JPH0656838A - ４−ヒドロキシ−５−ハロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成方法 - Google Patents
４−ヒドロキシ−５−ハロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成方法Info
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- JPH0656838A JPH0656838A JP5149141A JP14914193A JPH0656838A JP H0656838 A JPH0656838 A JP H0656838A JP 5149141 A JP5149141 A JP 5149141A JP 14914193 A JP14914193 A JP 14914193A JP H0656838 A JPH0656838 A JP H0656838A
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- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 直接ハロゲン化による、４−ヒドロキシ−５
−ハロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造方法を提
供する。 【構成】 式Ｉ ［式中、ＲはＨ，Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シ、アリール、ベンジルまたは式Ｒ1−ＮＨ−（ただし
Ｒ1はアミノ保護基）で表される置換基］で表される４
−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを不活性
有機溶媒の存在下、シリル化剤と反応させ；次いで、反
応生成物をヨウ素化、臭素化、または塩素化してなる式
II （式中、Ｒは上記定義と同一であり、Ｘは臭素、塩素ま
たはヨウ素を表す）で示される４−ヒドロキシ−５−ハ
ロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造方法。
−ハロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造方法を提
供する。 【構成】 式Ｉ ［式中、ＲはＨ，Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シ、アリール、ベンジルまたは式Ｒ1−ＮＨ−（ただし
Ｒ1はアミノ保護基）で表される置換基］で表される４
−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを不活性
有機溶媒の存在下、シリル化剤と反応させ；次いで、反
応生成物をヨウ素化、臭素化、または塩素化してなる式
II （式中、Ｒは上記定義と同一であり、Ｘは臭素、塩素ま
たはヨウ素を表す）で示される４−ヒドロキシ−５−ハ
ロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬および有機化学の分
野に関し、抗葉酸剤タイプの一連の複合代謝拮抗物質を
合成する際の中間体としてとりわけ有用な、４−ヒドロ
キシ−５−ハロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン類の合
成法を提供するものである。
野に関し、抗葉酸剤タイプの一連の複合代謝拮抗物質を
合成する際の中間体としてとりわけ有用な、４−ヒドロ
キシ−５−ハロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン類の合
成法を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術と課題】代謝拮抗物質は癌を治療する際
に、化学療法剤として長年にわたって用いられてきた。
このような医薬のうちの１つのメトトレキサートは、現
在最も広く使用されている抗癌剤の１つであるが、葉酸
類の他の多くの化合物が合成され、試験され、化学およ
び医学の文献で考察されている。これらの化合物は、酵
素レベルで種々の活性を有し、ジヒドロ葉酸レダクター
ゼ、葉酸ポリグルタミン酸シンテターゼ、グリシンアミ
ドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼおよび
チミジル酸シンテターゼのような酸素を阻害する。
に、化学療法剤として長年にわたって用いられてきた。
このような医薬のうちの１つのメトトレキサートは、現
在最も広く使用されている抗癌剤の１つであるが、葉酸
類の他の多くの化合物が合成され、試験され、化学およ
び医学の文献で考察されている。これらの化合物は、酵
素レベルで種々の活性を有し、ジヒドロ葉酸レダクター
ゼ、葉酸ポリグルタミン酸シンテターゼ、グリシンアミ
ドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼおよび
チミジル酸シンテターゼのような酸素を阻害する。
【０００３】さらに最近になって、一連の４−ヒドロキ
シピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−Ｌ−グルタミン酸
誘導体が開示されて、特に有用な抗葉酸剤であることが
わかってきている（例えば米国特許第4,996,206号、同
第5,028,608号、同第5,106,974号および同第4,997,838
号参照）。これらの化合物を合成する際には、一群の重
要な中間体である４−ヒドロキシ−５−ハロピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体類が合成され、次にこ
れら誘導体を通常の方法によって、所望のカルボン酸誘
導体またはＬ−グルタミン酸誘導体と反応させることが
多い。
シピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−Ｌ−グルタミン酸
誘導体が開示されて、特に有用な抗葉酸剤であることが
わかってきている（例えば米国特許第4,996,206号、同
第5,028,608号、同第5,106,974号および同第4,997,838
号参照）。これらの化合物を合成する際には、一群の重
要な中間体である４−ヒドロキシ−５−ハロピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体類が合成され、次にこ
れら誘導体を通常の方法によって、所望のカルボン酸誘
導体またはＬ−グルタミン酸誘導体と反応させることが
多い。
【０００４】しかし、対応する４−ヒドロキシピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン類のＣ−５位を直接ハロゲン
化することによって４−ヒドロキシ−５−ハロピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン類を製造する方法は、ハロゲ
ン化がＣ−５位とＣ−６位の両方で起こることが多くて
位置選択性に劣るか、または工程が苛酷で多段階で不便
なために、合成するのに有効ではなかった（例えばCocu
zza,A.J.、Tetrahedron Letters.、29巻、4061〜4064
頁、1988年；Gersterら、J.Het.chem.、207〜213頁、19
69年；および米国特許第4,996,206号参照）。本発明
は、４−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン類
をそのＣ−５位で直接ハロゲン化する方法の改良方法を
提供するものである。
［２，３−ｄ］ピリミジン類のＣ−５位を直接ハロゲン
化することによって４−ヒドロキシ−５−ハロピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン類を製造する方法は、ハロゲ
ン化がＣ−５位とＣ−６位の両方で起こることが多くて
位置選択性に劣るか、または工程が苛酷で多段階で不便
なために、合成するのに有効ではなかった（例えばCocu
zza,A.J.、Tetrahedron Letters.、29巻、4061〜4064
頁、1988年；Gersterら、J.Het.chem.、207〜213頁、19
69年；および米国特許第4,996,206号参照）。本発明
は、４−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン類
をそのＣ−５位で直接ハロゲン化する方法の改良方法を
提供するものである。
【０００５】生成する化合物の４−ヒドロキシ−５−ハ
ロピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン類は、抗腫瘍性グ
ルタミン酸誘導体の合成に用いる中間体として特に有用
である。しかし、有機化学の技術分野の当業者であれ
ば、本発明の方法で合成された中間体の有用性は上記の
抗腫瘍剤の合成に限定されないことはわかるであろう。
ロピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン類は、抗腫瘍性グ
ルタミン酸誘導体の合成に用いる中間体として特に有用
である。しかし、有機化学の技術分野の当業者であれ
ば、本発明の方法で合成された中間体の有用性は上記の
抗腫瘍剤の合成に限定されないことはわかるであろう。
【０００６】
【課題を解決するために手段】本発明は、（ａ）下記式
ＩＩ：
ＩＩ：
【０００７】
【化８】 ［式中、ＲはＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シ、アリール、ベンジルまたは式Ｒ1−ＮＨ−（ただし
Ｒ1はアミノ保護基）］で表される４−ヒドロキシピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジンをシリル化剤と反応させ；
次いで、（ｂ）上記ステップ（ａ）で得た反応生成物を
ヨウ素化、臭素化または塩素化する、ことからなる、下
記式Ｉ
シ、アリール、ベンジルまたは式Ｒ1−ＮＨ−（ただし
Ｒ1はアミノ保護基）］で表される４−ヒドロキシピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジンをシリル化剤と反応させ；
次いで、（ｂ）上記ステップ（ａ）で得た反応生成物を
ヨウ素化、臭素化または塩素化する、ことからなる、下
記式Ｉ
【０００８】
【化９】 （式中、Ｒは前記定義と同一、およびＸは臭素、塩素ま
たはヨウ素）で表される４−ヒドロキシ−５−ハロピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造方法に関する。
たはヨウ素）で表される４−ヒドロキシ−５−ハロピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造方法に関する。
【０００９】本発明は、抗葉酸タイプの一連の複合代謝
拮抗物質を合成する際の中間体として、特に有用な４−
ヒドロキシ−５−ハロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
類の合成方法に関する。
拮抗物質を合成する際の中間体として、特に有用な４−
ヒドロキシ−５−ハロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
類の合成方法に関する。
【００１０】式ＩとIIで表される上記の化合物は、対応
する４（３Ｈ）−オキソ化合物と互変異性平衡状態で存
在する。説明するため、下記のように番号をつけたピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジンリング系に加えて、式IIに
ついての平衡状態を以下に示す。
する４（３Ｈ）−オキソ化合物と互変異性平衡状態で存
在する。説明するため、下記のように番号をつけたピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジンリング系に加えて、式IIに
ついての平衡状態を以下に示す。
【００１１】
【化１０】
【００１２】便宜上、４−ヒドロキシ形を式ＩとIIにつ
いて示し、かつ対応する命名法がこの明細書全体を通じ
て使用されている。しかし、このような表示は対応する
互変異性４（３Ｈ）−オキソ形を含有すると解されるべ
きである。
いて示し、かつ対応する命名法がこの明細書全体を通じ
て使用されている。しかし、このような表示は対応する
互変異性４（３Ｈ）−オキソ形を含有すると解されるべ
きである。
【００１３】下記の定義は、前記および本願の開示全体
に用いられる各種の用語を示す。
に用いられる各種の用語を示す。
【００１４】「ハロ」という用語は臭素、塩素、フッ素
およびヨウ素を意味する。
およびヨウ素を意味する。
【００１５】「Ｃ1−Ｃ4アルキル」という用語は、１〜
４の炭素原子を有する脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖を意
味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル
が含まれる。
４の炭素原子を有する脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖を意
味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル
が含まれる。
【００１６】「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」という用語は、酸
素のブリッジを通じて連結された１〜４の炭素原子を有
するアルキル基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどがある。
素のブリッジを通じて連結された１〜４の炭素原子を有
するアルキル基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどがある。
【００１７】「アリール」という用語は、例えばフェニ
ル、チエニル、ピリジル、またはフリルのような芳香族
化合物から水素原子を除くことによって誘導される、未
置換もしくは置換の芳香族残基を意味する。これらの芳
香族残基は置換されていないか、またはハロ、Ｃ1−Ｃ4
アルキルおよびＣ1−Ｃ4アルコキシから独立して選択さ
れる１、２、もしくは３個の置換基で置換されている。
ル、チエニル、ピリジル、またはフリルのような芳香族
化合物から水素原子を除くことによって誘導される、未
置換もしくは置換の芳香族残基を意味する。これらの芳
香族残基は置換されていないか、またはハロ、Ｃ1−Ｃ4
アルキルおよびＣ1−Ｃ4アルコキシから独立して選択さ
れる１、２、もしくは３個の置換基で置換されている。
【００１８】式ＩとII中で用いられる、Ｒ1で示される
アミノ保護基は、最終の治療用化合物中には一般に見ら
れないが、化学的操作の過程で、さもないと反応するか
もしれないアミノ基を保護するために一部の合成工程で
故意に導入され、次いで合成の後期の段階で除去される
基を意味する。このような保護基を生成および除去する
多数の反応が、多数の標準的書籍に記載されているが、
このような書籍としては、例えば「Protective Groups
in Organic Chemistry」、Plenum Press社（ロンドンお
よびニューヨーク、1973年）；Greene,Th.W.、「Protec
ting Groups inOrganic Synthesis」、Wiley社（ニュー
ヨーク、1981年）；および「The Peptides」、Vol.Ｉ、
Schrooder and Lubke、Academic Press社（ロンドンお
よびニューヨーク、1965年）がある。
アミノ保護基は、最終の治療用化合物中には一般に見ら
れないが、化学的操作の過程で、さもないと反応するか
もしれないアミノ基を保護するために一部の合成工程で
故意に導入され、次いで合成の後期の段階で除去される
基を意味する。このような保護基を生成および除去する
多数の反応が、多数の標準的書籍に記載されているが、
このような書籍としては、例えば「Protective Groups
in Organic Chemistry」、Plenum Press社（ロンドンお
よびニューヨーク、1973年）；Greene,Th.W.、「Protec
ting Groups inOrganic Synthesis」、Wiley社（ニュー
ヨーク、1981年）；および「The Peptides」、Vol.Ｉ、
Schrooder and Lubke、Academic Press社（ロンドンお
よびニューヨーク、1965年）がある。
【００１９】穏やかな条件下で選択的に除去することが
できる、例えばホルミル基のようなアシル基を利用する
アミドと、２〜８の炭素原子を有し１位が置換されてい
る低級アルカノイル基、例えばトリフルオロアセチルと
が有用である。２，２−ジメチルプロピオニルのような
第３級アルカノイルが特に有用である。その他のアミノ
保護基としては、Ｎ−メトキシカルボニル、Ｎ−エトキ
シカルボニル、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）お
よびＮ−ジイソプロピルメトキシカルボニルのようなＮ
−アルコキシカルボニル基がある。
できる、例えばホルミル基のようなアシル基を利用する
アミドと、２〜８の炭素原子を有し１位が置換されてい
る低級アルカノイル基、例えばトリフルオロアセチルと
が有用である。２，２−ジメチルプロピオニルのような
第３級アルカノイルが特に有用である。その他のアミノ
保護基としては、Ｎ−メトキシカルボニル、Ｎ−エトキ
シカルボニル、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）お
よびＮ−ジイソプロピルメトキシカルボニルのようなＮ
−アルコキシカルボニル基がある。
【００２０】「１〜８の炭素原子を有する低級アルカノ
イル基」という用語は、１〜８の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝鎖の１価の脂肪族アシル基を意味し、例え
ばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、α−
メチルプロピオニル、バレリル、α−メチルブチリル、
β−メチルブチリル、ピバロイル、オクタノイルなどが
含まれる。
イル基」という用語は、１〜８の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝鎖の１価の脂肪族アシル基を意味し、例え
ばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、α−
メチルプロピオニル、バレリル、α−メチルブチリル、
β−メチルブチリル、ピバロイル、オクタノイルなどが
含まれる。
【００２１】式IIの化合物は、有機化学者が通常知って
いる方法で製造される。例えば、Davoll,J.、J.Chem.So
c.、131巻、1960年には、４−ヒドロキシピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジンの合成が記載されている。さらに、
２−メチル−、２−エチル−、ｎ−プロピル−および２
−フェニル−４−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジンの合成は、West,R.A.ら、J.Org.Chem.、26巻、
3809〜3812頁、1961年に記載されている。あるいは、そ
のピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環の２位は、チエニ
ル、ピリジルおよびフリルのような他のアリール基をも
っていてもよい。フェニルに加えて、これらの各アリー
ル基は、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ4アルコ
キシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換
基で、当該技術分野で公知の通常の方法によって置換す
ることができる。
いる方法で製造される。例えば、Davoll,J.、J.Chem.So
c.、131巻、1960年には、４−ヒドロキシピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジンの合成が記載されている。さらに、
２−メチル−、２−エチル−、ｎ−プロピル−および２
−フェニル−４−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジンの合成は、West,R.A.ら、J.Org.Chem.、26巻、
3809〜3812頁、1961年に記載されている。あるいは、そ
のピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環の２位は、チエニ
ル、ピリジルおよびフリルのような他のアリール基をも
っていてもよい。フェニルに加えて、これらの各アリー
ル基は、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ4アルコ
キシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換
基で、当該技術分野で公知の通常の方法によって置換す
ることができる。
【００２２】好ましい式IIの化合物には、未置換の４−
ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ならびに
２−メチル−、２−エチル−、２−メトキシ−および２
−フェニル−４−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジンがある。
ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ならびに
２−メチル−、２−エチル−、２−メトキシ−および２
−フェニル−４−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジンがある。
【００２３】他の好ましい式IIの化合物としては、２−
保護アミノ−４−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジンがある。後述する実施例１には２−アミノ−４−
ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの好ましい
合成法が記載され、一方、後述する実施例２には２−ア
ミノ置換基を保護する代表的な方法が記載されている。
当該技術分野で公知のアミノ保護基は、式IIの２−アミ
ノ置換基を適切に保護するが、１〜８の炭素原子を有す
る未置換もしくは置換された低級アルカノイル基が好ま
しい。これらの基のなかで２，２−ジメチルプロピオニ
ルが特に好ましい。
保護アミノ−４−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジンがある。後述する実施例１には２−アミノ−４−
ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの好ましい
合成法が記載され、一方、後述する実施例２には２−ア
ミノ置換基を保護する代表的な方法が記載されている。
当該技術分野で公知のアミノ保護基は、式IIの２−アミ
ノ置換基を適切に保護するが、１〜８の炭素原子を有す
る未置換もしくは置換された低級アルカノイル基が好ま
しい。これらの基のなかで２，２−ジメチルプロピオニ
ルが特に好ましい。
【００２４】本発明の方法は、（ａ）不活性溶媒の存在
下、式IIで表される４−ヒドロキシピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジンをシリル化剤と反応させ；次いで、
（ｂ）ステップ（ａ）で生成した生成物をヨウ素化もし
くは臭素化することによって実施される。この方法は、
２つの独立した方法として実施できるが、ステップ
（ｂ）をステップ（ａ）が完了して直ちに続いて実施す
る単一の工程として、系中で実施する方が好ましい。
下、式IIで表される４−ヒドロキシピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジンをシリル化剤と反応させ；次いで、
（ｂ）ステップ（ａ）で生成した生成物をヨウ素化もし
くは臭素化することによって実施される。この方法は、
２つの独立した方法として実施できるが、ステップ
（ｂ）をステップ（ａ）が完了して直ちに続いて実施す
る単一の工程として、系中で実施する方が好ましい。
【００２５】ステップ（ａ）では、公知のシリル化剤が
使用される（例えばCalvin,E.W.、「Silicon Reagents
in Organic Synthesis」、Academic Press社（ロンドン
など、1988年参照）。この引用文献は本願に援用するも
のとする。特に有用なシリル化剤としては、「トリ−低
級アルキルシリル」化剤類（この用語にはトリ−イソプ
ロピルシリル、トリ−メチルシリルおよびトリエチルシ
リルが含まれる）、トリメチルシリルハライド類、ビス
（トリメチルシリル）炭素（ＢＳＵ）のようなシリル化
尿素類、ならびにビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド（ＢＳＡ）のようなシリル化アミド類がある。これら
のシリル化剤のなかでＢＳＡが好ましい。
使用される（例えばCalvin,E.W.、「Silicon Reagents
in Organic Synthesis」、Academic Press社（ロンドン
など、1988年参照）。この引用文献は本願に援用するも
のとする。特に有用なシリル化剤としては、「トリ−低
級アルキルシリル」化剤類（この用語にはトリ−イソプ
ロピルシリル、トリ−メチルシリルおよびトリエチルシ
リルが含まれる）、トリメチルシリルハライド類、ビス
（トリメチルシリル）炭素（ＢＳＵ）のようなシリル化
尿素類、ならびにビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド（ＢＳＡ）のようなシリル化アミド類がある。これら
のシリル化剤のなかでＢＳＡが好ましい。
【００２６】一般に不活性な有機溶媒の存在下、式IIの
化合物に対して少なくとも１モル当量のシリル化剤を添
加すれば、ステップ（ａ）の反応を駆動させるのに充分
である。しかし、式IIの化合物のシリル化を最適に行う
には、１モルの基質に対して少なくとも２モル当量のシ
リル化剤を用いる方が得策である。この反応に用いる適
切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および特に
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。この方法のス
テップ（ａ）は、約25〜60℃の範囲の温度で行うことが
好ましい。しかし、所定の反応に対する最適の操作温度
は、有機化学者の日常の技術で容易に見つけられる。
化合物に対して少なくとも１モル当量のシリル化剤を添
加すれば、ステップ（ａ）の反応を駆動させるのに充分
である。しかし、式IIの化合物のシリル化を最適に行う
には、１モルの基質に対して少なくとも２モル当量のシ
リル化剤を用いる方が得策である。この反応に用いる適
切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および特に
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。この方法のス
テップ（ａ）は、約25〜60℃の範囲の温度で行うことが
好ましい。しかし、所定の反応に対する最適の操作温度
は、有機化学者の日常の技術で容易に見つけられる。
【００２７】ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを
シリル化剤として使用する場合、その反応生成物は、お
そらく下記式III：
シリル化剤として使用する場合、その反応生成物は、お
そらく下記式III：
【００２８】
【化１１】 （式中、Ｒは前記定義と同一）で表されるピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジンである。
３−ｄ］ピリミジンである。
【００２９】次に、ステップ（ａ）による反応生成物を
臭素化、塩素化またはヨウ素化することによって式Ｉの
化合物が形成される。ステップ（ｂ）は、ステップ
（ａ）が完了し、続いて直ちに同じ容器内で行うのが理
想的であり、次に反応混合物を室温まで冷却させる。
臭素化、塩素化またはヨウ素化することによって式Ｉの
化合物が形成される。ステップ（ｂ）は、ステップ
（ａ）が完了し、続いて直ちに同じ容器内で行うのが理
想的であり、次に反応混合物を室温まで冷却させる。
【００３０】ステップ（ａ）による反応生成物の臭素
化、塩素化およびヨウ素化は、当該技術分野の当業者に
とって公知の方法で達成される。例えば、式IIの化合
物、シリル化剤および不活性有機溶媒の混合物にＮ−ク
ロロスクシンイミドを添加すると、式IIの化合物はＣ−
５位が塩素化された式Ｉの化合物に変換される。
化、塩素化およびヨウ素化は、当該技術分野の当業者に
とって公知の方法で達成される。例えば、式IIの化合
物、シリル化剤および不活性有機溶媒の混合物にＮ−ク
ロロスクシンイミドを添加すると、式IIの化合物はＣ−
５位が塩素化された式Ｉの化合物に変換される。
【００３１】同様に、式IIの化合物のＣ−５位の臭素化
は、臭素元素、Ｎ−ブロモアセトアミドおよびＮ−ブロ
モスクシンイミドのような公知の臭素化剤を添加するこ
とによって達成される。これらの臭素化剤のなかでは、
Ｎ−ブロモスクシンイミドを使うことが好ましい。
は、臭素元素、Ｎ−ブロモアセトアミドおよびＮ−ブロ
モスクシンイミドのような公知の臭素化剤を添加するこ
とによって達成される。これらの臭素化剤のなかでは、
Ｎ−ブロモスクシンイミドを使うことが好ましい。
【００３２】同様に、式IIの化合物のＣ−５位のヨウ素
化は、ヨウ素元素、モノ塩化ヨウ素およびＮ−ヨードス
クシンイミドのような公知のヨウ素化剤を添加すること
によって達成される。これらのヨウ素化剤の中で、Ｎ−
ヨードスクシンイミドが好ましい。
化は、ヨウ素元素、モノ塩化ヨウ素およびＮ−ヨードス
クシンイミドのような公知のヨウ素化剤を添加すること
によって達成される。これらのヨウ素化剤の中で、Ｎ−
ヨードスクシンイミドが好ましい。
【００３３】所望の結果に応じて、選択されるハロゲン
化剤を１モルの基質に対して少なくとも１モル当量の量
で、混合物に添加しなければならない。
化剤を１モルの基質に対して少なくとも１モル当量の量
で、混合物に添加しなければならない。
【００３４】この方法のステップ（ｂ）は、光なしで行
うのが好ましい。
うのが好ましい。
【００３５】ステップ（ａ）と（ｂ）にとって必要な反
応時間は、出発物質と操作温度の関数である。所定の方
法に対する最適反応時間は、他の生産の場合と同様、短
い反応時間の方が有利である生産高と、長い反応時間の
方が有利である最大収率との競合するゴールを考慮して
決定される妥協的な時間である。
応時間は、出発物質と操作温度の関数である。所定の方
法に対する最適反応時間は、他の生産の場合と同様、短
い反応時間の方が有利である生産高と、長い反応時間の
方が有利である最大収率との競合するゴールを考慮して
決定される妥協的な時間である。
【００３６】本発明の生成物から得られる式Ｉの化合物
は、生成混合物を水中に注入することによって容易に単
離することができる。その生成物は通常の手順によって
回収することができる。例えば、生成物は濾過によって
収集され、水で洗浄され、乾燥され、メタノール含有ク
ロロホルムのような有機溶媒に再スラリー化され、再濾
過され、次いで再乾燥される。このようにして回収され
た４−ヒドロキシ−５−ハロピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジンは通常、中間体として使用するのにさらに精製す
る必要はない。
は、生成混合物を水中に注入することによって容易に単
離することができる。その生成物は通常の手順によって
回収することができる。例えば、生成物は濾過によって
収集され、水で洗浄され、乾燥され、メタノール含有ク
ロロホルムのような有機溶媒に再スラリー化され、再濾
過され、次いで再乾燥される。このようにして回収され
た４−ヒドロキシ−５−ハロピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジンは通常、中間体として使用するのにさらに精製す
る必要はない。
【００３７】式Ｉの化合物は新規なもしくは公知の４−
ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−Ｌ−グル
タミン酸誘導体を製造するのに用いる中間体として、ま
たは上記Ｌ−グルタミン酸誘導体を合成するのに有用な
他の中間体を製造するのに用いる中間体として有用なも
のが好ましい。
ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−Ｌ−グル
タミン酸誘導体を製造するのに用いる中間体として、ま
たは上記Ｌ−グルタミン酸誘導体を合成するのに有用な
他の中間体を製造するのに用いる中間体として有用なも
のが好ましい。
【００３８】式Ｉの化合物のこの用途は、当該技術分野
で公知である。例えば、Ｒが水素かもしくは１〜４の炭
素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物は、有用な
中間体もしくは最終化合物であるＮ−（ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−３イルアシル）−グルタミン酸誘導
体を製造するのに用いられる（Taylorの米国特許第4,99
6,206号）。また式Ｉの化合物は、米国特許第4,997,838
号および同第5,106,974号でAkimotoが教示しているピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を製造するのに有用
である。しかし、本発明の方法によって製造される式Ｉ
の化合物の用途は、これらの例のこのような用途に限定
されない。
で公知である。例えば、Ｒが水素かもしくは１〜４の炭
素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物は、有用な
中間体もしくは最終化合物であるＮ−（ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−３イルアシル）−グルタミン酸誘導
体を製造するのに用いられる（Taylorの米国特許第4,99
6,206号）。また式Ｉの化合物は、米国特許第4,997,838
号および同第5,106,974号でAkimotoが教示しているピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を製造するのに有用
である。しかし、本発明の方法によって製造される式Ｉ
の化合物の用途は、これらの例のこのような用途に限定
されない。
【００３９】
【実施例】下記の実施例によって本発明の方法をさらに
説明する。これらの実施例はいずれの場合でも本発明の
適用範囲を限定するものではなく、そのように解すべき
ではない。
説明する。これらの実施例はいずれの場合でも本発明の
適用範囲を限定するものではなく、そのように解すべき
ではない。
【００４０】実施例１ ２−アミノ−４−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン ブロモアセトアルデヒド・ジエチルアセタール136.7
ｇ、水347mlおよび濃塩酸17.3mlの混合物を激しく撹拌
しながら約30分間約90℃で加熱し、透明な溶液を得た。
その溶液を室温まで冷却させ、ＮａＯＡｃ68.3ｇを添加
した。得られた溶液を２，４−ジアミノ−６−ヒドロキ
シピリミジン100ｇとＮａＯＡｃ34.2ｇとの水739mlによ
る懸濁液の、予め70〜85℃に加熱したものに、撹拌しな
がら添加した。反応を70〜85℃で２時間続けて反応を完
了させた。得られた混合物を０℃に冷却し、約1.5時間
保持した。得られた混合物を濾過し、収集した生成物を
水500mlとアセトン500mlで洗浄し、乾燥して２−アミノ
−４−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン72.3
ｇ（収率79％）を得た。少量の試料を熱メタノールによ
ってスラリー化し、濾過し、乾燥することによってさら
に精製した。その精製物の物性は次の通りであった。 融点：＞300℃1 Ｈ NMR（300MHz、DMSO-d6）δ6.03（ｓ、２Ｈ）、6.1
3（ｍ、１Ｈ）、6.56（dd、Ｊ＝3.3、2.3Hz、１Ｈ）、1
0.23（bs、１Ｈ）、10.93（bs、１Ｈ）。
ミジン ブロモアセトアルデヒド・ジエチルアセタール136.7
ｇ、水347mlおよび濃塩酸17.3mlの混合物を激しく撹拌
しながら約30分間約90℃で加熱し、透明な溶液を得た。
その溶液を室温まで冷却させ、ＮａＯＡｃ68.3ｇを添加
した。得られた溶液を２，４−ジアミノ−６−ヒドロキ
シピリミジン100ｇとＮａＯＡｃ34.2ｇとの水739mlによ
る懸濁液の、予め70〜85℃に加熱したものに、撹拌しな
がら添加した。反応を70〜85℃で２時間続けて反応を完
了させた。得られた混合物を０℃に冷却し、約1.5時間
保持した。得られた混合物を濾過し、収集した生成物を
水500mlとアセトン500mlで洗浄し、乾燥して２−アミノ
−４−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン72.3
ｇ（収率79％）を得た。少量の試料を熱メタノールによ
ってスラリー化し、濾過し、乾燥することによってさら
に精製した。その精製物の物性は次の通りであった。 融点：＞300℃1 Ｈ NMR（300MHz、DMSO-d6）δ6.03（ｓ、２Ｈ）、6.1
3（ｍ、１Ｈ）、6.56（dd、Ｊ＝3.3、2.3Hz、１Ｈ）、1
0.23（bs、１Ｈ）、10.93（bs、１Ｈ）。
【００４１】実施例２ ２−（２，２−ジメチルプロピオニル）アミノ−４−ヒ
ドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン 実施例１で得た２−アミノ−４−ヒドロキシピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン50ｇをトルエン225ml中に懸
濁させ、次にそのトルエンをさらに水が分離されなくな
るまで留去させた。得られた混合物に、無水ピバリン酸
182.8ｇと４−ジメチルアミノピリジン1.82ｇを添加し
た。温度を140〜145℃まで上昇させて残留していたトル
エンを留去した。約８時間後、ＨＰＬＣ分析（アセトニ
トリル、１％ＨＯＡｃ水溶液３：７、Ｃ18カラム、254n
mにおける検出、流量2.0ml/min）によって反応が完了し
たことを確認し、反応混合物を室温まで冷却させた。次
に、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）を添加して
生成物を沈澱させ、生成した混合物を約−５℃まで徐々
に冷却し、濾過した。得られた湿潤ケーキをＴＢＭＥで
再度スラリー化し、濾過し、45〜50℃で減圧乾燥した。
このようにして得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ−ＤＭＦ
（９：１）でスラリー化し、濾過し、乾燥して下記物性
の２−（２，２−ジメチルプロピオニル）アミノ−４−
ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを45.7ｇ
（収率65％）得た。 融点：296〜301℃（分解）1 Ｈ NMR（300MHz、DMSO-d6）δ1.19（ｓ、９Ｈ）、6.3
6（dd、Ｊ＝1.8、3.2Hz、１Ｈ）、6.91（dd、Ｊ＝2.2、
3.2Hz、１Ｈ）、10.76（bs、１Ｈ）、11.54（bs、１
Ｈ）。
ドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン 実施例１で得た２−アミノ−４−ヒドロキシピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン50ｇをトルエン225ml中に懸
濁させ、次にそのトルエンをさらに水が分離されなくな
るまで留去させた。得られた混合物に、無水ピバリン酸
182.8ｇと４−ジメチルアミノピリジン1.82ｇを添加し
た。温度を140〜145℃まで上昇させて残留していたトル
エンを留去した。約８時間後、ＨＰＬＣ分析（アセトニ
トリル、１％ＨＯＡｃ水溶液３：７、Ｃ18カラム、254n
mにおける検出、流量2.0ml/min）によって反応が完了し
たことを確認し、反応混合物を室温まで冷却させた。次
に、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）を添加して
生成物を沈澱させ、生成した混合物を約−５℃まで徐々
に冷却し、濾過した。得られた湿潤ケーキをＴＢＭＥで
再度スラリー化し、濾過し、45〜50℃で減圧乾燥した。
このようにして得られた生成物を１Ｎ ＨＣｌ−ＤＭＦ
（９：１）でスラリー化し、濾過し、乾燥して下記物性
の２−（２，２−ジメチルプロピオニル）アミノ−４−
ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを45.7ｇ
（収率65％）得た。 融点：296〜301℃（分解）1 Ｈ NMR（300MHz、DMSO-d6）δ1.19（ｓ、９Ｈ）、6.3
6（dd、Ｊ＝1.8、3.2Hz、１Ｈ）、6.91（dd、Ｊ＝2.2、
3.2Hz、１Ｈ）、10.76（bs、１Ｈ）、11.54（bs、１
Ｈ）。
【００４２】実施例３ ４−ヒドロキシ−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン ４−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン1.0ｇ
をＤＭＦ20mlに入れた溶液に、ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド3.3ｇ（2.2当量）を添加し、得られた
溶液を油溶中で約２時間40℃にて撹拌した。シリル化反
応の完了は反応液の一部をとり、ＮＭＲ分析によって確
認した（ピロールのＣ−Ｈのダブレットが消失し、87.1
7に単一のはっきりとスプリットしたダブレットが出現
する、約２時間）。得られた混合物を水50mlに撹拌しな
がら注入した。１〜２時間後、生成物を濾過によって収
集し、水で洗浄し、乾燥し、１０倍量の10％メタノール
含有クロロホルムで再スラリー化した。次に濾過し、乾
燥して下記物性を有する４−ヒドロキシ−５−ヨードピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを1.7ｇ（88％収率）得
た。 融点：248〜253℃（分解）1 Ｈ NMR（300MHz、DMSO-d6）δ7.17（ｄ、Ｊ＝2.4Hz、
１Ｈ）、7.80（ｄ、Ｊ＝2.3Hz、１Ｈ）、11.82（ｓ、１
Ｈ）、12.14（ｓ、１Ｈ）。13Ｃ NMR（75.5MHz、DMSO-
d6）δ53.8、107.3、125.5、143.6、147.9、157.8。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ6Ｈ4ＩＮ3Ｏとして 27.61 1.54 16.10％の計算値 実測値 27.71 1.48 15.85％
ミジン ４−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン1.0ｇ
をＤＭＦ20mlに入れた溶液に、ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド3.3ｇ（2.2当量）を添加し、得られた
溶液を油溶中で約２時間40℃にて撹拌した。シリル化反
応の完了は反応液の一部をとり、ＮＭＲ分析によって確
認した（ピロールのＣ−Ｈのダブレットが消失し、87.1
7に単一のはっきりとスプリットしたダブレットが出現
する、約２時間）。得られた混合物を水50mlに撹拌しな
がら注入した。１〜２時間後、生成物を濾過によって収
集し、水で洗浄し、乾燥し、１０倍量の10％メタノール
含有クロロホルムで再スラリー化した。次に濾過し、乾
燥して下記物性を有する４−ヒドロキシ−５−ヨードピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを1.7ｇ（88％収率）得
た。 融点：248〜253℃（分解）1 Ｈ NMR（300MHz、DMSO-d6）δ7.17（ｄ、Ｊ＝2.4Hz、
１Ｈ）、7.80（ｄ、Ｊ＝2.3Hz、１Ｈ）、11.82（ｓ、１
Ｈ）、12.14（ｓ、１Ｈ）。13Ｃ NMR（75.5MHz、DMSO-
d6）δ53.8、107.3、125.5、143.6、147.9、157.8。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ6Ｈ4ＩＮ3Ｏとして 27.61 1.54 16.10％の計算値 実測値 27.71 1.48 15.85％
【００４３】実施例３に記載の手順に従い、適切な反応
試薬を用いて実施例４と５を実施した。
試薬を用いて実施例４と５を実施した。
【００４４】実施例４ ２−メチル−４−ヒドロキシ−５−ヨードピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン 標題の化合物の収率は８７％で、物性は以下のとおりで
あった。 融点：270〜275℃（分解）1 Ｈ NMR（300MHz、DMSO-d6）δ2.23（ｓ、３Ｈ）、7.0
8（ｄ、Ｊ＝2.2Hz、１Ｈ）、11.74（ｓ、１Ｈ）、11.93
（ｓ、１Ｈ）。13Ｃ NMR（75.5MHz、DMSO-d6）δ20.
8、53.6、105.0、124.8、148.6、153.1、158.6。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ7Ｈ6ＩＮ3Ｏとして 30.57 2.20 15.28％の計算値 実測値 30.30 2.16 14.99％
３−ｄ］ピリミジン 標題の化合物の収率は８７％で、物性は以下のとおりで
あった。 融点：270〜275℃（分解）1 Ｈ NMR（300MHz、DMSO-d6）δ2.23（ｓ、３Ｈ）、7.0
8（ｄ、Ｊ＝2.2Hz、１Ｈ）、11.74（ｓ、１Ｈ）、11.93
（ｓ、１Ｈ）。13Ｃ NMR（75.5MHz、DMSO-d6）δ20.
8、53.6、105.0、124.8、148.6、153.1、158.6。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ7Ｈ6ＩＮ3Ｏとして 30.57 2.20 15.28％の計算値 実測値 30.30 2.16 14.99％
【００４５】実施例５ ２−（２，２−ジメチルプロピオニル）アミノ−４−ヒ
ドロキシ−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン 標題の化合物の収率は72％で、物性は下記のとおりであ
った。 融点：255〜260℃（分解）1 Ｈ NMR（300MHz、DMSO-d6）δ1.20（ｓ、９Ｈ）、7.0
7（ｄ、Ｊ＝2.0Hz、１Ｈ）、10.65（ｓ、１Ｈ）、11.74
（ｓ、１Ｈ）、11.79（ｓ、１Ｈ）。13Ｃ NMR（75.5MH
z、DMSO-d6）δ26.3、39.7、54.1、103.8、125.0、146.
9、147.9、156.5、180.9。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ11Ｈ13ＩＮ4Ｏ2として 36.68 3.64 15.56％の計算値 実測値 37.14 3.63 15.53％
ドロキシ−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン 標題の化合物の収率は72％で、物性は下記のとおりであ
った。 融点：255〜260℃（分解）1 Ｈ NMR（300MHz、DMSO-d6）δ1.20（ｓ、９Ｈ）、7.0
7（ｄ、Ｊ＝2.0Hz、１Ｈ）、10.65（ｓ、１Ｈ）、11.74
（ｓ、１Ｈ）、11.79（ｓ、１Ｈ）。13Ｃ NMR（75.5MH
z、DMSO-d6）δ26.3、39.7、54.1、103.8、125.0、146.
9、147.9、156.5、180.9。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ11Ｈ13ＩＮ4Ｏ2として 36.68 3.64 15.56％の計算値 実測値 37.14 3.63 15.53％
【００４６】実施例６ ４−ヒドロキシ−５−ブロモピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン ４−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン1.0ｇ
をＤＭＦ20mlに入れた溶液に、ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド3.8ｇ（2.5当量）を添加し、得られた
溶液を油溶中で約２時間40℃で撹拌した。シリル化反応
の完了は、反応液の一部をとり、Ｎ−３プロトンシグナ
ルの消失を示すＮＭＲ分析によって確認した。生成した
反応混合物を室温まで冷却し、次にＮ−ブロモスクシン
イミド（ＮＢＳ）1.6ｇ（1.2当量）を一度に添加した。
得られた反応混合物を光から保護し、反応の完了がＮＭ
Ｒ分析で確認できるまで（ピロールのＣ−Ｈダブレット
が消失し、単一のはっきりとスプリットしたダブレット
が87.16に出現する、約２時間）室温で撹拌した。得ら
れた反応混合物を撹拌しながら水50mlの中に注入した。
１〜２時間後に、生成物を濾過して収集し、水で洗浄
し、乾燥し、10倍量の10％メタノール含有クロロホルム
で再スラリー化した。濾過し乾燥して、下記物性を有す
る４−ヒドロキシ−５−ブロモピロロ−［２，３−ｄ］
ピリミジン1.2ｇ（75％収率）を得た。 融点：269〜271℃（分解）1 Ｈ NMR（300MHz、DMSO-d6）δ7.16（ｄ、Ｊ＝2.0Hz、
１Ｈ）、7.80（ｄ、Ｊ＝2.1Hz、１Ｈ）、11.87（ｓ、１
Ｈ）、12.15（ｓ、１Ｈ）。13Ｃ NMR（75.5MHz、DMSO-
d6）δ89.3、105.5、120.4、144.3、147.4、157.5。
ミジン ４−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン1.0ｇ
をＤＭＦ20mlに入れた溶液に、ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド3.8ｇ（2.5当量）を添加し、得られた
溶液を油溶中で約２時間40℃で撹拌した。シリル化反応
の完了は、反応液の一部をとり、Ｎ−３プロトンシグナ
ルの消失を示すＮＭＲ分析によって確認した。生成した
反応混合物を室温まで冷却し、次にＮ−ブロモスクシン
イミド（ＮＢＳ）1.6ｇ（1.2当量）を一度に添加した。
得られた反応混合物を光から保護し、反応の完了がＮＭ
Ｒ分析で確認できるまで（ピロールのＣ−Ｈダブレット
が消失し、単一のはっきりとスプリットしたダブレット
が87.16に出現する、約２時間）室温で撹拌した。得ら
れた反応混合物を撹拌しながら水50mlの中に注入した。
１〜２時間後に、生成物を濾過して収集し、水で洗浄
し、乾燥し、10倍量の10％メタノール含有クロロホルム
で再スラリー化した。濾過し乾燥して、下記物性を有す
る４−ヒドロキシ−５−ブロモピロロ−［２，３−ｄ］
ピリミジン1.2ｇ（75％収率）を得た。 融点：269〜271℃（分解）1 Ｈ NMR（300MHz、DMSO-d6）δ7.16（ｄ、Ｊ＝2.0Hz、
１Ｈ）、7.80（ｄ、Ｊ＝2.1Hz、１Ｈ）、11.87（ｓ、１
Ｈ）、12.15（ｓ、１Ｈ）。13Ｃ NMR（75.5MHz、DMSO-
d6）δ89.3、105.5、120.4、144.3、147.4、157.5。
【００４７】実施例６に記載の手順に従い、適切な反応
試薬を用いて、実施例７と８を実施した。
試薬を用いて、実施例７と８を実施した。
【００４８】実施例７ ２−メチル−４−ヒドロキシ−５−ブロモピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン 標題の化合物の収率は84％で、物性は下記のとおりであ
った。 融点：300〜305℃（分解）1 Ｈ NMR（300MHz、DMSO-d6）δ2.23（ｓ、３Ｈ）、7.0
7（ｄ、Ｊ＝2.1Hz、１Ｈ）、11.77（ｓ、１Ｈ）、11.91
（ｓ、１Ｈ）。13Ｃ NMR（75.5MHz、DMSO-d6）δ20.
8、89.1、103.2、119.6、148.1、153.5、158.2。 Ｃ7Ｈ6ＢｒＮ3Ｏとして計算されたＨＲＭＳｍ／ｚ
（Ｍ+）は227.9773、実測値は227.9789。
３−ｄ］ピリミジン 標題の化合物の収率は84％で、物性は下記のとおりであ
った。 融点：300〜305℃（分解）1 Ｈ NMR（300MHz、DMSO-d6）δ2.23（ｓ、３Ｈ）、7.0
7（ｄ、Ｊ＝2.1Hz、１Ｈ）、11.77（ｓ、１Ｈ）、11.91
（ｓ、１Ｈ）。13Ｃ NMR（75.5MHz、DMSO-d6）δ20.
8、89.1、103.2、119.6、148.1、153.5、158.2。 Ｃ7Ｈ6ＢｒＮ3Ｏとして計算されたＨＲＭＳｍ／ｚ
（Ｍ+）は227.9773、実測値は227.9789。
【００４９】実施例８ ２−（２，２−ジメチルプロピオニル）アミノ−４−ヒ
ドロキシ−５−ブロモピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン 標題化合物の収率は59％で、物性は下記のとおりであっ
た。 融点：277〜281℃（分解）1 Ｈ NMR（300MHz、DMSO-d6）δ1.18（ｓ、９Ｈ）、7.0
9（ｄ、Ｊ＝2.5Hz、１Ｈ）、10.82（ｓ、１Ｈ）、11.82
（ｓ、１Ｈ）、11.87（ｓ、１Ｈ）。13Ｃ NMR（75.5MH
z、DMSO-d6）δ26.3、39.7、89.5、101.9、119.6、147.
1、147.3、156.0、180.9。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ11Ｈ13ＢｒＮ4Ｏ2として 42.19 4.18 17.89％の計算値 実測値 41.77 4.10 17.58％
ドロキシ−５−ブロモピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン 標題化合物の収率は59％で、物性は下記のとおりであっ
た。 融点：277〜281℃（分解）1 Ｈ NMR（300MHz、DMSO-d6）δ1.18（ｓ、９Ｈ）、7.0
9（ｄ、Ｊ＝2.5Hz、１Ｈ）、10.82（ｓ、１Ｈ）、11.82
（ｓ、１Ｈ）、11.87（ｓ、１Ｈ）。13Ｃ NMR（75.5MH
z、DMSO-d6）δ26.3、39.7、89.5、101.9、119.6、147.
1、147.3、156.0、180.9。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ11Ｈ13ＢｒＮ4Ｏ2として 42.19 4.18 17.89％の計算値 実測値 41.77 4.10 17.58％
【００５０】実施例９ ジメチル Ｎ−［４−（４−ヒドロキシピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イルエチニル）ベンゾイル−Ｌ
−グルタメート ４−ヒドロキシ−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン10mmolとジメチルホルムアミド40mlの混合物に、
ジメチル Ｎ−（４−エチニルベンゾイル）−Ｌ−グル
タメート4.0ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）0.38ｇ、トリエチルア
ミン３mlおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム1.0ｇを添加する。この混合物を室温で２時
間撹拌し、次いで水500mlに注入する。濾過して固体を
集め風乾し、メタノール200ml中で還流する。得られた
混合物を冷却し、濾過して固体を集め、次いで10％メタ
ノール含有の塩化メチレン２Ｌに溶解して標題の化合物
を得る。
−ｄ］ピリミジン−５−イルエチニル）ベンゾイル−Ｌ
−グルタメート ４−ヒドロキシ−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン10mmolとジメチルホルムアミド40mlの混合物に、
ジメチル Ｎ−（４−エチニルベンゾイル）−Ｌ−グル
タメート4.0ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）0.38ｇ、トリエチルア
ミン３mlおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム1.0ｇを添加する。この混合物を室温で２時
間撹拌し、次いで水500mlに注入する。濾過して固体を
集め風乾し、メタノール200ml中で還流する。得られた
混合物を冷却し、濾過して固体を集め、次いで10％メタ
ノール含有の塩化メチレン２Ｌに溶解して標題の化合物
を得る。
【００５１】実施例１０ Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドロキシピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル｝−Ｌ
−グルタメート ジメチル Ｎ−［４−（４−ヒドロキシピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イルエチニル）ベンゾイル］−
Ｌ−グルタメート1.1ｇと50％メタノール含有塩化メチ
レン100mlとの混合物を50気圧で２４時間水素化し、濾
過し、減圧で濃縮する。残渣にエーテルを添加し、濾過
して固体を集め、乾燥して標題の化合物を得る。
ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル｝−Ｌ
−グルタメート ジメチル Ｎ−［４−（４−ヒドロキシピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イルエチニル）ベンゾイル］−
Ｌ−グルタメート1.1ｇと50％メタノール含有塩化メチ
レン100mlとの混合物を50気圧で２４時間水素化し、濾
過し、減圧で濃縮する。残渣にエーテルを添加し、濾過
して固体を集め、乾燥して標題の化合物を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マイケル・エドワード・コビエルスキー アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、シャドウ・ヒル・コート3969 番
Claims (2)
- 【請求項１】 （ａ）下記式： 【化１】 ［式中、ＲはＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シ、アリール、ベンジルまたは式Ｒ1−ＮＨ−（ただし
Ｒ1はアミノ保護基）で表される置換基］で表される４
−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを不活性
有機溶媒の存在下、シリル化剤と反応させ；次いで、 （ｂ）ステップ（ａ）で得た反応生成物をヨウ素化、臭
素化、または塩素化する；ことからなる下記式： 【化２】 （式中、Ｒは上記定義と同一であり、Ｘは臭素、塩素ま
たはヨウ素を表す）で示される４−ヒドロキシ−５−ハ
ロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造方法。 - 【請求項２】 （ａ）下記式： 【化３】 ［式中、ＲはＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シ、アリール、ベンジルまたは式Ｒ1−ＮＨ−（ただし
Ｒ1はアミノ保護基）で表される置換基］で表される４
−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを不活性
有機溶媒の存在下、シリル化剤と反応させ； （ｂ）ステップ（ａ）で得た反応生成物をヨウ素化、臭
素化、または塩素化し； （ｃ）ステップ（ｂ）で得た反応生成物、すなわち下記
式： 【化４】 （式中、Ｒは上記定義と同一であり、Ｘは臭素、塩素ま
たはヨウ素である）で表される化合物を下記式： 【化５】 （Ｒ2は同一もしくは異なってもよいカルボキシ保護
基）で表される化合物と縮合させ； （ｄ）ステップ（ｃ）で得た反応生成物、すなわち下記
式： 【化６】 （式中、ＲおよびＲ2は上記定義と同一であり、＊印
は、その炭素原子の周囲の立体配置がＬ配置であること
を表す）で示される化合物を水素化し；次いで、 （ｅ）ステップ（ｄ）で得た反応生成物を医薬として許
容される塩に、任意に変換する；ことからなる、下記
式： 【化７】 （式中、Ｒおよび＊印の定義は上記定義と同一）で表さ
れる化合物またはその塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US07/902,116 US5235053A (en) | 1992-06-22 | 1992-06-22 | Process for the synthesis of 4-hydroxy-5-halopyrrold[2,3-d]pyrimidine intermediates |
| US902116 | 1992-06-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0656838A true JPH0656838A (ja) | 1994-03-01 |
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ID=25415324
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP5149141A Pending JPH0656838A (ja) | 1992-06-22 | 1993-06-21 | ４−ヒドロキシ−５−ハロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成方法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0576211B1 (ja) |
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- 1993-06-19 KR KR1019930011267A patent/KR100285891B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-21 HU HU9301829A patent/HU214019B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-21 BR BR9302432A patent/BR9302432A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-21 JP JP5149141A patent/JPH0656838A/ja active Pending
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- 1996-08-12 IL IL11905396A patent/IL119053A0/xx unknown
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