JPS63295540A - Ｚ−２−アシルアミノ−３−モノ置換プロペノエート - Google Patents
Ｚ−２−アシルアミノ−３−モノ置換プロペノエートInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
チェナマイシン及びその半合成誘導体等の新種二環性β
−ラクタム抗生物質が、最近注目されている。ここでは
これらの化合物を「チェナマイシン群化合物」と呼ぶこ
とにする。これらの化合物はインビボでの抗菌活性は斉
いが、哺乳動物体内で代謝されてしまうことが多い。
−ラクタム抗生物質が、最近注目されている。ここでは
これらの化合物を「チェナマイシン群化合物」と呼ぶこ
とにする。これらの化合物はインビボでの抗菌活性は斉
いが、哺乳動物体内で代謝されてしまうことが多い。
上記した代謝の生ずる主要な部位は腎臓であって、事典
β−ラクタムを加水分解してチェナマイシン群化合物を
不活化するような酵素が、腎臓抽出物から精製されてい
る。細胞学的局在性、基質特異性及びｐ素阻害剤に対す
る恣受性といった見地からすると、この酵素は間知の腎
臓ジペプチダーゼ（Ｅ、 Ｃ，３，４，１３，１１）
（デヒドロベプチダーゼーエともいう）そのものであ
るか、少なくとも非常に類似している。なお、β−ラク
タマーゼ活性は、チェナマイシン群化合物に対してのみ
発現し、β−ラクタム抗生物質の代表例であるペニシリ
ンやセファロスポリンでは、この猶の代謝が見られない
。
β−ラクタムを加水分解してチェナマイシン群化合物を
不活化するような酵素が、腎臓抽出物から精製されてい
る。細胞学的局在性、基質特異性及びｐ素阻害剤に対す
る恣受性といった見地からすると、この酵素は間知の腎
臓ジペプチダーゼ（Ｅ、 Ｃ，３，４，１３，１１）
（デヒドロベプチダーゼーエともいう）そのものであ
るか、少なくとも非常に類似している。なお、β−ラク
タマーゼ活性は、チェナマイシン群化合物に対してのみ
発現し、β−ラクタム抗生物質の代表例であるペニシリ
ンやセファロスポリンでは、この猶の代謝が見られない
。
本発明に係るジペプチダーゼの代謝を選択的に＠書する
化学物質、即ち「ジペプチダーゼ阻害剤」は、Ｚ−２−
アシルアミノ−３−モノ置換プロペノエートであって、
次式Ｉ及びＨの構造を有する。
化学物質、即ち「ジペプチダーゼ阻害剤」は、Ｚ−２−
アシルアミノ−３−モノ置換プロペノエートであって、
次式Ｉ及びＨの構造を有する。
［式中、Ｒ２は（１）置換されたＫｇの炭素原子２〜１
０個のアルキル基、（２）置換され又は置換されない分
枝の炭素原子３〜１０個のアルキル基及び（３）置換さ
れ又はｒ！！換されない炭素原子４〜１０個のシクロア
ルキルアルキル基から選ばれる炭化水素基であり：Ｒ３
は置換され又は置換されない炭素原子１〜１５個の炭化
水素基であり；Ｒ１は水素又は薬学的に許容されるカチ
オンである］［式中、Ａは、その１個又はそれ以上の水
素が置換されている（但し、低級アルキル基（分枝され
ていてもよい）又はハロゲン原子で置換されているもの
を除く）炭素原子２〜９個のアルキレン基であり；Ｒ３
は、その末端水素が置換されていることのある、炭素原
子１〜１５個の炭化水素基であり；Ｒ１は水素又は薬学
的に許容されるカチオンである］ 上述の構造式１及び■の化合物の中には、光学不斉構造
を有するものがある。ラセミ体を光学分割したところで
は、阻害活性はＳ−配位を持つ右旋性異性体に存在した
。
０個のアルキル基、（２）置換され又は置換されない分
枝の炭素原子３〜１０個のアルキル基及び（３）置換さ
れ又はｒ！！換されない炭素原子４〜１０個のシクロア
ルキルアルキル基から選ばれる炭化水素基であり：Ｒ３
は置換され又は置換されない炭素原子１〜１５個の炭化
水素基であり；Ｒ１は水素又は薬学的に許容されるカチ
オンである］［式中、Ａは、その１個又はそれ以上の水
素が置換されている（但し、低級アルキル基（分枝され
ていてもよい）又はハロゲン原子で置換されているもの
を除く）炭素原子２〜９個のアルキレン基であり；Ｒ３
は、その末端水素が置換されていることのある、炭素原
子１〜１５個の炭化水素基であり；Ｒ１は水素又は薬学
的に許容されるカチオンである］ 上述の構造式１及び■の化合物の中には、光学不斉構造
を有するものがある。ラセミ体を光学分割したところで
は、阻害活性はＳ−配位を持つ右旋性異性体に存在した
。
本発明の構造式Ｉ及び■の化合物の中には、以下の特定
の化合物が含まれる。
の化合物が含まれる。
Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ペンテノイックアシッ
ド；メチルＺ−２−イソバレルアミド−２−ブテノエイ
ト：Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ブテノイックアシ
ッド；ｚ−：２− （３，５゜５−トリメチルヘキサン
アミド）−２−ブテノイックアシッド：Ｚ−２−（３−
メチルバレルアミド）−２−ブテノイックアシッド、Ｚ
−２−（４−メチルバレルアミド）−２−ブテノイック
アシッド； Ｚ−２−ｔ−ブチルアセトアミド−２−ブ
テノイックアシッド：Ｚ−２−（６−メチルへブタンア
ミド）−２−ブテノイックアシッド；Ｚ−２（３，７−
シメチルオクタンアミド）−２−ブテノイックアシッド
；Ｚ−２−＜３．７−ジメチル−６−オクテンアミド）
−２−ブテノイックアシツＦ；Ｚ−２−（５−クロロバ
レルアミド）−２−ブテノイックアシッド；Ｚ−２−（
６−ブロモヘキサンアミド）−２−ブテノイックアシッ
ド；Ｚ−２−（３，３−ジメチルプロペンアミド）−２
−ブテノイックアシッド；ｚ−２−イソバレルアミド−
２−オクテノイックアシッド：Ｚ−２−イソバレルアミ
ド−２−桂皮酸；Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ヘキ
センジオイックアシッド；Ｚ−２−（５−メトキシ−３
−メチルバレルアミド）−２−ブテノイックアシッド；
Ｚ−２−エチルチオアセトアミド−２−ブテノイックア
シッド：Ｚ−２−（２−エチルヘキサンアミド）−２−
ブテノイックアシッド：Ｚ−２−ジ−ｎ−プロピルアセ
トアミド−２−ブテノイックアシッド。
ド；メチルＺ−２−イソバレルアミド−２−ブテノエイ
ト：Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ブテノイックアシ
ッド；ｚ−：２− （３，５゜５−トリメチルヘキサン
アミド）−２−ブテノイックアシッド：Ｚ−２−（３−
メチルバレルアミド）−２−ブテノイックアシッド、Ｚ
−２−（４−メチルバレルアミド）−２−ブテノイック
アシッド； Ｚ−２−ｔ−ブチルアセトアミド−２−ブ
テノイックアシッド：Ｚ−２−（６−メチルへブタンア
ミド）−２−ブテノイックアシッド；Ｚ−２（３，７−
シメチルオクタンアミド）−２−ブテノイックアシッド
；Ｚ−２−＜３．７−ジメチル−６−オクテンアミド）
−２−ブテノイックアシツＦ；Ｚ−２−（５−クロロバ
レルアミド）−２−ブテノイックアシッド；Ｚ−２−（
６−ブロモヘキサンアミド）−２−ブテノイックアシッ
ド；Ｚ−２−（３，３−ジメチルプロペンアミド）−２
−ブテノイックアシッド；ｚ−２−イソバレルアミド−
２−オクテノイックアシッド：Ｚ−２−イソバレルアミ
ド−２−桂皮酸；Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ヘキ
センジオイックアシッド；Ｚ−２−（５−メトキシ−３
−メチルバレルアミド）−２−ブテノイックアシッド；
Ｚ−２−エチルチオアセトアミド−２−ブテノイックア
シッド：Ｚ−２−（２−エチルヘキサンアミド）−２−
ブテノイックアシッド：Ｚ−２−ジ−ｎ−プロピルアセ
トアミド−２−ブテノイックアシッド。
Ｚ−２−シクロブチルアセトアミド−２−ブテノイック
アシッド；Ｚ−２−シクロペンチルアセトアミド−２−
ブテノイックアシッド、Ｚ−２−シクロへキシルアセト
アミド−２−ブテノイックアシッド、Ｚ−２−（４−シ
クロへキシルブチルアミド）−２−ブテノイックアシッ
ド； Ｚ−２−シクロプロピルアセトアミド−２−ブテ
ノイックアシッド；Ｚ−２−シクロプロピルアセトアミ
ド−２−ペンテノイックアシッド、Ｚ−２−（３−シク
ロペンチルプロピンアミド）−２−ブテノイックアシッ
ド； Ｚ−２−（３−シクロへキシルプロピンアミド）
−２−ブテノイックアシッド：Ｚ−２−（４−＜２−チ
ェニル）−ブチルアミド）−２−ブテノイックアシッド
；Ｚ−２−（４−フェニルブチルアミド）−２−ブテノ
イック（Ｄ。
アシッド；Ｚ−２−シクロペンチルアセトアミド−２−
ブテノイックアシッド、Ｚ−２−シクロへキシルアセト
アミド−２−ブテノイックアシッド、Ｚ−２−（４−シ
クロへキシルブチルアミド）−２−ブテノイックアシッ
ド； Ｚ−２−シクロプロピルアセトアミド−２−ブテ
ノイックアシッド；Ｚ−２−シクロプロピルアセトアミ
ド−２−ペンテノイックアシッド、Ｚ−２−（３−シク
ロペンチルプロピンアミド）−２−ブテノイックアシッ
ド； Ｚ−２−（３−シクロへキシルプロピンアミド）
−２−ブテノイックアシッド：Ｚ−２−（４−＜２−チ
ェニル）−ブチルアミド）−２−ブテノイックアシッド
；Ｚ−２−（４−フェニルブチルアミド）−２−ブテノ
イック（Ｄ。
Ｌ−α−リボアミド）−２−ペンテノイックアシッド；
Ｚ−２−（Ｄ、Ｌ−α−リボアミド）−２−桂皮酸；
Ｚ−２−（３−（２−テトラヒドロフリル）−プロピレ
ンアミド）−２−ブテノイックアシッド。
Ｚ−２−（Ｄ、Ｌ−α−リボアミド）−２−桂皮酸；
Ｚ−２−（３−（２−テトラヒドロフリル）−プロピレ
ンアミド）−２−ブテノイックアシッド。
Ｚ−２−（２−スピロシクロペンタンカルボキシアミド
）−２−ブテノイックアシッド：Ｚ−２−（２−フニニ
ルシクロプロパンカルボキシアミド）−２−ブテノイッ
クアシッド。
）−２−ブテノイックアシッド：Ｚ−２−（２−フニニ
ルシクロプロパンカルボキシアミド）−２−ブテノイッ
クアシッド。
Ｒ３の定義の中で特に好ましいものは、その末端水素が
アミノ基（これはアシルアミノ、ウレイド、アミジノ、
グアニジノ、アルキルアミノ又はアルキル置換されたア
ンモニウムとして誘導化してもよい）、α−アミノＨｔ
ｆｌ導基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルキルチ
オ基、アルキルスルホニル基又はテトラヒドロフリル基
で置換されていることのある、かつ１個又はそれ以上の
ハロゲン原子で置換されていることのある、炭素原子１
〜９個の直鎖のアルキル基である。ここで、アルキル１
換されたアンモニウムとは、プラスの電荷をもったアン
モニウム窒素原子に、１〜７個の炭素を有する炭化水素
基（これらは、同じであっても興なっていてもよい）３
個が結合したものである。α−アミノ酸誘導基とは、既
知のａ−アミノ酸の０、Ｎ又はＳに結合した水素が置換
されている様なシステイニル（−９ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２
）ＣＯＯＨ）”たはザルコシル（−Ｎ （ＣＲ３） Ｃ
Ｈ，Ｃ００Ｈ）の様な残基を意味する。
アミノ基（これはアシルアミノ、ウレイド、アミジノ、
グアニジノ、アルキルアミノ又はアルキル置換されたア
ンモニウムとして誘導化してもよい）、α−アミノＨｔ
ｆｌ導基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルキルチ
オ基、アルキルスルホニル基又はテトラヒドロフリル基
で置換されていることのある、かつ１個又はそれ以上の
ハロゲン原子で置換されていることのある、炭素原子１
〜９個の直鎖のアルキル基である。ここで、アルキル１
換されたアンモニウムとは、プラスの電荷をもったアン
モニウム窒素原子に、１〜７個の炭素を有する炭化水素
基（これらは、同じであっても興なっていてもよい）３
個が結合したものである。α−アミノ酸誘導基とは、既
知のａ−アミノ酸の０、Ｎ又はＳに結合した水素が置換
されている様なシステイニル（−９ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２
）ＣＯＯＨ）”たはザルコシル（−Ｎ （ＣＲ３） Ｃ
Ｈ，Ｃ００Ｈ）の様な残基を意味する。
上述の化合物が２配ｆ（Ｊ、八Ｉ１．ＣＭ１．ＳＯＣ，
，９０゜５０９、１９６８ ）をとっている事実は、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、、 Ｄ、８９１．１９
７６記載の方法に基づき、ＮＭＲスペクトルにより決定
した。
，９０゜５０９、１９６８ ）をとっている事実は、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、、 Ｄ、８９１．１９
７６記載の方法に基づき、ＮＭＲスペクトルにより決定
した。
構造式Ｉ及び■の化合物は、これまでＲ１がＨであるよ
うな避Ｗ１酸として説明したが、周知のように、アルカ
リ又はアルカリ土類金属、アンモニウム又はアミンなど
の塩の様な薬学的に許容される誘導体としても、同様に
用いることができる。
うな避Ｗ１酸として説明したが、周知のように、アルカ
リ又はアルカリ土類金属、アンモニウム又はアミンなど
の塩の様な薬学的に許容される誘導体としても、同様に
用いることができる。
ナトリウム、カリウム、カルシウム又はテトラメチルア
ンモニウム塩が適当である。
ンモニウム塩が適当である。
上述のとおり、本発明の化合物はジペプチダーゼ（Ｅ、
Ｃ，３，４，１３，１１）の＠害剤であり、腎臓で分
解される可能性のある抗菌物質と共に使用される０本発
明のＺ−２−アシルアミノ−３−モノ置換プロペノエー
トと共に使用する点で最も重要な抗生物質群は、［チェ
ナマイシン群化合物」である、かかる抗生物質群の詳細
については、特公昭６１−６０８１６号公報第４欄第４
４行〜第９欄第３８行に記載されている。また、共用の
具体的手法については、同公報第１８欄第４行〜第１９
探第５行に詳記されている。さらに、抗菌物質と借用す
べきジペプチダーゼ阻害剤の性能試験方法については、
同公報第１７澗第７行〜第１８欄第３行に示されている
。阻害剤結合定数Ｋｉ（単位μＭ）は、１００以下であ
ることが）２まれる。
Ｃ，３，４，１３，１１）の＠害剤であり、腎臓で分
解される可能性のある抗菌物質と共に使用される０本発
明のＺ−２−アシルアミノ−３−モノ置換プロペノエー
トと共に使用する点で最も重要な抗生物質群は、［チェ
ナマイシン群化合物」である、かかる抗生物質群の詳細
については、特公昭６１−６０８１６号公報第４欄第４
４行〜第９欄第３８行に記載されている。また、共用の
具体的手法については、同公報第１８欄第４行〜第１９
探第５行に詳記されている。さらに、抗菌物質と借用す
べきジペプチダーゼ阻害剤の性能試験方法については、
同公報第１７澗第７行〜第１８欄第３行に示されている
。阻害剤結合定数Ｋｉ（単位μＭ）は、１００以下であ
ることが）２まれる。
以下には、本発明の具体的態様を実施例により示すこと
とする。実施例１〜５は、本発明の化合物の活性を試験
したものであり、実施例６以降では本発明の化合物の製
造方法を例示する。
とする。実施例１〜５は、本発明の化合物の活性を試験
したものであり、実施例６以降では本発明の化合物の製
造方法を例示する。
実施例１
インビトロ “
試験結果を表１に示す、以下の説明においては、式■に
おける置換基ＡをＲ２で示すことがある。
おける置換基ＡをＲ２で示すことがある。
Ｒ２は、本発明の化合物の２位のアミド基に隣接した一
〇）！＝と二価の置換基Ａとを環をなすように二カ所で
結合して得られる一価の置換基に相当する。
〇）！＝と二価の置換基Ａとを環をなすように二カ所で
結合して得られる一価の置換基に相当する。
実施例２
工之ぶ」」４１鼠屡
２０ｇのＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ＣＤ雌ツマウス
に、Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ブテノイックアシ
ッド阻害剤を、５０■／電の投与量で皮下に注射する。
に、Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ブテノイックアシ
ッド阻害剤を、５０■／電の投与量で皮下に注射する。
約２分後、１０■／輸のチェナマイシンを静注する。チ
ェナマイシンのみを投与する標準試験も同様に行なう、
生物検定法による尿中回収率は、投与量に対する百分率
として表示するものとし、■書割を併用したとき５３、
標準試験で２５〜３０であった。
ェナマイシンのみを投与する標準試験も同様に行なう、
生物検定法による尿中回収率は、投与量に対する百分率
として表示するものとし、■書割を併用したとき５３、
標準試験で２５〜３０であった。
実施例３
Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ブテノイックアシッド
（阻害剤試料）の下表に示す投与量を、ＯｇのＣｈａｒ
ｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ｃｏａツマウスにより前例に準じ
検討した。阻害剤投与量とチェナマイシンの尿中回収率
との関係を表■に示す。
（阻害剤試料）の下表に示す投与量を、ＯｇのＣｈａｒ
ｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ｃｏａツマウスにより前例に準じ
検討した。阻害剤投与量とチェナマイシンの尿中回収率
との関係を表■に示す。
表■ 阻害剤併用の効果
′ ｋ 尿 口
皮下 静脈
０ ３０ ３０（±５）０、３
３３ 実施例４ Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ブテノイックアシッド
をチェナマイシンに併用すると、マウスに対するスタフ
ィロコッカス・アウレウス感染治療の際のＥＤ５゜（単
位■／ ｋｒ ）は、標準の０．２から０．０６に低下
した。これは、阻害剤併用により抗菌活性が約３倍に向
上したことを意味する。
３３ 実施例４ Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ブテノイックアシッド
をチェナマイシンに併用すると、マウスに対するスタフ
ィロコッカス・アウレウス感染治療の際のＥＤ５゜（単
位■／ ｋｒ ）は、標準の０．２から０．０６に低下
した。これは、阻害剤併用により抗菌活性が約３倍に向
上したことを意味する。
実施例５
雄のピーグル犬を、Ｎ−ホルムイミドイルチェナマイシ
ンの尿中回収におけるジペプチダーゼ阻害剤の効果を検
討するために使用した。標準として阻害剤なしでＮ−ホ
ルムイミドイルチェナマイシンを静注で、５■／ ｋｇ
、犬に与えた。第二の実験では、ｚ−２−イソバレルア
ミド−２−ブテノイックアシッドを２０■／ ｋｇずつ
３回（Ｎ−ホルムイミドイルチェナマイシンの注射は後
、４０分後、６０分後）投与した。最初の投与後３時間
経過した時点での尿中回収率は、標準の７．８から阻害
剤併用により４６に向上した。
ンの尿中回収におけるジペプチダーゼ阻害剤の効果を検
討するために使用した。標準として阻害剤なしでＮ−ホ
ルムイミドイルチェナマイシンを静注で、５■／ ｋｇ
、犬に与えた。第二の実験では、ｚ−２−イソバレルア
ミド−２−ブテノイックアシッドを２０■／ ｋｇずつ
３回（Ｎ−ホルムイミドイルチェナマイシンの注射は後
、４０分後、６０分後）投与した。最初の投与後３時間
経過した時点での尿中回収率は、標準の７．８から阻害
剤併用により４６に向上した。
本発明の新規な阻害剤化合物（１，ＩＩ）は、適当な２
−ケトＢ（ＩＩ［）又はエステルと、アミド（ｒＶ）と
を直接縮合させ、合成できる。
−ケトＢ（ＩＩ［）又はエステルと、アミド（ｒＶ）と
を直接縮合させ、合成できる。
ＲＣＨＣｏｃｏ Ｒ＋ ＲＣＯＮＨ２ｍ
ＩＶ → 工 又は ■ 上式において、Ｒ２及びＲ３は既に定義したものであり
、Ｒは水素又はアルキルである。標準的な反応条件は以
下のようなものである。
ＩＶ → 工 又は ■ 上式において、Ｒ２及びＲ３は既に定義したものであり
、Ｒは水素又はアルキルである。標準的な反応条件は以
下のようなものである。
トルエン、イソ吉草酸メチル等の不活性溶媒中で、酸と
アミドをモル比的１〜４：１で混合し、３〜４８時間（
好ましくは５〜２４時間）還流することにより、水を共
沸させて除く、この溶液を冷却すると、大抵の場合生成
物が結晶として得られるが、生成物を塩基抽出すること
によっても得られる。得られた粗製物は、常法により再
結晶することができる。
アミドをモル比的１〜４：１で混合し、３〜４８時間（
好ましくは５〜２４時間）還流することにより、水を共
沸させて除く、この溶液を冷却すると、大抵の場合生成
物が結晶として得られるが、生成物を塩基抽出すること
によっても得られる。得られた粗製物は、常法により再
結晶することができる。
ケトエステルから縮合させるときには、触媒として少量
のｐ−）ルエンスルホン酸を使う必要がある。この触媒
は、ケト酸の縮合でも宥用なことがある。
のｐ−）ルエンスルホン酸を使う必要がある。この触媒
は、ケト酸の縮合でも宥用なことがある。
本発明の新規阻害剤化合物を合成する他の経路として、
α−アミノｇｔ−ブチルエステル（Ｖｌ）を酸塩化物（
Ｖ）と反応させるものがある。
α−アミノｇｔ−ブチルエステル（Ｖｌ）を酸塩化物（
Ｖ）と反応させるものがある。
■
この反応は、塩化メチレンのような溶媒中でトリエチル
アミンのような塩基を存在させて進行させる。得られた
Ｎ−アシル化物（Ｖｕ＞は、次亜塩素ｇｔ−ブチルで酸
化し、続いてナトリウムメチラートを添加する。これに
より、２−メトキシ体（■）及び（又は）その説逓体で
あるα、β−不飽和エステル（ＩＸ）が得られる。これ
をさらに無水塩酸で処理すると、■又はＩＸ （又はこ
れらの混合物）は、所望のα、β−不飽和酸（Ｉ、ｎ）
にＩＸ Ｒ３の末端水素がアミノ、４級窒素、チオ誘導体、アル
コキシ又はグアニジノで置換された化合物の多くは、末
端に臭素を有する中間体から容易に合成できる。ウレイ
ド等は、アミノ末端基からシアン化カリウムを反応させ
て誘導できる。
アミンのような塩基を存在させて進行させる。得られた
Ｎ−アシル化物（Ｖｕ＞は、次亜塩素ｇｔ−ブチルで酸
化し、続いてナトリウムメチラートを添加する。これに
より、２−メトキシ体（■）及び（又は）その説逓体で
あるα、β−不飽和エステル（ＩＸ）が得られる。これ
をさらに無水塩酸で処理すると、■又はＩＸ （又はこ
れらの混合物）は、所望のα、β−不飽和酸（Ｉ、ｎ）
にＩＸ Ｒ３の末端水素がアミノ、４級窒素、チオ誘導体、アル
コキシ又はグアニジノで置換された化合物の多くは、末
端に臭素を有する中間体から容易に合成できる。ウレイ
ド等は、アミノ末端基からシアン化カリウムを反応させ
て誘導できる。
実施例６
Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ブーツイックアシッド
１．０７ｇ （１０，５ミリモル）の２−ケト酪酸から
、特公昭６１−６０８１６号公報第３６欄第３５行〜第
３７欄第８行に詳細に記載されているようにして、白色
結晶０．３２ｇを得た。
、特公昭６１−６０８１６号公報第３６欄第３５行〜第
３７欄第８行に詳細に記載されているようにして、白色
結晶０．３２ｇを得た。
実施例７
１．４１ｇの２−ケト酪酸から、特公昭６１−６０８１
６号公報ｔａ ３７ ｒＡ第３１行〜第３８欄第５行に
詳細に記載されているようにして、白色針状晶０．６３
ｇを得た。
６号公報ｔａ ３７ ｒＡ第３１行〜第３８欄第５行に
詳細に記載されているようにして、白色針状晶０．６３
ｇを得た。
実施例８
１０ｇの塩化２−エチルヘキサノイルから、特公昭６１
−６０８１６号公報第９８欄第９〜２６行に詳細に記載
されているようにして、生成物１゜１３ｇを得た。
−６０８１６号公報第９８欄第９〜２６行に詳細に記載
されているようにして、生成物１゜１３ｇを得た。
（以下余白）
表１
＋９−０１２ＣＨ（Ｃｌ（３）（Ｃ）Ｉ２＞ ３Ｃ（Ｏ
ｌｌ）（Ｃ１１３） ２ −ＣＨ３２０−（ＣＨ，、
）８Ｃｏ、、 Ｈ−ＣＨ５（続き） １１５−１１７ ’ ！ ２０ Ｃ１４Ｈ２５
Ｎｏ４Ｃ，＋１； Ｈ虹 ６．７１５５−１５８
Ｖｌ ２ Ｃ，４Ｈ２３Ｎｏ５Ｃ，１１，Ｎ
２８１４２−１４３ Ｉ ９ Ｃ９Ｈ１
３Ｎｏ３Ｃ，１１，Ｎ ２２１５５−１５６
Ｉ １７ Ｃ，。Ｈ１５Ｎｏ３Ｃ，）１，１１
６．６１６８−１６９ Ｖ ２ Ｃ，、
Ｈ，ｌＮｏ３Ｃ，＋１．Ｎ ９．８１８４−ｊ＆
５ Ｖ ２８ Ｃ１２Ｈ４，Ｎｏ３Ｃ；１１
．Ｎ （５６Ｘ）（備考） ａＩ−トルエン； ■−ニトロメ
タン；ｍ−ｔ−ルエンージエチルケトンージイソプロビ
ルエーテル；ｒＶ−トルエン−ジエチルケトン；
Ｖ−メチルエチルケトン；■−ジイソプロピルケトン；
■−酢酸エチルｂ 分析は、特に示す以外は
、邪論値の±０．４％以内である。
ｌｌ）（Ｃ１１３） ２ −ＣＨ３２０−（ＣＨ，、
）８Ｃｏ、、 Ｈ−ＣＨ５（続き） １１５−１１７ ’ ！ ２０ Ｃ１４Ｈ２５
Ｎｏ４Ｃ，＋１； Ｈ虹 ６．７１５５−１５８
Ｖｌ ２ Ｃ，４Ｈ２３Ｎｏ５Ｃ，１１，Ｎ
２８１４２−１４３ Ｉ ９ Ｃ９Ｈ１
３Ｎｏ３Ｃ，１１，Ｎ ２２１５５−１５６
Ｉ １７ Ｃ，。Ｈ１５Ｎｏ３Ｃ，）１，１１
６．６１６８−１６９ Ｖ ２ Ｃ，、
Ｈ，ｌＮｏ３Ｃ，＋１．Ｎ ９．８１８４−ｊ＆
５ Ｖ ２８ Ｃ１２Ｈ４，Ｎｏ３Ｃ；１１
．Ｎ （５６Ｘ）（備考） ａＩ−トルエン； ■−ニトロメ
タン；ｍ−ｔ−ルエンージエチルケトンージイソプロビ
ルエーテル；ｒＶ−トルエン−ジエチルケトン；
Ｖ−メチルエチルケトン；■−ジイソプロピルケトン；
■−酢酸エチルｂ 分析は、特に示す以外は
、邪論値の±０．４％以内である。
ＣＨ：計絆値 ９．５４：実測値 １０．０７ｄ 軟化
〉凹℃ ｅ Ｈ二計算値 ９．２９：実測＠ ９．７４ｆ ク
ロマトグラフィで精製 ａ（＞内に示したのは、１００μＭのときの阻害率。
〉凹℃ ｅ Ｈ二計算値 ９．２９：実測＠ ９．７４ｆ ク
ロマトグラフィで精製 ａ（＞内に示したのは、１００μＭのときの阻害率。
Claims (15)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２は（１）置換された直鎖の炭素原子２〜
１０個のアルキル基、（２）置換され又は置換されない
分枝の炭素原子３〜１０個のアルキル基及び（３）置換
され又は置換されない炭素原子４〜１０個のシクロアル
キルアルキル基から選ばれる炭化水素基であり；Ｒ＾３
は置換され又は置換されない炭素原子１〜１５個の炭化
水素基であり：Ｒ１は水素又は薬学的に許容されるカチ
オンである］の化合物。 - （２）Ｒ＾２が、置換された直鎖の炭素原子２〜１０個
のアルキル基である特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 - （３）Ｒ＾２が、置換され又は置換されない分枝の炭素
原子３〜１０個のアルキル基である特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 - （４）アルキル基が２−メチルプロピル基である特許請
求の範囲第３項に記載の化合物。 - （５）Ｚ−２−イソバレラミド−２−ブテノイックアシ
ッドである特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 - （６）Ｒ＾２が、置換され又は置換されない炭素原子４
〜１０個のシクロアルキルアルキル基である特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。 - （７）薬学的に許容されるカチオンがナトリウム、カリ
ウム、カルシウム又はマグネシウムである特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 - （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは、その１個又はそれ以上の水素が置換され
ている（但し、低級アルキル基（分枝されていてもよい
）又はハロゲン原子で置換されているものを除く）炭素
原子２〜９個のアルキレン基であり；Ｒ＾３は、その末
端水素が置換されていることのある、炭素原子１〜１５
個の炭化水素基であり：Ｒ＾１は水素又は薬学的に許容
されるカチオンである］の化合物。 - （９）炭化水素基が、その末端水素がアミノ基（これは
アシルアミノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、アル
キルアミノ又はアルキル置換されたアンモニウムとして
誘導化してもよい）、α−アミノ酸誘導基、カルボキシ
ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホ
ニル基又はテトラヒドロフリル基で置換されていること
のある、かつ１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換さ
れていることのある、炭素原子１〜９個の直鎖のアルキ
ル基である特許請求の範囲第８項に記載の化合物。 - （１０）炭化水素基が、その末端水素がα−アミノ酸誘
導基で置換された炭素原子１〜９個の直鎖のアルキル基
である特許請求の範囲第９項に記載の化合物。 - （１１）α−アミノ酸誘導基がシステイニル基である特
許請求の範囲第１０項に記載の化合物。 - （１２）炭化水素基が置換されない炭素原子１〜９個の
直鎖のアルキル基である特許請求の範囲第９項に記載の
化合物。 - （１３）アルキル基がメチル基である特許請求の範囲第
１２項に記載の化合物。 - （１４）薬学的に許容されるカチオンがナトリウム、カ
リウム、カルシウム又はマグネシウムである特許請求の
範囲第８項に記載の化合物。 - （１５）Ｒ＾１が水素である特許請求の範囲第８項に記
載の化合物。
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