DK159272B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-substitueret ureidobenzylpenicillansyre - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-substitueret ureidobenzylpenicillansyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK159272B DK159272B DK343481A DK343481A DK159272B DK 159272 B DK159272 B DK 159272B DK 343481 A DK343481 A DK 343481A DK 343481 A DK343481 A DK 343481A DK 159272 B DK159272 B DK 159272B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- acid
- substituted
- protecting
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- GDGZOKTULYTSPQ-UGQARLJISA-N (2S,5R)-3-[1-(carbamoylamino)-2-phenylethyl]-3-methyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical class N(C(=O)N)C(C1(S[C@H]2N([C@H]1C(=O)O)C(C2)=O)C)CC1=CC=CC=C1 GDGZOKTULYTSPQ-UGQARLJISA-N 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 31
- -1 α-substituted ureidophenylacetic acid Chemical class 0.000 claims description 108
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 5
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-phenylmethoxypyrazol-1-yl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CCOCC1 HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OVFXWGLZXJTSFH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-n-(3-hydroxypropyl)benzamide Chemical compound OCCCNC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OVFXWGLZXJTSFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 6
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- UFPDZRNMSWQHKH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-n-(2-hydroxyethyl)benzamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UFPDZRNMSWQHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- QCIDBNKTKNBPKM-UHFFFAOYSA-N dihydroxybenzamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O QCIDBNKTKNBPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 2
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIOUOHDKHHZWIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(carbamoylamino)-2-phenylacetic acid Chemical class NC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GIOUOHDKHHZWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150051922 29 gene Proteins 0.000 description 1
- DZSVSJDWURPXQB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-n-(2-methoxyethyl)benzamide Chemical group COCCNC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DZSVSJDWURPXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELDOEGABBPRML-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-n-(5-hydroxypentyl)benzamide Chemical group OCCCCCNC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 FELDOEGABBPRML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKSILLZVJNWYDJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-n-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]benzamide Chemical group OCCOCCNC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 XKSILLZVJNWYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGHRWQHNMYNVOO-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,4-dihydroxybenzoyl)amino]propyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCNC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 AGHRWQHNMYNVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical group [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- WZCOCUBNJLOPFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3,4-dihydroxybenzoyl)amino]acetate Chemical group CCOC(=O)CNC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 WZCOCUBNJLOPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUWXGMLEEQPDRQ-UHFFFAOYSA-N n-(cyanomethyl)-3,4-dihydroxybenzamide Chemical group OC1=CC=C(C(=O)NCC#N)C=C1O MUWXGMLEEQPDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASKMZCDVKJSJLX-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3,4-dihydroxybenzamide Chemical group C1=C(O)C(O)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 ASKMZCDVKJSJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N oxan-2-ol Chemical group OC1CCCCO1 CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
- C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
- C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
- C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
DK 159272 B
Opfindelsen angår en analog ifremqangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte α-substituerede ureido-benzylpenicilliner med den i krav 1 angivne almene 5 formel I, hvori R^ betegner hydrogen eller en hydroxygruppe; X betegner en C - alkylgruppe; og u"D 2 Y er en substituent i X og betegner -OR , -CN eller -COOR3; 2 10 hvori R er hydrogen, Cj_4alkyl, C2_4alkanoyl, C2_4alkyl substitueret med en hydroxygruppe eller C^_4alkoxy; og R3 er hydrogen eller C, .alkyl; og 2 1-4 n er 2, når Y er -OR , i øvrige tilfælde har n væriden I; 15 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
I de britiske patentskrifter nr. 1.250.611, 1.301.961, 1,426.199 såvel som i US-patentskrifterne nr.
20 3.931.405, 3.933.795, 3.936.442, 3.939.149, 3.959.258, 3.974.140, 3.978.223, 3.980.792, 4.016.282, tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.311.328, belgisk patentskrift nr. 877.295 og japansk fremlæggelsesskrift nr. 3532/78 er beskrevet et stort antal a-benzoylureido-a-benzylpeni-25 cilliner, men der er ikke i noget af disse litteratursteder omtalt forbindelser, hvori benzoylgruppen er substitueret med en hydroxygruppe.
I britisk patentskrift rir. 1.260.882 er beskrevet a-benzoylureido-a-benzylpenicilliner, der har en 4-chlor-30 3-hydroxybenzoylgruppe, 3-chlorr4-hydroxybenzoylgruppe eller m-hydroxybenzoylgruppe som benzoylgruppen. Der omtales imidlertid ikke en benzoylgruppe med 2 hydroxy-grupper.
I tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.904.851 er 35 beskrevet $t stort antal a-benzoylureido-a-benzylpeni-
DK 159272 B
2 cilliner. Omend der er beskrevet en forbindelse, hvori benzoylgruppen er substitueret med en hydroxygruppe, dvs. D-α-(N-p-hydroxybenzoylureido)benzylpenicillin, om-5 tales der ikke en forbindelse, hvori benzoylgruppen er substitueret med to hydroxygrupper.
Opfinderne af foreliggende opfindelse har indleveret patentansøgninger i mange lande på en opfindelse, der angår en gruppe penicillansyrederivater med 3- og 4-10 hydroxygrupper på phenylkernen i a-benzoylureidodelen, og opfindelsen er blevet publiceret i visse lande, f.eks. som US-patentskrift nr. 4.229.348 og tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.921.324. Imidlertid er den substituent i disse derivater, der svarer til gruppen -X-Y i for-15 bindeiserne fremstillet ifølge foreliggende opfindelse, et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,og de kendte derivater adskiller sig derfor klart fra de her omhandlede forbindelser med hensyn til kemisk struktur.
De α-substituerede ureidobenzylpenicilliner med 20 formlen I er hidtil ukendte forbindelser. De har høj an-tibakteriel virkning over for grampositive og gramnegative bakterier, især bakterier af slægten Pseudomonas, og de har højere in vivo aktivitet end nogen af de kendte forbindelser. Forbindelserne med formlen I og deres far-25 maceutisk acceptable salte er derfor værdifulde som an-tibakterielt middel.
Den lavere alkylgruppe, der repræsenteres af X i formel I, den lavere alkylgruppe, lavere alkanoylgruppe 2 og lavere alkoxygruppe,der emfattes af definitionen af R og 30 den lavere alkylgruppe, der er repræsenteret af R er en mættet carbonhydridgruppe, der kan være lige eller forgrenet. Der kan være 2-5 carbonatomer i den lavere alkylgruppe repræsenteret af X, når substituent Y betyder -OR , og 1-5 carbonatomer, når Y betegner -CN eller > 35 -COOR"'. Substituenten Y i den lavere alkylgruppe, der er repræsenteret af X, kan sidde ved et vilkårligt af carbonatomerne i 1- til 5-stilling eller 2- til 5-stilling.
DK 159272 B
3
Da de omhandlede α-substituerede ureidobenzylpenl·· cillansvrer har en carboxylgruppe i 3-stilling og eventuelt ved Y, er de i stand til at danne salte med forskellige 5 basiske materialer på carboxylgruppen, og blandt de således dannede salte er saltene med farmaceutisk acceptable basiske materialer vigtige. Eksempler på sådanne salte omfatter salte med uorganiske baser, f.eks. salte af alkalimetaller (f.eks. natrium og kalium) og salte af 10 jordalkalimetaller (f.eks. calcium), såvel som salte med organiske baser, f.eks. procain- og dibenzylethylendia-minsalte. Disse salte kan fremstilles ved konventionel teknik, nemlig ved behandling af carboxylgruppen med en ækvivalent molær mængde af de ovenfor beskrevne basiske 15 materialer.
Som følge af tilstedeværelsen af et asymmetrisk carbonatom i 6-acetamidgruppen omfatter de her omhandlede forbindelser optiske isomere, dvs. DL-, D- og L-isomere, og i nogle tilfælde også en diastereomer, og 20 disse isomere er indbefattet af definitionen af de omhandlede α-substituerede ureidobenzylpenicillansyrer.
Forbindelserne med formlen I, eller de a-substi-tuerede ureidobenzylpenicillansyre, kan fremstilles ved forskellige metoder.
25 Ifølge metode a) omsættes α-substitueret ureido- phenyleddikesyre med den i krav 1a angivne formel II, hvori R er hydrogen eller en eventuelt beskyttet hydroxygruppe, R*5 er en eventuelt beskyttet hydroxy-
gruppe, er defineret som Y ved formel I, idet dog -OH
30 og -COOH endvidere kan være beskyttet, og X er defineret som ved formel I; eller et reaktivt derivat deraf, med 6-aminopenicillansyre med den i krav la angivne formel 7 III, hvori R er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe, eller et reaktivt derivat deraf, og 35 den beskyttende gruppe i R^, R^, R^ eller Y^, hvis en sådan gruppe forekommer, fjernes.
DK 159272 B
4
Den beskyttende gruppe for hydroxygruppen R11 eller Y^ i formel II kan være en vilkårlig gruppe, der let kan fjernes under milde betingelser. Eksempler er en acylgruppe, såsom en formylgruppe, acetylgruppe, 5 propionylgruppe, butyrylgruppe eller chloracetylgruppe; en aralkylgruppe, såsom en benzylgruppe,benzhydrylgruppe eller tritylgruppe; en substitueret aralkylgruppe med en substituent, såsom en methoxygruppe eller nitrogruppe, på arylkernen i disse aralkylgrupper; en monovalent si-10 lylgruppe, såsan en trimethylsilylgruppe, triethylsilylgruppe, dime-thylmethoxysilylgruppe, diethylmethoxysilylgruppe, trimethoxysi-lylgruppe eller triethoxysilylgruppe; en divalent silyl-gruppe, såsom en dimethylsilylgruppe, i tilfælde af beskyttelse af to nabo-hydroxygrupper; og en gruppe, der 15 sædvanligvis benyttes til beskyttelse af hydroxygruppen, såsom en t-butylgruppe, methoxymethylgruppe, phenacyl-gruppe eller en tetrahydropyranylgruppe.
Eksempler på beskyttelsesgrupper for carboxyl-gruppen i definitionen af Y1 er en halogeneret lavere 20 alkylgruppe, såsom en chlormethylgruppe, 2,2,2-trichlor-ethylgruppe eller 2,2,2-trifluorethylgruppe; en aralkylgruppe, såsom en benzylgruppe, benzhydrylgruppe eller tritylgruppe; og en substitueret aralkylgruppe med en substituent, såsom en methoxygruppe eller nitrogruppe, 25 på arylkernen i disse aralkylgrupper.
Det reaktive derivat af den α-substituerede urei-dophenyleddikesyre med formlen II er et sådant , at carb-oxylgruppen, der skal involveres i reaktionen, aktiveres, og eksempler herpå er et syreanhydrid, en aktiv ester, 30 et aktivt amid og et syrehalogenid. Mere specielt illustreres det reaktive derivat ved et blandet anhydrid med en alifatisk carboxylsyre, såsom pivalinsyre, trichlor-eddikesyre eller pentansyre; et blandet anhydrid med al-kylkulsyre; et blandet anhydrid med phenylphosphorsyre; 35 et blandet anhydrid med aromatisk carboxylsyre; en ester, såsom 1-hydroxybenzotriazolylester, 2,4-dinitrophenyl-ester, N-hydroxysuccinimidylester, N-hydroxyphthalimi-dylester, pentachlorphenylester, phenylazophenylester,
DK 159272 B
s cyanomethylester og methoxymethylester; og et syreamid med imidazol, triazol eller tetrazol.
7 Når R i formel III betegner en beskyttelsesgruppe, især en esterdannende gruppe, kan amidbindingdannel-5 sesreaktionen udføres effektivt ved anvendelse af et carbodiimid (f.eks. N^'-dicyclohexylcarbodiimid, N,N‘-diethylcarbodiimid, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcar-bodiimid eller Ν,Ν'-diisopropylcarbodiimid) som kondensationsmiddel for den substituerede ureidophenyleddike-10 syre, der ikke omdannes til et reaktivt derivat, men forbliver som carboxylsyre.
Når alle hydroxyl- og carboxylgrupperne i R^, R^ og Y^· i formel II er beskyttet, kan den a-substitue-rede ureidophenyleddikesyre underkastes omsætningen i 15 form af et halogenid. Eddikesyren kan omdannes til et halogenid enten ved at behandle den med et sædvanligvis anvendt halogeneringsmiddel, såsom oxalylchlorid eller thionylchlorid, eller ved at behandle den med et Vils-meyer reagens opnået ved reaktion mellem dimethylforma-20 mid eller N-methylformanilid og thionylchlorid, phos-phoroxychlorid, trichlormethylchlorformiat eller phosgen.
Når R i 6-aminopeniciliansyren med formlen III er en beskyttelsesgruppe, omfatter eksempler på en sådan beskyttelsesgruppe en saltdannende organisk eller uor-25 ganisk base, såsom alkalimetal, jordalkalimetal, tri-ethylamin, N-methylpiperidin og pyridin; en halogeneret lavere alkylgruppe, såsom en chlormethylgruppe, 2,2,2-trichlorethylgruppe eller 2,2,2-trifluorethylgruppe; en aralkylgruppe, såsom en benzylgruppe, benzhydrylgruppe 30 eller tritylgruppe; en substitueret aralkylgruppe med en substituent, såsom en methoxy- eller nitrogruppe,på a-rylkernen i disse aralkylgrupper; og en silylgruppe, såsom en trimethylsilylgruppe, triethylsilylgruppe, di-methylmethoxysilylgruppe, diethylmethoxysilylgruppe, 35 trimethoxysilylgruppe eller triphenylsilylgruppe.
Med et reaktivt derivat af 6-aminopenicillansyren menes et derivat, hvori 6-aminogruppen er aktiveret. 6-Aminogruppen kan f.eks. aktiveres ved indføring af en 6
DK 159272B
silylgruppe, såsom en trimethylsilylgruppe, i 6-amino-gruppen.
Amidbindingdannelsesreaktionen udføres fortrinsvis i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom 5 acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamid, pyridin, acetonitril, dioxan, chloroform, dichlormethan, dichlor-ethan eller ethylacetat. Et hydrofilt indifferent organisk opløsningsmiddel kan benyttes som en blanding med vand. Reaktionen udføres sædvanligvis under afkøling el-10 ler ved stuetemperatur, men den kan udføres under opvarmning. Mere specielt vælges reaktionstemperaturen sædvanligvis fra området -30 til +30°C, og den vælges fortrinsvis fra området 0 til 10°C, når den a-substituerede ureidophenyleddikesyre benyttes i form af en aktiv 15 ester eller et aktivt amid, og fra området -15 til -5°C, når den benyttes i form af et syreanhydrid, og fra området -20 til -10°C, når den benyttes i form af et syreha-logenid. Reaktionsperioden varierer med reaktionstempera turen, den forbindelse , der underkastes omsætningen, 20 det anvendte opløsningsmiddel osv., men den vælges passende fra området 0,5 til 48 timer, fortrinsvis fra 1 til 24 timer.
Efter afslutning af amidbindingdannelsesreaktionen fjernes en eventuel beskyttelsesgruppe, der er til 25 stede i reaktionsproduktet. Hvis beskyttelsesgruppen for hydroxy gruppen i R11, R6 og Y1 er en acylgruppe, kan den fjernes ved behandling med en uorganisk eller organisk base. Eksempler på den uorganiske base omfatter et hydroxid af alkalimetal, såsom natriumhydroxid eller ka-30 liumhydroxid; et hydroxid af jordalkalimetal, såsom magnesiumhydroxid eller calciumhydroxid; et carbonatsalt af alkalimetal, såsom natriumcarbonat eller kaliumcarbonat; et carbonatsalt af jordalkalimetal, såsom magnesiumcar-bonat eller calciumcarbonat; et bicarbonatsalt af alkali-35 metal, såsom natriumhydrogencarbonat eller kaliumhydro-gencarbonat; et phosphatsalt af jordalkalimetal, såsom calciumphosphat; et hydrogenphosphatsalt af alkalimetal, såsom dinatriumhydrogenphosphat eller dikaliumhydrogen- DK 159272 8 7 phosphatj og ammoniak. Eksempler på den organiske base omfatter et acetatsalt af alkalimetal; en trialkylamin, såsom trimethylamin eller triethylamin; og en alkohol-amin, såsom diethylaminoethanol eller triethanolamin.
5 Fjernelsen af acylgruppen med disse baser udføres i vand eller organiske opløsningsmidler indeholdende en alkoholisk hydroxylgruppe (f.eks. methanol, ethanol eller etha-nolamin) eller en blanding deraf. Foretrukne eksempler er methanolisk ammoniak og en triethylamin/triethanol-10 amin/dimethylformamid-blanding.
Hvis beskyttelsesgruppen er en aralkylgruppe eller en substitueret aralkylgruppe, kan den fjernes ved katalytisk reduktion, f.eks. ved katalytisk reduktion under anvendelse af palladium-carbon. Hvis beskyttelsesgruppen 15 er en t-butylgruppe, methoxymethylgruppe, phenacylgruppe, tetrahydropyranolgruppe eller silylgruppe, kan den fjernes med en uorganisk syre, såsom saltsyre.
Beskyttelsesgruppen for carboxylgruppen, der indgår i definitionen af Y^ i formel II, og beskyttelses- 7 20 gruppen repræsenteret af R i formel III kan fjernes ved reduktion med et metal og syre, f.eks. zink-eddikesyre, hvis beskyttelsesgruppen er en halogeneret lavere alkyl-gruppe, og ved katalytisk reduktion med f.eks. palladium-carbon eller ved anvendelse af organisk eller uorga-25 nisk syre, såsom myresyre, trifluoreddikesyre, benzen-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre eller en kation-bytterharpiks eller en Lewis-syre, såsom aluminiumchlo-rid, hvis beskyttelsesgruppen er en aralkylgruppe eller en substitueret aralkylgruppe. Såfremt beskyttelsesgrup-30 pen er en silylgruppe, kan den enten fjernes med de ovenfor nævnte syrer eller en alkohol, såsom methanol. Hvis 7 R er en saltdannende base, kan den fjernes ved behandling med en syre.
Forbindelsen kan isoleres fra reaktionsblandingen, 35 og isolatet kan let renses ved en vilkårlig kendt teknik, f.eks. ved ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel, såsom dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran eller ethylacetat, eller ved forskellige chromatografi-teknik-
DK 159272 B
8 ker under anvendelse af aktiveret carbon, silicagel, ionbytterharpiks, tværbundet dextran-polymer eller en 5 højporøs polymer af styren-divinylbenzen eller acryl-ester.
Den α-substituerede ureidophenyleddikesyre med formlen II er en hidtil ukendt forbindelse; den kan f. eks. fremstilles ved at omsætte en tilsvarende a-amino-10 phenyleddikesyre med et tilsvarende N-substitueret ben-zoyl-N-substitueret alkylcarbaminsyrehalogenid med en beskyttet hydroxylgruppe og/eller carboxylgruppe og om nødvendigt fjerne beskyttelsesgruppen. Med hensyn til de anvendelige beskyttelsesgrupper og midlerne til at 15 fjerne dem henvises til ovenstående beskrivelse af beskyttelsesgrupperne for R^, R11 og Y1.
Ifølge metode b) til fremstilling af forbindelserne med formlen I, eller de a-substituerede ureidobenzylpenicilliner, omsættes et N-benzoylcarbamin- 20 syrehalogenid med den i krav lb angivne formel IV, hvori 8 2 R er en beskyttet hydroxygruppe, Y er defineret som Y ved formel I, idet dog -OH og -COOH kan være beskyttet, X er defineret som ved formel I, og Z er et halogenatom, med en a-aminobenzylpenicillin med den i 25 krav Ib angivne formel V, hvori R^ og har samme betydning som angivet ovenfor, eller et reaktivt derivat deraf, og en eventuel beskyttelsesgruppe, som er til stede i det resulterende produkt, fjernes.
” 8 2
Beskyttelsesgrupperne i R og Y i formel IV har 30 samme betydninger som angivet for beskyttelsesgrupperne i R6 og Y^. Det reaktive derivat af a-aminobenzylpeni-cillinerne med formlen V er et sådant, at a-aminogruppen aktiveres, f.eks. ved indføring deri af en silylgruppe, såsom en trimethylsilylgruppe.
35 Omsætningen udføres fortrinsvis i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom acetone, tetrahydrofu-ran, acetonitril, dimethylformamid, pyridin, dioxan, chloroform, dichlormethan, dichlorethan eller ethylace-tat. Et hydrofilt indifferent organisk opløsningsmiddel kan benyttes som en blanding med vand. Omsætningen udføres sædvanligvis under afkøling eller opvarmning, for-
DK 159272 B
9 trinsvis ved en temperatur mellem O og 3Q°C. Reaktionsperioden vælges sædvanligvis fra området 1 til 48 timer, fortrinsvis fra 1 til 10 timer. Den i reaktionsproduktet tilstedeværende beskyttelsesgruppe fjernes ved samme 5 teknik som beskrevet for fjernelse af beskyttelsesgrupperne fra R11, R^, R^ og Y*. Forbindelsen kan isoleres fra reaktionsblandingen, og isolatet kan renses ved samme metode som beskrevet for den første fremgangsmåde til fremstilling af den α-substituerede ureidobenzylpenicil-10 lin.
N-Benzoylcarbaminsyrehalogenidet med formlen IV er en hidtil ukendt forbindelse; den kan fremstilles ved at behandle et tilsvarende benzamid eller dets derivat med et carbonylerende middel, såsom phosgen, trichlor-15 methylchlorformiat i et organisk opløsningsmiddel, såsom dichlormethan, tetrahydrofuran eller ethylacetat.
En isomer af de α-substituerede ureidobenzylpe-nicillansyrer med formlen I kan fremstilles med godt resultat ved samme fremgangsmåde som ovenfor beskrevet bort-20 set fra, at der benyttes en α-substitueret ureidophenyl-eddikesyre (formel II) og a-aminobenzylpenicillin (formel V) med den ønskede optiske aktivitet eller et N-ben-zoylcarbaminsyrehalogenid (formel IV) med optisk aktivitet og i stand til at danr\e den ønskede diastereomere.
25 Det ønskede aktive stof kan opnås ved at benytte konventionel teknik til adskillelse af optiske isomere.
Den her omhandlede forbindelse, eller forbindelsen med formlen I, og farmaceutisk acceptable salte deraf kan formuleres til farmaceutiske præparater egnet 30 for forskellige administreringsveje på lignende måde som benyttet for andre penicillinforbindelser, hvilke farmaceutiske præparater er egnede til behandling af såvel mennesker som dyr. Præparaterne tilvejebringes ved sædvanlige metoder under anvendelse af en nødvendig farma-35 ceutisk bærer, fortyndingsmiddel Og/eller excipient. Et injektionspragparat kan fremstilles ved at formulere forbindelsen til en suspension, opløsning eller emulsion i en olieagtig eller vandig bærer. Et suppositorium kan
DK 159272 B
10 også fremstilles af forbindelsen ved at anvende en sædvanlig suppositoriumbasis, såsom kokosnøddeolie eller andre glycerider.
Indholdet af den aktive forbindelse varierer alt 5 efter administreringsvejen, men ligger sædvanligvis over 0,1%, f.eks. mellem 5 og 99%, og fortrinsvis mellem 10 og 60%. Den mængde, der skal administreres til mennesker, ligger sædvanligvis i området 100 til 3000 mg pr. dag for voksne. En daglig administrering i en mængde på 500 10 til 2000 mg foretrækkes for voksne, omend den nøjagtige mængde varierer med administreringsvejen og administreringshyppigheden, legemsvægten, alderen og patientens tilstand.
For at vise de foreliggende forbindelsers farma-15 ceutiske fordele sammenlignedes den minimale hæmningskoncentration (MIC, yg/ml) af nogle af forbindelserne og deres virkning (angivet ved ED^q) ved behandling af mus inficeret med mikroorganismer af slægten Pseudomonas med værdierne for to forbindelser, der er kendt for at 20 være effektive over for mikroorganismer af slægten Pseudomonas, nemlig 6-[D-(”) -a- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazi-nylcarbonylamino)phenylacetamidcjpenicillansyre (sædvanligvis kaldt piperacillin) og 6-£D-(—) -a-{3-(3,4-dihydro-xybenzoyl)-3rmethyl-l-ureido}-a-phenylacetamido]penicil-25 lansyre (beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.921.324 og i det følgende betegnet forbindelse Z).
1,.MIC måling (1) Metode.
Den antibakterielle aktivitet in vitro blev målt 30 ved agarplade-dobbeltfortyndingsmetoden, der er beskrevet nedenfor. En prøvekultur inkuberet natten over i et hjerteinfusionsmedium blev fortyndet 100 til 1000 gange, og en skefuld af kulturen blev inokuleret på hjerteinfusionsagar (Hi-agar) indeholdende forskellige koncentra-35 tioner af en specifik forbindelse,og inokulaterne blev inkuberet ved 37°C i 20 timer.
DK 159272B
n (2) Resultater.
Resultaterne af målingen af prøveforbindelsernes MIC er vist i tabel 1, hvori forbindelserne er identificeret ved symbolerne (A-i og K-L), der svarer til de i 5 eksemplerne benyttede.
(A): 6-[D-(-)-a-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-(3-hydro- xypropylj-l-ureidoJ-a-phenylacetamidoJpenicillan-syre; 10 (B): 6—[D—(—)—a—{3—(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-(2-hydro- xyethyl) -1-ureido) -a-phenylacetamidojpenicillan-syre; (C) : 6-[D-(-)-a-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-(5-hydro- xypentyl)-1-ureido}-a-phenylacetamido]penicillan-15 syre; (D) ; 6-[ϋ-(-)-α-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-{2-hydro- xyethoxy) ethyl}-1-ureido]-α-phenylacetamido]-penicillansyre; (E) : 6-[D-(-)-a-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-[2-metho- 20 xyethyl)-l-ureido}-a-phenylacetamido]penicillan- syre; (F) : 6-[D—(-)-a—{3—(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-(2-cyano- ethyl)ri-ureido]-a-phenylacetamido]penicillansyre ; 25 (G): 6-[D-(-)-a-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-ethoxy- carbonylmethyl-1-ureido}-α-phenylacetamido]-penicillansyre; (H): 6-[D—(-)-a-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-benzyl-i- ureido}-α-phenylacetamido]penicillansyre; 30 (I): 6-[D-(-)-a-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-cyano- methyl-l-ureidoj-a-phenylaetamido]penicillan-syre; (K) : 6-[D-(-)-a-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-(3-aceto- xypropyl)-1-ureido}-a-phenylacetamido]penicillan-35 · syre; og (L) : 6-[d-(—)—a—{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-(3-hydro- xypropyl)-1-ureido}-a-phenylacetamido]peniciliansyre.
DK 159272 B
12
Sammenligningsforbindelserne er som ovenfor nævnt: (Z): 6-[D-(-)-a-{3-(3,4-dihydroxybenozyl)- 3-methyl-1 - ureido}-a-phenylacetamido]penicillansyre; og 5 (piperacillin): 6-[D-(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperaz inylcarbonylamino)phenylacetamido]-penicillansyre.
10 t 15 1 3 00
DK 159272 B
n .........* 0000 0.00000 v| v| . — æ co vo (\ιΓ''^,Ηγ-|ΗΓ'>ΗΓ''ΙΠ tu ....······ OOOOOOOOOr-l v| v|
00 CN (N
M .........* oooooooomn v| vi vo co vo ^«^.^..HrW-wtncNr'in o ......... ·
O O O O O O i—l'O O iH
v| v|
^ CO CO
LO 'C i—I 1—I ' t t"' Ν’* * r» * ' O^oooooooo v| v|
co vo m CN CN CO CN
r^incvjHrWHHr'H CQ ...·····* oiHvooonnonin v| v| ™
H VO CO tN
. (ΜΓ^^ΓΗίΗ^·ΐη'3,Γ'ΐΗ
S *· O Ο O O O O >H O O CO
·§ v* v3
Ei ___________
I tN
ΪίΝ
CN
S
u • cn σ σ r- vo vo er« o O 111 o ιΛ O O Γ3
(N CN H
i <; ro tf «o
H W 1-3 Q) “SS
rj 3 K .Q *H (3 - 000 ίΐι(ΐ)ΗΓΝχ:·Ησε;ε:β di s a c -Η -Η ·Η O) 3 -<-l >i O W CP j7> •H id Ή Μ +> E -ri 3 p 3 r—I r-iQJ rcr3>—SVjV^V-i -,-|WOG>-lQ>',_l222 jjpoxtJCÆ'ororo ,Q O Q) Qj DJ flj
3 O <β Ή MSSS
ω Ο ·η vi-i <3 <3 -H (ototO
U X! H >-i £ £ G C
ω O O (fl ή ή 292 pH-HrHQ)Q)WggE H >i Dl Ή £ Ή 3 0 0 0 •HCUJCCr>E^4JS33
ocoo-Hr-iajo<i)flJO
(OJJlOXJlflrHDlWWW
CQCOWCOWisiCViP^^^ I 1 J__ 14
DK 159272 B
fl C CD <N 00
Jri’jj ΓΝΓΊΓΊΓ'-'ί-ΉΓ'-ιΛίΛ SI........ · •h 3 o o. oooroorstNin
O, (J v I cH CN
0» Η^ΝΗγΗΗ^ΗΝ^1 *········· ooooooooo©
Vi Vi v|
CO 00 VØ CO CM
^•Γ-Γ'ΐΗΗ'ί'ΐΛΓΝΓ^Ή J ...······· oooooorHoon v| v| vo co co cn m
ΤΓΙΛΓ''-l'-,rJ'r',3,'—*rNI
« .·········
Or-IOOOOOOCOVØ v| v| co cn cn ^,r^f_(Oj^r»-tcn'<=r^Tin u ..·······*
O O O O O ro <N O O i-H
H
VØ CN CN
— ΓΝ 'Τ*Τ«-Ι«-Ι»-|ΐη'Τ·ΗΗ 4J æ ..·······* (0 o OOOO.O. -lOroro tn v| v| v| -u w ___________ ° j <n
^ / CN
/ <N
r- I - « / g Φ iH / 1 _Q QJ / CN 0> cn co Ό / r- vø vø
E-C C / 04 CN rH H
•H / cn <j\ O « » < £> I r-i o »n »O ^3 o
/ CN CN I-· -MM
O / i <£ ifl co c« i« / h tn ι-i <d tntnw
d) / ri 3 ffi ,ί} Ή β “ OOO
>/ 04 φΗίΝΛ·Ησ\ C C C
5 / kl 2 Dc C *H *W Ή £ / W3 , -H >i O W tj £ g1 6 / -Η (0 -H kl +» g ·Η 3 p p / i—( HldJcO^Hklklkt / m -H W O C ^ 03 ‘m 2 2 2 / g 4J 3O|X<0C-Qi0c0«3 / jo j3 U Q) CUT DJ (0 __ / a o «β η H222 / *- (Λ Ο-·ΗΜ-|ί0Π5·ΗίΌ<υ·υ
/ S OJC *H iH £ C3 C C
/ CTiWOUflHrH 0 0 0
/ u3rH-M^(D<l)We6H
/ O'HJCOOOWW'O'O'O
/ ki-H&irCCnE^-JJ333 / Λ»ΟΠ3ϋ·Η>Η(1)ΟΙ1)Φβ>
/ •HiO-PW.CcOHkcWWW
/'SfflWWCØWX^f^^Ck
DK 159272 B
15 2. ED^Q-måling (1) Metode.
Fem uger gamle ddY hanmus (fem, der udgjorde een gruppe) med en gennemsnitsvægt på 21 til 25 g fik intra-5 peritonealt 5%'s mucinsuspensioner af prøveorganismerne, der var inkuberet i hjerne-hjerte-infusion-agarplader natten over ved 37°C. 1 Time og 3 timer efter inokule-ringen fik musene subcutant forskellig koncentrationer afprøveforbindelserne. Hver prøveforbindelses ED^q blev 10 bestemt ud fra antallet af mus, der stadig var i live 5 dage efter injektion af de respektive doser.
(2) Resultater
Prøveresultaterne er vist i tabel II.
Table II ; ED50(SC) mg/mus I ' — - ' - ---1 j- - "......... - — - 15 Prrtve- Antal af Prøveforbindelse_
mikro- inokulerede 7 7 7 Z
organisme celler
Pseudomonas .
aeruginosa 1 x 104 0.61 1.20 1.48 1.52 20 J-272 __Prdveforbindelse _ fortsat ” ΓΤ ~ » ΓΖ pipera- _ G I K L |Z_ ciilin 2.20 2.00 1.71 1.18 2.30 10.0
De i tabellerne I og II anførte data viser, at 25 forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har lavere in vitro aktivitet end kontrolforbindelserne, men at de har højere in vivo aktivitet mod i det mindste visse stammer af slægten Pseudomonas.
Fremgangsmåden til fremstilling af de omhandlede 30 forbindelser skal i det følgende beskrives nærmere under henvisning til nedenstående eksempler.
DK 159272 B
16
Eksempel 1 (1) Til 70 ml af en suspension af tørret dichlormethan indeholdende 5,0 g N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxybenzr· amid og 12,9 g trimethylsilylchlorid sattes dråbevis 40 5 ml af en opløsning af tørret dichlormethan indeholdende 11,5 g triethylamin under afkøling med isvand. Den resulterende blanding blev tilbagesvalet i 40 minutter i en nitrogenatmosfære. Under afkøling tilsattes 2,8 ml trichlormethylchlorformiat dråbevis ved en temperatur 10 mellem -10 og -5°C. Blandingens temperatur blev gradvis hævet, og efter omrøring ved mellem 0 og 5°C i 2 timer blev overskud af phosgen og opløsningsmiddel afdestille-ret under vakuum. Der blev tilsat 80 ml tør dichlormethan til remanensen, og den uopløselige del blev frafiltreret 15 ved tyngdekraftens hjælp og underkastet nedenstående reaktion .
(2) 7,8 g trimethylsilylchlorid blev dråbevis ved en temperatur mellem 5 og 10°C sat til 100 ml af en opløsning af tørret dichlormethan indeholdende 10,8 g vand- 20 frit ampicillin og 7,1 g triethylamin. Efter omrøring af blandingen ved samme temperatur i 1 time blev den ifølge (1) ovenfor fremstillede dichlormethanopløsning tilsat dråbevis ved en temperatur mellem 0 og 5°C under omrøring. Efter omrøring ved mellem 5 og 10°C i 1 time blev 25 blandingen inddampet til tørhed ved stuetemperatur under vakuum, og der blev til remanensen sat en blanding af 300 ml ethylacetat og 100 ml kold 1 N saltsyre, og det organiske lag blev fraskilt. Det organiske lag blev derpå vasket med 300 ml kold mættet saltopløsning og ekstrahe-30 ret 2 gange med 300 ml af en kold mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Det fraskilte vandige lag blev vasket med 100 ml ethylacetat. Det vandige lag blev blandet med 250 ml ethylacetat, behandlet med kold 6 N saltsyre til indstilling af pH-værdien på ca. 1,5 og 35 mættet med natriumchlorid. Det organiske lag blev derpå fraskilt, vasket med 100 ml kold mættet saltopløsning, tørret med vandfrit magnesiumsulfat,og opløsningsmidlet blev afdestilleret under vakuum. Remanensen blev under-
DK 159272 B
17 kastet søjlechromatografi på aktiveret carbon (chromato-grafikvalitet) og elueret med ethylacetat. Eluaterne blev forenet og koncentreret under vakuum, indtil rumfanget var ca. 30 ml. Koncentratet blev sat til 300 ml 5 n-hexan under omrøring, hvorved opnåedes 5,0 g 6-{I>(-)-a- {3- (3,4-dihydroxybenzoyl) -3-(3-hydroxypropyl)-1-urei-do}-a-phenylacetamido]penicillansyre (i det følgende betegnet forbindelse (A)) som et hvidt pulver.
IR vKBr (cm”1): 3700 - 2300, 1775, 1675, 1600, max iii f 10 1515 NMR (DMSO-dg, 60 MHz) δ (ppm) : 1,41 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,4-2,0 (2H, br), 3,36 (2H, t, J = 6Hz), 3,75 (2H, br), 4,20 (IH, s), 5,3- 5,8 (3H, m), 6,7-7,5 (8H, m), 9,2 (2H, br) 15 UV vEt0H ηΐη(ε) 209 (3,1 x 104) , 295 (6,3 x 103) ΙΏΗΧ & 225 (skulder), 271 (6,1 x 10J) Ferrichloridfarvereaktion: positiv (mørkegrøn).
(a) Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølgeeksempel 1 (1) bortset fra, at de 5,0 g N-(3-hydroxypropyl)-3,4-di- 20 hydroxybenzamid blev erstattet med 5,0 g N-(5-hydroxypen-tyl)-3,4-dihydroxybenzamid opnåedes 5,2 g 6*[ΐΗ-)-α-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-(5-hydroxypentyl)-l-ureido}-a-phenylacetamido] penicillansyre (i det følgende betegnet forbindelse (C)) som et hvidt pulver.
25 IR vKBr (cm”1): 3700-2200, 1770, 1675, 1600, 1515 max NMR (DMSO-dg, 60 MHz) δ(ppm): 1,3 (6H, brs), 1,41 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,1-3,9 (4H, m), 4,21 (IH, s), 5,3-5,8 (3H, m), 6,7-7,5 (8H, m), 9,14 (IH, d, J = 7 Hz), 9,24 (IH, d, J = 7 Hz) 30 UV XEt0H nm(e): 207 (2,2 x 104) , 225 (skulder) 272 (4,0 x 10J), 293 (4,3 x 10å) Ferrichloridfarvereaktion: positiv (mørkegrøn).
(b) Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 1 (1) bortset fra, at de 5,0 g N-(3-hydroxypropyl)-3,4- 35 dihydroxybenzamid blev erstattet med 5,0 g N-{2-(2-hydro-oxyethoxy)ethyl}—3,4-dihydroxybenzamid, opnåedes 5,2 g 6-[EH-)-ot-[3-(3,4-dihydroxybenzoyl)—3—{2—(2-hydroxyethoxy)ethyl}- l-ureido]-a-phenylacetamido]penicillansvre (i det føl gende betegnet forbindelse (D)) som et hvidt pulver.
DK 159272B
18 IR vKBr (cm"1): 3700-2200, 1775, 1675, 1600, max 1515, 1050 5 NMR (DMSO-dg, 60 MHz) 6(ppm)s 1,41 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,3-4,1 (8H, m), 4,20 (IH, s), 5,3-5,8 (3H, m), 6,7-7,6 (8H, m), 9,08 (IH, d, J = 7 Hz), 9,20 (IH, d, J = 7 Hz) OV xEt0H nm(e): 207 (2,8 x 104), 224 (skulder), 10 270 (4,6 x 10J), 295 (4,6 x 10J)
Ferrichloridfarvereaktion: positiv (mørkegrøn).
(c) Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 1 (1) bortset fra, at de 5,0 g N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxybenzamid blev erstattet med 5,0 g N-(2-methoxy- 15 ethyl)-3,4-dihydroxybenzamid, og at trimethylsilylchlo-rid og triethylamin blev benyttet i mængder på henholdsvis 9,7 g og 8,6 g, opnåedes 7,0 g 6*[D-(-)-a-{3-(3,4-di-hydroxybenzoy1)-3-(2-methoxyethyl)-l-ureido}-a-phenyl-acetamidcipenicillansyre (i det følgende betegnet som 20 forbindelse (E)) som et hvidt pulver.
IR vKBr (cm-1): 3700-2300, 1775, 1675, 1600, 1515, 1055 NMR (DMSO-dg, 60 MHz) 6(ppm): 1,41 (3H, s), 1,56 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,40 (2H, br), 3,85 25 (2H, br), 4,20 (IH, s), 5,3-5,8 (3H, m), 6,7- 7,6 (8H, m), 9,11 (IH, d, J = 7 Hz), 9,15 (IH, d, J = 7 Hz) UV nm 208 (2,8 x 104), 224 (skulder), 272 (5,9 x 10J) , 295 (5,9 x 10J) 30 Ferrichloridfarvereaktion: positiv (mørkegrøn).
(d) Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 1(1) bortset fra, at de 5,0 g N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxybenzamid blev erstattet med 4,0 g N-(2-cyano-ethyl)-3,4-dihydroxybenzamid, og at trimethylsilylchlo- 35 rid og triethylamin blev benyttet i mængder på henholdsvis 7,9 g og 7,1 g, opnåedes 4,0 g 6-[EH-)-a-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-(2-cyanoethyl)-l-ureido}-a-phenyl- acetamido]penicillansyre (i det følgende betegnet for bindelse (F)) som et hvidt pulver.
19
DK 159272 B
IR vKBr (cm-1)s 3700-2300, 2200, 1770, 1685, max 1600, 1510 5 NMR (DMSO-dg), 60 MHz) δ(ppm)s 1,41 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,78 (2H, br), 3,98 (2H, br), 4.20 (IH, s), 5,3-5,8 (3H, m), 6,7-7,5 (8H, m), 9,09 (IH, d, J = 7 Hz), 9,14 (IH, d, J = 7 Hz) 10 UV nmU): 207 (2,8 x 104) , 255 (skulder), ITlaX «3 <2 276 (5,1 x 10J) , 295 (5,5 x 10·3) Ferrichloridfarvereaktion: positiv (mørkegrøn).
(e) Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 1(1) bortset fra, at de 5,0 g N-(3-hydroxypropyl)-3,4- 15 dihydroxybenzamid blev erstattet med 3,5 g N-ethoxycar-bonylmethyl-3,4-dihydroxybenzamid, og at trimethylsilyl-chlorid og triethylamin blev benyttet i mængder på henholdsvis 5,9 g og 5,3 g, opnåedes 4,0 g 6*{D-(-)-a-(3-(3,4-d ihydroxybenzoy1)-3-ethoxycarbonylmethy1-1-ureido}-a-20 phenylacetamido]penicillansyre (i det følgende betegnet forbindelse (G)) som et hvidt pulver.
IR vKBr (cm-1): 3700-2200, 1770, 1730, 1685, max 1600, 1515 NMR (DMSO-dg, 60MHz) δ(ppm): 1,0-1,4 (3H, m), 25 1,40 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,8-4,6 (4H, m), 4.20 (IH, s), 5,3-5,9 (3H, m), 6,7-7,6 (8H, m) , 9,22 (IH, d, J = 7 Hz), 9,47 (IH, d, J = 7 Hz) UV XEt0H ηχη(ε) : 208 (2,5 x 104) , 226 (skulder), max ~ ' ' 30 285 (4,8 x 10J), 294 (4,8 x 10J)
Ferrichloridfarvereaktion: positiv (mørkegrøn).
(f) Ved gentagelse af fremgangsmåden, ifølge eksempel 1(1) bortset fra, at de 5,0 g N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxybenzamid blev erstattet med 5,0 g N-benzyl-3,4- 35 dihydroxybenzamid, og at trimethylsilylchlorid og triethylamin blev benyttet i mængder på henholdsvis 8,4 g og 7,5 g, opnåedes 4,0 g 6-[D-(-) -a-{3-(3,4-dihydroxy-
DK 159272 B
20 benzoyl)-3-benzyl-l-ureido}-a-phenylacetamido]penicil-lansyre (i det følgende betegnet som forbindelse (H)) som et hvidt pulver.
5 IR \>KBZ (cm”1) : 3700-2200, 1770, 1680, 1600, max 1510 NMR (DMSO-dg, 60 MHz) δ(ppm): 1,42 (3H, s), 1,55 (3H, s), 4,21 (IH, s), 4,8-5,1 (2H, brs) , 5,3- 5,8 (3H, m), 6,7-7,6 (13H, m), 9,16 (IH, d, J = 7Hz), 9,24 (IH, d, J = 7Hz) UV XEt0H nm(e)s 208 (3,2 x 104), 272 (4,7 x 103), max , 295 (5,3 x 10 )
Ferrichloridfarvereaktion: positiv (mørkegrøn).
15 (g) Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 1(1) bortset fra, at de 5,0 g N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxybenzamid blev erstattet med 2,7 g N-cyanometh-yl-3,4-dihydroxybenzamid, og at trimethylsilylchlorid og triethylamin blev benyttet i mængder på henholdsvis 20 5,8 g og 5,2 g, opnåedes 2,0 g 6-[D-(-)-a-{3-(3,4-dihy-droxybenzoyl) -3-cyanomethyl-l-ureido}-a-phenylacetami-dojpenicillansyre (i det følgende betegnet som forbindelse (I)) som et hvidt pulver.
IR vKBr (cm”1): 3700 - 2300, 1770, 1700, 1600, max 25 1515 NMR (DMSO-dg, 60 MHz) δ(ρριη): 1,41 (3H, s), 1,56 (3H, s), 4,20 (IH, s), 4,6 (2H, brs), 5,3-5,8 (3H, m), 6,8-7,6 (8H, m), 9,21 (2H, d, J = 7 Hz) UV XEt0H nm(e): 207 (3,3 x 104), 226 (skulder), max - ^ 278 (6,9 x 10-5), 296 (7,4 x 10J)
Ferrichloridfarvereaktion: positiv (mørkegrøn).
(h) Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 35 1(1) bortset fra, at de 5,0 g N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxybenzamid blev erstattet med 5,0 g N-(3-acetoxy-propyl)-3,4-dihydroxybenzamid, og at trimethylsilylchlorid og triethylamin blev benyttet i mængder på henholdsvis 8,1 g og 7,2 g, opnåedes 3,5 g 6-[DK-)-a-{3-(3,4-di- hydroxybenzoyl)-3-(3-acetoxypropyl)-l-ureido}-a-phenyl- acetamido]penicillansyre (i det følgende betegnet som forbindelse (K)) som et hvidt pulver.
21
DK 159272 B
5 IR (cm-1): 3700 - 2300, 1775, 1730, 1680,
IuaX
1600, 1510 NMR (DMSO-dg, 60 MHz) 6 (ppm): 1,41 (3H, s), 1,5- 2,1 (2H, br), 1,55 (3H, s), 1,88 (3H, s), 3,6-4,1 (4H, m), 4,21 (IH, s), 5,3-5,8 (3H, m), 6,8-7,6 (8H, m), 9,17 (IH, d, J = 7 Hz), 9,30 (IH, d, J = 7 Hz) UV λ^Η nm (e): 205 (2,8 x 104) , 223 (skulder), 272 (4,0 x 103), 293 (4,4 x 103) 15 Ferrichloridfarvereaktion: positiv (mørkegrøn).
Eksempel 2 (1) Til en blanding af 30 ml tørret dichlormethan og 30 ml tetrahydrofuran, hvori der var suspenderet 5,0 g 20 N-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydroxybenzamid og 13,8 g tri-methylsilylchlorid, sattes dråbevis 30 ml af en opløsning af tørret dichlormethan indeholdende 12,3 g tri-ethylamin under afkøling med isvand. Den resulterende blanding blev tilbagesvalet i 40 minutter i en nitrogen-25 atmosfære. Under afkøling tilsattes 3,0 ml trichlormeth-ylchlorformiat dråbevis ved en temperatur mellem -10 og -5°C. Blandingens temperatur blev gradvis forhøjet, og efter omrøring ved mellem 0 og 5°C i 2 timer afdestille-redes overskud af phosgen og opløsningsmiddel under va-30 kuum. Der blev til remanensen sat tørret dichlormethan (80 ml), og den uopløselige del blev frafiltreret ved tyngdekraftens hjælp og underkastet nedenstående reaktion.
(2) 8,4 g trimethylsilylchlorid blev dråbevis mellem 35 5 og 10°C sat til 110 ml af en opløsning af tørret dichlormethan indeholdende 11,6 g varidfrit ampicillin og 7,6 g triethylamin. Efter omrøring af blandingen ved samme temperatur i 1 time blev den ifølge (1) ovenfor fremstillede dichlormethanopløsning tilsat dråbevis mel-
DK 159272 B
22 lem O og 5°C under omrøring. Efter omrøring ved mellem 5 og 10°C i 1 time tilsattes ca. 100 ml kold mættet saltopløsning til blandingen, og det organiske lag blev fra-5 skilt. Det organiske lag blev derpå vasket med 300 ml kold mættet saltopløsning og ekstraheret 2 gange med 300 ml af en kold mættet vandig opløsning af natriumhydrogen-carbonat. Det fraskilte vandige lag blev vasket med 100 ml ethylacetat. Det vandige lag blev blandet med 250 ml 10 ethylacetat, behandlet med kold 6 N saltsyre til indstilling af pH-værdien på ca. 1,5 og mættet med natrium-chlorid. Det organiske lag blev derpå fraskilt, vasket med 100 ml kold mættet saltopløsning, tørret med vandfrit magnesiumsulfat,og opløsningsmidlet blev afdestil-15 leret under vakuum. Remanensen blev underkastet søjle-chromatografi på Sephadex LH-20 (handelsnavnet for en tværbundet dextranpolymer fremstillet af Fine Chemicals Corp.) og elueret med acetone. Eluatet blev koncentreret under vakuum, indtil rumfanget var ca. 30 ml. Koncentra-20 tet blev behandlet med 300 ml diethylether, hvorved opnåedes 3,0 g 6-[D*(-) -a-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-(2-hydroxyethyl) -l-ureido}-a-phenylacetamido] penicillansyre (i det følgende betegnet forbindelse (B)) som et hvidt pulver.
25 IR vKBr (cm-1): 3700 - 2200, 1770, 1675, 1600, max 1510 NMR (DMSO-dg, 60 MHz) <5(ppm): 1,41 (3H, s), 1,56 (3H, s), 3,3-4,1 (4H, m), 4,21 (IH, s), 5,3- 5,8 (3H, m), 6,7-7,6 (8H, m), 9,21 (IH, d, 30 J = 7 Hz), 9,33 (IH, d, J = 7 Hz) UV XEt0H nm (ε): 204 (3,3 x 104), 221 (skulder), max ^ V, 266 (5,4 x 10·3), 295 (5,6 x 10J)
Ferrichloridfarvereaktion: positiv (mørkegrøn).
35 • Eksempel 3
Til 70 ml tørret dichlormethan, hvori der var suspenderet 12,9 g amoxicillintrihydrat, tilsattes 12,9 g N,O-bis (trimethylsilyl) acetamid ved mellem 10 og 15°C,
DK 159272 E
23 og der blev omrørt til dannelse af en homogen blanding.
Til blandingen sattes dråbevis en dichlormethanopløsning fremstillet ifølge eksempel 1(1) ved mellem 5 og 10°C. Blandingen blev omrørt ved samme temperatur i 1 time, og 5 efter inddampning af blandingen til tørhed ved stuetemperatur under vakuum tilsattes en blanding af 250 ml ethylacetat, 50 ml tetrahydrofuran og 100 ml kold 1 N saltsyre til remanensen, og det organiske lag blev fraskilt. Det organiske lag blev derpå vasket med 300 ml 10 kold mættet saltopløsning og ekstraheret 2 gange med 300 ml af en kold mættet vandig opløsning af natriumhydro-gencarbonat. Til ekstrakten sattes en blanding af 250 ml ethylacetat og 50 ml tetrahydrofuran, og dens pH-værdi blev indstillet på ca. 1,5 med kold 6 N saltsyre. Det 15 vandige lag blev mættet med natriumchlorid, og det organiske lag blev fraskilt. Det organiske lag blev vasket med 100 ml kold mættet saltopløsning og tørret med vandfrit magnesiumsulf-at, og opløsningsmidlet blev af destilleret under vakuum. Remanensen blev underkastet søjle-20 chromatografi på aktiveret carbon (til chromatografi) og elueret med acetone. Eluaterne blev forenet og koncentreret under vakuum, indtil rumfanget var ca. 30 ml. Koncentratet blev sat til 300 ml ethylether under omrøring, hvorved'opnåedes 4,5 g 6-{D-{-) -a-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-25 3 - (3-hydroxvpropyl) -1 -ureido}-a- (.4-hydroxypher.yl) acetamido]peni-cillansyre (i det følgende betegnet forbindelse (L)) som et hvidt pulver.
IR vKBr (cm-1): 3700 - 2300, 1770, 1680, 1610, max 1515 30 NMR (DMSO-dg, 60 MHz) 6(ppm): 1,42 (3H, 3), 1,56 (3H, s), 1,3-1,9 (2H, br) , 3,1-4,0 (4H, m), 4,20 (IH, s), 5,3-5,7 (3H, m) , 6,5-7,3 (7H, m), 9,0 (2H, br) « UV λΒ*°Ηηπι(ε) : 206 (2,8 x 104) , 224 (2,2 x 104) , J ΙΏ3Χ ^ ^ 276 (6,6 x 10J), 283 (6,4 x 10J), 295 (5,4 x 103)
Ferrichloridfarvereaktion: positiv (mørkegrøn).
DK 159272 B
24
Eksempel 4 (1) Til 100 ml af en suspension af tørret dichlor-5 methan indeholdende 4,7 g D-<—)-phenylglycin og 7,8 g trimethylsilylchlorid sattes 7,1 g triethylamin ved mellem 5 og 10°C. Derpå tilsattes dråbevis ved samme temperatur 1 ml N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid, og efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur tilsattes en di-10 chlormethanopløsning fremstillet ifølge eksempel 1(1) dråbevis under omrøring ved mellem 5 og 10°C. Blandingen blev omrørt ved samme temperatur i 1 time, og efter at den var'inddampet til tørhed ved stuetemperatur under vakuum tilsattes en blanding af 300 ml ethylacetat og 100 15 ml kold 1 N saltsyre til remanensen, og det organiske lag blev fraskilt. Det organiske lag blev vasket med 300 ml kold mættet saltopløsning og ekstraheret 2 gange med 300 ml af en kold mættet vandig opløsning af natri-umhydrogencarbonat, Til ekstrakten blev sat 250 ml ethyl-20 acetat, og dens pH-værdi blev indstillet på ca. 1,5 med kold 6 N saltsyre. Det vandige lag blev mættet med na-triumchlorid, og det organiske lag blev fraskilt. Det organiske lag blev vasket med 100 ml kold mættet salt-- opløsning og tørret med vandfrit magnesiumsulfat, og op-25 løsningsmidlet blev afdestilleret under vakuum. Remanensen blev krystalliseret af acetone-chloroform og omkrystalliseret af det samme opløsningsmiddelsystem, hvorved opnåedes 5,5 g DK~) -a-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl) -3-(3-hy-droxypropyl)-l-ureido}phenyleddikesyre som farveløse 30 krystaller.
Smp. (sønd.): 139 - 141°C
Elementæranalyse:
Beregnet for Ci9H20N2°7 ‘I^O: C 56,16, H 5,46, N 6,89 (%) 35 Fundet: C 56,30, H 5,40, N 6,87 (%).
IR (cm"1): 3540, 3500, 1690, 1670, 1595, ΓΓΙαΧ 1520
DK 159272 B
25 NMR (DMSO-d6, 60 MHz) δ(ppm): 1,3-2,0 (2H, m), 3,35 (2H, t, J = 6 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,5 Hz), 5,22 (IH, d, J = 7 Hz), 6,7-7,5 (8H, m), 5 9,19 (IH, d, J = 7 Hz)
Ferrichloridfarvereaktion: positiv (mørkegrøn).
(2) Til 50 ml af en suspension af tørret dichlormethan indeholdende 4,0 g af den ifølge (1) ovenfor opnåede phenyleddikesyre og 4,9 g trimethylsilylchlorid sattes 10 dråbevis 4,2 g triethylamin mellem 5 og 10°C. Ved omrøring af blandingen ved mellem 15 og 20°C i 1 time opnåedes en opløsning af trimethylsilyleret phenyleddikesyre, og den blev underkastet nedenstående reaktion.
(3) Til 30 ml af en tørret dichlormethanopløsning in-15 deholdende 1,2 g trichlormethylchlorformiat sattes 0,8 g dimethylformamid ved -20°C, og efter omrøring ved mellem 0 og 5°C i 1 time tilsattes den ifølge (2) ovenfor fremstillede dichlormethanopløsning ved -30°C, og blandingen blev omrørt ved mellem -10 og -15°C i 1 1/2 time.
20 Derefter tilsattes en opløsning fremstillet ved at opløse 5,5 g Ν,Ο-bistrimethylsilylacetamid i 50 ml af en tørret dichlormethansuspension indeholdende 2,9 g 6-amino-penicillansyre dråbevis til blandingen ved mellem -10 og -15°C, og der blev omrørt ved samme temperatur i 1 time.
25 Ved udførelse af ekstraktion og rensning som i eksempel 1 (2) opnåedes 4,0 g af forbindelse A. Forbindelsen havde samme IR-, NMR- og UV-data som den ifølge eksempel 1 opnåede forbindelse.
(a) Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 30 4(1) bortset fra, at N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxy- benzamid blev erstattet med N-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihy-droxybenzamid fremstilledes D*(-) -a-{3-(3,4-dihydroxyben-zoyl)-3-(2-hydroxyethyl)-l-ureido}phenyleddikesyre, og eddikesyren blev underkastet samme fremgangsmåde som i 35 eksempel 4(2) til opnåelse af forbindelse (B). Forbindelsen havde samme IR-, NMR- og UV-data som den ifølge eksempel 2 opnåede forbindelse.
(b) Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel .4(1) bortset fra, at N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxy-
DK 159272 B
26 benzaraid blev erstattet med N-(5-hydroxypentyl)-3,4-di-hydroxybenzamid fremstilledes D*(-) -a-{3-(3,4-dihydroxy-benzoyl)-3-(5-hydroxypentyl)-l-ureido}phenyleddikesyre, 5 og eddikesyren blev underkastet samme fremgangsmåde som • i eksempel 4(2) til opnåelse af forbindelse (C). Forbindelsen havde samme IR-, NMR- og UV-data som den ifølge eksempel 1(a) opnåede forbindelse.
(c) Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 10 4(1) bortset fra, at N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxy- benzamid blev erstattet med N-{2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)- 3,4-dihydroxybenzamid fremstilledes D(-)-a-[3-(3,4-di-hydroxybenzoy1)-3-{2-(2-hydroxyethoxy) ethyl}1-ureido]phe-nyleddikesyre, og eddikesyren blev underkastet samme 15 fremgangsmåde som i eksempel 4(2) til opnåelse af forbindelse (D). Forbindelsen havde de samme IR-, NMR- og UV-data som den ifølge eksempel 1(b) opnåede forbindelse.
(d) Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 4(1) bortset fra, at N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxy- 20 benzamid blev erstattet med N-(2-methoxyethyl)-3,4-di-hydroxybenzamid, og bortset fra at mængden af trimethyl-silylchlorid og triethylamin blev sænket et mol ækvivalent fremstilledes EH-)-a-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-(2-methoxyethyl)-l-ureido}phenyleddikesyre, og eddikesy-25 ren blev underkastet samme fremgangsmåde som i eksempel 4(2) til opnåelse af forbindelsen (E). Forbindelsen havde samme IR-, NMR- og UV-data som den ifølge eksempel 1(c) opnåede forbindelse.
(e) Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 30 4(1) bortset fra, at N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxy- benzamid blev erstattet med N-(2-cyanoethyl)-3,4-dihydro-xybenzamid, og bortset fra at mængden af trimethylsilyl-chlorid og triethylamin blev sænket et mol ækvivalent, fremstilledes IX-)-o-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-(2-cya-35 noethyl)-l-ureido}phenyleddikesyre, og eddikesyren blev underkastet samme fremgangsmåde som i eksempel 4(2) til opnåelse af forbindelse (F). Forbindelsen havde de samme IR-, NMR- og UV-data som den ifølge eksempel 1(d) opnåede forbindelse.
DK 159272 B
27 (f) Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 4(1) bortset fra, at N-(hydroxypropyl)-3,4-dihydroxy-benzamid blev erstattet med N-ethoxycarbonylmethyl-3,4- 5 dihydroxybenzamid, og bortset fra at mængden af trimeth-ylsilylchlorid og triethylanin blev sænket et mol ækvivalent, fremstilledes D-(-)-a-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)- 3-ethoxycarbonylmethyl-l-ureido}phenyleddikesyre, og eddikesyren blev underkastet samme fremgangsmåde som i 10 eksempel 4(2) til opnåelse af forbindelse (G). Forbindelsen havde de samme IR-, NMR- og UV-data som den ifølge eksempel 1(e) opnåede forbindelse.
(g) Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 4(1) bortset fra, at N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxy- 15 benzamid blev erstattet med N-benzyl-3,4-dihydroxybenzamid, og bortset fra at mængden af trimethylsilylchlorid og triethylamin blev sænket et mol ækvivalent, fremstilledes ΓΗ-)-a-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-benzyl-l-urei-do}phenyleddikesyre, og eddikesyren blev underkastet 20 samme fremgangsmåde som i eksempel 4(2) til opnåelse af forbindelse (H). Forbindelsen havde de samme IR-, NMR-og UV-data som den ifølge eksempel 1(f) opnåede forbindelse.
(h) Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 25 4(1) med undtagelse af, at N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxybenzamid blev erstattet med N-cyanomethyl-3,4-dihydroxybenzamid, og mængden af trimethylsilylchlorid og triethylamin blev sænket et mol ækvivalent, fremstilledes D-(-) -a-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl) -3-cyanomethyl-l- 30 ureido}phenyleddikesyre. Eddikesyren blev underkastet samme fremgangsmåde som i eksempel 4(2) til opnåelse af forbindelse (I). Forbindelsen havde de samme IR-, NMR-og UV-data som den i eksempel 1(g) opnåede forbindelse.
(i) Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 35 4(1) med undtagelse af, at N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxybenzamid blev erstattet med N-· (3-acetoxypropyl)- 3,4-dihydrodybenzamid, og at mængden af trimethylsilylchlorid og triethylamin blev sænket med et mol ækvivalent, fremstilledes D-{-)-a-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-
DK 159272 B
28 (3-acetoxypropyl)-l-ureido}phenyleddikesyre, og eddikesyren blev un<fes?kå5fcéfc samme fremgangsmåde som i eksempel 4(2) til opnåelse af forbindelse (K). Forbindelsen 5 havde de samme IR-, NMR- og UV-data som den ifølge eksempel 1(h) opnåede forbindelse.
(j) Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 4(1) med undtagelse af, at IX*·)-phenylglycin blev erstattet med D-(-) -4-hydroxyphenylglycin, fremstilledes 10 IX-)-a-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-(3-hydroxypropyl)-1-ureido)-4-hydroxyphenyleddikesyre, og eddikesyren blev underkastet samme fremgangsmåde som i eksempel 4(2) til opnåelse af forbindelse (L). Forbindelsen havde de samme IR-, NMR- og UV-data som den ifølge eksempel 3 fremstil-15 lede forbindelse.
Eksempel 5 (1) Der fremstilledes en suspension af 5,0 g N-(3-hy-droxy)-3,4-dihydroxybenzamid i 150 ml tetrahydrofuran.
20 Til suspensionen sattes 7,64 g dimethyldichlorsilan, og der blev langsomt dråbevis sat 11,98 g triethylamin til blandingen under omrøring ved stuetemperatur. Blandingen blev opvarmet i 60 minutter under tilbagesvaling, afkølet til 10°C og blandet med 1,6 ml trichlormethylchlor-25 formiat, og blandingen blev omrørt ved 25°C i 3 timer.
(2) Der blev fremstillet en suspension af 9,5 g vandfri ampicillin i 100 ml ethylacetat. Til suspensionen sattes 6,5 g trimethylsilylchlorid, og der tilsattes langsomt dråbevis 6,1 g triethylamin til blandingen undo: 30 omrøring og under afkøling med is. Efter at blandingen var blevet omrørt i yderligere 1 time ved mellem 5 og 10°C,tilsattes den ifølge (1) ovenfor fremstillede te-trahydrofuranopløsning til blandingen, der derpå blev omrørt i 1 til 2 timer ved ca. 20°C. Efter afslutning 35 af reaktionen tilsattes 200 ml vand til blandingen, der blev omhyggeligt omrørt. Man lod blandingen henstå til udskillelse af det organiske lag. Det organiske lag blev vasket med kold mættet saltopløsning og ekstraheret med 200 ml kold mættet vandig opløsning af natriumhydro-
DK 159272 B
29 gencarbonat. Det udskilte vandige lag blev vasket med ethylacetat. Derpå sattes 200 ml ethylacetat til det vandige lag, hvis pH-værdi blev indstillet på mellem ca.
5 1 og 2 med kold 6 N saltsyre. Det vandige lag blev mæt tet med natriumchlorid, og det organiske lag blev fraskilt. Det organiske lag blev 3 gange vasket med 100 ml kold mættet saltopløsning, tørret med vandfrit magnesiumsulfat og koncentreret.under vakuum. Koncentratet blev 10 sat til 500 ml n-hexan under omrøring, hvorved opnåedes 11,5 g rå forbindelse A som et lysegult pulver. En blanding af 7,0 g af den rå forbindelse A og 0,9 g natrium-hydrogencarbonat blev opløst i 30 ml koldt vand, og opløsningen blev underkastet søjlechromatografi på DIAION 15 HP-30 (handelsnavnet for en ionbytterharpiks fremstillet af Mitsubishi Chemical Industries Limited) og elueret først med vand og derpå med vandholdig acetone (acetonekoncentration: 10 v/v%). Eluaterne blev forenet og blandet med 200 ml ethylacetat, og pH-værdien blev indstil-20 let på ca. 1,5 med kold 1 N saltsyre. Det vandige lag blev mættet med natriumchlorid, og det organiske lag blev fraskilt. Det organiske lag blev vasket med 100 ml kold mættet saltopløsning, tørret med vandfrit magnesiumsulfat og koncentreret under vakuum, indtil rumfanget 25 var ca. 30 ml. Koncentratet blev sat til 300 ml n-hexan under omrøring, hvorved opnåedes 5,0 g af forbindelse (A) som et hvidt pulver. Forbindelsen havde samme IR-, NMR- og UV-data som den ifølge eksempel 1 opnåede forbindelse.
30 (a) Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 5(1) med undtagelse af, at N-(3-hydroxypropyl)-3,4-di-hydroxybenzamid blev erstattet med N-(2-hydroxyethyl)- 3,4-dihydroxybenzamid, opnåedes forbindelse (B). Forbindelsen havde de samme IR-, NMR- og UV-data som den iføl-35 ge eksempel 2 opnåede forbindelse.
(b) Til 70 ml ethylacetat, hvori der var suspenderet 12,9 g amoxicillintrihydrat, sattes 12,9 g N,0-bis(tri-methylsilyl)acetamid ved mellem 10 og 15°C, og der om-rørtes til dannelse af en homogen blanding. Til blandin-
Claims (13)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en α-substitueret ureidobenzylpenicillansyre med den almene formel I: ,5 H0 -Q^ coTcomT'corø “ϊ i HO I O 0 C00H T1 20 hvori R1 betegner hydrogen eller en hydroxygruppe; X betegner en Cn_^ alkylgruppe; og Y er en substituent i X og betegner -OR3, -CN eller -C00R3; 2 25 hvori R er hydrogen, C-^alkyl, C2_^alkanoyl, ^2-4~ alkyl substitueret med en hydroxygruppe eller C]_4alkoxy; og R3 er hydrogen eller C^_^alkyl; og n er 2, når Y er -OR3, i øvrige tilfælde har n værdien 1; 30 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en α-substitueret ureidophenyleddikesyre med den almene formel II: 35 r6—/7— CON-CONH-CH-COOH ^ Ϊ 0 ” I11 DK 159272 B hvori R11 er hydrogen eller en eventuelt beskyttet hydroxygruppe, R8 er en eventuelt beskyttet hydroxy-gruppe, Y^ er defineret som Y ved formel I, idet dog 5 -OH og -COOH endvidere kan være beskyttet, og X er defineret som ved formel I; eller et reaktivt derivat deraf, med 6-aminopenicillansyre med formel III: 10 2TrOf«3 111 'COOR7 hvori R^ er hydrogen eller en beskyttende gruppe, eller et reaktivt derivat deraf, i et indifferent organisk 15 opløsningsmiddel ved en temperatur mellem -30 og 30°C og fjerner den eventuelle beskyttende gruppe fra R^1, R^, 7 1 R eller Y ; eller at man b) omsætter et N-benzoylcarbaminsyrehalogenid med den almene formel IV: 20 /—\ R8 —^ n— CON-CO-Z 8^*' X IV R8 f '2 Y 8 2 25 hvori R er en beskyttet hydroxygruppe, Y er defineret som Y ved formel I, idet dog -OH og -COOH kan være beskyttet, X er defineret som ved formel I, og Z er et halogenatom, med en ot-aminobenzylpenicillin med formel V:
30. CH0 H5N-CH-CONH —-f 3 Λ V 35. rU hvori R og R er som ovenfor defineret , eller med et reaktivt derivat deraf, og fjerner en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe i det resulterende produkt. DK 159272 B hvorefter man om ønsket overfører den ifølge fremgangsmåde a) eller b) opnåede forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 a) eller b), kendetegnet ved, at den α-substituerede ureidophenyleddikesyre eller et reaktivt derivat deraf, henholdsvis N-benzoylcarbaminsyrehalogenidet, er sådanne, hvori beskyttelsesgruppen for hydroxylgruppen, 11 6 1 10 der indgår i definitionen af R , R og Y , henholdsvis 8 11 2 i definitionen af R , R og Y , er valgt fra gruppen bestående af en acylgruppe såsom en formylgruppe, acetylgruppe, propionylgruppe, butyrylgruppe eller chloracetylgruppe; en aralkylgruppe såsom en benzyl-15 gruppe, benzhydrylgruppe eller tri ty lgruppe ,· en substitueret aralkylgruppe med en substituent såsom en me-thoxygruppe eller nitrogruppe på arylkernen i disse aralkylgrupper ,* en monovalent sily lgruppe såsom en trimethylsilylgruppe, triethylsilylgruppe, dimethyl-20 methoxysilylgruppe, diethylmethoxysilylgruppe, trime-thoxysilylgruppe eller triethoxysilylgruppe/ en divalent silylgruppe såsom en dimethylsilylgruppe i tilfælde af beskyttelse af to nabohydroxylgrupper/ og en gruppe, der sædvanligvis benyttes til beskyttelse af 25 hydroxylgruppen,såsom en t-butylgruppe, methoxymethyl-gruppe, phenacylgruppe eller tetrahydropyranylgruppe.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 a) eller b), kendetegnet ved, at den a-substituerede ureidophenyleddikesyre eller et reaktivt derivat deraf, 30 henholdsvis N-benzoylcarbaminsyrehalogenidet, er sådanne, hvori beskyttelsesgruppen for carboxylgruppen, der indgår i definitionen af Y^, henholdsvis i defini-2 tionen af Y , er valgt fra gruppen bestående af en halogeneret lavere alkylgruppe såsom en chlormethylgruppe, 35 2,2,2-trichlorethylgruppe eller 2,2,2-trifluorethyl-gruppe; en aralkylgruppe såsom en benzylgruppe, benzhydrylgruppe eller tritylgruppe; og en substitueret DK 159272 B aralkylgruppe substitueret med en methoxygruppe eller nitrogruppe på disse aralkylgruppers arylkerne.
4. Fremgangsmåde ifølge krav la),kende-tegnet ved, at det reaktive derivat af den a-sub- 5 stituerede ureidophenyleddikesyre enten er et syrean-hydrid, en aktiv ester, et aktivt amid eller et syre-halogenid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 a) eller b), kendetegnet ved, at 6-aminopeniciliansyren 10 eller et reaktivt derivat deraf,henholdsvis a-amino-benzylpenicillinen eller et reaktivt derivat deraf, er sådanne, hvori R er en beskyttelsesgruppe valgt fra gruppen bestående af en saltdannende organisk eller uorganisk base såsom alkalimetal, jordalkalime-15 tal, triethylamin, N-methylpiperidin eller pyridin; en halogeneret lavere alkylgruppe såsom en chlormethyl-gruppe, 2,2,2-trichlorethylgruppe eller 2,2,2-trifluor-ethylgruppe; en aralkylgruppe såsom en benzylgruppe, benzhydrylgruppe eller tritylgruppe; en substitueret 20 aralkylgruppe med en substituent såsom en methoxy-eller nitrogruppe på disse aralkylgruppers arylkerne; og en silylgruppe såsom en trimethylsilylgruppe, tri-ethylsilylgruppe, dimethylmethoxysilylgruppe, diethyl-methoxysilylgruppe, trimethoxysilylgruppe eller tri-25 phenylsilylgruppe,
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 a) eller b), kendetegnet ved, at det reaktive derivat af henholdsvis 6-aminopenciliansyren og af a-aminoben-zylpenicillinen har en silylgruppe indført ved 6-amino-30 gruppen (α-aminogruppen).
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 a) eller b), kendetegnet ved, at det indifferente organiske opløsningsmiddel er valgt fra gruppen bestående af acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamid, pyridin, 35 acetonitril, dioxan, chloroform, dichlormethan, dichlor-ethan og ethylacetat.
8. Fremgangsmåde ifølge krav la), kendetegnet ved, at den aktive ester eller det aktive DK 159272 B amid af den α-substituerede ureidophenyleddikesyre omsættes med 6-aminopenicillansyren eller et reaktivt derivat deraf ved en temperatur valgt fra området 0 til 10°C.
9. Fremgangsmåde ifølge krav la), kende tegnet ved, at et syreanhydrid af α-substitueret ureidophenyleddikesyre omsættes med 6-aminopenicillan-syren eller et reaktivt derivat deraf ved en temperatur valgt fra området-15 til -5°C.
10. Fremgangsmåde ifølge krav la), kende tegnet ved, at et syrehalogenid af a-substitueret ureidophenyleddikesyre omsættes med 6-aminopencillan-syren eller et reaktivt derivat deraf ved en temperatur valgt fra området -20 til -10°C.
11. Fremgangsmåde ifølge krav lb), kende tegnet ved, at reaktionstemperaturen er valgt fra området 0 til 30°C.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 1 a) eller b), kendetegnet ved, at beskyttelsesgruppen for 20 hydroxylgruppen, der indgår i definitionen af henholdsvis R^, eller Y^ og i definitionen af R^, R® eller 2 Y , fjernes ved behandling med en uorganisk eller organisk base, når beskyttelsesgruppen er en acylgruppe, ved katalytisk reduktion, når beskyttelsesgruppen er 25 en aralkylgruppe eller substitueret aralkylgruppe, og ved behandling med en uorganisk syre, når beskyttelsesgruppen er en t-butylgruppe, methoxymethylgruppe, phenacylgruppe, tetrahydropyranylgruppe eller en silyl-gruppe.
13. Fremgangsmåde ifølge krav la) eller b), kendetegnet ved, at beskyttelsesgruppen for carboxylgruppen, der indgår i definitionen af henholds-1 2 vis Y og Y ,eller beskyttelsesgruppen repræsenteret 7 af R , fjernes ved reduktion med et metal og syre, 35 når beskyttelsesgruppen er en halogeneret lavere alkyl-gruppe, ved katalytisk reduktion eller behandling med en organisk syre, uorganisk syre eller Lewis-syre, når beskyttelsesgruppen er en aralkylgruppe eller sub- DK 159272 B stitueret aralkylgruppe, ved behandling med en uorganisk syre eller alkohol, når beskyttelsesgruppen er en silylgruppe,og ved behandling med en syre, når beskyttelsesgruppen er en saltdannende gruppe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10677580A JPS5732289A (en) | 1980-08-05 | 1980-08-05 | Alpha-substituted ureidobenzylpenicillin |
| JP10677580 | 1980-08-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK343481A DK343481A (da) | 1982-02-06 |
| DK159272B true DK159272B (da) | 1990-09-24 |
| DK159272C DK159272C (da) | 1991-02-18 |
Family
ID=14442271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK343481A DK159272C (da) | 1980-08-05 | 1981-07-31 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-substitueret ureidobenzylpenicillansyre |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4355038A (da) |
| EP (1) | EP0045523B1 (da) |
| JP (1) | JPS5732289A (da) |
| KR (2) | KR850000049B1 (da) |
| AT (1) | ATE10635T1 (da) |
| AU (1) | AU542522B2 (da) |
| CA (1) | CA1203530A (da) |
| DE (1) | DE3167610D1 (da) |
| DK (1) | DK159272C (da) |
| FI (1) | FI70220C (da) |
| IL (1) | IL63456A (da) |
| MX (1) | MX6943E (da) |
| NO (1) | NO158300C (da) |
| ZA (1) | ZA815222B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5810585A (ja) * | 1981-07-10 | 1983-01-21 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | α−置換ウレイドベンジルペニシラン酸 |
| GB2168975A (en) * | 1984-12-20 | 1986-07-02 | Procter & Gamble | Amides and compositions thereof having anti-inflammatory and analgesic activity |
| JPH06159622A (ja) * | 1992-11-19 | 1994-06-07 | Miura Kenkyusho:Kk | 燃焼ガス自己循環式気化燃焼バーナ |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1250611A (da) | 1968-02-03 | 1971-10-20 | ||
| IE32700B1 (en) | 1968-02-03 | 1973-10-31 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| DE1770620A1 (de) | 1968-06-12 | 1971-11-11 | Bayer Ag | Neue Penicilline |
| US3980792A (en) * | 1970-05-25 | 1976-09-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Ureidoacetamido-penicillins |
| US4016282A (en) * | 1970-05-25 | 1977-04-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Ureidoacetamido-penicillins |
| US3978223A (en) * | 1970-05-25 | 1976-08-31 | Bayer Aktiengesellschaft | Ureidoacetamido-penicillins for treating bacterial infections |
| US3939149A (en) * | 1970-05-25 | 1976-02-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Ureidoacetamido-penicillins |
| CH562249A5 (da) | 1970-05-25 | 1975-05-30 | Bayer Ag | |
| US3974140A (en) * | 1970-05-25 | 1976-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Ureidoacetamido-penicillins |
| US3936442A (en) * | 1970-05-25 | 1976-02-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Unreidoacetamido-penicilins |
| US3959258A (en) * | 1970-05-25 | 1976-05-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Ureidoacetamido-penicillins |
| US3933795A (en) * | 1970-05-25 | 1976-01-20 | Hans-Bodo Konig | Ureidoacetamido-penicillins |
| GB1433131A (en) | 1972-03-13 | 1976-04-22 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins |
| DE2258973A1 (de) | 1972-12-01 | 1974-06-06 | Bayer Ag | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GB1562802A (en) | 1976-06-26 | 1980-03-19 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions containing containing clavulanic acid |
| US4229348A (en) * | 1978-05-26 | 1980-10-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Penicillanic acid derivatives |
| JPS5524135A (en) * | 1978-08-11 | 1980-02-21 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Penicillin derivative and its preparation |
| JPS54154782A (en) * | 1978-05-26 | 1979-12-06 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Penicillin derivative and its salt |
| JPS54163590A (en) * | 1978-06-13 | 1979-12-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Penicilunic acid derivative and salt thereof |
| US4240960A (en) * | 1979-03-19 | 1980-12-23 | Bristol-Myers Company | Trimethylsilyl substituted penicillins |
| JPS5583789A (en) | 1978-12-18 | 1980-06-24 | Bristol Myers Co | Preparation of penicillin |
-
1980
- 1980-08-05 JP JP10677580A patent/JPS5732289A/ja active Granted
-
1981
- 1981-07-29 AU AU73549/81A patent/AU542522B2/en not_active Ceased
- 1981-07-29 IL IL63456A patent/IL63456A/xx unknown
- 1981-07-29 ZA ZA815222A patent/ZA815222B/xx unknown
- 1981-07-30 US US06/288,402 patent/US4355038A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-07-31 DK DK343481A patent/DK159272C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-07-31 FI FI812395A patent/FI70220C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-08-03 KR KR1019810002807A patent/KR850000049B1/ko not_active Expired
- 1981-08-03 NO NO812630A patent/NO158300C/no unknown
- 1981-08-04 CA CA000383181A patent/CA1203530A/en not_active Expired
- 1981-08-05 EP EP81106149A patent/EP0045523B1/en not_active Expired
- 1981-08-05 DE DE8181106149T patent/DE3167610D1/de not_active Expired
- 1981-08-05 AT AT81106149T patent/ATE10635T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-05 MX MX819591U patent/MX6943E/es unknown
-
1984
- 1984-08-21 KR KR1019840005041A patent/KR850000048B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0045523B1 (en) | 1984-12-05 |
| FI70220C (fi) | 1986-09-15 |
| FI812395L (fi) | 1982-02-06 |
| AU7354981A (en) | 1982-02-11 |
| ZA815222B (en) | 1982-08-25 |
| MX6943E (es) | 1986-12-17 |
| KR850000048B1 (ko) | 1985-02-14 |
| NO158300B (no) | 1988-05-09 |
| NO158300C (no) | 1988-08-17 |
| KR830006306A (ko) | 1983-09-20 |
| JPS5732289A (en) | 1982-02-20 |
| EP0045523A1 (en) | 1982-02-10 |
| AU542522B2 (en) | 1985-02-21 |
| CA1203530A (en) | 1986-04-22 |
| KR850000049B1 (ko) | 1985-02-14 |
| IL63456A0 (en) | 1981-10-30 |
| FI70220B (fi) | 1986-02-28 |
| NO812630L (no) | 1982-02-08 |
| DE3167610D1 (en) | 1985-01-17 |
| US4355038A (en) | 1982-10-19 |
| JPH0118916B2 (da) | 1989-04-07 |
| IL63456A (en) | 1984-12-31 |
| DK159272C (da) | 1991-02-18 |
| DK343481A (da) | 1982-02-06 |
| ATE10635T1 (de) | 1984-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH04261185A (ja) | セファロスポリン化合物 | |
| US4782155A (en) | Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents | |
| DK159272B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-substitueret ureidobenzylpenicillansyre | |
| US4880797A (en) | Cephalosporin derivatives and antibacterial agents | |
| EP0581220B1 (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| DE3782260T2 (de) | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel. | |
| US20030199712A1 (en) | Process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds | |
| JPH0146516B2 (da) | ||
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US3925362A (en) | {60 -Alkylsulfobenzyl penicillins and production thereof | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US5464829A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4814328A (en) | Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents | |
| US4334063A (en) | Cephalosporin vinyl halides | |
| US5194433A (en) | Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof | |
| US3993758A (en) | Cephalosporin compounds | |
| SU576046A3 (ru) | Способ получени производных пенициллина или их солей | |
| US4299954A (en) | Cephalosporin vinyl halides | |
| EP0122154A2 (en) | Improvements in or relating to benzothienylglycyl cephalosporin derivatives | |
| JPH0328438B2 (da) | ||
| KR0163289B1 (ko) | 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법 | |
| EP0481441A2 (en) | Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents | |
| FI72123C (fi) | 7-/d(-)- -(4-etyl-2,3-dioxo-1 -piperazinkarboxiamido)- -(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl -1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- 3-cefem-4-karboxylsyrans n,n-dimetylacetamidaddukt och foerfarande foer framstaellning av denna. | |
| US4334064A (en) | Cephalosporin vinyl halides | |
| JPS643865B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |