NO158300B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive a-substi-tuerte ureidobenzylpenicillan-syrederivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive a-substi-tuerte ureidobenzylpenicillan-syrederivater. Download PDF

Info

Publication number
NO158300B
NO158300B NO812630A NO812630A NO158300B NO 158300 B NO158300 B NO 158300B NO 812630 A NO812630 A NO 812630A NO 812630 A NO812630 A NO 812630A NO 158300 B NO158300 B NO 158300B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
hydroxyl group
acid
formula
compound
Prior art date
Application number
NO812630A
Other languages
English (en)
Other versions
NO812630L (no
NO158300C (no
Inventor
Nobuhiro Oi
Bunya Aoki
Teizo Shinozaki
Kanji Moro
Toshio Kuroki
Isao Matsunaga
Takao Noto
Toshiyuki Nebashi
Yusuke Harada
Hisao Endo
Takao Kimura
Kana Kojima
Masahiko Matsumoto
Hiroshi Okazaki
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of NO812630L publication Critical patent/NO812630L/no
Publication of NO158300B publication Critical patent/NO158300B/no
Publication of NO158300C publication Critical patent/NO158300C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive flt-substituerte ureidobenzylpenicillansyre-derivater med generell formel (I)
hvori R"'" er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, X er en C_ ..-alkylengruppe, og Y er bundet til X-substituentens terminale karbonatom, idet Y er en -OR 2 -gruppe hvor R 2er et hydrogenatom, en 2~al'<yl<=fruPPe • en C2 3~al'<:anoyl-gruppe eller en C^-^-alkylgruppe som er substituert med en hydroksylgruppe, eller et farmasøytisk tålbart salt derav, og det karakteristiske ved oppfinnelsen er som angitt i patent-kravet.
Oppfinnelsen utdypes mer detaljert under henvisning til det følgende: Britiske patentskrifter nr. 1.250.611, 1.301.961, 1.426.199 såvel som US patentskrifter nr. 3.931.405, 3.933.795, 3.936.442, 3.939.149, 3.959.258, 3.974.140, 3.978.223, 3.980.792, 4.016.282, BRD Offenlegungsschrift nr. 2.311.328, belgisk patentskrift nr. 877.295 og japansk patentansøkning offentliggjort under nr. 3532/78 lærer en lang rekke d-benzoylureido-ol-benzylpenicilliner, men ingen av disse tidligere publikasjoner nevner noe om forbindelser hvori benzoyl-gruppen er substituert med en hydroksylgruppe. Britisk patentskrift nr. 1.260.882 lærer cc-benzoy lure ido-a-benzylpenicilliner som har en 4-klor-3-hydroksybenzoyl-gruppe, 3-klor-4-hydroksybenzoyl-gruppe, eller m-hydroksybenzoyl-gruppe som benzoyl-gruppe, men det nevnes intet om noen benzoyl-gruppe med to hydroksyl-grupper.
BRD Offenlegungssehrift nr. 1.904.851 omhandler en rekke oc-benzoylureido-oc-benzylpenicilliner og selv om det lærer en forbindelse hvori benzoyl-gruppen er substituert med en hydroksyl-gruppe, dvs. D-a-(N-p-hydroksybenzoyl-ureido)benzylpenicillin nevnes intet om noen forbindelse hvori benzoyl-gruppen er substituert med to hydroksyl-grupper.
Det er også tidligere foreslått fremstilt en gruppe penicillansyrederivater med 3- og 4-hydroksy-grupper på fenyl-kjernen i a-benzoylureido-delen og disse er publisert f.eks. i US patentskrift nr. 4.2 2 9.348 og BRD Offenlegungssehrift nr. 2.921.324. Den substituent
i disse derivater som tilsvarer gruppen -X-Y i de ved den foreliggende oppfinnelse fremstillbare forbindelser er imidlertid et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og de nevnte derivater skiller seg derfor klart i kjemisk struktur.
De a-substituerte ureidobenzylpenicilliner med formel I
som fremstilles ved oppfinnelsen er nye forbindelser og de har en hoy antibakteriell aktivitet mot gram-positive og gram-negative bakterier, spesielt av slekten. Pseudomonas,
og de har en høyere in vivo aktivitet enn noen av de tidligere kjente forbindelser. Forbindelsene med formel I og farmasøytisk tålbare salter derav er derfor indikert som et antibakterielt middel.
Den lavere alkylengruppe X i formel I, den lavere alkylgruppe og lavere alkanoylgruppe i definisjonen av R er en mettet hydrokarbon-gruppe som kan være lineær eller forgrenet. Substituenten Y i den lavere alkyl- eller lavere alkanoylgruppe X kan være knyttet til hvilke som helst av karbonatomene.
Da de (^substituerte ureidobenzylpenicilliner som fremstilles ved den foreliggende oppfinnelse har en karboksylgruppe i 3-stillingen er de istand til å danne salter med forskjellige basiske materialer på karboksylgruppen, og blant de således dannede salter, er salter med farmasøytisk tålbare basiske materialer av betydning. Eksempler på slike salter inkluderer uorganiske basesalter som f.eks. salter av alkalimetaller som natrium og kalium og salter av jordalkalimetaller som kalsium, såvel som organiske basesalter som f.eks. prokain- og diben-syletylendiaminsalter. Disse salter kan fremstilles ved konvensjonell teknikk, nemlig ved å behandle karboksylgruppen med en ekvivalent molar mengde av de basiske materialer beskrevet ovenfor.
På grunn av nærværet av et asymmetrisk karbonatom i 6-aceta-mid-gruppen inkluderer de ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser optiske isomerer, dvs. DL-, D- og L-isomerer, og i enkelte tilfeller også en diastereomer, og disse isomerer er inkludert i definisjonen av de -substituerte ureidobenzylpenicilliner som kan fremstilles ved oppfinnelsen.
For den første av de alternative metoder (dvs. a)) nevnes at den beskyttende gruppe i hydroksylgruppen inneholdt i R^"\ R eller Y<1>med formel II kan være en hvilken som helst gruppe som lett kan fjernes under milde betingelser. Eksempler er en acylgruppe som f.eks. en formylgruppe, acetylgruppe, propionylgruppe, butyrylgruppe, eller kloracetylgruppe, en aralkylgruppe som f.eks. en benzylgruppe, benzhydryl-gruppe eller tritylgruppe, en substituert aralkylgruppe med en substituent som metoksygruppen eller nitrogruppen på arylkjernen i disse aralkyl-grupper, en monovalent silylgruppe som f.eks. en trimetylsilyl-gruppe, trietylsilyl-gruppe, dimetylmetoksysilyl-gruppe, dietylmetoksysilyl-gruppe trimetyoksysilyl-gruppe, eller trietoksysilyl-gruppen en divalent silylgruppe som f.eks. en dimetylsilyl-gruppe i tilfellet med beskyttelse av to nabo-hydroksyl-grupper, og en gruppe som konvensjonelt anvendes for å beskytte hydroksyl-gruppen som f.eks. en t-butyl-gruppe, metoksymetyl-gruppe, enacyl-gruppe eller en tetrahydropyranyl-gruppe.
Eksempler på den beskyttende gruppe for karboksyl-gruppen inkludert i definisjonen av Y"*" er en halogenert lavere alkyl-gruppe som f.eks. en klormetyl-gruppe, 2,2,2-tri-kloretyl-gruppe eller 2,2,2-trifluoretyl-gruppe, en aralkyl-gruppe som f.eks. en benzyl-gruppe, benzhydryl-gruppe eller trityl-gruppe, og en substituert aralkyl-gruppe med en substituent som f.eks. en metoksy-gruppe eller nitro-gruppe på arylkjernen i disse aralkyl-grupper.
Det reaktive derivat av den a-substituerte ureidofenyleddiksyre med formel II er slik at karboksyl-gruppen som skal delta i reaksjonen aktiveres, og eksempler er et syreanhydrid, aktiv ester, aktivt amid og syrehalogenid.
Mer) spesifikt illustreres det reaktive derivat av et blandet anhydrid med en alifatisk karboksylsyre som pivalinsyre, trikloreddiksyre eller pentansyre; et blandet anhydrid med alkylkarbonsyre; et blandet anhydrid med fenylfosforsyre; et blandet anhydrid med aromatisk karboksylsyre; en ester som f.eks. 1-hydroksybenzotriazolylester, 2,4-dinitrofenylester, N-hydroksysuccinimidylester, N-hydroksyftalimidylester, pentaklorfenylester, fenylazofenylester, cyanometylester og metoksymetylester, og et syreamid med imidazol, triazol eller tetrazol.
Når R i formel III betyr en beskyttende gruppe, spesielt en esterdanneride gruppe, kan den amid-bindingsdannende reaksjon effektivt gjennomfores ved å anvende at karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-dietylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N<1->morfolinoetyl-karbodiimid eller N,N<1->diisopropylkarbodiimid som et kondenserende middel for den substituerte ureidofenyleddiksyre som ikke omdannes til et reaktivt derivat, men som forblir en karboksylsyre.
Når alle hydroksyl- og karboksyl-gruppene inneholdt i R^, R^ og Y"*" i formel II er beskyttet kan den a-substi tuer te ureidofenyleddiksyre underkastes reaksjonen i form av et halogenid. Eddiksyren kan omdannes til et halogenid enten ved behandling med et konvensjonelt anvendt halogenerende middel som f.eks. oksalylklorid eller tionylklorid, eller ved å behandle den med et Vilsmeyer-reagens oppnådd ved reaksjon mellom dimetylformamid eller N-metylformanilid og tionylklorid, fosforoksyklorid, triklormetylklorformiat eller fosgen.
Nåo r R 7 i 6-aminopenicillansyren med formel III er en beskyttende gruppe, inkluderer eksempler på denne beskyttende gruppe en saltdannende organisk eller uorganisk base som alkalimetall, jordalkalimetall, trietylamin, N-metylpiperidin og pyridin, en halogenert lavere alkylgruppe som en klormetylgruppe, 2,2,2-triklor-etyl-gruppe eller 2,2,2-trifluoretyl-gruppe, en aralkyl-gruppe som f.eks. en benzyl-gruppe, benzhydryl-gruppe eller trityl-gruppe, en substituert aralkyl-gruppe med en substituent som metoksy eller nitro-gruppen på arylkjernen i disse aralkyl-grupper, og en silyl-gruppe som f.eks. en trimetylsilyl-gruppe, trietylsilyl-gruppe, dimetylmetoksysilyl-gruppe, dietylmetoksysilyl-gruppe, trimetoksysilyl-gruppe eller trifenylsilyl-gruppe.
Det reaktive derivat av 6-aminopenicillan-syren III er et derivat hvori 6-amino-gruppen er aktivert. 6-amino-gruppen kan f.eks. aktiveres ved å innfore en silyl-gruppe som f.eks. trimetylsilyl-gruppen i 6-amino-gruppen.
Den amid-bindingsdannende reaksjon gjennomfores foretrukket i et inert organisk løsningsmiddel som aceton, tetrahydrofuran, dimetylformamid, pyridin, acetonitril, dioksan, kloroform, diklormetan, diWoretan eller etylacetat. Et hydrofilt inert organisk losningsmiddel kan anvendes som en blanding med vann. Reaksjonen gjennomføres vanligvis under avkjøling eller ved romtemperatur, men kan gjennomføres under oppvarming. Mer detaljert velges reaksjonstemperaturen i området fra -30 til 30°C, og velges foretrukket i området fra 0 til 10°C når den ot-substituerte ureidofenyleddiksyre anvendes i form av en aktiv ester eller aktivt amid og i området fra -15 til -5°C når den anvendes i form av et syreanhydrid, og i området -20 til 10°C når den anvendes i form av et syrehalogenid. Reaksjonsperioden varierer med reaksjonstemperaturen, den forbindelse som omsettes, det anvendte løsningsmiddel etc., men velges vanligvis i området fra 0,5 til 48 timer, foretrukket fra 1 til 24 timer.
Etter fullføring av den amidbindingsdannende reaksjon fjernes enhver beskyttende gruppe som er tilstede i reaksjonsproduktet. Hvis den beskyttende gruppe for hydroksylgruppen i
11 6
R , R og Y er en acylgruppe, kan den fjernes ved behandling med en uorganisk eller organisk base. Eksempler på den uorganiske base inkluderer et hydroksyd av alkalimetall som f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, et hydroksyd av jordalkalimetall som magnesiumhydroksyd eller kalsium-hydroksyd, et karbonatsalt av alkalimetall som f.eks. natri-umkarbonat eller kaliumkarbonat, et karbonatsalt av jordalkalimetall som magnesiumkarbonat eller kalsiumkarbonat, et bikarbonatsalt av alkalimetall som f.eks. natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat, et fosfatsalt av jordalkalimetall som kalsiumfosfat, et hydrogenfosfatsalt av alkalimetall som dinatriumhydrogenfosfat eller dikaliumhydro-genfosfat, og ammoniakk. Eksempler på den organiske base inkluderer et acetatsalt av alkalimetall, et trialkylamin som trimetylamin eller trietylamin, og et alkoholamin som dietyl-aminoetanol eller trietanolamin. Fjernelsen av acyl-gruppen med disse baser gjennomføres i vann eller organiske løsnings-midler inneholdende en alkoholisk hydroksylgruppe (f.eks. metanol, etanol eller etanolamin) eller en blanding derav. Foretrukne eksempler er metanolisk ammoniakk og en blanding trietylamin/trietanolamin/dimetylformamid.
Hvis -den beskyttende gruppe er en aralkyl- eller substituert aralkyl-gruppe kan den fjernes ved katalytisk reduksjon, f.eks. ved katalytisk reduksjon under anvendelse av palladium-karbon. Hvis en beskyttende gruppe er en t-butylgruppe, metoksymetyl-gruppe, fenacyl-gruppe, tetrahydropyranyl-gruppe eller silylgruppe, kan den fjernes med en uorganisk syre som f.eks. saltsyre.
Den beskyttende gruppe for karboksyl-gruppen inkludert i definisjonen av Y"*" i formel II og den beskyttende gruppe R<7>i formel III kan fjernes ved reduksjon med et metall og syre, f.eks. ved zink/eddiksyre hvis den beskyttende gruppe er en halogenert lavere alkylgruppe, og ved katalytisk reduksjon med f.eks. palladium-karbon eller ved å anvende organisk eller uorganisk syre som maursyre, trifluoreddiksyre, benzen-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre eller en kationisk ionebytterharpiks eller en Lewis-syre som f.eks. aluminium-klorid hvis den beskyttende gruppe er en aralkyl-gruppe eller en substituert aralkyl-gruppe. Hvis den beskyttende gruppe er en silyl-gruppe kan den fjernes enten ved hjelp av de ovennevnte syrer eller en alkohol som f.eks. metanol. Hvis R<7>er en saltdannende base kan den fjernes ved behandling med en syre.
Den forbindelse som skal fremstilles kan isoleres fra reak-sjonsblandingen og renses ved hjelp av hvilken som helst kjent teknikk, f.eks. ved ekstraksjon med et organisk løs-ningsmiddel som f.eks. diklormetan, kloroform, tetrahydrofuran eller etylacetat, eller ved forskjellige teknikker med kromatografering under anvendelse av aktivert karbon, silika-gel, ionebytterharpiks, dekstranfornettet polymer eller en høyt porøs polymer av styrendivinylbenzen eller akrylsyre-ester.
Den «.-substituerte ureidofenyleddiksyre med formel II kan med fordel f.eks. fremstilles ved å omsette en tilsvarende d-aminofenyleddiksyre med et tilsvarende N-substituert benzoyl-N-substituert alkylkarbaminsyrehalogenid med en beskyttet hydroksyl-gruppe og/eller karboksyl-gruppe og ved å fjerne den beskyttende gruppe om-dette er nødvendig. For an-vendbare beskyttende grupper og midler for å fjerne dem, se de foregående beskrivelse av de beskyttende grupper for RR<11>ogY<1>.
For den annen av de alternative metoder (dvs. b)) nevnes at
8 2
de beskyttende grupper i R og Y i formel IV har samme betydning som definert for de beskyttende grupper R^ og Y"<1>". Det reaktive derivat av ø(-aminobenzylpenicillinet med formel V er slik at ct-amino-gruppen aktiveres ved at det deri innføres en silyl-gruppe som f.eks. en trimetylsilyl-gruppe.
Reaksjonen gjennomfores foretrukket i et inert organisk losningsmiddel som aceton, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid, pyridin, dioksan, kloroform, diklor-
metan, dikloretan eller etylacetat. Et hydrofilt inert organisk losningsmiddel kan anvendes som en blanding med vann. Reaksjonen gjennomfores vanligvis under avkjoling eller oppvarming, foretrukket ved en temperatur mellom 0
og 30°C. Reaksjonsperioden velges vanligvis i området fra 1 til 48 timer, og foretrukket fra 1 til 10 timer. Den beskyttende gruppe som er tilstede i reaksjonsproduktet fjernes ved "hjelp av den samme teknikk som beskrevet
11 6 7
for fjernelse av de beskyttende grupper fra R , R , R og Y"*". Den onskede forbindelse kan isoleres fra reaksjons-blandingen og renses ved hjelp av samme metode som beskrevet for den forstnevnte metode for fremstilling av det a-substituerte ureidobenzylpenicillin.
N-benzoylkarbaminsyrehalogenidet med formel IV kan med fordel f.eks. fremstilles ved å behandlet et tilsvarende benzamid eller dets derivat med et karbonylerende middel som fosgen, triklormetylklorformiat i et organisk løsningmiddel som diklormetan, tetrahydrofuran eller etylacetat.
En isomer av de oc-substituerte ureidobenzylpenicilliner
med formel I kan fremstilles effektivt ved hjelp av den samme metode som beskrevet ovenfor med unntagelse av at en oc-substituert ureidof enyleddiksyre (formel II) og a-aminobenzylpenicillin (formel V) medden onskede optiske aktivitet, eller et N-benzoylkarbaminsyre-
halogenid (formel IV) med optisk aktivitet og som er i stand til å danne den onskede diastereomer^anvendes. Den onskede optisk aktive substans kan oppnås ved å anvende en konvensjonell optisk oppdelingsteknikk.
For å demonstrere de farmasøytiske fordeler av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble minimum inhiberende konsentrasjon (MIC,^um/ml) av noen av forbindelsene og deres effektivitet (indikert ved ED^q) ved behandling av mus smittet med forskjellige typer av mikroorganismer bestemt og sammenlignet med tilsvarende for tidligere kjente forbindelser .
MIC- måling
In vitro antibakteriell aktivitet ble målt ved hjelp av agar-plate dobbelt fortynningsmetode som beskrevet i det følgende. En testkultur inkubert over natten i hjerteinfusjonsbuljong ble fortynnet 100 til 1.000 ganger og en teskje av kulturen ble inokulert på hjerte-infusjonsagar (HI agar) inneholdende forskjellige konsentrasjoner av en spesifikk forbindelse og inokulatene ble inkubert ved 30°C i 20 timer.
Resultatene av disse MIC-malinger fremgår av det følgende hvori forbindelsene er identifisert ved hjelp av bokstavsym-boler (herunder dem som er anvendt i utførelseseksemplene).
ED|-Q-måling
Fem uker gamle ddY hanmus (fem mus utgjorde en gruppe) som veide 21 til 25 g gjennomsnittlig ble intraperitonealt til-ført 5% mucin-suspensjoner av testorganismer som var inkubert i hjerne-hjerte-infusjonsagarplater over natten ved 37°C.
En time og tre timer etter inokulering ble musene subcutant injisert med forskjellige konsentrasjoner av testrobindels-ene. ED□ ru. av hver testforbindelse ble bestemt fra antallet av mus som fremdeles var i live fem døgn etter injeksjon av de respektive doser.
Resultatene av disse ED^Q-målinger fremgår også av det følgende, hvor identifikasjonssymbolene tilsvarer den som er anført under MIC-målingene.
FORSØKSRAPPORT
Sammen1ignings- testdata
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er nye og er ikke omhandlet i tidligere publikasjoner. Det ble bekreftet at disse forbindelser har sterke in vivo antibakterielle virkninger som er vesentlig sterkere enn dem som er omhandlet eller indikert ved de tidligere publikasjoner. 1. Strukturelle egenskaper av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser.
Forbindelsene har følgende strukturelle egenskaper hvorpå sterke in vivo antibakterielle virkninger kunne baseres. (1) Substituentene på ende-fenylringen er hydroksylgrupper,
(2) antallet substituenter er ikke en, men to,
(3) substituentene er bundet til nabo-karbonatomer på fenylringen, og (4) substituenten bundet til nitrogenatomet i ureidogruppen er en alkylgruppe substituert med hydroksyl, lavere alkoksyl, etc. 2. Forholdet mellom de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser og forbindelsene omhandlet i de tidligere publikasjoner er: Penicillinforbindelsene omhandlet i tyskOLS nr 1.904.851 har en hydroksylgruppe eller en lavere alkanoyloksylgruppe på ende-benzenringen. Antallet av substituenter er imidlertid en og ikke to eller flere.
Britisk patentskrift 1.260.882 omhandler forbindelser med en hydroksylgruppe eller acetoksygruppe som den tilsvarende substituent. De forbindelser som spesifikt omhandlet i det britiske patentskrift har imidlertid bare en eneste hydroksylgruppe eller har to acetoksygrupper bundet til to- og fire-stillingene på ende-benzenringen, dvs. at de ikke er i nabostilling. Videre, selv om forbindelser med to eller tre substituenter som er tilknyttet i nabostillingen er vist, er disse substituenter ikke hydroksy eller lavere alkanoyl, men alkoksy.
US patentskrift 3.933.795 refererer generelt til forbindelser med en til tre lavere alkanoyloksygrupper som angjeldende substituenter. Denne publikasjon lærer imidlertid ikke eller foreslår ikke nabo-stillingen for substituentene eller lærer noen spesifikke forbindelser med angjeldende substituenter i de spesiale stillinger.
Som forklart i det foregående omhandler ikke noen forbindelser i henhold til tidligere publikasjoner samtlige av de strukturelle trekk som er angitt i det foregående i (1), (2) og (3 ) .
I motsetning til dette viser US patentskrift 4.229,348 (tilsvarende DE patentansøkning 2.921.324) forbindelser som har samtlige strukturelle trekk (1) til (3) og fremviser for-holdsvis sterke antibakterielle virkninger mot Pseudomonas bakterier. Dette US patentskrift lærer imidlertid ikke eller foreslår ikke.de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser som har en substituert alkylgruppe bundet til nitrogenatomet i ureidogruppen. Det strukturelle trekk (4) er således ikke omhandlet i dette US patentskrift.
Oppfinnelsen har til formål å tilveiebringe forbindelser med den strukturelle egenskap (4) og som fremviser in vivo antibakterielle virkninger sterkere enn tilsvarende for de tidligere foreslåtte forbindelser.
3. Sammenligningstester:
(1) in vitro test
Ved fremgangsmåten beskrevet i beskrivelsen ble MIC
(^ug/ml) for hver testforbindelse overfor flere bakterier bestemt og sammenlignet med de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser.
(a) testforbindelsene er vist i følgende tabell 1.
( 2) in vivo test
(a) Ved fremgangsmåten beskrevet i det foregående, ble ED5 _„ u av hver av forbindelsene anført i tabell 3 bestemt for flere Pseudomonas bakterier og sammenlignet med tilsvarende for de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser. (b) Testresultatene er vist i følgende tabell 4.
(3) Drøftelse:
Fra resultatene vist i tabell 2, fremgår at forbindelsene fra de tidligere publikasjoner og som ikke har de strukturelle egenskaper (1) til (3) har MIC-verdier lavere enn for de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser og forbindelser fra US patentskrift 4.229,348 (testforbindelsene (i), (j) og
(Z) ) .
På den annen side viser de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser fra resultatene i tabell 4 in vivo bakterielle virkninger som er sterkere enn for forbindelsene (i) og (Z). Det antas at forskjellen i styrke for de in vivo antibakterielle virkninger mellom de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser og testforbindelsene skyldes den tidligere nevnte strukturelle egenskap (4).
Utførelseseksempler
Eksempel 1
(1) Til 70 ml av en suspensjon av tørket diklormetan inneholdende 5,0 g N-(3-hydroksypropy1)-3,4-dihydroksybenzamid og 12,9 g trimetylsilyl-klorid ble 40 ml av en oppløsning av tørket diklormetan inneholdende 11,5 g trietylamin tilsatt dråpevis under avkjøling med isblandet vann. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 40 min. i en nitrogenatmosfære. Under avkjøling ble 2,8 ml triklormetyl-klorformiat tilsatt dråpevis ved en temperatur mellom -10 og -5°C. Temperaturen i blandingen ble hevet gradvis og etter omrøring ved mellom 0 go 5°C i to timer ble overskudd av fosgen og løsningsmiddel avdestillert under vakuum. Tørt diklormetan (80 ml) ble tilsatt til resten og den uoppløse-lige del ble frafiltrert ved avsetning under tyngdekraftens innvirkning og underkastet en reaksjon som er beskrevet i det følgende.
(2) Trimetylsilyl-klorid (7,8 g) ble tilsatt dråpevis ved mellom 5 og 10°C til 100 ml av en oppløsning av tørket diklormetan inneholdende 10,8 g vannfritt ampicillin og 7,1 g trietylamin. Etter omrøring av blandingen ved den samme temperatur i en time ble diklormetanoppløsningen fremstilt under (1) ovenfor tilsatt dråpevis ved mellom 0 og 5°C
under omrøring. Etter omrøring ved mellom 5 og 10°C i en time ble blandingen inndampet til tørrhet ved romtemperatur under vakuum og en blanding av 300 rnl etylacetat og 100 ml kold lN-saltsyre ble tilsatt til resten og det organiske skikt ble separert.
Det organiske skikt ble så vasket med 300 ml kold mettet saltlake og ekstrahert to ganger med 300 ml av en kold mettet vandig opplosning av natriumhydrogenkarbonat. Det separerte vandige skikt ble vasket méd 100 ml etylacetat. Det vandige skikt ble blandet med 2 50 ml etylacetat, behandlet med kold 6N-saltsyre for innstilling av pH til omtrent 1,5 og mettet med natriumklorid. Det organiske skikt ble så fraskilt, vasket med 100 ml kold mettet saltlake, torket med vannfritt magnesiumsulfat og losningsmidlet ble avdestillert under vakuum. Resten ble underkastet kolonnekromatografering på aktivert karbon (for kromatograferingsformål) og eluert med etylacetat. Eluatene ble kombinert og inndampet under vakuum inntil volumet var omtrent 30 ml. Konsentratet ble tilsatt til 300 ml n-heksan under omroring til å gi 5,0 g 6/D(-)-a-{3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-3-(3-hydroksypropyl)-l-ureido\-oc-fenylacetamidq/ penicillan-syre (i det folgende benevnt forbindelse (A)) som et hvitt pulver.
IR ^maks (cm~<1>): 3700"2300'1775, 1675, 1600, 1515
NMR (DMS0-d6, 60 MHz) <J(ppm): 1,41 (3H,s),
1,55 (3H, s), 1,4 - 2,0 (2H, br), 3,36 (2H, t,
J = 6Hz), 3,75 (2H, br), 4.20 (m, s), 5,3-5,8
(3H, m), 6,7 - 7,5 (8H, m), 9,2 (2H, br)
EtOH
UvO maks nm (£ ) : 209 (3,1 x IO<4>), 295 (6,3 x IO<3>)
225 (skulder), 271 (6,1 x IO<3>)
Ferriklorid-farvereaksjon: positiv (mørkegrønn).
(a) Ved å gjenta metoden i eksempel 1 (1) med unntagelse av at 5,0 g N-(3-hydroksypropyl)-3,4-dihydroksy-benzamid ble erstattet med 5,0 g N- ^2-(2-hydroksyetoksy)-etylj-3,4-dihydroksybenzamid ble 5,2 g 6-^D ( - )-eU/"3-( 3 , 4-dihydroksybenzoyl) -3- ^2- ( 2-hydroksyetoksy ) etylj -l-ureido/-o^-f enylacetamidoj'-penicillansyre (i det følgende benevnt forbindelse (D)) oppnådd som et hvitt pulver.
KBR 1 IRv,maks (cm~ ): 3700 " 2200' 1775' 1675' 1600'
1515, 1050
NMR (DMSO-d6, 60 MHz) S(ppm). 1,41 (3H, s),
1,55 (3H, s) 3,3-4,1 (8H, m), 4,20 (1H, s), 5,3-5,8 (3H, m), 6,7-7,6 (8H, m),
9,08 (1H, d, J = 7 Hz), 9,20 (1H, dy J = 7 Hz)
UV *raaksnm(£ ): 207 (2'8 x 1<q4>)'224 (skulder),
270 (4,6 x IO<3>), 195 (4,6 x 10<3>)
Ferriklorid-farvereaksjon: positiv (morke gronn)
(b) Ved å gjenta metoden i eksempel 1(1) med
unntagelse av at 5,0 g N-(3-hydroksypropyl)-3,4-dihydroksybenzamid ble erstattet med 5,0 g N-(2-metoksyetyl)-3,4-dihydroksybenzamid og at trimetylsilyl-klorid og trietylamin ble anvendt i mengder på henhv.
9,7 og 8,6 g, ble 7,0 g 6/b-(-)-a- {3-(3, 4-dihyor oksy-benzoyl)-3-(2-metoksyetyl)-l-ureido} -a-fenylacetamid7 penicillansyre (i det folgende benevnt forbindelse (E)) oppnådd som et hvitt pulver.
IR NjKBlF(cm-1): 3700 - 2300, 1775, 1675, 1600,
maks
1515, 1055
NMR (DMSO-db,, 60 MHz) 6(ppm): 1,41 (3H, s),
1,56 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,40 (2H, br),
3,85 (2H, br), 4,20 (1H, s), 5,3-5,8 (3H, m),
6,7 - 7,6 (8H, m), 9,11 (1H, d, J = 7 Hz),
9,15 (1H, d. J = 7 Hz)
W Amaks nm(£):208 (2,8 X lo<4>)/224 (skulder)'
272 (5,9 x 10<3>), 295 (5,9 x 10<3>)
Ferriklorid-farvereaksjon: positiv (morkegronn)
(c) Ved å gjenta metoden i eksempel 1(1) med unntagelse av at 5,0 g N-(3-hydroksypropyl)-3,4-dihydroksybenzamid ble erstattet med 5,0 g N-(3-acetoksypropy1)-3,4-dihydroksybenzamid og at trimetylsilylklorid og trietylamin ble anvendt i mengder på henhv. 8,1 og 7,2 g, ble 3,5 g 6-/D (-) -o<- £ 3-( 3, 4-dihydroksybenzoyl)-3-(3-acetoksypropyl)-1-ureidoJ -d-fenyl-acetamidoJ?-penicillansyre (i det følgende benevnt, forbindelse (K)) oppnådd som et hvitt pulver.
IRs*maks (cm<_1>): 3700"2300, 1775, 1730, 1680,
1600, 1510
NMR (DMSO-d6, 60 MHz) <S(ppm): 1,41 (3H, s),
1.5- 2,1 (2H, br), 1,55 (3H, s), 1,88 (3H,s), 3.6- 4,1 (4H, m), 4,21 (1H, s), 5,3-5,8 (3H, m), 6,8-7,6 (8H, m), 9,17 (1H, d, J = 7 Hz),
9,30 (1H, d, J = 7 Hz)
UV ^g nm (£): 205 (2,8x IO4), 223 (skulder,
272 (4,0 x IO<3>), 293 (4,4 x IO<3>)
Ferriklorid-farvereaksjon: positiv (morke gronn).
Eksempel 2
(1) Til en blanding av 30 ml torket diklormetan og 30 ml tetrahydrofuran hvori det var suspendert 5,0 g N-(2-hydroksyetyl)-3,4-dihydroksybenzamid og 13,8 g trimetylsilyl-klorid ble 30 ml av en opplosning av torket diklormetan inneholdende 12,3 g trietylamin tilsatt dråpevis under avkjoling med isblandet vann. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakelop i 40 min. under en nitrogenatmosfære. Under avkjoling ved 3,0 ml triklormetyl-klorformiat tilsatt dråpevis ved en temperatur mellom -10 og -5°C. Temperaturen!i blandingen ble hevet gradvis og etter omroring ved mellom 0 og 5°C i 2 timer ble overskudd av fosgen og losningsmiddel avdestillert under vakuum. Torket driklormetan (80 ml) ble tilsatt til resten og den uopploselige del ble frafiltrert ved avsetning under tyngdekraftens innvirkning og underkastet en reaksjon som er beskrevet i det etterfolgende. (2) Trimetylsilyl-klorid (8,4 g) ble tilsatt dråpevis ved mellom 5 og 10°C til 110 ml av en opplosning av torket diklormetan inneholdende 11,6 g vannfritt ampicillin og 7,6 g trietylamin. Etter omroring av blandingen ved den samme temperatur i 1 time ble den ovenfor under (1) fremstilte diklormetanopplosning tilsatt dråpevis ved mellom 0 og 5°C under omroring. Etter omroring ved mellom 5 og 10°C i 1 time ble 100 ml kold mettet saltlake tilsatt til blandingen og det organiske skikt separert. Det organiske skikt ble så vasket med 300 ml kold mettet saltlake, og ekstrahert to ganger med 300 ml av en kold mettet vandig opplosning av natriumhydrogenkarbonat. Det separerte vandige skikt ble vasket med 100 ml etylacetat. Det vandige skikt ble blandet med 250 ml etylacetat, behandlet med kold 6N saltsyre for innstilling av pH til omtrent 1,5 og mettet med natriumklorid. Det organiske skikt ble så separert, vasket med 100 ml kold mettet saltlake, torket med vannfritt magnesiumsulfat og losningsmidlet ble avdestillert under vakuum. Resten ble underkastet kolonnekromatografering på "Sephadex LH-20" (handelsbetegnelse for en dekstran-fornettet polymer fremstilt av Fine Chemicals Corp.) og eluert med aceton. Eluatet ble inndampet under vakuum inntil volumet var omtrent 30 ml. Konsentratet ble behandlet med 300 ml dietyleter til å gi 3,0 g 6/D(-)-a- f3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-3-(2-hydroksyetyl)-l-ureido } -a-fenylacetamid7penicillansyre (herunder benevnt forbindelse (B)) som et hvitt pulver.
IR-Nl^f (cm-1): 3700 - 2200, 1770, 1675, 1600,
" males
1510
NMR (DMS0-d6, 60 MHz) o(ppm): 1,41 (3H,s), 1,56
(3H, s), 3,3-4,1 (4H, m), 4,21 (1H, s),
5,3 - 5,8 (3H, m), 6,7-7,6 (8H, m), 9,21 (1H,
d, J = 7 Hz), 9,33 (1H, å, J = 7Hz)
uy^EtOH nm 204 (3>3 x 104} 221 (skulder);
maJcs ^
266 (5,4 x 10 ), 295 (5,6 x 10 )
Ferriklorid-farvereaksjon: positiv (mørke grørin)
Eksempel 3
Til 70 ml torket diklormetan med 12,9 g amoxicillin-trihydrat suspendert deri ble 12,9 g N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid tilsatt ved mellom 10 og 15°C og det ble omrort til det ble dannet en homogen blanding. Til blandingen ble en diklormetanopplbsning som fremstilt i eksempel 1(1) tilsatt dråpevis ved mellom 5 og 10°C. Blandingen ble omrort ved den samme temperatur i 1 time og etter inndamping av blandingen til torrhet ved romtemperatur under vakuum ble en blanding av 250 ml etylacetat, 50 ml tetrahydrofuran og 100 ml kold IN saltsyre tilsatt til resten og det organiske skikt ble separert. Det organiske skikt ble så vasket med 300 ml kold mettet saltlake og ekstrahert to ganger méd 300 ml av en kold mettet vandig opplosning av natriumhydrogenkarbonat. Til ekstrakten ble en blanding av 250 ml etylacetat og 50 mltetra-hydrofuran tilsatt og pH ble innstilt til omtrent 1,5 med kold 6N saltsyre. Det vandige skikt ble mettet med natriumklorid og det organiske skikt ble separert. Det organiske skikt ble vasket med 100 ml kold mettet saltlake, torket méd vannfritt magnesiumsulfat og losningsmidlet ble avdestillert under vakuum. Resten ble underkastet kolonnekromatografering på aktivert karbon (for kromatografering) og eluert med aceton. Eluatene ble kombinert og inndampet under vakuum inntil volumet var omtrent 30 ml. Konsentratet ble tilsatt til 300 ml etyleter under omroring til å gi 4,5 g 6/D(-)-a-{3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-3-(3-hydroksypropyl)-1-ureido^ -a- (4-hydroksyf enyl Jacetamido/^penicillansyre (i det fSigende benevnt forbindelse (L)) som et hvitt pulver.
IR 0 (cm-1): 3700 - 2300, 1770, 1680,' 1610,
1515
NMR (DMS0-d6, 60 MHz) %(ppm): 1,42 (3H, s),
1,56 (3H, s), 1,3-1,9 (2H, br), 3,1-4,0
(4H, m), 4,20 (1H, s), 5,3-5,7 (3H, m), 6,5-7,3 (7H, m), 9,0 (2H, br)
UV >l Et?H nm(t) : 206 (2,8 x 104), 224 (2,2 x 104),
ms Jes « q 276 (6,6 x 10 ), 283 (6,4 x 10 ),
295 (5,4 x 10<3>)
Ferriklorid-farvereaksjon: positiv (morke gronn)
Eksempel 4
(1) Til 100 ml av en suspensjon av torket diklormetan inneholdende 4,7 g D(-)-fenylglycin og 7,8 g trimetylsilyl-klorid ble 7,1 g trietylamin tilsatt ved mellom 5 og 10°C. Deretter ble 1 ml N,0-bis(trimetylsilyl )acetamid tilsatt dråpevjssved den samme temperatur og etter omroring i 1 time ved romtemperatur ble en diklormetanopplosning som fremstilt i eksempel 1(1) tilsatt dråpevis under omroring ved mellom 5 og 10°C. Blandingen ble omrort ved samme temperatur i 1 time og etter at den var inndampet til torrhet ved romtemperatur under vakuum ble en blanding av 300 ml etylacetat og 100 ml kold IN saltsyre tilsatt til resten og det organiske skikt ble separert. Det organiske skikt ble vasket med 300 ml kold mettet saltlake og ekstrahert to ganger med 300 ml av en kold mettet vandig opplosning av natriumhydrogenkarbonat. Til ekstrakten ble 250 ml etylacetat tilsatt og pH ble innstilt til omtrent 1,5
med kold 6N saltsyre. Det vandige skikt ble mettet med natriumklorid og det organiske skikt ble separert. Det organiske skikt ble vasket med 100 ml kold mettet saltlake, torket med vannfritt magnesiumsulfat og losningsmidlet ble avdestillert under vakuum. Resten ble krystallisert med aceton-kloroform og omkrystallisert fra det samme losningsmiddelsystem til å gi 5,5 g D(-)-a-{3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-3-(3-hydroksypropyl)-1-ureido} fenyleddiksyre som farvelose krystaller.
Smp. (med spaltning): 139 - 141°C Elementæranalyse:
Teoretisk for CigH20<N>2<0>7<-H>2<0:>
C, 56,16; H, 5,46; N, 6,89 (%) Funnet: C, 56,30; H, 5,40; N, 6,87 (%)
IRS ^ (cm<-1>): 3540, 3500, 1690, 1670, 1595,
1520
NMR (DMS0-d6, 60 MHz) S(ppm): 1,3-2,0 (2H, m),
3,35 (2H, t, J = 6 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,5 HZ), 5,22 (1H, d, J = 7 Hz), 6,7-7,5 (8H, m),
9,19 (1H, d, J = 7 Hz)
Ferriklorid-farvereaksjon: positiv (morke gronn)
(2) Til 50 ml av en suspensjon av torket diklormetan inneholdende 4,0 g fenyleddiksyre oppnådd under (1) ovenfor og 4,9 g trimetylsilyl-klorid ble 4,2 g trietylamin tilsatt dråpevis mellom 5 og 10°C. Ved omroring av blandingen ved mellom 15 og 20°C i en time ble det oppnådd en opplosning av trimetylsilylert fenyleddiksyre og denne ble underkastet en reaksjon som beskrevet i det folgende. (3) Til 30 ml av en torket diklormetanopplosning inneholdende 1,2 g triklormetyl-klorformiat ble 0,8 g dimetylformamid tilsatt ved -20°C og etter omroring ved mellom 0 og 5°C i en time ble diklormetanopplosningen fremstilt under (2) ovenfor tilsatt ved -30°C og blandingen ble omrort ved mellom -10 og -15°C i 1% time og deretter ble en opplosning fremstilt ved opplosning av 5,5 g N,O-bistrimetylsilylacetamid i 50 ml av en torket diklormetansuspensjon inneholdende 2,9 g 6-aminopenicillansyre tilsatt dråpevis til blandingen ved mellom -10 og -15°C og omrort ved samme temperatur i en time.
Ved å gjennomfore ekstraksjon og rensing som i eksempel 1(2), ble det oppnådd 4,0 g av forbindelse A. Forbindelsen hadde samme IR, NMR og UV data som for forbindelsen oppnådd i eksempel 1. (a) Ved å erstatte metoden i eksempel 4(1) med unntagelse av at N-(3-hydroksypropyl)-3,4-dihydroksybenzamid ble erstattet med N-(2-hydroksyetyl)-3,4-dihydroksybenzamid ble det fremstilt D(-)-a-{3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-3-(2-hydroksyetyl)-l-ureido\ fenyleddiksyre og eddiksyren ble underkastet samme metode som i eksempel 4(2) til å gi forbindelsen (B). Forbindelsen hadde samme IR, NMR, og UV data som forbindelsen (B) oppnådd i eksempel 2. (b) Ved å gjenta metoden i eksempel 4(1) med unntagelse av at N-(3-hydroksypropyl)-3,4-dihydroksybenzamid ble erstattet med N-{2-(2-hydroksyetoksy) etyl 3, 4-dihydroksybenzamid, ble D(-)-oc-/3- (3, 4-dihydroksybenzoyl )-3-{2- (2-hydroksyetokg,y) etyl}l-ureideoyf enyleddiksyre fremstilt og eddiksyren ble underkastet samme metode som i eksempel 4(2) til å gi forbindelsen (D). Forbindelsen hadde samme IR, NMR og UV data som forbindelsen oppnådd i eksempel l(a). (c) ved å gjenta metoden i eksempel 4(1) med unntagelse av at N-(3-hydroksypropyl)-3,4-dihydroksybenzamid ble erstattet med N-(2-metoksyetyl)-3, 4-dihydroksybenzamid og at mengden av trimetylsilyl-klorid og trietylamin ble nedsatt med en molar ekvivalent ble det fremstilt D(-)-a-{3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-3-(2-metoksyetyl)-l-ureido}fenyleddiksyre og eddiksyren ble underkastet samme metode som i eksempel 4(2) til å gi forbindelsen (E). Forbindelsen hadde samme IR, NMR og UV data som forbindelsen oppnådd i eksempel l(b). (d) Ved å gjenta metoden i eksempel 4(1) med unntagelse av at N-(3-hydroksypropyl)-3,4-dihydroksybenzamid ble erstattet med N-(3-acetoksypropyl)-3,4-dihydroksybenzamid og at mengden av trimetylsilyl-klorid og trietylamin ble nedsatt med en molar ekvivalent ble D (-)-oc- ^3-(3, 4-dihydroksybenzoyl )-3-(3-acetoksypropyl)-l-ureidoJfenyleddiksyre fremstilt og denne ble underkastet samme metode som i eksempel 4(2) til å gi forbindelsen (K). Forbindelsen hadde samme IR, NMR og UV data som forbindelsen oppnådd i eksempel 1(c). (e) Ved å gjenta metoden i eksempel 4(1) med
unntagelse av at D(-)-fenylglycin ble erstattet med
D(-)-4-hydroksyfenylglycin ble D(-)-a-{3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-3-(3-hydroksypropyl)-l-ureidoJ-4-hydroksyfenyleddiksyre fremstilt og denne ble underkastet samme metode som i eksempel 4(2) til å gi forbindelsen (L). Forbindelsen hadde samme IR, NMR og UV data som forbindelsen oppnådd i eksempel 3.
Eksempel 5
(1) En suspensjon av 5,0 g N-(3-hydroksypropyl)-3,4-dihydroksybenzamid i 150 ml tetrahydrofuran ble fremstilt. Til suspensjonen ble tilsatt 7,64 g dimetyl-diklorsilan og 11,98 g trietylamin ble tilsatt dråpevis sakte til blandingen under omroring ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet i 60 min under tilbakelop, avkjolt til 10°C, blandet med 1,6 ml triklormetyl-klorformiat og blandingen ble omrort ved 25°C i 3 timer. (2) En suspensjon av 9,5 g vannfritt ampicillin i 100 ml etylacetat ble fremstilt. Til suspensjonen ble tilsatt 6,5 g trimetylsilyl-klorid og 6,1 g trietylamin ble tilsatt dråpevis sakte til blandingen under omroring mens denne ble avkjolt med is. Etter at blandingen var omrort i ytterligere 1 time ved mellom 5 og 10°C ble tetrahydrofuranlosningen fremstilt under (1) ovenfor tilsatt til blandingen som så ble omrort i 1-2 timer ved omtrent 20°C. Etter fullfort reaksjon ble 200 ml vann tilsatt til blandingen som ble grundig omrort.
Blandingen fikk stå for separering av det organiske
skikt som ble vasket med kold mettet saltlake og ekstrahert med 200 ml av en kold mettet vandig opplosning av natriumhydrogenkarbonat. Det separerende vandige
skikt ble vasket med etylacetat. Deretter ble 200 ml etylacetat tilsatt til det vandige skikt idet dets pH
ble innstilt til omtrent mellom 1 og 2 med kold 6N saltsyre. Det vandige skikt ble mettet med natriumklorid og det organiske skikt ble separert. Det organiske skikt ble vasket med 100 ml kold mettet saltlake tre ganger, torket med vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under vakuum. Konsentratet ble tilsatt til 500 ml n-heksan under omroring til å gi 11,5 g av en rå forbindelse A som et blekgult pulver. En blanding av 7,0 g av den rå forbindelse A og 0,9 g natriumhydrogenkarbonat ble opplost i 30 ml koldt vann og opplosningen ble
underkastet kolonnekromatografering på DIAION HP=30"
(handelsbetegnelse for en ionebytterharpiks fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries Limited) og eluert forst med vann og deretter med vannfri aceton (aceton-konsentrasjon 10% volum/volum). Eluatene ble kombinert, blandet med 200 ml etylacetat og pH ble innstilt til omtrent 1,5 med kold IN saltsyre. Det vandige skikt ble mettet med natriumklorid og det organiske skikt ble fraskilt. Det organiske skikt ble vasket med 100 ml kold mettet saltlake, torket med vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under vakuum inntil volumet var omtrent 30 ml. Konsentratet ble tilsatt til 300 ml n-heksan under omroring til å gi 5,0 g av forbindelsen (A) som et hvitt pulver. Forbindelsen hadde samme IR, NMR og UV data som forbindelsen oppnådd i eksempel 1. (a) Ved å gjenta metoden i eksempel 5(1) med unntagelse av at N-(3-hydroksypropyl)-3,4-dihydroksybenzamid ble erstattet med N-(2-hydroksyetyl)-3,4-dihydroksybenzamid ble forbindelsen (B) oppnådd.
Forbindelsen hadde samme IR, NMR og UV data som forbindelsen (B) oppnådd i eksempel 2. (b) Til 70 ml etylacetat med 12,9 g amoxicillin-trihydrat suspendert deri ble 12,9 g N,0-bis(trimetyl-sillyl)acetamid tilsatt ved mellom 10 og 15°C og omrort til å' danne en homogen blanding. Til blandingen ble en tetrahydrofuranopplosning som fremstilt i eksempel 4(1) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrort ved omtrent 20°C i 1 - 2 timer. Ved etterfølgende behandling av blandingen som i eksempel 5(1) ble det fremstilt 4,7 g av forbindelsen (L). Forbindelsen hadde samme.IR, NMR og UV data som forbindelsen oppnådd i eksempel 3.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive "c*-substituerte ureidobenzylpenicillansyre-derivater med generell formel (I) hvori R<1>er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, X er en C9 .,-alkylengruppe, og Y er bundet til X-substituentens 2 2 terminale karbonatom, idet Y er en -OR -gruppe hvor R er et hydrogenatom, en 2_alkyl9ruPPe * en ^ 2 3-^kanoyl-gruppe eller en2-a-'-'<ylo;ruPPe som er substituert med en hydroksylgruppe, eller et farmasøytisk tålbart salt derav,karakterisert vedat enten a) en (^-substitu- ert ureidofenyleddiksyre med formel (II) hvoriR<11>er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe eller en beskyttet hydroksylgruppe, R^ er en hydroksylgruppe eller en beskyttet hydroksylgruppe, Y<1>er lik Y som angitt over under forutsetning av at, når Y er en hydroksylgruppe eller har en hydroksylgruppe i form av en substituent, er hydroksylgruppen beskyttet, og X er som angitt over, eller et reaktivt derivat derav, omsettes i et inert løsningsmiddel ved en temperatur mellom -30 og 30°C med 6-aminopenicillansyre med formel (III)
    hvori R 7 er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe, idet den eventuelle beskyttende gruppe i R11, R^, R7 . eller Y<1>fjernes, eller b) et N-benzoylkarbaminsyrehalogenid med formel (IV) 8 2 hvori R er en beskyttet hydroksylgruppe, Y er lik Y som angitt over under forutsetning av at, når Y er en hydroksyl-gruppe eller har en hydroksylgruppe i form av en substituent, er hydroksylgruppen beskyttet, og Z er et halogenatom, og X har den ovennevnte betydning, omsettes med et c?G-aminobenzyl- penicillin med formel (V) 11 7 hvori R og R har den tidligere angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav, og en eventuell beskyttende gruppe fjernes for oppnåelse av en forbindelse med generell formel (I), eller om ønsket, fremstilles et farmasøytisk tålbart salt derav.
NO812630A 1980-08-05 1981-08-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-substituerte ureidobenzylpenicillan-syrederivater. NO158300C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10677580A JPS5732289A (en) 1980-08-05 1980-08-05 Alpha-substituted ureidobenzylpenicillin

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO812630L NO812630L (no) 1982-02-08
NO158300B true NO158300B (no) 1988-05-09
NO158300C NO158300C (no) 1988-08-17

Family

ID=14442271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO812630A NO158300C (no) 1980-08-05 1981-08-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-substituerte ureidobenzylpenicillan-syrederivater.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4355038A (no)
EP (1) EP0045523B1 (no)
JP (1) JPS5732289A (no)
KR (2) KR850000049B1 (no)
AT (1) ATE10635T1 (no)
AU (1) AU542522B2 (no)
CA (1) CA1203530A (no)
DE (1) DE3167610D1 (no)
DK (1) DK159272C (no)
FI (1) FI70220C (no)
IL (1) IL63456A (no)
MX (1) MX6943E (no)
NO (1) NO158300C (no)
ZA (1) ZA815222B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5810585A (ja) * 1981-07-10 1983-01-21 Chugai Pharmaceut Co Ltd α−置換ウレイドベンジルペニシラン酸
GB2168975A (en) * 1984-12-20 1986-07-02 Procter & Gamble Amides and compositions thereof having anti-inflammatory and analgesic activity
JPH06159622A (ja) * 1992-11-19 1994-06-07 Miura Kenkyusho:Kk 燃焼ガス自己循環式気化燃焼バーナ

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE32700B1 (en) 1968-02-03 1973-10-31 Beecham Group Ltd Penicillins
GB1250611A (no) 1968-02-03 1971-10-20
DE1770620A1 (de) 1968-06-12 1971-11-11 Bayer Ag Neue Penicilline
US3933795A (en) * 1970-05-25 1976-01-20 Hans-Bodo Konig Ureidoacetamido-penicillins
US3974140A (en) * 1970-05-25 1976-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins
US3980792A (en) * 1970-05-25 1976-09-14 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins
US3978223A (en) * 1970-05-25 1976-08-31 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins for treating bacterial infections
US4016282A (en) * 1970-05-25 1977-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins
US3936442A (en) * 1970-05-25 1976-02-03 Bayer Aktiengesellschaft Unreidoacetamido-penicilins
CH562249A5 (no) 1970-05-25 1975-05-30 Bayer Ag
US3959258A (en) * 1970-05-25 1976-05-25 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins
US3939149A (en) * 1970-05-25 1976-02-17 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins
GB1433131A (en) 1972-03-13 1976-04-22 Astra Laekemedel Ab Penicillins
DE2258973A1 (de) 1972-12-01 1974-06-06 Bayer Ag Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1562802A (en) 1976-06-26 1980-03-19 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions containing containing clavulanic acid
JPS54163590A (en) * 1978-06-13 1979-12-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Penicilunic acid derivative and salt thereof
CA1133896A (en) * 1978-05-26 1982-10-19 Nobuhiro Oi Penicillanic acid derivative and process for preparing the same
JPS54154782A (en) * 1978-05-26 1979-12-06 Chugai Pharmaceut Co Ltd Penicillin derivative and its salt
JPS5524135A (en) * 1978-08-11 1980-02-21 Chugai Pharmaceut Co Ltd Penicillin derivative and its preparation
JPS5583789A (en) 1978-12-18 1980-06-24 Bristol Myers Co Preparation of penicillin
US4240960A (en) * 1979-03-19 1980-12-23 Bristol-Myers Company Trimethylsilyl substituted penicillins

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5732289A (en) 1982-02-20
ZA815222B (en) 1982-08-25
ATE10635T1 (de) 1984-12-15
DK159272C (da) 1991-02-18
DK159272B (da) 1990-09-24
KR830006306A (ko) 1983-09-20
DK343481A (da) 1982-02-06
FI70220B (fi) 1986-02-28
KR850000048B1 (ko) 1985-02-14
AU542522B2 (en) 1985-02-21
US4355038A (en) 1982-10-19
NO812630L (no) 1982-02-08
FI812395L (fi) 1982-02-06
DE3167610D1 (en) 1985-01-17
IL63456A0 (en) 1981-10-30
AU7354981A (en) 1982-02-11
MX6943E (es) 1986-12-17
FI70220C (fi) 1986-09-15
IL63456A (en) 1984-12-31
CA1203530A (en) 1986-04-22
KR850000049B1 (ko) 1985-02-14
NO158300C (no) 1988-08-17
EP0045523A1 (en) 1982-02-10
EP0045523B1 (en) 1984-12-05
JPH0118916B2 (no) 1989-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1106838A (en) 6-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl) acetamido penicillin derivatives
US5234920A (en) Antibiotic C-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof
US4782155A (en) Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents
NO158300B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive a-substi-tuerte ureidobenzylpenicillan-syrederivater.
US4880797A (en) Cephalosporin derivatives and antibacterial agents
EP0238061B1 (en) Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents
US4935508A (en) Process for cephem prodrug esters
GB2132616A (en) Improvements in or relating to novel cephalosporin intermediates
US4331597A (en) Penicillin compounds
JP2842640B2 (ja) β―ラクタム抗生物質の溶媒和物
JPH0185A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体
US4814328A (en) Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents
US4492693A (en) Benzothienylglycyl cephalosporin derivatives
SU784780A3 (ru) Способ получени -изомеров производных пенициллина или их фармацевтически приемлемых солей
US5143911A (en) Antibiotic c-3 di-hydroxyphenyl substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof
JPH0328438B2 (no)
US5574153A (en) Oxime derivatives of cephalosporanic structure
IE45593B1 (en) 4-(3-amino-3-carboxypropoxy)glyxylic acid derivatives and processes for their preparation
EP0122158A2 (en) Improvements in or relating to benzothienyl cephalosporin antibiotics
JPS643865B2 (no)
EP0136177A2 (en) 3-Azidocephalosporins as intermediates and novel antibacterial agents
EP0080942B1 (en) Novel intermediates and process for preparing (s)-3-acylamino-4-substituted-2-azetidinones
JPS6043073B2 (ja) 新しいシリル化剤を利用したセフアロスポリン化合物の製造方法
JPH044319B2 (no)
DE2163514A1 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporinen