BG60346B2 - Метод за получаване на z-2-ациламино-3-монозаместени пропеноати - Google Patents
Метод за получаване на z-2-ациламино-3-монозаместени пропеноати Download PDFInfo
- Publication number
- BG60346B2 BG60346B2 BG44425A BG4442579A BG60346B2 BG 60346 B2 BG60346 B2 BG 60346B2 BG 44425 A BG44425 A BG 44425A BG 4442579 A BG4442579 A BG 4442579A BG 60346 B2 BG60346 B2 BG 60346B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- acid
- dimethylcyclopropanecarboxamido
- water
- substituted
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N Methyl 3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract 2
- -1 carbon hydrocarbon Chemical class 0.000 claims description 46
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 30
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- YBZQRYWKYBZZNT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC1(C)CC1C(N)=O YBZQRYWKYBZZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZIQJERGSQODYKF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylbutanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CC=C(C(O)=O)NC(=O)CC(C)C ZIQJERGSQODYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940090955 Dipeptidase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(O)=O RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 3
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(O)=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPPUPQFYDYLTIY-UHFFFAOYSA-N 2-oxooctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(=O)C(O)=O GPPUPQFYDYLTIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTVLQRGPKGVBFJ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)NC(=CCCCCCBr)C(O)=O WTVLQRGPKGVBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003850 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 2
- 229940127422 Dipeptidase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 102000004860 Dipeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108090001081 Dipeptidases Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- PRVHUDHZTISSOD-UHFFFAOYSA-N glycyldehydrophenylalanine zwitterion Chemical compound NCC(=O)NC(C(O)=O)=CC1=CC=CC=C1 PRVHUDHZTISSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- ZFRKLDBGVWUUEE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-phenylmethanamine;hydrate Chemical compound [OH-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 ZFRKLDBGVWUUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- 239000001096 (4-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol hydrochloride Substances 0.000 description 1
- NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N 0.000 description 1
- POUMCBWMYUEVKF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichlorocyclopropane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1(Cl)Cl POUMCBWMYUEVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDTMFLOBCSKGIC-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CCC1(CC)CC1C(N)=O QDTMFLOBCSKGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFNMOMYTTGHNGJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(O)=O BFNMOMYTTGHNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDZNKMGEHAHOTA-UHFFFAOYSA-N 2-Oxo-8-methylthiooctanoic acid Chemical compound CSCCCCCCC(=O)C(O)=O QDZNKMGEHAHOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWPYJFIAIDBSOS-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-8-methoxyoct-2-enoic acid Chemical compound COCCCCCC=C(C(O)=O)NC(=O)C1CC1(C)C UWPYJFIAIDBSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDSLHOULXDQDPN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl(dimethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].C[NH+](C)CCO CDSLHOULXDQDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSBNBBHOZHUBO-UHFFFAOYSA-N 2-oxoadipic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)C(O)=O FGSBNBBHOZHUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKNGZCCOZCQYAG-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hept-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)NC(=CCCCCBr)C(O)=O YKNGZCCOZCQYAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVJWSOKFSPKJBI-ALCCZGGFSA-N C/C=C(/C)\NC(=O)C1CC1(C)C Chemical compound C/C=C(/C)\NC(=O)C1CC1(C)C DVJWSOKFSPKJBI-ALCCZGGFSA-N 0.000 description 1
- GNSHARBPCKRVFP-UHFFFAOYSA-N CCCCCC=CC(O)=O.O Chemical compound CCCCCC=CC(O)=O.O GNSHARBPCKRVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHMHQIWEUVRTC-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC=CC(O)=O.O Chemical compound CCCCCCC=CC(O)=O.O CMHMHQIWEUVRTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTPJKAWEZNNWTF-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCC=CC(O)=O.O Chemical compound CCCCCCCC=CC(O)=O.O OTPJKAWEZNNWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 102100020743 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 241000533950 Leucojum Species 0.000 description 1
- BAHTURJKAVRJIU-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethane-1,2-diamine hydrate Chemical compound [OH-].CN(C)CC[NH+](C)C BAHTURJKAVRJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPNUZWHFGSGRV-UHFFFAOYSA-N N-Acetyldehydrothienamycin Natural products C1C(SC=CNC(C)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 PRPNUZWHFGSGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUDXUIMGYZQRKK-GTNGPMTGSA-N N-Acetylthienamycin Chemical compound C1C(SCCNC(C)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 VUDXUIMGYZQRKK-GTNGPMTGSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000000783 acetimidoyl group Chemical group C(C)(=N)* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Ba+2] ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- LSNKBVFMXFAUOF-UHFFFAOYSA-N benzyl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.N=COCC1=CC=CC=C1 LSNKBVFMXFAUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229920006038 crystalline resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- ZZTURJAZCMUWEP-UHFFFAOYSA-N diaminomethylideneazanium;hydrogen sulfate Chemical compound NC(N)=N.OS(O)(=O)=O ZZTURJAZCMUWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N n'-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NBr HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 229960001811 quinine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004793 spatially offset Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
Abstract
Съединенията, получени по метода, проявяват активност като -лактамантибиотици и могат да се използват в комбинация с антибактериални продукти, които са обект на ренална деградация. Методът включва кондензиране на 2-кето киселина или неин нисш алкилов естер с помощта на амид по схемата като при смесването се поддържа съотношениеот 1 до 4 към 1 тегл.ч. кето-2-киселина или съответен естер спрямо амида в инертен разтворител, по-специално толуол или метилизовалерат, при нагряване до температурата на кипене на съответния разтворител под обратен хладник с последващо азеотропно отстраняване на водата в продължение на 3 до 48 ч, за предпочитане от 5 до 24 ч. По метода се получават z-2-ациламино-3-монозаместени пропеноати с общаформула в която r1 е водород, нисш алкил, диалкиламиноалкил, фармацевтично приемлив катион; r2 въглеводороден радикал /с3-с8/ иr3 въглеводороден радикал /с1-с10/, като един от въглеродните атоми може да бъде заместен в който ида е r2 и/или r3 от халоген, некраен метилен, кислород или сяра, а крайният водород в r3 може да бъде заместен с метокси или аминогрупа.
Description
Изобретението се отнася до метод за получаване на Z-2-ациламино-3-монозаместени пропеноати.
Известен е нов клас антибиотици с кондензиран пръстен, влючващ тиенамицин и неговите полусинтетични производни, епитиенамицини и оливанови киселини. Тези съединения за удобство са наречени „съединения от клас тиенамицин. Те имат висока антибактериална активност, но причиняват особено силен метаболизъм у бозайниците. Бъбреците са мястото, където главно се проявява този метаболизъм. От бъбречните конкременти се извлича ензим, които катализира инактивирането на тиенамицина посредством хидролиза на β-лактама. Такъв критерий като цигологично локализиране показва, че този ензим е много подобен, ако не идентичен на добре проучената ренална дипептидаза (Е.С.3.4.13.11), също наречена в литературата „дехидропегттидаза-l). Обаче β-лактамазната активност се появява само по отношение на съединенията от класа тиенамицин. Не съществува пример на метаболизъм у бозайниците през β-лактамовото отцепване при никои представител на класическите бета-лактамови антибиотици, пеницилиновите деривати и цефалоспорините.
Всички възможни съединения с формула соон
II в която X може да бъде СН2- или С=; може да бъде водород;
-S-CH2-CH2NHR3, където R3 е водород, ацетил, формимидоил, ацетимидоил; -S(O)-CH=CHNHCOCH3 и -S-CH=CHNHCOCH3;
и Rg е -CH(R7)CH3, където R7 е водород, хидрокси или сулфонилокси, или Re е водород, са описани в литературата. Когато X е СН2 и R2 е SCH2CH2NH2 и 1% е -СН(ОН)СН3, съединението е известно като тиенамицин (US 3950357). N-заместените производни на тиенамицина, т.е. с формула N, където Rg не е водород, са описани в сродни американски заявки за патенти и в тяхниге публикувани чуждестранни аналози, ферментационният продукт N-ацетил тиенамицин (Rg е СН(ОН)СН3 и Rg е ацетил, също наречен 924А), е описан в BE 848346. N-имидоиловите производни са описани в BE 848545. Съединенията, съдържащи ненаситена верига, също наречени N-ацетил-дехидротиенамицин или 924Ае, са ферментационни продукти (BE 866035). Епимерни форми на Nацетилтменамицин, също наречени 890А, δθΟΑ^ както и дезацетил 890А и дезацетил 890Аз са описани съответно в публикувана френска заявка 763887, подадена на 19.11.76 г. 6-Сулфонилоксисъдьржащите N-ацетил съединения, също наречени 890Αθ или 890А1о, са описани съответно в публикувана френска заявка 7734456, подадена на 16.11.77г. и публикувана френска заявка 7734457, подадена на 16.11.77г. Някой от съединенията 890Αθ и 890А10 са известни като производни на оливановата киселина (вж. Corbett et all., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1977, No 24, стр. 953-54). Съединенията c формула I, в която Rg е водород, също наречени тиенамицини, са описани вВЕ 867227.
Антибиотик тип тиенамицин, където Rg е -SCHzCH2NHAc и Rg е CgHg, наречен PG-5, е описан στ К. Okaimura et all., Antibiotics 31, стр. 480 (1978) или също BE 865578.
Съединенията, в които X е сяра, са описани от R.B.Woodward в “Recent Advances in the Chemistry of β-lactam Antibiotics“, J. Elks (Ed), The Chemical Society, Лондон, 1977, стр. 167; R.B. Woodward, Abstracts of Uppsala University 500 years Symposium on Current Topics in Drug Research, Uppsala, Швеция, окомври 1921, 1977), Acta Phanm. Suecica, том 14, допълнение стр. 23 и US 4070477.
Задачата на изобретението е да осигури метод за получаване на Z-
2- ациламино-З-монозаместени пропеноати, които да проявяват активност като β-лактам антибиотици.
Изобретението осигурява метод за получаване на Z-2-ацилами-но -
3- монозаместени пропеноати с обща формула
Κχ ΛΗ ϊ r^conhS юоои, в която Rj е водород, нисш алкил (С1-С6), диалкиламиноалкил или фармацевтично приемлив катион, Rg е въглеводород с 3 - 8 въглеродни атома; 1% е въглеводород с 1 -10 въглерода, в които и да е от Rg или 1¾ един или два въглеродни атома могат да бъдат заменени с халоген или некрайният метилен може да бъде заместен от кислород или сяра, включително окислени форми на сяра, в допълнение крайният водород в Rg може да бъде заменен с метоксигрупа или с аминогрупа, която може да бъде заместена, за да образува ациламино, уреидо, амидино, гуанидино, алкиламино или заместена алкиламиногрупа, включително кватернерни азотни групировки или чрез група на карболова или сулфонова киселини или естери на карболова киселина или тяхни амиди, както и циано или техни комбинации, такава като крайна аминокиселинна група, при условие, че Rg е различен от алкил с права верига; алкокси; арил; заместен или незаместен бензил или бензилокси и при допълнителното условие, че структурата е в Z стереоконфигурация, когато Аз е нисш алкил с 1 - 4 въглеродни атома с права верига, който се състои в това, че кондензира 2-кетокиселина или неин нисш алкилов естер с амид:
? ?
R3CH2—ССОгН + RgCNHg чрез смесване на около 1-4:1 части кетокиселина или неин естер спрямо амида в инертен разтворител, като толуол или метилизовалериат с нагряване до температура на кипене на разтворителя под обратен хладник, с азеотропно отстраняване на вода в продължение на 3 до 48 ч, за предпочитане от 5 до 24 ч.
Химическите вещества, които селективно инхибират мета болизма на дипептидазата (Е.С.3,4,13,11), са също наречени инхибитори на дипептидаза.
Някой съединения с формула I имат асиметрични форми. Рацемичната 2-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-октанова киселина е разделена. Активност има дясно въртящият се изомер, който има S-конфигурация.
В диференцияцията на R3 особено предпочитани групи съединения са М-алкил(1 - 9 въглерода) и Ν-μθτηπ(1 - 9 въглерода), с краен субституент четвьртичен азот, аминово производно или група произлизаща от аминокиселина.
Под термина „четвьртичен азот се разбира тетразаместен или хетероатомен азот с положителен заряд. Предпочита се амониева част от молекулата, заместена с въглеродни групи с 1 - 7 въглеродни атома, които могат да бъдат еднакви ил различни.
Под термина „аминово производно се разбира група като амино, ациламино, уреидо, гуанидино или метилова група.
Под термина „група, произлизаща от аминокиселина“ се разби-ра молекулна част като цистеинил /-СН2СН(1ЧНг)СООН/ или саркозил /-N(CH3)CH2COOH/, където е заместен водород свързан с Ο, N или известни аминокиселини.
Z-конфигурацията [J.E.BIackwood et al., J. Am. Chem. Soc. 90,стр. 509 (1968)] е приписана на горните съединения въз основа на тяхния ЯМР спектър по аналогия с проичванията на A. Srinivasak et al., [Tetrahedron Letters, No 12, стр. 891 - 894 (1976)].
Въпреки, че съединенията с формула I, където Rt е Н, са описани и наименовани като свободни киселини, за работещите в тази област е ясно, че могат да бъдат използвани различни фармацевтично приемливи производни като соли на алкални и алка-лоземни метали, амониеви или аминови соли. Натриеви, калиеви, калциеви или тетраметиламониеви соли са подходящи за случая.
Както е посочено, съединенията на изобретението са дипептидазни (Е.С .3.4.13.11) инхибитори и могат да се използват в комбинация с антибактериални съединения, които се обект на ренална деградация.
За да се демонстрира способността на съединенията с формула I да потискат действието на реналния дипептазен ензим, провежда се опит ин витро. Измерва се способността на съединенията да инхибират хидролизата на глицилдехидрофе-нилаланина, като се приготвя разтворим препарат на дипептаза, изолирана от бъбреци на свиня.
Процедурата е следната. Към 1 мл система, съдържаща 50 мл „МОРС /30Ч-морфолино)проч1ансулфонова киселина/, буфер, pH 7.1 се прибавя 5 мг лиофилизиран ензим и опитно съединение при крайна концентрация 0.1 мМ. След 5 мин инкубиране при 37° С се прибавя глицилдехидрофенилаланин (ГДф) до крайна концентрация 0.05 мМ. Инкубирането продължава 10 мин при 37° С и хидролизата на ГДф се измерва чрез промяна в оптичната плътност с време 275 nm. Инхибирането на ензима се измерва чрез сравнение със стандартен опит, в който няма инхибитор и се изразява чрез константа на инхибиране Kj. Това е концентрацията на инхибитор. при която се постига 50 % инхибиране на ензима.
Субстратът ГДф тук се използва с предпочитание по отночвение на тиенамицина, тъй като той има много висока максимална скорост на хидролиза от реналната дипептаза, при което се намалява необходимото количество ензим. ГДф и тиенамициньт имат еднакъв афинитет към ренална дипептидаза, освен това Kj на изпробваните инхибитори е еднаква за двата субстрата.
Освен ин витро процедурата се провежда и ин виво за да се измери способността на изпитваното съединение да инхибира метаболизъм, което се отразява с повишаване на отделянето на тиенамицин в урина на мишка, третирана с тиенамицин. Извършва се едновременно приложение на изпитваното съединение посредством интравенозен или подкожен начин при доза 10 -1000 мг/кг с 10 мг/кг тиенамицин. След 4 ч се сравнява количеството тиенамицин в урината с количеството тиенамицин в урината на контролната група, на която не е давано опитното съединение.
Количеството тиенамицин в урината се измерва, като се из-ползва цилиндров или дисков дифузионен анализ проведен по начина описан в US 3950357. Този биоанализ със Стафилококус ауреус АТСС 6538 като опитен организъм, има полезен обсег на действие от 0.04 мкг/мл до 3.0 мкг/мл.
Следващите примери илюстрират изобретението.
I. Примери, илюстриращи активността Пример 1. Данни от опит ин витро.
мл система от 50 мМ „МОРС“ буфер, рН 7.1 се използва за този опит. Към тази система се прибавят 5 мг ренален ензим от прасе и количество от опитното съединение, за да се получи крайна концентрация до 0.1 мМ. След 5 мин инкубиране при 37° С се прибавя количество ГДФ, за да се получи крайна концентрация 0.05 мМ. Системата се инкубира отново за 10 мин при 37° С. Хидролизата на ГДФ се измерва чрез промяната в оптичната плътност с време при 275 nm. Инхибирането на ензима се измерва чрез сравнение със стандартен опит, при който не се прилага инхибитор и е представено като инхибиране в проценти. К, е константа, показваща концентрацията на инхибитора, необходима за постигане на 50 % инхибиране на ензима. Нейната стойност е изчислена от множество опити ин витро, както е посочено, при концентрации, в резултат на които се получава инхибиране под и над 50 % точка на инхибиране. Резултатите са дадени в таблица 1.
Таблица 1
COOH R3—ѓїM-ICOR2
| Съединения дипептида -зен инхибитор | Вз | Ra | % инхибиране при 10ч М | Константа на инхибиране К|(мкМ) |
| 1 | сн2сн3 | 98 | 0.18 | |
| 2* | СН3 | 98 | 0.39 | |
| 2а* | СН3 | -Δ-а | 100 | 0.12 |
| 2Ь* | сн3 | 19.8 | ||
| 3 | сн3 | 7vCH* | 92 | 1.7 |
Забележка: *Съединенията 2,2а и 26 са съответно рацемичната, дясноеъртящата и лявоеъртящата се форма.
Таблица 1 соон R3—С—С-ЬНСОЯг
| Съединения дипетидазен инхибитор | Rj | Rz | % инхибиран е при 10ч М | Константа на инхибиране МмкМ) |
| 4 | 4 | РНз CHj—сн CHs | 87 | 3.2 |
| 5 | сн3 | СН^НСН/ХСНзУз СНз | 81 | 4.4 |
| 6 | сн3 | 9Нз А/снз | 91 | 6 |
| 7 | сн3 | СНз СН?—СН СНз | 91.6 | 62 |
| 8 | сн3 | -о | 80 | 6.2 |
| 9 | сн3 | 83 | 6.6 | |
| 10 | сн3 | “V | 97 | 9 |
| Съединения дипептидазен инхибитор | Вз | 1¾ | % инхибиран е при 10* Μ | Константа на инхибиране К|(мкМ) |
| 11 | СНз | CHa^CHjCHj | 82 | 10 |
| 12 | -(СН^СНг | Af’ Cl | 0.03 | |
| 13 | (ОЩГЧСНз)3 | -< | ||
| 14 | (СН^ЬГ-(СНз)з | 1.11 | ||
| 15 | (CHj)6-NH-C(CHa)=NH | |||
| 16 | -(CHjVNH-C(CH3)=N’'- (NH)(CHsk | |||
| 17 | -(CH^g-S-CHg. CH(NH3) -COO | 0.21 | ||
| 18 | CH3 | -СН2С(СНз)3 | 75 | 20 |
| 19 | CH3 | -(СНг)вСН3 | 72 | 26 |
| 20 | CH3 | -(СНг)2СН3 | 69 | 30 |
| Съединения дипегттидазен инхибитор | Яз | Яз | % инхибиран е прикУм | Константа на инхибиране КДмкМ) |
| 21 | СН3 | (PH*—Q | 68 | 30 |
| 22 | СН3 | СНг— | 64 | 22 |
| 23 | СН3 | (CHjJaCHa | 64 | 32 |
| 24 | СНз | о | 59 | 30 |
| 25 | СН3 | -СН(СНз)2 | 57 | |
| 26 | СН3 | (СНЛ- | 56 | |
| 27 | СН3 | (снл-Q | 54 | |
| 28 | СН3 | -(СН^СНз | 54 | 39 |
| 29 | СНз | ЧСНг)5СНз | 49 | |
| 30 | СНз | -CHtCA)-(СН^зСНз | 33 | |
| 31 | СНз | -СН(СзН7)2 | 13 | |
| 32 | СНз | -СН(СНз)г | 31 |
. r.'t, .·!
| Съединения дипептидазен инхибитор | Rs | % инхибиран е при 10 М | Константа на инхибиран© К|(мкМ) | |
| 33 | НООСЦ,-СНг | 90 | 5 | |
| 34 | СН3 | -СН2-СН(СНз;-(СНг)2ОСНз | 88 | 9 |
| 35 | СНз | ЧСН^ВГ | 70 | 19 |
| 36 | сн3 | чсн^а | 64 | 20 |
| 37 | СНз | 72 | 11 | |
| 38 | СНз | СОДз А | 90 | 6.5 |
| 39 | СЩСН^ | СНгСН(СНз)2 | 95 | 2.6 |
| 40 | СН3 | 100 | 0.45 | |
| 41 | (СНз)гСН | -Δί% | 98 | 0.54 |
| 42 | СНз | A CHjCHg — | 98 | 0.86 |
| 43 | СН3 | —Δ—СНаСН» | 96 | 1.6 |
| 44 | СН3 | 95 | 3 |
| Съединения дипегпидазен инхибитор | В, | % инхибиран е гри10чМ | Константа на инхибиране К((мкМ) | |
| 45 | CH3CH2 | 98 | 0.62 | |
| 46 | Ph | А/** ^СНз | 100 | 0.62 |
| 47 | СНзСНгСНг | 98 | 0.11 | |
| 48 | (СНз)2СНСН2 | 97 | 0.23 | |
| 49 | СН3(СНг)з | 100 | 0.11 | |
| 50 | СЩСН^ | лл | 100 | 0.17 |
| 51 | НООССН;,-СН2 | 98 | 0.145 | |
| 52 | 100 | 0.15 | ||
| 53 | PhCHgCHg | 96 | 0.33 | |
| 54 | СНз8СН2СН2 | 99 | 0.12 |
| Съединения дипептидазен инхибитор | Вз | % инхибиран е при 10** М | Константа на инхибиране КДмкМ) | |
| 55 | CHaSOj-CHjCHj | 96 | 0.5 | |
| 56 | СНз(СНг)5 | 98 | 0.149 | |
| 57 | CHafCHg)® | -Δ^ | 96 | 0.14 |
| 58 | СЩСНЖ | 0.44 | ||
| 59 | PhCHj | 0.44 | ||
| 60 ‘ | СНзСКСН^з | 0.28 | ||
| 61 | СНзОСНгСНг | 3 | 0.32 | |
| 62 | (СН^зССНг | -Δ^ | 0.34 | |
| 63 | (CHaJjCHCHj,CHj | 58 | 0.048 | |
| 64 | НгОС(СНг)з | 59 | 0.048 |
*«
| Съединения дипегпидазен инхибитор | Ra | Ra | % инхибиран е при 10· М | Константа на инхибиране КДмкМ) |
| 65 | 0.39 |
Пример 2. Данни от опит „инвиво“
Провежда се опит ин виво върху мишки. Женски мишки „Чарлз Ривьр-CD“ се инжектират подкожно с подбрана доза инхибитор. След около 2 мин интравенозно се дава дозата тиенамицин. На контролна група се дава само тиенамицин. Измерва се нивото на тиенамицина в урината в проценти посредством биоанализ. Резултатите са в таблица 2. Номерата на двете изпитвани съединения са от таблица 1. Съединение 7 е 2-изовалерамидо-2-бутенова киселина, съединение 10 е Z-2циклопропилкарбоксамидо-2-бутенова киселина.
Таблица 2
Съединение Доза, мг/кг Доза, мг/кг % извличане на тиенамицин съединение тиенамицин в урината
Контрола
25-30
Пример 3. Съединенията 2-изовалерамидо-2-бутенова киселина, съединение7, и 2-2-(2,2-диметилциклопроланкарбокс-амидо)-2бутенова киселина се изпитват по-подробно ин виво в комбинация с тиенамицин върху мишка. Опитната процедура е подобна на тази в пример 2. Резултатите са дадени в таблица 3 и таблица 4.
Таблица 3 Въздействие върху извличането на тиенамицин в урината на мишка а при едновременно третиране с тиенамицин и 2изовалерамидобугенова киселина (съединение 7)
| Начин на приложение” | Доза мг/кг | Извличане на тиенамицин- % | ||
| Съединение 7 | Тиенамицин | Съединение 7 | Тиенамицин | |
| • | ИВ или ПК | • | 10 | 30±5 |
| ПК | ПК | 0.3 | 10 | 33 |
| ПК | ИВ | 2 | 10 | 42 |
| ПК | ПК | 2 | 10 | 47 |
| ПК | ИВ | 10 | 10 | 53 |
| ПК | ПК | 50 | 10 | 54 |
| ПК | ИВ | 50 | 10 | 53 |
| ПК | ПК | 80 | 10 | 59 |
| ПК | ПК | 100 | 10 | 81 |
ПК = подкожно, ИВ = интравенозно, а = женски мишки с тегло 20 г Чарлз Ривър CD1t б = едновременно приложение
Таблица 4
Въздействие върху извличането на тиенамицин в урината на мишка а при едновременно приложение на г-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоскамида)бутеноеа киселина (съединение 2) и тиенамицин
| Начин на приложение” | Доза мг/кг | Извличане на тиенамицин в урината, % | ||
| Съед.2 | Тиенамицин | Съед.2 | Тиенамицин | |
| ПК | * | 10 | 30±5 | |
| ПК | ПК | 0.1 | 10 | 35 |
| ПК | ПК | 0.3 | 10 | 40 |
| ПК | ПК | 1 | 10 | 46 |
| ПК | ПК | 10 | 10 | 60 |
| ПК | ПК | 30 | 10 | 73 |
ПК = подкожно, а = женски мишки с тегло 20 г, Чарлз Ривьр CDb б = едновременно приложение
Пример 4. При този опит системната антибактериална активност на тиенамицина се увеличава приблизително три пъти посредством едновременното приложение на 2-изовалерамидо-2-бутенова киселина у мишка, виж таблица 5.
Таблица 5
Въздействие на едновременното приложение на 2-изовалерамидо-2-бутенова киселина и тиенамицин върху системното действие на тиенамицина при третиране на инфекции от Стафилококус ауреус
ED^o, мг/кг Тиенамицин само тиенамицин 02 + 100 мг/кг инхибитор 0.06
Пример 5. Мъжко куче зайчар се използва за проучване на ефекта от дипептидазниге инхибитори върху извличането в урината на Nформимидоилтиенамицин. В контролен опит на кучето се дават 5 мг/кг интравенозно N-формимидоилтиенамицин без инхибитор. Във втори опит се използва същото количество N-формимидоилти-енамицин, като се дава също 2-2-изовалерамидо-2-бутенова кисели-на на три пъти по 20 мг/кг всеки път. Първата доза се дава веднага след инжекцията с Nформимидоилтиенамицин, втората - след 40 мин и третата след 60 мин. В трети опит се използва една доза (2 мг/кг) Z-2-(2,2диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-бугенова киселина, дадена непосредствено преди инжекцията с N-формимидоил-тиенамицин. Резултатите са дадени в таблица 6.
Таблица 6
Извличане на N-формимидоилтиенамицин в урината на мъжко куче зайчар 3 ч след приложението му (5 мг/кг интравенозно)
Опитно съединение N-формимидоил тиенамицин + 2-2-изовалерамидо-24>утенова киселина + г-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)% извличане в урината
7.8
2-бутенова киселина
II. Примери, илюстриращи химическото получаване
Пример 1. г-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2бутеновакиселина 1.53 г (15 ммола) 2-кетомаслена киселина, 1.13 г (10 ммола) 2,2-диметилциклопропанкарбоксамид и 20 мл толуол се бъркат подобратен хладник 10 ч. След охлаждане кристалното твърдо вещество се филтрира и промива с толуол (3 х 10 мл) и се изсушава като се получава като се получават 1.06 г продукт, т.т. 140 -141° С. Тънкослойна хроматография (4:1 толуол - АсОН) показва едно единично петно и ЯМР потвърждава структурата на съединението.
След прекристализиране от етилацетат и изсушаване се получават 0.533 г продукт с т.т. 142 - 143.5° С. Тънкослойната хроматография показва, че веществото е хомогенно.
Анализ (C10H15NQ3) С
Изчислено
60.90
Намерено
60.92
| н | 7.67 | 7.92 |
| N | 7.10 | 7.38 |
Пример 2.2-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2хексендионоеа киселина
Смес от 1.0 г 2^-диметилциклопропанкарбоксамид, 2.4 г 2кетоадипинова киселина и 25 мл метилизовалерет се нагрява под обратен хладник 4 ч, като водата се отстранява във водоуловител на Дийн-Старк съдържащ молекулни сита (4А). След престой при стайна температура една нощ кристалната утайка се филтрира, промива се с естер и се прекристализира от етилацетат, като се получават 0.23 г продукт с т.т. 163 -165° С. ЯМР потвърждава структурата на съединението.
| Анализ (CigHpNOg) | Изчислено | Намерено |
| С | 56.46 | 56.20 |
| Н | 6.71 | 6.83 |
| N | 5.49 | 5.32 |
Пример 3 2-2-(2,2-диетилциклопропанкарбоксамидо)-2-бугенова киселина
Смес от 2.3 г 2-кетомаслена киселина, 2.0 г 2,2диетилциклопропанкарбоксамид и 25 мл толуол се нагрява под обратен хладник 16 ч, като водата се отстранява с водоуловител на Дийн-Старк съдържащ молекулни сита (4А). При охлаждане никакъв продукт не се утаява. Прибавя се етер (25 мл) и сместа се екстрахира с наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 пъти). Комбинираните екстракти се подкисляват с концентрирана HCI. След разтваряне във вода кристализира лепкава утайка. Прекристализирането от етилацетат дава 0.31 г продукт с т.т. 129 -130° С. ЯМР потвърждава желаната структура.
| Анализ (С12Н19МОз) | Изчислено | Намерено |
| С | 63.98 | 64.01 |
| Н | 8.50 | 8.62 |
| N | 6.22 | 6.21 |
Пример 4. (+)-г-2-(2,2-диметилциклопропанкарбониламино)-2октенова киселина, натриева сол
Реактивите (+)-2,2-диметилциклопропанкарбоксамид, 7.0 г 2-кетооктанова киселина и 100 мл толуол се поставят в 250 мл тригьрлена колба под водоуловител на Дийн-Старк, съдържащ няколко молекулни ситапелети. Сместа се нагрява под обратен хладник 27 ч. Полученият бледожьлгг разтвор се охлажда и концентрира във вакуум, при температура на водната баня 45° С. в присъствието на вода за да се отстрани толуола. Смолестият остатък се суспендира в 230 мл 2N NaOH и се бърка при 30° С 3 ч. после температурата се повишава до 35° С в продължение на още 2 1/2 ч. докато се получи бистър разтвор. След това разтворът се охлажда, прибавят се 85 мл метиленхлорид и pH се регулира на 8.5, като при бъркане се прибавя 4N HCI. Органичният слой се отделя. Водният слой (366 мл) се алкализира чрез течна хроматография, която потвърждава наличието на 37.2 мг/мл 87 % Zизомер. Нови 85 мл метиленхлорид се прибавят и pH се регулира на 4.5 при бъркане. Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира повторно с 50 мл метиленхлорид. Комбинираните органични екстракти се изсушават над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират до получаване на смола. Остатъкът се разтваря в 150 мл изопропанол и 15 мл вода и pH се регулира до 8.2 с 2N NaOH. Полученият разтвор се концентрира до маслен остатък, който се промива с обилна струя изопропанол, докато се превърне в кристално твърдо вещество, което показва че по-голямата част от водата е отстранена. То кристализира от
120 мл изопропанол (охладен в лед в продължение на 1 ч), филтрира се и се промива с 50 мл студен изопропанол, последван от ацетон. То се изсушава при 60° С (0.1 мм) 2 ч, при което се получават 10.74 г (63.2 %) кристален продукт, който има по същество един единствен пик при анализ с течна хроматография и т.т. 241 - 243° С.
Изходният продукт, (+)-2,2-диметилциклопропанкарбоксамид найудобно се получава чрез разтваряне на D,L-киселината, последвано от взаимодействие с оксалил хлорид, после с амоняк, при което се получава разтвореният амид.
Един начин на получаване на изходния продукт е следният. 23.1 г О,1-2,2-диметилциклопропанкарбонова киселина се суспендира в 33 мл вода и рН се регулира на 8.0, като се използва 50 % NaOH, около 10 мл. Към тази суспензия се прибавя разтвор на 38.4 г хинин в смес от 60 мл метанол и 30 мл вода, към която са прибавени около 8 мл концентрирана HCI и други 30 мл вода, за да се получи pH 7.1. (Това е по същество разтвор на хининов хидрохлорид). Прибавянето на този разтвор става едновременно с разбъркване. Смолестият кристален продукт, който се образува, се нагрява и се получават два бистри слоя и отново се разбърква енергично с охлаждане до получаване на кристален продукт. Този продукт се оставя да престои два дни при стайна температура, после се филтрира, промива се с 2 х 10 мл вода и 2 х 10 мл 50%метанал и се изсушава на въздух с изсмукване. Добивът на суровата хининова сол монохидрат е 44.8 г (48.7%) с т.т. 113 - 116° С /α/®°0 = -94.3°, С = 1.0; СНС13. При прекристализиране на продукта от ацетон се получават 24.35 г вещество с т.т. 127 -130° С. Тази пречистена хининова сол се превръща в киселина чрез взаимодействие с водна база и хлороформ, последвано от киселина, при което се получават 3.9 г (96 %) с /а/^о = + 146.0° θ·
Тази киселина се превръща в амид по следния начин. 30.5 г (ч-)киселина се прибавят в продължение на 5 - 10 мин чрез делителна фуния към охладен (10° С) оксалил хлорид, 54 мл, съдържащ 1 капка диметилформамид. Този разтвор се разбърква една нощ при стайна температура. Получава себистър разтвор, който се прибавя към 100 мл метиленхлорид, за да се разреди. Излишният оксалил хлорид се отстранява чрез концентриране и сместа се промива два пъти с обилна струя метиленхлорид.
Полученият разтвор се разрежда с равен обем метиленхлорид и се прибавя непрекъснато през делителна фуния към около 100 мл безводен течен амоняк, който е ряазреден с 100 мл метиленхлорид. По време на прибавянето се изхолзва охлаждаща баня лед - ацетон. След приключване на прибавянето, охлаждащата баня се отстранява и сместа се бърка при стайна температура около 1/2 ч. Сместа се филтрира, за да се отстрани утаеният амониев хлорид и се концентрира до сухо. Суровият продукт тежи 26.6 г (88 %). Той се разтваря повторно в излишък от горещ етилацетат и се филтрира през предварително загрята фуния от синтеровано стъкло, за да се отстранят всякакви следи от NH4CI. Излишният етилацетат се отдестилирва на открито. След като остане половината обем се прибавят 130 г хептан, като етилацетатьт продължава да се отдестилирва, докато точката на кипене започне да се повишава до около 80° С при което по-голямата част от продукта е вече изкристализирала. Нагряването продължава и сместа се оставя да се охлади постепенно до около 30° С, после се охлажда с ледена баня до 0 5° С в продължение на около 1/2 ч. Продуктът се извлича във вид на хубави сребристо бели кристални снежинки, промива се 3 пъти със смес от етилацетат/хексан - 1/1.5 и се изсушава на въздух до получаване на постоянно тегло. Продуктът тежи 23.3 г (77.1 % общ добив, 87.6 %извличане от суров продукт) с т.т. 135 -138° С (варира взависимост от скоростта на нагряване). Ъгълът на въртене се определя чрез разтваряне на 0.0543 г в 10 мл хлороформ, /α/®°0 = +100.9° С.
Пример 5. 7-2-(2,2-дихидроциклопропанкарбоксамидо)-2- окгенова киселина
Смес от 1.19 г (7.5 ммола) 2-кетооктанова киселина, 0.077 г (5.0 ммола) 2,2-дихлорциклопропанкарбоксамид и 5 мл толуол взаимодействат, като се използва процедурата от предния пример. Суровият продукт (537 мг) се пречиства чрез превръщане в метилов естер (BFyCH3OH), препаративна тънкослойна хроматография (силикагел G, 4:1 хексан - етилацетат) и осапунване дочист Z-метилов естер (0.3 Μ I ОН/СН3ОН), като се получават 88 мг Z-2-(2,2дихлорциклопропанкарбоксамидр)-2-октенова киселина във вид на частично кристална смола. ЯМР спектър (DMSO-d^: δ 9.68 (s,1H,NH)h,
6=50 8(1,1 Η, Η). 2=83 8 (t.1 Η α , 1.97 δ (d, 2Η, α , 0.87 δ 0.3Η.
Пример 6. г-8-бром-2-(2,2-диметилциклопропанкарбокс-амидо)-2окгенова киселина
Към суспензия от 14.4 г (0.3 мола) 50 % NaH дисперсия в 360 мл толуол, охладен в ледена баня и в азотна атмосфера, в продължение на 545 мин се прибавя разтвор от 146 г (0.6 мола) 1,6-дибромхексан и 57.6 г (0.3 мола) етил 1,3-диетин-2-карбоксилат в 120 мл диметилформамид. Охлаждащата баня се отстранява и сместа се бърка при стайна температура 2 ч. Реакционната смес се промива с вода (3 х 210 мл), изсушава се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане до получаване на 179.5 г жълто масло, съдържащо желания безводен дитиан, 1,6-дибромхексан и минерално масло. Този суров продукт се използва в следващата реакция без пречистване. Към суспензия от 426 г (2.4 мола) N-бромсукцинамид в 800 мл ацетонитрол и 200 мл вода се прибавя в продължение на 45 мин разтвор от суровия дитиан в 100 мл ацетонитрил. Температурата на реакцията се поддържа под 25° С с ледена баня. След бъркане в продължение на 10 мин при 20° С, тъмночервената реакционна смес се излива в 2 л хексан - метиленхлорид (1:1). Разтворът се разклаща с наситен NaHSQj (2 х 400 мл) и вода (1 х 500 мл). След това на малки порции се прибавят 400 мл наситен разтвор на NagCOg (енергично отделяне на COg). След като престане образуването на пяна, фунията се разклаща и водната фаза се отделя. Органичният слой се екстрахира с наситен разтвор на Na2CO3 (400 мл) и вода (500 мл) и се изсушава над магнезиев сулфат. След остраняване на разтворителя при понижено налягане се получават 133.8 г суров бромокетоестер, съдържащ 1,6-дибромохексан и минерално масло. Този суров продукт се използва в следващата реакция без пречистване.
Смес от 133.8 г суров бромокетоестер, 133 мл 50 % бромоеодородна киселина и 267 мл оцетна киселина се нагрява при 90° С (вътрешна температура) 75 мин. Тъмният разтвор се изпарява при понижено налягане, докато по-голяма част от оцетната киселина бъде отстранена. Остатъкът се разтваря в 500 мл етер, промива се с вода (2 х 100 мл) исе екстрахира с наситен разтвор на NaHCQj (3 х 200 мл). Комбинираните NaHCO3 екстракти се екстрахират с етер (2 х 100 мл) и се подкисляват с концентрирана HCI. Утаеното масло се екстрахира с етер (3 х 200 мл). Етерните екстракти се промиват с вода (1 х 100 мл) и с наситен солен разтвор (1 х 100 мл) и се изсушават над магнезиев сулфат. След отстраняване на етера при понижено налягане се получават 46.8 г чиста бромокетокиселина. Тънкослойната хроматография показва, че тя е хомогенна (силикагел, 4 : 1 толуол - оцетна киселина); ЯМР потвърждава структурата на желания продукт.
Смес от 46.1 г (0.194 мола) бромокетомаслена киселина, 17.6 г (0.156 мола) 2,2-диметилциклопропанкарбоксамид и 450 мл толуол се нагрява под обратен хладник 13 часа, като водата се събира в малък водоуловител на Дийн-Старк. След охлаждане бистрата реакционна смес се екстрахира с наситен разтвор на натриев бикарбонат (4 х 100 мл). Комбинираните екстракти се промиват с етер(2 х 100 мл), после pH се регулира до 3.5 (pH метър) чрез прибавяне на концентрирана HCI. Утаява се масло, което бързо кристализира. Твърдото вещество се филтрира, промива се добре с вода и се изсушава. Прекристализиране от ацетонитрил дава 22.5 г Z-8-6poM-2-(2,2диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-октенова киселина с т.т. 151 * 153°
С. Тънкослойната хроматография доказва нейната хомогенност (4 : 1 толуол - оцетна киселина). ЯМР спектър потвърждава желаната структура.
| Анализ (С^НгзВНМОз) | Изчислено | Намерено |
| С | 50.61 | 50.66 |
| Н | 6.67 | 6.96 |
| N | 4.22 | 4.45 |
| Вг | 24.05 | 23.95 |
Следните ω-бромо съединения се получават, като се използва същата процедура: 2-6-бром-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)хексеноена киселина; г-7-бром-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)хеггтенова киселина; Ζ-9- бром-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-ноненова киселина; Z-10-6poM-2-(2,2диметилциклопропанкарбоксамидо)деценова киселина; Ζ-8-6ροΜ-2-(2,2диметилциклопропанокгенова киселина.
Пример 7. И-8-диметиламино-2-(2^-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-октенова киселина
Разтвор от 664 мг (2 ммола) г-8-бром-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-октеноеа киселина в 10 мл 40 % воден диметиламин се оставя да престои при стайна температура 4 ч. Разтворът се излива върху 3.5 х 20 см колона с Доуекс 50W х 8 (100 - 200 меша, Н+) йоннообменна смола и колоната се елуира с вода, докато изтичащият поток не е вече кисел (~ 200 мл). След това колоната се елуира с 300 мл 2 N амониев хидроокис. Изтичащият поток се изпарява при понижено налягане до получаване на 600 мг безцветно стъкло. Този продукт се разтваря в 3 мл етанол, филтрира се и се прибавя на капки към 200 мл ацетон при енергично бъркане.Утаява се смалесто твърдо вещество, което кристализира при разбъркване в продължение на 2 дни. Твърдото вещество се филтрира, промива се с ацетон и се изсушава до получаване на 445 мг 2-8-диметиламино-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2октенова киселина във вид на безцветни хигроскопични кристали с т.т. 101 -112° С. Киселината е хомогенна което се потвърждава от тънкослойна хроматография (силикагел; в ВиОН, НОАс, вода; 4:1:1).ЯМР спектър потвърждава желаната структура.
| Анализ (C^HgeNgOg.HgO) Изчислено | Намерено | |
| С | 61.12 | 61.03 |
| Н | 9.62 | 9.28 |
| N | 8.91 | 8.67 |
| Следните 8-аминопроизводни се получават, | като се използва по | |
| същество същата процедура, | ЛСС | означава 2-(2,2- |
диметиламиноциклопропанкарбоксамидо). г-10-диметиламино-ДСС-2-деценова киселина; 7-8-амино-ДСС-2окгенова киселина; 2-8-диметиламино-ДСС-2-октенова киселина; Z-7диметиламино-ДСС-2-хептеноена киселина; г-ДСС-7-(М-метилпиперазинил)-2-хептеноена киселина; г-ДСС-8-пиролидино-2-окте-нова киселина; г-ДСС-8-(М-метилпиперазинил)-2-октенова кисе-лина; Z-8алиламино-ДСС-2-октенова киселина; г-ДСС-8-пипе-ридино-2-октенова киселина; г-ДСС-8-пропаргмламино-2-окгенова киселина; Z-8-N-/1деокси-/1-метиламино/-1-глуцитил/-ДСС-2-октено-ва киселина; Z-8-(1адамантиламино-ДСС-2-октенова киселина; г-8-диалиламино-ДСС-2октенова киселина; 2-8-ДСС-8-(2-хидрокси-етилметиламино)-2-октенова киселина; г-8-/карбоксилметил/метил-амино/-2-/2,2-ДСС/-2-окгенова киселина; г-2-(2,2-ДСС)-8-диетил-амино-2-октенова киселина; Z-2-(2,2ДСС)-8-/трис-/хидроксиме-тил/метиламино/-2-октенова киселина; Z-2-(2,2ДСС)-10-/М-метмл-пиперазинил/-2-деценова киселина; Z-2-(2,2-flCC)-8-/1(фосфоно)-етиламино/-2-октенова киселина.
Пример 8. г-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)8-метилтио-2-октенова киселина
Поток от CHgSH газ се барбутира през разтвор от 162 мг (3 ммола) натриев метилат в 5 мл метанол в продължение на 10 мин с охлаждане в ледена баня. Разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и се прибавят 332 мг (1 ммол) Z-8-6poM-2-(2,2диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-октенова киселина. Разтворът се нагрява под обратен хладник 30 мин в атмосфера на азот. По-голямата част от метанола се изпарява при понижено налягане, остатъкът се разтваря в 10 мл вода и се подкислява с 2.5 N НО. Утаеното масло се екстрахира с етер (3 х). Етерните екстракти се промиват с вода, с наситен солен разтвор и се изсушават над магнезиев сулфат. След отстраняване на етера при понижено налягане се получава безцветно масло, което кристализира при престояване. След прекристализиране от етер - хексан се получават 178 мг Z-2-(2,2диметилциклопропанкарбоксамидо)-8-метилтио-2-октенова киселина с т.т. 82 - 84° С. Тя е хомогенна,потвърдено от тънкослойна хроматография (толуол - оцетна киселина, 4:1). ЯМР потвърждава, че съединението има желаната структура.
| Анализ (C^H^NO^) | Изчислено | Намерено |
| С | 60.18 | 60.36 |
| Н | 8.42 | 8.68 |
| N | 4.68 | 4.59 |
| S | 10.69 | 0.87 |
Следните съединения се получават по същия начин, ДСС означава 2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо).
2-ДСС-8-етокситиокарбонилтио-2-октенова киселина; Z-flCC-8-(1метил-5-тетразолилтао)-2-октенова киселина; г-ДСС-7-{/(метоксикарбонил)метил/пю}-2-хептеноена киселина; 2-8-ацетилтио-ДСС-2октеноеа киселина; г-7-/(2-амино-2-оксоетилтио)-ДСС-2-хептеноена киселина; 6-Д_-2-амино-2-карбоксиетилтио/-2-/2,2-ДСС/-2-хексеноена киселина; 2-8-(карбометоксиметилтио)-2-(2,2-ДСС)-2-окгенова кисе-лина; 2-6-(карбометоксиметилтио)-2-(2,2-ДСС)-2-хексаноена кисели-на; Z-2(2,2-ДСС)-6-(фосфонометилтио)-2-хексеноета киселина.
Пример 9. г-г^.г-диметилциклопропанкарбоксамидо)триметиламониев хидрокси-2-октенова киселина, инертна сал
Разтвор от 996 мг (3 ммола) г-8-бром-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо) - 2 - октенова- киселина в 15 мл 25 воден триметиламин се оставя да престои при стайна температура 3 ч. Реакционната смес се излива върху 2 х 25 см колона от 1RA-410 (50-100 меша, ОН) йоннообменна смола и се елуира с вода, докато изтичащият поток не е вече базичен. Изтичащият поток се изпарява при понижено наляган и се получават 800 мг безцветно стъкловидно вещество. Този продукт се разтваря в 20 мл етанол, филтрира се и се разрежда с 600 мл ацетон. След престояване при стайна температура една нощ, отделеното кристално вещество се филтрира, промива се с ацетон и се изсушава. Получават се 720 мг
2-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-8-триметиламониев идроокис-2-октенова киселина, инертна сол, във вид на хигроскопични кристали с т.т. 220 - 222° С. Веществото е хомогенно, показано с тънкослойна хроматография (силикагел, в ВиОН, НОАс, вода, 4:1:1). ЯМР спектър потвърждава желаната структура.
| Анализ (СрИдоИгОз) | Изчислено | Намерено |
| С | 65.77 | 65.78 |
| Н | 9.74 | 9.98 |
| N | 9.02 | 8.92 |
Други четеъртични производни се получават по същата процедура. Това са: г-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-8-триметил-амониев хидрокс-2-октенова киселина, инертна сол; Z-2-(2,2диметилциклопропанкарбоксамидо)-8-пиридинов хидроокис-2-октенова киселина инертна сол; 2-2-(2,2-диметилциклопропанкар-боксамидо)-8-(2хидроксиетилдиметиламониевхидроокис)-2-октено-ва киселина, инертна сол; 2-2-(2,2-диметилциклопропанкарбокс-амидо)-1О-триметиламонев хидроокис-2-деценова киселина, инертна сал; Z-8(бензилдиметиламониев хидроокис)-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-октенова киселина, инертна сал; Z-10(бензилдиметиламониев хидроокис)-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-деценова киселина, инертна сол; г-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)- 9 -триметиламониев хидроокис-2-ноненова киселина, инертна сол; г-8-(2-диметиламиноетилдиметиламониев хидроокис)-2- (2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)- 2- окгенова киселина, инертна сол; г-2-(2,2-дихлорциклопропанкарбоксамидо)-8триметиламониев хидроокис-2-октеноеа киселина, инертна сол.
Пример 10. г-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-8формомидино-2-октенова киселина 350 мг 2-8-амино-2-(2,2диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-окгенова киселина се разтварят в 10 мл вода и pH се регулира на 8.5 с 2.5 N NaOH. Прибавят се общо 947 г бензилформими-датхидрохлорид при стайна температура на малки части за 20 мин, като pH се подържа на 8 - 9 чрез прибавяне на 2.5 N NaOH. Следбъркане при стайна температура 30 мин мътната реакционна смес се екстрахира с етер (3 х) и се прекарва през 2 х 2.5 см колона с G50WХ4 /Na+, 200-400 меша/ смола. След елуиране с вода фракциите съдържащи веществото се извличат и изпоряват при понижено налягане. Този продукт се разтваря във вода и се прекарва през 2 х 25 см колона с GIX8 /НСО’3, 200 - 400 меша/ смола. След елуиране с вода фракциите съдържащичистия продукт се извличат и изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в няколко мл топъл етанол, филтрира се и се прибавя на капки към 200 мл етер при енергично бъркане, филтриране и промиване с етер дава 243 мг Z-2-(2,2диметилциклопропанкарбоксамидо)-В-форамидино-2-окгенова киселина във вид на аморфно твърдо вещество. Тънкослойната хроматография доказва неговата хомогенност (н-BuOH, НОАс, вода, 4:1:1). ЯМР доказва желаната структура.
| Анал изС | . 1 /3 | Изчислено | Намерено |
| (Н2О) | ||
| С | 59.69 | 60.04 |
| Н | 8.59 | 8.64 |
| N | 13.92 | 3.57 |
Следните амидиносъединения се получават, като се използва същата процедура: г-8-ацетамидино-2-(22-ДИметилциклопропанкарбоксамидо)-2-октенова киселина; г--8-бензиламидин-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-октенова киселина; г-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-10-формамидино-2-деценова киселина; Z-2(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-8-(2-имидазоил-2-ил-амино)-2октенова киселина.
Пример 11. г-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)- 8гуанидино-2-окгенова киселина
Към разтвор от 2 ммола гуанидин (получен от 432 г гуанидинов сулфат и 630 мг бариев хидроокис октахидрат) в 7 мл вода се прибавят 332 мг (1 ммола) 8-бромо-2-(2,2-диметилциклопропанкар-боксамидо)октенова киселина и разтворът се нагрява до 70° С в азотна атмосфера 1 ч. Реакционната смес се прекарва през 2 х 25 см колона с Доуекс 50W-X8 /Н\ 100 - 200 меша/. След елуиране с вода, фракциите, съдържащи продукта се извличат и изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в няколко мл топъл етанол и се прибавя на капки към 100 мл етер с енергично бъркане.След филтриране и промиване с етер се получават 107 мг г-2-(212диметилциклопропанкарбоксамидо)гуанидино-2окгенова киселина във вид на аморфен електростатичен прах. Веществото е хомогенно потвърдено от тънкослойна хроматография (пВиОН.НОАс, вода, 4:1:1)ЛМР спектър (D2O, NaOD): 6.48 δ (t,1H,=H); 3.10 δ (m, 2H, =-CH2N-), 2.10 δ (m, 2H, =-СНг) 1.17 δ(8, ЗН,
Следващите гуанидиносъединения се получават като се използва същата процедура: 2-2,(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-8-(М,Ндиметилгуанидино)-2-октенова киселина.
Пример 12 г-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-8-метил-2 октенова киселина
Към разтвор от 2.43 ммола натриев метилат в 5 мл метанол се прибавят 332 мг (1 ммол) 8-бром-2-(2,2диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-октенова киселина. Разтворат се нагрява под обратен хладник в атмосфера на азот 1ч. Реакционната смес се изпарява при понижено налягане, остатъкът се разтваря във вода и се подкислява с 2.5 N солна киселина. Маслото, което се утаява, се екстрахира с етер (3 х). Етерните екстракти се промиват с вода, с наситен разтвор на сол и се изсушават над магнезиев сулфат. След отстроняване на етера при понижено налягане се получава безцветно масло, което кристализира при престояване. Прекристализирано от етерхексан се получават 140 мг г-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)8-метокси-2-октенова киселина с т.т. 71-72° С. Веществото е хамагенно,доказано с тънкослойна хроматография (толуол-етилацетат, 4:1). ЯМР спектьрр потвърждава желаната структура.
| Анализ (C15H2sNO4) | Изчислено | Намерено |
| С | 63.58 | 63.54 |
| Н | 8.89 | 9.12 |
| N | 4.94 | 5.16 |
Като се използва същата процедура, се получават дледните съединения: г-9-циано-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2октеноеа киселина; 2-7ч1иано-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)2-хептеноена киселина; Ζ-9-φΐκηο-2-(2,2диметилциклопропанкарбоксамидо)-ноненоба киселина; Ζ-2-(2,2диметилциклопропанкарбоксамидо)-7-сулфо-2-хептеноена киселина, натриева сол; 2-2-2(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-8-сулфо-2окгенова киселина, натриева сол; Ζ-2-(2,2диметилциклопропанкарбоксамидо)-8-хидрокси-2-октенова киселина; Ζ-8ацетокси-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-октенова киселина.
Claims (5)
1. Метод за получаване на охарактеризирани и доказани в описанието Z-2-ациламино-З-монозаместени пропеноати с формула Rx
I
RjCONl·/ >COOR1 в която Rt е водород, С^нисш алкил, диалкиламиноалкил или фармацевтично приемлив катион; Rg е въглеводород с 3 - 8 въгле-родни атома; R3 е въглеводород с 1 -10 въглерода, в които и да е от Rg или R3 един или два водородни атома могат да бъдат заместени от халоген или некрайният метилен може да бъде заместен от кислород или сяра, включително окислени форми на сяра, в допълнение крайният водород в Rg може да бъде заменен с метоксигрупа или аминогрупа, която може да бъде заместена за да образува ациламино, уреидо, амидино, гуанидино, алкиламино или заместена алкиламино група, включително кватернерни азотни групировки или чрез група на карбонова или сулфонова киселина или естери на карбонова киселина или тяхни амиди, както и циано или тяхни комбинации, такава като крайна аминокиселинна група, при условие, че Rg е различен от алкил с права верига; алкокси; арил; заместен или незаместен бензил или бензилокси и при допълнителното условие, че структурата е в Z конфигурация, когато R3 е нисш алкил с 1 - 4 въглеродни атома с права верига, характеризиращ се с това, че на кондензиране се подлага 2-кетокиселина или неин нисш алкилов естер с амид по схема:
<jj> ?
R3CH2—CCQzH + RgCNHg като условията включват смесване на приблизително 1 до 4 : 1 части кетокиселина или естер към амида в инертен разтворител, като толуол или метилизовалериат при нагряване до температура на кипене на разтворителя под обратен хладник с азеотропно отстраняване на вода в продължение на 3 - 48 ч, за предпочитане от 5 до 24 ч.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се получава съединението 2-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-октенова киселина.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се получава съединението 2-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-8-триметиламониева-2-октеноаа киселина.
4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се получава съединението 2-2-(2,2-дЙЙ8&Опропанкарбоксамидо)-втриметиламониева-2-октенова киселина.
5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се получава 6-(Ь2-амино-2-карбоксиетилтио)-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-хексаноена киселина.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92721278A | 1978-07-24 | 1978-07-24 | |
| US5023379A | 1979-06-22 | 1979-06-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60346B2 true BG60346B2 (bg) | 1994-09-30 |
Family
ID=26728044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG44425A BG60346B2 (bg) | 1978-07-24 | 1979-07-23 | Метод за получаване на z-2-ациламино-3-монозаместени пропеноати |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0010573B1 (bg) |
| JP (1) | JPS63295540A (bg) |
| KR (1) | KR850000425B1 (bg) |
| AT (1) | ATE5070T1 (bg) |
| AU (1) | AU527772B2 (bg) |
| BG (1) | BG60346B2 (bg) |
| CA (1) | CA1161058A (bg) |
| CZ (1) | CZ280564B6 (bg) |
| DE (1) | DE2966328D1 (bg) |
| DK (1) | DK157399C (bg) |
| EG (1) | EG13961A (bg) |
| ES (2) | ES482773A1 (bg) |
| FI (1) | FI76069C (bg) |
| GR (1) | GR70699B (bg) |
| HK (1) | HK5085A (bg) |
| HU (1) | HU182531B (bg) |
| IE (1) | IE49182B1 (bg) |
| IL (1) | IL57797A (bg) |
| MA (1) | MA18534A1 (bg) |
| NZ (1) | NZ190994A (bg) |
| PH (1) | PH16708A (bg) |
| PL (2) | PL131618B1 (bg) |
| PT (1) | PT69954B (bg) |
| RO (2) | RO83292B (bg) |
| SG (1) | SG65484G (bg) |
| SU (1) | SU1213983A3 (bg) |
| YU (2) | YU43455B (bg) |
| ZW (1) | ZW13379A1 (bg) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4880793A (en) * | 1978-07-24 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors |
| PT73640B (en) * | 1980-09-17 | 1983-10-19 | Merck & Co Inc | Process for preparing chemical compounds selectively inhibit the metabolism of dipeptidase |
| DE3173503D1 (en) * | 1980-09-17 | 1986-02-27 | Merck & Co Inc | Antibacterial composition of thienamycin type compound and a dipeptidase inhibitor |
| JPS58170479A (ja) * | 1982-03-30 | 1983-10-07 | Sanraku Inc | ジペプチダ−ゼ阻害剤 |
| JPS58174345A (ja) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸ハライドのラセミ化方法 |
| US4798842A (en) * | 1984-07-18 | 1989-01-17 | Schering Corporation | Inhibitors of slow reacting substance of anaphylaxis |
| DE3508564A1 (de) * | 1985-03-11 | 1986-09-11 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-acyl-2, 3-dehydroaminocarbonsaeureestern |
| US4739113A (en) * | 1986-05-30 | 1988-04-19 | Merck & Co., Inc. | Bis(cyclopropanecarboxamido)alkadienedioic acids as renal dipeptidase inhibitors |
| CA2052730A1 (en) | 1990-10-11 | 1992-04-12 | Frank P. Dininno | 2-(substituted-dibenzofuranyl and dibenzothienyl) carbapenem antibacterial agents |
| ATE297205T1 (de) * | 1991-02-01 | 2005-06-15 | Daiichi Suntory Pharma Co Ltd | Orale antibakterielle zusammensetzung und verfahren zur verbesserung der resorption von penem oder carbapenem antibiotika im magen-darm- traktus |
| WO2012147941A1 (ja) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | 味の素株式会社 | 液体洗浄剤組成物 |
| PL442220A1 (pl) | 2022-09-07 | 2024-03-11 | Politechnika Wrocławska | Sposób i układ do wytwarzania nawozu mikroelementowego |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2449191A (en) * | 1945-08-24 | 1948-09-14 | Lilly Co Eli | Phenacetylaminomethylcrotonic acid |
| US2569801A (en) * | 1947-02-12 | 1951-10-02 | American Cyanamid Co | Preparation of azlactones of phenylacetamino acrylic acids |
| US2622074A (en) | 1949-12-09 | 1952-12-16 | Eastman Kodak Co | Salts of alpha-acylamido and alpha-alkoxycarbonamido acrylic acids |
| BE664781A (bg) | 1964-06-01 | |||
| GB1260847A (en) | 1968-12-06 | 1972-01-19 | Nat Res Dev | Esters of cyclopropane carboxylic acids |
| US3950357A (en) * | 1974-11-25 | 1976-04-13 | Merck & Co., Inc. | Antibiotics |
| CS226166B2 (cs) | 1975-11-21 | 1984-03-19 | Merck & Co Inc | Způsob přípravy derivátů thienamycinu |
| DK143712C (da) | 1975-11-21 | 1982-03-22 | Merck & Co Inc | Fremgangsmaade til fremstilling af de antibiotiske stoffer 890a1 og 890a3 |
| DK143713C (da) | 1975-11-21 | 1982-03-08 | Merck & Co Inc | Fremgangsmaade til fremstilling af et antibiotisk stof n-acetyl-thienamycin og salte deraf |
| DK497476A (da) | 1975-11-24 | 1977-05-25 | Merck & Co Inc | Fremgangsmade til fremstilling af et antibiotisk stof |
| US4070477A (en) | 1975-12-08 | 1978-01-24 | Ciba-Geigy Corporation | 2-Penem compounds |
| NL7712091A (nl) | 1976-11-17 | 1978-05-19 | Merck & Co Inc | Werkwijze ter bereiding van een nieuw antibiotisch middel. |
| DK487977A (da) | 1976-11-17 | 1978-05-18 | Merck & Co Inc | Fremgangsmaade til fremstilling af et antiotisk stof |
| GB1593524A (en) | 1976-11-19 | 1981-07-15 | Merck & Co Inc | 1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
| NL7800958A (nl) | 1977-02-11 | 1978-08-15 | Merck & Co Inc | Antibioticum desacetyl-dihydro 890 a9, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutisch preparaat dat dit antibioticum bevat. |
| SE7800978L (sv) | 1977-02-11 | 1978-08-12 | Merck & Co Inc | Antibiotikum |
| JPS604719B2 (ja) | 1977-03-31 | 1985-02-06 | メルシャン株式会社 | β‐ラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質ＰＳ―５の製造方法 |
| US4162323A (en) | 1977-04-18 | 1979-07-24 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic N-acetyl-dehydro-thienamycin |
| BE867227A (fr) | 1977-10-31 | 1978-11-20 | Merck & Co Inc | Preparation de l'acide 6-(alpha-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo (3,2,0) hept-2-ene-carboxylique et derives a activite antibiotique |
-
1979
- 1979-07-12 PH PH22772A patent/PH16708A/en unknown
- 1979-07-12 NZ NZ190994A patent/NZ190994A/xx unknown
- 1979-07-13 IL IL57797A patent/IL57797A/xx unknown
- 1979-07-16 ZW ZW133/79A patent/ZW13379A1/xx unknown
- 1979-07-16 AU AU48933/79A patent/AU527772B2/en not_active Expired
- 1979-07-20 MA MA18731A patent/MA18534A1/fr unknown
- 1979-07-20 PT PT69954A patent/PT69954B/pt unknown
- 1979-07-20 FI FI792281A patent/FI76069C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-20 GR GR59657A patent/GR70699B/el unknown
- 1979-07-21 RO RO105742A patent/RO83292B/ro unknown
- 1979-07-21 RO RO7998237A patent/RO78106A/ro unknown
- 1979-07-23 DK DK309879A patent/DK157399C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-23 CZ CS795136A patent/CZ280564B6/cs unknown
- 1979-07-23 YU YU1788/79A patent/YU43455B/xx unknown
- 1979-07-23 ES ES482773A patent/ES482773A1/es not_active Expired
- 1979-07-23 BG BG44425A patent/BG60346B2/bg unknown
- 1979-07-23 HU HU79ME2287A patent/HU182531B/hu unknown
- 1979-07-24 KR KR7902483A patent/KR850000425B1/ko active
- 1979-07-24 DE DE7979102616T patent/DE2966328D1/de not_active Expired
- 1979-07-24 AT AT79102616T patent/ATE5070T1/de active
- 1979-07-24 PL PL1979225939A patent/PL131618B1/pl unknown
- 1979-07-24 CA CA000332407A patent/CA1161058A/en not_active Expired
- 1979-07-24 EP EP79102616A patent/EP0010573B1/en not_active Expired
- 1979-07-24 PL PL1979217327A patent/PL125506B1/pl unknown
- 1979-07-24 EG EG444/79A patent/EG13961A/xx active
- 1979-08-08 IE IE1387/79A patent/IE49182B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-06-18 ES ES492553A patent/ES492553A0/es active Granted
-
1981
- 1981-08-05 SU SU813444852A patent/SU1213983A3/ru active
-
1983
- 1983-01-18 YU YU101/83A patent/YU43144B/xx unknown
-
1984
- 1984-09-11 SG SG654/84A patent/SG65484G/en unknown
-
1985
- 1985-01-17 HK HK50/85A patent/HK5085A/xx not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-05-09 JP JP63110622A patent/JPS63295540A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0007614B1 (en) | An antibacterial composition of thienamycin-type compound and a dipeptidase inhibitor | |
| EP0072014B1 (en) | Combination of 2-substituted penems with dipeptidase inhibitors | |
| US5147868A (en) | Thienamycin renal peptidase inhibitors | |
| US4539208A (en) | Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors | |
| US5041644A (en) | Peptide derivatives of β-chloro-L(Z)-dehydro-glutamic acid | |
| US5061806A (en) | Phosphinic acid derivatives | |
| BG60346B2 (bg) | Метод за получаване на z-2-ациламино-3-монозаместени пропеноати | |
| EP0161546B1 (en) | Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors | |
| EP0048301A1 (en) | 2-(Cyclopropane-carboxamido)-2-alkenoic acids, their esters and salts, and antibacterial compositions comprising the same and a thienamycin-type compound | |
| US4616038A (en) | Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors | |
| US4668504A (en) | Use of substituted propenoates to prevent nephrotoxicity of certain antibiotics | |
| NO802686L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin | |
| EP0028778B1 (en) | Antibacterial compositions comprising a beta-lactam-type compound and a 3-substituted propenoate | |
| US5071843A (en) | Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors | |
| US4880793A (en) | Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors | |
| SU1508961A3 (ru) | Способ получени 1,1-диоксо-6-(замещенный метилен)пенициллановых кислот или их сложных аллиловых эфиров, или их солей с щелочными металлами | |
| JPH01319486A (ja) | セフアロスポリン化合物、その製法及びこれを含有する抗菌剤組成物 | |
| JPS6160816B2 (bg) | ||
| EP0049389B1 (en) | Z-omega-substituted thio-2-(2,2-dimethylcyclopropanecarboxamido)-2-alkenoic acids, a process for preparing and an antibacterial composition containing the same | |
| FR2590574A1 (fr) | Carbapenems substitues en position 2 par un groupe heterothioalkylthio quaternise | |
| EP0048025A1 (en) | Antibacterial composition of thienamycin type compound and a dipeptidase inhibitor | |
| JPS59199693A (ja) | インドリルグリシルセフアロスポリン誘導体 | |
| US5763600A (en) | Oligosaccharide antibiotics and process for preparation thereof | |
| JPS59199692A (ja) | ベンゾチエニルグリシルセフアロスポリン誘導体 | |
| JPS6346063B2 (bg) |