CZ280564B6 - Z-2-Acylamino-3-monosubstituované propenoáty, způsoby jejich výroby a antibakteriální přípravky s jejich obsahem - Google Patents
Z-2-Acylamino-3-monosubstituované propenoáty, způsoby jejich výroby a antibakteriální přípravky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280564B6 CZ280564B6 CS795136A CS513679A CZ280564B6 CZ 280564 B6 CZ280564 B6 CZ 280564B6 CS 795136 A CS795136 A CS 795136A CS 513679 A CS513679 A CS 513679A CZ 280564 B6 CZ280564 B6 CZ 280564B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- group
- formula
- dimethylcyclopropanecarboxamido
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 27
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004442 acylamino group Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 107
- -1 monoalkylamino Chemical group 0.000 claims description 97
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 93
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 claims description 48
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 16
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 claims description 15
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N Methyl 3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 14
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940127422 Dipeptidase Inhibitors Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940090955 Dipeptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006464 oxidative addition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004954 trialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical group [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 133
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 74
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- 239000000047 product Substances 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 21
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 12
- ZIQJERGSQODYKF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylbutanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CC=C(C(O)=O)NC(=O)CC(C)C ZIQJERGSQODYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- PRVHUDHZTISSOD-UHFFFAOYSA-N glycyldehydrophenylalanine zwitterion Chemical compound NCC(=O)NC(C(O)=O)=CC1=CC=CC=C1 PRVHUDHZTISSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- WTVLQRGPKGVBFJ-XFFZJAGNSA-N (z)-8-bromo-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCBr)C(O)=O WTVLQRGPKGVBFJ-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 7
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(O)=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000003850 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- YBZQRYWKYBZZNT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC1(C)CC1C(N)=O YBZQRYWKYBZZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GNSHARBPCKRVFP-UHFFFAOYSA-N CCCCCC=CC(O)=O.O Chemical compound CCCCCC=CC(O)=O.O GNSHARBPCKRVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 6
- 102000004860 Dipeptidases Human genes 0.000 description 6
- 108090001081 Dipeptidases Proteins 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- NESNNVKHFUUNGQ-DAXSKMNVSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C NESNNVKHFUUNGQ-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 4
- POUMCBWMYUEVKF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichlorocyclopropane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1(Cl)Cl POUMCBWMYUEVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3-pentanone Chemical compound CC(C)C(=O)C(C)C HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSNKBVFMXFAUOF-UHFFFAOYSA-N benzyl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.N=COCC1=CC=CC=C1 LSNKBVFMXFAUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical group CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- ZIQJERGSQODYKF-DAXSKMNVSA-N (z)-2-(3-methylbutanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CC(C)C ZIQJERGSQODYKF-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 3
- LALWXKAEURAMAW-TWGQIWQCSA-N (z)-2-[(2,2-dichlorocyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(Cl)Cl LALWXKAEURAMAW-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 3
- WIESNNVNXBYTFK-FLIBITNWSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C WIESNNVNXBYTFK-FLIBITNWSA-N 0.000 description 3
- WDZFCTJHCKFLEH-XFFZJAGNSA-N (z)-8-(diaminomethylideneamino)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCNC(N)=N)C(O)=O WDZFCTJHCKFLEH-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 3
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTVLQRGPKGVBFJ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)NC(=CCCCCCBr)C(O)=O WTVLQRGPKGVBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- GJGWTNQVGRBQLG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-2-methoxyhexanoate Chemical compound CCCCC(C(=O)OC(C)(C)C)(OC)NC(=O)C1CC1(C)C GJGWTNQVGRBQLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ATKJWBYYZNCOOO-DJWKRKHSSA-N (z)-2-[(2,2-dichlorocyclopropanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(Cl)Cl ATKJWBYYZNCOOO-DJWKRKHSSA-N 0.000 description 2
- UIFQYSQJZYNAKO-WQLSENKSSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-8-methylsulfanyloct-2-enoic acid Chemical compound CSCCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C UIFQYSQJZYNAKO-WQLSENKSSA-N 0.000 description 2
- BGXIRXLITVYMAR-LCYFTJDESA-N (z)-8-(dimethylamino)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CN(C)CCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C BGXIRXLITVYMAR-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- BPNOUXHRXBQREP-WQLSENKSSA-N (z)-8-cyano-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCC#N)C(O)=O BPNOUXHRXBQREP-WQLSENKSSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXENFQRQJUHCSD-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hex-2-enoic acid Chemical compound CCCC=C(C(O)=O)NC(=O)C1CC1(C)C FXENFQRQJUHCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 2
- HYPHAZNETCAFJU-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxypropane;toluene Chemical compound CC(C)OC(C)C.CC1=CC=CC=C1 HYPHAZNETCAFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVJWSOKFSPKJBI-ALCCZGGFSA-N C/C=C(/C)\NC(=O)C1CC1(C)C Chemical compound C/C=C(/C)\NC(=O)C1CC1(C)C DVJWSOKFSPKJBI-ALCCZGGFSA-N 0.000 description 2
- DIDNMSUWXCJKBL-XGICHPGQSA-N CCCCCCCCC(=O)N/C(=C\C)/C Chemical compound CCCCCCCCC(=O)N/C(=C\C)/C DIDNMSUWXCJKBL-XGICHPGQSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical class NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJJLIIMRHGRCFM-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-2-oxoheptanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCCCCCl YJJLIIMRHGRCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- ZFRKLDBGVWUUEE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-phenylmethanamine;hydrate Chemical compound [OH-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 ZFRKLDBGVWUUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- CZROWHOGJRLBIE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminohexanoate Chemical compound CCCCC(N)C(=O)OC(C)(C)C CZROWHOGJRLBIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQVNALUAZAIAIZ-TWGQIWQCSA-N (2z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hexa-2,5-dienoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CC=C)C(O)=O DQVNALUAZAIAIZ-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 1
- 239000001096 (4-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol hydrochloride Substances 0.000 description 1
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PCEUOBWEFSGFJJ-XFFZJAGNSA-N (Z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-8-sulfooct-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCS(O)(=O)=O)C(O)=O PCEUOBWEFSGFJJ-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N 0.000 description 1
- NJXHMALULPICRY-LCYFTJDESA-N (z)-10-bromo-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]dec-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCCCBr)C(O)=O NJXHMALULPICRY-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- YWFULJGZDXBCCV-POHAHGRESA-N (z)-2-(3,5,5-trimethylhexanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CC(C)CC(C)(C)C YWFULJGZDXBCCV-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- SMEVVLDJQVBSIM-SGAXSIHGSA-N (z)-2-(3-cyclopentylpropanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CCC1CCCC1 SMEVVLDJQVBSIM-SGAXSIHGSA-N 0.000 description 1
- AJVLMGINYDZYKX-YVMONPNESA-N (z)-2-(3-methylbutanoylamino)pent-2-enoic acid Chemical compound CC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CC(C)C AJVLMGINYDZYKX-YVMONPNESA-N 0.000 description 1
- ROPCBTFYZAIVAK-UQCOIBPSSA-N (z)-2-(cyclobutanecarbonylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CCC1 ROPCBTFYZAIVAK-UQCOIBPSSA-N 0.000 description 1
- GUKYSTRKIHDFKP-KXFIGUGUSA-N (z)-2-(cyclopropanecarbonylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1 GUKYSTRKIHDFKP-KXFIGUGUSA-N 0.000 description 1
- PVEZMMWIKQZRKT-CLTKARDFSA-N (z)-2-(cyclopropanecarbonylamino)pent-2-enoic acid Chemical compound CC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1 PVEZMMWIKQZRKT-CLTKARDFSA-N 0.000 description 1
- AKZXZWGQZMFERG-WTKPLQERSA-N (z)-2-[(2,2-diethylcyclopropanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound CCC1(CC)CC1C(=O)N\C(=C/C)C(O)=O AKZXZWGQZMFERG-WTKPLQERSA-N 0.000 description 1
- GZBPFDUSTMNJCK-YFHOEESVSA-N (z)-2-[(2,2-diethylcyclopropanecarbonyl)amino]pent-2-enoic acid Chemical compound CC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(CC)CC GZBPFDUSTMNJCK-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- QPIIFBCOGOOTLZ-XQRVVYSFSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-4,4,4-trifluorobut-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/C(F)(F)F)C(O)=O QPIIFBCOGOOTLZ-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 1
- HCKBZDSJLBNPGN-UITAMQMPSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-4-methylpent-2-enoic acid Chemical compound CC(C)\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C HCKBZDSJLBNPGN-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- STZDOHPMFRJVEG-LCYFTJDESA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-4-phenylbut-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(C(O)=O)=C/CC1=CC=CC=C1 STZDOHPMFRJVEG-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- MNLVEBNHODBKKS-UITAMQMPSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-5-methoxypent-2-enoic acid Chemical compound COCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C MNLVEBNHODBKKS-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- GAKMGXCNBJOUDI-UITAMQMPSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-5-methylsulfanylpent-2-enoic acid Chemical compound CSCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C GAKMGXCNBJOUDI-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- JXEDSKSRJWLHSO-UITAMQMPSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-5-methylsulfonylpent-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCS(C)(=O)=O)C(O)=O JXEDSKSRJWLHSO-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- UMKZUFFJOLQZPO-UVTDQMKNSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-5-phenylpent-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(C(O)=O)=C/CCC1=CC=CC=C1 UMKZUFFJOLQZPO-UVTDQMKNSA-N 0.000 description 1
- HCLNKFUQVLZXGS-YWEYNIOJSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-5-phosphonopent-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCP(O)(O)=O)C(O)=O HCLNKFUQVLZXGS-YWEYNIOJSA-N 0.000 description 1
- LIPTWYHXNVWNCI-POHAHGRESA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-6-ethoxy-6-oxohex-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C LIPTWYHXNVWNCI-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- GWBLSCPBZYDXDC-XFFZJAGNSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-6-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CC(C)CC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C GWBLSCPBZYDXDC-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- FFTGIRQYFUHGNU-UITAMQMPSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-6-sulfanylhex-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCS)C(O)=O FFTGIRQYFUHGNU-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- JLUOBYPMAVWSPY-POHAHGRESA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-7-sulfohept-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCS(O)(=O)=O)C(O)=O JLUOBYPMAVWSPY-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- JGWBZZGFKONACH-JYRVWZFOSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-8-(1-phosphonoethylamino)oct-2-enoic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(C)NCCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C JGWBZZGFKONACH-JYRVWZFOSA-N 0.000 description 1
- BZPUQTCLLRKTMF-XFFZJAGNSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-8-hydroxyoct-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCO)C(O)=O BZPUQTCLLRKTMF-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- UWPYJFIAIDBSOS-WQLSENKSSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-8-methoxyoct-2-enoic acid Chemical compound COCCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C UWPYJFIAIDBSOS-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- FRWGPLBFRBOWGZ-RAXLEYEMSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]dec-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C FRWGPLBFRBOWGZ-RAXLEYEMSA-N 0.000 description 1
- GGMWYGMPRZBVBW-YFHOEESVSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hept-2-enoic acid Chemical compound CCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C GGMWYGMPRZBVBW-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- SYZURCIVHPUSDN-YWEYNIOJSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hex-2-enedioic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCC(O)=O)C(O)=O SYZURCIVHPUSDN-YWEYNIOJSA-N 0.000 description 1
- HFMLVRVBQDKHCL-XFXZXTDPSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]non-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C HFMLVRVBQDKHCL-XFXZXTDPSA-N 0.000 description 1
- SWRDTUBIOYDACT-YVMONPNESA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]pent-2-enoic acid Chemical compound CC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C SWRDTUBIOYDACT-YVMONPNESA-N 0.000 description 1
- TVLRRKHAPPVNBS-DAXSKMNVSA-N (z)-2-[(2,3-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1C(C)C1C TVLRRKHAPPVNBS-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- KKCBZCHLCHUXCW-UITAMQMPSA-N (z)-2-[(2-methyl-2-propan-2-ylcyclopropanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C(C)C KKCBZCHLCHUXCW-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- VKFXKOZEBUKYJV-KMKOMSMNSA-N (z)-2-[(2-methylcyclohexanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CCCCC1C VKFXKOZEBUKYJV-KMKOMSMNSA-N 0.000 description 1
- NYHJASRHKKCVKH-CLTKARDFSA-N (z)-2-[(2-methylcyclopropanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1C NYHJASRHKKCVKH-CLTKARDFSA-N 0.000 description 1
- FDOSKZGFRCHEDJ-OIXVIMQBSA-N (z)-2-[(2-phenylcyclopropanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1C1=CC=CC=C1 FDOSKZGFRCHEDJ-OIXVIMQBSA-N 0.000 description 1
- USHMRXSEAKPEMH-UITAMQMPSA-N (z)-2-[(2-tert-butylcyclopropanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1C(C)(C)C USHMRXSEAKPEMH-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- LBPKISKVVBVUHQ-YWEYNIOJSA-N (z)-2-[(3,3-dimethylcyclobutanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC(C)(C)C1 LBPKISKVVBVUHQ-YWEYNIOJSA-N 0.000 description 1
- LYBRMCPKMYMELM-FPLPWBNLSA-N (z)-2-[(3-tert-butyl-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1C(C(C)(C)C)C1(C)C LYBRMCPKMYMELM-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- HTZJMFWSBMTOHG-MBXJOHMKSA-N (z)-2-benzamidobut-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1=CC=CC=C1 HTZJMFWSBMTOHG-MBXJOHMKSA-N 0.000 description 1
- VIKGWTDIJWLHQJ-GHXNOFRVSA-N (z)-3-(2-chlorophenyl)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]prop-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(C(O)=O)=C/C1=CC=CC=C1Cl VIKGWTDIJWLHQJ-GHXNOFRVSA-N 0.000 description 1
- KMSHLISADUVDLL-UITAMQMPSA-N (z)-3-cyclopropyl-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]prop-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(C(O)=O)=C/C1CC1 KMSHLISADUVDLL-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- RMPREGDUIIIUDN-POHAHGRESA-N (z)-5-(dimethylamino)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]pent-2-enoic acid Chemical compound CN(C)CC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C RMPREGDUIIIUDN-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- QKIHSWLOUUIWCV-UITAMQMPSA-N (z)-5-cyano-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]pent-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCC#N)C(O)=O QKIHSWLOUUIWCV-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- KLJKHKZVZUGXOD-YWEYNIOJSA-N (z)-6-amino-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-6-iminohex-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCC(N)=N)C(O)=O KLJKHKZVZUGXOD-YWEYNIOJSA-N 0.000 description 1
- KMGHZFICBZGHCX-UITAMQMPSA-N (z)-6-bromo-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hex-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCBr)C(O)=O KMGHZFICBZGHCX-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- YKNGZCCOZCQYAG-POHAHGRESA-N (z)-7-bromo-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hept-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCBr)C(O)=O YKNGZCCOZCQYAG-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- QSLVGKCUWGPXOP-XFFZJAGNSA-N (z)-7-cyano-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hept-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCC#N)C(O)=O QSLVGKCUWGPXOP-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- ZBIISKDBQLYGPO-JYRVWZFOSA-N (z)-8-[carboxymethyl(methyl)amino]-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)CCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C ZBIISKDBQLYGPO-JYRVWZFOSA-N 0.000 description 1
- UTOHJZLZQAIIHY-JYRVWZFOSA-N (z)-8-acetyloxy-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CC(=O)OCCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C UTOHJZLZQAIIHY-JYRVWZFOSA-N 0.000 description 1
- HNBBJXPIRUDAKP-XFFZJAGNSA-N (z)-8-amino-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCN)C(O)=O HNBBJXPIRUDAKP-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- BJJRGXJPBWQZDJ-XFFZJAGNSA-N (z)-9-amino-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-9-iminonon-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCC(N)=N)C(O)=O BJJRGXJPBWQZDJ-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- DVUQJVAPMZFBQF-PDGQHHTCSA-N (z)-9-amino-9-benzylimino-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]non-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(C(O)=O)=C/CCCCCC(N)=NCC1=CC=CC=C1 DVUQJVAPMZFBQF-PDGQHHTCSA-N 0.000 description 1
- AMBHFOHAUHKRGY-LCYFTJDESA-N (z)-9-cyano-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]non-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCCC#N)C(O)=O AMBHFOHAUHKRGY-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- PBIJFSCPEFQXBB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylcyclopropane Chemical compound CC1(C)CC1 PBIJFSCPEFQXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFBJNIZJZYWAC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloropentane Chemical compound CCCCC(Cl)Br NXFBJNIZJZYWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-chloropentane Chemical compound ClCCCCCBr PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJJYTODFFFMXNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichlorocyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1(Cl)Cl OJJYTODFFFMXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDTMFLOBCSKGIC-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CCC1(CC)CC1C(N)=O QDTMFLOBCSKGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQNQOWHUBGUGQI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound CC1(C)CC1C(Cl)=O QQNQOWHUBGUGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIESNNVNXBYTFK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C(O)=O)NC(=O)C1CC1(C)C WIESNNVNXBYTFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminohexanoic acid Chemical compound CCCCC(N)C(O)=O LRQKBLKVPFOOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptenoic acid Chemical compound CCCCC=CC(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDSLHOULXDQDPN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl(dimethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].C[NH+](C)CCO CDSLHOULXDQDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSBNBBHOZHUBO-UHFFFAOYSA-N 2-oxoadipic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)C(O)=O FGSBNBBHOZHUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDVFRMMRZOCFLS-UHFFFAOYSA-N 2-oxopentanoic acid Chemical compound CCCC(=O)C(O)=O KDVFRMMRZOCFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMWSKOLWZZWHPL-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobiphenyl Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 NMWSKOLWZZWHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRMJJWOCROUNFY-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCC1CCCC1 IRMJJWOCROUNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1NC(=O)OC1 ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBTBJLURHXVTPX-UHFFFAOYSA-N 5-methoxypent-2-enoic acid Chemical compound COCCC=CC(O)=O CBTBJLURHXVTPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIMZHVOQZIAOY-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCC2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195573 Amycin Natural products 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- QPGDHFRQPUOZFQ-XFXZXTDPSA-N C/C(=C/CC1CCCCC1)/NC(=O)C2CC2(C)C Chemical compound C/C(=C/CC1CCCCC1)/NC(=O)C2CC2(C)C QPGDHFRQPUOZFQ-XFXZXTDPSA-N 0.000 description 1
- XTNMRWPLDNFQHX-IHWYPQMZSA-N C/C=C\CNC(=O)CC1CC1 Chemical compound C/C=C\CNC(=O)CC1CC1 XTNMRWPLDNFQHX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- NMOGVBDPTHICJH-BASWHVEKSA-N C1(=CC=CC=C1)CCCC(=O)N\C(\C)=C/C Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCCC(=O)N\C(\C)=C/C NMOGVBDPTHICJH-BASWHVEKSA-N 0.000 description 1
- VCQXKUDZYGWQLC-IHWYPQMZSA-N C1(CCC1)CC(=O)NC\C=C/C Chemical compound C1(CCC1)CC(=O)NC\C=C/C VCQXKUDZYGWQLC-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- WGTMJLOEUZQFOD-IHWYPQMZSA-N C1(CCCC1)CC(=O)NC\C=C/C Chemical compound C1(CCCC1)CC(=O)NC\C=C/C WGTMJLOEUZQFOD-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- OJTFDCWIHFIYMV-MLPAPPSSSA-N CC(CC(=O)N\C(\C)=C/C)CCCC(C)C Chemical compound CC(CC(=O)N\C(\C)=C/C)CCCC(C)C OJTFDCWIHFIYMV-MLPAPPSSSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- ADHBTXGJLVRABZ-HYXAFXHYSA-N ClC1(C(C1)C(=O)N\C(\C)=C/C)Cl Chemical compound ClC1(C(C1)C(=O)N\C(\C)=C/C)Cl ADHBTXGJLVRABZ-HYXAFXHYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020743 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BAHTURJKAVRJIU-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethane-1,2-diamine hydrate Chemical compound [OH-].CN(C)CC[NH+](C)C BAHTURJKAVRJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPNUZWHFGSGRV-UHFFFAOYSA-N N-Acetyldehydrothienamycin Natural products C1C(SC=CNC(C)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 PRPNUZWHFGSGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVUDRSZQKGTCPH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC(O)=O.CN(C)C=O XVUDRSZQKGTCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Substances FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGHOWOWLIXPTOA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;toluene Chemical group C1CCCCC1.CC1=CC=CC=C1 VGHOWOWLIXPTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002711 cysteinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZTURJAZCMUWEP-UHFFFAOYSA-N diaminomethylideneazanium;hydrogen sulfate Chemical compound NC(N)=N.OS(O)(=O)=O ZZTURJAZCMUWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical group CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANEDZEVDORCLPM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dithiane-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1SCCCS1 ANEDZEVDORCLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQKVLKIRSWZHFS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxooctanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)C(=O)OCC FQKVLKIRSWZHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBAKVORTLQUOA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1-adamantylsulfinylamino)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NS(=O)C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 HEBAKVORTLQUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N hexane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCC UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SANOUVWGPVYVAV-UHFFFAOYSA-N isovaleramide Chemical compound CC(C)CC(N)=O SANOUVWGPVYVAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- RYZCLUQMCYZBJQ-UHFFFAOYSA-H lead(2+);dicarbonate;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O RYZCLUQMCYZBJQ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N m-Trifluoromethylhippuric acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PLFLRQISROSEIJ-UHFFFAOYSA-N methylborane Chemical compound CB PLFLRQISROSEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- NTEYYPMQIQWKPW-CLFYSBASSA-N n-[(z)-hex-2-en-2-yl]-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CCC\C=C(\C)NC(=O)C1CC1(C)C NTEYYPMQIQWKPW-CLFYSBASSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOYUYVWQVPUXJO-UHFFFAOYSA-N oct-2-ene hydrate Chemical compound O.CCCCCC=CC QOYUYVWQVPUXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004689 octahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLELDFZZMFTDAO-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide hydrochloride Chemical compound Cl.[C-]#N.[K+] ZLELDFZZMFTDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 229960001811 quinine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000003385 ring cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DZHRYRHFJWSUFE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hexanoate Chemical compound CCCCC(C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)C1CC1(C)C DZHRYRHFJWSUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Z-2-Acylamino-3-monosubstituované propenoáty R.sup.3.n.HC=C(R.sup.2.n.CONH), (COOP.sup.1.n.), kde R.sup.1.n. znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, di(C.sub.1-2.n.alkyl)amino(C.sub.1-3.n.alkyl) nebo kation přijatelný z farmaceutického hlediska; R.sup.2.n. znamená uhlovodíkový zbytek o 3 až 10 atomech uhlíku, v němž může být 1 až 6 atomů vodíku nahrazeno atomy halogenu a neterminální methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry včetně oxidované formy síry, R.sup.3.n. znamená uhlovodíkový zbytek o 1 až 15 atomech uhlíku, v němž může být 1 až 6 atomů vodíku nahrazeno atomy halogenu, neterminální methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry včetně oxidované formy síry a koncový atom vodíku může být nahrazen hydroxylovou nebo thiolovou skupinou nebo aminoskupinou, která je popřípadě derivatizována ve formě acylaminoskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, ureidoskupiny, amidinové, guanidinové, monoalkylaminové, dialkylaminové a trialkylaminové ŕ
Description
Vynález se týká nových Z-2-acylamino-3-monosubstituovaných propenoátů, které jsou účinné jako inhibitory dipeptidázy, způsobů jejich výroby a antibakteriálních přípravků, obsahujících kombinaci těchto látek s antibiotiky ze skupiny thienamycinu.
Dosavadní stav techniky
V poslední době .byla popsána nová skupina antibiotik s kondenzovaným β-laktamovým kruhem včetně thienamycinu a jeho polosyntetických derivátů, epithenamycinů a olivanových kyselin. Tyto sloučeniny budou dále podrobněji popsány a budou označovány jako sloučeniny ze skupiny thienamycinu. Tyto látky mají vysokou antibakteriální účinnost, jsou však velmi rychle metabolizovány v organismu savců.
K metabolizmu dochází především v ledvinách a z ledvin byl získán enzym, který katalyzuje inaktivaci thienamycinu hydrolýzou β-laktamového kruhu. Enzym byl pak lokalizován cytologicky a byla zjišťována jeho specifičnost vzhledem k substrátu a možnost inhibice, přičemž bylo zjištěno, že tento enzym je velmi podobný ledvinové dipeptidáze (A.C.3.4.12.11), která bývá v literatuře nazývána také dehydropeptidáza-I, avšak není s tímto enzymem totožná. β-laktamázovou účinnost je možno prokázat pouze vzhledem ke skupině thienamycinu. Zatím nejsou známy žádné příklady metabolizmu, spojeného s odštěpením β-laktamového kruhu u savců pro žádné z dosud známých antibiotik β-laktamového typu, jako jsou například peniciliny a cefalosporiny.
Chemické látky, které selektivně inhibují metabolizmus dipeptidázy (E.C.3.4.13.11), se nazývají inhibitory dipeptidázy.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou Z-2-acylamino-3-monosubstituované propenoáty obecného vzorce I
R3 H \ / í (i), c
/ x
RZCONH COOR·1 kde
R1 znamená atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(cl_2alkyl JaminoíC^-j)skupinu nebo kation , přijatelný z farmaceutického hlediska;
-1CZ 280564 B6
R2 znamená uhlovodíkový zbytek o 3 až 10 atomech uhlíku, v jehož uhlíkovém řetězci může být 1 až 6 atomů vodíku nahrazeno atomy halogenu, a methylenová skupiny v odlišné než terminální poloze může být nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, včetně oxidované formy síry,
R3 znamená uhlovodíkový zbytek o 1 až 15 atomech uhlíku, v jehož uhlovodíkovém řetězci může být 1 až 6 atomů vodíku nahrazeno atomy halogenu, methylenová skupina v odlišné než terminální poloze může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry včetně oxidované formy síry, a koncový atom vodíku může být nahrazen hydroxylovou nebo thiolovou skupinou, nebo aminoskupinou, která je popřípadě derivatizována ve formě acylaminoskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, ureidoskupiny, amidinové skupiny, guanidinové skupiny, monoalkylaminové, dialkylaminové a trialkylaminové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dále karboxyskupinou, skupinou vzorce (HO)2P(O)nebo -SO3OH, nebo příslušnou alkylesterovou nebo alkylamidovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, odvozenou od některé z těchto kyselých skupin, kyanoskupinou, nebo jejich kombinacemi, jako například vhodným terminálním zbytkem aminokyseliny,
O přičemž v případě, že R znamena alkylskupinu s 1 az 4 atomy o uhlíku s přímým řetězcem, nepředstavuje R alkylskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy > * 2 uhlíku, nebo kation, přijatelný z farmaceutického hlediska, a R a R3 mají význam, uvedený v nároku 1, podle nároku 1, jehož podstata spočívá v tom, že se 1 až 4 díly hmotnostní 2-ketokyseliny obecného vzorce
O
RJCH2-CCO2H , kde R3 má význam uvedený v nároku 1, nebo jejího alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kondenzují s 1 dílem amidu obecného vzorce
O 2 II rzcnh2 , kde R2 má význam uvedený v nároku 1, refluxováním reakční směsi v inertním rozpouštědle, jako je toluen nebo methylisovalerát za současného azeotropického oddělování vody, načež se popřípadě vzniklá volná kyselina obecného vzorce I převede na svůj alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo se vzniklý ester převede na volnou kyselinu, nebo se vzniklý produkt převede na svou farmaceuticky přijatelnou sůl.
-2CZ 280564 B6
Předmětem vynálezu je i způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, jehož podstata spočívá v tom, že se uvede do reakce chlorid kyseliny obecného vzorce 11 R^-CCl , kde R2 má svrchu uvedený význam, s terc.butylesterem α-aminokyseliny obecného vzorce
H 3 I RJ-CH2-C-COO-C-(CH3)3 , nh2 kde
R3 má svrchu uvedený význam, za přítomnosti zásady s následnou oxidativní adicí methoxidu sodíku a na výsledný produkt se působí bezvodým chlorovodíkem, načež se popřípadě výsledný produkt převede na svou adiční sůl s kyselinou, přijatelnu z farmaceutického hlediska nebo jiný ester v rámci definice R1.
Konečně je předmětem vynálezu také antibakteriální přípravek na bázi antibiotika ze skupiny thienamycinu, jako je thienamycin, N-formimidoylthienamycin a N-acetylimidoylthienamycin, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje kombinaci tohoto antibiotika s inhibitorem dipeptidázy obecného vzorce I podle nároku 1 v hmotnostním poměru první látky ke druhé látce v rozmezí od 1:3 do 30:1.
o e
Terminální atom vodíku v substituentu R muže být tedy rovněž nahrazen hydroxylovou skupinou nebo thiolovou skupinou, která může být acylována například alkankyselinou o 1 až 8 atomech uhlíku, nebo karbamoylována včetně alkylových a dialkylových derivátů karbamátu. Atom vodíku může být nahrazen také aminoskupinou, která může být substituována a může tedy jít o acylaminoskupinu, ureidoskupinu, amidinovou skupinu, guanidinovou skupinu nebo aminoskupinu, substituovanou alkylovou skupinou, popřípadě dále substituovanou, včetně kvarterních amoniových skupin, Dále může jít o substituci skupinami kyselé povahy, například zbytkem kyseliny karboxylové, fosfonové nebo sulfonové, nebo estery, nebo amidy těchto kyselin, nebo kyanoskupinou, nebo může jít o kombinaci těchto substituentů, zvláště v případě terminálních aminoskupin.
Substituent R2 znamená s výhodou rozvětvený alkyl nebo cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku s výjimkou skupin, v nichž atom uhlíku, který se nachází těsně vedle karbonylové skupiny, je terciární. Mimoto v případě, že R3 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým řetězcem, má R2 odlišný význam od alkylového zbytku o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým řetězcem. Substituent R1
-3CZ 280564 B6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo dialkylaminoalkyl, například skupiny -CH2CH2N(C2H5)2, -CH2CH(CH3)N(CH3)2.
Některé sloučeniny vzorce II jsou asymetrické. Racemická kyselina Z-(2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenová byla rozdělena. Bylo zjištěno, že účinnost je vázána na pravotočivý isomer, který má S-konfiguraci.
V substituentu R2 lze rozlišit následující podskupiny:
-R4 (IA) kde
R4 znamená uhlovodíkový zbytek o 3 až 10 atomech uhlíku s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, popřípadě substituovaným svrchu uvedeným způsobem,
-R5R6 (IB) kde
R5 znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,
R6 znamená jednu nebo dvě alkylové skupiny, popřípadě spojené a tvořící další kruh na cykloalkylovém kruhu, přičemž tyto substituenty mohou být dále substituovány svrchu uvedeným způsobem,
-R7R8 (IC) kde
R7 znamená alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku a
R8 znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, přičemž tyto substituenty mohou být dále substituovány svrchu uvedeným způsobem.
Dále budou uvedeny sloučeniny, které spadají do rozsahu jednotlivých podskupin:
IA:
kyselina Z-2-isovaleramido-2-pentenová,
Z-2-isovaleramido-2-butenoát, kyselina Z-2-isovaleramido-2-butenová, kyselina Z-2-benzamido-2-butenová, kyselina Z-2-(3,5,5-trimethylhexanamido)-2-butenová, kyselina Z-2-cyklobutankarboxamido-2-butenová, kyselina Z-2-cyklopropankarboxamido-2-pentenová, kyselina Z-2-cyklopropankarboxamido-2-butenová,
-4CZ 280564 B6
| kyselina | Z-2-(3-methylvaleramido)-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-cykloheptankarboxamido-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-nonanamido-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-cyklohexankarboxamido-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-(4-methylvaleramido)-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-terc.butylacetamido-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-oktanamido-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-butyramido-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-valeramido-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-cyklopentankarboxamido-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-(6-methylheptanamido)-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-hexanamido-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-(3,7-dimethyloktanamido)-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-(3,7-dimethyl-6-oktanamido)-2-butenová, |
| kyselina | Z-2 - (chlorvaleramido)-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-(3-chlorbenzoylamido)-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-(2-chlorbenzamido)-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-nonanamido-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-(6-bromhexanamido)-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-(3,3-dimethylpropenamido)-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-benzamido-2-cinnamová, |
| kyselina | Z-2-benzamido-2-pentenová, |
| kyselina | Z-2-benzamido-5-methoxy-2-pentenová, |
| kyselina | Z-2-benzamido-2-hexanadiová, |
| kyselina | Z-2-isovaleramido-2-oktenová, |
| kyselina | Z-2-isovaleramido-2-cinnamová, |
| kyselina | Z-2-isovaleramido-2-hexendiová, |
| kyselina | Z-2-cyklopropankarboxamido-2-cinnamová, |
| kyselina | Z-2-cyklopropankarboxamido-2-hexendiová, |
-5CZ 280564 B6
| kyselina | Z-2-(5-methoxy-3-methylvaleramido)-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-ethylthioacetamido-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-(2,2-dichlorcyklopropankarboxamido)-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-(2-ethylhexanamido)-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-di-n-propylacetamido-2-butenová, |
| IB: kyselina | Z-(2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-butenová, |
| kyselina | (+)-Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-pentenová, |
| kyselina | Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenová, |
| kyselina | Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-hexenová, |
| kyselina | Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-cinnamová, |
kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-5-methoxy-2-pentenová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-4,4,4-trifluor-2-butenová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-3-(2-chlorf enyl)propenová,
| kyselina | Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-hexendiová, |
| kyselina | Z-2-(2-ethylcyklopropankarboxamido)-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-(2,2-diethylcyklopropankarboxamido)-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-(2,2-diethylcyklopropankarboxamido)-2-pentenová, |
kyselina Z-2-(2-isopropyl-2-methylcyklopropankarboxamido)-2-butenová, kyselina Z-2-(2-methylcyklohexankarboxamido)-2-butenová, kyselina Z-5-kyano-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-pentenová, kyselina Z-5-(Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-pentenová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-5-methansulfonyl-2-pentenová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-5-ethoxy-karbonyl-2-pentenová,
-6CZ 280564 B6 kyselina Z-2-(2-methylcyklopropankarboxamido)-2-butenová, methyl-Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-butenoát, ethyl-Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-butenoát,
2- dimethylaminoethylester kyseliny Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-butenová,
3- diethylaminopropylester kyseliny Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-pentenová, kyselina Z-2-(2,3-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-butenová, kyselina Z-2-(3,3-dimethylcyklobutankarboxamido)-2-butenová, kyselina Z-2-(2-spirocyklopentankarboxamido)-2-butenová, kyselina Z-2-(2-terc.butyl-3,3-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-butenová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-4-methyl-2-pentenová, kyselina Z-2-(2-terc.butylcyklopropankarboxamido)-2-butenová, kyselina Z-2-(2-fenylcyklopropankarboxamido)-2-butenová, kyselina Z-3-cyklohexyl-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)propenová,
Z-5-karboxy-5-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-4-pentenamidin, kyselina Z-5-dimethylamino-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-pentenová, kyselina Z-3-cyklopropyl-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)propenová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2,5-hexadienová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-4-fenyl-2-butenová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-6-merkapto-2-hexenová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-5-methylthio-2-pentenová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-5-fosfono-2-pentenová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-heptenová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-5-fenyl-2-pentenová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-nonenová,
-7CZ 280564 B6 kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-decenová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-tridekanová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-6-methoxy-2-hexenová a 5-methoxy-2-pentenová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-6-methyl-2-heptenová, kyselina Z-4-cyklohexyl-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-butenová,
IC:
| kyselina | Z-2-cyklobutylacetamido-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-cyklopentylácetamido-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-cyklohexylacetamido-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-(4-cyklohexylbutyramido)-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-cyklopropylacetamido-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-cyklopropylacetamido-2-pentenová, |
| kyselina | Z-2-(3-cyklopentylpropionamido)-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-(3-cyklohexylpropionamido)-2-butenová, |
| kyselina | Z-2-[4-(2-thienyl)butyramido]-2-butenová, |
kyselina Z-2-(4-fenylbutyramido)-2-buten(D,L-a-lipoamido)-2-pentenová, kyselina Z-2-(D,L-a-lipoamido)-2-cinnamová, kyselina Z-2-[3-(2-tetrahydrofuryl)propionamido]-2-butenová.
η
Zvláště výhodnými substituenty ve významu R jsou 2,2-dimethylcyklopropylová a 2,2-dichlorcyklopropylová skupina.
O
Zvláště výhodnými skupinami ve významu R jsou N-alkylove skupiny ve sloučeninách, obsahujících 1 až 9 uhlíkových atomů, zvláště N-methylové skupiny ve sloučeninách o 1 až 9 atomech uhlíku s terminálním substituentem, kterým je kvarterní atom dusíku, derivát aminu nebo skupina, odvozená od aminokyseliny.
Pod pojmem kvarterní atom dusíku se rozumí tetrasubstituovaný nebo heteroaromatický atom dusíku s kladným nábojem. Jinak může jít o amonnou skupinu, substituovanou uhlovodíkovými skupinami o 1 až 7 atomech uhlíku, které mohou být stejné nebo různé.
Pod pojmem derivát aminu se rozumí aminoskupina, acylaminoskupina, ureidoskupina, amidinová skupiny, guanidinová skupiny a alkylové deriváty těchto skupin.
-8CZ 280564 B6
Pod pojmem skupina, odvozená od aminokyseliny se rozumí například cysteinylová skupina (-SCH-jCH(NH2 )COOH) , nebo sarkosylová skupina -N(CH3)CH2COOH, v nichž došlo k náhradě vodíku, vázaného na atom kyslíku, dusíku nebo síry v známých aminokyselinách.
Zvláště výhodnými sloučeninami znamená 2,2-dimethylcyklopropylovou jsou ty látky, v nichž R2 skupinu nebo 2,2-dichlorO cyklopropylovou skupinu a R znamena uhlovodíkový zbytek o 3 až 7 atomech uhlíku bez terminálního substituentu nebo s terminálním substituentem, kterým je trimethylamoniová skupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, 2-amino-2-karboxyethylthioskupina nebo ureidoskupina. Specifické příklady výhodných sloučenin budou dále uvedeny.
vnitřní sůl kyseliny Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-8-trimethylamoiumhydroxid-2-oktenová, vnitřní sůl kyseliny Z-2-(2,2-dichlorcyklopropankarboxamido)-8-trimethylamoniumhydroxid-2-oktenové, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-8-amidino-2-oktenová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-8-guanidino-2-oktenová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-8-uredio-2-oktenová, kyselina Z-8-(L-2-amino-2-karboxyethylthio)-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenová (racemická a pravotočivá forma) a kyselina Z-2-(2,2-dichlorcyklopropankarboxamido)-2-oktenová.
Svrchu uvedeným sloučeninám byla připsána konfigurace Z (J. E. Blackwood a další, J. Am. Chem. Soc. 90., str. 509 (1968) na základě jejich NMR-spektra analogicky s publikací A. Srinavasan a další Tetrahedron Lett., 891 (1976).
Přestože tyto sloučeniny vzorce I, v nichž R1 znamená atom vodíku, jsou popisovány a pojmenovány jako volné kyseliny, je zcela zřejmé, že je možno stejné jako tyto látky použít i z farmaceutického hlediska přijatelné deriváty těchto kyselin, například soli s alkalickými kovy, soli s kovy alkalických zemin, amonné soli nebo soli s aminy. Vhodnými solemi jsou například soli sodné, draselné, vápenaté, nebo tetramethylamoniové.
Jak již bylo uvedeno, jsou sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, inhibitory dipeptidázy (E.C.3.4.13.11) a je možno je použít ve směsi s antibakteriálními sloučeninami, které podléhají degradaci v ledvinách. Skupina antibiotik základního významu pro toto použití současně s Z-2-acylamino-3-monosubstituovanými propenoáty podle vynálezu jsou sloučeniny ze skupiny thienamycinu.
-9CZ 280564 B6
Pod pojmem sloučeniny ze skupiny thienamycinu se rozumí velký počet přírodně se vyskytujících, semisyntetických nebo syntetických derivátů nebo analogů těchto sloučenin, které mají β-laktamový kruh s dalším kondenzovaným kruhem. Tyto sloučeniny je možno považovat za 6- a popřípadě 2-substituované kyseliny 2-penem-3-karboxylové a l-karbodethia-2-penem-3-karboxylové nebo l-azabicyklo[3.2.0]-2-hepten-7-on-2-karboxylové kyseliny.
Specifické sloučeniny, zvláště použitelné k tomuto účelu, je možno vyjádřit obecným vzorcem II
COOH (II) kde
X
znamená methylenovou skupinu nebo atom síry, * * znamena atom vodíku, skupinu -S-CH2CH2NHR kde
R3 znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, formimidoylovou skupinu a acetimidoylovou skupinu, skupinu —S(O)-CH=CHNHCOCH3 nebo skupinu -S-CH=CHNHCOCH3 a
R znamená atom vodíku nebo skupinu -CHCH3
kde *7
R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo sulfonyloxyskupinu.
Do svrchu uvedeného strukturního vzorce jsou zahrnuty také všechny stereoisomerní formy.
Všechny sloučeniny obecného vzorce II jsou popsány v literature. V případe, ze X znamena methylenovou skupinu, R znamena skupinu SCH2CH2NH2, a R6 znamená skupinu CH(OH)CH3, jde o thienamycin, antibiotikum, produkované S. cettleya, popsané v US patentu č. 3 950 367 z 13. dubna 1976. Fermentační produkt N-acetylthioenamycin, v němž R6 znamená skupinu CH(OH)CH3 a R3 znamená acetyl, je produkt, nazývaný 924A z belgického patentu č. 848 346 ze 16. května 1977. N-imidoylderivát je popsán v belgickém patentu č. 848 545 z 20. května 1977. Sloučeniny s nenasyceným postranním řetězcem, nazývané N-acetyldehydrothienamycin a 9244A5 jsou fermentační produkty, popsané v US SN 788 491, přihláška byla podána 18. dubna 1977 jako Čase 16022, a mimoto v belgickém patentu 866 035 ze 17. října 1978. Epimerní formy N-acetylthien
-10CZ 280564 B6 amycinu, nazývané také 890A a 890A3, stejně jako desacetyl 890A a desacetyl 890A3, byly popsány ve francouzské přihlášce 763 887, podané 19. listopadu 1976 a v US SN 634 300, podané 21. listopadu 1975 jako Čase 15745, jakož i belgickém patentu č. 848 349 ze 16. května 1977. Epimerni formy nenasyceného thienamycinu, nazývané 890A2 a 890A5, jsou popsány ve vyložené francouzské přihlášce z 28. dubna 1976, Čase 15839. N-acetylované sloučeniny, obsahující 6-sulfonyloxyskupinu, nazývané 890Ag a 890A10, jsou popsány ve francouzském patentu č. 7 743 456 ze 16. listopadu 1977 s US prioritním dokladem ze dne 17. listopadu 1976, Čase 15935 a ve francouzském patentu č. 7 734 457 ze 16. listopadu 1977 s US prioritním dokladem ze dne 17. listopadu 1976, Čase 15936. Desacetylanalogy sloučenin 890Ag a 890A10 jsou popsány v US SN 860 665, který byl podán 11 února 1977 jako Čase 15975 a padl a v jeho pokračování US SN 860 665, který byl přihlášen 15. prosince 1977, jakož i z francouzského patentu 7 803 666 z 9. února 1978 a z US SN 767 920, který byl podán 11. února 1977 jako Čase 15976 a padl, jakož i jeho pokračování US SN 006 959, který byl podán 25. ledna 1979 a z francouzského patentu č. 7 803 667, který byl podán 9. února 1978. Některé sloučeniny, převážně deriváty 890Ag a 890A10, jsou rovněž známy jako deriváty kyseliny olivanové a byly popsány v publikaci Corbett a další, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1977, č. 24, strany 953 až 954. Sloučeniny vzorce I, v nichž R2 znamená atom vodíku a které jsou rovněž nazývány descysteaminylthienamyciny byly popsány v US SN 668 898 z 22. března 1976, Čase 15866, který padl a v jeho pokračování US SN 847 297, který byl podán 31. října 1977 a padl, jakož i v belgickém patentu č. 867 227 ze dne 20. listopadu 1978.
Sloučeniny, v nichž R6 znamená atom vodíku a X znamená methylenovou skupinu, byly popsány v US SN 843 171, který byl podán 1. ledna 1977 jako Čase 15902 a v NSR patentu č. 2 751 624.1, ze dne 18. listopadu 1977.
Antibiotikum ze skupiny thienamycinu, v němž R2 znamená skupinu -SCH2CH2NHAc a R6 znamená ethylový zbytek, bylo popsáno pod názvem PS-5 v publikaci K. Okaimura a další, J. Antibiotics 31 str. 480 (1978), a v belgickém patentu č. 865 578.
Sloučeniny, v nichž X znamená atom síry a které jsou rovněž popisovány jako penemové sloučeniny, byly uvedeny v publikaci R. B. Woodward Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, J. Alks (Ed), The Chemical Society, Londýn, 1977, str. 167, R. B. Woodward, Abstracts of Uppsala University 500 Years Symposium on Current Topics in Drug Reasearch, Uppsala, Švédsko, říjen str. 1921 (1977) Acta. Pharm. Suecica, sv. 14, Supplement, str. 23, a US patent č. 4 070 477 z 24. ledna 1978.
Zvláště výhodnými sloučeninami ze skupiny thienamycinů jsou N-formimidoylové a N-acetamidoylové deriváty thienamycinu. Krystalická forma N-formimidoylthienamycinu, popsaná v poslední době, je rovněž použitelná. Dále bude uveden výhodný způsob výroby této sloučeniny.
-11CZ 280564 B6
Způsob výroby krystalického N-formimidoylthienamycinu
Stupeň A - Benzylformimidáthydrochlorid
Do baňky o obsahu 3 litry se třemi hrdly, opatřené nálevkou, míchadlem a zpětným chladičem, se vloží směs 125 g (1,15 mol) benzylalkoholu, 51 g (1,12 mol) formamidu a 1 200 ml bezvodého etheru. Směs se energicky míchá při teplotě místnosti 20 až 25 ”C v dusíkové atmosféře, načež se kapací nálevkou po kapkách přidá 157 g (1,12 mol) benzoylchloridu v 50 ml bezvodého etheru. Přidávání trvá 50 minut.
Reakční směs se míchá dalších 60 minut při teplotě místnosti, ether se odstraní slitím a přidá se 300 ml anhydridu kyseliny octové v 500 ml bezvodého etheru. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Sraženina se nechá usadit a směs etheru a anhydridu kyseliny octové se slije. Pevný podíl se oddělí filtrací, promyje se 500 ml etheru a usuší ve vakuu hydroxidem draselným při teplotě 25 °C po dobu 2 hodin, čímž se ve výtěžku 67 % získá 130 g benzylformimidáthydrochloridu ve formě bílé pevné látky.
Produkt se analyzuje NMR-spektrem: δ (DMSO) 5,7 (s, 2H, OCH), 7,5 (s, 5H, φ), 9,0 (s, 1H, NC=N). Produkt je za tepla nestálý a při teplotě 0 °C a vyšší se rozkládá na formamid a benzoylchlorid. Při skladování při teplotě -20 °C po dobu 2 měsíců však nebylo možno zjistit žádný rozklad produktu.
Stupeň B - Způsob výroby derivátů thienamycinu
Thienamycin (6 litrů vodného roztoku o pH 6,5, to jest koncentrát fermentačního prostředí s obsahem 28 g thienamycinu), se vloží do kádinky o obsahu 12 litrů a zchladí se na teplotu 0 °C. Kádinka je opatřena pH-metrem a účinným míchadlem s vysokými otáčkami. Pak se upraví pH na hodnotu 8,5 opatrným přidáváním 3N hydroxidu draselného, který se přidává za energického míchání po kapkách injekční stříkačkou. Pak se přidá k roztoku 6 ekvivalentů, to jest přibližně 100 g, pevného benzylformimidáthydrochloridu po částech, přičemž se pH udržuje na hodnotě 8,5 ± 0,3 přidáváním 200 ml 3N hydroxidu draselného injekční stříkačkou. Přidávání trvá 3 až 5 minut. Pak se reakční směs míchá ještě 6 minut při teplotě 0 °C a pak se provádí kapalinová chromatografie, čímž je možno prokázat ukončení reakce. Pak se k roztoku přidává IN kyselina chlorovodíková až do pH 7. Změří se objem reakční směsi a roztok se analyzuje v ultrafialovém záření. Neutralizovaná reakční směs se zahustí na koncentraci 15 g/litr osmózou při teplotě nižší než 10 °C. Objem koncentrátu se znovu změří, pH se upraví v případě potřeby na hodnotu 7,2 až 7,4. Pak se koncentrát zfiltruje skleněnou nálevkou, opatřenou sintrem se střední velikostí pórů, k odstranění pevného podílu.
Stupeň C - Chromatografie na prostředky Dowex 50W x 2 až 20 g thienamycinu v objemu 750 až 1 000 ml se nanese při teplotě 0 °C na vrchol předem zchlazeného sloupce prostředku Dowex 50W x 2 o objemu 18 litrů v draslíkovém cyklu, pryskyřice má rozměr zrn 0,074 až 0,038 mm, sloupec se vymývá při teplotě 0 až 5 °C destilovanou deionizovanou vodou při rychlosti průtoku 90 ml/min a při tlaku 0 až 30 MPa.
-12CZ 280564 B6
Odeberou se předběžné frakce o objemu 4 litry, 2 litry a 1 litr a pak 18 frakcí o objemu 450 ml, a koncová frakce o objemu 2 litry. Každá frakce se zkoumá v ultrafialovém záření v ředění 1:100, extinkce NH2OH byla vynechána, počítá se celkové množství NFT v každé frakci. Počáteční a koncové frakce se zkoumají na čistotu kapalinovou chromátografií a je možno slít frakce s vysokým obsahem produktu. Pak se pH takto slitých frakcí stanoví pH-metrem a bromthymolovou modří, načež se pH upraví v případě potřeby na hodnotu 7,2 až 7,4. Získá se množství 3 až 4 litry takto slitých frakcí, které se analyzují v ultrafialovém záření a stanoví se celkový obsah formamidinového derivátu. Jde obvykle o 75 % celkového výtěžku v množství 15 až 16 g. Frakce se zahustí osmózou při teplotě nižší než 10 °C pokud možno až do koncentrace 33 g/litr, případně na rotačním odpařovači při teplotě nižší než 28 °C. Získá se celkem 500 ml koncentrátu.
Stupeň D - Krystalizace N-formimidoylthienamycinu
Koncentrát z předchozího stupně se v případě potřeby upraví na pH 7,3 a obsah N-formimidoylthienamycinu se stanoví v ultrafialovém záření. Výtěžek je 85 až 90 %. Koncentrát se zfiltruje skleněnou nálevkou, opatřenou sintrem se středním průměrem pórů, do velké Erlenmeyerovy baňky. Přidá se pět objemů, 2 200 ml 3A ethanolu a roztok se míchá při teplotě místnosti 10 minut a pak při teplotě 0 °C 12 až 24 hodin.
Krystaly se oddělí filtrací za odsávání a promyjí se jedním objemem 250 ml 80% 3A ethanolu při teplotě 0 °C, a pak ještě jednou 25 objemy 100 ml 3A ethanolu při teplotě místnosti. Krystaly se usuší ve vakuu po dobu 12 až 24 hodin, čímž se ve výtěžku 40 % získá celkem 10 až 12 g N-formimidoylthienamycinu.
Analýza byla prováděna na 50 g N-formimidoylthienamycinu, připraveného svrchu uvedeným způsobem.
Analýza: vypočteno: C 45,42, H 6,03, N 13,24, S 10,10 %, nalezeno: C 45,82, H 5,72, N 13,10, S 10,14 %.
Zbytek po žíhání, vypočítáno 0,5, nalezeno 0,47 %.
[a]D 25 = 89,4°, T.G. = 6,8 %, spektrum v ultrafialovém záření > max 300 nm' E% 328·
Kombinace nového chemického inhibitoru, vyrobeného způsobem podle vynálezu, a sloučeniny ze skupiny thienamycinu může tvořit farmaceutický prostředek, který obahuje dvě svrchu uvedené látky spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Uvedené látky jsou obvykle užity v takovém množství, aby se poměr sloučeniny ze skupiny thienamycinu k inhibitoru pohyboval v rozmezí 1:3 až 30:1, s výhodou 1:1 až 5:1.
Obé složky je rovněž možno podávat odděleně. Je například možno podávat sloučeninu ze skupiny thienamycinu nitrosvalově nebo nitrožilně v dávce 1 až 100 mg/kg/den, s výhodou 1 až 20 nebo 1 až 5 mg/kg/den v rozdělené formě, to jest třikrát až čtyřikrát denně. Inhibitor je možno podávat odděleně perorálně nebo nitro
-13CZ 280564 B6 svalové, popřípadě nitrožilně v množství 1 až 100 mg/kg/den, s výhodou 1 až 30 nebo 1 až 5 mg/kg/den. Množství obou složek, podaných v průběhu jednoho dne, spadá do poměru, který byl svrchu uveden.
Nejvýhodnější známé dávky se podávají tak, že se podávají dvě krystalické sloučeniny, z nichž jedna je N-formimidoylthienamycin a druhá je kyselina (+)-Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenová, současně ve sterilní vodné nitrožilní injekci ve formě sodné soli, a to tak, že se podává 250 až 500 mg thienamycinu a jeho poměr k heptenové kyselině je přibližně 1:1, to znamená, že se podává rovněž 250 až 500 mg této kyseliny. Tato dávka padá v úvahu pro člověka o hmotnosti přibližně 80 kg a podává se 1 až 4x denně, to znamená, že se podává 3,1 až 25 mg/kg/den každé z uvedených látek.
Jednotlivé složky, ať se již podávají odděleně nebo společně, vyžadují použití z farmaceutického hlediska přijatelného nosiče pro perorální podání ve formě kapslí nebo tablet nebo roztoků, popřípadě suspenzí. Jednotlivé složky je také možno odděleně nebo společně rozpustit v injekčním rozpoutědle. Vhodné prosředky pro perorální podání mohou obsahovat ředidla, granulační činidla, konzervační látky, pojivá, chuťové látky a povlaky. Prostředek pro perorální podání může obsahovat želatinu, škrob, stearan hořečnatý a alginovou kyselinu, v tomto případě je nejvýhodnější uvedenou směs lisovat na tablety.
Jak již bylo uvedeno, je nejvýhodnější parenterální podání sloučeniny ze skupiny thienamycinu se současným parenterálním nebo perorálním podáním inhibitoru.
Zjištění účinnosti antibakteriální směsi
Jak již bylo uvedeno, byla prokázána pro thienamycin, jeho přírodní analogy a jeho semisyntetické deriváty, metabolická degradace u různých živočišných druhů, například u myši, krysy, psa, šimpanze a opice Rhesus. Rozsah metabolizmu je možno prokázat tím, že je možno jen malé množství těchto látek získat zpět z moči, a mimoto krátkým poločasem v krevní plazmě. Podstatou této degradace je odštěpení laktamového kruhu ledvinovou dipeptidázou (E.C.3.4.13.11), která byla poprvé popsána v publikacích Bergmann M. a Schleich Η., Z. Physiol. Chem., 205, 65 (1932), Greenstein, J. P., Advances in Enzymology, sv. VIII, Wiley-Interscience, (1948), New York, a Campbell B. J., Lin, Y-C., Davis, R. V. a Ballew E., The Purification and Properties of Particulate Renal Dipeptidase, Biochim. Biophys. Acta., 118, 371 (1966).
Schopnost sloučenin obecného vzorce I potlačit účinnost ledvinové dipeptidázy byla prokázána in vitro. Tím byla dokázána schopnost sloučenin inhibovat hydrolýzu glycyldehydrofenylalaninem (GDP), rozpustným preparátem dipeptidázy, izolované z ledvin vepřů. Postup byl prováděn následujícím způsobem: K 1 ml roztoku s obsahem 50 mmol MOPS (kyselina 3-(N-morfolino)propansulfonová) s obsahem pufru o pH 7,1 se přidá 5 μg lyofilizovaného enzymu a zkoumaná látka do konečné koncentrace 0,1 mmol. Po 5 minutách inkubace při teplotě 37 °C se přidá ještě GDP do koncentrace 0,05 mmol. Směs se inkubuje ještě 10 minut při teplotě 37 °C, načež se hydrolýza GDP měří změnou optické hustoty při 275 nm
-14CZ 280564 B6 v závislosti na čase. Inhibice enzymu se stanoví srovnáním s průběhem standardního pokusu, který neobsahuje žádný inhibitor, a vyjádří se ve formě konstanty K^. Jde o koncentraci inhibitoru, při níž dojde k 50% inhibici enzymu.
Jako substrát se užívá GDP místo thienamycinu z toho důvodu, že maximální rychlost hydrolýzy tohoto produkt dipeptidázou z ledvin je rychlejší, takže tento způsob vyžaduje menší množství enzymu. Jinak má GDP stejnou aktivitu pro renální dipeptidázu jako thienamycin a je identické pro oba uvedené substráty.
Mimo pokusu in vitro byl proveden pokus in vivo ke stanovení schopnosti zkoumaných látek zbrzdit metabolizmus, což by se mělo projevit zvýšením thienamycinového množství v moči u myši. Pokus byl prováděn tak, že byla podána zkoumaná látka nitrožilně nebo podkožně v dávce 10 až 100 mg/kg současně s 10 mg/kg thienamycinu. Množství thienamycinu v moči za 4 hodiny se pak srovnává s množstvím u kontrolní skupiny, které nebyla podána zkoumaná látka.
Množství thienamycinu v moči bylo ve všech případech měřeno použitím válce nebo kotoučů způsobem, který byl popsán v US patentu č. 3 950 357. Tento biologický pokus při použití mikroorganismu Staphylococcus aureus ATCC 6538 má rozsah 0,04 až 3,0 μg/ml.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Oddíl 1 - Příklady, dokládající účinnost
Příklad 1
Pokusy in vitro ml roztoku s obsahem 50 mmol MOPS pufru o pH 7,1 se smísí s 5 μg ledvinového enzymu vepřů a zkoumanou látkou do koncentrace 0,1 mmol. Po 5 minutách inkubace při 37 °C se přidá GDP do konečné koncentrace 0,05 mmol. Směs se inkubuje ještě 10 minut při teplotě 37 °C. Hydrolýza GDP se měří změnou optické hustoty v závislosti na čase při 275 nm. Inhibice enzymu se stanoví srovnáním se standardním pokusem bez inhibitoru a vyjádří se v procentech. Určí se konstanta jako koncentrace inhibitoru, nutná k 50% inhibici enzymu. Tyto hodnoty byly získány z velkého počtu pokusů in vitro při koncentracích, vyvolávajících menší i vyšší inhibici než 50 %. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I.
-15CZ 280564 B6
Tabulka I
Sloučenina
| COOH | |
| H | | |
| r3 _ q | = C - NHCOR2 |
Inhibitor q
dipeptidázy R
R2
Inhibice při 1(H Μ (μΜ) ch2ch3
2* CH3
0,18
0,39
2a* CH3 /\z<H xch3
100 0,12
2b* CH3
19,8
3CH
CH2CH3
5CH
6CH
ch3 ch3
-CH2CH-CH2C(CH3)3 ch3 —ch3
921,7
873,2
814,4
834,6
-16CZ 280564 B6
Tabulka - pokračování
| Inhibitor dipeptidázy | R3 | R2 | Inhibice při ΙΟ4 M | Ri (μΜ) |
| 9 | ch3 | -ch2--<Q> | 83 | 6,6 |
| 10 11 | ch3 ch3 | 97 82 | 9 10 | |
| - CH2 - CB - CH2CH3 1 | ||||
| ch3 | ||||
| 12 | -(cb2)4cb2 | 0,03 | ||
| ^Cl | ||||
| 13 | -(CH2)5N+(CH3)3 | |||
| ^Cl | ||||
| /X/Cííi | i,n | |||
| 14 | -(ch2)5n+(ch3)3 | ^ch3 | ||
| 15 | -(CH2)5-NH-C=NH | ^ch3 | ||
| 16 | -(CH2)5NH-C-N+(CH3)2 NH | |||
| ^ch3 | ||||
| 17 | B -(CB,)-S-CB9-C-COO' 1 + SHf | 0,21 | ||
| ^ch3 | ||||
| 18 | ch3 | -CH2C(CH3)3 | 75 | 20 |
| 19 | ch3 | -(ch2)6cb3 | 72 | 26 |
-17CZ 280564 B6
Inhibice K| při 10‘4 Μ (μΜ)
Tabulka - pokračování
ch3
30 ch3 ch3
-(CH2)2ch3
(ch2)3ch3
30
22
32 ch3
30
| ch3 | -(CH2)4CH(CH3)2 | 57 |
| ch3 | -CH2CH2-- | |
| ch3 | -ch2ch2--/ \ | 54 |
| ch3 | -CH2-(CH2)3 cH3 | 54 | 39 |
| ch3 | -(CH2)5CH3 | 49 | |
| ch3 | -CH(CH2CH3)CH2CB2CH2CH3 | 33 | |
| CH] | -CH(CH2CH2CH3)2 | 13 | |
| ch3 | -CH(CH3)2 | 31 | |
| hoo-ch2ch2 | z2x | 90 | 5 |
-18CZ 280564 B6
Inhibice při 10^ Μ (μΜ)
Tabulka - pokračování ch3 ch3 ch3 ch3
C03
CH3(CH2)4 ch3 (CH3)2CH ch3 ch3
-ch2-ch-ch2ch2och3 ch3
CB2C82CH2 8^ ch2ch2ch2ch2ci
ch2ch2ch2
CH2-CH(CH3)2
9
7019
6420
7211
906,5
2,6
100 0,45
0,54
0,86
1,6
-19CZ 280564 B6
Inhibice při lcH M (pM)
Tabulka - pokračování
Inhibitor dipeptidázy R
Ph
ČH3
100
CH3CH2CH2
ch3
CH3
CH3(CH2)3
CH3(CH2)4
HOOCCH2CH2
100
100
0,145
-20CZ 280564 B6
Inhibice při 1(H Μ (pM)
Tabulka - pokračování
Inhibitor drpeptidazy R
PhCH2CH2
100 0,15
0,33
CH3SCH2CH2
ch3
0,12
CH3SO2CH2CH2
CH3(CH2)5
0,5
0,149
CH3(CB2)fi
ch3
0,092
CB3(CH2)g
0,14
-21CZ 280564 B6
Inhibice při 10‘4 M Ki (μΜ)
Tabulka - pokračování
Inhibitor , , , 3 dipeptidazy R
PhCH2
CH3O(CH2)3 ch3och2ch2 (ch3)3cch2 (CH3)2CHCH2CB2
H2OC(CH2)3
ch2
0,44
0,28
0,32
0,15
0,048
0,39 * Sloučeniny 2, 2a a 2b jsou v racemické, levotočivé i pravotočivé formě.
-22CZ 280564 B6
Tabulka - pokračování
Inhibitor dipeptidazy R
Inhibice K| při 10^ Μ (pM)
CH3(CH2)4
0,08
Příklad 2
Pokusy in vivo
Pokusy in vivo na myši byly prováděny následujícím způsobem: Myším samicím kmene Charles River CD o hmotnosti 20 g se podá podkožně chemický inhibitor. Po 2 minutách se podá nitrožilně určená dávka thienamycinu. Mimoto se vytvoří skupina kontrolních myší, které obdrží pouze thienamycin. Hladina thienamycinu v moči jako procento podané dávky byla měřena biologicky. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II. Čísla sloučenin jsou totožná s čísly z tabulky I. Sloučenina 7 je kyselina 2-isovaleramido-2-butenová a sloučenina 10 je kyselina Z-2-cyklopropylkarboxamido-2-butenová.
Tabulka II
| Sloučenina | Dávka mg/kg sloučeniny | Dávka mg/kg thienamycinu | % thienamycinu izolovaného z moči |
| 7 | 50 | 10 | 53 |
| 7 | 10 | 10 | 53 |
| 10 | 50 | 10 | 56 |
| kontrola | - | 10 | 25-30 |
Příklad 3
Kyselina 2-isovaleramido-2-butenová (sloučenina 7) a kyselina Z—2—(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-butenová se podrobí pokusům in vivo v kombinaci s thienamycinem (THM) u myši způsobem podle příkladu 2. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách III a IV.
-23CZ 280564 B6
Tabulka III
Vliv současného podání kyseliny 2-isovaleramidobutenové (sloučenina 7) na izolaci thienamycinu z moči u myši (a^
Způsob podání(b) Dávka mg/kg
Sloučenina 7 THM sloučenina 7
Izolace THM z moči THM v %
| IV nebo | SC | 10 | 30±5 | |
| SC | SC | 0,3 | 10 | 33 |
| SC | IV | 2 | 10 | 42 |
| SC | SC | 2 | 10 | 47 |
| SC | IV | 10 | 10 | 53 |
| SC | SC | 50 | 10 | 54 |
| SC | IV | 50 | 10 | 53 |
| SC | SC | 80 | 10 | 59 |
| SC | SC | 100 | 10 | 87 |
(a) myší samice kmene Charles River CD1 o hmotnosti 20 g (b) současné podání
SC = podkožně
IV = nitrožilně
Tabulka IV
Vliv současného podání kyseliny Z-2-(2,2-dimethylcyklopropanna izolaci thienamycinu (sloučenina 2) karboxamido)-butenové z moči u myši ^a)
| Způsob podání^) Sloučenina 2 | THM | Dávka mg/kg sloučenina 2 | Izolace THM | THM V % |
| - | SC | - | 10 | 30±5 |
| SC | SC | 0,1 | 10 | 35 |
| SC | SC | 0,3 | 10 | 40 |
| SC | SC | 1 | 10 | 46 |
| SC | SC | 10 | 10 | 60 |
| SC | SC | 30 | 10 | 73 |
| (a) myší samice kmene (b) současné podání | Charles River CD-l | o hmotnosti | 20 g |
z moči
-24CZ 280564 B6
Příklad 4
V dalším pokusu na myších bylo možno prokázat, že systemická antibakteriální účinnost thienamycinu byla přibližně třikrát zvýšena současným podáním kyseliny 2-isovaleramido-2-butenové, jak je uvedeno v tabulce V.
Tabulka V
Vliv současného podávání kyseliny 2-isovaleramido-2-butenové
| na systemickou | účinnost thienamycinu při | infekci Staphylococcus |
| aureus | ||
| ED50, mg/kg | ||
| THM | samostatně | 0,2 |
| + 100 mg/kg inhibotoru | 0,06 |
Příklad 5
Samec kmene beagle byl užit v pokusu pro stanovení vlivu inhibitorů dipeptidázy na izolaci N-formimidoylthíenamycinu v moči.
V kontrolním pokusu bylo psu podáno 5 mg/kg N-formimidoylthienamycinu nitrožilné bez inhibitoru. V druhém pokusu bylo užito totéž množství N-formimidoylthienamycinu, avšak mimoto byly podány tři dávky kyseliny Z-2-isovaleramido-2-butenové, každá v množství 20 mg/kg. První dávka byla podána těsně po injekci N-formimidoylthienamycinu, druhá dávka po 40 minutách a třetí po 60 minutách.
V třetím pokusu bylo jednorázově podáno 2 mg/kg kyseliny Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-butenové těsně před injekcí N-formimidoylthienamycinu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce VI.
Tabulka VI
Izolace N-formimidoylthienamycinu z moči 3 hodiny po nitrožilním podání dávky 5 mg/kg u psa kmene Beagle
Zkoumaná látka % izolace z moči
N-formimidoylthienamycin7,8 + kyselina Z-2-isovaleramido-2-butenová46 + kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-butenová53
Oddíl 2 - Příklady, dokládající chemickou výrobu inhibitorů
Sloučeniny s inhibičním účinkem je možno vyrobit přímou kondenzaci příslušné 2-ketokyseliny nebo esteru a amidu vzorců III a IV
-25CZ 280564 B6
OO 112 H rjch2cco2r + r2cnh2 (III)(IV) kde
R a R mají svrchu uvedený význam a
R znamená atom vodíku nebo alkyl.
Tímto způsobem se získají sloučeniny obecného vzorce I.
Reakce se obvykle provádí tak, že se smísí kyselina s amidem v poměru 1 až 4:1 v inertním rozpouštědle, například v toluenu nebo methylisovalerátu a zahřívá se na teplotu varu pod zpětným chladičem za současného azeotropního odstranění vody po dobu 3 až 48 hodin, s výhodou 5 až 24 hodin. Po zchlazení se z roztoku získá produkt v krystalické formě, výsledný produkt však je také možno izolovat extrakcí s použitím báze. Produkt je možno překrystalovat známým způsobem. Při kondenzaci ketoesterů je nutno přidat malé množství kyseliny p-toluensulfonové jako katalyzátoru. Tento katalyzátor rovněž urychlí kondenzační reakci při použití některých ketokyselin.
Dalším možným způsobem výroby nových sloučenin s inhibičním účinkem je reakce α-aminokyseliny ve formě terc.butylesteru s chloridem kyseliny.
(V) (VI) kde
R2 a R3 mají svrchu uvedený význam.
Reakce se provádí za přítomnosti báze, například triethylaminu v rozpouštědle, například methylenchloridu. Výsledný N-acylovaný produkt vzorce VII se pak oxiduje působením terc.butylhypochloritu s následným přidáváním methoxidu sodného. Tímto způsobem se získá 2-methoxyderivát vzorce VIII a/nebo α,β-memasycený ester vzorce IX. Dalším působením bezvodé kyseliny chlorovodíkové se sloučeniny vzorce VIII nebo IX, nebo jejich směs, převádí na žádanou α,β-nenasycenou volnou kyselinu vzorce II.
r3ch2chco2c(ch3)3
NHCR2 II o (VII)
OCHo
I
R-$CH2CCO2C(CH3 )3
NHCR2
II o
(VIII)
-26CZ 280564 B6 r3ch=cco2c(ch3)3
NHCR2
II o (ix) kde
R2 a R3 mají svrchu uvedený význam.
O
Nektere sloučeniny, v nichž R nese koncový substituent, a to aminoskupinu, kvarterní atom dusíku, thioderivát, alkoxyskupinu, guanidinovou skupinu, acyloxyskupinu nebo kyanoskupinu, je možno snadno vyrobit z meziproduktu, který nese v koncové poloze atom bromu. Sloučeniny se substituovanou aminoskupinou, například formamidovou skupinou, ureidoskupinou a acylamidoskupinou (acetamidoskupinou), je možno vyrobit ze sloučenin s aminoskupinou reakcí s benzylformimidáthydrochloridem, kyanátem draselným a příslušným anhydridem kyseliny, například anhydridem kyseliny octové.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, znázorňujícími výrobu účinných látek.
Některé sloučeniny, v nichž R3 má koncový substituent, a to aminoskupinu, kvarterní dusíkový atom, thiolovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, je možno ve formě derivátů získat z meziproduktu, v němž je koncovým substituentem atom bromu. Tento meziprodukt je možno vyjádřit obecným vzorcem X
COOR1 /
C-R2
I II H O kde n je počet uhlíkových atomů v požadovaném uhlovodíkovém řetězci, to jest celé číslo 3 až 7 a
R1 a R2 mají svrchu uvedený význam.
Mají-li být získány sloučeniny, v nichž substituent R3 má jako koncovou skupinu trimethylamoniovou skupinu, uvede se svrchu uvedený meziprodukt v reakci s trimethylaminem. Má-li být získána aminoskupina, uvede se tento meziprodukt v reakci s amoniakem. V případě požadované guanidinové skupiny se provádí reakce s guanidinem a při výrobě thioderivátů včetně 2-amino-2-karboxyethylthioskupiny se uvede meziprodukt v reakci s hydrochloridem cysteinu nebo s příslušným merkaptanem. V případě, že má být získán derivát aminoskupiny, například formamidinová skupina, ureidoskupina nebo acylamidová skupina, je možno užít sloučenin, které obsahují aminoskupinu a provádět reakci s hydrochloridem o-benzylformimidátu, kyanidu draselného a příslušného anhydridu kyseliny, například anhydridu kyseliny octové.
-27CZ 280564 B6
Dalším možným způsobem pro výrobu sloučenin, v nichž R3 obsahuje jako koncovou skupinu thioskupinu, je způsob, při němž se využívá jako meziproduktu chlorketoesteru obecného vzorce XI
O
Cl - (CH2)n - ch2 - C - CO2R (XI) kde
Ran mají svrchu uvedený význam, a tato látka se uvádí v reakci s příslušným amidem obecného vzorce IV
O 11
R^ - C - NH2 (IV) kde
R ma svrchu uvedený význam, v toluenu při teplotě varu pod zpětným chladičem za přítomnosti katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové. Výsledný produkt se podrobí hydrolýze za vzniku kyseliny a atom chloru se odstraní reakcí s příslušným merkaptanem. Tato reakce je velmi cenná, protože dovoluje použití chirálního amidu obecného vzorce IV, čímž umožňuje přípravu funkčního postranního řetězce. Mimoto je možno převést směs isomerů Z a E po kondenzaci přímo na formu Z přidáním kyseliny do pH 3 a zahřátím na 90 °C na 3 minuty. Izolace je rychlá a jednoduchá.
Příklad 6
Kyselina Z-2-isolvaleramido-2-butenová
Roztok 1,07 g (10,5 mmol) kyseliny 2-ketomáselné a 0,71 g (7,0 mmol) isovaleramidu v 15 ml toluenu se míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem, přičemž se voda zachycuje v Dean-Starkově přístroji. Po 5 hodinách se roztok zchladí, čímž dojde ke krystalizaci. Po stání se pevný podíl oddělí filtrací, promyje se toluenem a pak methylenchloridem. Získá se 0,47 g bílých krystalů o teplotě tání 172 až 174 °C po předběžném měknutí. Materiál se nechá překrystalovat z diisopropylketonu. Chromatografie na tenké vrstvě při použití směsi toluenu a AcOH v poměru 4:1 prokázala pouze stopy druhého isomerů. Ve výtěžku 25 % bylo získáno 0,32 g bílých krystalů o bodu tání 175 ”C po předběžném měknutí. NMR-spektrum prokázalo výlučně Z-isomer.
Analýza pro CgH15NO3 vypočteno: C 58,36, H 8,16, N 7,56 %, nalezeno: C 58,59, H 8,55, N 7,43 %.
-28CZ 280564 B6
Příklad 7
Kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-pentenová
Roztok 1,74 g (15 mmol) kyseliny 2-ketovalerové a 1,13 g (10 mmol) 2,2-dimethylcyklopropankarboxamidu ve 20 ml toluenu se zahřívá za stálého míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž se voda zachycuje v malém Dean-Starkově přístroji. Po 20 hodinách se roztok zchladí a nechá se procházet pomalým proudem dusíku. Jakmile se odpaří část rozpouštědla, dochází ke krystalizaci. Získaná pevná látka se po stání oddělí filtrací a promyje se toluenem a malým množstvím diethyletheru. Tímto způsobem se ve výtěžku 30 % získá 0,63 g bílých krystalů o teplotě tání 154,5 až
155,5 °C po předběžném měknutí. Při tenkovrstevné chromatografii, prováděné se směsí toluenu a AcOH v poměru 4:1, bylo možno prokázat pouze nepatrnou stopu druhého isomeru. NMR-spektrum prokázalo pouze konfiguraci Z.
Analýza pro C11H17NO3 vypočteno: C 62,53, H 8,11, N 6,63 % nalezno: C 62,86, H 8,27, N 6,75 %.
Příklad 8
Kyselina Z-2-(3-cyklopentylpropionamido)-2-butenová
Roztok 1,41 g (10 mmol) 3-cyklopentylpropionamidu a 1,53 g (15 mmol) kyseliny 2-ketomáselné se míchá a současně zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem při použití malého Dean-Starkova přístroje. Po 8 hodinách se roztok zchladí, čímž dojde k masivní krystalizaci. Pevná látka se oddělí filtrací a promyje se toluenem a methylenchloridem. Získá se 1,44 g bílých krystalů o teplotě tání 180,5 až 182 °C po předběžném měknutí. Tento materiál se nechá překrystalovat z methylethylketonu. Ve výtěžku 28 % se získá 0,63 g bílých jehličkovitých krystalů o teplotě tání 184 až 185 °C po předběžném měknutí. Při chromatografii na tenké vrstvě při použití směsi toluenu a AcOH v poměru 4:1 bylo možno prokázat pouze jedinou skvrnu, NMR-spektrum prokázalo pouze čistý Z-isomer.
Analýza pro ci2H19NO3 vypočteno: C 63,97, H 8,50, N 6,22 % nalezeno: C 63,99, H 8,67, N 6,27 %.
Příklad 9
Kyselina Z-2-(2-ethylhexanamido)-2-butenová g 2-ethylhexanoylchloridu se přidá po kapkách za stálého míchání k 25 ml chladného koncentrovaného hydroxidu amonného, čímž dojde k okamžitému vzniku sraženiny. Směs se míchá 2 hodiny, pak se zfiltruje a sraženina se usuší na vzduchu, čímž se získá
6,5 g amidu. 1,4 g (10 mmol) tohoto amidu a 1,5 g kyseliny ketomáselné (15 mmol) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladi-29CZ 280564 B6 čem ve 25 ml toluenu po dobu 15 hodin za současného odstraňování vody. Pak se reakční směs zchladí a částečně se odpaří proudem dusíku. Po 3 hodinovém stání dojde ke krystalizaci výsledného produktu. Krystaly se oddělí, třikrát se promyjí toluenem a usuší se na vzduchu. Tímto způsobem se ve výtěžku 50 % získá 1,13 g výsledného produktu o bodu tání 160 až 162 C. NMR-spektrum souhlasí s předpokládanou strukturou a prokazuje méně než 5 % E-isomeru. Při chromatografii na tenké vrstvě při použití směsi toluenu a AcOH v poměru 4:1 bylo možno prokázat pouze jedinou skvrnu.
Analýza pro ci2H21NO3
| vypočteno: | C 63,40, H 9,30, N 6,16 %, |
| nalezeno: | C 63,63, H 9,43, N 5,88 %. |
Příklad 10
Kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-butenová
1,53 g (15 mmol) kyseliny 2-ketomáselné, 1,13 g (10 mmol),
2,2-dimethylcyklopropankarboxamidu a 20 ml toluenu se míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem 10 hodin. Po zchlazení se krystalická pevná látka oddělí filtrací, promyje se třikrát 10 ml toluenu a usuší, čímž se získá 1,06 g výsledného produktu o teplotě tání 140 až 141 °C. Při chromatografii na tenké vrstvě při použití směsi toluenu a AcOH v poměru 4:1 bylo možno prokázat jen jednu skvrnu, NMR-spektrum souhlasí s předpokládanou strukturou.
Po překrystalování z EtOAc se po usušení získá 0,533 g výsledného produktu o teplotě tání 142 až 143,5 ’C, tento produkt je homogenní při chromatografii na tenké vrstvě.
Analýza pro C10 Hi5NO3
| vypočteno: | C 60,90, H 7,67, N 7,10 %, |
| nalezeno: | C 60,92, H 7,71, N 7,38 %. |
Příklad 11
Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-hexendikyselina
Směs 1,0 g 2,2-dimethylcyklopropankarboxamidu, 2,4 g kyseliny 2-ketoadipové a 25 ml methylisovalerátu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 4 hodiny, přičemž voda se odstraňuje modifikovaným Dean-Starkovým přístrojem, který obsahuje molekulární síto (4A). Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, krystalická sraženina se oddělí filtrací, promyje se etherem a nechá se překrystalovat z ethylacetátu, čímž se získá 0,23 g výsledného produktu o teplotě tání 163 až 165 °C. NMR-spektrum souhlasí s předpokládanou strukturou.
Analýza pro ci2H17NO5 vypočteno: C 56,46, H 6,71, N 5,49 %, nalezeno: C 56,20, H 6,83, N 5,32 %.
-30CZ 280564 B6
Příklad 12
Kyselina Z-2-(2,2-diethylcyklopropankarboxamido)-2-butenová
Směs 2,3 g kyseliny 2-ketomáselné, 2,0 g 2,2-diethylcyklopropankarboxamidu, a 25 ml toluenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 16 hodin, přičemž voda se odstraňuje modifikovaným Dean-Starkovým přístrojem, který obsahuje molekulární síto (4A). Po zchlazení nedochází k vysrážení žádného produktu. Přidá se 25 ml etheru a směs se třikrát extrahuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Extrakty se slijí a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vytvoří se pryžovitá sraženina, která po rozetření s vodou krystalizuje. Po překrystalování z ethylacetátu se tímto způsobem získá 0,31 g výsledného produktu o teplotě tání 129 až 130 °C. NMR-spektrum souhlasí s předpokládanou strukturou.
Analýza pro C12H19NO3 vypočteno: C 63,98, H 8,50, N 6,22 %, nalezeno: C 64,01, H 8,62, N 6,21 %.
Příklad 13
Kyselina 2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-hexenová
Stupeň A:
DL-norleucin-terc.butylester
Obecný postup byl popsán v publikaci R. Roeske, J. Org. Chem. 28, 1251 (1963).
K suspenzi 9,82 g (75 mmol) DL-norleucinu v 80 ml dioxanu v tlakové lahvi o objemu 500 ml, chlazené v ledové lázni, se pomalu přidá 8 ml koncentrované kyseliny sírové. Výsledná směs se zchladí na lázni se suchým ledem a současně se přidá 80 ml kapalného isobutylenu. Směs se pak nechá zteplat na teplotu místnosti a protřepává se při samovolně vzniklém tlaku 23 hodin. Po odpaření většiny isobutylenu se slabě zakalený roztok zchladí v ledu a pak se přidá k chladné směsi 400 ml IN hydroxidu sodného a 500 ml diethyletheru. Po protřepání v dělicí nálevce se vrstvy oddělí a vodná frakce se promyje ještě 100 ml diethyletheru. Diethyletherový roztok se protřepe se 150 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkové. Kyselá vodná frakce se zpracovává přidáním 2,5 N hydroxidu sodného až do silné bázické reakce a pak se protřepe s 250 ml diethyletheru. Etherový roztok se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a koncentruje na rotačním odpařovači. Pak se směs odpařuje ve vysokém vakuu na parní lázni, čímž se ve výtěžku 65 % získá 9,04 g čirého bezbarvého oleje. NMR-spektrum prokázalo pouze stopy dioxanu. Při chromatografii na tenké vrstvě se směsí chloroformu a methanolu v poměru 9:1 byla prokázána jediná skvrna .
-31CZ 280564 B6
Stupeň B:
N-(2,2-dimethylcyklopropankarbonyl)-DL-norleucin-terc.butylester
K roztoku 8,98 g (48 mmol) DL-norleucin-terc.butylesteru a 5,05 g (50 mmol) triethylaminu ve 100 ml methylenchloridu za stálého mícháni na ledové lázni se po kapkách přidá v průběhu 75 minut roztok 6,39 g (48 mmol) 2,2-dimethylcyklopropankarbonylchloridu (M. Elliot a N. R. James, britský patent č. 1 260 847 (1972)) v 50 ml methylenchloridu, přičemž voda se zachycuje sušicí trubicí. V průběhu přidávání dojde k vysrážení triethylaminhydrochloridu, a to zvláště v koncové fázi. Led postupně roztaje a směs se nechá zteplat na teplotu místnosti. Po 16 hodinách se směs protřepe s 200 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové. Methylchloridová frakce se promyje ještě 200 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové, pak dvakrát 200 ml 0,5N hydroxidu sodného a nakonec 200 ml vody. Pak se methylenchloridová frakce vysuší síranem hořečnatým, přidá se aktivní uhlí a frakce se zfiltruje přípravkem celitu. Pak se filtrát odpaří na rotačním odpařovači, v koncové fázi ve vysokém vakuu. Ve výtěžku 88 % se tímto způsobem získá 11,93 g světle oranžového oleje. Při chromatografii na tenké vrstvě s použitím směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1 je možno prokázat jedinou skvrnu. NMR-spektrum a spektrum v infračerveném světle souhlasí s předpokládanou strukturou. Po několikadenním stání nepoužitá část materiálu krystalizuje a má pak teplotu tání v rozmezí 52 až 65 °C.
Stupeň C:
Terč.butyl-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-methoxyhexanoát
Základní postup byl popsán v publikaci H. Poisel a V. Schmidt, Chem. Ber., 108. 2547 (1975).
K roztoku 6,37 g (22,5 mmol) N-(2,2-dimethylcyklopropankarbonyl ) -DL-norleucin-terc . butylesteru v 35 ml diethyletheru se za stálého míchá při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře a ve tmě přidá 2,69 ml (2,45 g, 22,5 mmol) terč.butylhypochloritu. Po 15 minutách se přidá ještě roztok methoxidu sodného, připravený rozpuštěním 0,52 g (22,6 mmol) sodíku ve 35 ml methanolu. Směs se míchá při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře a ve tmě. Po
16,5 hodinách se vysrážený chlorid sodný oddělí filtrací. Filtrát se zředí diethyletherem a postupně se promyje třikrát 50 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové, 50 ml nasyceného uhličitanu sodného a dvakrát 50 ml vody. Etherová fáze se vysuší síranem hořečnatým a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří na rotačním odpařovači a 6,45 g získaného bledě zlatožlutého oleje se podrobí preparativní vysokotlaké kapalinové chromatografii, čímž se získá 273 mg jednoho a 496 mg druhého diastereomeru terč.butyl-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-methoxyhexanoátu o teplotách tání 114 až 118 °C a 124 až 125,5 ’C, jakož i 1,97 g Z-isomeru terč.butyl-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-hexanoátu ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
-32CZ 280564 B6
Stupeň D:
Kyselina 2- (2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-hexenová
Roztok 0,84 g (3,0 mmol) terč.butyl-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-hexanoátu v 10 ml diethyletheru, nasyceného bezvodou kyselinou chlorovodíkovou, se nechá stát při teplotě místnosti a za přítomnosti sušicí trubice. Po 17 hodinách se roztok odpaří a zbývající pryžovitý materiál se rozpustí v 10 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Tento roztok se promyje ještě 15 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové a pak se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na viskózní olejovitou kapalinu, která se nechá krystalizovat z toluenu. Tímto způsobem se ve výtěžku 47 % získá 0,32 g bílých krystalů o teplotě tání 119 až 122 °C. Při chromatografii na tenké vrstvě při použití směsi toluenu a AcOH v poměru 4:1 je možno prokázat jedinou skvrnu. NMR- -spektrum prokazuje v podstatě čistý Z-isomer.
V případě, že se působí na terc.butyl-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-methoxyhexanoát bezvodou kyselinou chlorovodíkovou v diethyletheru za odolných podmínek, získá se tentýž produkt.
Příklad 14
Sodná sůl kyseliny (+)—Z—2—(2,2-dimethylcyklopropankarbonylamino)-2-oktenové
7,0 g (+)-2,2-dimethylcyklopropankarboxamidu, 14,7 g ethylesteru kyseliny 2-ketooktanové, 50 mg kyseliny p-toluensulfonové a 100 ml toluenu se vloží do baňky, opatřené třemi hrdly a Dean-Starkovým přístrojem s obsahem molekulárního síta o obsahu 250 ml. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za energického míchání 27 hodin. Výsledný světležlutý roztok se zchladí a odpaří ve vakuu na vodní lázni o teplotě 45 ’C za přítomnosti vody k snadnějšímu odstranění toluenu. Získaný pryžovitý odparek se uvede v suspenzi ve 230 ml 2N hydroxidu sodného a pak se míchá 3 hodiny při teplotě 30 °C. Pak se teplota zvýší na 35 °C na 2,5 hodiny, čímž se získá čirý roztok. Tento roztok se zchladí, přidá se 85 ml methylenchloridu a pH se upraví na 8,5 přidáváním 4N kyseliny chlorovodíkové za stálého míchání. Organická vrstva se oddělí a odloží. 366 ml vodné vrstvy se analyzuje kapalinovou chromatografií, čímž je možno prokázat, že sestává z 87 % ze Z-isomeru, kterého obsahuje 37 mg/ml. Pak se přidá dalších 85 ml methylenchloridu a pH se upraví za stálého míchání na hodnotu 4,5. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje 50 ml methylenchloridu, pH se znovu upraví na 4,5. Organické extrakty se slijí, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří na pryžovitý produkt. Tento odparek se rozpustí ve 150 ml isopropanolu a 15 ml vody a pH se upraví přidáním 2N hydroxidu sodného na hodnotu 8,2. Výsledný roztok se odpaří na olejovitý zbytek, který se smísí s isopropanolem, čímž se získá krystalická pevná látka, z níž byla odstraněna většina vody. Tato látka se nechá krystalizovat 1 hodinu ze 120 ml isopropanolu za chlazení ledem, pak se zfiltruje a promyje 50 ml chladného isopropanolu a pak ještě velkým množstvím acetonu. Pak se produkt suší 2 hodiny při teplotě 60 °C a při tlaku 13,3 Pa, čímž se ve
-33CZ 280564 B6 výtěžku 63,2 % získá 10,74 g krystalického materiálu, který se podrobí kapalinové chromatografii, čímž je možno prokázat, že produkt sestává z jediné sloučeniny o teplotě tání 241 až 243 °C.
Výchozí (+)-2,2-dimethylcyklopropankarboxamid je možno snadno získat rozdělením D,L-kyseliny s následnou reakcí s oxalylchloridem a s amoniakem, čímž se získá isomer amidu.
Postupuje se například následujícím způsobem: 23,1 g kyseliny D,L-2,2-dimethylcyklopropankarboxylové se uvede v suspenzi ve 33 ml vody a pH se upraví na 8,0 přidáváním 50% hydroxidu sodného v množství přibližně 10 ml. Pak se přidá roztok 38,4 g chininu ve směsi 60 ml methanolu a 30 ml vody s obsahem 8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v dalších 30 ml vody, výsledné pH je 7,1, jde o roztok chininhydrochloridu.
Uvedené roztoky se k základní směsi přidají najednou za stálého míchání. Vytvoří se pryžovitý krystalický materiál, který se zahřívá tak dlouho, až vzniknou dvě čiré vrstvy a pak se energicky míchá za stálého chlazení, čímž vznikne krystalický produkt, který se nechá stát 2 dny při teplotě místnosti. Pak se produkt oddělí filtrací, promyje se dvakrát 10 ml a dvakrát 10 ml 50% methanolu, načež se suší na vzduchu za odsávání. Tímto způsobem se ve výtěžku 48,7 % získá 44,8 g monohydrátu silné chininové soli o teplotě tání 113 až 116 ’C [a]20D -94,3°, c = 1,0, chloroform. Tento materiál se nechá překrystalovat z acetonu, čímž se získá 24,35 g produktu o teplotě tání 127 až 130 °C. Tato čištěná chininová sůl se převede na kyselinu reakcí s vodným roztokem báze a chloroformem s následnou reakcí s kyselinou, čímž se ve výtěžku 96 % získá 3,9 g kyseliny o [a]20D +146,0°.
Tato kyselina se převede na amid následujícím způsobem:
30,5 g (+)isomeru kyseliny se přidá v průběhu 5 až 10 minut kapací nálevkou k 54 ml oxalylchloridu s obsahem 1 kapky dimethylformamidu, zchlazenému na 10 °C. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Získá se čirý roztok, který se zředí 100 ml methylenchloridu. Přebytek oxalylchloridu se odstraní odpařením a směs se ještě dvakrát promyje methylenchloridem.
Výsledný roztok se zředí stejným množstvím methylenchloridu a postupně se přidává kapací nálevkou ke 100 ml bezvodého kapalného amoniaku ve směsi se 100 ml methylenchloridu. V průběhu přidávání se užívá chladicí lázně, sestávající ze suchého ledu a acetonu. Po skončeném přidávání se chladicí lázeň odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny. Směs se zfiltruje k odstranění vysráženého chloridu amonného a odpaří se dosucha. Ve výtěžku 88 % se získá 26,6 g surového produktu. Tento produkt se znovu rozpustí v přebytku horkého ethylacetátu a zfiltruje se předehřátou skleněnou nálevkou s obsahem sintru k oddělení stop chloridu amonného. Přebytek ethylacetátu se oddestiluje za atmosférického tlaku. Po oddestilování poloviny objemu se přidá 130 ml heptanu a ethylacetát se dále odstraňuje destilací tak dlouho, až se teplota varu počne zvyšovat na již většina produktu vykrystalizuje. Směs a nechá se pomalu zchladnout na 30 °C a pak lázní na 0 až 5 °C po dobu 0,5 hodiny. Tímto °C. V této době se dále nezahřívá se zchladí ledovou způsobem se získá
-34CZ 280564 B6 produkt jako stříbrobílé krystalické vločky, které se promyjí třikrát směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1,5 a pak se suší na vzduchu do stálé hmotnosti. Tímto způsobem se v celkovém výtěžku 77,1 % a ve výtěžku 87,6 %, vztaženo na surový produkt, získá 23,3 g produktu o teplotě tání 135 až 138 °C. Teplota tání se mění v závislosti na rychlosti zahřívání. Otáčivost se stanoví rozpouštěním 0,0543 g produktu v 10 ml chloroformu. [a]20^ +100,9° .
Příklad 15
Kyselina Z-2-(2,2-dichlorcyklopropankarboxamido)-2-butenová
Stupeň A:
2,2-dichlorcyklopropankarboxamid
7,1 g 2,2-dichlorcyklopropankarbonylchloridu (US patent č. 3 301 896 z 31. ledna 1967) se po kapkách přidá k 75 ml koncentrovaného hydroxidu amonného za energického míchání. Teplota reakční směsi se udržuje pod 10 °C na ledové lázni. Směs se míchá na ledové lázni 30 minut a pak hodinu při teplotě místnosti. Vodný amoniak se odpaří za sníženého tlaku při teplotě lázně 50 °C. Pevný odparek se extrahuje třikrát 30 ml horkého ethylacetátu. Extrakty se vaří až na objem 40 ml, načež se přidá 20 ml hexanu. Po zchlazení ledem se pevná látka oddělí filtrací, promyje se směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1 a vysuší, čímž se získá 2,7 g 2,2-dichlorcyklopropankarboxamidu o teplotě tání 144 až 146 °C. NMR-spektrum souhlasí s předpokládanou strukturou.
Analýza pro Ci2H5C12NO vypočteno: C 31,20, H 3,27, N 9,10, Cl 46,04 %, nalezeno C 31,26, H 3,31, N 9,11, Cl 45,79 %.
Z matečného louhu se získá dalších 1,3 g amidu o teplotě 143 až 145 °C.
Stupeň B:
Kyselina Z-2-(2,2-dichlorcyklopropankarboxamido)-2-butenová
Směs 1,53 g (15 mmol) 2-ketomáselné kyseliny, 1,54 g (10 mmol) 2,2-dichlorcyklopropankarboxamidu a 10 ml toluenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 12 hodin, přičemž voda se odstraňuje modifikovaným Dean-Starkovým přístrojem s obsahem molekulárního síta (4A). Pak se přidá ještě 0,7 g kyseliny 2-ketomáselné a reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ještě 12 hodin. Pak se směs zchladí, zředí se 20 ml toluenu a extrahuje třikrát 10 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Extrakty se slijí, promyjí se etherem a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 za kontroly pH-metrem. Dojde k vysrážení pryžovitého produktu, který se postupně mění na pevnou látku. Tato látka se oddělí filtrací, promyje se vodou, vysuší a nechá překrystalovat z nitromethanu, čímž se získá 423 mg kyseliny Z-2-(2,2-dichlorcyklopropankarboxamido)-35CZ 280564 B6
-2-butenové o teplotě tání 188 až 189,5 C. NMR-spektrum souhlasí s předpokládanou strukturou.
Analýza pro CgHgCl2NO3 vypočteno: C 40,36, H 3,81, N 5,88, Cl 29,78 %, nalezeno C 40,48, H 3,80, N 5,91, Cl 29,53 %.
Příklad 16
Kyselina Z-2-(2,2-dichlorcyklopropankarboxamido)-2-oktenová
1,19 g (7,5 mmol) kyseliny 2-ketomáselné, 0,77 g
2,2-dichlorcyklopropankarboxamidu a 5 ml toluenu se způsobem podle předchozího příkladu. Získá se čistí převedením na methylfluoridu boritého, preparativní
Směs (5,0 mmol) uvede v reakci
537 mg surového produktu, který se ester ve směsi methylalkoholu a chromatografií na tenké vrstvě silikagelu G při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1 a zmýdelněním čistého Z-methylesteru působením 0,3M hydroxidu lithného a methylalkoholu, čímž se získá ve formě částečně krystalické pryžovité látky 88 mg kyseliny Z-2-(2,2-dichlorcyklopropankarboxamido)-2-oktenové. NMR2,83 δ (t, 1H
0,87 δ (t,
-spektrum (DMSO-dg): δ 9,68 (s, 1H, NH), 6,50 δ (t,
Příklad 17
Kyselina Z-8-brom-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenová
K suspenzi 14,4 g (0,3 mol) 50% disperze hydridu sodíku ve 360 ml toluenu, chlazeného na ledové lázni a v dusíkové atmosféře se v průběhu 45 minut přidá roztok 146 g (0,6 mol) 1,6-dibromhexanu a 57,6 g (0,3 mol) ethyl-1,3-dithian-2-karboxylátu ve 120 ml dimethylformamidu. Chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Pak se reační směs promyje třikrát 210 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 179,5 g žluté olejovité kapaliny, která obsahuje žádaný bezvodý dithian, 1,6-dibromhexan a minerální olej. Tento surový materiál se užije v následujícím stupni bez čištěni.
K suspenzi 426 g (2,4 mol) N-bromsukcinimidu v 800 ml acetonitrilu a 200 ml vody byl v průběhu 45 minut přidán roztok surového dithianu ve 100 ml acetonitrilu. Teplota reakční směsi se udržuje pod 25 °C ledovou lázní. Směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 10 minut, načež se tmavě červená reakční směs vlije do 2 litrů směsi hexanu a methylenchloridu v poměru 1:1. Roztok se
-36CZ 280564 B6 protřepe s dvakrát 400 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát 500 ml vody. Pak se přidá po malých částech 400 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného za energického míchání, čímž dojde k vývoji oxidu uhličitého. Jakmile směs přestane pěnit, nálevka se protřepe a vodná fáze se oddělí. Organická vrstva se extrahuje 400 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a 500 ml vody a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 133,8 g surového bromketoesteru s obsahem 1,6-dibromhexanu a minerálního oleje. Tento surový materiál se užije v následujícím stupni bez čištění.
Směs 133,8 g surového bromketoesteru, 133 ml 50% kyseliny bromovodíkové a 267 ml kyseliny octové se zahřívá na vnitřní teplotu 90 'C po dobu 75 minut. Tmavě zbarvený roztok se pak odpaří za sníženého tlaku do odstranění většiny kyseliny octové. Odparek se rozpustí v 500 ml etheru, promyje se dvakrát 100 ml vody a extrahuje se třikrát 200 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Hydrogenuhličitanové extrakty se slijí, extrahují se dvakrát 100 ml etheru a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený olej se extrahuje třikrát 200 ml etheru. Etherové extrakty se promyjí jedenkrát 100 ml vody a jedenkrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Ether se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 46,2 g čisté bromketokyseliny. Produkt je homogenní při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití toluenu a kyseliny octové v poměru 4:1. NMR-spektrum souhlasí s předpokládanou strukturou.
Směs 46,1 g (0,194 mol) bromketokyseliny, 17,6 g (0,156 mol) 2,2-dimethylcyklopropankarboxamidu a 450 ml toluenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 13 hodin, přičemž voda se odstraňuje malým Dean-Starkovým přístrojem. Po zchlazení se čirá reakčni směs extrahuje čtyřikrát 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Extrakty se slijí, promyjí se dvakrát 100 ml etheru a pak se pH upraví na 3,5 přidáváním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, což se sleduje pH-metrem. Vyloučí se olej, který brzy vykrystalizuje. Pevná látka se oddělí filtrací, dobře se promyje vodou a usuší. Po překrystalování z acetonitrilu se získá 22,5 g kyseliny Z-8-brom-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenové o teplotě tání 151 až 153 °C. Produkt je homogenní při chromatografii na tenké vrstvě při použití kyseliny octové a toluenu v poměru 4:1. NMR-spektrum souhlasí s předpokládanou strukturou.
Analýza pro c14H22BrNO3 vypočteno: C 50,61, H 6,67, N 4,22, Br 24,05 %, nalezeno: C 50,66, H 6,96, N 4,45, Br 23,95 %.
Stejným způsobem byly připraveny následující úZ -bromsloučeniny.
kyselina Z-6-brom-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)hexenová, kyselina Z-7-brom-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-heptenová, kyselina Z-9-brom-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-nonenová,
-37CZ 280564 B6 kyselina Z-10-brom-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)decenová, kyselina Z-8-brom-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)oktenová.
Příklad 18
Kyselina Z-8-dimethylamino-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenová
Roztok 664 mg (2 mmol) kyseliny Z-8-brom-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenové v 10 ml 40% vodného dimethylaminu se nechá stát při teplotě místnosti 4 hodiny. Roztok se vlije do sloupce o rozměrech 3,5 x 20 cm přípravu Dowex 50W-x8 o rozměrech částic 0,147 až 0,074 mm v H+-formě a sloupec se vymývá vodou tak dlouho, až eluát nemá kyselou reakci, spotřebuje se 200 ml vody. Pak se sloupec vymývá 300 ml 2N hydroxidu amonného. Eluát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 600 mg bezbarvé sklovité látky. Tento materiál se rozpustí ve 3 ml ethanolu, zfiltruje a po kapkách se přidá ke 200 ml acetonu za energického míchání. Vysráží se pryžovitá pevná látka, která po 2 dnech míchání krystalizuje. Tato látka se oddělí filtrací, promyje se acetonem a vysuší, čímž se získá 445 mg kyseliny Z-8-dimethylamino-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenové ve formě bezbarvých, hygroskopických krystalů o bodu tání 101 až 112 °C. Produkt je homogenní při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu ve směsi butanolu, kyseliny octové a vody v poměru 4:1:1. NMR-spektrum souhlasí s předpokládanou strukturou.
Analýza pro C^gl^g^Og . H2O vypočteno: C 61,12, H 9,62, N 8,91 %, nalezeno: C 61,03, H 9,28, N 8,67 %.
Následující 8-aminoderiváty byly připraveny obdobným způsobem, DCC znamená 2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)skupina.
| kyselina | Z-10-dimethylamino-DCC-2-decenová, |
| kyselina | Z-8-amino-DCC-2-oktenová, |
| kyselina | Z-8-dimethylamino-DCC-2-oktenová, |
| kyselina | Z-7-dimethylamino-DCC-2-heptenová, |
| kyselina | Z-DCC-7-(N-methylpiperazinyl)-2-heptenová, |
| kyselina | Z-DCC-8-pyrrolidino-2-oktenová, |
| kyselina | Z-DCC-8-(N-methylpiperazinyl)-2-oktenová, |
| kyselina | Z-8-allylamino-DCC-2-oktenová, |
| kyselina | Z-DCC-8-piperidino-2-oktenová, |
-38CZ 280564 B6 kyselina Z-DCC-8-propargylamino-2-oktenová, kyselina Z-8-N-[1-desoxy-(1-methylamino)-D-glucityl]-DCC-2-oktenová kyselina Z-8-(1-adamantylamino)-DCC-2-oktenová, kyselina Z-8-DCC-8-(2-hydroxyethylmethylamino)-2-oktenová, kyselina Z-8-diallylamino-DCC-2-oktenová, kyselina Z-8-[(karboxylmethyl)methylamino]-2-(2,2-DCC)-2-oktenová, kyselina Z-2-(2,2-DCC)-8-diethylamino-2-oktenová, kyselina Z-2-(2,2-DCC)-8-[tris-(hydroxymethylJmethylamino]-2-oktenová, kyselina Z-2-(2,2-DCC)-10-(N-methylpiperazinyl)-2-decenová, kyselina Z-2-(2,2-DCC)-8-[1-(fosfono)ethylamino]-2-oktenová.
Příklad 18A
Kyselina Z-8[(karboxymethyl)methylamino]-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenová
3,32 g kyseliny Z-8-brom-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenové, 1,0 g CH^NH CH2~CO2H, 3,5 g Na2CO3 a 30 ml vody se zahřívá na 80 °C v dusíkové atmosféře 1,5 hodiny. Po čištění se tímto způsobem získá 1,0 g výsledného produktu:
Analýza pro C17H28N2O5.2H2O vypočteno: C 54,24, H 8,57, N 7,44 % nalezeno: C 54,40, H 8,34, N 7,16 %.
Příklad 18B
Kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-8-[1-(fosfono)ethylamino]-2-oktenová
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 18A, avšak uvede se v reakci 335,1 mg hromovaného meziproduktu se 138,2 mg kyseliny 1-aminoethanfosforečné, 435 mg uhličitanu sodného a 5 ml vody, čímž se získá výsledný produkt o Ki = 0,16.
-39CZ 280564 B6
Příklad 19
Kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-8-methylthio-2-oktenová
Proud plynného methylsulfidu se nechá probublávat roztokem 162 mg (3 mmol) methoxidu sodíku v 5 ml methanolu po dobu 10 minut za chlazení ledovou lázní. Roztok se nechá zteplat na teplotu místnosti a přidá se 332 mg (1 mmol) kyseliny Z-8-brom-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenové. Roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 30 minut v dusíkové atmosféře. Většina methanolu se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v 10 ml vody a okyselí 2,5 N kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený olej se třikrát extrahuje etherem. Etherové extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem hořečnatým. Ether se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá bezbarvá olejovitá kapalina, která stáním krystalizuje. Pak se nechá produkt překrystalovat ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá 178 mg kyseliny Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-8-methylthio-2-oktenové o teplotě tání 82 až 84 °C. Produkt je homogenní při chromatografii na tenké vrstvě při použití toluenu a kyseliny octové v poměru 4:1. NMR-spektrum souhlasí s předpokládanou strukturou.
Analýza pro C15H25NO3S vypočteno: C 60,18, H 8,42, N 4,68, S 10,69 %, nalezeno: C 60,36, H 8,68, N 4,59, S 10,87 %.
Obdobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny, v nichž DCC znamená 2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)skupinu.
kyselina Z-DCC-8-ethoxythiokarbonylthio-2-oktenová, kyselina Z-DCC-8-(l-methyl-5-tetrazolylthio)-2-oktenová, kyselina Z-DCC-7-[/(methoxykarbonyl)methyl/thio]-2-heptenová,
| kyselina | Z-8-acetylthio-DCC-2-oktenová, |
| kyselina | Z-7-[(2-amino-2-oxoethyl)thio]-DCC-2-heptenová, |
| kyselina | 6-(L-2-amino-2-karboxyethylthio)-2-(2,2-DCC)-2-hexenová, |
| kyselina | Z-8-(karbomethoxymethylthio)-2-(2,2-DCC)-2-oktenová, |
| kyselina | Z-6-(karbomethoxymethylthio)-2-(2,2-DCC)-2-hexenová, |
| kyselina | Z-2-(2,2-DCC)-6-(fosfonomethylthio)-2-hexenová. |
Obdobným způsobem je možno získat kyselinu 7-(L-amino-2-karboxyethylthio)-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-heptenovou s tím rozdílem, že se rozpustí 185 mg (1,05 mol) kyseliny Z-7-brom-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-heptenové, připravené způsobem podle příkladu 17 ve 2,02 ml hydroxidu sodného o koncentraci 2,0 N a směs se zbaví kyslíku tak, že se minutu nechá probublávat plynný dusík. Pak se přidá najednou
-40CZ 280564 B6
185 mg (1,05 mol) hydrochloridu cysteinu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře 3 hodiny. Pak se reakční směs nanese na sloupec o rozměrech 2 x 20 cm s obsahem pryskyřice Dowex 50 x 4 (0,147 až 0,053 mm, H+) a sloupec se vymývá 300 ml vody, načež se vymyje ještě 200 ml amoniaku o koncentraci 2 N. Amoniak se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 284 mg žlutého sklovitého produktu. Tento produkt se rozpustí ve 4 ml ethanolu a nerozpustný podíl se odfiltruje. Filtrát se po kapkách přidá za energického míchání do 150 ml diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí filtrací, promyje se etherem a usuší, čímž se získá 171 mg produktu, který je ninhydrin pozitivní a při chromatografii na tenké vrstvě vytváří pouze jednu skvrnu o Rf 0,6 při použití směsi butanolu, ethylalkoholu a vody v poměru 4:1:1. Spektrum při nukleární magnetické rezonanci souhlasí s předpokládanou strukturou.
Analýza pro C16H26N2°5S vypočteno: C 53,61, H 7,31, N 7,81, S 8,94 %, nalezeno: C 52,55, H 7,40, N 7,89, S 9,63 %.
Příklad 19A
Kyselina Z-7-(L-amino-2-karboxyethylthio)-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-heptanová ve formě sodné soli
A. Grignardova reakce pro výrobu ethyl-7-chlor-2-oxoheptanoátu mol l-brom-5-chlorpentanu a 8 mol hořčíku se uvede v reakci v 960 ml tetrahydrofuranu při teplotě 25 °C. Obě reakční složky se uvedou do baňky a v průběhu 1 hodiny se přidá bromchlorpentan, načež se směs nechá 2 hodiny stát. Po ukončení reakce se reakční roztok po zchlazeni na -15 °C přidá k 16 mol diethyloxalátu v 1856 ml tetrahydrofuranu, teplota se udržuje na 10 °C, Pak se přidá ještě kyselina chlorovodíková o koncentraci 3N a teplota se udržuje na 25 °C po odpaření se ve výtěžku 48,8 % získá ethyl-l-chlor-6-oxoheptanoát.
B. Kondenzace a hydrolýza
1017 g S-2,2-dimethylcyklopropylkarboxamidu, 2143,6 g ethyl-7-chlor-2-ketoheptanoátu, 9 litrů toluenu a 12 g kyseliny p-toluensulfonové se vloží do baňky o objemu 22 litrů a směs se zahřívá za stálého míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 23 hodinách prokáže kapalinová chromatografie očekávaný výtěžek produktu a 4 litry toluenu se odpaří za sníženého tlaku, přidá se voda, směs se neutralizuje na pH 7 přidáním hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a směs se destiluje ve vakuu na objem 5 litrů.
Pak se směs hydrolyzuje tak, že se přidá 1760 g vodného roztoku hydroxidu sodného, užijí se 4 litry vody a koncentrace hydroxidu je 50 %, načež se směs míchá přes noc. Do baňky se přidá 4 litry methylenchloridu a pH se upraví kyselinou chlorovodíkovou na 8,8. Nezreagovaný amid vykrystalizuje. Organická vrstva se oddělí od vody a odpaří. Pryžovitý odparek se rozpustí v 8 litrech
-41CZ 280564 B6 vody s obsahem 720 g hydroxidu sodného, což znamená 50% roztok, a ke vzniklému roztoku se přidá 1818 g hydrochloridu cysteinu s 1 molekulou krystalické vody, 2 kg ledu, 2484 g hydroxidu sodného o koncentraci 50 % a 1 litr vody.
Po stání přes noc při teplotě místnosti se upraví pH na 3,0 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a výsledná pryžovitá suspenze se zahřeje na 95 °C, čímž se získá čirý roztok. Po 30 minutách již není možno chromatografii na tenké vrstvě prokázat žádný isomer E. Po zpracování a čištění bylo ve výtěžku 87 % získáno 2060 g produktu. Tento materiál byl překrystalován z acetonitrilu. 1500 g překrystalovaného materiálu bylo rozpuštěno v 6 litrech vody, načež po přidání 910 ml hydroxidu sodného o koncentraci 3,88 N, neutralizaci na pH 7a lyofilizaci byla ve výtěžku 98,6 % získána výsledná látka v celkovém množství 1569 g.
Analýza: vypočteno: C 50,52, H 6,62, N 7,36, S 8,43, Na 6,04 % nalezeno: C 50,71, H 6,78, N 7,49, S 8,52, Na 5,92 %.
Příklad 19B
Obdobným způsobem jako v příkladu 19 je možno získat i kyselinu Z-8-[(2-amino-2-oxoethyl)thio]-2-(2,-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenovou při použití 3,3 g brómovaného meziproduktu a 1,3 g H2NC(=O)CH2SH, v 50 ml methanolu. Získá se 1,6 g produktu o teplotě tání 127 až 128 °C.
Příklad 20
Vnitřní sůl kyseliny Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-8-trimethylamoniumhydroxid-2-oktenové
Roztok 996 mg (3 mmol) kyseliny Z-8-brom-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenové v 15 ml 25% vodného trimethylaminu se nechá stát při teplotě místnosti 3 hodiny. Pak se reakční směs vlije na sloupec o rozměru 2 x 25 cm s náplní IRA-410 o rozměru částic 50 až 100 mesh v OH- -formě a vymývá se vodou tak dlouho, až eluát nemá zásaditou reakci. Eluát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 800 mg bezbarvé sklovité látky. Tento materiál se rozpustí ve 20 ml ethanolu, zfiltruje se a zředí 600 ml acetonu. Směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc a pak se vzniklá krystalická pevná látka oddělí filtrací, promyje se acetonem a usuší, čímž se získá 720 mg vnitřní soli kyseliny Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-8-trimethylamoniumhydroxid-2-oktenové ve formě hygroskopických krystalů o teplotě tání 220 až 222 °C. Produkt je homogenní při chromatograf ii na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi butanolu, kyseliny octové a vody v poměru 4:1:1. NMR-spektrum souhlasí s předpokládanou strukturou.
Analýza pro ci7 H3oN2°3 vypočteno: C 65,77, H 9,74, N 9,02 %, nalezeno: C 65,78, H 9,98, N 8,92 %.
-42CZ 280564 B6
Obdobným způsobem je možno získat následující kvarterní deriváty:
vnitřní sůl kyseliny Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-8-trimethylamoniumhydroxid-2-oktenové, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-8-pyridiniumhydroxid-2-oktenová, vnitřní sůl kyseliny Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-8-(2-hydroxyethyldimethylamoniumhydroxid)-2-oktenové, vnitřní sůl kyseliny Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-10-trimethylamoniumhydroxid-2-oktenové, vnitřní sůl kyseliny Z-8-(benzyldimethylamoniumhydroxid)-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenové, vnitřní sůl kyseliny Z-10-(benzyldimethylamoniumhydroxid)-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-decenové, vnitřní sůl kyseliny Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-9-trimethylamoniumhydroxid-2-nonenové, vnitřní sůl kyseliny Z-8-(2-dimethylaminoethyldimethylamoniumhydroxid )-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenové, vnitřní sůl kyseliny Z-2-(2,2-dichlorcyklopropankarboxamido)-8-trimethylamoniumhydroxid-2-oktenové.
Příklad 21
Kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-8-formamidino-2-oktenová
350 mg kyseliny Z-8-amino-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenové se rozpustí v 10 ml vody a pH se upraví na 8,5 přidáním 2,5N hydroxidu sodného. Pak se přidá po malých částech při teplotě místnosti v průběhu 20 minut 947 mg benzylformimidáthydrochloridu, přičemž pH se udržuje v rozmezí 8 až 9 přidáváním 2,5N hydroxidu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut, pak se zakalená reakční směs třikrát extrahuje etherem a nanese na sloupec o rozměrech 2 x 2,5 cm s náplní G50W-X4 o rozměru částic 0,074 až 0,038 mm v Na+ -formě. Sloupec se vymývá vodou a frakce s obsahem produktu se slijí a odpaří za sníženého tlaku. Získaný materiál se rozpustí ve vodě a nanese na sloupec o rozměrech 2 x 25 cm s náplní G1X8 v HCO~3-formě o rozměru částic 0,074 až 0,028 mm. Po vymytí vodou se frakce s obsahem čistého produktu slijí a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v několika ml teplého ethanolu, zfiltruje a po kapkách přidá k 200 ml etheru za energického míchání. Po filtraci a promytí etherem se ve formě amorfní pevné látky získá 243 mg kyseliny Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-8-formamidino-2-oktenové. Produkt je homogenní při chromatografii na tenké vrstvě při použití směsi n-butanolu, kyseliny octové a vody v poměru 4:1:1. NMR-spektrum souhlasí s předpokládanou strukturou.
-43CZ 280564 B6
Analýza pro C15H25N3O3.1/3H2O vypočteno: C 59,69, H 8,59, N 13,92 %, nalezeno: C 60,04, H 8,64, N 13,57 %.
Obdobným způsobem je možno získat následující amidinové deriváty:
kyselina Z-8-acetamidino-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenová, kyselina Z-8-benzylamidino-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-10-formamidino-2-decenová, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-8-(2-imidazoyl-2-ylamino)-2-oktenová.
Příklad 22
Kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido) -8-guanidino-2-oktenová
K roztoku 2 mmol guanidinu, připraveného ze 432 mg guanidinsulfátu a 630 mg hydroxidu barnatého ve formě oktahydrátu, v 7 ml vody se přidá 332 mg (1 mmol) kyseliny 8-brom-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)oktenové a roztok se zahřívá na 70 °C v dusíkové atmosféře 1 hodinu. Pak se reakční směs nanese na sloupec o rozměru 2 x 25 cm s náplní Dowex 50W-X8 v H+-formě o rozměru částic 0,147 až 0,074 mm. Po elucí vodou se frakce s obsahem produktu slijí a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v několika ml teplého ethanolu a po kapkách se přidá ke 100 ml etheru za energického míchání. Po filtraci a promytí etherem se ve formě amorfního elektrostatického prášku získá 107 mg kyseliny Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-8-guanidino-2-oktenové. Produkt je homogenní při chromatografii na tenké vrstvě při použití směsi n-butanolu, kyseliny octové a vody v poměru /H
4:1:1. NMR-spektrum (D2O, NaOD): 6,48 δ (t, 1H, = ), 3,10 ch 2 δ (m, 2H, CHN-), 2,10 δ (m, 2H, = ), δ
Obdobným způsobem je možno získat následující guanidinosloučeninu.
Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-8-(N,N-dimethylguanidino)-2-oktenová kyselina.
-44CZ 280564 B6
Příklad 23
Kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxyamido)-8-methyl-2-oktenová
K roztoku 2,43 mmolu methoxidu sodíku v 5 ml methanolu se přidá 332 mg (1 mmol) kyseliny 8-brom-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenové. Roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 1 hodinu. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve vodě a okyselí 2,5N kyselinou chlorovodíkovou. Vysráží se olej, který se třikrát extrahuje etherem. Etherové extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Odstraněním etheru za sníženého tlaku se získá bezbarvá olejovitá kapalina, která stáním krystalizuje. Krystaly se nechají překrystalovat ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá 140 mg kyseliny Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-8methoxy-2-oktenové o teplotě tání 71 až 72 °C. Produkt je homogenní při chromatografii na tenké vrstvě při použití toluenu a kyseliny octové v poměru 4:1. NMR-spektrum souhlasí s předpokládanou strukturou.
Analýza pro C16H25NO4 vypočteno: C 63,58, H 8,89, N 4,94 %, nalezeno: C 63,54, H 9,12, N 5,16 %.
Obdobným způsobem lze získat následující sloučeniny:
kyselina Z-8-kyano-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenová, kyselina Z-7-kyano-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-heptenová, kyselina Z-9-kyano-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-nonenová, sodná sůl kyseliny Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxymido)-7-sulfo-2-heptenové, sodná sůl kyseliny Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-8-sulfo-2-oktenové, kyselina Z-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-8-hydroxy-2-oktenová, kyselina Z-8-acetoxy-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenová.
Kyselinu Z-8-kyano-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenovou je možno získat tak, že se užije 332 mg kyseliny 8-brom-2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamido)-2-oktenové a 100 mg kyanidu sodného ve 2 ml dimethylsulfoxidu a směs se zahřeje na 80 °C na dobu 30 minut. Po extrakci a čištění se tímto způsobem získá 102 mg bezbarvé pevné látky o teplotě tání 99 až 103 °C.
Analýza pro C15H22N2°3
-45CZ 280564 B6 vypočteno: C 64,73, H 7,97, N 10,06 %, nalezeno: C 64,69, H 8,14, N 9,41 %.
Způsobem podle předchozích příkladů je možno získat také všechny sloučeniny, které budou dále uvedeny v následujících tabulkách I, II a III spolu se svými fyzikálně-chemickými konstantami .
Tabulka I (Z)-2-acylamino-2-butenové kyseliny
CO2H nhcr2
II
O
| sloučenina | r2 | teplota tání ’C | krystalizační rozpouštědlo1’ | výtěžek * | vzorec | analýza0 | Ki, pM nebo (* inhibice při 100 pM) |
| 1 | ch3 | 151-155d | (12*) | ||||
| 2 | cb2cb3 | 149-150,5 | I | 26 | C7BHNO3 | C, B, N | (43*) |
| 3 | -ch2ch2 | 239-241 za rozkladu | II | 40 | C14B20N2°6 | C, B, N | 10 |
| 4 | (ch2)2ch3 | 141-142 | III | 23 | c9h13no3 | C, B, N | 30 |
| 5 | (CH2)3 cH3 | 153-154 | IV | 18 | c9h15NO3 | C, B, N | 32 |
| 6 | (ch2)4ch3 | 141-142 | IV | 23 | C10B17NO3 | C, Η, N | (54*) |
| 7 | (CH2)5CH3 | 142 | I | 8 | CllH19NO3 | C, Η, N | (49*) |
| 8 | (CH2)6CH3 | 141-142 | IV | 23 | C12H21NO3 | C, N, He | 26 |
| 9 | (ch2)7cb3 | 145-147 | IV | 30 | c13H23NO3 | C, B, N | 32 |
| 10 | (CH2)gCH3 | 145-146 | V | 11 | C14H25NO3 | C, B, N | (58*) |
| 11 | (CB2)gCB3 | 141-142 | IV | 19 | C15H27NO3 | C, B, N | 19 |
| 12 | (CB2)i0CH3 | 141-142 | IV | 24 | c16h29NO3 | C, B, N | 35 |
| 13 | (CH2)12CH3 | 149-151 | IV | 34 | c18H33NO3 | C, B, N | (45*) |
| 14 | (CH2)i6CB3 | 140-141 | IV | 25 | C22H41NO3 | C, N, Hf | (12*) |
| 15 | CH (CB3)2 | 184-184,5 | IV | 11 | c8Bi3no3 | C, B, N | 31 |
| 16 | CB2CB(CB3)2 | 176 | VI | 27 | c9b15no3 | C, B, N | 6 |
-46CZ 280564 B6
Tabulka I - pokračování
| slouče- Ri | teplota tání ’C | krystalizační rozpouštědlo^1 | výtěžek | vzorec | analýza0 | Ki, pM nebo (l ínhibíce při 100 μΜ) | |
| nina | |||||||
| 17 | c(ch3)3 | 182-183,5 | IV | 14 | C9Hi51ÍO3 | C, Η, N | (Ol) |
| 18 | (CH2)2CH(CH3)2 | 164-165 | IV | 13 | c10h17NO3 | C, B, N | 14 |
| 19 | CH2CH(CH3)CH2CH3 | 168,5-169,5 | IV | 27 | C10h17NO3 | C, B, N | 10 |
| 20 | CH2C(CH3)3 | 191-192 | IV | 47 | c10h17NO3 | C, B, N | 20 |
| 21 | CH(CH3)CH(CH3)2 | 197-198 | V | 34 | C10h17NO3 | C, B, N | 3,3 |
| 22 | CH(CB2CS2CH3)2 | 185-186 | IV | 53 | c12h21NO3 | C, B, N | (131) |
| 23 | CH(CH2CH3)(CH2)3CH3 | 158-160 | IV | 43 | c12H21NO3 | C, B, N | (331) |
| 24 | (CH2)4CH(CH3)2 | 146,5-147 | VII | 7 | c12h21NO3 | C, B, N | (571) |
| 25 | CH2CH(CH3)CH2C(CH3)3 | 136-138 | IV | 21 | c13H23NO3 | C, N, H? | 44 |
| 26 | CH2CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2 | 144-145 | IV | 55 | C14H25NO3 | C, B, N | 4 |
| 27 | (CH2)2CH=CH2 | 143-145 | IV | 17 | c7h13N°3 | C, B, N | (571) |
| 28 | ch=(ch3)2 | 183-184 | VIII | 30 | c9h13NO3 | C, B, N | 28 |
| 29 | cb=cbcb=cbcb3 | 198-199 | VIII, v | 11 | c10h13NO3 | B, N; Ch | (01) |
| 30 | (CB2)gCB=CB2 | 135-137 | IV | 27 | C15H25NO3 | C, B, N | 34 |
| 31 | 70 | ||||||
| 32 | 4-CB3C6B4 | 199-200 | IX | c12h13NO3 | C, B, N | (01) | |
| 33 | Til | 212-215 | X | 98 | C15H13NO3 | C, B, N | (31) |
| 35 | ch2c6b5 | 195-197 | XII |
| 36 | (CH2)2 c6H5 | 188-189 | V |
| 37 | (CH2)3c6H5 | 130-132 | IV |
| 9 | c9h9no4 | C, B, N | (571) |
| 6 | C12H13NO3 | C, B, N | (211) |
| 18 | C13H15NO3 | C, B, N | (301) |
| 49 | C14B17NO3 | C, Η, N | 11 |
-47CZ 280564 B6 analýza0 Ki, pM nebo (i inhibice při 100 pM)
Tabulka I - pokračování slouče- R2 nina teplota krystali- výtěžek vzorec tání *C začni roz- * pouštědlob
132-135
IV C12H15NO3S
C, Η, N
| 39 | cb=cb6b5 | 198,5-201 | IV | 27k | C13H13NO3 | C, B, N | (0*) |
| 40 | cb2ci | 166-1681 | (52*) | ||||
| 41 | ch2oc6h5 | 127,5-128 | IV | 37 | C12h13no4 | C, B, N | (3%) |
| 42 | cb2nb2 | 290 za | (6í) | ||||
| rozkladu | |||||||
| 43 | CB2NBCO(CH2)2CB3 | 164 | XII | 18 | C10H16N2°4 | C, Η, N | (5*) |
| 44 | CB2NHCOCB2CB(CB3)2 | 144 | XII | 25 | c11h18n2°4 | C, B, N | (5*) |
| 45 | ch2sch2ch3 | 114-115,5 | IV | 7 | c8h13NO3S | C, Η, N | 31 |
| 46 | (CH2)2-Z 2 | 133,5-134 | XI | 19 | c11h17no4 | C, 8, N | (51%) |
| 0 | |||||||
| 47 | (CB2)3CO2CH2CH3 | 10-103 | VII | 9 | c11h17n05 | C, Η, N | 39 |
| 48 | (CH2)3CON(CH3)2 | 137,5-139 | VIII | 26 | C11H18N2°4 | C, B, N | (46*) |
| 49 | (CB2)3NBCOCB3 | 155-157 | XII | 20 | CiqBi6N2O4.1/4B2O | C, Η, N | 102 |
| 50 | (CB2)3NBCOCH2CB(CB3)2 | 132-135 | XII | 18 | c13b22n2°4 | C, Η, N | 52 |
| 51 | (CH2)4CN | 102-1091 | XI | 5 ( | :10b14n2o3.o,125b2o3 | C, Η, N | 25 |
| 52 | (CH2)4CO2CB2CB3 | 123-124 | VII | 18 | C12H19NO5 | C, Η, N | 18 |
| 53 | (CB2)5Br | 132-135 | IV | 8 | CiQHi6BrNO3 | C, Η, N | 19 |
| 54 | (CB2)5NBCOCH2CB3 | 108-110 | XII | 12 | ^3Β22Ν2Ο4·1/4Η2° | C, B, N | 41 |
| 55 | CH2CH(CH3)(CH2)2OCH3 | 105-107 | IV | 21 | C11H19n04 | C, Η, N | 9 |
| 56 | CH2CB(CH3)(CB2)3C(OB)(CB3)2 | ||||||
| 115-117 | IV | 20 | C14H25n04 | C, N; BS | 6,7 | ||
| 57 | (CH2)8CO2B | 155-158 | XII | 2 | c14h23no5 | C, Η, N | 28 |
-48CZ 280564 B6
Tabulka I - pokračování slouče- R2 nina teplota tání C krystali- výtěžek vzorec začni roz- i pouštěcHo^ analýza0
| 4-OCH3CfiB4 | 201-203 | X | 60 | C12H13NO4 | Η, N; Cc | |
| 2-ClCgH | 4 | 207-2P9 | XII | 22 | ChHi0cino3 | C, Η, N, |
| 3-ClC4H6 | 188-190 | XII | 34 | ChHi0C1NO3 | C, Η, N, | |
| 4-ClC6H4 | 227 za rozkladu | XIV | 7 | ChHi0C1NO3 | C, H; Nu | |
| 2,6-Cl2 | C6H3 | 223,5-225,5 | I | 11 | ChH9C12NO3 | C, Η, N |
| 212-213 | I | 51 | c8h11no3 | C, Η, N |
153-155
C,
205,5-206
XIV c10h15no3
C,
N;
Ki, pM nebo
Π inhibice při 100 pM) (Oi)
Cl (25%)
Cl (221) (7%) (0%)
6,2
208-209
C,
H,
206-207
C,
H,
205-206 C15H21NO3
C,
B, (3ú
142-143
IV c9h13NO3
C,
H,
-49CZ 280564 B6 analýzac Ki, μΜ nebo (í inhibice při 100 μΜ)
Tabulka I - pokračování slouče- R2 nina teplota krystali- výtěžek vzorec tání ‘C začni roz- í pouštědlo^3
155-156
C,
H,
6,6
168-169
VIII
C,
H,
184-185
VIII
C,
B,
176-177
VIII
C,
H,
180,5-181
VII
C,
H,
156-157
C,
182,5-183,5
C,
B,
153-155
C,
H,
-50CZ 280564 B6 analýza0 Κί, μΜ nebo (fc inhibice při 100 pM)
Tabulka I - pokračování slouče- R2 nina teplota krystali- výtěžek vzorec tání ’C začni roz- 4 pouštědlob
IV c12B17NO3 C' H' N (50*)
144-145 IV
C9H13NO3 Η, N; Cw (16%)
178-180
167-168
IV
C,
1,7
C(CH3)3
CH2CH3
184
IV
C,
H,
1,6
189-190
IV
C,
6,5
196-197,5
H,
N
H,
-51CZ 280564 B6 analýza0 Ki, pM nebo (í inhibice při 100 pM)
Tabulka I - pokračování slouče- R2 nina teplota krystali- výtěžek vzorec tání *C začni roz- I pouštědlo^
145,5-146,5X IV
145,5-46,52 IV
| C10H15NO3 | C, Η, N | 19 |
| 1,3 |
238
159-161
201-202
131-132
CH=C(CH3)2
| VIII | 21 | C10H15NO3 | C, Η, N | 7,2 |
| XII | 42 | CHH17NO3 | C, B, N | 7,2 |
| IV | 53 | C12H19NO3 | C, B, N | (10%) |
| IV | 12 | c11h17NO3 | C, Η, N | 45 |
| IV | 22 | c12H19NO3 | C, Η, N | 3 |
| IV | 18 | c14H21NO3 | C, B, N | (15%) |
-52CZ 280564 B6
Tabulka I - pokračování slouče- R2 nina teplota krystali- výtěžek vzorec tání ’C začni roz- 1 pouštědlo^ analýza0 Ki, pM nebo (1 inhibice při 100 pM)
CH3CH2·
140-142
IV 6 C14H23NO3
C(CH3)3 ch2ch3
129-130
189-190,5
256
188-189,5
IV
XII
XV
C10H13NO3
C12H17NO3
C8H9C12NO3
C, Η, N94
C, Η, N86
C, Η, N1,6
C, Η, N4,2
C, Η, N, Cl .08
191-192
199-200
138-141
C8H9Br2NO3
C8H9F2NO3
C, Η, N, Br .03
C, B, N, F 2,1
C9H12C12NO3 C, B, N, Cl 164
-53CZ 280564 B6
Tabulka I - pokračování slouče- R2 nina teplota krystali- výtěžek vzorec tání *C začni roz- i pouštědl(?
analýza0 Ki, pM nebo (fc inhibice při 100 pM)
102
172-174,5
XII
H,
4,7
171-172
164-165
| XVI | 59 | C11H17NO3 | C, Β, N | 11,2 |
| IV | 27 | c12h19NO3 | C, Η, N | (1H) |
Poznámky k tabulce I b I = 1,1,2,2-tetrachlorethan; II = DMF-HOAc; III = toluen-diisopropylether; IV = toluen; V = CH3NC>2; VI = toluen-diethyl keton-diisopropyl ether; VII = toluen-diethyl keton; VIII = methyl ethylketon; IX = aceton-H20; X = dioxan-H20; XI = diisopropyl keton; XII = EtOAc; XIII = EtOH-H2O; XIV = diethylketon; XV = methylisovalerát; XVI = CHgCN.
c Analýzy měly odchylku ±0,4 % teoretické hodnoty, neni-li uvedeno jinak.
v literatuře udaná teplota tání je 159-160 °C [V. E. Price a J. P. Greenstein, Arch. Biochem., 18, 383 (1948)].
eH: vypočteno 9,31; nalezeno 9,91.
fH: vypočteno 11,24; nalezeno 11,84.
^H: vypočteno 9,54; nalezeno 10,07.
^C: vypočteno 61,53; nalezeno 61,07.
1 Η. E. Carter, P. Handler a D. B. Melwille, 129. 359 (1939).
Trichlorethylen jako rozpouštědlo.
Celkový výtežek pro oba stupně.
J. Biol. Chem.,
-54CZ 280564 B6 1 V literatuře udaná teplota tání je 170-172 ’C [M. Flavin a C. Slaughter, J. Biol. Chem., 244 1434 (1969)].
m p-toluensulfonová kyselina jako katalyzátor.
n v literatuře udaná teplota tání je vyšší než 270 C (M. Flavin a C. Slaughter, loc.cit.).
° Produkt se získá koncentrací směsi a rozetřením odparku s ethanolem na pevnou látku.
P Produkt se získá slitím rozpouštědla, extrakcí reziduálního oleje ethylacetátem a odpařením extraktu na krystaly.
Produkt se získá slitím rozpouštědla a rozetřením reziduálního oleje s diethylketonem na pevnou látku.
r Měknutí při teplotě vyšší než 90 ’C.
s H: vypočteno 9,29; nalezeno 9,74.
b C: vypočteno 61,27; nalezeno 60,74.
u N: vypočteno 5,85; nalezeno 6,40.
v H: vypočteno 7,67; nalezeno 8,14.
w C: vypočteno 59,00; nalezeno 58,49.
X [α]24θ + 98,5° (c 0,35, CHC13).
Y [α]24θ “97,2° (c 0,35, CHC13).
2 Methylisovalerát jako rozpouštědlo.
-55CZ 280564 B6
Tabulka II (Z)-3-substituované 2-(2,2-dimethylcyklopropankarboxamid)-propanové kyseliny
| sloučenina | r3 | konfigurace | teplota tání *C | krystalizační rozpouštědlo^1 | výtěžek 1 | vzorec | analýza | Ki, pM |
| 105 | H | RS | 122-123 | I | 5 | C9Hi3NO3 | C, Η, N | 75 |
| 106 | ch3ch2 | RS | 154,5-155,! | i II | 30 | C11h17NO3 | C, Η, N | .18 |
| 107 | ch3(ch2)2 | RS | 122-123 | III | 10 | c12h19NO3 | C, Η, N | .11 |
| 108 | (CH3)2CH | RS | 164-166 | I | 27 | c13h21NO3 | C, Η, N | .54 |
| 109 | ch3(ch2)3 | RS | 94-95 | IV | 24 | c13h21NO3 | C, Η, N | .11 |
| 110 | (CH3)2CHCH2 | RS | 145-147 | XXIV | 35 | c13b21NO3 | C, B, N | .23 |
| 111 | ch3(cb2)4 | RS | 104-105 | I | 10 | c14h23NO3 | C, B, N | .17 |
| 112 | ch3(ch2)4 | s£ | 95-96,5 | C14H23n03 | C, Η, N | .80 | ||
| 113 | ch3(ch2)4 | R- | 94,5-96,5 | 8,8 | ||||
| 114 | (CH3)2(CH2)2 | RS | 115-116 | V | 20 | c14h23NO3 | C, Η, N | .15 |
| 115 | (CH3)3CCH2 | RS | 138,5-140 | IV | 28 | c14h23no3 | C, B, N | .34 |
| 116 | ch3(ch2)5 | RS | 111-113 | I | 11 | C15H25NO3 | Η, N; (£ | .16 |
| 117 | -|CH2)6- | RS | 188-190 | VI | 9 | C24H36N2°6,1/2H2° | C, B; NÍ | .092 |
| 118 | CH3(CH2)6 | RS | 108-110 | I | 13 | C16H27NO3 | C, Η, N | .096 |
| 119 | ch3(ch2)7 | RS | 95-96 | VII | 47 | c17H29NO3 | C, B, N | .11 |
| 120 | ch3<ch2>8 | RS | 91-92 | IV | 52 | c18H31NO3 | C, Η, N | .11 |
| 121 | CH3(CH2)g | RS | 98-99 | VII | 25 | c19h33NO3 | C, Η, N | .14 |
| 122 | CH2=CH(CH2)2 | RS | 88-90 | II | 39 | c13H19NO3 | C, Η, N | .23 |
-56CZ 280564 B6
Tabulka II - pokračování slouče- Rj nina
>«nfi- teplota gurace tání *C krystali- výtěžek vzorec začni roz- i pouštědlo
RS 158-159 II 4+ C12B1?NO3
RS 149-150,5 II
RS 146-148 II analýza Ki, pM
C, Η, N .44 40 C15H23NO3
C16H25NO3
C, Η, N
C, Η, N .40 .15
| 126 | cf3 ch2 | S | 139-142 | C11H14F3NO3 | c, | Β, N | .24 | ||
| 127 | CH3O(CH2)2 | RS | S | I | 19 | C12H19NO4 | c, | Β, N | .32 |
| 128 | CH3S(CH2)2 | RS | 65-67 | VIII | 5 | C12B19NO3S | c, | Β, N | .12 |
| 129 | CH3SO2(CB2)2 | RS | 148-149 | c12b19no5s | c, | Β, N, S | .50 | ||
| 130 | HO2C(CH2)2 | RS | 163-165 | VI | 8 | C12B17NO5 | C, | Β, N | .14 |
| 131 | Br(CH2)3 | RS | 118-120 | I | 5 | C12B18BrNO3 | c, | Β, N | .38 |
| 132 | CB3O(CB2)3 | RS | 78-80 | VIII | 33 | C13H21NO4 | C, | Β, N | .28 |
| 133 | CH3O2CCH2S(CH2)3 | RS | 133-135 | XXIII | 71 | C15H23NO5S | C, | Β, N | .28 |
| 134 | L-BO2CCB(NB2)CB2S(CB2)3 | RS | 120-132 za rozkladu | IX | 68 | C15H24N2O5S11/2H2° C' | Β, N, S | .27 | |
| 135 | Ia N ^S(CH2)3 | RS | g | 40 | C17B22N2°4S,1/4H2° C' | Β, N | .13 | ||
| 136 | Na+'BO3PCB2S(CB2)3 | RS | g | C13H21NNaO6PS.l-l/3H2O C f H f N | .22 | ||||
| 137 | bo2C(cb2)3 | RS | 114-115 | X | 18 | C13H19NO5 | C, | Β, N | .048 |
-57CZ 280564 B6
Tabulka II - pokračování slouče- R3 nina
konfi- teplota gurace tání ’C krystali- výtěžek vzorec začni roz- $ pouštědlo analýza Ki, μΜ
| 138 | Br(CH2)4 | RS | 124-125 | I | 36 | ^13Β20ΒΓ®θ3 C» | B, N | .15 |
| 139 | Br(CH2)4 | s1 | 86-88 | I | 28 | c13H20BrNO3 C' | Β, N, Br | |
| 140 | cb3o(ch2)4 | RS | 102-104 | III | 35 | C14H23NO4 C' | B, N | • .16 |
| 141 | nc(ch2)4 | RS | 150 | XI | 46 | C14h20N2°3 C/ | Η, N | .21 |
| 142 | (CH3)2N(CH2)4 | RS | 158-161 | XVII | 7k | C15h26N2°3-1/4h2° C' | Η, N | 3,45 |
| 143 | Na+'O3S(CH2)4 | RS | S | C13H20NNaO6S.3/4H2O | ||||
| c, | Η, N | .087 | ||||||
| 144 | HO2CCH2N(CH3)(CB2)4 | RS | S | i | 12 | C16H26N2°5,1/2AcOH,2/5H2° | ||
| c, | B, N | .56 | ||||||
| 145 | HO2CCH2S(CH2)4 | RS | 119-121 | I | 91 | c15b23no5s c, | Η, N, S | .13 |
| 146 | L-BO2CCH(NB2)CH2S(CH2)4 | RS | S | i | 71 | C' | B, N, S | .21 |
| 147 | D-HO2CCH(NB2)CH2S(CH2)4 | RS | 9 | i | 75 | Ci6H26N2°5s·!/4η2° C' | Η, N, S | .19 |
| 148 | L-HO2CCH(NH2)CH2S(CH2)4 | S^ | 9 | i | 63 | c16H26N2°5S C' | Η, N, S | .11 |
| 149 | L-NaO2CCH(NHCOCH 3)CH2 S(CH2)4 | |||||||
| si | g | IX | 68 | ^18Β27^2^^θ6Β,Β2θ | Η, N, S | .07 | ||
| 150 | L-HO2CCH(NHCH3)CB2S(CH2)4 | Sm | 144-148 | IX | 54 | C17H28N2O5S-1/2H2° C' | Η, N, S | .15 |
| 151 | HO2CCOH2S(CH2)4 | RS | n | 78 | C16H23NO6S.2/3H2O C, | Η, N | .16 | |
| 152 | C6B5S(CH2)4 | RS | 100-104 | I | C19H25NO3S.3/4H2O C, | Η, N | .10 | |
| 153 | 2-CO2H-C6H4S(CH2)4 | RS | 163-167 | I | 21 | C2QH25NO5S.3/4H2O C, | B, N | .09 |
154
S° 188,5-189 XII 65 C18H24N2°4S
C, Η, N, S .02
OH
S(CH2)4
C19H24N2O5S.1/4H2O C, Η, N .04
-58CZ 280564 B6
Tabulka II - pokračování
| sloučenina | R3 | konfigurace | teplota tání ’C | krystalizační rozpouštědlo | výtěžek * | vzorec | analýza | Ki, | pM |
| 156 | HO2C(CH2)4 | RS | 165-167 | VI | 28 | c14h21no5 | C, Η, N | .058 | |
| 157 | HO(CH2)5 | RS | 137-139 | C14H23NO4 | C, B, N | .23 | |||
| 158 | CH3CO2(CH2)5 | RS | 59-62 | C16h25NO5 | C, B, N | .22 | |||
| 159 | CH3O(CH2)5 | RS | 71-72 | C15H25NO4 | C, Η, N | .18 | |||
| 160 | Br(CB2)5 | RS | 149-151 | XIV | 55 | ^14Β22ΒιΒθ3 | C, B, N, | Br | .27 |
| 161 | Br(CH2)5 | sE | 100,5-101,! | i I | 44 | ^14Β22ΒΓΒθ3 | C, Η, N, | Br | |
| 162 | NC(CH2)5 | RS | 113-115 | XVI | 38 | C15B22N2°3,1/4B2° | C, B, N | .082 | |
| 163 | h2n(ch2)5 | RS | 3 | XVII | 78 | c14h24n2°3,h2° | C, B, N | 1,00 | |
| 164 | (ch3)2(Ch2)5 | RS | 101-102 | XIX | 71 | c16b28n2°3‘b2° | C, B, N | 1,28 | |
| 165 | (C2H5)2N(CH2)5 | RS | 78-81 | XV | 77 | c18H32N2°3 | C, Η, N | .086 | |
| 166 | /—N ( y~nh(ch2)5 N 1 H HO2CCH2N(CH3)(CH2)5 | RS | 126-129 | C17H28N4°3 | C, Η, N | .84 | |||
| 167 | RS | 3 | XVII | 27 | C17h28N2°5-2H2° | C, B, N | .29 | ||
| 168 | (HO)2P(O)CB2NH(CH2)5 | RS | 125-130 | i | 33 | C15H27N2°6P,B2° | C, B, N, | P | .40 |
| 169 | (HO)2P(O)(CH2)2NH(CH2)5 | RS | 3 | i | 96 | C16B29N2O6P,1/2H2° C' B' N' | P | .58 | |
| 170 | D,L-(HO)2P(O)CH(CH3)NH(CH2)5 RS | 136-139 | i | 29 | c16829N2°6p | C, Η, N, | P | .28 | |
| 171 | D,L-(HO)2P(O)CH(CH3)NH(CH2)5 s2 | 143-145 | i | 54 | c16b29n2°6p | C, B, N | .16 | ||
| 172 | (HO)2P(O)C(CH3)2NH(CH2)5 | S^ | 162-165 | i | 49 | C17h31N2°6P | C, B, N, | P | .18 |
| 173 | CH2=CHCH2NH(CH2)5 | RS | 163-165 | XVII | 92 | C17H28N2°3,C2B5OB | Η, N; Cá | .87 | |
| 174 | HC=C-CH2NH(CH2)5 | RS | 164-166 za rozkladu | XVIII | 66 | C17B26N2°3 | C, B, N | .74 | |
| 175 | (CH3)3N(CH2)5 | RS | 220-222 za rozkladu | XIX | 77 | C17H30N2°3 | C, B, N | 1,10 |
-59CZ 280564 B6
Tabulka II - pokračování slouče- R3 nina
konfi- teplota gurace tání *C krystali- výtěžek vzorec začni roz- I pouštědlo analýza Ki, pM
| 176 | (CH3)3N(CH2)5 | st | 225-227 za rozkladu | XIX |
| 177 | + (HOCH2CH2)(CH3)2N(CH2)5 | RS | 185-188 | XX |
| 178 | /N(CH2)5 | RS | g | 2 |
C,
H,
| 179 | CH3CONH(CH2)5 | RS | g |
| 180 | h2nconh(ch2)5 | RS | g |
| 181 | H2NHC=N(CH2)5 | RS | 160-162 za rozkladu |
| 182 | H2NC(CH3)=N(CH2)5 | RS | 143-145 |
| 183 | CH^CI^CSfCI^} 5 | RS | 88-91 |
| 184 | HS(CH2)5 | RS | 128-130 |
| 185 | C03S(CH2)5 | RS | 82-84 |
| 186 | CH3O2CCH2S(CH2)5 | RS | g |
| 187 | H2NCOCH2S(CH2)5 | RS | 125-126 |
| 188 | L-HO2CCH(NH2)CH2S(CH2)5 | RS | 147-177 za rozkladu |
| XXI | 79 | c16h26n2o4.i/5ch3coch3 | ||||
| C, | B, N | .23 | ||||
| C15H26N2O4.2/3H2O | c, | B, N | .30 | |||
| XVII | 77 | Cis^s^·1/3^0 | C, | B, N | .78 | |
| XX | 60 | C16H27N3°3-3/4H2° | c, | B, N | .72 | |
| ^17Β27^θ4Β | C, | Η, N, | S | .044 | ||
| c14H23NO3S | C, | B, N, | S | .17 | ||
| XI | 60 | c15H25NO3S | C, | Η, N, | S | .15 |
| XIII | 60 | C17H27NO4S | c, | Η, N, | S | .20 |
| VI | 55 | C16H26N2°4S | H, | N; S; | cí | .25 |
| i | 54 | ^17^28^2θ5^*^^2θ | B, N, | s | .23 |
| 189 | r— N / \^S(CH2)5 | RS | 86-90 |
| 190 | Br(CB2)fi | RS | 129-131 |
| 191 | BO2CCB2N(CB3)(CB2)6 | RS | g |
| 192 | Br(CB2)? | RS | 96-97 |
| 193 | H2N(CB2)7 | RS | 110-120 |
| I | 4 | C17H26N3°2S2,O36CH3NO; c, | I B, N, S | .15 | |
| I | 57 | C15H24BrNO3 | c, | B, N, Br | .16 |
| XVII | 51 | ^18^30^2θ5 * | c, | B, N | .40 |
| IV | 71 | c16H26BrNO3 | C, | B, N, Br | .11 |
| XXII | 58 | C16h28N2°3 | C, | B, N | .81 |
-60CZ 280564 B6
Tabulka II - pokračování
| sloučenina | R3 | konfigurace | teplota tání ’C | krystalizační rozpouštědlo | výtěžek | vzorec | analýza | Kí, pM |
| 194 | (CH3)2N(CH2)7 | RS | 168-172 | IV | 43 | 48Η32ν2Ο3·1/2η2° | C, Η, N | .52 |
| 195 | (CH3)3Í(CH2)7 | RS | g | XV | 29 | C19h34n2°3,h2° | C, 8, N | .57 |
| 196 | (c6h5ch2)(ch3)2n(Ch2)7 | RS | 190-193 za rozkladu | XVII | 83 | C25H38N2O3.1/2B2O | N, H, C- | .45 |
| 197 | C6H5 | RS | 167-168 | VI | 17 | C15H17NO3 | C, Η, N | .62 |
| 198 | C6H5<CH2)2 | RS | 131-132 | I | 33 | C17H21NO3 | C, Η, N | .33 |
Poznámky k tabulce II b I = CH3NO2, II = toluen, III = toluen-diisopropyl ether, IV = toluen cyklohexan, VI = EtOAc, VII hexan, VIII = ether cyklohexan, IX = MeOH-ether, X = EtOAc-hexan, XI = etherhexan, XII = CH3NO2- octová kyselina, XIII = MeOH chloroform, XIV = CH3CN, XV = EtOH ether aceton, XVI = H2O, XVII = EtOH-H2O, XVIII = tetrahydrofuranhexan, XIX = EtOH aceton, XX = MeOH-H2O, XXI = aceton-H20, XXII = aceton-ether, XXIII = petrolether, XXIV = toluen-diisopropylketon.
c [a]20 D +77,7° (0,51, CHC13).
d [ct]20 D -78,0° (0,48, CHC13).
e C: vypočteno 67,38; nalezeno 66,88.
f B: vypočteno 6,12, nalezeno 5,71.
Amorfní pevná látka, nezřetelná teplota tání.
b Methylisovalerát jako reakční rozpouštědlo.
1 [a]25 D +72,8° (0,5, CHC13).
Čištění chromtografií na iontoměniči.
k [a]25 D +17,6° (0,5, MeOH), +14,2° (0,5, 0, IN GC1).
1 [al25 D -9,8’ (0,5, 0,IN NaOH).
m [a]25 D +35,0’ (0,5, 0,IN HC1).
-61CZ 280564 B6
| η | Olej. Směs enolových isomerů. | ||||
| o | [a]27 D +34,3’ | (0,5, | ch3oh). | ||
| P | [a]25 D +66,2’ | (0,5, | chci3). | ||
| q | [a]25 D +12,5’ | (0,6, | h2o). | ||
| r | [α]25θ +30,5’ | ( .24, | h2o) . | ||
| s | C: vypočteno | 64,37, | nalezeno | 64 | ,96. |
| t | [a]25 D +58,0’ | (0,5, | ch3oh). | ||
| u | C: vypočteno | 61,26, | nalezeno | 61 | ,73. |
| v | C: vypočteno | 56,11, | nalezeno | 55 | ,61. |
| w | C_ vypočteno | 70,89, | nalezeno | 7, | 34. |
-62CZ 280564 B6
Tabulka III
3-substituované 2-(acylamino)propenové kyseliny
CO2H
X n-cr2 i II H O
| slouče- | r2 | R3 | R4 | teplota | krystali- vzorec | analýza | Ki, pM nebo |
| nina | tání ’C | začni roz- | (i inhibice | ||||
| pouštědlo^5 | při 100 pM) | ||||||
| 199 | hoch2 | C6H5 | H | 172-173 | C11H11NO4 | C, Η, N | (41} |
| 200 | (CH3)2CHCH2 | ch3ch2 | B | 128,5-129,5 | c c10H17NO3 | C, Η, N | 3,2 |
| 201 | (CH3)2CHCH2 | ch3(ch2)4 | H | 126-128 | iii c13h23no3 | C, Η, N | 2,6 |
| 202 | (CH3)2CHCH2 | HO2C(CH2)2 | H | 127-128 | 1 C11H17NO5 | C, Η, N | 2,7 |
119-120
203
HO2C(CH2)2
H
208
178-179 ch3(ch2)2
H
125-127^
183-185 za rozkladu
CH3(CH2)4
(CH3)3N(CH2)5
II
III
III
IV
III
C,
H,
5,0 C12H17C12NO3 C12H16BrC12NO3
C,
N,
Cl .06
C, Η, N, Cl;
Brf .18 C15H24C12N2°3,C2H5OH C' H' N
C, Η, N, .18
Br .015 (9%)
-63CZ 280564 B6
Tabulka III - pokračování
| sloučenina | r2 | R3 | R4 | teplota tání ’C | krystali- vzorec začni rozpouštědlo^ | analýza | Ki, pM nebo (i inhibice při 100 pM) |
| 209 | c6h5 | Cl | B | h | (36%) | ||
| 210 | C6H5 | ch3° | B | 216-217 za rozkladu 1 | (23%) | ||
| 214 | L-CHNH,n | L | Cl | H | 0 | C6H9C1N2O3.2/3H2O | C, B, N | (6%) |
| ch3 |
Poznámky k tabulce III b I = EtOAc, II = H2O, III CH3NO2, IV = EtOH-ether c čištění chromatografií.
Methylisovalerát jako rozpouštědlo.
e p-toluensulfonová kyselina jako katalyzátor.
f Br: vypočteno 21,42, nalezeno 20,92.
g Literární teplota tání 122 ’C (za rozkladu) [T. Wieland, G. Ohnacker a W. Ziegler, Chem. Ber., 90, 194 (1957)].
b I. T. Strukov, Zh. Obshch. Khim., 27, 432 (1957).
i Literární teplota tání 203-204 C (za rozkladu) [W. schulz, Chem. Ber., 86., 1010 (1953)].
n [a]24 n +25,3° (2,IN HC1).
° Amorfní pevná látka.
Claims (7)
1. Z-2-Acylamino-3-monosubstituované propenoáty obecného vzorce I
(I) kde
R1 znamená atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(C1_2alkyl)amino(C1_3alkyl)skupinu nebo kation, přijatelný z farmaceutického hlediska;
R2 znamená uhlovodíkový zbytek o 3 až 10 atomech uhlíku, v jehož uhlíkovém řetězci může být 1 až 6 atomů vodíku nahrazeno atomy halogenu, a methylenová skupina v odlišné než terminální poloze může být nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry včetně oxidované formy síry,
R3 znamená uhlovodíkový zbytek o 1 až 15 atomech uhlíku, v jehož uhlovodíkovém řetězci může být 1 až 6 atomů vodíku nahrazeno atomy halogenu, methylenová skupina v odlišné než terminální poloze může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry včetně oxidované formy síry a koncový atom vodíku může být nahrazen hydroxylovou nebo thiolovou skupinou nebo aminoskupinou, která je popřípadě derivatizována ve formě acylaminoskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, ureidoskupiny, amidinové skupiny, guanidinové skupiny, monoalkylaminové, dialkylaminové a trialkylaminové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dále karboxyskupinou, skupinou vzorce (HO)2P(O)-, nebo -SO-jOH, nebo příslušnou alkylesterovou nebo alkylamidovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, odvozenou od některé z těchto kyselých skupin, kyanoskupinou nebo jejich kombinacemi, jako například vhodným terminálním zbytkem aminokyseliny, přičemž v případě, že R3 znamená alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem, nepředstavuje R2 alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem.
2. Propenoáty podle nároku 1, kde R2 znamená 2,2-dimethylcykloO propyl a R znamena skupinu vzorce
-65CZ 280564 B6
-ch2-s-ch2-ch-coo~ nh3 +
3. Způsob výroby propenoátů obecného vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kation, přijatelný z farmaceutického hlediska, a R a R mají význam, uvedený v nároku 1, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se 1 až 4 díly hmotnostní 2-ketokyseliny obecného vzorce
O
RJCH2-CCO2H , kde R3 má význam uvedený v nároku 1, nebo jejího alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku kondenzují s 1 dílem amidu obecného vzorce
O
2II rzcnh2 , kde R2 má význam uvedený v nároku 1, refluxováním reakční směsi v inertním rozpouštědle, jako je toluen nebo methylisovalerát za současného azeotropického oddělování vody, načež se popřípadě vzniklá volná kyselina obecného vzorce I převede na svůj alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo se vzniklý ester převede na volnou kyselinu, nebo se vzniklý produkt převede na svou farmaceuticky přijatelnou sůl.
4. Způsob podle nároku 3 pro výrobu propenoátů obecného vzorce I, kde
R1 má význam uvedený v nároku 3,
R2 znamená 2,2-dimethylcyklopropyl nebo 2,2-dichlorcyklopropyl a
R3 znamená uhlovodíkový zbytek o 3 až 7 atomech uhlíku, substituovaný případné na koncovém uhlíku trimethylamoniem, amidinovou, guanidinovou nebo 2-amino-2-karboxyethylthioskupinou, vyznačující se tím, že amid obecného vzorce rzcnh2 kde R2 má shora uvedený význam, se uvede do reakce s ketokyselinou obecného vzorce
3 >1 rj-ch2-c-cooh ,
-66CZ 280564 B6 kde
O
R znamena uhlovodíkový zbytek o 3 až 7 atomech uhlíku, jehož koncový atom je nahrazen atomem bromu, načež se vzniklý brómovaný meziprodukt nechá reagovat s triethylaminem, se směsí amoniaku a soli imidu, s guanidinem nebo s cysteinhydrochloridem.
5. Způsob výroby propenoátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce chlorid kyseliny obecného vzorce
O
2 Η Ί R -CC1 , kde R2 má svrchu uvedený význam, s terc.butylesterem a-aminokyseliny obecného vzorce
H 3 I rj-ch2-c-coo-c(ch3)3 , nh2 kde
O , ,
R ma svrchu uvedený význam, za přítomnosti zásady s následnou oxidativní adicí methoxidu sodíku a na výsledný produkt se působí bezvodým chlorovodíkem, načež se popřípadě výsledný produkt převede na svou adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska, nebo jiný ester v rámci definice R1.
6. Propenoáty obecného vzorce I podle nároku 1, jako inhibitory dipeptidázy.
7. Antibakteriální přípravek na bázi antibiotika ze skupiny thienamycinu, jako je thienamycin, N-formimidoylthienamycin a N-acetylimidoylthienamycin, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci tohoto antibiotika s inhibitorem dipeptidázy - propenoátem obecného vzorce I podle nároku 1 v hmotnostním poměru první látky ke druhé látce v rozmezí od 1:3 do 30:1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92721278A | 1978-07-24 | 1978-07-24 | |
| US5023379A | 1979-06-22 | 1979-06-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ513679A3 CZ513679A3 (en) | 1995-09-13 |
| CZ280564B6 true CZ280564B6 (cs) | 1996-02-14 |
Family
ID=26728044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS795136A CZ280564B6 (cs) | 1978-07-24 | 1979-07-23 | Z-2-Acylamino-3-monosubstituované propenoáty, způsoby jejich výroby a antibakteriální přípravky s jejich obsahem |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0010573B1 (cs) |
| JP (1) | JPS63295540A (cs) |
| KR (1) | KR850000425B1 (cs) |
| AT (1) | ATE5070T1 (cs) |
| AU (1) | AU527772B2 (cs) |
| BG (1) | BG60346B2 (cs) |
| CA (1) | CA1161058A (cs) |
| CZ (1) | CZ280564B6 (cs) |
| DE (1) | DE2966328D1 (cs) |
| DK (1) | DK157399C (cs) |
| EG (1) | EG13961A (cs) |
| ES (2) | ES482773A1 (cs) |
| FI (1) | FI76069C (cs) |
| GR (1) | GR70699B (cs) |
| HK (1) | HK5085A (cs) |
| HU (1) | HU182531B (cs) |
| IE (1) | IE49182B1 (cs) |
| IL (1) | IL57797A (cs) |
| MA (1) | MA18534A1 (cs) |
| NZ (1) | NZ190994A (cs) |
| PH (1) | PH16708A (cs) |
| PL (2) | PL125506B1 (cs) |
| PT (1) | PT69954B (cs) |
| RO (2) | RO78106A (cs) |
| SG (1) | SG65484G (cs) |
| SU (1) | SU1213983A3 (cs) |
| YU (2) | YU43455B (cs) |
| ZW (1) | ZW13379A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4880793A (en) * | 1978-07-24 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors |
| DE3173503D1 (en) * | 1980-09-17 | 1986-02-27 | Merck & Co Inc | Antibacterial composition of thienamycin type compound and a dipeptidase inhibitor |
| PT73640B (en) * | 1980-09-17 | 1983-10-19 | Merck & Co Inc | Process for preparing chemical compounds selectively inhibit the metabolism of dipeptidase |
| JPS58170479A (ja) * | 1982-03-30 | 1983-10-07 | Sanraku Inc | ジペプチダ−ゼ阻害剤 |
| JPS58174345A (ja) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸ハライドのラセミ化方法 |
| US4798842A (en) * | 1984-07-18 | 1989-01-17 | Schering Corporation | Inhibitors of slow reacting substance of anaphylaxis |
| DE3508564A1 (de) * | 1985-03-11 | 1986-09-11 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-acyl-2, 3-dehydroaminocarbonsaeureestern |
| US4739113A (en) * | 1986-05-30 | 1988-04-19 | Merck & Co., Inc. | Bis(cyclopropanecarboxamido)alkadienedioic acids as renal dipeptidase inhibitors |
| CA2052730A1 (en) | 1990-10-11 | 1992-04-12 | Frank P. Dininno | 2-(substituted-dibenzofuranyl and dibenzothienyl) carbapenem antibacterial agents |
| ES2244529T3 (es) * | 1991-02-01 | 2005-12-16 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Composiciones antibacterianas orales y metodo para la mejora de la absorcion gastrointestinal de los antibioticos de penemo o carbapenemo. |
| HU230252B1 (hu) * | 2001-01-12 | 2015-11-30 | Biogen Idec International Gmbh | Fumársav-amid származékok |
| JP5915648B2 (ja) | 2011-04-28 | 2016-05-11 | 味の素株式会社 | 液体洗浄剤組成物 |
| PL442220A1 (pl) | 2022-09-07 | 2024-03-11 | Politechnika Wrocławska | Sposób i układ do wytwarzania nawozu mikroelementowego |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2449191A (en) * | 1945-08-24 | 1948-09-14 | Lilly Co Eli | Phenacetylaminomethylcrotonic acid |
| US2569801A (en) * | 1947-02-12 | 1951-10-02 | American Cyanamid Co | Preparation of azlactones of phenylacetamino acrylic acids |
| US2622074A (en) | 1949-12-09 | 1952-12-16 | Eastman Kodak Co | Salts of alpha-acylamido and alpha-alkoxycarbonamido acrylic acids |
| BE664781A (cs) | 1964-06-01 | |||
| GB1260847A (en) | 1968-12-06 | 1972-01-19 | Nat Res Dev | Esters of cyclopropane carboxylic acids |
| US3950357A (en) * | 1974-11-25 | 1976-04-13 | Merck & Co., Inc. | Antibiotics |
| CS226166B2 (cs) | 1975-11-21 | 1984-03-19 | Merck & Co Inc | Způsob přípravy derivátů thienamycinu |
| DK143712C (da) | 1975-11-21 | 1982-03-22 | Merck & Co Inc | Fremgangsmaade til fremstilling af de antibiotiske stoffer 890a1 og 890a3 |
| DK143713C (da) | 1975-11-21 | 1982-03-08 | Merck & Co Inc | Fremgangsmaade til fremstilling af et antibiotisk stof n-acetyl-thienamycin og salte deraf |
| DK497476A (da) | 1975-11-24 | 1977-05-25 | Merck & Co Inc | Fremgangsmade til fremstilling af et antibiotisk stof |
| US4070477A (en) | 1975-12-08 | 1978-01-24 | Ciba-Geigy Corporation | 2-Penem compounds |
| NL7712092A (nl) | 1976-11-17 | 1978-05-19 | Merck & Co Inc | Werkwijze ter bereiding van een nieuw antibiotisch middel. |
| NL7712091A (nl) | 1976-11-17 | 1978-05-19 | Merck & Co Inc | Werkwijze ter bereiding van een nieuw antibiotisch middel. |
| GB1593524A (en) | 1976-11-19 | 1981-07-15 | Merck & Co Inc | 1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
| SE7800978L (sv) | 1977-02-11 | 1978-08-12 | Merck & Co Inc | Antibiotikum |
| SE7800979L (sv) | 1977-02-11 | 1978-08-12 | Merck & Co Inc | Antibiotikum |
| JPS604719B2 (ja) | 1977-03-31 | 1985-02-06 | メルシャン株式会社 | β‐ラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質ＰＳ―５の製造方法 |
| US4162323A (en) | 1977-04-18 | 1979-07-24 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic N-acetyl-dehydro-thienamycin |
| BE867227A (fr) | 1977-10-31 | 1978-11-20 | Merck & Co Inc | Preparation de l'acide 6-(alpha-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo (3,2,0) hept-2-ene-carboxylique et derives a activite antibiotique |
-
1979
- 1979-07-12 NZ NZ190994A patent/NZ190994A/xx unknown
- 1979-07-12 PH PH22772A patent/PH16708A/en unknown
- 1979-07-13 IL IL57797A patent/IL57797A/xx unknown
- 1979-07-16 AU AU48933/79A patent/AU527772B2/en not_active Expired
- 1979-07-16 ZW ZW133/79A patent/ZW13379A1/xx unknown
- 1979-07-20 GR GR59657A patent/GR70699B/el unknown
- 1979-07-20 FI FI792281A patent/FI76069C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-20 MA MA18731A patent/MA18534A1/fr unknown
- 1979-07-20 PT PT69954A patent/PT69954B/pt unknown
- 1979-07-21 RO RO7998237A patent/RO78106A/ro unknown
- 1979-07-21 RO RO105742A patent/RO83292B/ro unknown
- 1979-07-23 ES ES482773A patent/ES482773A1/es not_active Expired
- 1979-07-23 BG BG044425A patent/BG60346B2/bg unknown
- 1979-07-23 YU YU1788/79A patent/YU43455B/xx unknown
- 1979-07-23 CZ CS795136A patent/CZ280564B6/cs unknown
- 1979-07-23 DK DK309879A patent/DK157399C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-23 HU HU79ME2287A patent/HU182531B/hu unknown
- 1979-07-24 EP EP79102616A patent/EP0010573B1/en not_active Expired
- 1979-07-24 CA CA000332407A patent/CA1161058A/en not_active Expired
- 1979-07-24 PL PL1979217327A patent/PL125506B1/pl unknown
- 1979-07-24 AT AT79102616T patent/ATE5070T1/de active
- 1979-07-24 EG EG444/79A patent/EG13961A/xx active
- 1979-07-24 PL PL1979225939A patent/PL131618B1/pl unknown
- 1979-07-24 KR KR7902483A patent/KR850000425B1/ko not_active Expired
- 1979-07-24 DE DE7979102616T patent/DE2966328D1/de not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE1387/79A patent/IE49182B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-06-18 ES ES492553A patent/ES8106132A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-08-05 SU SU813444852A patent/SU1213983A3/ru active
-
1983
- 1983-01-18 YU YU101/83A patent/YU43144B/xx unknown
-
1984
- 1984-09-11 SG SG654/84A patent/SG65484G/en unknown
-
1985
- 1985-01-17 HK HK50/85A patent/HK5085A/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-05-09 JP JP63110622A patent/JPS63295540A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280583B6 (cs) | Antibakteriální prostředek | |
| EP0072014B1 (en) | Combination of 2-substituted penems with dipeptidase inhibitors | |
| US5147868A (en) | Thienamycin renal peptidase inhibitors | |
| CS241109B2 (en) | Method of 5-hydroxy-6-substituted thio-6-substituted hexane acids production | |
| CZ280564B6 (cs) | Z-2-Acylamino-3-monosubstituované propenoáty, způsoby jejich výroby a antibakteriální přípravky s jejich obsahem | |
| EP0048615A1 (en) | Improvements in or relating to 3-aryl-5-isothiazole derivatives | |
| US4539208A (en) | Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors | |
| PL129534B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxyalkylpenicillanic acid | |
| HU200465B (en) | Process for producing substituted alphaamino acids, derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0415566A1 (en) | Heterocyclic compounds, processes for producing them and pharmaceutical compositions comprising them | |
| EP0161546B1 (en) | Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors | |
| US4818765A (en) | 1,3-dithiolan-2-ylidenes their 1-oxides, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof | |
| EP0003115A1 (en) | Penicillins, per se and for use as antibacterially active antibiotics and their production | |
| US4616038A (en) | Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors | |
| IE42626B1 (en) | 6-aryl-2,3,6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2- )-imidazole derivatives, processes for their manufacture and compositions containing them | |
| JPS6257186B2 (cs) | ||
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| HU207087B (en) | Process for producing crystalline acid addition salts of cefemcarboxylic acid | |
| GB2106896A (en) | N-substituted aziridine-2-carboxylic acid derivatives | |
| US5071843A (en) | Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors | |
| US4880793A (en) | Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors | |
| CY1586A (en) | Preparation of pyrroloindole derivatives | |
| US4082912A (en) | Certain 7-acylamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids their salts and easily hydrolyzed esters | |
| US4927943A (en) | Substituted 7-oxomitosanes | |
| SK278319B6 (en) | (z)-2-acylamino-3-monosubstituted propenoates, method of their manufacture and antibacterial drugs containing them |