PT576211E - Processo para sintese de intermediarios de 4-hidroxi-5-helopirrolo-2,3-d-pirimidina - Google Patents

Processo para sintese de intermediarios de 4-hidroxi-5-helopirrolo-2,3-d-pirimidina Download PDF

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Description

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DESCRICÂO "PROCESSO PARA A SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS DE 4-HIDROXI-5-HELOPIRROLO-2,3-D-PIRIMIDINA"
Esta invenção diz respeito aos domínios da química farmacêutica e orgânica, e proporciona processos para a síntese de 4-hidroxi-5-halopirrolo[2,3-d]-pirimidinas que são úteis, inter alia, como intermediários na síntese de uma série de anti-metabólitos do tipo antifolato.
Os anti-metabólitos têm sido utilizados há já alguns ano com agentes quimioterápicos para o tratamento do cancro. Um tal medicamento, o metrotrexato, é hoje um dos medicamentos contra o cancro mais largamente utilizados; e muitos outros compostos da família do ácido fólico têm sido sintetizados, testados e discutidos nas literaturas química e médica. Os compostos têm várias actividades ao nível enzimático; inibem enzimas tais como a reductase de dihidrofolato, a sintetase de poliglutamato de folato, a formiltransferase de ribonucleótido de glicinamida e a sintetase de timidalato.
Mais recentemente, têm-se revelado uma série de derivados de ácido 4-hidroxipirrolo-[2,3-d]-pirimidin-L-glutamático que demonstraram serem particularmente úteis como medicamentos antifolato. Consultem-se, por exemplo, as Patentes U.S. 4.996.206; 5.028.608; 5.106.974; e 4.997.838. Na síntese destes compostos, um importante grupo de intermediários, derivados de 4-hidroxi-5-halo-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, são frequentemente sintetizados e em seguida feitos reagir com o derivado de ácido carboxílico ou derivado de ácido L-glutâmico pretendido por meio de técnicas convencionais. -2-
No entanto, a preparação de 4-hidroxi-5-halo-pirrolo-[2,3-d]-pirimidinas por halogenação directa na posição C-5 das 4-hidroxipirrolo-[2,3-d]-pirimidinas correspondentes não tem sido sinteticamente útil devido à fraca regiosselectividade, em que a halogenação ocorre frequentemente nas posições C-5 e C-6, ou por causa dos inconveniente dos processos complicados, multi-etapas. Consulte-se, por exemplo, Cocuzza, A.J., Tetrahedron Letters. 29: 4061-4064 (1988); Gerster, et al.. J. Het. Chem.. 207-213 (1969); e a Patente U.S. N° 4.996.206. A invenção presente proporciona um processo melhorado para a halogenação directa de 4-hidroxipirrolo-[2,3-d]-pirimidinas na posição C-5.
Os compostos resultantes, 4-hidroxi-5-halopirrolo-[2,3-d]-pirimidinas, são primariamente úteis como intermediários para a síntese de derivados de ácido glutâmico antineoplastico. No entanto, um indivíduo normalmente entendido no domínio da química orgânica reconhecerá que a utilidade dos intermediários sintetizados segundo os processos desta invenção não se limita à sintese dos agentes antineoplasticos acima descritos. A invenção presente proporciona um procedimento para a preparação de 4-hidroxi-5-halopirrolo-[2,3-d]-pirimidinas com a fórmula I:
R seja H, alquilo C1-C4, alcoxilo C!-C4, benzilo, um substituinte -3- £—,λ.Ι arílico que seja nao substituído ou substituído, e seleccionado de entre fenilo, tienilo, piridilo ou furilo, ou um substituinte com a fórmula Rl-NH-; R1 seja um grupo de protecção de amino; e X seja bromo, cloro ou iodo, que inclua:
(a) a reacção de um agente de sililação com uma 4-hidroxipirrolo-[2,3-d]-pirimidina com a fórmula II
H II em que: R seja tal como acima se define, na presença de um solvente orgânico inerte; e (b) a iodação, bromação ou cloração do produto da reacção da etapa (a). A invenção presente diz respeito a processos para a síntese de intermediários de 4-hidroxi-5-halopirrolo-[2,3-d] que sejam úteis, inter alia, como intermediários na síntese de anti-metabólitos complexos do tipo antifolato.
Os compostos com as fórmulas I e II existem em equlíbrio tautomérico com os compostos 4-(3H)-oxo correspondentes. Para propósitos de ilustração, apresenta-se abaixo o equilíbrio para a fórmula II, bem como o sistema anelar da pirrolo-[2,3-d]-pirimidina que se umera tal como se ilustra:
OH
O
Por conveniência, representa-se a forma 4-hidroxi para as fórmula I e II, e utiliza-se a nomenclatura correspondente ao longo desta especificação. Ne entanto, compreende-se que tais representações incluam também as formas 4-(3H)-oxo tautoméricas correspondentes.
As definições seguintes referem-se aos vários termos acima utilizados e ao longo da especificação. A expressão "halo" refere-se a bromo, cloro, fluoro e iodo. A expressão "alquilo C1-C4" refere-se às cadeias alifáticas lineares ou ramificadas de 1-4 átomos de carbono, incluindo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo e fcrt-butilo. A expressão "alcoxilo CpC/' representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ligado através de uma ponte de oxigénio tal como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, e seus semelhantes. A expressão "arilo" denota um resíduo aromático não substituído ou substituído, que se pode obter pela remoção de um átomo de hidrogénio a -5-
C_J partir de um hidrocarboneto aromático, tal como, por exemplo, fenilo, tienilo, piridilo ou furilo. Os resíduos aromáticos são não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre halo, alquilo C1-C4 e alcoxilo C1-C4. O grupo de protecção de amino designado por R1 nas fórmulas I e II, e tal como se utilizam neste documento, denota um grupo que não se encontra geralmente num composto terapêutico final, mas que se introduz intencionalmente durante uma parte do processo sintético para se proteger um grupo amino que de outra forma poderá reagir no decurso de manuseamentos químicos, e que se remove numa fase posterior da síntese. Descervem-se numerosas reacções para a formação e a remoção de um tal grupo de protecção numa quantidade de trabalhos padrão incluindo, por exemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, (London and New York, 1973); Greene, Th. W., "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley, (New York, 1981); e "The Peptides”, Vol. I, Schrooder and Lubke, Academic Press, (London and New York, 1965).
Tipicamente, podem utilizar-se uma amida que tenha um grupo acilo que seja selectivamente removível sob condições moderadas, tal como por exemplo, um grupo formilo ou um grupo alcanoílo menor com entre 2 a 8 átomos de carbono que seja substituído na posição 1, tal como trifluoroacetilo. Um alcanoilo terciário tal como 2,2-dimetilpropionilo é especialmete útil. Outros grupos protectores de amino incluem N-alcoxicarbonilos tais como N-metoxicarbonilo, N-etoxicarbonilo, N-(t-butiloxicarbonilo) e N-di-isopropil-metoxicarbonilo. A expressão "grupo alcanoilo menor com entre 1 a 8 átomos de carbono" refere-se a grupos acilo alifáticos univalentes lineares ou ramificados com 1-8 átomos de carbono incluindo, por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, α-metil-propionilo, valerilo, a-metilbutirilo, β-metilbutirilo, pivaloílo, octanoilo, e seus semelhantes.
Os compostos com a fórmula II são preparados segundo procedimentos que são normalmente detidos pelos químicos orgânicos. Por exemplo, Davoll, J.; (7. Chem. Soe.. 131 (1960)) descreve a síntese de 4-hidroxipirrolo-[2,3-d]-pirimidina. Adicionalmente, descreve-se a síntese de 2-metil-, 2-etil-, n-propil- e 2-fenil-4-hidroxi-pinOlo-[2,3-d]-pirimidinas em West, R.A.; et al., J. Ore. Chem.. 26: 3809-3812 (1961). Altemativamente, a posição 2 do anel de pirrolo-[2,3-d]-pirimidina pode comportar outros grupos arilo tais como tienilo, piridilo e furilo. Adicionalmente a fenilo, cada um destes grupos arilo poderá ser substituído segundo meios convencionais conhecidos pelos entendidos na matéria com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre halo, alquilo C1-C4 e alcoxilo C1-C4.
Os compostos com a fórmula II preferidos incluem 4-hidroxipirrolo-[2,3-d]-pirimidina e 2-metil-, 2-etil-, 2-metoxi- e 2-fenil-4-hidroxopirrolo-[2,3-d]-pirimidinas não substituídas.
Outros compostos com a fórmual II preferidos incluem as amino-4-hidroxipirrolo-[2,3-d]-pirimidinas protegidas em 2-, O Exemplo 1, abaixo, descreve o procedimento preferido para a síntese de 2-amino-4-hidroxipirrolo-[2,3-d]-pirimidinas enquanto o Exemplo 2, abaixo, descreve um procedimento representativo para a protecção do substituinte de 2-amino-. Embora os grupos de protecção de amino geralmente conhecidos pelos entendidos na matéria protegessem adequadamente o substituinte de 2-amino- com a fórmula II, prefere-se um grupo alcanoílo menor com 1-8 átomos de carbono, não substituído ou substituído. Entre estes, prefere-se especialmente 2,2-dimetilpropionilo.
O processo desta invenção leva-se a cabo pela (a) reacção de um agente sililante com uma 4-hidroxipirrolo-[2,3-d]-pirimidina com a fórmula II, na presença de um solvente inerte; e (b) iodando ou bromando o produto resultante da etapa (a). Este processo poderá ser levado a cabo sob a forma de dois processos independentes ou, de preferência, levado a cabo, in situ, sob a forma de um processo único em que a etapa (b) se efectua imediatamente após a finalização da etapa (a).
Na etapa (a), utilizam-se agentes de sililação geralmente conhecidos. Consultar, por exemplo, Calvin, E.W., "Silicon Reagents in Organic Synthesis", Academic Press, (London, et al.. 1988) que aqui se incorpora por referência. Os agentes sililantes particularmente úteis incluem agentes "tri-aluilo inferior-sililo", nomenclatura esta que contempla tri-isopropilsililo, tri-metilsililo e tri-etilsililo, halidos de trimetilsililo, ureias sililadas tais como bis(trimetisilil)ureia (BSU), e amidas sililadas tais como bis(trimetilsilil)aceta-mida (BSA). Entre estes, prefere-se BSA.
Geralmente, a adição de pelo menos 1 equivalente molar de agente
sililante a um composto com a fórmula II, na presença de um solvente orgânico inerte, é suficiente para conduzir a reacção da etapa (a). No entanto, é aconselhável utilizar-se pelo menos 2 molar equivalentes de agente sililante por cada mole de sustrato para se optimizar a sililação de compostos com a fórmula II. Os solventes adequados para esta reacção são tetrahidrofurano (THF) e, especialmente, dimetilformamida (DMF). E preferível proceder à etapa (a) deste processo a uma temperatura na gama de cerca de 25° a cerca de 60°C. No entanto, a temperatura operacional óptima para uma dada reacção encontra-se facilmente de acordo com perícia rotineira dos químicos orgânicos.
Quando de utiliza bis(trimetilsilil)acetamida como agente sililante, -8-
o produto da reacção é presumivelmente uma pirrolo-[2,3-d]-pirimidina com a fórmula
em que R seja definido tal como acima.
Os compostos com a fórmula I formam-se então por bromação, cloração ou iodação do produto da reacção da etapa (a). Idealmente, a etapa (b) leva-se a cabo no mesmo recipiente no momento imediatamente após a finalização da etapa (a), e deixa-se arrefecer a mistura até à temperatura ambiente. A bromação, cloração ou iodação de um produto de reacção da etapa (a) leva-se a cabo através de procedimentos conhecidos por um qualquer entendido na matéria. Por exemplo, a adição de N-clorosuccinimida à mistura de um composto com a fórmula II, um agente sililante e um solvente orgânico inerte, resulta na conversão do composto com a fórmula II num composto clorinado C-5 com a fórmula I.
De modo semelhante, a bromação de um composto com a fórmula II na posição C-5 leva-se a cabo através da adição de agentes de bromação conhecidos tais como o bromo elementar, a N-bromo-acetamida e a N-bromosuccinimida. Entre estes, prefere-se a utilização de N-bromosuccinimida.
Semelhantemente, a iodação de um composto com a fórmula II na posição C-5 leva-se a cabo pela adição de agentes de iodação tais como o iodo -9- -9-
r
%<*eW elementar, o mono-cloreto de iodo e a N-iodosuccinimida. Entre estes, prefere-se a N-iodosuccinimida.
Dependendo do resultado pretendido, o agente de halogenação seleccionado deverá ser adicionado à mistura na quantidade de pelo menos um equivalente molar por cada mole de substrato. A etapa (b) do processo leva-se a cabo de preferência na ausência de luz. O tempo de reacção necessário, para as etapas (a) e (b), constitui uma função das matérias de partida e da temperatura operacional. O tempo de reacção óptimo para um dado processo é, como sempre, um compromisso que se encontra considerando os objectivos de produção que competem entre si, que sãoos de tempos de reacção curtos, e rendimento máximo, que é favorecido por tempos de reacção alongados.
Os compostos com a fórmula I obtidos a partir do produto desta invenção isolam-se prontamente colocando a mistura em água. Recupera-se o produto de acordo com procedimentos vulgares. Por exemplo, separa-se o produto por filtração, lava-se com água, seca-se, volta-se a suspender num solvente orgânico tal como metanol em clorofórmio, volta-se a filtrar e volta-se a secar. A 4-hidroxi-5-halopirrolo-[2,3-d]-pirimidina recuperada não necessita habitualmente de purificação adicional para utilização como um intermediário.
Os compostos com a fórmula I são de preferência úteis como intermediários para a preparação de derivados novos ou conhecidos de ácido 4-hidroxi-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-L-glutâmico, ou para a preparação de outros intermediários que são úteis para a síntese de derivados de ácido L-glutâmico. -10- -10- h Λ_
Esta utilização de compostos com a fórmula I é conhecida pelos entendidos na matéria. Por exemplo, utilizam-se compostos com a fórmula I em que R seja hidrogénio ou alquilo de 1 a 4 átomos de carbono para se prepararem derivados de ácido N-(pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-3-ilacil)-glutâmico que são intermediários úteis ou compostos finais (Taylor, Patente U.S. N° 4.996.206). Os compostos com a fórmula I também poderão ser úteis para a preparação de derivados de pirrolo-[2,3-d]-pirimidina preconizada por Akimoto nas Patentes U.S. N°s 4.997.838 e 5.106.974. No entanto, a utilização de compostos com a fórmula I preparados através dos processos desta invenção não se limita aos estes exemplos de tais utilizações.
Os exemplos seguintes ilustram melhor os processos de acordo com a invenção presente. Os exemplos não se destinam a limitar o domínio e abrangência da invenção, de qualquer forma, e não deverão ser interpretados nesse sentido.
Exemplo 1 2-Amino-4-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina
Aqueceu-se uma mistura de 136,7 g de dietilacetal de bromoacetaldeído, 347 ml de água, e 17,3 mL de HC1, concentrando-se a cerca de 90°C com agitação vigorosa durante cerca de 30 minutos, altura em que se obteve uma solução transparente. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e adicionou-se 68,3 g de NaOAc. Adicionou-se a solução resultante, com agitação, a uma suspensão de 100 g de 2,4-diamino-6-hidroxipirimidina e 34,2g de NaOAc em 739 mL de água, que se tinha aquecido previamente a 70-85°C. Deixou-se decorrer a reacção durante 2 horas a 70-85°C, altura em que terminou o tempo de reacção. Arrefeceu-se a mistura a 0°C e mantêve-se durante cerca de 1,5 horas. Filtrou-se então a mistura e lavou-se o produto obtido com 500 mL de água e -11 - com 500 mL de acetona, e secou-se, rendendo 72,3 g (79%) de 2-amino-4-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina. Purificou-se mais ainda uma pequena amostra por suspensão em metanol aquecido, filtração, e secagem, p.f. > 300°C. 'H-RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 6,03 (s, 2 H), 6,13 (m, 1 H), 6,56 (dd, J = 3,3, 2,3 Hz, 1 H), 10,23 (s largo, 1 H), 10,93 (s largo, 1 H).
Exemplo 2 2-(2,2-Dimetilpropionil)amino-4- -hídroxipirrolo[2,3-d]pirimidma
Suspenderam-se 50g da 2-amino-4-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina obtida a partir do Exemplo 1 em 225 mL de tolueno, e destilou-se o tolueno até que não se separasse mais água. Adicionaram-se 182,8 g de anidrido piválico e 1,82 g de 4-dimetilaminopiridina à mistura. Aumentou-se a temperatura até 140-145°C, e retirou-se o tolueno residual por destilação. Após cerca de 8 horas, quando a reacção se encontrava completa tal como era indiciadu por análise de HPLC (acetonitrilo - HOAc aquoso a 1% a 3:7, coluna de Cis, detecção a 254 nm, caudal de 2,0 mL/min) arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Adicionou-se então éter de t-butilmetilo (TBME) para se precipitar o produto, e deixou-se arrefecer lentamente a mistura até cerca de -5°C e filtrou-se. Voltou-se a suspender o bolo quente com TBME, filtrou-se e secou-se em vazio a 45-50°C. Suspendeu-se o produto assim obtido com HC1 IN - DMF a 9:1, filtrou-se e secou-se, rendendo 45,7 g (65%), de 2-(2,2-dimetilpropionil)amino-4-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 296-301°C (dcc). 'H-RMN (300 MHz, DMSO-dé) δ 1,19 (s, 9 H), 6,36 (dd, J = 1,8, 3,2 Hz, 1 H), 6,91 (dd, J = 2,2, 3,2 Hz, 1 H), 10,76 (s largo, 1 H), 11,54 (s largo, 1 H).
Exemplo 3 -12-
Ai Igu- fh 4-Hidroxi-5-bromopirroIo[2,3-d]pirimidma
Adicionou-se 3,8 g (2,5 eq.) de bis(trimetilsilil)acetamida, a uma solução de 1,0 g de 4-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina em 20 ml de DMF, e agitou-se a solução resultante a 40°C num banho de óleo durante cerca de duas horas. A conclusão da sililação foi indicada por análise de RMN de uma alíquota evidenciando desaparecimento do sinal do protão N-3. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adicionou-se 1,6 g (1,2 eq.) de N-bromosuccinimida (NBS), numa só porção. Protegeu-se a mistura reaccional da luz e agitou-se à temperatura ambiente até que a conclusão foi indicada por análise de RMN (desaparecimento dos dubletos C-H de pirrole e emergência de um singeleto, de um dubleto com estrutura fina a δ 7,16, cerca de 2H). Colocou-se a mistura em 50 mL de água, com agitação. Após 1-2 horas, separou-se o produto por filtração, lavou-se com água, secou-se, e voltou-se a suspender em 10 volumes de metanol a 10% em clorofórmio. A filtração e a secagem renderam 1,2 g de 4-hidroxi-5-bromopirrolo-[2,3-d]pirimidina (rendimento de 75%), p.f. 269-271°C (dec). 'H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 11,87 (s, 1 H), 12,15 (s, 1 H). I3C-RMN (75,5 MHz, DMSO-d*) δ 89,3,105,5, 120,4,144,3,147,4,157,5.
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 3, e empregando os reagentes apropriados, prepararam-se os Exemplos 4 e 5.
Exemplo 4 2-Metil-4-hidroxi-5-bromopirrolo[2,3-d]pirimidina O rendimento do composto em título foi de 84%, p.f. 300-305°C (dec). 'H-RMN (300 MHz, DMSO-cQ δ 2,23 (s, 3 H), 7,07 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 11,77 (s, 1 H), 11,91 (s, 1 H). 13C-RMN (75,5 MHz, DMSO-d*) δ 20,8, 89,1, 103,2, 119,6, 148,1, 153,5, 158,2. Espectro de massa de alta resolução: m/z (M+) calculado para C7H6BrN30: 227,9773. Encontrado: 227,9789.
Exemplo 5 2-(2,2-Dimetilpropioml)amino-4-hidroxi-5--bromopirrolo [2,3-dJpiriinidina O rendimento do composto em título foi de 59%, p.f. 277-281°C (dec). 'H-RMN (300 MHz, DMSO-d*,) δ 1,18 (s, 9 H), 7,09 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 10,82 (s, 1 H), 11,82 (s, 1 H), ll,87(s, 1H). ,3C-RMN (75,5 MHz, DMSO-d6) δ 26,3, 39,7, 89,5, 101,9, 119,6, 147,1, 147,3, 156,0, 180,9. Anal. Calculado para CnHI3BrN402: C, 42,19; H, 4,18; N, 17,89. Encontrado: C, 41,77; H, 4,10; N, 17,58.
Exemplo 6 N-[4-(hidroxipirrolo[2,3-d]piridin-5- -iletinil)benzoil-L-glutamato A uma mistura de 10 mmole de 4-hidroxi-5-iodopirrolo[2,3-d]piri-midina em 40 mL de dimetilformamida adiciona-se 4,0 g de N-(4-etinilbenzoil)-L-glutamato de dimetilo, 0,38 g de iodeto de cobre (I), 3 mL de trietilamina, e 1,0 g de tetraquis(trifenilfosfina)paládio. Agita-se esta mistura à temperatura ambiente durante duas horas e coloca-se em 500 mL de água. Separam-se os sólidos por filtração, seca-se com ar, e coloca-se sob refluxo em 200 mL de metanol. Arrefece-se a mistura e reunem-se os sólidos por filtração e dissolvem-se em 2L de metanol a 10% em cloreto de metileno, obtendo-se o composto em título.
Exemplo 7 N-{4-[2-(4-hidroxipirrolo[2,3-d]pir!midin-5- -il)etil]benzoil}-L-glutamato
Uma mistura de 1,1 g de N-[4-(4-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidin-5-iIetinil)benzoil]-L-glutamato em 100 mL de metanol a 50% em cloreto de metileno é hidrogenada a 50 psi durante 24 horas, filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida. Adiciona-se éter ao resíduo e separam-se os sólidos por filtração e secam-se para se obter o composto em título.
Lisboa, 26 de Setembro de 2001
ALBERTO CANELAS
Agente Oficial da Propriedade Industrie RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (10)

  1. -1 -
    /•"I ί REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparação de uma 4-hidroxi-5-halopirrolo-[2,3-d]-pirimidina com a fórmula:
    R seja H, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, benzilo, um substituinte de arílo que seja não substituído ou substituído, e seleccionado de entre fenilo, tienilo, piridilo ou furilo, ou um substituinte com a fórmula R‘-NH-; R1 seja um grupo de protecção de amino; e X seja bromo, cloro ou iodo, que inclua: (a) a reacção de um agente de sililação com uma 4-hidroxipirrolo-[2,3-d]-pirimidina com a fórmula: OH
    em que R seja tal como acima se define, na presença de um solvente orgânico inerte; e (b) a iodação, bromação ou cloração do produto da reacção da etapa (a).
  2. 2. O processo da Reivindicação 1 em que: R seja H, metilo ou R’-NH-; e R1 seja alcanoílo não substituído ou substituído.
  3. 3. O processo da Reivindicação 2 em que R1 seja 2,2-dimetilpropionilo.
  4. 4. O processo da Reivindicação 2 em que o referido agente de sililação seja bis(trimetilsilil)acetamida.
  5. 5. O processo da Reivindicação 2 em que a referida iodação seja levada a cabo utilizando N-iodosuccinimida.
  6. 6. O processo da Reivindicação 2 em que a referida bromaçao seja levada a cabo utilizando N-bromosuccinimida.
  7. 7. O processo da Reivindicação 4 em que a referida iodação seja levada a cabo utilizando N-iodosuccinimida. -3- *>*r h
    < I -n-C 1
  8. 8. O processo da Reivindicação 4 em que a referida bromação seja levada a cabo utilizando N-bromosuccinimida.
  9. 9. O processo da Reivindicação 1 em que as etapas a) e b) sejam levadas a cabo no mesmo recipiente.
  10. 10. Um processo para a preparação de um composto com a fórmula
    R seja H, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, arilo, benzilo, ou um substituinte com a fórmula R'-NH-; R1 seja um grupo de protecção de amino; e a configuração do átomo de carbono designado por * seja L; ou um seu sal, que inclua: (a) a reacção de um agente de sililação com uma 4-hidroxipirrolo-[2,3-d]-pirimidina com a fórmula: -4-
    ΟΗ
    em que R seja tal como acima se define, na presença de um solvente orgânico inerte; (b) a iodação, bromação ou cloração do produto da reacção da etapa (a); (c) a condensação do produto da reacção da etapa (b), um composto com a fórmula
    em que: R e R1 sejam tais como acima se definem; e X seja bromo, cloro ou iodo, um composto com a fórmula: H2C=CH
    * CONHCHCH2CH2COOR2 COOR2 em que R2 seja o mesmo grupo de protecção de carboxilo ou diferente; -5- (d) a hidrogenação do produto da reacção da etapa (c), um composto com a fórmula:
    em que R, R1, R2 e * sejam tais como acima se definem; e (e) convertendo-se opcionalmente o produto da reacção da etapa (d) num sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 26 de Setembro de 2001 'fC C y J ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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