이드를 디포타슘 아세틸리드와 함께 반응하는 것으로 구성되며, 이는 위치 3의 카보닐 기를 보호하는 것 없이 Δ⁴-3-케토 스테로이드와 함께 사용될 수 있다. 하지만, 이 공정은 이들 시스템의 입체 장애 (steric hindrance)때문에 16-메틸렌-17-케토 스테로이드에 적합하지 않고, 이는 반응성을 감소시키고 다른 불순물들의 형성을 유도한다.

결과적인 16-메틸렌-17-α-에티닐-17-β-하이드록시 스테로이드 생성물은 네스토론® 또는 멜렌게스트롤 아세테이트와 같은, 약제학적으로 유용한 화합물들의 제조에 있어서 중간체이기 때문에 16-메틸렌-17-케토 스테로이드의 에티닐화는 상업적으로 중요하다.

상기 주 불순물로서 다이머 (dimmers)의 형성 및 크로마토그래피 정제의 필요성 때문에 비록 낮은 수득률이 얻어져 왔지만, 모노- 및 디- 마그네슘 아세틸리드와 같은, 다른 메탈로-아세틸리드(metallo-acetylides)가 16-메틸-17-케토 스테로이드 (US 3,704,253)의 에티닐화에 사용되어왔다. US 3,704,253내 실시예 2는 16-메틸렌-17-케토 스테로이드에 마그네슘-아세틸리드 첨가에서 30% 보다 낮은 수득률을 개시한다.

더 좋은 결과들이 모노리튬 아세틸리드를 사용하여 달성되어 왔으며, 이는, Midland in J. Org. Chem. 1975, 40, 2250에서 보고된 바와 같은, 희석 용액 내 낮은 온도, 바람직하게는 -70℃ 아래에서, 희석 용액 내 n-부틸리튬과 함께 아세틸렌을 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 에티닐-카르비놀(ethynyl-carbinols)의 제조 내 모노리튬 아세틸리드의 사용은, 예를 들면 Fieser & Fieser, reagents for Organic Chemistry Vol. 1, Wiley, New York, 1967, p 573 에 개시되어 있다.

하지만, 모노리튬 아세틸리드는 단지 온도를 올리거나 용액을 농축하는 것에 의하여, 대응하는 디리튬 아세틸리드로 쉽게 변질한다. 이것은 반응 매체 내 유용성 및 반응성과 관련된 중요한 단점이다. 결론적으로, 이의 사용는 모노리튬 아세틸리드 시스템(US 4,055,562, US 4,567,001를 참고하라)을 유지하기 위하여 매우 낮은 온도로 제한된다. 이것은 16-메틸렌 유도체와 같은 더 큰 장애 시스템(hindered systems) 내 이의 유용한 적용을 저해한다.

디리튬 아세틸리드의 형성을 저해하기 위하여, 모노리튬 아세틸리드를 안정화시킬 수 있는 제제 복합체 (예를 들면 에틸렌디아민)가 사용된다. 모노리튬 아세틸리드-에틸렌디아민 복합체는 상업적으로 판매된다. 그럼에도 불구하고, 복합체 형성은 이의 반응성을 매우 감소시킨다. 결론적으로, 비록 반응성 케톤의 에티닐화가 달성될 수 있을지라도 (US 4,320,236), 낮은 수득률이 16-메틸-17-케토 스테로이드와 같은, 더 큰 입체 장애 시스템 내에서 얻어진다(US 3,704,253; 실시예 4).

이러한 문제는, 모노리튬 아세틸리드의 변질 없이 -20 과 -40℃ 사이의 온도에서 반응되도록 하는, 더 장애 아민 (US 4,614,621를 참고하라), 예를 들면 디아이소프로필아민 (실시예 1) 또는 트리에틸아민 (실시예 13)의 사용에 의해 부분적으로 해결된다. 하지만 만약 반응 조건이 연장된다면, 디리튬 아세틸리드는 일정한 속도에서 형성된다. 수득률 또는 순도 데이터는 이 문서에서 언급되지 않는다. 이 US 특허는, 예를 들면, 다음의 순서에 따른 메렌게스트롤 아세테이트의 합성 내에서, 장애 아민(hindered amines)과 함께 복합된 모노리튬 아세틸리드의 사용을 개시한다.

WO 97/23498는 위와 비슷한 합성 공정이지만 18 위치에 에틸기를 갖고, 19 위치에 메틸 라디칼이 부족한 화합물을 서술한다(실시예 4 및 5):

이러한 경우, 에티닐화는, -70℃에서 가스의 아세틸리드 및 nBuLi (7 mol)로부터 인 시투(in situ) 에서 생성된, 모노리튬 아세틸리드의 초과량을 사용하여 달성된다. 상기 반응은 2.5 시간 동안 -40℃에서 수행되며, 이는 보통 수득률 (67%)을 갖는 에티닐화된 생성물을 발생시킨다.

17-케토 스테로이드의 에티닐화 내에서 리튬(트리메틸실릴)아세틸리드의 사용은 Tetrahedron 2010, 66, 4068-4072 내 개시되어 있다. 리튬(트리메틸실릴)아세틸리드는 -40℃에서 nBuLi과 함께 트리메틸실릴아세틸렌을 반응시켜서 생성되었고 상기 에티닐화된 생성물은 촉매의 TBAF와 함께 처리하여 더 디실릴화되었으며, 이는 90% 내에서 메스트라놀(mestranol) 및 레보놀게스트렐 (levonorgestrel)을 발생시킨다. 하지만 이러한 스테로이드(esteroids)들은 16 위치에서 치환되지 않고 그러므로 대응하는 16-메틸렌 치환된 스테로이드들보다 더 반응적이고 바람직하지 않은 부산물을 생성하는 것을 줄여준다.

일반적으로, 16-메틸 또는 16-메틸렌-17-케토 스테로이드의 에티닐화를 위한 선행기술에 개시된 반응 조건들은 매우 낮은 수득률을 제공하는 마그네슘 아세틸리드의 사용 (US 3,275,666), 또는 불안정한 리튬 아세틸리드의 사용을 언급하며, 이는 매우 낮은 온도 (-70 내지 -40℃)에서 BuLi 처럼 다루기 어려운 염기들과 함께 가연성 아세틸렌 가스를 반응시켜서 인 시투(in situ)에서 생성되어야 한다. 16-치환된 시스템의 이러한 타입을 위하여 선행기술 내 보고된 수득률은, 리튬 아세틸리드의 높은 초과량의 일부 경우들에서 필요양의 중간 또는 낮다(WO 97/23498, 실시예 4 및 5) (Yields reported in the prior art for this type of 16-substituted systems are low or moderate (WO 97/23498, Examples 4 and 5) with the need in some cases of high excess of lithium acetylide.)

결론적으로, 해당 기술 상태에 속하는 알려진 공정들과 관련된 문제들의 일부 또는 전부를 극복하도록, 16-메틸렌-17-케토 유도체들과 같은, 장애 스테로이드의 에티닐화를 위한 공정을 발전시키는 것이 여전히 필요하다. 특히 더 효율적이고 더 쉽고 및/또는 산업적으로 적용 가능한 공정이 바람직하다.

문서 WO 93/15103은, 위치 9에 카르보네이트 기 또는 하이드록시 기를 갖는 16-메틸-17-케토 스테로이드의 에티닐화를 포함하는 공정을 통한 스테로이드 중간체의 합성을 참조한다. 이러한 공정 내에서 리튬 아세틸리드에 대안으로서 리튬 트리메틸실릴아세틸리드의 사용이 개시된다. 실릴-치환된 화합물의 사용의 이점은 전혀 언급되지 않는다.

하지만 16-메틸렌-17-케토 스테로이드의 에티닐화 내에서 리튬 삼치환된실릴아세틸리드 (lithium trisubstitutedsilylacetylides)의 사용은 선행기술 내에서 보고된 적이 없다. 발명자들은 리튬 삼치환된실릴아세틸리드가 16-메틸렌-17-α-에티닐-17-β-하이드록시 화합물의 제조에 효율적으로 사용될 수 있다는 것을 알아냈다. 게다가, 발명자들은, 화합물의 이러한 타입을 제조하기 위하여 선행기술에서 사용된 리튬 아세틸리드 또는 다른 에티닐화 제제의 사용에 비하여, 이러한 알키닐화 제제의 사용이, 16-메틸렌-17-α-에티닐-17-β-하이드록시 화합물을 얻기 위한 개선된 공정을 제공한다는 것을 놀랍게도 알아냈다.

본 발명은 16-메틸렌-17-케토 스테로이드의 에티닐화를 위한 개선된 공정을 제공하는 것의 문제를 직면한다. 본 발명자들은, 실릴-보호된 리튬 아세틸리드가 입체 장애된 16-메틸렌-17-케토 스테로이드의 에틸닐화에 효과적으로 사용될 수 있고, 복합체 또는 비-산업적으로 적용 가능한 실험적인 조건의 사용을 피하는 동시에, 대응하는 16-메틸렌-17-α-에티닐-17-β-하이드록시 화합물을 높은 수득률로 제공하는 것을 놀랍게도 발견하였다. 추가적으로, 상기 결과 화합물은 높은 순도로 얻어진다.

특히, 본 발명자들은, 예를 들면, 실릴기의 분리에 따른, 화합물 (3)에 리튬 (트리메틸실릴)아세틸리드의 첨가가 높은 수득률(92%) 및 순도로 대응하는 17-에티닐 생성물 (4)로 이어진다는 것을 알아냈다. 다이머(dimmers) 또는 디-에티닐화 생성물과 같은, 에티닐화 공정 내 전형적인 불순물들이 발견되지 않았다.

대조적으로, 마그네슘 아세틸리드과 화합물 (3)의 반응은, 위치 3 내 에놀 에테르의 부분적인 탈보호(deprotection of the enol ether in position 3)를 초래하였고, 따라서 주요 불순물로서 위치 3 및 17에서 디-에티닐화된 생성물을 제공하였다. 바람직한 생성물은 50% 이하의 수득률로 얻어졌다.

상업적으로 이용 가능한 모노리튬 아세틸리드-에틸렌디아민 복합체는 이러한 시스템에 대하여 낮은 반응성을 보였으며, 이는 조건이 강제될 때 다이머 형성을 발생시킨다.

이전의 선행기술에서 보고된 것들과 비슷한 조건하에서 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 리튬 아세틸리드의 사용은, 위치 3 및 17에서 스테로이드 및 디에티닐화된 생성물의 두 분자들과 에티닐의 반응의 결과인 다이머화된 불순물들과 함께 바람직한 생성물의 낮은 수들률을 제공하였다 (55% 정도). 위치 16에서의 이중 결합 또한 반응할 수 있으며, 이는 다른 불순물을 이끈다.

결론적으로, 본 발명의 에티닐화 공정은, 동일한 16-메틸렌 치환된 기질 상에서 분석 시험된 다른 선행기술 아세틸리드 첨가 공정보다 훨씬 더 높은 수득률을 제공한다.

그러므로, 첫 번째 측면에서, 본 발명은 16-메틸렌-17α-에티닐-17β-하이드록시 스테로이드의 제조를 위한 공정에 관한 것이며, 이는 화학식 (Ⅰ)의 화합물과 함께 16-메틸렌-17-케토 스테로이드를 처리하는 단계로서,

상기 식에서 각각의 R은, 치환되거나 치환되지 않은 C₁ _-C₆ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 것이고,

대응하는 16-메틸렌-17α-실릴에티닐-17β-하이드록시 스테로이드의 탈실릴화가 이어진다.

또 다른 측면에서 본 발명은 화학식 (Ⅲ)의 중간체 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

각각의 R은, 치환되거나 치환되지 않은 C₁ _-C₆ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 것이고,

R³는 O 및 -OR¹ 로부터 선택되며, 상기 R¹은 치환되거나 치환되지 않은 C₁ _-C₆ 알킬이고; 단, R³가 O 일 때 C₃와 R³ 사이 및 C₄와 C₅ 사이는 이중 결합이고 C₃와 C₄ 사이 및 C₅와 C₆ 사이는 단일 결합이며, R³가 -OR¹ 일 때 C₃와 R³ 사이 및 C₄와 C₅ 사이는 단일 결합이고 C₃와 C₄사이 및 C₅와 C₆ 사이는 이중 결합인 것을 조건으로 하며;

R⁶는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C_1-C₆ 알킬, 할로겐, 및 메틸렌(=CH₂)으로부터 선택되고; 단, R⁶가 메틸렌일 때 C₆와 R₆ 사이는 이중 결합이고 C₅와 C₆ 사이는 단일 결합인 것을 조건으로 하며;

R⁹은 H 및 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 C₉과 R₁₁ 사이가 이중 결합일 때 결여되고;

R¹¹은 H, OH 및 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 C₉과 R₁₁ 사이가 이중 결합일 때 결여되고;

R¹⁸은 메틸 및 에틸로부터 선택되고;

R¹⁹은 H 및 메틸로부터 선택되고;

은 단일 결합 또는 이중결합이다.

용어 "알킬"은, 1부터 6까지 (C₁ _-C₆ 알킬), 바람직하게는 1부터 3까지 (C₁ _-C₃ 알킬) 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 가지친(branched) 알칸 유도체를 언급하며 이는 단일 결합을 통하여 분자의 나머지에 결합된다. 알킬 기의 예시가 되는 실시예들은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 등등을 포함한다.

용어 "사이클로알킬"은, 3부터 7까지 (C_3-C₇ 사이클로알킬), 바람직하게는 3부터 6까지 (C_3-C₆ 사이클로알킬) 탄소 원자를 함유하는 사이클로알칸으로부터 유래되는 라디칼을 언급한다. 사이클로알킬 기의 예시가 되는 실시예들은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등등을 포함한다.

용어 "아릴"은 6과 8 사이, 바람직하게는 6과 10 사이, 더 바람직하게는 6 또는 10 탄소 원소를 갖는 방향족 기를 언급하며, 이는 서로 융합되거나(fused) 또는 탄소-탄소 결합을 통하여 결합된 1, 2, 또는 3 방향족 핵을 포함한다. 아릴 기의 예시가 되는 실시예는 페닐, 나프틸, 디페닐, 인데닐, 페난트릴, 등등을 포함한다.

용어 "할로겐"은 브롬, 염소, 요오드, 또는 플루오르를 언급한다.

"헤테로사이크릴"은 탄소로 구성되는 3 내지 10 구성원, 바람직하게는 5 또는 6 구성원 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원소들 1부터 5까지, 바람직하게는 1부터 3까지의 안정한 사이클릭 라디칼을 언급하며, 이들은 완전하게 또는 부분적으로 포화되거나 방향족("헤테로아릴")일 수 있다. 본 발명에서 상기 헤테로사이크릴은 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 시스템일 수 있고 이는 접합된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 헤테로사이크릴 기의 예시가 되는 실시예는, 예를 들면 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라하이드로푸란, 벤지미다졸, 벤조싸이아졸, 푸란, 피롤, 피리딘, 피리미디, 싸이아졸, 싸이오펜, 이미다졸, 인돌, 등등을 포함한다.

이 기술분야에서 이해될 수 있듯이, 상기 언급된 라디칼들 내 치환이 어느 정도 있을 수 있다. 따라서 본 발명의 어느 작용기들 내 치환이 있을 수 있다. 이전 작용기들은 하나 또는 그 이상의 치환기들과 함께 하나 또는 그 이상의 이용 가능한 위치에서 치환될 수 있다. 상기 치환기들은 예를 들면 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, NO₂, CF₃, -N(R_a)(R_b), -OR_c, -SR_d, -C(O)R_e, -C(O)OR_f, -C(O)N(R_g)(R_h), -OC(O)R_i; 위 식에서 R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f, R_g, R_h 및 R_i 는 할로겐, C_1-C₆ 알킬, 아릴, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 것을 포함할 수 있고 이에 한정되지는 않는다.

용어 "유기 용매"는 예를 들면 사이클릭 및 비사이클릭 에테르 (예를 들면 Et₂O, iPr₂O, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란), 탄화수소 용매들 (예를 들면, 펜탄, 헥산), 할로젠화된 용매들 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름), 방향족 용매들 (예를 들면, 톨루엔), 에스테르들 (예를 들면, EtOAc), 니트릴들 (예를 들면, 아세토니트릴), 알콜들 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올) 및 이들의 혼합물을 포함한다.

첫 번째 측면에서, 본 발명은 16-메틸렌-17α-에티닐-17β-하이드록시 스테로이드의 제조를 위한 공정에 관한 것이며, 이는 화학식 (Ⅰ)의 화합물과 함께 16-메틸렌-17-케토 스테로이드를 처리하는 단계로서,

상기 식에서 각각의 R은, 임의적으로(optionally) 치환된 C₁ _-C₆ 알킬, 임의적으로 치환된 아릴 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 것이고,

상기 결과적인 16-메틸렌-17α-실릴에티닐-17β-하이드록시 스테로이드의 탈실릴화가 이어진다.

상기 16-메틸렌-17-케토 스테로이드에 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 첨가 이후에, 대응하는 16-메틸렌-17-α-실릴에티닐-17-β-하이드록시 스테로이드가 얻어진다. 이 화합물은 16-메틸렌-17-α-에티닐-17-β-하이드록시 스테로이드를 수득하기 위하여 더 탈실릴화되고 분리될 수 있으며(isolated), 대체적으로(alternatively), 이는 "원-포트(one-pot)" 공정 내 16-메틸렌-17-α-에티닐-17-β-하이드록시 스테로이드를 제공하기 위하여, 중간체 실릴화된 생성물의 분리(isolation) 없이, 인 시투(in situ)에서 탈실릴화 될 수 있다.

그러므로, 특정 실시예에서, 탈실릴화 반응은 상기 대응하는 16-메틸렌-17-α-실릴에티닐-17-β-하이드록시 스테로이드 중간체 생성물의 분리 없이 수행된다.

또 다른 실시예에서, 상기 대응하는 16-메틸렌-17-α-실릴에티닐-17-β-하이드록시 스테로이드 중간체 생성물은 상기 탈실릴화 반응 이전에 분리된다.

화학식 (Ⅰ)의 화합물과 함께 16-메틸렌-17-케토 스테로이드의 반응은, 유기 용매, 바람직하게는 예를 들면 사이클릭 및 비사이클릭 에테르 (예를 들면 Et₂O, iPr₂O, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란), 탄화수소 용매들 (예를 들면, 펜탄, 헥산), 할로젠화된 용매들 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름), 방향족 용매들 (예를 들면 톨루엔), 또는 이들의 혼합물과 같은, 무수(anhydrous) 유기 용매의 존재 내에서 바람직하게는 수행된다. 바람직하게는 상기 유기 용매는, Et₂O, iPr₂O, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물과 같은, 사이클릭 또는 비사이클릭 에테르이다. 특정 실시예에서, 상기 유기 용매는 테트라하이드로푸란이다. 본 적용에서, 용어 무수 용매는 물 500 ppm 이하를 함유하는 용매를 언급한다.

특정 실시예에서, 이러한 반응은 30℃ 보다 더 낮은 온도에서 수행된다. 또 다른 실시예에서, 이는 -40 과 +25℃ 사이, 바람직하게는 -10과 +5 ℃ 사이의 온도에서 수행된다.

특정 실시예에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 16-메틸렌-17-케토 스테로이드에 관한 1.0부터 5.0까지 당량(equivalents)의 양으로 존재한다. 바람직하게는 1.0부터 4.0까지, 더 바람직하게는 1,1부터 2.0까지 당량.

특정 실시예에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 화학식 (Ⅰ')의 화합물을,

(위 식에서 R은 위와 같이 정의되며,)

예를 들면, n-BuLi, n-헥실-리튬, s-BuLi, t-BuLi, LiN(i-Pr)₂, LiNEt₂, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (LiTMP) 또는 LiN(SiMe₃)₃ (LiHMDS) 와 같은, 리튬 염기와 함께, 반응시켜서 인 시투(in situ)에서 형성된다. 특정 실시예에서, 상기 리튬 염기는, 예를 들면 LiN(i-Pr)₂, LiNEt₂, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리틴 (LiTMP) 또는 LiN(SiMe₃)₃ (LiHMDS)와 같은, 리튬 아미드 염기이다. 바람직하게는 LiHMDS 이다.

특정 실시예에서, 화학식 (Ⅰ')의 화합물은 16-메틸렌-17-케토 스테로이드에 관한 1.0부터 5.0까지 당량의 양으로 존재한다. 바람직하게는 1.0부터 4.0까지, 더 바람직하게는 1.1부터 2.0 당량.

특정 실시예에서, 리튬 염기는 16-메틸렌-17-케토 스테로이드에 관한 1.0부터 5.0까지 당량의 양으로 존재한다. 바람직하게는 1.1부터 4.0까지, 더 바람직하게는 1.3부터 2.5 당량.

16-메틸렌-17-α-실릴에티닐-17-β-하이드록시 스테로이드 중간체의 탈실릴 반응은 선행기술 내 잘 알려진 방법에 의하여 수행될 수 있다 (예를 들면 Green TW et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd Edition (1999), Ed. John Wiley & Sons). 특정 실시예에서, 상기 탈실릴화는 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합물의 존재 내 염기들 또는 플루오르 염들을 사용하여 수행된다. 예를 들면 사이클릭 및 비사이클릭 에테르 (예를 들면 Et₂O, iPr₂O, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란), 탄화수소 용매들 (예를 들면, 펜탄, 헥산), 할로젠화된 용매들 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름), 방향족 용매들 (예를 들면, 톨루엔), 에스테르들 (예를 들면, EtOAc), 니트릴들 (예를 들면, 아세토니트릴), 알콜들 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올) 및 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 피리디늄 플루오리드(pyridinium fluoride), 불화 칼륨 또는 불화 암모늄 (예를 들면, TBAF)와 같은 플루오르 염들; 또는 수산화나트륨, 수산화 리튬, 수산화 칼륨 또는 탄산 칼륨(potassium carbonate)과 같은, 비유기 염기들이 사용될 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 탈실릴화 반응은 비유기 염기, 바람직하게는 탄산 칼륨, 및 유기 용매, 바람직하게는 메탄올의 존재 내 수행된다.

특정 실시예에서, 상기 탈실릴 반응은 -60 와 +100℃ 사이의 온도에서 수행된다. 또 다른 실시예에서, 이는 -10 과 +60 ℃ 사이, 바람직하게는 10 과 35℃ 사이의 온도에서 수행된다.

특정 실시예에서, 각각의 R은 C_1-C₆ 알킬, 페닐 및 Cl로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시예에서, 각각의 R은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-헥실, Ph 및 Cl 로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, -SiR₃ 는, Et₃Si-, Me₃Si-, ⁱPr₃Si-, ⁿPr₃Si-, ⁿHex₃Si-, ^tBu₃Si-, Ph₃Si-, Cl₃Si-, MeEt₂Si-, ^tBuMe₂Si-, ^tBuPh₂Si-, ClⁱPr₂Si-, ClMe₂Si-, MePh₂Si-, EtMe₂Si-, EtCl₂Si-, MeCl₂Si-, PhMe₂Si- 및 PhMeClSi-로부터 선택된다. 더 바람직하게는, -SiR₃ 는 Me₃Si-, Et₃Si-, ⁱPr₃Si-, PhMe₂Si-, ^tBuMe₂Si- 및 ^tBuPh₂Si-로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, -SiR₃ 는 Me₃Si-, ⁱPr₃Si- 및 PhMe₂Si-로부터 선택된다.

본 발명의 일 실시예에서, 상기 16-메틸렌-17-케토 스테로이드는 화학식 (Ⅱ)의 화합물이며,

위 식에서,

R¹⁸은 메틸 및 에틸로부터 선택되고;

R¹⁹은 H 및 메틸로부터 선택되고;

은 단일 결합 또는 이중결합이다.

그러므로 특정 실시예에서, 상기 발명은 화학식 (Ⅳ)의 화합물의 제조를 위한 공정을 언급하며,

(위 식에서 R¹, R⁶, R⁹, R¹¹, R¹⁸, R¹⁹ 및 ---는 본원에 정의된 바와 같음)

이는 (a) 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 제공하기 위하여, 위에서 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 위에서 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물과 반응을 시키는 단계, 및

(b) 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 제공하기 위하여 상기 결론적인 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 탈실릴화 하는 단계를 포함한다.

특정 실시예에서, 상기 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 단계 (b)에 이르기 전에, 분리되고, 및 임의적으로 (optionally) 정제된다. 또 다른 실시예에서, 상기 화학식 (Ⅲ)의 화합물은, "원-포트" 공정 내에서 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 제공하기 위하여, 전 분리(prior isolation) 없이, 인 시투(in situ)에서 탈실릴화된다.

특정 실시예에서, R³는 -OR¹ 기 이고, 여기에서 R¹은 C_1-C₆ 알킬, 바람직하게는 C_1-C₃알킬, 더 바람직하게는 메틸과 에틸로부터 선택된다.

특정 실시예에서 R⁶는 H, 할로겐, 메틸렌 및 C_1-C₃ 알킬로부터 선택되고, 더 바람직하게는 H, F, 메틸렌 및 메틸로부터 선택된다.

특정 실시예에서, R⁹은 H 및 할로겐으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 H 및 F 로부터 선택된다.

특정 실시예에서, R¹¹은 H, OH 및 할로겐으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 H 및 OH 로부터 선택된다.

또 다른 실시예에서, C₉과 C₁₁사이가 이중 결합이고, 그러므로 R⁹과 R¹¹은 없다.

특정 실시예에서, R¹⁸은 메틸 및 에틸로부터 선택되고, 더 바람직하게는 메틸이다.

특정 실시예에서, R¹⁹은 H 및 메틸로부터 선택된다.

특정 실시예에서, R³는 -OR¹ 이고, C₃와 R³ 사이, C₄와 C₅ 사이 및 C₁와 C₂ 사이는 단일 결합이고 C₃와 C₄ 사이 및 C₅와 C₆ 사이는 이중 결합이다.

특정 실시예에서, R³는 O 이고, C₃와 R³ 사이, C₄와 C₅ 사이 및 C₁와 C₂ 사이는 이중 결합이고 C₃와 C₄ 사이 및 C₅와 C₆ 사이는 단일 결합이다.

특정 실시예에서, C₁와 C₂ 사이는 단일 결합이다.

특정 실시예에서, 상기 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화학식 (Ⅱa)의 화합물이며,

위 식에서 R¹, R⁶, R⁹, R¹¹, R¹⁸ 및 R¹⁹ 는 위에서 정의된 바와 같다.

화학식 (Ⅱa)의 화합물에서, R¹은 바람직하게는 C₁ _-C₆ 알킬로부터 선택되고; R⁶는 바람직하게는 H 및 메틸로부터 선택되고; R⁹은 바람직하게는 H이고; R¹¹은 바람직하게는 H이고; R¹⁸은 바람직하게는 메틸이고; 및 R¹⁹은 바람직하게는 H 및 메틸로부터 선택된다.

훨씬 더 바람직한 화학식 (Ⅱ)의 화합물들은 다음과 같다:

위 식에서 R¹은 임의적으로 치환된 C_1-C₆ 알킬, 바람직하게는 C_1-C₃ 알킬, 더 바람직하게는 메틸 및 에틸로부터 선택된다.

결론적으로, 특정 실시예에서, 상기 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 화학식 (Ⅲa) 또는 (Ⅲa')의 화합물이며,

위 식에서 R, R¹, R⁶, R⁹, R¹¹, R¹⁸ 및 R¹⁹ 는 위에서 정의된 바와 같다.

화학식 (Ⅲa) 및 (Ⅲa')의 화합물들을 위한 더 바람직한 예시들은 이전에 (Ⅱa)에서 정의된 것들과 같다.

훨씬 더 바람직한 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 다음과 같다:

위 식에서,

R은 위에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 각각의 R은 C₁ _-C₆ 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 더 바람직하게는 각각의 R은 메틸, 아이소프로필 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 및

R¹은 치환되거나 치환되지 않은 C₁ _-C₆ 알킬, 바람직하게는 C₁ _-C₃알킬이고, 더 바람직하게는 메틸과 에틸로부터 선택된다.

또한, 특정 실시예에서, 상기 화학식 (Ⅳ)의 화합물은 화학식 (Ⅳa) 또는 (Ⅳa')의 화합물이며,

화학식 (Ⅳa) 및 (Ⅳa')의 화합물들을 위한 더 바람직한 실시예들은 이전에 (Ⅱa)에서 정의된 것들과 같다.

훨씬 더 바람직한 화학식 (Ⅳ)의 화합물들은 다음과 같다:

위 식에서 R¹은 임의적으로 치환된 C_1-C₆ 알킬, 바람직하게는 C_1-C₃알킬이고, 더 바람직하게는 메틸 및 에틸로부터 선택된다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물은 해당 기술 내 기술자에게 잘 알려져 있거나 또는 해당 기술 상태 내 알려진 방법에 의하여 제조될 수 있다 (예를 들면 WO 97/23498, US 3,166,551, US 3,516,991, US 3,275,666, US 3,300,521, US 3,641,069 및 US 4,416,821 에 개시된 바와 같은).

특정 실시예에서, 위치 16에 메틸렌 기를 갖는 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화학식 (Ⅴ)의 화합물을,

(위 식에서 R³, R⁶, R⁹, R¹¹, R¹⁸, R¹⁹ 및 ---는 위에서 정의된 바와 같음)

염기 (예를 들면, 메톡사이드 나트륨(sodium methoxide) 또는 에톡사이드 나트륨(sodium ethoxide)과 같은, 알칼리 금속 알카노에이트(alkaline metal alkanoate)) 의 존재 내 디메틸 또는 디에틸 옥살레이트와 함께 반응시키고, 이어서, 아세트산 및 트리에틸아민의 존재 내 포름알데하이드와 함께 반응시키는 것에 의하여 제조될 수 있다. 실시예에서, 상기 반응은 -20 및 +50℃ 사이, 바람직하게는 -10 및 +20℃ 사이, 더 바람직하게는 -5 및 +10℃ 사이의 온도에서 수행된다.

본 발명의 에티닐화 공정에 의하여 얻어진 상기 16-메틸렌-17α-에티닐-17β-하이드록시 스테로이드는, 예를 들면 네스토론®, 네스토론 알코올 또는 멜렌게스트롤 아세테이트와 같은, 몇몇의 약제학적으로 활성적인 제제 화합물들의 제조에 있어서 유용한 중간체이다. 그러므로, 또 다른 측면에서, 본 발명은, 네스토론®, 네스토론 알코올 또는 멜렌게스트롤 아세테이트의 제조에 있어서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 사용(용도; Use)에 관한 것이다.

다른 측면에서 본 발명은 네스토론®, 네스토론 알코올 또는 멜렌게스트롤 아세테이트의 제조를 위한 공정에 관한 것이며, 이는 본 발명의 에티닐화 공정을 포함한다.

16-메틸렌-17α-에티닐-17β-하이드록시 스테로이드를 상기 약제학적으로 활성적인 화합물로 변환하기 위한 공정은 해당 기술 내 기술자에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, 화학식 (Ⅳ)의 화합물은, 예를 들면 US 4,614,621 및 WO 97/23498에 개시된 방법을 따름에 의하여 네스토론®, 네스토론 알코올 또는 멜렌게스트롤 아세테이트로 변환될 수 있다.

특정 실시예에서, 화학식 (Ⅳa-1)의 화합물은;

(위 식에서 R¹은 본원에 정의된 바와 같음);

해당 기술 내 기술자들에게 알려진 방법을 따라 네스토론®으로 더 변환될 수 있다. 예를 들면, WO 97/23498 (실시예 4-14) 및 US 4,614,621 (실시예 5-8) 내 개시된 바와 같은 유사한 합성 공정을 따른다.

일 실시예에서, 네스토론 알코올 및 네스토론® 은 다음을 포함하는 공정에 의하여 화학식 (Ⅳa-1)의 화합물로부터 얻어질 수 있다:

(a) 화학식 (6)의 화합물을 제공하기 위하여 에티닐 기를 수화하고 에놀 에테르를 가수분해하는 단계;

(b) 화학식 (7)의 화합물을 제공하기 위하여 페닐설페닐화 제제 (phenylsulfenylating agent) 와 함께 화합물 (6)을 반응시키는 단계;

(c) 화학식 (8)의 화합물 (네스토론 알코올)을 제공하기 위하여 싸이오필릭 시약 (thiophilic reagent)과 함께 화합물(7)을 반응시키는 단계;

(d) 네스토론® (9)를 제공하기 위하여 화학식 (8)의 화합물을 아세틸화하는 단계.

특정 실시예에서, 위의 단계 (a)는, 산화수은 (HgO) 및 유기 용매 (예를 들면, 아세톤)의 존재 내에서, 산, 바람직하게는 황산, 질산 또는 염산과 같은 비유기산과 함께 화학식 (Ⅳa-1)의 화합물을 처리하는 것에 의하여 수행된다.

특정 실시예에서, 위의 단계 (b)는, 유기 용매 (예를 들면, 메틸렌 클로라이드) 및 염기의 존재 내에서, 예를 들면 PhSCl, PhSBr 또는 PhSSPh 와 같은, 페닐설페닐화 제제와 함께 화합물 (6)을 처리하는 것에 의하여 수행된다.

특정 실시예에서, 위의 단계 (c)는 유기 용매 (예를 들면, MeOH과 같은 알코올)의 존재 내에서, 예를 들면 트리메틸포스파이트, 트리스(디메틸아미노)포스핀, 트리스(디에틸아미노)포스핀, 싸이오페녹사이드, 황산 나트륨, 피페리딘 또는 피롤리딘과 같은, 싸이오필릭 시약과 함께 화합물 (7)을 처리하는 것에 의하여 수행된다.

특정 실시예에서, 네스토론 알코올 (화합물 (8))은 아세톤 내 재결정화에 의하여 정제될 수 있다. 이러한 정제는 높은 수득률 및 순도로 화합물 (8)을 얻을 수 있게 한다.

특정 실시예에서, 위의 단계 (d)는, 예를 들면 무수아세틸 (acetylanhidride) 또는 염화아세틸 (acetylchloride)과 같은, 아세틸화 제제와 함께 화합물 (8)을 처리하는 것에 의하여 수행된다.

또 다른 실시예에서, 화학식 (Ⅳa-2)의 화합물은,

(위 식에서,

R¹은 본원에서 정의된 바와 같고;

R⁶는 H 또는 Me임)

해당 기술 내 기술자들에게 알려진 방법을 따라 멜렌게스트롤 아세테이트로 더 전환될 수 있다. 예를 들면, WO 97/23498 (실시예 4-14) 및 US 4,614,621 (실시예3-8)에 개시된 바와 같은 유사한 합성 공정을 따른다.

일 실시예에서, 멜렌게스트롤 아세테이트는, 위 식에서 R⁶ 가 H인 화학식 (Ⅳa-2)의 화합물로부터 다음의 단계를 포함하는 공정에 의하여 얻어질 수 있다:

- 네스토론®의 합성을 위해 정의된 바와 같은 단계 (a), (b) 및 (c), 즉 에놀 에테르를 가수분해하고, 에티닐 기를 수화하고, 페닐설페닐화 제제와 함께 결과적인 화합물을 반응시키고, 그런 다음에 화학식 (10)의 화합물을 제공하기 위하여, 싸이오필릭 시약과 반응시키는 단계,

- 위치 6에 고리 밖(exocyclic) 이중결합을 형성시키기 위하여 화합물 (10)을 마니치 반응(Mannich reaction)에 이어서 호프만 제거를 하고, 화합물 (11)을 제공하기 위하여 아세틸화하는 단계,

- 멜렌게스트롤 아세테이트 (12)를 제공하기 위하여 화합물 (11) 내 위치 6에 고리 밖 이중결합을 이성질화 하는 단계.

특정 실시예에서, 에놀 에테르의 가수분해, 에티닐 기의 수화, 페닐설페닐 제제 및 싸이오필릭 시약과 함께 처리, 및 아세틸화 반응은 네스토론® 의 합성을 위하여 위에 정의된 조건 하에서 수행될 수 있다.

마니치 반응, 호프만 제거, 및 고리 밖 이중결합의 이성질화는, 예를 들면 US 2009/012321에 개시된 공정을 따라, 기술자들에게 알려진 방법에 의하여 수행될 수 있다.

특정 실시예에서, 마니치 반응은 N,N-디메틸아닐린, N-메틸아닐린, 피롤리딘, 피페리딘, 모르포린 (morpholine), 디에틸아민 (diethylamine), 디아이소프로필아민 (diisopropylamine) 또는 N-메틸벤질아민, 바람직하게는 N,N-디메틸아닐린과 같은 1차 또는 2차 아민의 존재 내에서 수행될 수 있다. 일 실시예에서, 마니치 반응은 트리에틸 오르쏘포르메이트(triethyl orthoformate), 포름알데히드 및 N,N-디메틸아닐린의 존재 내에서 수행된다.

특정 실시예에서, 호프만 제거는, 무기산 (예를 들면 염화 수소, 황산, 인산) 또는 강한 유기 산 (예를 들면, 트리클로로아세트 산, 메탄설포닉 산, 트리플루오로메탄설포닉 산) 과 같은 산의 존재 내에서, 바람직하게는 염화 수소의 존재 내에서, 수행될 수 있다.

특정 실시예에서, 위치 6의 고리 밖 이중 결합의 이성질화는 팔라듐/탄소 (Ph/C)의 존재 내에서 수소첨가 (hydrogenation)에 의하여 수행될 수 있다.

화학식 (Ⅲ)의 화합물

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (Ⅲ)의 화합물에 관한 것이며,

위 식에서 R, R³, R⁶, R⁹, R¹¹, R¹⁸, R¹⁹ 및 ---는 위에서 정의된 바와 같다.

특정 실시예에서, 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 화학식 (Ⅲa) 또는 (Ⅲa')의 화합물이며,

위 식에서 R, R¹, R⁶, R⁹, R¹¹, R¹⁸ 및 R¹⁹ 은 위에서 정의된 바와 같다.

또 다른 실시예에서, 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:

위 식에서

R은 위에서 정의된 바와 같으며, 바람직하게는, 각각의 R은 C_1-C₆ 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는 각각의 R은, 메틸, 아이소프로필 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시예에서, -SiR₃ 는 Me₃Si-, ⁱPr₃Si-, PhMe₂Si-로부터 선택되고; 및

R¹는 임의적으로 치환된 C_1-C₆ 알킬, 바람직하게는 C_1-C₃ 알킬이고, 더 바람직하게는 메틸 및 에틸로부터 선택된다.

다른 실시예에서, 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:

위 식에서,

R¹는 바람직하게는 C₁ _-C₃ 알킬이고, 더 바람직하게는 메틸 및 에틸로부터 선택된다.

다음 실시예들은 본 발명을 예시로 설명하며, 본 발명의 제한으로서 고려되지 않아야 한다.

실시예

실시예 1. 3- 에톡시 -16-메틸렌-18- 메틸 -19- 노란드로스타 -3,5- 디엔 -17-온(3) (3- ethoxy -16- methylene -18- methyl -19- norandrosta -3,5- dien -17- one )

에놀 에테르 (2)는, 산 촉매 하에서 THF 내 트리메틸 오르쏘포르메이트와 함께 19-노란드로스텐디온 (19-norandrostendione) (1)을 반응시키는 것에 의하여 제조되었다. 화합물 (2)는 분리되지 않고, 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다.

화합물 (3)은 디에틸 옥살레이트 및 염기와 함께 에놀 에테르 (2)를 처리하는 것에 의하여 얻어졌다. 메톡사이드 나트륨 및 에톡사이드 나트륨 둘 다 염기로서 사용되어 왔으며, 약 한 시간 내에 반응 완료를 제공한다. 그러고 나서, 아세트산, 메탄올 및 트리에틸아민 및 수용성 포름알데하이드가 상기 반응 혼합물에 첨가되었다. 상기 반응은 0℃에서 수행되었으며, 약 2시간 내 완료 되었다 (WO 97/23498 는 이러한 반응이 바람직하게는 0℃에서 수행되는 것을 개시하지만, 0℃와 같은, 더 낮은 온도에서 반응이 진행하는 것이 더 적은 불순물을 갖는 바람직한 생성물을 제공한다는 것을 관찰하였다). 그 다음에, 물이 추가되었고, 상기 용매가 진공 하에서 증발되었다. 상기 결과적인 고체가 여과되고, 물로 세척되고 건조되었다. 이는, 80% 수득률로 화합물 (3)을 제공하는 혼합물 MeOH/H₂O 6/1 내에서 재결정에 의하여 임의적으로 정제될 수 있다.

화합물 (3), 16-메틸렌-norAD, 은 해당 기술 상태 내 잘 알려진 상업적인 생성물이고, US 3,275,666 및 US 3,300,521 내 개시되어 있다.

실시예 2. 3- 에톡시 -16-메틸렌-17α- 에티닐 -17β- 하이드록시 -18- 메틸 -19- 노란드로스타 -3,5- 디엔 (4) (3- ethoxy -16- methylene -17α- ethynyl -17β-hydroxy -18-methyl-19-norandrosta-3,5-diene)

THF의 24.5mL가 불활성 분위기 하에서 둥근-바닥 플라스크에 추가되고, -5/-10℃까지 냉각하였다. 그 다음에, 트리메틸실릴아세틸렌 (1.6 당량)이 추가되고 이어서 HMDSLi 1.3 M (1.8 당량)의 드롭와이즈 추가되었다 (24.5 mL of THF were added to a round-bottom flask under inert atmosphere and cool to -5/-10ㅊC. Then, trimethylsilylacetylene (1.6 equiv.) was added followed by dropwise addition of HMDSLi 1.3 M (1.8 equiv.).)

상기 혼합물은 30분 동안 -5/-10℃에서 교반되었다(stirred). 그 다음에, THF (39mL) 내 화합물 (3)의 용액이 같은 온도에서 추가되었다. 상기 반응이 완료되었을 때, 물 13.5 mL 내 용해된 탄산 칼륨 (0.5 당량) 2.14g 및 메탄올 49mL이 추가되었다. 상기 반응이 완료될 때까지 온도는 20 내지 25℃로 올려졌다. 물의 29mL가 추가되었고, 상기 용매는 진공 하에서 증류되었다. 상기 결과적인 고체가 여과되고, 물 20 mL로 세척되고, 50℃에서 건조되어, 92% 수득률로 화합물 (4)를 발생시켰다.

실시예 3. 16-메틸렌-17α-아세틸-17β- 하이드록시 -18- 메틸 -19- 노란드로스타 -4-엔-3-온(6)(16- methylene -17α- acetyl -17β- hydroxy -18- methyl -19- norandrosta -4- en -3- one )

화합물 (5)는, 물 내 HgO 및 황산의 용액과 함께 아세톤 내 화합물 (4)의 용액을 처리하는 것에 의하여 얻어졌다. 중간체 (5)는 상기 에놀 에테르의 가수분해에 의하여 형성되었고, 분리 없이, 이는 메틸케톤으로 에티닐 기의 수화를 발생시키기 위하여 1시간 동안 65℃에서 유지되었다. 상기 반응이 완료되었을 때, 수은 염이 제거되었다. 상기 반응 혼합물은 암모니아로 중화되었고, 물이 첨가되었고, 아세톤이 진공 하에서 증발되었다. 상기 혼합물은 CH₂Cl₂로 추출되었고, 수은 잔여물을 제거하기 위하여 아세트 산 및 Zn과 함께 처리되었다.

화합물 (6)은 높은 순도 (HPLC에 의해 99% 초과)로 분리되어서, 더 이상의 정제가 필요 없다.

실시예 4. 16-페닐설피닐메틸렌-18-메틸-19-노르프레그나-4,16-디엔 (7) (16-phenylsulfinylmethylene-18-methyl-19-norpregna-4,16-diene)

CH₂Cl₂ 내 페닐설페닐 클로라이드 (1.6 당량)의 용액이 화합물 (6)에 첨가되었다. 반응은 -20 ℃ ± 5℃의 온도에서 수행되었고, 촉매 DMAP (0.2 당량) 및 Et₃N (3 당량)이 도입되었다. 상기 반응이 완료되었을 때, PhSCl의 초과량이 MeOH 및 HCl 10%의 첨가로 제거되었다 (When the reaction was complete, excess of PhSCl was removed with MeOH and further addition of HCl 10%.) 상기 혼합물이 옮겨지고, 산 잔여물을 제거하기 위하여 NaHCO₃로 세척되고, 상기 용매는 증류를 통하여 메탄올로 대체되었다.

실시예 5. 16-메틸렌-17α- 하이드록시 -18- 메틸 -19- 노르프렌 -4-엔-3-온 (8) (16-methylene-17α- hydroxy -18- methyl -19- norpregn -4- en -3- one )

반응은, 화합물 (7)의 최적의 비율 8L/Kg 에서, 용매로서 MeOH 및 Et₃N (0.6 당량) 및 트리메틸포스파이트 (4 당량)의 존재 내에서 65℃에서 14시간 동안 수행되었다. 상기 반응이 완료되었을 때, 10 ℃까지 냉각되었고, 네스토론 알코올 (8)이 하얀색 고체로 침전하였다. HCl 10%가 추가되었고, 이는 중화되었고 메탄올은 진공 하에서 제거되었다. 상기 혼합물은 CH₂Cl₂로 추출되었고, 용매는 제거되었고, 아세톤은 재결정화에 의하여 화합물 (8)을 정제하기 위해 추가되었다.

실시예 6.트리메틸실릴아세틸렌과 함께 에티닐화 반응 및 상기 실릴에티닐 중간체의 분리

THF 내 HMDSLi 1.3 M의 용액 67.5 mL는, 불활성 분위기 하에서 트리메틸실릴아세틸렌 (80mmol) 11.4 mL 및 무수 THF 37.5 mL의 용액에 드롭와이즈 추가되었다. 결과적인 혼합물은 음이온을 형성하기 위하여 30분 동안 교반되었다. 그 다음에 무수 THF (60mL) 내 화합물 (3) (15 g, 48 mmol)의 용액이 추가되었다. 상기 반응이 완료 되었을 때 (약 30분), 염화 암모늄 12%의 수용액 90mL가 추가되었고, 상이 분리되었다. 잔여물이 얻어질 때까지 유기 상으로부터 용매가 증류되었고, 오일로써 3-에톡시-16-메틸렌-17α-트리메틸실릴에티닐-17β-하이드록시-19-노란드로스타-3,5-디엔 (3-ethoxy-16-methylene-17α-trimethylsilylethynyl-17β-hydroxy-19-norandrosta-3,5-diene) 19.5 g을 수득하였다(99% 수득률). 결과적인 오일은 다음 반응에 직접적으로 사용될 수 있을 정도로 순수하거나, 또는 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제될 수 있다.

¹ H NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 0.75 (3H, s, H18); 0.11 (9H, (Si-(CH ₃ )); 1.25 (3H, m, (CH_2- CH ₃ )); 3.71 (2H, m, (CH _2- CH₃)); 5.16 (1H, s, H4); 5.25 (1H, s, H6); 5.01-5.32 (2H, s, 고리 밖 CH ₂).

¹³ C NMR (100 MHz; CDCl₃): δ 0.02 (Si-(CH ₃ )); 12.6 (CH₃, C18); 14.6 (CH_2- CH ₃ ); 26.5; 27.2; 28.9; 30.3; 31.0; 32.1; 37.1; 41.5; 43.8; 47.2; 47.1; 62.2 (CH _2- CH₃); 67.8 (C, C21); 80.8 (C, C17); 90.2 (C, C20); 99.7 (CH, C4); 109.1 (CH₂, 고리 밖); 117.3 (CH₂, C6); 136.2 (C, C5); 154.1 (C, C3); 156.9 (C, C16).

실시예 7. 트리아이소프로필실릴아세틸렌과 함께 에닐화 반응 및 실릴에티닐 중간체의 분리

THF 내 HMDSLi 1.3 M의 용액 4.5 mL는, 5℃에서 불활성 분위기 하에서 트리메틸실릴아세틸렌 (3.64mmol) 0.54 mL 및 무수 THF 3.0 mL의 용액에 드롭와이즈 추가되었다. 결과적인 혼합물은 음이온을 형성하기 위하여 30분 동안 교반되었다. 그 다음에 무수 THF (4mL) 내 화합물 (3) (1 g, 3.2mmol)의 용액이 추가되었다. 상기 반응이 완료 되었을 때 (약 30분), 염화 암모늄 12%의 수용액 3mL가 추가되었고, 상이 분리되었다. 오일이 얻어질 때까지 유기 상으로부터 용매가 증류되었고, 오일로써 3-에톡시-16-메틸렌-17α-트리메틸실릴에티닐-17β-하이드록시-19-노란드로스타-3,5-디엔 (3-ethoxy-16-methylene-17α-trimethylsilylethynyl-17β-hydroxy-19-norandrosta-3,5-diene) 1.27 g을 수득하였다(81% 수득률). 결과적인 오일은 다음 반응에 직접적으로 사용될 수 있을 정도로 순수하거나, 또는 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제될 수 있다.

¹ H NMR (400 MHz; (CD₃)₂SO): δ 0.64 (3H, s, H18); 1.01 (18H, (Si-CH(CH ₃ )); 1.14 (3H, m, (CH_2- CH ₃ )); 3.69 (2H, m, (CH _2- CH₃)); 5.16 (1H, s, H4); 5.22 (1H, s, H6); 4.89-5.48 (2H, s, exocyclic).

¹³ C NMR (100 MHz; (CD₃)₂SO): δ 10.8 (Si-CH(CH ₃ )₂); 12.6 (CH₃, C18); 14.0 (Si-CH(CH₃)₂); 14.4 (CH_2- CH ₃ ); 26.7; 25.9; 28.3; 29.7; 30.8; 31.7; 36.5; 40.7; 43.7; 46.7; 46.6; 61.8 (CH _2- CH₃); 55.9 (C, C22); 79.7 (C, C17); 84.3 (C, C21); 99.6 (CH, C4); 110.7(CH₂, exocyclic); 116.9 (CH₂, C6); 135.6 (C, C5); 154.6 (C, C3); 155.7 (CH₂, C16).

실시예 8. 디메틸페닐실릴아세틸렌과 함께 에티닐 반응 및 실릴에티닐 중간체의 분리

THF 내 HMDSLi 1.3 M의 용액 4.5 mL는, 0℃에서 불활성 분위기 하에서 디메틸페닐실릴아세틸렌 (3.4mmol) 0.50 mL 및 무수 THF 3.0 mL의 용액에 드롭와이즈 추가되었다. 결과적인 혼합물은 음이온을 형성하기 위하여 30분 동안 교반되었다. 그 다음에 무수 THF (4mL) 내 화합물 (3) (1.0 g, 3.2mmol)의 용액이 추가되었다. 상기 반응이 완료 되었을 때 (약 30분), 염화 암모늄 12%의 수용액 3mL가 추가되었고, 상이 분리되었다. 오일이 얻어질 때까지 유기 상으로부터 용매가 증류되었고, 오일로써 3-에톡시-16-메틸렌-17α-트리메틸페닐실릴에티닐-17β-하이드록시-19-노란드로스타-3,5-디엔 (3-ethoxy-16-methylene-17α-trimethylphenylsilylethynyl-17β-hydroxy-19-norandrosta-3,5-diene) 1.49 g을 수득하였다(98% 수득률). 결과적인 오일은 다음 반응에 직접적으로 사용될 수 있을 정도로 순수하거나, 또는 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제될 수 있다.

¹ H NMR (400 MHz; (CD₃)₂SO): δ 0.26 (6H, s, (Si-(CH ₃ )); 0.64 (3H, s, H18); 1.16 (3H, m, (CH_2- CH ₃ )); 3.67 (2H, m, (CH _2- CH₃)); 5.15 (1H, s, H4); 5.22 (1H, s, H6); 4.91-5.17 (2H, s, exocyclic); 7.32-7.49 (5H, m, Ph)

¹³ C NMR (100 MHz; (CD₃)₂SO): δ 0.8 (Si-(CH ₃ )); 12.7 (CH₃, C18); 14.6 (CH_2- CH ₃ ); 26.7; 25.9; 28.4; 29.9; 30.6; 31.9; 36.5; 40.8; 43.5; 46.6; 61.9 (CH _2- CH₃); 75.6 (CH, C22); 79.1 (C, C17); 86.1 (C, C21); 99.8 (CH, C4); 108.4 (CH₂, exocyclic); 117.1 (CH₂, C6); 127.8-132.7 (Ph); 135.6 (C, C5); 154.2 (C, C3); 155.7 (CH₂, C16); 170.4 (Ph).

실시예 9. 리튬 아세틸리드- 에틸렌디아민 복합체를 사용하는 에티닐화 반응 (상대적인)

THF 25mL 내 아세틸리드-에틸렌디아민 복합체 (6 g, 65.2 mmol - Aldrich 로부터 상업적으로 이용 가능한) 의 현탁액이, -30 ℃에서 THF 50 mL 내 화합물 (3) (5 g, 16 mmol)의 용액에 추가되었다. 결과적인 혼합물은 동일 온도에서 3시간 동안 교반되었고 (당시, 무반응 시작 물질(unreacted starting material) 5.4%가 HPLC에 의해 관찰되었다), 그 다음에 NH₄Cl 12% 수용액의 75mL 첨가에 의하여 가수분해되었다. 상기 두 가지 상이 분리되었다. 수용성 상이 AcOEt 로 추출되었고, 유기 상이 결합되었고 용매는 증발되었다. 생성물은 AcOEt 내 분리되었고, 화합물 (4)의 1.8g (33% 수득률)이 다이머화된(dimerized) 생성물 0.55%와 함께 수득되도록 건조되었다.

실시예 10. 에티닐 마그네슘 클로라이드를 사용하는 에티닐화 반응 (상대적인)

5℃에서 THF 35.5mL 내 화합물 (3) (22.4 mmol) 7g의 용액이, 동일 온도에서 THF 내 에티닐 마그네슘 클로라이드 (0.56M, 47 mmol) 84mL의 용액에 추가되었다. 결과적인 혼합물은 동일 온도에서 5시간 동안 교반되었고, 그 다음에 NH₄Cl 12% 수용액의 첨가에 의하여 가수분해되었다. 상기 두 가지 상이 분리되었다. 유기 상은 브롬으로 세척되었고, 용매는 증발되었다. 생성물은 아세톤 내 분리되었고, 화합물 (4)의 3.73g (49% 수득률)이 수득되도록 건조되었다.

실시예 11. 에티닐 마그네슘 클로라이드 및 란타늄 트리클로라이드를 사용하는 에티닐화 반응 ( LaCl ₃ *2 LiCl ) (상대적인)

란타늄 트리클로라이드-LiCl 복합체 (0.6 M, 6 mmol)의 용액 10mL가, 5℃에서 THF 23mL 내 화합물 (3) (16 mmol) 5g의 용액에 추가되었다. 상기 혼합물은 0℃까지 냉각되었고 에티닐 마그네슘 클로라이드(0.56M, 26.9 mmol) 48mL가 10℃ 아래의 온도를 유지하며 추가되었다. 상기 반응이 완료되었을 때, 이는 물 내 아세트산 10% 용액의 100 mL의 추가로 인하여 가수분해되었다. 상기 두 가지 상이 분리되었다. 유기 상은 브롬으로 세척되었고, 용매는 증발되었다. 생성물은 아세톤 내 분리되었고, 화합물 (4)의 2.63g (48% 수득률)이 수득되도록 건조되었다.

Claims

(a) 화학식 (Ⅰ)의 화합물과 함께 16-메틸렌-17-케토 스테로이드를 처리하는 단계로서,

상기 식에서, 각각의 R은, 치환되거나 치환되지 않은 C₁ _-C₆ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 단계; 및
(b) 상기 결과적인 16-메틸렌-17α-실릴에티닐-17β-하이드록시 스테로이드를 탈실릴화하는 단계;를 포함하는,
16-메틸렌-17α-에티닐-17β-하이드록시 스테로이드의 제조를 위한 공정.
제1항에 있어서,
(a) 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 제공하기(afford) 위하여,

제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물과 함께 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 반응시키는 단계

(b) 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 제공하기 위하여 상기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 탈실릴화하는 단계;를 포함하는, 화학식 (Ⅳ)의 화합물의 제조를 위한, 공정:

상기 식에서,
R³는 O 및 -OR¹ 로부터 선택되며, 상기 R¹은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-C₆ 알킬이고; 단, R³가 O 일 때 C₃와 R³ 사이 및 C₄와 C₅ 사이는 이중 결합이고 C₃와 C₄ 사이 및 C₅와 C₆ 사이는 단일 결합이며, R³가 -OR¹ 일 때 C₃와 R³ 사이 및 C₄와 C₅ 사이는 단일 결합이고 C₃와 C₄사이 및 C₅와 C₆ 사이는 이중 결합인 것을 조건으로 하며;
R⁶는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C_1-C₆ 알킬, 할로겐, 및 메틸렌으로부터 선택되고; 단, R⁶가 메틸렌일 때 C₆와 R₆ 사이는 이중 결합이고 C₅와 C₆ 사이는 단일 결합인 것을 조건으로 하며;
R⁹은 H 및 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 C₉과 R₁₁ 사이가 이중 결합일 때 결여되고;
R¹¹은 H, OH 및 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 C₉과 R₁₁ 사이가 이중 결합일 때 결여되고;
R¹⁸은 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
R¹⁹은 H 및 메틸로부터 선택되고;
--- 은 단일 결합 또는 이중결합임.
제2항에 있어서,
상기 화학식 (Ⅳ)의 화합물은, 화학식 (Ⅳa) 또는 (Ⅳa')의 화합물이고,

상기 식에서 R¹, R⁶, R⁹, R¹¹, R¹⁸ 및 R¹⁹은 제2항에서 정의된 바와 같은 것인, 공정.
제2항 또는 제3항에 있어서,
상기 R³는 O 또는 -OR¹ 으로부터 선택되며, 상기 R¹은 C_1-C₃ 알킬이고;
상기 R⁶는 H, F, 메틸 및 메틸렌으로부터 선택되고;
상기 R⁹은 H 및 F 로부터 선택되고;
상기 R¹¹은 H 및 OH 로부터 선택되거나, 또는 C₉과 C₁₁사이가 이중 결합이고 R⁹과 R¹¹은 없는 것이고;
상기 R¹⁸은 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
상기 R¹⁹은 H 및 메틸로부터 선택되는 것인, 공정.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 (Ⅳ)의 화합물은,

로부터 선택되고,
상기 식에서 R¹은, C₁ _-C₃ 알킬인 것인, 공정.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 각각의 R은 C₁ _-C₃ 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 것인, 공정.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 리튬 트리메틸실릴아세틸렌인 것인, 공정.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 탈실릴화 단계 (b)는 탄산 칼륨과 함께 처리하여 수행되는 것인, 공정.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 에티닐화된 생성물은, 네스토론®, 네스토론 알코올 및 멜렌게스트롤 아세테이트로 형성된 군으로부터 선택되는 화합물로 더 전환되는 것인, 공정.
(a) 화학식 (Ⅲa-1)의 화합물을 제공하기 위해,

화학식 (Ⅱa-1)의 화합물을

화학식 (Ⅰ)의 화합물과 함께 처리하는 단계

;
(b) 화학식 (Ⅳa-1)의 화합물을 제공하기 위하여 화학식 (Ⅲa-1)의 화합물을 탈실릴화하는 단계

;
(c) 화학식 (6)의 화합물을 제공하기 위하여 화학식 (Ⅳa-1)의 화합물 내 에티닐기를 수화하고 에놀 에테르를 가수분해하는 단계

;
(d) 화학식 (7)의 화합물을 제공하기 위하여 페닐설페닐화 제재와 함께 상기 화합물 (6)을 반응시키는 단계

;
(e) 화학식 (8)의 화합물(네스트론® 알코올)을 제공하기 위하여 싸이오필릭 시약과 함께 화합물 (7)을 반응시키는 단계

;
를 포함하는, 제9항에 따른 네스트론 알코올의 제조를 위한, 공정.
제10항에 있어서,
네스트론® (9)를 제공하기 위하여

상기 화학식 (8)의 화합물을 아세틸화하는 단계를 더 포함하는 것인, 공정.
상기 식에서,
각각의 R은, 치환되거나 치환되지 않은 C_1-C₆ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R³는 O 및 -OR¹ 으로부터 선택되며, 상기 R¹은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-C₆ 알킬이고; 단, R³가 O 일 때 C₃와 R³ 사이 및 C₄와 C₅ 사이는 이중 결합이고 C₃와 C₄ 사이 및 C₅와 C₆ 사이는 단일 결합이며, R³가 -OR¹ 일 때 C₃와 R³ 사이 및 C₄와 C₅ 사이는 단일 결합이고 C₃와 C₄사이 및 C₅와 C₆ 사이는 이중 결합인 것을 조건으로 하며;
R⁶는 H, 임의적으로 치환된 C_1-C₆ 알킬, 할로겐, 및 메틸렌으로부터 선택되고; 단, R⁶가 메틸렌일 때 C₆와 R₆ 사이는 이중 결합이고 C₅와 C₆ 사이는 단일 결합인 것을 조건으로 하며;
R⁹은 H 및 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 C₉과 R₁₁ 사이가 이중 결합일 때 결여되고;
R¹¹은 H, OH 및 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 C₉과 R₁₁ 사이가 이중 결합일 때 결여되고;
R¹⁸은 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
R¹⁹은 H 및 메틸로부터 선택되고;
--- 은 단일 결합 또는 이중결합인 것인; 화학식 (Ⅲ)의 화합물.
제12항에 있어서,
상기 화합물은

으로부터 선택되는 것이고,
상기 식에서,
각각의 R은 C_1-C₃ 알킬 및 페닐로부터 선택되고, 및 R¹ 은 C_1-C₃ 알킬인 것인, 화합물.
제13항에 있어서,
상기 화합물은

으로부터 선택되는 것이고,
위 식에서, R¹ 은 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것인, 화합물.
네스트론®, 네스토론 알코올 및 멜렌게스트롤 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 제조를 위한, 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물의 용도.