JPH04154751A - Z−2−アシルアミノ−3−モノ置換プロペノエート - Google Patents
Z−2−アシルアミノ−3−モノ置換プロペノエートInfo
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- JPH04154751A JPH04154751A JP40157490A JP40157490A JPH04154751A JP H04154751 A JPH04154751 A JP H04154751A JP 40157490 A JP40157490 A JP 40157490A JP 40157490 A JP40157490 A JP 40157490A JP H04154751 A JPH04154751 A JP H04154751A
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
[0001]
チェナマイシン及びその半合成誘導体等の新種二環性β
−ラクタム抗生物質が最近注目されている。ここではこ
れらの化合物を「チェナマイシン群化合物」と呼ぶこと
にする。これらの化合物はインビボでの抗菌活性は高い
が、晴れ動物体内で代謝されてしまうことが多い。 [0002] 上記した代謝の生ずる主要な部位は腎臓であって、事実
β−ラクタムを加水分解してチェナマイシン群化合物を
不活化するような酵素が、腎臓抽出物から精製されてい
る。細胞学的局在性、基質特異性及び酵素阻害剤に対す
る感受性といった見地からすると、この酵素は周知の腎
臓ジペプチダーゼ(E、C,3,4,1311)(デヒ
ドロペプチダーゼ−■ともいう)そのものであるか、少
なくとも非常に類似している。なお、β−ラクタマーゼ
活性は、チェナマイシン群化合物に対してのみ発現し、
β−ラクタム抗生物質の代表例であるペニシリンやセフ
ァロスポリンでは、この種の代謝が見られない。 [0003] 本発明に係るジペプチダーゼの代謝を選択的に阻害する
化学物質、即ち「ジペプチダーゼ阻害剤」は、Z−2−
アシルアミノ−3−モノ置換プロペノエートであって、
次式の構造を有する。 [0004]
−ラクタム抗生物質が最近注目されている。ここではこ
れらの化合物を「チェナマイシン群化合物」と呼ぶこと
にする。これらの化合物はインビボでの抗菌活性は高い
が、晴れ動物体内で代謝されてしまうことが多い。 [0002] 上記した代謝の生ずる主要な部位は腎臓であって、事実
β−ラクタムを加水分解してチェナマイシン群化合物を
不活化するような酵素が、腎臓抽出物から精製されてい
る。細胞学的局在性、基質特異性及び酵素阻害剤に対す
る感受性といった見地からすると、この酵素は周知の腎
臓ジペプチダーゼ(E、C,3,4,1311)(デヒ
ドロペプチダーゼ−■ともいう)そのものであるか、少
なくとも非常に類似している。なお、β−ラクタマーゼ
活性は、チェナマイシン群化合物に対してのみ発現し、
β−ラクタム抗生物質の代表例であるペニシリンやセフ
ァロスポリンでは、この種の代謝が見られない。 [0003] 本発明に係るジペプチダーゼの代謝を選択的に阻害する
化学物質、即ち「ジペプチダーゼ阻害剤」は、Z−2−
アシルアミノ−3−モノ置換プロペノエートであって、
次式の構造を有する。 [0004]
【化2】
[0005]
「式中、Aは、その1個又はそれ以上の水素が置換され
ている(但し、低級アルキル基(分枝されていてもよい
)又はハロゲン原子で置換されているものを除ているこ
とのある、炭素原子1〜15個の炭化水素基であり;R
1は水素又は薬学的に許容されるカチオンである] 上述の構造式の化合物の中には、光学的不斉構造を有す
るものがある。ラセミ体を光学分割したところでは、阻
害活性はS−配位を持つ右旋性異性体に存在した。 [0006] 本発明の構造式の化合物の中には、以下の特定の化合物
が含まれる。 [0007] Z−2−(2−スピロシクロペンクンカルボキシアミド
)−2−ブテノイックアシッド:Z−2−(2−フェニ
ルシクロフロパンカルボキシアミド)−2−ブテノイッ
クアシッド。 [0008] R3の定義の中で特に好ましいものは、その末端水素が
アミノ基(これはアシルアミノ、ウレイド、アミジノ、
グアニジノ、アルキルアミノ又はアルキル置換されたア
ンモニウムとして誘導化してもよい) α−アミノ酸
誘導基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ
基、アルキルスルホニル基又はテトラヒドロフリル基で
置換されていることのある、かつ1個又はそれ以上のハ
ロゲン原子で置換されていることのある、炭素原子1〜
9個の直鎖のアルキル基である。ここで、アルキル置換
されたアンモニウムとは、プラスの電荷をもったアンモ
ニウム窒素原子に、1〜7個の炭素を有する炭化水素基
(これらは、同じであっても異なっていてもよい)3個
が結合したものである。α−アミノ酸誘導基とは、既知
のα−アミノ酸の○、N又はSに結合した水素が置換さ
れている様なシステイニル(−3CHCH(NH2)C
OOH)またはザルコシル(−N (CH3)CH2C
00H)の様な残基を意味する。 [0009] 上述の化合物がZ配置(J、Am、Chem、Soc、
、 90.509.1968 )をとっている事実は、
Tetrahedron Lett、、 p、891.
1976記載の方法に基づき、NMRスペク)7L4m
より決定した。 [001−Ol 前記構造式の化合物は、これまでR1がHであるような
遊離酸として説明したが、周知のように、アルカリ又は
アルカリ土類金属、アンモニウム又はアミンなどの塩の
様な薬学的に許容される誘導体としても、同様に用いる
ことができる。 ナトリウム、カリウム、カルシウム又はテトラメチルア
ンモニウム塩が適当である。 [0011] 上述のとおり、本発明の化合物はジペプチダーゼ(E、
C,3,4,13,11)の阻害剤であり、腎臓で
分解される可能性のある抗菌物質と共に使用される。本
発明のZ−2−アシルアミノ−3−モノ置換プロペノエ
ートと共に使用する点で最も重要な抗生物質群は、「チ
ェナマイシン群化合物」である。かかる抗生物質群の詳
細については、特公昭61−60816号公報第4欄第
44行〜第9欄第38行に記載されている。また、共用
の具体的手法については、同公報第18欄第4行〜第1
9欄第5行に詳記されている。さらに、抗菌物質と併用
すべきジペプチダーゼ阻害剤の性能試、験方法について
は、同公報第17欄第7行〜第18欄第3行に示されて
いる。阻害剤結合定数Ki(単位μM)は、100以下
であることが望まれる。 [0012] 本発明の新規な阻害剤化合物(I)は、適当な2−ヶと
、アミド(III )とを直接縮合させ、合成できる。 [0013] ト酸又はエステル (II) → ■ 上式において、R2は本発明の化合物の2位のアミド基
に隣接した一CH=と二価の置換基Aとを環をなすよう
に二ケ所で結合して得られる一価の置換基であり、R3
は既に定義したものであり、Rは水素又はアルキルであ
る。標準的な反応条件は以下のようなものである。 [0014] トルエン、イソ吉草酸メチル等の不活性溶媒中で、酸と
アミドをモル比的1〜4:1で混合し、3〜48時間(
好ましくは5〜24時間)還流することにより水を共沸
させて除く。この溶液を冷却すると、大抵の場合生成物
が結晶として得られるが、生成物を塩基抽出することに
よっても得られる。得られた粗製物は、常法により再結
晶することができる。 [0015] ケトエステルから縮合させるときには、触媒として少量
のp−hルエンスルホン酸を使う必要がある。この触媒
は、ケト酸の縮合でも有用なことがある。 [0016] 本発明の新規阻害剤化合物を合成する他の経路として、
α−アミノ酸t−ブチルエステル(■v)を酸塩化物(
V)と反応させるものがある。 [0017] + R2COCl (V) この反応は、塩化メチレンのような溶媒中でトリエチル
アミンのような塩基を存在させて進行させる。得られた
N−アシル化物(VI)は、次亜塩素酸t−ブチルで酸
化し、続いてナトリウムメチラートを添加する。これに
より、2−メトキシ体(VII )及び(又は)その脱
離体であるα、β−不飽和エステル(VIII)が得ら
れる。 これをさらに無水塩酸で処理すると、 VII又は λ7III (又はこれらの 混合物) は、 所望のα。 β−不飽和酸(I) に変換される。 [0018]
ている(但し、低級アルキル基(分枝されていてもよい
)又はハロゲン原子で置換されているものを除ているこ
とのある、炭素原子1〜15個の炭化水素基であり;R
1は水素又は薬学的に許容されるカチオンである] 上述の構造式の化合物の中には、光学的不斉構造を有す
るものがある。ラセミ体を光学分割したところでは、阻
害活性はS−配位を持つ右旋性異性体に存在した。 [0006] 本発明の構造式の化合物の中には、以下の特定の化合物
が含まれる。 [0007] Z−2−(2−スピロシクロペンクンカルボキシアミド
)−2−ブテノイックアシッド:Z−2−(2−フェニ
ルシクロフロパンカルボキシアミド)−2−ブテノイッ
クアシッド。 [0008] R3の定義の中で特に好ましいものは、その末端水素が
アミノ基(これはアシルアミノ、ウレイド、アミジノ、
グアニジノ、アルキルアミノ又はアルキル置換されたア
ンモニウムとして誘導化してもよい) α−アミノ酸
誘導基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ
基、アルキルスルホニル基又はテトラヒドロフリル基で
置換されていることのある、かつ1個又はそれ以上のハ
ロゲン原子で置換されていることのある、炭素原子1〜
9個の直鎖のアルキル基である。ここで、アルキル置換
されたアンモニウムとは、プラスの電荷をもったアンモ
ニウム窒素原子に、1〜7個の炭素を有する炭化水素基
(これらは、同じであっても異なっていてもよい)3個
が結合したものである。α−アミノ酸誘導基とは、既知
のα−アミノ酸の○、N又はSに結合した水素が置換さ
れている様なシステイニル(−3CHCH(NH2)C
OOH)またはザルコシル(−N (CH3)CH2C
00H)の様な残基を意味する。 [0009] 上述の化合物がZ配置(J、Am、Chem、Soc、
、 90.509.1968 )をとっている事実は、
Tetrahedron Lett、、 p、891.
1976記載の方法に基づき、NMRスペク)7L4m
より決定した。 [001−Ol 前記構造式の化合物は、これまでR1がHであるような
遊離酸として説明したが、周知のように、アルカリ又は
アルカリ土類金属、アンモニウム又はアミンなどの塩の
様な薬学的に許容される誘導体としても、同様に用いる
ことができる。 ナトリウム、カリウム、カルシウム又はテトラメチルア
ンモニウム塩が適当である。 [0011] 上述のとおり、本発明の化合物はジペプチダーゼ(E、
C,3,4,13,11)の阻害剤であり、腎臓で
分解される可能性のある抗菌物質と共に使用される。本
発明のZ−2−アシルアミノ−3−モノ置換プロペノエ
ートと共に使用する点で最も重要な抗生物質群は、「チ
ェナマイシン群化合物」である。かかる抗生物質群の詳
細については、特公昭61−60816号公報第4欄第
44行〜第9欄第38行に記載されている。また、共用
の具体的手法については、同公報第18欄第4行〜第1
9欄第5行に詳記されている。さらに、抗菌物質と併用
すべきジペプチダーゼ阻害剤の性能試、験方法について
は、同公報第17欄第7行〜第18欄第3行に示されて
いる。阻害剤結合定数Ki(単位μM)は、100以下
であることが望まれる。 [0012] 本発明の新規な阻害剤化合物(I)は、適当な2−ヶと
、アミド(III )とを直接縮合させ、合成できる。 [0013] ト酸又はエステル (II) → ■ 上式において、R2は本発明の化合物の2位のアミド基
に隣接した一CH=と二価の置換基Aとを環をなすよう
に二ケ所で結合して得られる一価の置換基であり、R3
は既に定義したものであり、Rは水素又はアルキルであ
る。標準的な反応条件は以下のようなものである。 [0014] トルエン、イソ吉草酸メチル等の不活性溶媒中で、酸と
アミドをモル比的1〜4:1で混合し、3〜48時間(
好ましくは5〜24時間)還流することにより水を共沸
させて除く。この溶液を冷却すると、大抵の場合生成物
が結晶として得られるが、生成物を塩基抽出することに
よっても得られる。得られた粗製物は、常法により再結
晶することができる。 [0015] ケトエステルから縮合させるときには、触媒として少量
のp−hルエンスルホン酸を使う必要がある。この触媒
は、ケト酸の縮合でも有用なことがある。 [0016] 本発明の新規阻害剤化合物を合成する他の経路として、
α−アミノ酸t−ブチルエステル(■v)を酸塩化物(
V)と反応させるものがある。 [0017] + R2COCl (V) この反応は、塩化メチレンのような溶媒中でトリエチル
アミンのような塩基を存在させて進行させる。得られた
N−アシル化物(VI)は、次亜塩素酸t−ブチルで酸
化し、続いてナトリウムメチラートを添加する。これに
より、2−メトキシ体(VII )及び(又は)その脱
離体であるα、β−不飽和エステル(VIII)が得ら
れる。 これをさらに無水塩酸で処理すると、 VII又は λ7III (又はこれらの 混合物) は、 所望のα。 β−不飽和酸(I) に変換される。 [0018]
【化5】
■
■
[0019]
R3の末端水素がアミノ、
4級窒素、
千オ誘導体、
アルコキシ又はグアニジノ
で置換された化合物の多くは、末端に臭素を有する中間
体から容易に合成できるウレイド等は、 アミノ末端基からシアン化カリウムを反応させて誘導で
きる。 [0020]
体から容易に合成できるウレイド等は、 アミノ末端基からシアン化カリウムを反応させて誘導で
きる。 [0020]
以下には、
本発明の具体的態様を実施例により示す。
[0021]
前記した一般的合成手法に基づき、表題化合物を合成し
、ニトロメタンから再 [0022]
、ニトロメタンから再 [0022]
Claims (8)
- 【請求項1】式: 【化1】 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Aは、その1個又はそれ以上の水素が置換され
ている(但し、低級アルキル基(分枝されていてもよい
)又はハロゲン原子で置換されているものを除く)炭素
原子2〜9個のアルキレン基であり;R^3は、その末
端水素が置換されていることのある、炭素原子1〜15
個の炭化水素基であり;R^1は水素又は薬学的に許容
されるカチオンである]の化合物。 - 【請求項2】炭化水素基が、その末端水素がアミノ基(
これはアシルアミノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ
、アルキルアミノ又はアルキル置換されたアンモニウム
として誘導化してもよい)、α−アミノ酸誘導基、カル
ボキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキル
スルホニル基又はテトラヒドロフリル基で置換されてい
ることのある、かつ1個又はそれ以上のハロゲン原子で
置換されていることのある、炭素原子1〜9個の直鎖の
アルキル基である請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】炭化水素基が、その末端水素がα−アミノ
酸誘導基で置換された炭素原子1〜9個の直鎖のアルキ
ル基である請求項2に記載の化合物。 - 【請求項4】α−アミノ酸誘導基がシステイニル基であ
る請求項3に記載の化合物。 - 【請求項5】炭化水素基が置換されない炭素原子1〜9
個の直鎖のアルキル基である請求項2に記載の化合物。 - 【請求項6】アルキル基がメチル基である請求項5に記
載の化合物。 - 【請求項7】薬学的に許容されるカチオンがナトリウム
、カリウム、カルシウム又はマグネシウムである請求項
1に記載の化合物。 - 【請求項8】R^1が水素である請求項1に記載の化合
物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP40157490A JPH04154751A (ja) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Z−2−アシルアミノ−3−モノ置換プロペノエート |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP40157490A JPH04154751A (ja) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Z−2−アシルアミノ−3−モノ置換プロペノエート |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63110622A Division JPS63295540A (ja) | 1978-07-24 | 1988-05-09 | Z−2−アシルアミノ−3−モノ置換プロペノエート |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04154751A true JPH04154751A (ja) | 1992-05-27 |
JPH0585539B2 JPH0585539B2 (ja) | 1993-12-07 |
Family
ID=18511401
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP40157490A Granted JPH04154751A (ja) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Z−2−アシルアミノ−3−モノ置換プロペノエート |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH04154751A (ja) |
-
1990
- 1990-12-12 JP JP40157490A patent/JPH04154751A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0585539B2 (ja) | 1993-12-07 |
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