JPH05140170A - ７−アミノ−３−アジドメチル−３−セフエム−４−カルボン酸の新規製造法 - Google Patents
７−アミノ−３−アジドメチル−３−セフエム−４−カルボン酸の新規製造法Info
- Publication number
- JPH05140170A JPH05140170A JP4130673A JP13067392A JPH05140170A JP H05140170 A JPH05140170 A JP H05140170A JP 4130673 A JP4130673 A JP 4130673A JP 13067392 A JP13067392 A JP 13067392A JP H05140170 A JPH05140170 A JP H05140170A
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- carboxylic acid
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- azidomethyl
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式ＩＩ
【化１】
［式中、Ｒ1はシリル保護基である］で示される化合物
をトリアルキル（Ｃ1-4）シリルアジドと反応させるこ
とを含む式Ｉ 【化２】
をトリアルキル（Ｃ1-4）シリルアジドと反応させるこ
とを含む式Ｉ 【化２】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は式Ｉ
【化３】 で示される７−アミノ−３−アジドメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸の新規製造法に関するものである。
ム−４−カルボン酸の新規製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】７−
アミノ−３−アジドメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸はアジドメチル基を３−位に持つ薬理学的に重要な
セファロスポリン類の重要な出発原料である。 ７−ア
ミノ−３−アジドメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸（以下”アジド−ＡＣＡ”と略す）の調製は例えばＥ
ＰＡ１２７９９２、ＤＯＳ２１０１２２１およびＤＯＳ
２３３２０４５等の文献に述べられている。用いられて
いる塩様アジドの溶解性が低いため、これらすべてのア
ジド−ＡＣＡの製造方法は、一般的に水性媒体中高温で
しか行われていない。周知のようにセファロスポリン化
学では、これは大量の副産物の形成と低い収率の原因と
なっている。分解と、過剰の塩様アジドを一般的に必要
とすることによる低い収率は、反応液中の高いアジド−
濃度を導くが、これは安全性と生態学上の問題をもたら
す。
アミノ−３−アジドメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸はアジドメチル基を３−位に持つ薬理学的に重要な
セファロスポリン類の重要な出発原料である。 ７−ア
ミノ−３−アジドメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸（以下”アジド−ＡＣＡ”と略す）の調製は例えばＥ
ＰＡ１２７９９２、ＤＯＳ２１０１２２１およびＤＯＳ
２３３２０４５等の文献に述べられている。用いられて
いる塩様アジドの溶解性が低いため、これらすべてのア
ジド−ＡＣＡの製造方法は、一般的に水性媒体中高温で
しか行われていない。周知のようにセファロスポリン化
学では、これは大量の副産物の形成と低い収率の原因と
なっている。分解と、過剰の塩様アジドを一般的に必要
とすることによる低い収率は、反応液中の高いアジド−
濃度を導くが、これは安全性と生態学上の問題をもたら
す。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明によると、式Ｉの
化合物は式ＩＩ
化合物は式ＩＩ
【化４】 ［式中、Ｒ1はシリル保護基である］の化合物とトリア
ルキル（Ｃ1-4）シリルアジド、好ましくはトリメチル
シリルアジドを反応させることにより高い収率で得られ
る。シリル保護基の例はトリメチルシリル、トリエチル
シリル、トリ−ｎ−プロピルシリル、トリ−ｎ−ブチル
シリル、メチルジエチルシリル、ジメチルエチルシリ
ル、フェニルジメチルシリル、第３級ブチルジフェニル
シリル、第３級ブチルジメチルシリルそしてトリフェニ
ルシリルを含む。トリメチルシリル基が好まれる。
ルキル（Ｃ1-4）シリルアジド、好ましくはトリメチル
シリルアジドを反応させることにより高い収率で得られ
る。シリル保護基の例はトリメチルシリル、トリエチル
シリル、トリ−ｎ−プロピルシリル、トリ−ｎ−ブチル
シリル、メチルジエチルシリル、ジメチルエチルシリ
ル、フェニルジメチルシリル、第３級ブチルジフェニル
シリル、第３級ブチルジメチルシリルそしてトリフェニ
ルシリルを含む。トリメチルシリル基が好まれる。
【０００４】式ＩＩの化合物は既知であり、オーストリ
ア特許３８２８７５に記載されている方法で製造でき
る。例えば、アミノセファロスポラン酸を不活性溶媒に
懸濁し、過剰のシリル化剤と共に加熱還流する。適当な
シリル化用溶媒は特にハロゲン化炭化水素である。高沸
点の溶媒を用いると溶媒中で過剰に熱することによりジ
シリル化が行われる；そして低沸点の溶媒を用いる場合
シリル化はトリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸等の
有機酸を加えることにより加速することが可能である。
シリル化はＥＰＡ０４３６３０に記載されている窒素含
有シリル化触媒を用いてもまた行うことができる。使用
できるシリル化試薬は１，１，１，３，３，３−ヘキサ
メチルジシラザン単独または、トリメチルクロロシラ
ン、Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミドまたはそれ
のトリフルオロ誘導体またはビストリメチルシリル尿素
のような他のシリル化試薬と混合した１，１，１，３，
３，３−ヘキサメチルジシラザンが好まれる。得られる
ジシリル化化合物はオーストリア特許３８２８７５に記
載のように続いてトリアルキルシリルヨードジド、好ま
しくはトリメチルヨードシランとの反応により式ＩＩの
化合物を形成する。
ア特許３８２８７５に記載されている方法で製造でき
る。例えば、アミノセファロスポラン酸を不活性溶媒に
懸濁し、過剰のシリル化剤と共に加熱還流する。適当な
シリル化用溶媒は特にハロゲン化炭化水素である。高沸
点の溶媒を用いると溶媒中で過剰に熱することによりジ
シリル化が行われる；そして低沸点の溶媒を用いる場合
シリル化はトリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸等の
有機酸を加えることにより加速することが可能である。
シリル化はＥＰＡ０４３６３０に記載されている窒素含
有シリル化触媒を用いてもまた行うことができる。使用
できるシリル化試薬は１，１，１，３，３，３−ヘキサ
メチルジシラザン単独または、トリメチルクロロシラ
ン、Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミドまたはそれ
のトリフルオロ誘導体またはビストリメチルシリル尿素
のような他のシリル化試薬と混合した１，１，１，３，
３，３−ヘキサメチルジシラザンが好まれる。得られる
ジシリル化化合物はオーストリア特許３８２８７５に記
載のように続いてトリアルキルシリルヨードジド、好ま
しくはトリメチルヨードシランとの反応により式ＩＩの
化合物を形成する。
【０００５】本発明の方法は、式ＩＩの化合物を好まし
くは反応液のまま、すなわち反応混合物から単離をしな
いでトリアルキルシリルアジド、好ましくはアジドトリ
メチルシランと反応させることにより行われる。反応
は、反応の効果をよくし、その中に加えられた物質の安
定性を高め、したがって、収率を高め、そして製品の質
を高めるような有機溶媒中で行うことができる。反応は
例えば先の段階に用いたのと同じ溶媒中か、または追加
溶媒を加えた後行うことができる。適当な溶媒の例はメ
チレンクロライドのようなハロゲン化炭化水素またはア
セトニトリルである。先の方法で用いた水成系の代わり
に有機溶媒を用いたことにより反応温度は限定されな
い。それゆえに反応は室温または低温でまた行うことが
できる；好ましい温度範囲は０−２０℃である。
くは反応液のまま、すなわち反応混合物から単離をしな
いでトリアルキルシリルアジド、好ましくはアジドトリ
メチルシランと反応させることにより行われる。反応
は、反応の効果をよくし、その中に加えられた物質の安
定性を高め、したがって、収率を高め、そして製品の質
を高めるような有機溶媒中で行うことができる。反応は
例えば先の段階に用いたのと同じ溶媒中か、または追加
溶媒を加えた後行うことができる。適当な溶媒の例はメ
チレンクロライドのようなハロゲン化炭化水素またはア
セトニトリルである。先の方法で用いた水成系の代わり
に有機溶媒を用いたことにより反応温度は限定されな
い。それゆえに反応は室温または低温でまた行うことが
できる；好ましい温度範囲は０−２０℃である。
【０００６】反応混合物は酸性またはアルカリ性の条件
で後処理することができる。特に高純度の生成物は、反
応のための水と混合できない溶媒を使用しその後に作ら
れる水／アルカリで処理することにより得られる。この
ために、例えばＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン）とＤＢＮ（１，５−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）のようなグ
アニジン類とアミジン類等の強い有機塩基を用いるのが
好ましい。本発明のさらに重要な利点は、水性系による
方法で得られたものと比べて、単離生成物の純度が高い
ことである。上述したように、式Ｉの化合物は例えば上
記した特許出願に記載のような、例えば適当なアシル化
試薬によって例えばアシル化することにより有用なセフ
ァロスポリン系抗生物質を製造するための重要な既知の
出発物質である。以下の実施例は、本発明をさらに詳し
く説明するもので、本発明の範囲を限定するものではな
く、温度は摂氏である。
で後処理することができる。特に高純度の生成物は、反
応のための水と混合できない溶媒を使用しその後に作ら
れる水／アルカリで処理することにより得られる。この
ために、例えばＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン）とＤＢＮ（１，５−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）のようなグ
アニジン類とアミジン類等の強い有機塩基を用いるのが
好ましい。本発明のさらに重要な利点は、水性系による
方法で得られたものと比べて、単離生成物の純度が高い
ことである。上述したように、式Ｉの化合物は例えば上
記した特許出願に記載のような、例えば適当なアシル化
試薬によって例えばアシル化することにより有用なセフ
ァロスポリン系抗生物質を製造するための重要な既知の
出発物質である。以下の実施例は、本発明をさらに詳し
く説明するもので、本発明の範囲を限定するものではな
く、温度は摂氏である。
【０００７】実施例：７−アミノ−３−アジドメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸 ０．１８３モルの７−トリメチルシリルアミノ−３−ヨ
ードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチル
シリルエステルの１０００ｍｌメチレンクロライド溶液
と３１．７ｇ（０．２７５モル）のアジドトリメチルシ
ランを混合したものを１時間１０°でかきまぜる。反応
溶液は続いて水／ＤＢＵ中へ排出する。相分離後、塩酸
でｐＨを３．０に合わせ、懸濁液を１時間０°でかきま
ぜる。沈殿物を濾過して取り、水で洗い乾燥する。この
方法で得られた標題化合物は以下のＮＭＲとＩＲの値を
もつ；1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ／Ｋ2ＣＯ3）：５．０
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−７）；４．７５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ、Ｈ−６）；４．１０（ｓ，２Ｈ，−
ＣＨ2−Ｎ3）；３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｈ
−２）；３．３６（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｈ−
２’）。 ＩＲ （ＫＢｒ）／（ｃｍ-1）：２１１０（ｓ，アジ
ド）；１７９５（ｓ，β−ラクタム−ＣＯ）。
３−セフェム−４−カルボン酸 ０．１８３モルの７−トリメチルシリルアミノ−３−ヨ
ードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチル
シリルエステルの１０００ｍｌメチレンクロライド溶液
と３１．７ｇ（０．２７５モル）のアジドトリメチルシ
ランを混合したものを１時間１０°でかきまぜる。反応
溶液は続いて水／ＤＢＵ中へ排出する。相分離後、塩酸
でｐＨを３．０に合わせ、懸濁液を１時間０°でかきま
ぜる。沈殿物を濾過して取り、水で洗い乾燥する。この
方法で得られた標題化合物は以下のＮＭＲとＩＲの値を
もつ；1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ／Ｋ2ＣＯ3）：５．０
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−７）；４．７５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ、Ｈ−６）；４．１０（ｓ，２Ｈ，−
ＣＨ2−Ｎ3）；３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｈ
−２）；３．３６（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｈ−
２’）。 ＩＲ （ＫＢｒ）／（ｃｍ-1）：２１１０（ｓ，アジ
ド）；１７９５（ｓ，β−ラクタム−ＣＯ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨーゼフ・エーゲルバツヒヤー オーストリア、アー−6323バート・ヘリン グ／テイロール、シエナウ113番 (72)発明者 フランツ・クレンミユラー オーストリア、アー−6330クフシユタイン ／テイロール、インジエニエーア・ヴアル ター−ジンマーヴエーク５番
Claims (3)
- 【請求項１】 式ＩＩ 【化１】 ［式中、Ｒ1はシリル保護基である］で示される化合物
をトリアルキル（Ｃ1-4）シリルアジドと反応させるこ
とを含む式Ｉ 【化２】 で示される化合物の製造方法。 - 【請求項２】 トリメチルシリルアジドをトリアルキル
（Ｃ1-4）シリルアジドとして用いる請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】 請求項１または２記載の方法により製造
された式Ｉの化合物をアシル化することを含む７−アシ
ルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT1063/91 | 1991-05-24 | ||
| AT0106391A AT395854B (de) | 1991-05-24 | 1991-05-24 | Neues verfahren zur herstellung von 7-amino-3azidomethyl-3-cephem-4-carbonsaeure und deren derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05140170A true JPH05140170A (ja) | 1993-06-08 |
Family
ID=3505790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4130673A Pending JPH05140170A (ja) | 1991-05-24 | 1992-05-22 | ７−アミノ−３−アジドメチル−３−セフエム−４−カルボン酸の新規製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0514885A3 (ja) |
| JP (1) | JPH05140170A (ja) |
| KR (1) | KR920021560A (ja) |
| AT (1) | AT395854B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002316991A (ja) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Otsuka Chem Co Ltd | ペニシリン及びセファロスポリン化合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL162387C (nl) * | 1977-09-06 | 1980-05-16 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
| GB8413152D0 (en) * | 1983-06-03 | 1984-06-27 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
| JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
| AT382873B (de) * | 1984-11-23 | 1987-04-27 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten |
| US4703118A (en) * | 1985-04-08 | 1987-10-27 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 3-iodomethyl cephalosporins |
-
1991
- 1991-05-24 AT AT0106391A patent/AT395854B/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-05-21 EP EP19920108566 patent/EP0514885A3/en not_active Withdrawn
- 1992-05-22 KR KR1019920008672A patent/KR920021560A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-05-22 JP JP4130673A patent/JPH05140170A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002316991A (ja) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Otsuka Chem Co Ltd | ペニシリン及びセファロスポリン化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0514885A2 (en) | 1992-11-25 |
| EP0514885A3 (en) | 1993-03-03 |
| KR920021560A (ko) | 1992-12-18 |
| ATA106391A (de) | 1992-08-15 |
| AT395854B (de) | 1993-03-25 |
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