JPH10251257A - イミダゾピリジン誘導体の製造法及びその中間体塩酸 塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ２−置換−３−（ビフェニル−４−イル）メ
チル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン誘導体（II）の工業的に優れた製造方法を提供する
こと。 【解決手段】 ２−［Ｎ−（ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ−４−メチル−３−アルキルアミドピリジ
ン誘導体（I）あるいはその塩酸塩（IV）を有機酸塩ま
たはアミンの存在下に環化する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は特開平７−６１９８
４号公報等に記載された医薬中間体として有用な、２−
置換−３−（ビフェニル−４−イル）メチル−７−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体の新
規製造法及びその製造中間体２−［Ｎ−（ビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ−４−メチル−３−アルキル
アミドピリジン誘導体の塩酸塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−置換−３−（ビフェニル−４−イ
ル）メチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン誘導体はアンギオテンシンII受容体拮抗剤
等の医薬中間体として重要であり、その効率的製造法が
望まれていた。例えば、特開平７−６１９８４号公報に
は２−［Ｎ−（２′−メトキシカルボニルビフェニル−
４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド−５
−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジンを還元、環
化して２−シクロプロピル−３−（２′−メトキシカル
ボニルビフェニル−４−イル）メチル−７−メチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得る方法、ある
いは２−［Ｎ−（２′−メトキシカルボニルビフェニル
−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド−
５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジンを還元、
異性化し、３−シクロプロパンカルボキサミド−２−
［Ｎ−（２′−メトキシカルボニルビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ−５−ブロモ−４−メチルピリジン
を得て、更に還元、環化して２−シクロプロピル−３−
（２′−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンを得る方法が提案されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら特開平７
−６１９８４号公報開示技術では、より高純度品を得る
ためにはカラムクロマトグラフィーで精製する必要があ
り、操作が繁雑で、低収率となる傾向があった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、下記一般式で
表される２−［Ｎ−（ビフェニル−４−イル）メチル］
アミノ−４−メチル−３−アルキルアミドピリジン誘導
体（I）、

【０００５】

【化９】

【０００６】［式中Ｒ¹は水素原子またハロゲン原子を
意味し、さらにハロゲン原子とは臭素原子または塩素原
子を意味する。Ｒ²は水素原子またはメチル基を、Ｒ³は
シクロアルキル基、低級アルキル基または低級アルコキ
シ基を意味し、Ｒ⁴はシアノ基又は式−ＣＯＯＲ⁵で表さ
れる基（式中Ｒ⁵は低級アルキル基、シクロアルキル
基、アルコキシアルキル基、チオアルコキシアルキル
基、シクロエーテル基、アリール基、アラルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、トリアルキルシリル基を意
味する。）または下記構造式で表される基

【０００７】

【化１０】

【０００８】を意味する。］

【０００９】あるいはその塩酸塩（IV）

【００１０】

【化１１】

【００１１】［式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は前記と同様の
意味を有する。］を８０〜２６０℃で加熱環化すると、
製品純度、収率が共に良好で、目的とする２−置換−３
−（ビフェニル−４−イル）メチル−７−メチル−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体が得られると
いう事実を見出し、本発明を完成した。

【００１２】

【発明の実施の形態】以下本発明を詳細に説明する。本
発明で原料となる２−［Ｎ−（ビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ−４−メチル−３−アルキルアミドピリ
ジン誘導体（I）は下記一般式で表される。

【００１３】

【化１２】

【００１４】［式中、Ｒ¹は水素原子またはハロゲン原
子を意味し、さらにハロゲン原子とは臭素原子または塩
素原子を意味する。Ｒ²は水素原子またはメチル基を、
Ｒ³はシクロアルキル基、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を、Ｒ⁴はシアノ基又は−ＣＯＯＲ⁵で表され
る基（式中Ｒ⁵は低級アルキル基、シクロアルキル基、
アルコキシアルキル基、チオアルコキシアルキル基、シ
クロエーテル基、アリール基、アラルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、トリアルキルシリル基を意味す
る。）または下記構造式で表される基

【００１５】

【化１３】

【００１６】を意味する。］

【００１７】また更に具体的な代表例として、例えば下
記化合物を挙げることができるが、本発明にかかる２−
［Ｎ−（ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−４−
メチル−３−アルキルアミドピリジン誘導体（I）はこ
れらに限定されない。

【００１８】（１）３−シクロプロパンカルボキサミド
−２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ−４−メチルピリジン （２）３−シクロプロパンカルボキサミド−２−［Ｎ−
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ−４，６−ジメチルピリジン （３）３−シクロプロパンカルボキサミド−２−［Ｎ−
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ−５−ブロモ−４−メチルピリジン （４）３−シクロプロパンカルボキサミド−２−［Ｎ−
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ−５−クロロ−４−メチルピリジン （５）３−シクロプロパンカルボキサミド−２−［Ｎ−
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ−５−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン （６）３−シクロプロパンカルボキサミド−２−［Ｎ−
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ−５−クロロ−４，６−ジメチルピリジン （７）３−ブチリルアミノ−２−［Ｎ−（２’−メトキ
シカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−
４−メチルピリジン （８）３−ブチリルアミノ−２−［Ｎ−（２’−メトキ
シカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−
４，６−ジメチルピリジン （９）３−ブチリルアミノ−２−［Ｎ−（２’−メトキ
シカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−
５−ブロモ−４−メチルピリジン （10）３−ブチリルアミノ−２−［Ｎ−（２’−メトキ
シカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−
５−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン （11）３−バレリルアミノ−２−［Ｎ−（２’−メトキ
シカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−
４−メチルピリジン （12）３−バレリルアミノ−２−［Ｎ−（２’−メトキ
シカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−
４，６−ジメチルピリジン （13）３−バレリルアミノ−２−［Ｎ−（２’−メトキ
シカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−
５−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン （14）３−シクロプロパンカルボキサミド−２−［Ｎ−
｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサゾリン−２”−イ
ル）ビフェニル−４−イル｝メチル］アミノ−４−メチ
ルピリジン （15）３−シクロプロパンカルボキサミド−２−［Ｎ−
｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサゾリン−２”−イ
ル）ビフェニル−４−イル｝メチル］アミノ−４，６−
ジメチルピリジン （16）３−シクロプロパンカルボキサミド−２−［Ｎ−
｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサゾリン−２”−イ
ル）ビフェニル−４−イル｝メチル］アミノ−５−ブロ
モ−４−メチルピリジン （17）３−シクロプロパンカルボキサミド−２−［Ｎ−
｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサゾリン−２”−イ
ル）ビフェニル−４−イル｝メチル］アミノ−５−クロ
ロ−４−メチルピリジン （18）３−シクロプロパンカルボキサミド−２−［Ｎ−
｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサゾリン−２”−イ
ル）ビフェニル−４−イル｝メチル］アミノ−５−ブロ
モ−４，６−ジメチルピリジン （19）３−シクロプロパンカルボキサミド−２−［Ｎ−
｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサゾリン−２”−イ
ル）ビフェニル−４−イル｝メチル］アミノ−５−クロ
ロ−４，６−ジメチルピリジン （20）３−ブチリルアミノ−２−［Ｎ−｛２’−
（４"，４"−ジメチルオキサゾリン−２”−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチル］アミノ−４−メチルピリジ
ン （21）３−ブチリルアミノ−２−［Ｎ−｛２’−
（４"，４"−ジメチルオキサゾリン−２”−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチル］アミノ−４，６−ジメチル
ピリジン （22）３−ブチリルアミノ−２−［Ｎ−｛２’−
（４"，４"−ジメチルオキサゾリン−２”−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチル］アミノ−５−ブロモ−４−
メチルピリジン （23) ３−ブチリルアミノ−２−［Ｎ−｛２’−
（４"，４"−ジメチルオキサゾリン−２”−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチル］アミノ−５−ブロモ−４，
６−ジメチルピリジン （24）３−バレリルアミノ−２−［Ｎ−｛２’−
（４"，４"−ジメチルオキサゾリン−２”−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチル］アミノ−４−メチルピリジ
ン （25）３−バレリルアミノ−２−［Ｎ−｛２’−
（４"，４"−ジメチルオキサゾリン−２”−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチル］アミノ−４，６−ジメチル
ピリジン （26）３−バレリルアミノ−２−［Ｎ−｛２’−
（４"，４"−ジメチルオキサゾリン−２”−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチル］アミノ−５−ブロモ−４−
メチルピリジン （27）３−バレリルアミノ−２−［Ｎ−｛２’−
（４"，４"−ジメチルオキサゾリン−２”−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチル］アミノ−５−ブロモ−４，
６−ジメチルピリジン （28）３−シクロプロパンカルボキサミド−２−［Ｎ−
（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ
−５−ブロモ−４−メチルピリジン （29）３−シクロプロパンカルボキサミド−２−［Ｎ−
（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ
−５−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン （30）３−シクロプロパンカルボキサミド−２−［Ｎ−
（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ
−５−クロロ−４−メチルピリジン （31）３−シクロプロパンカルボキサミド−２−［Ｎ−
（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ
−５−クロロ−４，６−ジメチルピリジン （32）３−ｎ−ブチリルアミノ−２−［Ｎ−（２’−シ
アノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−５−ブロ
モ−４−メチルピリジン （33）３−ｎ−ブチリルアミノ−２−［Ｎ−（２’−シ
アノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−５−ブロ
モ−４，６−ジメチルピリジン （34）３−ｎ−ブチリルアミノ−２−［Ｎ−（２’−シ
アノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−５−クロ
ロ−４−メチルピリジン （35）３−ｎ−ブチリルアミノ−２−［Ｎ−（２’−シ
アノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−５−クロ
ロ−４，６−ジメチルピリジン （36）３−ｎ−バレリルアミノ−２−［Ｎ−（２’−シ
アノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−５−ブロ
モ−４−メチルピリジン （37）３−ｎ−バレリルアミノ−２−［Ｎ−（２’−シ
アノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−５−ブロ
モ−４，６−ジメチルピリジン （38）３−ｎ−バレリルアミノ−２−［Ｎ−（２’−シ
アノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−５−クロ
ロ−４−メチルピリジン （39）３−ｎ−バレリルアミノ−２−［Ｎ−（２’−シ
アノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−５−クロ
ロ−４，６−ジメチルピリジン

【００１９】本発明で製造される２−置換−３−（ビフ
ェニル−４−イル）メチル−７−メチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体（II）は下記一般式で
表される。

【００２０】

【化１４】

【００２１】［式中Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は前記と同様の意味
を有する。］

【００２２】さらに具体的な代表例として例えば下記化
合物を挙げることができるが、本発明にかかる２−置換
−３−（ビフェニル−４−イル）メチル−７−メチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体（II）は
これらに限定されない。

【００２３】（１）２−シクロプロピル−３−（２’−
メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル−７
−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン （２）２−シクロプロピル−３−（２’−メトキシカル
ボニルビフェニル−４−イル）メチル−５，７−ジメチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン （３）２−ｎ−プロピル−３−（２’−メトキシカルボ
ニルビフェニル−４−イル）メチル−７−メチル−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン （４）２−ｎ−プロピル−３−（２’−メトキシカルボ
ニルビフェニル−４−イル）メチル−５，７−ジメチル
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン （５）２−ｎ−ブチル−３−（２’−メトキシカルボニ
ルビフェニル−４−イル）メチル−７−メチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン （６）２−ｎ−ブチル−３−（２’−メトキシカルボニ
ルビフェニル−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン （７）２−エチル−３−（２’−メトキシカルボニルビ
フェニル−４−イル）メチル−７−メチル−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン （８）２−エチル−３−（２’−メトキシカルボニルビ
フェニル−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン （９）２−シクロプロピル−３−［２’−（４"，４"−
ジメチルオキサゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン （10）２−シクロプロピル−３−［２’−（４"，４"−
ジメチルオキサゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン （11）２−ｎ−プロピル−３−［２’−（４"，４"−ジ
メチルオキサゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン （12）２−ｎ−プロピル−３−［２’−（４"，４"−ジ
メチルオキサゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン （13）２−ｎ−ブチル−３−［２’−（４"，４"−ジメ
チルオキサゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン （14）２−ｎ−ブチル−３−［２’−（４"，４"−ジメ
チルオキサゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン （15）２−エチル−３−［２’−（４"，４"−ジメチル
オキサゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン （16）２−エチル−３−［２’−（４"，４"−ジメチル
オキサゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン

【００２４】本発明は２−［Ｎ−（ビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ−４−メチル−３−アルキルアミド
ピリジン誘導体（I）またはその塩酸塩（VI）を、環化
し２−置換−３−（ビフェニル−４−イル）メチル−７
−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導
体（II）を得る製法であり、その反応温度は限定されな
いが、目的物の収率の観点からは８０〜２６０℃の加熱
下に行うことが好ましく、より好ましくは１００〜２２
０℃である。

【００２５】上記の加熱環化反応は、無溶媒でも反応は
進行するが、溶媒を使用することもできる。この時用い
られる溶媒としてはメタノール、エタノール、２−プロ
パノール、ブタノール、トルエン、ジメチルホルムアミ
ドが挙げられ、好ましくはメタノール、２−プロパノー
ル、エタノールを挙げることができる。

【００２６】溶媒の使用量も限定されないが、通常は２
−［Ｎ−（ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−４
−メチル−３−アルキルアミドピリジン誘導体（I）の
０．５〜１００倍重量、好ましくは１〜１０倍重量が用
いられる。

【００２７】また上記の環化反応の際には、有機酸塩又
はアミンの存在下に行うことにより、より好ましい結果
が得られる。具体的に有機酸塩としては、酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム、クエン酸ナトリウム、プロピオン酸
カリウム等が用いられる。アミンとしては、具体的には
トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジエチルアミン等が挙げられ、好ましくはトリエチ
ルアミンが挙げられる。

【００２８】有機酸塩又はアミンの使用量も限定されな
いが、通常は２−［Ｎ−（ビフェニル−４−イル）メチ
ル］アミノ−４−メチル−３−アルキルアミドピリジン
誘導体（I）の０．１〜２０倍モル、好ましくは１〜５
倍モルを用いる。

【００２９】一方、２−［Ｎ−（ビフェニル−４−イ
ル）メチル］アルキルアミド−３−ニトロピリジン誘導
体（III）から２−置換−３−（ビフェニル−４−イ
ル）メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘
導体（II）を製造する方法については、まず２−［Ｎ−
（ビフェニル−４−イル）メチル］アルキルアミド−３
−ニトロピリジン誘導体（III）を還元、脱ハロゲン化
及び異性化して２−［Ｎ−（ビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ−４−メチル−３−アルキルアミドピリジ
ン誘導体（I）とし、必要に応じて塩酸塩（IV）とし、
更に加熱環化して２−置換−３−（ビフェニル−４−イ
ル）メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘
導体（II）を得るのであるが、以下に詳細を説明する。

【００３０】還元、脱ハロゲン化及び異性化は以下の条
件で反応させることにより同時に反応が進行する。まず
２−［Ｎ−（ビフェニル−４−イル）メチル］アルキル
アミド−４−メチル−３−ニトロピリジン誘導体（II
I）に、溶媒、有機酸塩または塩基、触媒を加える。溶
媒としては、メタノール、２−プロパノール、エタノー
ル、ブタノール、トルエン、ジメチルホルムアミドが挙
げられ、好ましくはメタノール、２−プロパノール及び
エタノールが用いられる。

【００３１】溶媒の使用量は限定されないが、通常は２
−［Ｎ−（ビフェニル−４−イル）メチル］アルキルア
ミド−４−メチル−３−ニトロピリジン誘導体（III）
の０．５〜１００倍重量、好ましくは１〜１０倍重量が
用いられる。

【００３２】本反応は有機酸塩またはアミン存在下に行
うが、具体的に有機酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢
酸カリウム、クエン酸ナトリウム、酪酸ナトリウム等が
用いられる。アミンとしては、具体的にはトリエチルア
ミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ジエチル
アミン等が用いられ、好ましくはトリエチルアミンが用
いられる。

【００３３】有機酸塩またはアミンの使用量は限定され
ないが、通常は２−［Ｎ−（ビフェニル−４−イル）メ
チル］アルキルアミド−４−メチル−３−ニトロピリジ
ン誘導体（III）の０．１〜２０倍モル、好ましくは１
〜５倍モルを用いる。

【００３４】還元条件としては、反応系に水素を通常１
〜５０ｋｇ／cm²、好ましく１〜１０ｋｇ／cm²になるよ
うに仕込み、反応中はその圧を維持する。

【００３５】反応触媒も限定されないが、通常は、パラ
ジウム／カーボン系触媒又はラネーニッケルが用いら
れ、好ましくはパラジウム／カーボン系触媒が用いられ
る。担持量は限定されないが、好ましくは５％程度が用
いられる。

【００３６】反応温度も限定されないが、通常は２０〜
８０℃、好ましくは２５〜７０℃に加熱する。反応時間
は触媒量、水素ガス圧力等により異なるが、通常５分〜
２４時間、好ましくは３０分〜３時間である。

【００３７】上記反応により２−［Ｎ−（ビフェニル−
４−イル）メチル］アミノ−４−メチル−３−アルキル
アミドピリジン誘導体（I）が得られる。該誘導体（I）
はそのまま、加熱し環化させて２−置換−３−（ビフェ
ニル−４−イル）メチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン誘導体（II）を製造しても良い
が、最終製品純度を上げるには２−［Ｎ−（ビフェニル
−４−イル）メチル］アミノ−４−メチル−３−アルキ
ルアミドピリジン誘導体（I）を塩酸塩（IV）として単
離してから、加熱環化し２−置換−３−（ビフェニル−
４−イル）メチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン誘導体（II）を製造することが好まし
い。

【００３８】２−［Ｎ−（ビフェニル−４−イル）メチ
ル］アミノ−４−メチル−３−アルキルアミドピリジン
誘導体（I）の塩酸塩（IV）の製造法としては、２−
［Ｎ−（ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−４−
メチル−３−アルキルアミドピリジン誘導体（I）の生
成した反応液中の触媒を濾過した後、減圧下で溶媒等を
留去し、好ましくは０〜４０℃で濃縮残渣の２〜１０倍
重量の酢酸エチル、アセトン、メチルイソブチルケト
ン、イソプロピルアルコール、クロロホルム等の溶媒に
溶解し、濃塩酸を２−［Ｎ−（ビフェニル−４−イル）
メチル］アルキルアミド４−メチル−３−ニトロピリジ
ン誘導体（III）に対して通常は１．０〜５．０倍モ
ル、好ましくは０．８〜１．２倍モルを加える。得られ
た結晶を濾過し、少量の溶剤で洗浄して２−［Ｎ−（ビ
フェニル−４−イル）メチル］アミノ−４−メチル−３
−アルキルアミドピリジン誘導体（I）の塩酸塩（IV）
を得ることができる。

【００３９】なお、２−置換−３−（ビフェニル−４−
イル）メチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン誘導体（II）は医薬中間体として重要であ
るが、その塩酸塩も同様に重要であり、該塩酸塩の製造
法としては、２−置換−３−（ビフェニル−４−イル）
メチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン誘導体（II）の生成した反応液中の溶媒等を留去
した後、好ましくは０〜４０℃で濃縮残渣の２〜１０倍
重量の２−プロパノール、ブタノール、エタノール等の
溶媒に溶解し、濃塩酸を通常は０．７〜３．０倍モル
（対２−［Ｎ−（ビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ−４−メチル−３−アルキルアミドピリジン誘導体
（I））、好ましくは０．８〜１．２倍モルを加える。
得られた結晶を濾過して、少量の溶剤で洗浄して２−置
換−３−（ビフェニル−４−イル）メチル−７−メチル
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体（II）
の塩酸塩を得ることができる。

【００４０】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明がこれらに限定されないことは言うまで
もない。 実施例１２−シクロプロピル−３−（２′−メトキシカルボニル
ビフェニル−４−イル）メチル−７−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及びその塩酸塩の合成

【００４１】

【化１５】

【００４２】特開平７−６１９８４号の実施例１５に準
じて得られた３−シクロプロパンカルボキサミド−２−
（Ｎ−（２′−メトキシカルボニルビフェニル−４−イ
ル）メチル）アミノ−４−メチルピリジン塩酸塩１０ｇ
（２２．１ミリモル）及び酢酸ナトリウム３．６２ｇ
（４４．２ミリモル）を２−プロパノール６０ｇに加え
て撹拌した懸濁液を１４０℃で５時間撹拌した。冷却
後、不溶部を濾過し、反応液を冷却後濃塩酸２．３０ｇ
（２２．１ミリモル）を加え、析出した結晶を濾過乾燥
し、標題化合物の塩酸塩８．４２ｇ（１９．４ミリモ
ル）を淡黄色結晶として得た。（収率８８％） 以下の条件でＨＰＬＣ分析したところＨＰＬＣ純度は９
９．３％であった。 ＨＰＬＣ条件：カラム ＹＭＣ−Ａ３１１ ＯＤＳ ６．０×１００mm 溶 媒 ０．０１Ｍ 酢酸ナトリウム水溶液：ＭｅＯＨ＝ ３５：６５ 流速 １．０ｍｌ/ｍｉｎ ＵＶ ２５４ｎｍ 温度 ４０℃

【００４３】実施例２２−シクロプロピル−３−（２′−メトキシカルボニル
ビフェニル−４−イル）メチル−７−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及びその塩酸塩の合成 実施例１において、酢酸ナトリウムの代わりに、クエン
酸３ナトリウム２水和物７．１５ｇ（２４．３ミリモ
ル）とした以外は同様とし、標題化合物の塩酸塩７．９
４ｇ（１８．３ミリモル）を淡黄色結晶として得た。
（収率８３％） 実施例１と同様にＨＰＬＣ分析したところＨＰＬＣ純度
は９９．５％であった。

【００４４】実施例３２−シクロプロピル−３−（２′−メトキシカルボニル
ビフェニル−４−イル）メチル−７−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及びその塩酸塩の合成

【００４５】

【化１５】

【００４６】特開平７−６１９８４号公報の実施例１３
に従って得られた、２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボ
ニルビフェニル−４−イル）メチル］シクロプロパンカ
ルボキサミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピ
リジン１０ｇ（純度８１％、１５．４ミリモル）、トリ
エチルアミン７．７８ｇ（７７ミリモル）、５％パラジ
ウム／炭素（水分含量５３％）１．６ｇ、メタノール５
０ｇを加えて懸濁させた後、４ｋｇ／cm²で２回窒素置
換した後、５０℃、４ｋｇ／cm²で水素ガスの吸収が終
わるまで３時間吹き込んで２−［Ｎ−（２′−メトキシ
カルボニルビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−４
−メチル−３−シクロプロパンカルボキサミドピリジン
を得た。窒素置換後、触媒を濾過した液を２０ｔｏｒｒ
で８．０ｇになるまで減圧濃縮し、酢酸ナトリウム２．
０ｇ（２４．６ミリモル）を２−プロパノール４０ｇに
加えて撹拌した懸濁液を加え、１４０℃で５時間撹拌し
た。冷却後、不溶部を濾過してここに濃塩酸１．２８ｇ
（１２．３ミリモル）を加え、析出した結晶を濾過乾燥
して標題化合物の塩酸塩５．２ｇ（１２．０ミリモル）
を淡黄色結晶として得た。（収率７８％） 実施例１と同様にＨＰＬＣ分析したところＨＰＬＣ純度
は９８．５％であった。

【００４７】実施例４２−シクロプロピル−３−（２′−メトキシカルボニル
ビフェニル−４−イル）メチル−７−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及びその塩酸塩の合成 実施例３において２−［Ｎ−（２′−メトキシカルボニ
ルビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−４−メチル
−３−シクロプロパンカルボキサミドアミドピリジンに
濃塩酸１．４５ｇ（１３．９ミリモル）を加えた以外は
同様とし、標題化合物の塩酸塩５．２ｇ（１２．０ミリ
モル）を淡黄色結晶として得た。（収率７８％） 実施例１と同様にＨＰＬＣ分析したところＨＰＬＣ純度
は９９．０％であった。

【００４８】実施例５２−シクロプロピル−３−（２′−メトキシカルボニル
ビフェニル−４−イル）メチル−７−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及びその塩酸塩の合成 実施例３において２−［Ｎ−（２′−メトキシカルボニ
ルビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−４−メチル
−３−シクロプロパンカルボキサミドピリジンに濃塩酸
１．６１ｇ（１５．４ミリモル）を加え析出した結晶を
濾過した。この塩酸塩に酢酸ナトリウム２．０ｇ（２
４．６ミリモル）と２−プロパノール４０ｇに加えて撹
拌した懸濁液を加え、１４０℃で５時間撹拌した。冷却
後、不溶部を濾過し、濃塩酸１３０ｇ（１２．５ミリモ
ル）を加え、析出した結晶を濾過乾燥して、標題化合物
の塩酸塩５．３３ｇ（１２．３ミリモル）を淡黄色結晶
として得た。（収率８０％） 実施例１と同様にＨＰＬＣ分析したところＨＰＬＣ純度
は９９．５％であった。

【００４９】実施例６２−シクロプロピル−３−（２′−メトキシカルボニル
ビフェニル−４−イル）メチル−７−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及びその塩酸塩の合成 実施例１において、２−プロパノールの代わりにメタノ
ールを用い、１２０℃で５時間撹拌した以外は同様と
し、標題化合物の塩酸塩８．６３ｇ（１９．９ミリモ
ル）を淡黄色結晶として得た。（収率９０％） 実施例１と同様にＨＰＬＣ分析したところＨＰＬＣ純度
は９９．３％であった。

【００５０】実施例７２−シクロプロピル−３−（２′−メトキシカルボニル
ビフェニル−４−イル）メチル−７−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及びその塩酸塩の合成

【００５１】

【化１７】

【００５２】２−［Ｎ−（２′−メトキシカルボニルビ
フェニル−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキ
サミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン
１０ｇ（純度８１．０％、１５．４ミリモル）、酢酸ナ
トリウム２．５３ｇ（３０．８ミリモル）、５％パラジ
ウム／炭素（水分含量５３％）１６ｇを２−プロパノー
ル５０ｇに懸濁させた後、４ｋｇ／cm²で２回窒素置換
し、５０℃、４ｋｇ／cm²で水素の吸収が終わるまで３
時間撹拌しながら、水素を吹き込み、その後窒素置換し
１４０℃に昇温して５時間撹拌した。冷却後、不溶部を
濾過して除いた後、２０ｔｏｒｒで減圧濃縮した。ここ
に濃塩酸１．６１ｇ（１５．４ミリモル）を加え、析出
した結晶を濾過乾燥して標題化合物塩酸塩５．３４ｇ
（１２．３ミリモル）を淡黄色結晶として得た。（収率
８０％） 実施例１と同様にＨＰＬＣ分析したところＨＰＬＣ純度
は９８．５％であった。

【００５３】実施例８２−シクロプロピル−３−（２′−メトキシカルボニル
ビフェニル−４−イル）メチル−７−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及びその塩酸塩の合成 実施例７で２−プロパノールの代わりにメタノールを同
量用いて、標題化合物の塩酸塩５．２１ｇ（１２．０ミ
リモル）を淡黄色結晶として得た。（収率７８％） 実施例１と同様にＨＰＬＣ分析したところＨＰＬＣ純度
は９８．４％であった。

【００５４】実施例９２−シクロプロピル−３−（２′−メトキシカルボニル
ビフェニル−４−イル）メチル−７−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及びその塩酸塩の合成 実施例７で酢酸ナトリウムの代わりに、トリエチルアミ
ン７．７８ｇ（７７ミリモル）、２−プロパノールの代
わりにメタノールを同量用いて、１２０℃で同時間撹拌
して反応を行う以外は同様とし、標題化合物の塩酸塩
４．６９ｇ（１０．８ミリモル）を淡黄色結晶として得
た。（収率７０％） 実施例１と同様にＨＰＬＣ分析したところＨＰＬＣ純度
は９８．８％であった。

【００５５】実施例１０３−シクロプロパンカルボキサミド−２−［Ｎ−（２’
−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］
アミノ−４−メチルピリジン及びその塩酸塩の合成 ２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４
−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド−５−
ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン１０ｇ（純度
８１％、１５．４ミリモル）に、トリエチルアミン７．
７８ｇ（７７ミリモル）、５％パラジウム／炭素（水分
含量５３％）１．６ｇ、メタノール５０ｇを加えて懸濁
させた後、４ｋｇ／cm²で２回窒素置換した後、５０
℃、４ｋｇ／cm²で水素ガスの吸収が終わるまで３時間
吹き込んだ。窒素置換後、触媒を濾過した液を２０ｔｏ
ｒｒで２０ｇになるまで減圧濃縮した。ここにアセト
ン、２５ｇ、酢酸エチル４６ｇ、及び水３０ｇを注ぎ、
４５℃で分液し有機層を洗浄した。ここに飽和食塩水１
５ｇと濃塩酸１．７６ｇ（１６．９ミリモル）を加え析
出した結晶を１５℃で濾過後、乾燥して、標題化合物の
塩酸塩６．２２ｇ（１３．８ミリモル）を淡黄色結晶と
して得た。（収率８５％） 実施例１と同様にＨＰＬＣ分析したところＨＰＬＣ純度
は９９．２％であった。

【００５６】融点；１６１〜１６３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ０）；δ（ｐｐ
ｍ）０．８３〜０．８８（４Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．
９９（１Ｈ，ｍ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、３．６３
（３Ｈ，ｓ）、４．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．３
〜７．７（８Ｈ，ｍ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）、１０．０２（１
Ｈ，ｓ）、１３．８（１Ｈ，ｂｒｓ）

【００５７】実施例１１３−シクロプロパンカルボキサミド−２−［Ｎ−（２’
−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］
アミノ−４−メチルピリジン及びその塩酸塩の合成 実施例１０においてトリエチルアミンの代わりに酢酸ナ
トリウムを３．７２ｇ（４６．２ミリモル）用いて同様
とし、標題化合物の塩酸塩５．５５ｇ（１４．６ミリモ
ル）を淡黄色結晶として得た。（収率８０％） 実施例１と同様にＨＰＬＣ分析したところＨＰＬＣ純度
は９９．３％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 浦和 世志雄 茨城県鹿島郡神栖町木崎1367−１−１− 202 (72)発明者 長岡 睦 茨城県鹿島郡神栖町知手中央６−16−27 エーザイ化学株式会社神の池桜花寮内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式で表される２−［Ｎ−（ビフ
   ェニル−４−イル）メチル］アミノ−４−メチル−３−
   アルキルアミドピリジン誘導体（I）、 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはハロゲン原子を意味し、
   さらにハロゲン原子とは臭素原子または塩素原子を意味
   する。Ｒ²は水素原子またはメチル基を、Ｒ³はシクロア
   ルキル基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を、
   Ｒ⁴はシアノ基又は−ＣＯＯＲ⁵で表される基（式中Ｒ⁵
   は低級アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアル
   キル基、チオアルコキシアルキル基、シクロエーテル
   基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基、アルキ
   ニル基、トリアルキルシリル基を意味する。）または下
   記構造式で表される基 【化２】 を意味する。］またはその塩を、有機酸塩またはアミン
   の存在下に環化することを特徴とする下記一般式で表さ
   れる２−置換−３−（ビフェニル−４−イル）メチル−
   ７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘
   導体（II）の製造法。 【化３】 ［式中Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は前記と同様の意味を有する。］
2. 【請求項２】 下記一般式で表される２−［Ｎ−（ビフ
   ェニル−４−イル）メチル］アルキルアミド−４−メチ
   ル−３−ニトロピリジン誘導体（III）を 【化４】 ［式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は前記と同様の意味を有す
   る。］有機酸塩またはアミンの存在下に還元異性化して
   下記一般式で表される２−［Ｎ−（ビフェニル−４−イ
   ル）メチル］アミノ−４−メチル−３−アルキルアミド
   ピリジン誘導体（I） 【化５】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は前記と同様の意味を有す
   る。］必要に応じて下記一般式で表される塩酸塩（IV） 【化６】 ［式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は前記と同様の意味を有す
   る。］とした後、次いで有機酸塩またはアミンの存在下
   に環化することを特徴とする２−置換−３−（ビフェニ
   ル−４−イル）メチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
   ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体（II）の製造法。 【化７】 ［式中Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は前記と同様の意味を有する。］
3. 【請求項３】 環化の反応温度が８０〜２６０℃である
   請求項１または２記載の２−置換−３−（ビフェニル−
   ４−イル）メチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，
   ５−ｂ］ピリジン誘導体（II）の製造法。
4. 【請求項４】 有機酸塩が酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
   ム、クエン酸ナトリウムまたはプロピオン酸カリウムか
   ら選ばれた１種以上である請求項１ないし３いずれか記
   載の２−置換−３−（ビフェニル−４−イル）メチル−
   ７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘
   導体（II）の製造法。
5. 【請求項５】 アミンがトリエチルアミン、トリメチル
   アミン、トリブチルアミンまたはジエチルアミンから選
   ばれた１種以上である請求項１ないし３いずれか記載の
   ２−置換−３−（ビフェニル−４−イル）メチル−７−
   メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体
   （II）の製造法。
6. 【請求項６】 環化を、２−プロパノール、メタノー
   ル、エタノール、ブタノール、トルエンまたはジメチル
   ホルムアミドから選ばれた１種以上の溶媒中で行うこと
   を特徴とする請求項１ないし５いずれか記載の２−置換
   −３−（ビフェニル−４−イル）メチル−７−メチル−
   ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体（II）の
   製造法。
7. 【請求項７】 還元異性化を、パラジウム炭素触媒また
   はラネーニッケル触媒の存在下に接触還元することを特
   徴とする請求項２記載の２−置換−３−（ビフェニル−
   ４−イル）メチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，
   ５−ｂ］ピリジン誘導体（II）の製造法。
8. 【請求項８】 下記一般式で表される２−［Ｎ−（ビフ
   ェニル−４−イル）メチル］アミノ−４−メチル−３−
   アルキルアミドピリジン誘導体塩酸塩（IV）。 【化８】 ［式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は前記と同様の意味を有す
   る。］
9. 【請求項９】 ２−［Ｎ−（ビフェニル−４−イル）メ
   チル］アルキルアミド−４−メチル−３−ニトロピリジ
   ン誘導体（III）を酢酸ナトリウムまたはトリエチルア
   ミンの存在下に還元異性化し、次いで塩酸塩とする請求
   項８記載の２−［Ｎ−（ビフェニル−４−イル）メチ
   ル］アミノ−４−メチル−３−アルキルアミドピリジン
   誘導体塩酸塩（IV）の製造法。