【発明の詳細な説明】
チアゾリン−アゼチジノンの製造方法
本発明は、以下に「チアゾリン−アゼチジノン」と呼ぶ、式(I)
の(1R,5R)−3−ベンジル−4,7−ジアザ−2−チアビシクロ[3.2.0
]ヘプト−3−エン−6−オンの製造方法に関する。
式(I)のチアゾリン−アゼチジノンはR.D.CooperおよびF.L.Joseに
よりJ.Am.Chem.Soc.94,1021(1921)に既に記載されている
。
簡易で実施しやすい方法を用いて式(I)のチアゾリン−アゼチジノンを取得
することは大きな成功を与える。その理由は、用途が広いため、この生成物は半
合成セファロスポリンの製造の重要な中間体であるからである。
今や、容易に入手し得る製品から出発して式(I)のチアゾリン−アゼチジノ
ンを3工程あるいは2工程でも製造
することができる方法が見出された。
さらに詳しくは、出発物質として(3S,4S)−3−フェニルアセトアミド
−4−アセトキシ−アゼチジン−2−オンを用いて、チアゾリン−アゼチジノン
を得ることが可能であるが、これは1位置の窒素を保護し、アミドを相当するチ
オアミドに転換し、そして環化し、引き続き脱保護することにより可能となるこ
とが見出されている。
さらに、1位置の保護とアミドのカルボニル基のチオカルボニル基への転換(
transformation)を一工程で連続して行ってもよく、その結果、式(I)の生成
物の収率を顕著に増加させることができる。
従って、本発明の一つの形態に従えば、本発明は式(I)のチアゾリン−アゼ
チジノンの製造方法であって、式(II)
(式中、Acはアセチルを表す)の(3S,4S)−3−フェニルアセトアミド−
4−アセトキシ−アゼチジン−2−オンの1位置の窒素を保護し、ついでこのよ
うにして得られた式(III)
(式中、Acは上記定義の通りであり、RはN−保護基を表
す)のN−保護生成物を無機スルフィドで処理して相当する式(IV)
(式中、AcおよびRは上記定義の通りである)のチオアミドを得、このように
して得られた化合物(IV)を有機塩基の存在下で環化し、そして式(V)
(式中、Rは上記定義の通りである)のN−保護チアゾリン−アゼチジノンを脱
保護することからなる。
「N−保護基」という用語は、本発明においては、セファロスポリン化学にお
いて、第一または第二アミド基が副反応を起こさないようにするために現在使用
されている任意の基を指す。「N−保護された」という用語は、生成物について
は、上記のアミド基がN−保護基で置換されてい
る生成物に関する。
N−保護基の特徴は、本発明に従えば、次のことを許容するものである:
− 式(III)のアミドを転換して相当する式(IV)のチオアミドにすること
、
− 式(IV)のチオアミドを環化して式(V)のN−保護されたチアゾリン−
アゼチジノンにすること、
− 式(V)の化合物をN−脱保護して式(I)のチアゾリン−アゼチジノンを
得ること、
ただし、式(II),(III),(IV)および(V)の化合物の他の修飾を誘起
することがない。
上述の要件に合致するN−保護基は、シリル基、置換ベンジル基またはアシル
基であってもよいことが見出された。
好適なN−保護基Rはトリアルキルシラン、例えばトリメチルシリル、トリエ
チルシリル、(C2‐C5)アルキルジメチルシリル、特にtert‐ブチルジメチル
シリル基(TBDMS)である。
N−保護基の導入は、式(II)の(3S,4S)−4−アセトキシ−3−フェ
ニルアセトアミド−アゼチジン−2−オンを式(VI)の化合物
R−X (VI)
(式中、Rは上記定義と同じであり、Xはハロゲン、好ましくは塩素、トリフル
オロメタンスルフォニル基またはスルフォニル基である)で、任意的にイミダゾ
ールの存在下、
有機溶媒、好ましくはハロゲン化炭化水素、中で縮合剤の存在下で処理すること
により起こる。好適な式(VI)の化合物はtert−ブチルジメチルクロロシラン
であり、ハロゲン化溶媒はジクロロメタンまたは1,1,1−トリクロロエタンで
あり、縮合剤は4−ジメチルアミノピリジンまたは4−ジメチルアミノピリジン
とピリジンの1:10モル比混合物である。
このようにして、式(III)のN−保護された(3S,4S)−4−アセトキシ
−3−フェニルアセトアミド−アゼチジン−2−オンが高収率で得られ、その単
離は慣用技術に従って、例えば適当な溶媒を用いて抽出しそのような溶媒を蒸発
させることにより行ってもよい。
式(IV)のチオアミドの製造、すなわち、式(III)の化合物のフェニルア
セトアミド基のカルボニルを相当するチオカルボニル基に転換することは、式(
III)のN−保護された(3S,4S)−4−アセトキシ−3−フェニルアセトア
ミド−アゼチジン−2−オンを無機スルフィド、例えば硫化水素、を用いて五塩
化リンと縮合剤の存在下で処理することにより起きる。
硫化水素と五塩化リンとの反応は有機溶媒中において−70℃〜−40℃の温
度で起こり、そして水と氷の混合物に加えることによって停止させられる。好ま
しくは、(3S,4S)−4−アセトキシ−3−フェニルアセトアミド−1−ter
t−ブチルジメチルシリル−アゼチジン−2−オン(III、R=TBDMS)から出
発して、反応はハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンまたは1,1,1−トリク
ロロエタン中において、N,N−ジメチルアニリンの存在下−55℃
〜−45℃の温度で起きる。
このようにして、N−保護された(3S,4S)−4−アセトキシ−3−フェ
ニルアセトアミド−アゼチジン−2−オンが得られる。このものは慣用技術に従
って単離することができる。例えば、上述の(3S,4S)−4−アセトキシ−
3−フェニルエタンチオイルアミノ−1−tert−ブチルジメチルシリル−アゼチ
ジン−2−オン(IV、R=TBDMS)は、反応混合物を炭酸水素ナトリウム
のような塩基で中和すること、反応混合物を適当な溶媒、好ましくはジクロロメ
タンまたは1,1,1−トリクロロエタンのようなハロゲン化されたもの、で抽出
すること、そしてこの溶媒を蒸発させることにより単離される。
N−保護反応およびカルボニル基を相当するチオカルボニル基に転換する反応
、すなわち、式(III)および式(IV)の化合物の製造、は一工程で行っても
よい。その場合でも、式(III)のN−保護された(3S,4S)−4−アセトキ
シ−3−フェニルアセトアミド−アゼチジン−2−オンを含有する反応混合物を
硫化水素で処理するのはN−保護と同じ溶媒を使用して行われる。
チオアミド(IV)を環化して式(V)の7位置がN−保護された(1R,5
R)−3−ベンジル−4,7−ジアザ−2−チアビシクロ[3.2.0]ヘプト−
3−エン−6−オンを得るのは、式(IV)の生成物を有機塩基、好ましくはト
リエチルアミンのような第三アミンを用いて、ベンゼンまたはトルエンのような
不活性有機溶媒中で処理することにより行われる。
この反応は70℃〜130℃の温度で起こり、還流下で行
うことができる。このようにして得られた式(V)の生成物は慣用技術に従って
、例えば適当な溶媒で抽出することによって単離してもよい。
最後に、7位置がN−保護された(1R,5R)−3−ベンジル−4,7−ジア
ザ−2−チアビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−エン−6−オンを公知の方法に
従って脱保護するが、これはT.W.Greene and P.G.M.Wutsにより”Pro
tective Groups in Organic Synthesis Wiley 1991に記載されている通
りである。
好適な方法に従えば、N−保護基がシリル化基、特にtert−ブチルジメチルシ
リル基であるときは、式(IV)のチオアミドの環化は、7位置のアミンの脱保
護と式(I)のチアゾリン−アゼチジノンの単離とを同時に伴う。
式(I)のチアゾリン−アゼチジノンの単離は、例えば酢酸エチルで抽出しこ
の有機相を真空下で濃縮することによって行われる。このようにして得られた粗
生成物を慣用技術に従って精製して、純粋な式(I)のチアゾリン−アゼチジノ
ンを非常に高収率で得る。
式(IV)のアゼチジノン窒素がN−保護されたチオアミドは新規生成物であ
り、本発明の他の形態を表す。
好適な形態に従えば、本発明は式(I)のチアゾリン−アゼチジノンを3工程
または2工程のみで、式(V)の化合物を単離することなく、tert−ブチルジメ
チルシリル(TBDMS)を保護基Rとして下記の反応工程式に従って製造する
方法に関する。ここに、[]内の化合物は反応混合物から単離されない。
そのような好適な手順は、(3S,4S)−4−アセトキシ−3−フェニルア
セトアミド−アゼチジン−2−オン(II)を4−ジメチルアミノピリジンおよび
任意的にピリジンの存在下でtert−ブチルジメチルクロロシランを用いて有機溶
媒中で処理し、このようにして得られた(3S,4S)−4−アセトキシ−3−
フェニルアセトアミド−1−tert−ブチルジメチルシリル−アゼチジン−2−オ
ン(III)を単離し、そして無機スルフィドで処理して(3S,4S)−4−アセ
トキシ−3−フェニルエタンチオイルアミノ−1−tert−ブチルジメチルシリル
−アゼチジン−2−オン(IV)を得て、この化合物を有機溶媒中で塩基を用い
て70℃〜130℃の温度で処理することを含む。
この同じ好適な方法は2工程のみで行ってもよい。その場合は、(3S,4S
)−4−アセトキシ−3−フェニルアセトアミド−アゼチジン−2−オン(II)
をtert−ブチルジメチルクロロシランを用いて4−ジメチルアミノピリジンおよ
び任意的にピリジンの存在下で処理し、次いで反応混合物を無機スルフィドで処
理し、(3S,4S)−4−アセトキシ−3−フェニルエタンチオイルアミノ−
1−tert−ブチルジメチルシリル−アゼチジン−2−オン(IV)を単離し、そ
して最後にこの化合物を有機溶媒中で塩基を用いて70℃〜130℃の温度で処
理する。
これらの操作は上に定義したように行われる。特に、無機スルフィドとして、
硫化水素を五塩化リンの存在下低温(約−50℃)で使用してもよく、縮合剤と
してトリエチルアミンのような第三アミンを使用するのが好ましい。
溶媒としては、ジクロロメタンまたは1,1,1−トリクロロエタンがtert−ブ
チルジメチルクロロシランとの反応に対して好適に使用され、トルエンが環化と
同時に起きるN−保護とに対して好適に使用される。
(3S,4S)−4−アセトキシ−3−フェニルエタンチオイルアミノ−1−t
ert−ブチルジメチルシリル−アゼチジン−2−オン(IV、R=TBDMS)
は式(IV)の生成物のなかで好適な化合物を表している。
本発明の方法で出発物質として使用される(3S,4S)−4−アセトキシ−
3−フェニルアセトアミド−アゼチジン−2−オン(II)は容易に入手できる生
成物であり、Andreoi et al.によりTetrahedron,47,9061(1991)
に記載されているように、(3S,4S)−4−アセ
トキシ−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アゼチジン−2−オンから得る
ことができる。
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明を限定しない。
調製
(3S,4S)−4−アセトキシ−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ア
ゼチジン−2−オン 0.55g(2ミリモル)をアニソール2mlに溶解した溶
液に無水塩化アルミニウム0.40g(3ミリモル)を20℃で添加し、その際
、反応をTLC(溶出液:酢酸エチル/メタノール=95/5v/v)により調節
する。反応が終了したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗(3S,
4S)−4−アセトキシ−3−アミノ−アゼチジン−2−オンからなる残滓0.
260gを得る。この残滓を酢酸エチル30mlに取り、得られた溶液にトリエチ
ルアミン0.31g(3ミリモル)と、後にフェニルアセチルクロライド0.69
5g(4.5ミリモル)とを添加する。この混合物を6時間20〜25℃で撹拌
し、次いで真空下で濃縮して残滓を得、これを酢酸エチルに取りシリカゲルカラ
ム(溶出液:酢酸エチル)で精製する。このようにして、(3S,4S)−4−
アセトキシ−3−フェニルアセトアミド−アゼチジン−2−オン(II)0.16
5gを得る。
1H−NMR(CDCl3、ppm):2.1(s,3H);3.6(s,2H)
;4.7(d,1H);5.8(s,1H);6.53(d,1H);7.13(s
,1H);7.32(m,5H)。
実施例1
(a)(3S,4S)−4−アセトキシ−3−フェニルアセトアミド−アゼチジ
ン−2−オン1.5gをジクロロメタン100mlに溶解した溶液に、室温で不活
性雰囲気下、4−ジメチルアミノピリジン0.069g(0.56ミリモル)とピ
リジン0.5mlとを添加する。この混合物に、無水ジクロロメタン10mlに溶解
したtert−ブチルジメチルクロロシラン0.907g(6ミリモル)を徐々に添
加する。この混合物を約24時間撹拌下に放置し、次いでpH7.5の燐酸塩バッ
ファを添加する。有機相をジクロロメタンで抽出し、このジクロロメタン相を塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で
濃縮する。このようにしてほぼ純粋な(3S,4S)−4−アセトキシ−3−フ
ェニルアセトアミド−1−tert−ブチルジメチルシリル−アゼチジン−2−オン
(III、R=TBDMS)を定量的収率で得る。
1H−NMR(CDCl3、ppm):0.25(d,6H);1.0(s,9H
);2.1(s,3H);3.6(s,2H);4.4(d,1H);6.1(s,
1H);6.2(s,1H);7.3(m,5H)。
(b)工程(a)で得られた化合物0.376g(1ミリモル)をジクロロメタ
ン8mlに溶解したものに、−50℃で、N,N−ジメチルアニリン0.35ml(2
.5ミリモル)と五塩化リン0.229g(1.1ミリモル)を添加する。温度を
−50℃で3時間一定に保ち、次いで硫化水素を吹き込む。次いで、温度を0℃
とし、再び硫化水素を45分間吹き込む。
氷と炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮する。この残滓をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル=6/4 v/v)により精製し
て(3S,4S)−4−アセトキシ−3−フェニルエタンチオイルアミノ−1−t
ert−ブチルジメチルシリル−アゼチジン−2−オン(IV、R=TBDMS)
を得る。
1H−NMR(CDCl3、ppm):0.25(d,6H);0.98(s,9
H);2.14(s,3H);4.1(s,2H);5.1(d,1H);6.2(
s,1H);7.3(m,5H);8.0(d,1H)。
(c)工程(b)で得られたシリル化チオアミド0.16g(0.4ミリモル)
をトルエン10mlに溶解した溶液にトリエチルアミン0.1ml(0.4ミリモル
)を添加する。反応混合物を1時間還流し、次いで温度を室温にし、この混合物
を一夜強く撹拌する。水を添加した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮する。この反応から得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル=1/
1 v/v)により精製する。
収率:式(I)化合物98%。
1H−NMR(CDCl3、ppm):3.9(q,2H);5.45(d,1H
);6.0(dd,1H);6.69(broad s,1H);7.3(m,5H
)。
実施例2
(a)(3S,4S)−4−アセトキシ−3−フェニルアセトアミド−アゼチジ
ン−2−オン5.24g(20ミリモル)を無水ジクロロメタン60mlに溶解し
た溶液に、室温で不活性雰囲気下、4−ジメチルアミノピリジン4.9g(40
ミリモル)とtert−ブチルジメチルクロロシラン4.5g(30ミリモル)とを
添加する。この混合物を−50℃で約16時間強く撹拌した後、N,N−ジメチ
ルアニリン6.25ml(50ミリモル)と五塩化リン4.58g(22ミリモル)
とを添加する。反応混合物を−50℃で3時間撹拌し、硫化水素を約30分間吹
き込む。温度を約20℃とし、次いで反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で
処理する。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮する。この
チオアミドをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン/
酢酸エチル=6/4 v/v)により精製する。このようにして、純粋な(3S,4S
)−4−アセトキシ−3−フェニルエタンチオイルアミノ−1−tert−ブチルジ
メチルシリル−アゼチジン−2−オンを得る。
1H−NMR(CDCl3、ppm):0.25(d,6H);0.98(s,9
H);2.14(s,3H);4.1(s,2H);5.1(d,1H);6.2(
s,1H);7.3(m,5H);8.0(d,1H)。
(b)工程(a)で得られたシリル化チオアミドから出発して実施例1(c)に
記載のように操作することにより、チアゾリン−アゼチジノン(I)を全収率7
0%で得る。
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フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AP(KE,MW,SD,SZ,UG),
AM,AU,BB,BG,BR,BY,CA,CN,C
Z,EE,FI,GE,HU,JP,KG,KP,KR
,KZ,LK,LR,LT,LV,MD,MG,MN,
MW,MX,NO,NZ,PL,RO,RU,SD,S
I,SK,TJ,TT,UA,US,UZ,VN
(72)発明者 コンテント,ミケーレ
イタリア イ−40126 ボローニャ ヴィ
ア マラグッチ 1/6
(72)発明者 パヌンツィオ,マウロ
イタリア イ−40126 ボローニャ ヴィ
ア アルタベッラ 19
(72)発明者 サンドリ,セルジオ
イタリア イ−47100 フォーリ ヴィア
ピストッチ 13
(72)発明者 ダ コル,マルコ
イタリア イ−40139 ボローニャ ヴィ
ア エミーリア レバンテ 170
(72)発明者 ダラスタ,レオン
イタリア イ−27100 パヴィア ヴィア
ーレ ダミアーノ キエーザ 26