KR850000048B1 - α-치환우레이도 벤질 페니실린 유도체의 제조방법 - Google Patents

α-치환우레이도 벤질 페니실린 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR850000048B1 KR1019840005041A KR840005041A KR850000048B1 KR 850000048 B1 KR850000048 B1 KR 850000048B1 KR 1019840005041 A KR1019840005041 A KR 1019840005041A KR 840005041 A KR840005041 A KR 840005041A KR 850000048 B1 KR850000048 B1 KR 850000048B1
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다까오 노또
도시유끼 네바시
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히사오 엔도오
다까오 기무라
가나 고지마
마사히꼬 마쓰모도
히로시 오까자끼
하루끼 오가와
미노루 신도
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쥬우가이세이야꾸 가부시끼가이샤
우에노 기미오
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Abstract

내용 없음.

Description

α-치환우레이도 벤질 페니실린 유도체의 제조방법
본 발명은 일반식(I)
Figure kpo00001
(식중, R1은 수소원자 또는 수산기를, X은 C1-5의 저급 알킬기를 그리고 Y은 X의 치환기로서, 기
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
뜻한다. R2은 수소원자, C1-4의 저급 알킬기, C2-4의 저급알카노일기 또는 수산기 또는 C1-4의 저급알콕시기로써 치환된 C2-4의 저급알 킬기를, R3은 수소원자 또는 C1-4의 저급 알킬기를, R4은 수소원자, 니트로기 또는 C1-4의 저급알콕시기를 R5은 수산기 또는 기, -COOR3(R3은 전기와 간다)을 뜻하며, m은 1, 2 또는 3을, ℓ은 0, 1, 2 또는 3을 뜻한다)로 나타내는 화합물 또는 그의 약으로서 허용될 수 있는 염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식(I)로 나타내는 α-치환우레이도벤질 페니실린류는 문헌에 발표되지 않은 신규 화합물로서 그람 양성균 및 그람음성균에 대하여 강한 항균작용을 나타내며 특히 슈우도모나스족균에 강한 항균활성을 나타내며 또 생체내활성에 있어 종래 기지의 화합물에 비하여 뛰어나는 등의 점에서 특징이 있다. 즉 상기 일반식(I)로 나타내는 화합물 및 그의 약으로서 허용될 수 있는 염은 항균제로서 유용하다.
즉, 본 발명은 상기 일반식(I)로 나타내는 뛰어난 항균성 화합물 및 그의 약으로서 허용될 수 있는 염을 제공함을 목적으로 하는 것이다.
일반식(I)에서 X는 저급알킬기, R2은 저급알킬기, 저급알카노일기 및 저급알콕시기, R3는 저급알킬기 및 R4는 저급알콕시기로서 모두 직쇄 또는 측쇄포화탄화수소기이다. X로 나타낸 저급알킬기의 탄소원자수는 치환기 Y가
Figure kpo00004
일때 2~5의 범위에서 선택되며, Y가
Figure kpo00005
이외의기, 즉 기 -CN, -COOR3,
Figure kpo00006
을 뜻할 때는 1~5의 범위에서 선택된다.
X가 저급알킬기인 경우 치환기 Y의 위치는 1 내지 5 또는 2 내지 5의 탄소원자의 어느 위치라도 무방하다. 본 발명에 관한 α-치환우레이도 벤질 페니실린류는 그 3위 및 때에 따라서 Y에 카르복실기를 갖기 때문에 그 기에 있어 여러가지의 염기성 물질과 염을 형성할 수가 있으며 그중에서도 의약으로서 허용될 수 있는 염기설 물질과의 염은 중요하다. 그와 같은 염의 예로서는 무기염기의 염예를들면 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속의 염, 칼슘과 같은 알카리토류 금속의 염 및 유기 염기의 염 예를들면 푸로카인 및디 벤질 에틸렌디아민염을 들 수 있다. 이들 염은 통상의 방법에 의해 즉, 그 카르복실기를 몰당량의 상기의 염기로써 처리함으로써 제조할 수가 있다.
본 발명의 화합물 중에는 6-아세트아미드기 중의 비대칭탄소원자 때문에 광학 이성체가 존재한다. DL-, D-및 L- 이성체, 또한 경우에 따라서 부분입체이성체가 존재하는데 이들은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식(I)로 나타내는 화합물 α-치환 우레이도 벤질페니실린류는 다음의 방법으로 제조할 수가 있다.
예를 들면 다음 일반식(IV)
Figure kpo00007
(식중 R8은 보호된 수산기를 나타내고, Y2은 Y에 상당하는 기로서 수산기 또는 카르복실기가 존재할 때는 그(들)가 보호되어 있음을 나타내고, Z은 할로겐원자를 뜻한다.)으로 나타내는 α-벤조알카르바민할라이드류와 다음 일반식(V)
Figure kpo00008
(식중, R11은 수소원자, 수산기 또는 보호된 수산기를, R7은 수소원자 또는 보호기를 나타낸다.)으로 나타 내는 α-아미노벤질페니실린류 또는 그 반응성 유도체와를 반응시키고 이어서 생성물 중에 존재하는 보호기를 제거함을 특징으로 하는 방법이다.
일반식(IV)에 있어서, R8및 Y2에 포함되는 수산기의 보호기는 완화한 조건으로 용이하게 이탈하는 기이면 족하며 예를들면 포밀기, 아세틸기, 푸로피오닐기, 부티릴기, 클로로아세틸기와 같은 아실기, 벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기와 같은 아랄킬기 또는 그들의아 릴핵상에 메톡시기, 니트로기 등의 치환기를 갖는 치환아랄킬기, 트리메틸시릴기, 트리에틸시릴기, 디메틸메톡시시릴기, 디에틸메톡시시릴시, 트리메톡시시릴기, 트리에톡시시릴기와 같은 1가의 시릴기나 디메틸시릴기와 같은 2가의 시릴기 및 시릴기 및 t-부틸기, 메톡시메틸기, 펜아실기, 테트라히드로피라닐기와 같은 수산기 때문에 통상 사용되는 보호기등을 들 수가 있다.
또 Y2에 포함되는 카르복실기의 보호기는 클로로메틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기와 같은 할로겐화 저급알킬기, 벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기와 같은 아랄킬기 또는 그들의 아릴핵상에 메톡시기, 니트로기 등의 치환기를 갖는 치환 아랄킬기를 들 수가 있다.
반응은 용매중에서 행하게 함이 바람직하며 용매로서는, 아세톤, 테트라히드로푸란, 아세트니트릴, 디메틸포름아미드, 피리딘, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 초산에틸과 같은 불활성유기용매가 사용된다. 가운데 친수성 용매는 물과 혼합하여 사용할 수도 있다.
반응은 통상냉각 내지가온하에서 행해지는데 바람직하기는 0~30℃이다. 반응 시간은 통상 1~48시간, 바람직하기는 1~10시간의 범위에서 선택된다.
상기 R11, R8, R7및 Y2에 포함되는 수산기의 보호기의 제거는 아실기의 경우는 무기 또는 유기 염기에 의한 처리로써 행할 수가 있으며 무기염기의 예로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리금속, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등의 수산화알칼리토류 금속, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산알칼리금속염, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등의 탄산알칼리토류 금속염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 중탄산알칼리금속염, 인산칼슘과 같은 인산알칼리토류 금속염, 인산수스디나트륨, 인산수소디칼륨 등의 인산수소알칼리 금속염, 암모니아등을 들 수가 있으며 유기염기의 예로서는 알칼리금속의 초산염, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등의 트리알킬아민, 디에틸아미노에탄올, 트리에탄올 아민 등의 알콜 아민을 들 수가 있다. 이들 염기에 의한 아실기의 제거는 물 또는 알콜성 수산기를 갖는 유기용매(예를들면 메탄올, 에탄올, 에탄올아민) 또는 그들의 혼합물을 사용하여 행해진다. 바람직한 예로서는 메탄올성암모니아, 트리에틸아민-트리에탄올아민-디메틸포름아미드 혼합물을 들 수가 있다.
보호기가 아랄킬기 또는 치환 아랄킬기인 경우는 접촉 환원 예를들면 팔라듐-탄소를 사용한 접촉 환원 예를들면 팔라듐-탄소를 사용한 접촉 환원에 의하여 제거를 행할 수가 있다. 또한 t-부틸기, 메톡시메틸기, 페나실기, 테트라히드로피라닐기 등 및 시릴기는 염산과 같은 무기산을 사용하여 제거할 수가 있다
상기 Y2에 포함되는 카르복실기의 보호기 및 상기 R7이 뜻하는 보호기의 제거는 할로겐화 저급알킬기의 경우는 금속과 산예를들면 아연-초산에 의한 환원에 의하여, 아랄킬기 및 치환아랄킬기의 경우는 접촉 환원 예를들면 팔라듐-탄소를 사용한 접촉 환원에 의하여 또는 산 예를들면 개미산, 트리플루오로초산, 벤젠술폰산 p-톨루엔술폰산, 염산 양이온 교환수지 등의 유기 또는 무기산 또는 염화알루미늄과 같은 루이스 산을 사용하여 행할 수가 있으며 또한 시릴기는 상기 산 또는 메탄올과 같은 알콜에 의한 처리로써 제거할 수가 있다. R7이 염 형성 염기의 경우는 산으로 처리함으로써 제거 할 수가 있다.
반응 혼합물로 부터의 목적물의 단리, 정제는 상법에 따라서 용이하게 행할 수가 있다. 예를들면 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 초산에틸과 같은 유기용매에 의한 추출 또는 활성탄소 실리카겔, 이온 교환수지, 텍스트간 가교중합체, 스틸렌-DB-N-벤젠 또는 아크릴산에 스텔의 다공질 중합체 등을 사용한 각종의 크로마토토그라피를 적용하여 행할 수가 있다.
일반식(IV)로 나타내는 α-벤조일카르바민산할라이드류는 신규 화합물이나 상당하는 벤즈아미드 또는 그 유도체에 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 초산에틸과 같은 유기용매중에서 포스겐트리클로로메틸, 클로로포르메이트와 같은 카르보닐화제를 반응시킴으로써 제조할 수가 있다.
일반식(I)로 나타내는 α-치환우레이도 벤질 페니실린류의 일종인 광학 이성체의 제조는 원하는 광학활성을 갖는 α-아미노벤질페니실린류(일반식(V))을 사용함으로써 또는 원하는 부분입체이성체를 형성할 수 있는 광학 활성을 갖는 N-벤조일카르바민산 할라이드류(일반식(IV))을 사용함으로써 높은 효율로 행할 수가 있다. 상기 광학 활성물질은 통상의 광학 분할 기술을 적용하여 얻을 수가 있다.
본 발명의 목적 화합물 즉, 상기 일반식(I)로 나타내는 화합물 및 그 의약으로서 허용될 수 있는 염은 다른 페니실린계 화합물의 경우와 같이 여러가지의 투여 방법에 적합한 형태로 처방할 수 있다. 따라서 본 발명의 실시의 태양에는 사람 또는 동물의 약용으로 적합한 여러가지의 제약 조성물이 포함된다. 그들의 조성물은 필요한 제약담체 또는 부형체를 사용하여 부형제를 사용하여 통상의 방법에 의하여 제공된다. 즉 주사용 조성물로서 제공하는 경우는 유성 또는 수성 부형제로는 현탁액, 용액, 유탁액과 같은 제형을 취할 수가 있다.
좌제로 할 수도 있으며 통상의 좌제기질 예를들면 코코아 유지 또는 기타의 글리셀리드를 사용할 수가 있다. 이들 조성물은 투여방법에 따라서 0.1% 이상 예를들면 5~99% 바람직하게는 10~60%의 활성물질을 함유할 수가 있다.
사람에 대한 투여량은 통상 성인의 경우 100~3000mg의 범위에서 선택된다. 예를들어 투여경로, 회수 또는 체중, 연령, 증상에도 따르지만 1일 500~2000mg의 투여량이 바람직한 예이다.
본 발명의 목적 화합물의 약학상의 특징을 나타내기 위하여 그 몇가지에 대하여 각종 균에 대한 균발육 최소 저지농도(MIC㎍/ml) 및 쥐에 있어의 슈도모나스족 균에 대한 감염치료 실험의 결과(ED50)를 종래 그 균에 효력이 있음이 알려져 있는 6-[D(-)-α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라디닐카르보닐아미노) 페닐아세트아미드] 페니실란산(일반명 피페라실린) 및 6-[D(-)-α-{3-(3.4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이드}-α-페닐아세트아미드] 페니실란산(이하 화합물 Z라고도 한다. 서독 특허공개 공보 No. 2921324에 기재)와 비교하여 나타낸다.
1. MIC 측정결과
(1) 시험방법 : 하기의 한천 평판 배수 희석법에 의하여 시험관의 항균활성을 측정하였다. 하트 인퓨전프로스중에서 하루밤 배양하여 1000배 희석한 시험균주의 1백금 귀를 각 농도의 화합물을 포함하는 하트인퓨전 한천(HI 한천)에 접종하고 37℃로써 20시간 배양한 후 MIC를 측정하였다.
(2) 결과 : 표-I에 나타낸다. 시험 화합물을 나타내는 기호(A,B,……)는 실시예에 있어의 기호에 대응한다. 이하같다.
[표 Ⅰ]
Figure kpo00009
2. ED50측정결과
(1) 시험방법 : 5주령, 체중 21~25g의 ddY계 쥐 5마리를 1그룹으로 하여 사용하였다. 피검균주는 불레인 하트 인퓨전 한천 상에서 37℃로써 하루밤 배양된 것을 5% 무틴중에 현탁시켜서 쥐의 복강내에 투여하였다. 시험 화합물은 여러가지의 농도로 조제되어 균접종 1시간 및 3시간 후에 줘에 피하 주사하였다. 5일 후 각 투여량에 있어의 쥐의 생존수로 부터 ED50치를 산출하였다.
(2)시험결과 : 표 - II에 시험결과를 나타낸다.
[표 Ⅱ]
Figure kpo00010
상기결과는 본 발명의 독적 화합물이 시험관내 활성에 있어 대조 화합물에 비하여 뒤 떨어지지만 "슈도모나스속(Psudomonas genius) 계통의 균"에 대하여 생체내활성으로서는 뛰어남을 나타내고 있다. 다음의 실시예를 들어 본 발명의 목적 화합물의 제조방법을 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
(1) N-(3-히드록시시프로필)-3,4-디히드록시시벤즈아미드 5.0g와 트리메틸시릴클로라이드 12.9g을 함유하는 건조디클로로메탄 70ml 의 현탁액에 트리에틸아민 11.5g을 함유하는 디클로로메탄 용액 40ml 을 빙-수 냉각하에 적하한다. 혼액을 질소 분위기증 40분간 가열 환류 시키고 이어서 냉각하 -10-5℃에서 트리클로로메틸클로로포르메이트 2.8ml를 적하한다. 액온을 서서히 상승시켜서 0~5℃에서 2시간 교반한후 감압하여 과잉의 과잉의 포스겐 및 용매를 유거한다. 잔사에 냉각한 건조 디클로로메탄 80ml을 가하고 불용물을 자연 여과에 의하여 제거하여 후술의 반응에 제공한다.
(2) 무수안피실린 10.8g와 트리에틸아민 7.1g을 함유하는 건조 디클로로메탄 용액 100ml에 트리메틸시릴클로라이드 7.8g을 5~10℃에서 적하한다. 등 온도에서 1시간 교반한 후 상기 (1)에서 조제한 디클로로메탄 용액을 0~5℃에서 교반하여 적하한다. 5~10℃에서 1시간 교반한 후 감압하에 실온에서 증발 건조시키고 잔사에 초산에틸 300ml와 냉 1N-염산 100ml의 혼합액을 가하여 유기층을 분취한다. 그 유기층을 냉포화 식염수 300ml로써 세정하고 이어서 냉포화 탄산수소나트륨 수용액 300ml로써 2회에 나누어서 추출한다. 분리한 수층을 초산에틸 100ml로써 세정하고 이에 초산에틸 250ml을 가하고 냉 6N-염산으로써 pH 치를 약 1.5로 하고 또한 식염을 가하여 수성층을 포화시킨 후 유기층을 분취한다. 그 유기층을 냉포화 식염수 100ml로써 세정후 무수황산마그네슘으로써 건조시켜서 감압하에서 용매를 유거한다.
잔류물을 활성탄소(크로마토 그라프용)의 컬럼크로마토그라피에 부하고 초산에틸로써 용출시킨다. 용출액을 모아서 액량이 약 30ml 되기까지 감압 농축하고 이어서 이를 n-헥산 300ml 중에 교반하에 가하면 6-[D(-)-α-3-3,4-디히드록시벤조일)-3-(3-히드록시프로필)-1-우레이드-α-페닐아세트아미드] 페니실란산(이하 화합물 A라 고도 한다) 5.0g이 백색분말로서 얻어진다.
Figure kpo00011
NMR(DMSO-d6, 60MHz) δ(ppm) : 1.41(3H, s), 1.55(3H, s), 1.4~2.0(2H, br), 3.36(2H, t, J=6Hz), 3.75(2H, br), 4.20(1H, s), 5.3~5.8(3H, m), 6.7~7.5(8H, m), 9.2(2H, br)
Figure kpo00012
염화 제2철 정색 반응 : 양성(암록색)
(가) 실시예 1(1)에 있어 N-(3-히드록시프로필)-3,4-디히드록시벤즈아미드 5.0g 대신에 N-(5-히드록시벤틸)-3.4-디히드록시벤즈아미드 5.0g을 사용하여 이하 같이 처리하면 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시 벤조일)-3-(5-히드록시벤틸)-1-우레이드}-α-페닐아세트아미드] 페니실란산(이하 화합물 C라고도 한다) 5.2g 이 백색 분말로서 얻어진다.
Figure kpo00013
NMR(DMSO_d6, 60MHz) δ(ppm) : 1.3(6H, brs), 1.41(3H, s), 1.55(3H, s), 3.1~3.9(4H, m), 4.21(1H, s), 5.3~5.8(3H, m), 6.7~7.5(8H, m), 9.14(1H, d, J=7Hz), 9.24(1H, d, J=7Hz)
Figure kpo00014
염화제 2철 정색 반응 : 양성(암록색)
(나) 실시예 1(1)에 있어 N-(3-히드록시프로필)-3,4-디히드록시벤즈이미드 5.0g 대신에 N-2-(2-히드록시에톡시) 에틸-3,4-디히드록시벤즈아미드 5.0g을 사용하여 이하같이 처리하면 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-} 2-(2-히드록시에톡시) 에틸-1-우레이드-α-페닐아세트아미드] 페니실란산(이하화합물 D라고도 한다) 5.2g이 백색분말로서 얻어진다.
Figure kpo00015
RMR(DMSO-d6, 60MHz) δ(ppm):1.41(3H, s), 1.55(3H, s), 3.3~4.1(8H,m), 4.20(1H,s), 5.3~5.8(3H,m), 6.7~7.6(8H, m), 9.80(1H, d J=7Hz), 9.20(1H, d, J=7Hz).
Figure kpo00016
염화 제 2철 정색반응 : 양성(암록색)
(다) 실시예 1(1)에 있어 N-(3-히드록시프로필)-3,4-디히드록시벤즈아미드 5.0g 대신에 N-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드록시벤즈아미드 5.0g을 사용하고 또한 트리메틸실릴클로라이드를 9.7g 트리에틸아민을 8.6g 사용하여 이하같이 처리하면 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-(2-메톡시에틸(-1-우레이드}-α-페닐아세트아미드] 페니실란산(이하 화합물 E라고도 한다) 7.0g 이 백색분말로서 얻어진다.
Figure kpo00017
NMR(DMSO-d6, 60MHz) δ(ppm) : 1.41(3H, s), 1.56(3H, s), 3.18(3H, s), 3.40(2H, br), 3.85(2H, br), 4.20(1H, s), 5.3~5.8(3H, m), 6.7~7.6(8H, m), 9.11(1H, d, J=7Hz) 9.15(1H, d, J=7Hz).
Figure kpo00018
염화 제2철 정색 반응 : 양성(암록색)
(라) 실시예 1(1)에 있어 N-(3-히드록시프로필)-3,4-디히드록시벤즈아미드 5.0g 대신에 N-(2-시아노에틸)-3.4-디히드록시벤즈아미드 4.0g을 사용하고 또한 트리메틸실릴클로라이드를 7.9g, 트리에틸아민을 7.1g 사용하여 이하같이 처리하면 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-(2-시아노에틸)-1-우레이드}-α-페닐아세트아미드] 페니실란산(이하화합물 F라고도 한다.) 4.0g이 백색분말로서 얻어진다.
Figure kpo00019
NMR(DMSO-d, 60MHz) δ(ppm) : 1.41(3H, s), 1.55(3H, s), 2.78(2H, br), 3.98(2H, br), 4.20(1H, s), 5.3~5.8(3H, m), 6.7~7.5(8H, m),9.09(1H, d, J=7Hz), 9.14(1H, d, J=7Hz).
Figure kpo00020
염화 제2철 정색 반응 : 양성(암록색)
(마) 실시예 1(1)에 있어 N-(3-히드록시프로필)-3,4-디히드록시벤즈아미드 5.0g 대신에 N-에톡시카르보닐메틸-3,4-디히드록시벤즈아미드 3.5g을 사용하고 또한 트리메틸실릴클로라이드를 5.9g, 트리에틸아민을 5.3g 사용하여 이하같이 처리하면 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-에톡시카르브닐메틸-1-우레이드}-α-페닐아세트아미드] 페니실란산(이하 화합물 G라고도 한다) 4.0g 이 백석분말로서 얻어진다.
Figure kpo00021
NMR(DMSO-d6, 60MHz) δ(ppm) : 1.0~14(3H,m), 1.40(3H, s), 1.55(3H, s), 3.8~4.6(4H, m), 4.20(1H, s), 5.3~5.9(3H, m), 6.7~7.6(8H, m), 9.22(1H, d, J=7Hz), 9.47(1H, d, J=7Hz).
Figure kpo00022
염화 제2철 정색 반응 : 양성(암록색)
(바) 실시예 1(1)에 있어 N-(3-히드록시프로필)-3.4- 디히드록시벤즈아미드 5.0g 대신에 N-벤질-3,4-디히드록시벤즈아미드 5.0g을 사용하고 또한 트리메틸실릴클로라이드를 8.4g, 트리에틸아민을 7.5g 사용하여 이하같이 처리하면 6-[D(-)-α-{3-(3,4)-디히드록시벤조일)-3-벤질-1-우레이드}-α-페닐아세트아미드] 페니실란산(이하 화합물 H라고도 한다) 4.0g 이 백색분말로서 얻어진다.
Figure kpo00023
NMR(DMSO-d6, 60MHz) δ(ppm) : 1.42(3H,s), 1.55(3H, s), 4.21(1H, s), 4.8~5.1(2H, brs), 5.3~5.8(3H, m), 6.7~7.6(13H, m), 9.16(1H, d, J=7Hz), 9.24(1H, d, J=7Hz).
Figure kpo00024
염화 제2철 정색 반응 : 양성(암록색)
(사) 실시예 1(1)에 있어 N-(3-히드록시프로필)-3.4- 디히드록시벤즈아미드 5.0g 대신에 N-시아노메틸-3,4-디히드록시벤즈아미드 2.7g을 사용하고 또한 트리메틸실릴클로라이드를 5.8g, 트리에틸아민을 5.2g 사용하여 이하같이 처리하면 6-[D(-)-α-}3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-시아노메틸-1-우레이드}-α-페닐아세트아미드] 페니실란산(이하화합물 I라고도 한다) 2.0g 이 백색분말로서 얻어진다.
Figure kpo00025
NMR(DMSO-d6, 60MHz) δ(ppm) : 1.41(3H,s), 1.56(3H, s), 4.20(1H, s), 4.6(2H, brs), 5.3~5.8(3H, m), 6.8~7.6(8H, m), 9.21(1H, d, J=7Hz).
Figure kpo00026
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색)
(아) 실시예 1(1)에 있어 N-(3-히드록시프로필)-3,4- 디히드록시벤즈아미드 5.0g 대신에 N-프르푸릴-3,4-디히드록시벤즈아미드 5.0g을 사용하고 또한 트리메틸실릴클로라이드를 9.2g, 트리에틸아민을 8.2g 사용하여 이하같이 처리하면 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-프르푸릴-1-우레이드}-α-페닐아세트아미드] 페니실란산(이하 화합물 J라고도 한다) 5.5g 이 백색분말로서 얻어진다.
Figure kpo00027
NMR(DMSO-d6, 60MHz) δ(ppm) : 1.41(3H,s), 1.55(3H, s), 4.20(1H, s), 4.8~5.1(2H, brs), 5.3~5.8(3H, m), 6.1~7.6(11H, m), 9.18(2H, d, J=7Hz).
Figure kpo00028
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색)
(자) 실시예 1(1)에 있어 N-(3-히드록시프로필)-3,4- 디히드록시벤즈아미드 5.0g 대신에 N-(3-아세톡시프로필)-3,4-디히드록시벤즈아미드 5.0g을 사용하고 또한 트리메틸실릴클로라이드를 8.1g 트리에틸아민을 7.2g 사용하여 이하같이 처리하면 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-(3-아세톡시프로필)-1-우레이드}-α-페닐아세트아미드] 페니실란산(이하 화합물 K라고도 한다) 3.5g 이 백색분말로서 얻어진다.
Figure kpo00029
NMR(DMSO-d6, 60MHz) δ(ppm) : 1.41(3H,s), 1.5~2.1(2H, br), 1.55(3H, s), 1.55(3H, s), 1.88(3H, s), 3.6~4.1(4H, m), 4.21(1H, s), 5.3~5.8(3H, m), 6.8~7.6(8H, m), 9.17(1H, d, J=7Hz), 9.30(1H, d, J=7Hz).
Figure kpo00030
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색)
[실시예 2]
(1) N-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드록시벤즈아미드 5.0g와 트리메틸실릴클로라이드 13.8g을 건조디클로로메탄 30ml와 테트라히드로푸란 30ml의 혼합 용매에 현탁시키고 이에 트리에틸아민 12.3g을 함유하는 건조 디클로로메탄 용액 30ml을 빙-수냉각하에 적하한다. 혼액을 질소 대기중에서 40분간 가열 환류시키고 이어서 냉각하-10~5℃에서 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 3.0ml을 적하한다. 액온을 서서히 상승시켜서 0~5℃에서 2시간교반한 후 감압하에 과잉의 포스겐 및 용매를 유거한다. 잔사에 건조 디클로로메탄 80ml을 가하고 불용물을 자연 여과에 의하여 제거하여 후술의 반응에 제공한다.
(2) 무수 암피실린 11.6g와 트리에틸아민 7.6g을 함유하는 건조디클로로메탄용액 110ml에 트리메틸실릴클로라이드 8.4g을 5~10℃에서 적하한다. 등온도에서 1시간 교반한후 상기 (1)에 조제한 디클로로메탄 용액을 0~5℃에서 교반하에 적하한다. 5~10℃에서 1시간 교반한 후 냉포화 식염부 약 100ml을 가하여 유기층을 분취한다. 그 유기층을 냉포화 식염수 300ml로써 세정하고 이어서 냉포화탄산수소나트륨 수용액 300ml로써 2회에 나누어 추출한다. 분리한 수층을 초산에틸 100ml로써 세정하고 이에 초산에틸 250ml을 가하고 냉 6N-염산으로써 pH치를 약 1.5로 하고 또한 식염을 가하여 수성층을 포화시킨 후 유기층을 분취한다. 그 유기층을 냉포화 식염수 100ml로써 세정후 무수황산마그네슘으로써 건조시켜서 감압하에서 용매를 유거한다.
잔류물을 Sephadox LH-20(FINECHEMICALS 사제덱스트란 가교 중합체의 상품명)의 컬럼 크로마토그래피에부하여 아세톤으로써 용출시킨다. 이어서 액량이 약 30ml 로 될 때까지 감압 농축하고 이를 디에틸 에테르 300ml로써 처리하면 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-(2-히드록시에틸)-1-우레이드}-α-페닐아세트아미드] 페니실란산(이하 화합물 B 라고도 한다) 3.0g의 백색분말로서 얻어진다.
Figure kpo00031
NMR(DMSO-d6, 60MHz) δ(ppm) : 1.41(3H,s), 1.56(3H, s), 3.3~4.1(4H, m), 4.21(1H, s), 5.3~5.8(3H, m), 6.7~7.6(8H, m), 9.21(1H, d, J=7Hz), 9.33(1H, d, J=7Hz).
Figure kpo00032
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색)
[실시예 3]
아목시실린, 3수화물 12.9g의 건조디클로로메탄 70ml 현탁액에 10~15℃에서 N,O-비스(트리메틸시릴) 아세트아미드 12.9g을 가하여 균일하게 될때까지 교반하고 이에 실시예 1(1)에서 조제한 디클로로메탄 용액을 5~10℃에서 적하한다. 동 온도에서 1시간 교반하고 감압하에 실온에서 증발 건고시킨 후 잔사에 초산에틸테 250ml, 트라히드로푸란 50ml 및 냉 1N-염산 100ml의 혼합액을 가하여 유기층을 분취한다. 그 유기층을 냉포화식염수 300ml로써 세징하고 이어서 냉포화 탄산수소나트륨 수용액 300ml 로써 2회에 나누어 목적물을 추출한다.
이에 초산에틸 250ml와 테트라히드푸란 50ml와의 혼합용매를 가하여 냉 6N-염산으로써 pH치를 약 1.5로 하고 이어서 식염을 가하여 수성층을 포화시킨 후 유기층을 분취한다. 분취한 유기층을 냉포화 식염수 100ml로써 세정후 무수황산마그네슘으로서 건조시키고 감압하에 용매를 유거한다. 잔류물을 활성탄소(크로마토그라피용)의 컬럼크로마토그라피에 부하여 아세톤으로써 용출 시킨다.
용출액을 모아 액량이 약 30ml가 될때까지 감압 농축하고 이어서 이를 300ml의 에틸에테르 중에 교반하 에 가하면 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-(3-히드록시프로필)-1-우레이드}-α-(4-히드록시페닐)아세트아미드] 페니실란산(이하화합물 L라고도 한다) 4.5g 이 백색분말로서 얻어진다.
Figure kpo00033
NMR(DMSO-d6, 60MHz) δ(ppm) : 1.42(3H,s), 1.56(3H, s), 1.3~1.9(2H, br), ), 3.1~4.0(4H, m), 4.20(1H, s), 5.3~5.7(3H, m), 6.5~7.3(7H, m), 9.0(2H, br)
Figure kpo00034
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색)
[실시예 4]
(1) N-(3-히드록시프로필)-3,4-디히드록시벤즈아미드 5.0g을 테트라히드로푸란 150ml 중에 현탁시키고 디메틸클로로실란 7.64g을 가한후 실온에서 교반하면서 트리에틸아민 11.98g을 서서히 적하한다. 혼합물을 60분간 가열 환류한 후 10℃까지 냉각하고 이어서 트리클로로메틸클로로포르메이트 1.6ml을 가하고 25℃로써 3시간 교반한다.
(2) 무수암피실린 9.5g을 초산에틸 100ml 중에 현탁시키고 트리메틸시릴클로라이드 6.5g을 가한 후 빙냉하에 교반하면서 트리에틸아민 6.1g을 서서히 적하한다. 5~10℃에서 1시간 교반한 후 (1)에서 조제한 테트라히드로푸란 용액을 가하고 약 20℃에서 1~2시간 교반한다. 반응 종료후 물 200ml을 가하고 다시 교반한다. 충분히 교반한 후 정지하고 유기층을 분취한다. 그 유기층을 냉포화 식염수로써 세정하고 이어서 냉포화탄산수소나트륨 수용액 200ml로써 추출한다. 분리한 수층을 초산에틸로써 세정한다. 이어서 이에 초산에틸 200ml을 가하고 냉 6N-염산으로써 pH치를 약 1~2로 하고 또한 식염을 가하여 수성층을 포화시킨 후 유기층을 분취한다.
그 유기층을 냉포화 식염수 100ml로써 3회 세정 후 무수황산마그네슘로써 건조 시키고 감압하에 농축하고 이어서 이를 n-헥산 500ml 중에 교반하에 가하면 조화합물 A 11.5g이 황백색 분말로서 얻어진다. 이 조화합물 A 7.0g 및 탄산수소나트륨 0.9g을 냉수 30ml에 용해 시킨 후 다이야 이온 HP-30(상품명, 미쓰비시가세이 사제)을 사용하여 컬럼크로마토그라피(350ml)에 부하고 물이어서 함수아세톤(아세톤 용도 : 10v/v%)으로써 용출시킨다. 모은 용출액에 초산에틸 200ml을 가하고 1N-염산으로써 pH치를 약 1.5로하고 이어서 식염을 가하여 수층을 포화시킨후 유기층을 분취한다. 얻어진 유기층을 냉포화 식염수 100ml로써 세정 후 무수황산 마그네슘로써 건조시키고 감압하에 액량이 약 30ml가 될 때까지 농축한다. 이를 n-헥산 300ml 중에 교반하에 가하면 화합물 A 5.0g이 백색분말로서 얻어진다. 이것은 실시예 1의 방법에서 얻어진 것과 IR, NMR 및 UV에 있어 일치하였다.
(가) 실시예 4(1)에 있어 N-(3-히드록시프로필)-3,4-디히드록시벤즈아미드 대신에 N-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드록시벤즈아미드를 사용하여 이하 같이 처리하여 화합물 B를 얻는다. 이것은 실시예 2의 방법에서 얻어진 것과 IR, NMR 및 UV에 있어 일치하였다.
(나) 아목시실핀 3수화물 12.9g의 초산에틸 70ml 현탁액에 10~15℃에서 N, O-비스(트리메틸시릴) 아세트아미드 12.9g을 가하여 균일하게 될 때까지 교반하고 이에 실시예 5(1)에서 조제한 테르라히드로푸란 용액을 가하고 약 20℃에서 1~2시간 교반한다. 이하 같은 처리를 하여 화합물 L 4.7g을 얻는다. 이것은 실시예 3의 방법에서 얻어진 것과 IR, NMR 및 UV에 있어 일치하였다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(IV)로 표시되는 N-벤조일카르바민산 할라이드류와 다음 일반식(V)로 표시되는 α-아미노벤질페니실린류 또는 그의 반응성 유도체와를 반응 시키고, 생성물 중에 존재하는 보호기를 제거함을 특징으로 하는 다음 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 의약으로서 허용될 수 있는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00035
    (식중 R1은 수소원자 또는 수산기를, X은 C1-5의 저급 알킬기를 그리고 Y은 X의 치환기로서 기
    Figure kpo00036
    을 뜻한다. R2은 수소원자, C1-4의 저급 알킬기, C2-4의 저급알카노일기 또는 수산기 또는 C1-4의 저급 알콕시기로써 치환된 C2-4의 저급알킬기를, R3은 수소원자 또는 C1-4의 저급알킬기를, R4은 수소원자 니트로기 또는 C1-4의 저급알콕시기를, R5은 수산기 또는 기-COOR3(R3은 사기와 동일)을 뜻하며, m은 1, 2 또는 3을 ℓ은 0, 1, 2 또는 3을 뜻한다.)
    Figure kpo00037
    (식중, R8은 보호된 수산기를 나타내고, Y2은 Y에 상당하는 기로서 수산기 또는 카르복실기가 존재할 때는 그(들)가 보호되어있는 것을 나타내고, Z은 할로겐 원자를 뜻한다.)
    Figure kpo00038
    (식중 R11은 수소원자, 수산기 또는 보호된 수산기이고 R7은 수소원자 또는 보호기 를나타낸다.)
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