KR100285891B1 - 4-하이드록시-5-할로피롤로(2,3-디)피리미딘 중간체의 합성 방법 - Google Patents
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Abstract
4-하이드록시피롤로[2, 3-d]피리미딘을 불활성 유기용매의 존재하에 실릴화하고, 요오드화, 브롬화 또는 염화시킴으로써 C-5 위치에 레지오선택적으로 할로겐화하였다.
Description
본 발명은 약학 및 유기화학 분야에 관한 것이며, 특히 항엽산제 유형의 일련의 복합 대사 길항 물질의 합성에서 중간체로서 유용한 4-하이드록시-5-할로피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성 방법을 제공한다.
대사 길항 물질은 수년동안 암의 치료에 있어서 화학요법제로서 사용되어 왔다. 그러한 약제 중의 하나인 메토트렉세이트(methotrexate)는 현재 가장 널리 사용되는 항암제 중의 하나이고; 엽산족의 다른 많은 화합물들이 합성되고, 시험되고, 화학 문헌 및 의학 문헌에서 논의되어 왔다. 이 화합물들은 효소적 수준에서 다양한 활성을 가지며; 디하이드로폴레이트 환원 효소, 폴레이트 폴리글루타메이트 합성 효소, 글리신아미드 리보뉴클레오티드 포르밀 전이 효소 및 티미딜레이트 합성 효소와 같은 효소들을 저해한다.
보다 최근에, 일련의 4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘-L-글루탐산 유도체들이 개시되었고, 특히 유용한 항엽산제인 것으로 밝혀졌다(예를 들어, 미합중국 특허 제4,996,206호; 제5,028,608호; 제5,106,974호; 및 제4,997,838호 참조). 상기 화합물의 합성에서, 중요한 중간체 군인 4-하이드록시-5-할로피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체가 종종 합성되었고, 이어서, 통상적인 기술을 통해 원하는 카복실산 유도체 또는 L-글루탐산 유도체와 반응시킨다.
그렇지만, 상응하는 4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘의 C-5 위치에서의 직접적인 할로겐화에 의한 4-하이드록시-5-할로피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조는 C-5 및 C-6의 양 위치에서 할로겐화가 빈번하게 발생하는 불충분한 레지오선택성(regioselectivity)으로 인해, 또는 거친 다단계 공정의 불편함으로 인해 합성적으로 유용하지 못했다(예를 들어, 코쿠자, 에이.제이(Cocuzza, A.J.), Tetrahedron Letters, 29, 4061-4064(1988); 게스터(Gerster) 등, J.Het. Chem. 207-213(1969); 및 미합중국 특허 제4,996,206호 참조). 본 발명은 4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘의 C-5 위치에서의 개선된 직접 할로겐화 방법을 제공한다.
생성된 화화물인 4-하이드록시-5-할로피롤로[2,3-d]피리미딘은 주로 항종양성 글루탐산 유도체의 합성을 위한 중간체로서 유용하다. 그렇지만, 유기 화학 분야의 숙련자는 본 발명의 방법에 의해 합성된 중간체의 유용성이 상술한 항종양제의 합성에 국한되지 않음을 알 것이다.
본 발명은 (a) 불활성 유기 용매의 존재하에 실릴화제를 하기 식 Ⅱ의 4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘과 반응시키고; (b) 단계 (a)의 반응 생성물을 요오드화, 브롬화 또는 염소화하는 것은 포함하는, 하기 식Ⅰ의 4-하이드록시-5-할로피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조 방법을 제공한다.
상기 식들에서, R은 H, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아릴, 벤질 또는 식 R1-NH-의 치환체이고; R1은 아미노 보호기이며; X는 브로모, 클로로 또는 요오도이다.
본 발명은 특히, 항엽산제 타입의 일련의 복합 대사 길항 물질의 합성에서 중간체로서 유용한 4-하이드록시-5-할로피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성 방법에 관한 것이다.
식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물은 상응하는 4(3H)-옥소 화합물과 토오토머 평형 상태로 존재한다. 예시할 목적으로, 다음과 같이 번호가 매겨진 피롤로[2,3-d]피리미딘 고리 시스템과 함께, 화학식 Ⅱ의 화합물에 대한 평형을 하기에 나타냈다.
편의상, 4-하이드록시 형태를 식 Ⅰ 및 Ⅱ로 서술하고, 상응하는 명명법을 본 명세서 전체에서 사용한다. 그렇지만, 그러한 서술은 상응하는 토오토머 4(3H)-옥소 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
하기 정의는 상기에서 및 명세서 전체에서 사용한 다양한 용어들에 대한 설명이다.
용어 "할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 및 요오도를 나타낸다.
용어 "C1-C4알킬"은 메틸, 에텔, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸을 포함하여, 탄소수 1 내지 4의 지방족 직쇄 또는 분지쇄를 나타낸다.
용어 "C1-C4알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시 등과 같은, 산소 브릿지를 통해 부착된 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다.
용어 "아릴"은 예를 들어, 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 푸릴과 같은, 방향족 탄화수소로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 비치환 또는 치환 방향족 잔기를 나타낸다. 방향족 잔기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
식 Ⅰ 및 Ⅱ에서 R1로 표시되고, 본원에 사용된 아미노 보호기는 일반적으로 최종 치료 화합물에서는 발견되지 않지만, 화학적 조작 과정 중 반응할 수도 있는 아미노기를 보호하기 위해 합성 공정의 일부 동안 의도적으로 도입된 다음, 그후의 합성 단계에서 제거되는 기를 나타낸다. 그러한 보호기의 형성 및 제거를 위한 다양한 반응들은 예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press (London and New York, 1973); 그리인 티.더블유.(Green, Th.W.),"Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley (New York, 1981); 및 "The Peptides", Vol. I, Schrooder and Lubke, Academic Press(London and New York, 1965)]를 포함하여, 다수의 표준 논문들에 기술되어 있다.
통상적으로, 예를 들어, 포르밀기, 1-위치에 치환된 탄소수 2 내지 8의 저급 알카노일기(예; 트리플루오로아세틸)와 같은, 온화한 조건하에 선택적으로 제거할 수 있는 아실기를 이용하는 아미드가 유용하다. 2,2-디메틸프로피오닐과 같은 3급 알카노일이 특히 유용하다. 다른 아미노 보호기는 N-메톡시카보닐, N-에톡시카보닐, N-(t-부틸옥시카보닐) 및 N-디이소프로필-메톡시카보닐과 같은 N-알콕시카보닐을 포함한다.
용어 "탄소소 1 내지 8의 저급 알카노일기"는 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, α-메틸-프로피오닐, 발레릴, α-메틸부티릴, β-메틸부티릴, 피발로일 및 옥타노일 등을 포함하여, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄의 1가 지방족 아실기를 나타낸다.
식 Ⅱ의 화합물은 유기 화학자에게 통상적으로 공지된 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, 다볼(Davoll, J.)의 문헌(J. Chem. Soc. 131(1960)]에서는 4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성을 기술하고 있다. 또한, 2-메틸-, 2-에틸-, n-프로필- 및 2-페닐-4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘이 웨스트(West, R.A.) 등의 문헌(J. Org. Chem 26, 3809-3812(1961)]에 기술되어 있다. 다른 한편으로, 피롤로[2,3-d]피리미딘 고리의 2-위치에서 티에닐, 피리딜 및 푸릴과 같은 다른 아릴기를 가질 수 있다. 페닐에 덧붙여, 각각의 상기 아릴기는 당분야에 공지된 통상의 수단에 의해 할로, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
바람직한 식 Ⅱ의 화합물은 비치환 4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘 및 2-메틸-, 2-에틸-, 2-메톡시- 및 2-페닐-4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘을 포함한다.
다른 바람직한 식 Ⅱ의 화합물은 2-보호된 아미노-4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘을 포함한다. 하기 실시예 1에서는 2-아미노-4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘의 바람직한 합성 방법을 기술하는 반면, 하기 실시예 2에서는 2-아미노-치환체의 대표적인 보호 방법을 기술한다. 당분야에 일반적으로 공지된 아미노 보호기가 식 Ⅱ의 2-아미노-치환체를 적절하게 보호할 수 있지만, 탄소수 1 내지 8의 비치환 또는 치환 저급 알카노일기가 바람직하다. 이들 중에서, 2,2-디메틸프로피오닐이 특히 바람직하다.
본 발명의 방법은 (a) 불활성 용매의 존재하에 실릴화제를 식 Ⅱ의 4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘과 반응시키고; (b) 단계 (a)의 생성물을 요오드화 또는 브롬화함으로써 수행된다. 본 방법은 2개의 독립적인 공정으로 수행되거나, 바람직하게는 단계 (a)의 완료 직후에 단계 (b)를 수행하는 단일 공정으로서 동일 반응계 중에서 수행될 수 있다.
단계 (a)에서는, 일반적으로 공지된 실릴화제를 사용한다. 예를 들어, 본원에 참고 문헌으로서 인용된 캘빈(Calvin, E.W.)의 문헌["Silicon reagents in Organic Synthesis", Academic Press(London, 1988)]을 참조하시오. 특히 유용한 실릴화제는 "트리-저급 알킬 실릴"제를 포함하며, 상기 용어는 트리-이소프로필실릴, 트리-메틸실릴 및 트리-에틸실릴, 트리메틸실릴 할로겐화물, 비스(트리메틸실릴) 우레아(BSU)와 같은 실릴화 우레아, 및 비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA)와 같은 실릴화 아미드를 고려한다. 이중, BSA가 바람직하다.
일반적으로, 불활성 유기 용매의 존재하에 식 Ⅱ의 화합물에 1몰 당량 이상의 실릴화제를 가하는 것이 단계 (a) 반응을 추진하기에 충분하다. 그렇지만, 식 Ⅱ의 화합물의 실릴화를 최적화하기 위해 기질 1몰당 2몰 당량 이상의 실릴화제를 사용하는 것이 권할 만하다. 상기 반응을 위해 적당한 용매는 테트라하이드로푸란(THF) 및 특히, 디메틸 포름아미드(DMF)이다. 본 발명의 방법의 단계 (a)를 약 25 ℃ 내지 약 60 ℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 그렇지만, 주어진 반응에 대한 최적 수행 온도는 유기 화학자의 일상적 기술에 따라 쉽게 밝혀진다.
비스(트리메틸실릴)아세트아미드를 실릴화제로서 사용할 때, 반응 생성물은 아마도 하기 식 Ⅲ의 피롤로[2,3-d]피리미딘일 것이다.
상기 식에서, R은 상기 정의한 바와 같다.
이어서, 식 Ⅰ의 화합물은 단계 (a)의 반응 생성물을 브롬화, 염소화 또는 요오드화함으로써 형성한다. 이상적으로, 단계 (b)를 단계 (a)의 완료 직후에 동일 용기내에서 수행하고, 혼합물을 상온으로 냉각시킨다.
단계 (a)의 반응 생성물의 브롬화, 염소화 및 요오드화는 당분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 공지된 방법을 통해 수행된다. 예를 들어, 식 Ⅱ의 화합물, 실릴화제 및 불활성 유기 용매의 혼합물에 N-클로로숙신이미드를 가하면, 식 Ⅱ의 화합물은 식 Ⅰ의 C-5 염소화 화합물로 전환된다.
유사하게, 식 Ⅱ의 화합물의 C-5 위치에서의 브롬화는 브롬 원소, N-브로모아세트아미드 및 N-브로모숙신이미드와 같은 공지된 브롬화제의 첨가를 통해 수행한다. 이들 중 N-브로모숙신이미드를 사용하는 것이 바람직하다.
마찬가지로, 식 Ⅱ의 화합물의 C-5 위치에서의 요오드화는 요오드 원소, 일염화 요오드 및 N-요오도숙신이미드와 같은 공지된 요오드화제의 첨가에 의해 수행한다. 이들 중 N-요오도숙신이미드가 바람직하다.
원하는 결과에 따라, 선택된 할로겐화제를 가질 1 몰당 1몰 당량 이상의 양으로 혼합물에 가하여야 한다.
본 발명의 방법의 단계 (b)는 바람직하게는 빛의 부재하에 수행한다.
단계 (a) 및 (b)에 대한 필요한 반응 시간은 출발 물질 및 수행 온도의 함수이다. 주어진 공정에 대한 최적 반응 시간은, 항상 그렇듯이, 짧은 반응 시간이 유리한 산출량 및 긴 반응 시간이 유리한 최대 수율의 경쟁적 목표들을 고려함으로써 발견되는 절충안이다.
본 발명의 생성물로부터 수득된 식 Ⅰ의 화합물은 혼합물을 물에 부음으로써 쉽게 단리된다. 생성물은 통상의 방법에 따라 회수된다. 예를 들어, 생성물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 클로로포름 중의 메탄올과 같은 유기 용매 중에 재슬러리화시키고, 다시 여과 및 건조시킨다. 회수된 4-하이드록시-5-할로피롤로[2,3-d]피리미딘은 일반적으로 중간체로서 사용하기 위해 더 이상 정제할 필요가 없다.
식 Ⅰ의 화합물은 바람직하게는 신규하거나 공지의 4-하이드록시-피롤로[2,3-d]피리미딘-L-글루탐산 유도체를 제조하기 위한 중간체로서, 또는 그러한 L-글루탐산 유도체를 합성하기 위해 유용한 다른 중간체를 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.
식 Ⅰ의 화합물의 상기 용도는 당분야에 공지되어 있다. 예를 들어, R이 수소 또는 C1-C4알킬인 식 Ⅰ의 화합물은 유용한 중간체 또는 최종 생성물인 N-(피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일아실)-글루탐산 유도체를 제조하기 위해 사용된다(테일러 (Taylor), 미합중국 특허 제4,996,206호). 식 Ⅰ의 화합물은 또한 미합중국 특허 제4,997,838호 및 제5,106,974호에서 아끼모또(Akimot)에 의해 개시된 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체의 제조를 위해서도 유용할 수 있다. 그렇지만, 본 발명의 방법을 통해 제조된 식 Ⅰ의 화합물의 용도는 상기 용도의 예에 의해 한정되지 않는다.
하기 실시예는 본 발명의 방법을 더욱 상세히 설명한다. 실시예들은 본 발명의 범위를 어떠한 면으로든 제한하고자 하는 것이 아니며, 그렇게 해석되어서는 안된다.
[실시예 1]
2-아미노-4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘
136.7 g 의 브로모아세트알데하이드 디에틸아세탈, 347 ml의 물 및 17.3 ml의 진한 HCl의 혼합물을 격렬하게 교반하면서 약 90 ℃로 약 30분 동안 가열하였고, 이때 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 68.3 g의 NaOAc를 가하였다. 생성된 용액을 교반하면서, 70-85 ℃로 가열된, 물 739 ml 중의 100 g의 2,4-디아미노-6-하이드록시피리미딘 및 34.2 g의 NaOAc의 현탁액에 가하였다. 반응을 70-85 ℃에서 2 시간 동안 진행시켰고, 이때 반응이 완료되었다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 약 1.5 시간 동안 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 수거된 생성물을 500 ml의 물과 500 ml의 아세톤으로 세척하고 건조시켜, 72.3 g(79%)의 2-아미노-4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. 소량의 시료를 뜨거운 메탄올에 슬러리화시키고, 여과하고 건조시킴으로써 더 정제하였다. 융점 〉300℃.1H NMR(300㎒, DMSO-d6) δ6.03 (s, 2H), 6.13 (m, 1H), 6.56 (dd, J=3.3, 2.3㎐, 1H), 10.23 (bs, 1H), 10.93 (bs, 1H).
[실시예 2]
2-(2,2-디메틸프로피오닐)아미노-4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘
실시예 1에서 얻은 50 g의 2-아미노-4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘을 225 ml의 톨루엔에 현탁시키고, 물이 더 이상 분리되지 않을 때까지 톨루엔을 증류시켰다. 상기 혼합물에 182.8 g의 피발산 무수물 및 1.82 g의 4-디메틸아미노피리딘을 가하였다. 온도를 140-145 ℃로 상승시키고, 잔류 톨루엔을 증류에 의해 제거하였다. 약 8 시간 후, HPLC 분석(아세토니트릴-1% 수성 HOAc 3:7, C18칼럼, 254 ㎚에서 검출, 유속 2.0 ml/분) 에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, t-부틸메틸에테르(TBME)를 가하여 생성물을 침전시키고, 혼합물을 약 -5 ℃로 서서히 냉각시키고 여과하였다. 젖은 케이크를 TBME로 재슬러리화시키고, 여과하고 진공하에 45-50 ℃에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 생성물을 1N HCI-DMF 9:1로 슬러리화하고, 여과 및 건조시켜, 45.7 g(65%)의 2-(2,2-디메틸프로피오닐)아미노-4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. 융점 296-301℃(분해).
1H NMR (300㎒, DMSO-d6) δ1.19 (s, 9H), 6.36 (dd, J=1.8, 3.2㎐, 1H), 6.91 (dd, J=2.2, 3.2㎐, 1H), 10.76 (bs, 1H), 11.54 (bs, 1H).
[실시예 3]
4-하이드록시-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘
20 ml의 DMF 중의 1.0 g의 4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘의 용액에, 3.3 g(2.2 당량)의 비스(트리메틸실릴)아세트아미드를 가하고, 생성된 용액을 오일욕에서 40 ℃로 약 2 시간 동안 교반하였다. 실릴화의 완료는 분취액의 NMR 분석에 의해 나타났다(피롤 C-H 이중선(doublet)의 소멸과 δ7.17에서 단일한, 깨끗이 분리된 이중선의 출현, 약 2 시간). 혼합물을 교반하면서 50 ml의 물에 부었다. 1 내지 2 시간 후, 생성물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 건조시키고 10배 부피의 클로로포름 중의 10% 메탄올에 재슬러리화시켰다. 여과 및 건조에 의해 1.7 g의 4-하이드록시-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다(88% 수율), 융점 248-253℃(분해).
1H NMR (300㎒, DMSO-d6) δ7.17 (d, J=2.4㎐, 1H), 7.80 (d, J=2.3㎐, 1H), 11.82 (s, 1H), 12.14 (s, 1H).
13C NMR (75.5㎒, DMSO-d6) δ53.8, 107.3, 125.5, 143.6, 147.9, 157.8.
C6H4IN30에 대한 원소분석
계산치; C, 27.61; H, 1.54; N, 16.10.
실측치; C, 27.71; H, 1.48; N, 15.85.
실시예 3에 기술된 방법에 따라, 적절한 반응물을 사용함으로써, 실시예 4 및 5의 화합물을 제조하였다.
[실시예 4]
2-메틸-4-하이드록시-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물의 수율을 87%이었다. 융점 270∼275℃(분해).
1H NMR(300㎒, DMSO-d6), δ2.23 (s, 3H), 7.08 (d, J=2.2㎐, 1H), 11.74 (s, 1H), 11.93 (s, 1H).
13C NMR(75.5㎒, DMSO-d6) δ20.8, 53.6, 105.0, 124.8, 148.6, 153.1, 158.6.
C7H6IN3O에 대한 원소분석
계산치; C,30.57; H, 2.20; N, 15.28.
실측치; C, 30.30; H, 2.16; N, 14.99.
[실시예 5]
2-(2,2-디메틸프로피오닐)아미노-4-하이드록시-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물의 수율은 72%이었다. 융점 255-260℃(분해).
1H NMR(300㎒, DMSO-d6), δ1.20 (s, 9H), 7.07 (d, J=2.0㎐, 1H), 10.65 (s, 1H), 11.74 (s, 1H), 11.79 (s, 1H).
13C NMR(75.5㎒, DMSO-d6) δ26.3, 39.7, 54.1, 103.8, 125.0, 146.9, 147.9, 156.5, 180.9.
C11H13IN4O2에 대한 원소분석
계산치; C, 36.68; H, 3.64; N, 15.56.
실측치; C, 37.14; H, 3.63; N, 15.53.
[실시예 6]
4-하이드록시-5-브로모피롤로[2,3-d]피리미딘
20 ml의 DMF 중의 1.0 g의 4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘의 용액에, 3.8 g(2.5 당량)의 비스(트리메틸실릴) 아세트아미드를 가하고, 생성된 용액을 오일욕에서 40 ℃로 약 2 시간 동안 교반하였다. 실릴화의 완료는 N-3 양성자 시그널의 소멸을 나타내는 분취액의 NMR 분석에 의해 나타났다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 1.6 g(1.2 당량)의 N-브로모숙신이미드(NBS)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 빛으로부터 보호하고, NMR 분석에 의해 반응이 완료될 때까지 (피롤 C-H 이중선의 소멸 및 δ 7.16에서 단일한, 깨끗이 분리된 이중선의 출현, 약 2 시간) 상온에서 교반하였다. 혼합물을 교반하면서 50 ml의 물에 부었다. 1-2 시간 후, 생성물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고 건조시키고, 10배 부피의 클로로포름 중의 10% 메탄올에 재슬러리화시켰다. 여과 및 건조에 의해 1.2 g의 4-하이드록시-5-브로모피롤로-[2,3-d]피리미딘을 수득하였다(75% 수율). 융점 269-271℃(분해).
1H NMR(300㎒, DMSO-d6), δ7.16(d, J=2.0㎐, 1H), 7.80(d, J=2.1㎐, 1H), 11.87(s, 1H), 12.15(s, 1H).
13C NMR(75.5㎒, DMSO-d6) δ89.3, 105.5, 120.4, 144.3, 147.4, 157.5.
실시예 6에 기술된 방법에 따라, 적절한 반응물을 사용함으로써, 실시예 7 및 8의 화합물을 제조하였다.
[실시예 7]
2-메틸-4-하이드록시-5-브로모피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물의 수율은 84%이었다. 융점 300-305℃(분해).
1H NMR(300㎒, DMSO-d6) δ2.23(s, 3H), 7.07(d, J=2.1㎐, 1H), 11.77(s, 1H), 11.91(s, 1H).
13C NMR(75.5㎒, DMSO-d6) δ20.8, 89.1, 103.2, 119.6, 148.1, 153.5, 158.2.
C7H6BrN3O에 대한 HRMS m/z(M+)
계산치; 227.9773.
실측치; 227.9789.
[실시예 8]
2-(2,2-디메틸프로피오닐)아미노-4-하이드록시-5-브로모피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물의 수율은 59%이었다. 융점 277-281℃(분해).
1H NMR(300㎒, DMSO-d6) δ1.18 (s, 9H), 7.09 (d, J=2.5㎐, 1H), 10.82 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 11.87 (s, 1H).
13C NMR(75.5㎒, DMSO-d6) δ26.3, 39.7, 89.5, 101.9, 119.6, 147.1, 147.3, 156.0, 180.9.
C11H13BrN4O2에 대한 원소분석
계산치; C, 42.19; H, 4,18; N, 17.89.
실측치; C, 41.77; H, 4.10; N, 17.58.
[실시예 9]
디메틸 N-[4-(4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리딘-5-일에티닐)벤조일-L-글루타메이트
40 ml의 디메틸포름아미드 중의 10 밀리몰의 4-하이드록시-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘의 혼합물에 4.0 g의 디메틸 N-(4-에티닐벤조일)-L-글루타메이트, 0.38 g의 요오드화 구리(Ⅰ), 3 ml의 트리에틸아민 및 1.0 g의 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐을 가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고, 500 ml의 물에 부었다. 여과에 의해 고체를 수거하고, 공기 건조시키고, 200 ml의 메탄올 중에서 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 여과에 의해 고체를 수거하고, 2 1의 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올에 용해시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
[실시예 10]
N-{4-[2-(4-하이드록시피롤로-[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일}-L-글루타메이트
메틸렌 클로라이드 중의 50% 메탄올 100 ml 중의 1.1 g의 디메틸 N-[4-(4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일에티닐)벤조일]-L-글루타메이트의 혼합물을 50 psi에서 24 시간 동안 수소화하고, 여과하고, 감압하게 농축시켰다. 에테르를 잔류물에 가하고, 여과에 의해 고체를 수거하고 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
Claims (1)
- (a) 불활성 유기 용매의 존재하에 실릴화제를 하기 식의 4-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘과 반응시키고상기 식에서, R은 H, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아릴, 벤질 또는 식 R1-NH- (여기에서, R1은 아미노 보호기임)의 치환체이다]; (b) 단계 (a)의 반응 생성물을 요오드화, 브롬화 또는 염소화하는 것을 포함하는, 하기 식의 4-하이드록시-5-할로피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조 방법.상기 식에서, R은 상기 정의한 바와 같고, X는 브로모, 클로로 또는 요오도이다.]
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