RU2193027C2 - Сульфониламинокарбоновые кислоты - Google Patents

Сульфониламинокарбоновые кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2193027C2
RU2193027C2 RU98108979/04A RU98108979A RU2193027C2 RU 2193027 C2 RU2193027 C2 RU 2193027C2 RU 98108979/04 A RU98108979/04 A RU 98108979/04A RU 98108979 A RU98108979 A RU 98108979A RU 2193027 C2 RU2193027 C2 RU 2193027C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
formula
group
substituted
Prior art date
Application number
RU98108979/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98108979A (ru
Inventor
Вернер ТОРВАРТ (DE)
Вернер ТОРВАРТ
Вильфрид ШВАБ (DE)
Вильфрид ШВАБ
Манфред ШУДОК (DE)
Манфред ШУДОК
Буркхард ХААЗЕ (DE)
Буркхард ХААЗЕ
Original Assignee
Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма Дойчланд Гмбх filed Critical Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Publication of RU98108979A publication Critical patent/RU98108979A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2193027C2 publication Critical patent/RU2193027C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/24—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к сульфониламинокарбоновым кислотам формулы
Figure 00000001

и/или их стереоизомерным формам, и/или физиологически приемлемым солям, где R1 означает фенил, фенил, одно- или двукратно замещенный группой С1-С6-алкил-О, галогеном, трифторметилом, группой С1-С6-алкил-О-С(О)-, метилендиокси-, R4-(R5)N-; триазол, тиофен, пиридин; R2 означает Н, С1-С6 алкил; R4 и R5 являются одниковыми или разными и означают Н, С1-С6-алкил; R3 означает Н, С1-С10-алкил, где алкил незамещен и/или один атом водорода алкильного остатка заменен гидроксилом, С2-С10-алкенил, R2-S(O)n-C1-C6-алкил, где n означает 0, 1, 2; R2-S(O)(=NH)-(С1-С6)-алкил и другие или R2 и R3 вместе образуют цикл с карбоксильной группой в качестве заместителя цикла частичной формулы II:
Figure 00000002

где r означает 0, 1, 2, 3 и/или один из атомов углерода в цикле заменен -O-, и/или атом углерода в цикле частично формулы II однократно замещен фенилом; А означает ковалентную связь, -O-; В означает (СН2)m, где m означает нуль; Х означает -СН=СН- или S. Соединения I являются сильными ингибиторами матричных металлопротеиназ. Получают соединения I из соединения аналогичной структуры, которая вместо
Figure 00000003

имеет
Figure 00000004

где R8 означает С1-С6-алкил, фенил. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к новым сульфониламинокарбоновым кислотам, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства.
В заявке на европейский патент 0606046, международной заявке 95/35276 и международной заявке 96/27583 описываются арилсульфонаминогидроксамовые кислоты и их действие в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы. Особые арилсульфонаминокарбоновые кислоты служат в качестве промежуточных продуктов для получения ингибиторов тромбина (европейский патент 0468231) и ингибиторов альдозы-редуктазы (европейский патент 0305947). В заявке на европейский патент 0757037 описывается также действие производных сульфониламинокарбоновой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеиназы.
Далее, арилсульфонильная группа оказывается пригодной в качестве эффективной защитной группы аминной функции α-аминокарбоновых кислот [R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem., 53, 2367-2371 (1988)].
В стремлении найти эффективные соединения для лечения заболеваний соединительных тканей в настоящее время обнаружено, что предлагаемые сульфониламинокарбоновые кислоты являются сильными ингибиторами матричных металлопротеиназ. При этом особенное значение придается ингибированию стромелизина (матричная металлопротеиназа 3) и нейтрофилезной коллагеназы (ММР-8), так как оба фермента в значительной степени принимают участие в разрушении важнейших составных частей хрящевой ткани [A.J. Fosang и др., J. Clin. Invest., 98, 2292-2299 (1996)].
Поэтому изобретение относится к соединению формулы (I):
Figure 00000009

и/или стереоизомерной форме соединения формулы (I), и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы (I), причем
R1 означает:
1. фенил;
2. фенил, одно- или двукратно замещенный: (2.1) линейным, циклическим или разветвленным (C1-С6)-алкилом, (2.2) гидроксилом, (2.3) группой (C1-С6)-алкил-С(O)-O-, (2.4) группой (C1-C6)-алкил-O-, (2.5) группой (C1-C6)-алкил-O-(C1-C4)-алкил-O-, (2.6) галогеном, (2.7) трифторметилом, (2.8) цианогруппой, (2.9) нитрогруппой, (2.10) группой НО-С(О)-, (2.11) группой (C1-С6)-алкил-O-С(О)-, (2.12) метилендиоксогруппой, (2.13) группой R4-(R5)N-C(O)- или (2.14) группой R4-(R5)N-; или
3. гетероароматический остаток из нижеследующих групп (3.1)-(3.15), который незамещен или замещен как описано в п.п. (2.1)-(2.14), как остаток (3.1) пиррола, (3.2) пиразола, (3.3) имидазола, (3.4) триазола, (3.5) тиофена, (3.6) тиазола, (3.7) оксазола, (3.8) изоксазола, (3.9) пиридина, (3.10) пиримидина, (3.11) индола. (3.12) бензотиофена, (3.13) бензимидазола, (3.14) бензоксазола или (3.15) бензотиазола;
R2, R4 и R5 являются одинаковыми или разными и означают:
1. атом водорода;
2. (C1-С6)-алкил-;
3. HO-C(O)-(C1-C6)-алкил-;
4. фенил-(СН2)n-, где фенил незамещен или однократно или двукратно замещен как описано в п.п. (2.1)-(2.14) или замещен -NН-С(О)-(C1-С3)-алкилом и где n означает целое число нуль, 1 или 2; или
5. пиколил или
R4 и R5 вместе с аминогруппой, являющейся заместителем цикла, образуют 4-7-членный цикл, где при необходимости один из атомов углерода заменен -О-, -S- или -NH- или два соседних атома углерода 4-7-членного цикла составляют часть бензильного остатка;
R3 означает:
1. атом водорода;
2. (C1-С10)-алкил-, где алкил незамещен и/или один атом водорода алкильного остатка заменен гидроксилом;
3. (С2-С10)-алкенил-, где алкенил является линейным или разветвленным;
4. R2-O- (C1-C6)-алкил-;
5. R2-S (O)n-(C1-C6)-алкил-, причем n имеет вышеуказанное значение;
6. R2-S(O)(=NH)-(C1-C6)-алкил-;
7. группу формулы
Figure 00000010

где n означает целое число нуль, 1 или 2 и W означает атом азота, кислорода или серы;
8. фенил-(СН2)m-, где m означает целое число нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и/или один атом водорода -(СН2)m-цепи заменен гидроксилом и фенил незамещен или одно- или двукратно замещен: (8.1) как описано в пп. (2.1)-(2.14), (8.2) -О-(СН2)m-фенилом, где фенил незамещен или одно- или двукратно замещен как описано в пп. (2.1)-(2.14) и m означает целое число нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, (8.3) -С(O)-(СН2)m-фенилом, где фенил имеет указанное в п. (8.2) значение;
9. гетероарил-(CH2)m-, где гетероарил имеет указанное в пп. (3.1)-(3.15) значение, m имеет вышеуказанное значение и/или один атом водорода -(СН2)m-цепи заменен гидроксилом и гетероарил незамещен или одно- или двукратно замещен: (9.1) как описано в п.п. (2.1)-(2.14) или (9.2) группой -СН(O)-, (9.3) -SО2-фенилом, где фенил незамещен или имеет указанное в п.п. (8.2) или (8.3) значение, (9.4) -О-(СН2)m-фенилом;
10. -(CH2)m-P(O)(ОН)-(C1-С3)-алкил, где m имеет вышеуказанное значение; или
11. R6-С(О)-(С1-C6)-алкил-, где
R6 означает:
1. атом водорода;
2. (C1-C6)-алкил-, где алкил является линейным, разветвленным или циклическим;
3. фенил, где фенил незамещен или замещен как описано в пп. (2.1)-(2.14);
4. гетероарил, где гетероарил имеет указанное в пп. (3.1)-(3.15) значение и/или замещен как описано в п.п. (2.1)-(2.14) или замещен группой -(C1-C4)-алкил-СООН;
5. гидроксил;
6. R2O-, где R2 имеет вышеуказанное значение;
7. R4-(R5)N-, где R4 и R5 имеют вышеуказанные значения;
8. гетероарил-(CH2)m-NH-, где гетероарил имеет указанное в пп. (3.1)-(3.15) значение и/или замещен как описано в пп. (2.1)-(2.14) и m имеет вышеуказанное значение;
9. R4-(R5)N-NH-, где R4 и R5 имеют вышеуказанные значения; или
10. HO-C(O)-CH(R3)-NH-, где R3 имеет вышеуказанное значение; или
R2 и R3 вместе образуют цикл с карбоксильной группой в качестве заместителя цикла частичной формулы (II):
Figure 00000011

где г означает целое число нуль, 1, 2 или 3 и/или один из атомов углерода в цикле заменен -О-, -S- или -(R7)N-, где R7 означает:
1. атом водорода;
2. (C1-С6)-алкил;
3. фенил, где фенил незамещен или замещен как описано в пп. (2.1)-(2.14);
4. бензил, где бензил незамещен или замещен как описано в пп. (2.1)-(2.14);
5. R2N-C(=NH)-, причем R2 имеет вышеуказанное значение;
и/или атомы углерода в цикле частичной формулы (II) одно- или многократно замещены (C1-C6)-алкилом, фенилом, группой фенил-(СН2)m- или гидроксилом;
А означает:
а) ковалентную связь;
б) -О-;
в) -СН=СН- или
г) -С=С-;
В означает:
а) -(СН2)m, где m имеет вышеуказанное значение;
б) -O-(СН2)р-, где р означает целое число от 1 до 5; или
в)
Figure 00000012
и
Х означает группу -СН=СН-, атом кислорода или атом серы.
Предпочтительным является соединение формулы (I), где R1 означает:
1. фенил или
2. фенил, однократно замещенный: (2.1) (C1-C6)-алкилом, где алкил является линейным, циклическим или разветвленным, (2.2) гидроксилом, (2.3) группой (C1-С6)-алкил-С(О)-О-, (2.4) группой (C1-C6)-алкил-O-, (2.5) группой (C1-С6)-алкил-O-(C1-C4)-алкил-O-, (2.6) галогеном, (2.7) трифторметилом или (2.8) группой R4-(R5)N-;
R2, R4 и R5 являются одинаковыми или разными и означают:
1. атом водорода или
2. (C1-C6)-алкил-;
R3 означает:
1. (C1-С10)-алкил-, где алкил является линейным, разветвленным или циклическим и/или где один атом углерода алкильного остатка заменен гидроксилом;
2. R2-S(O)n-(C1-C6)-aлкил-, где R2 означает (C1-C6)-алкил- или фенил-(CH2)n- и n означает целое число нуль или 1;
3. фенил-(СН2)m-, где фенил незамещен или одно- или двукратно замещен как описано в п.п. (2.1)-(2.14) и/или один атом водорода -(СН2)m-цепи заменен гидроксилом и m означает целое число 1, 2, 3, 4 или 5;
4. гетероарил-(СН2)m-, где гетероарил имеет указанное в пп. (3.3), (3.5), (3.6), (3.9) или (3.11) значение и/или замещен как описано в п.п. (2.1)-(2.14) и/или один атом водорода -(СН2)m-цепи заменен гидроксилом и m означает целое число 1, 2, 3 или 4; или
5. R6-C(О)-(C1-С6)-алкил-, где R6 означает:
1. гидроксил;
2. R2O-, где R2 имеет вышеуказанное значение;
3. R4-(R5)N-, где R4 и R5 имеют вышеуказанные значения; или
4. R4 и R5 вместе с аминогруппой, являющейся заместителем цикла, образуют 5-6-членный цикл, где при необходимости один из атомов углерода заменен -О-, -S- или -NH- или два соседних атома углерода 5-6-членного цикла составляют часть бензильного остатка;
5. R2 и R3 вместе образуют цикл с карбоксильной группой в качестве заместителя частичной формулы (II), где n означает целое число 1 или 2 и/или один из атомов углерода в цикле заменен -О- или -(R7)N- и R7 означает:
1. атом водорода;
2. (C1-C6)-алкил;
3. фенил, где фенил незамещен или замещен как описано в п.п. (2.1)-(2.14);
4. бензил, где бензил незамещен или замещен как описано в п.п. (2.1)-(2.14); или
5. R2N-C(=NH)-, где R2 имеет вышеуказанное значение;
и/или атомы углерода в цикле частичной формулы (II) могут быть однократно замещены фенилом или гидроксилом;
А означает:
а) ковалентную связь или
б) -О-;
В означает:
а) -(CH2)m-, где m означает целое число нуль, 1 или 2; или
б) -O-(СН2)р-, где р означает целое число 1 или 2; и
Х означает -СН=СН-.
Особенно предпочтительным является соединение формулы (I), где R1 означает:
1. фенил или
2. фенил, однократно замещенный (2.1) галогеном, в особенности хлором или фтором, (2.2) группой R4-(R5)N-, причем R4 и R5 являются одинаковыми или разными и означают (2.2.1) (C1-С3)-алкил или (2.2.2) R4 и R5 вместе с аминогруппой, являющейся заместителем цикла, образуют 5-6-членный цикл, причем при необходимости один из С-атомов заменен на -О- или -N-;
R2 означает атом водорода;
R3 означает:
1. гетероарил-(СН2)m-, где гетероарил имеет указанное в п.п. (3.5), (3.11) или (3.13) значение и гетероарил незамещен или однократно замещен как описано в п.п. (2.1)-(2.14) и m означает целое число 1 или 2; или
2. R6-C(O)-(C2-C3)-aлкил, где R6 означает:
1. гидроксил;
2. R2-O-, где R2 имеет вышеуказанное значение; или
3. R4-(R5)N-, где R4 и R5 являются одинаковыми или разными и означают:
(3.1) атом водорода;
(3.2) (C1-С3)-алкил-;
(3.3) фенил-(СН2)n-, причем фенил незамещен или одно- или двукратно замещен как описано в п.п. (2.1)-(2.14) и n означает целое число нуль, 1 или 2;
(3.4) R4 и R5 вместе с аминогруппой, являющейся заместителем цикла, образуют 5-6-членный цикл, причем при необходимости один из С-атомов заменен на -О- или -NH-, или образуют индолиновый остаток; или
(3.5) HO-C(O)-CH(R3)-NH-, где R3 имеет вышеуказанное значение;
А означает ковалентную связь;
В означает группу -(CH2)o-, где о означает нуль, и
Х означает -СН=СН-.
Под выражением "R4 и R5 вместе с аминогруппой, являющейся заместителем цикла, образуют 4-7-членный цикл и/или один из атомов углерода заменен -O-, -S- или -NH-" понимают остатки, производные, например, азетидина, пиррола, пирролина, пиридина, азепина, пиперидина, оксазола, изоксазола, имидазола, индолина, пиразола, тиазола, изотиазола, диазепина, тиоморфолина, пиримидина или пиразина. Под термином "галоген" понимают фтор, хлор, бром или иод. Под термином "алкил" или "алкенил" понимают углеводородные остатки, углеродные цепи которых являются линейными или разветвленными. Циклическими алкильными остатками являются, например, 3-6-членные моноциклы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Далее, алкильные остатки могут содержать также двойные связи.
Исходные вещества для химических превращений известны или их можно легко получать известными способами.
Изобретение, далее, относится к способу получения соединения формулы (I) и/или стереоизомерной формы соединения формулы (I), и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы (I), который отличается тем, что
а) аминокарбоновую кислоту формулы (III):
Figure 00000013

где R2 и R3 имеют указанные для формулы (I) значения, вводят во взаимодействие с производным сульфокислоты формулы (IV):
Figure 00000014

где R1, А и В имеют указанные для формулы (I) значения и Y означает атом галогена, имидазолил или -OR8, где R8 означает атом водорода, (C1-С6)-алкил, фенил или бензил, который незамещен или может быть замещен,
в присутствии основания или при необходимости в присутствии водоотнимающего средства с получением соединения формулы (I) или
б) сложный эфир аминокарбоновой кислоты формулы (V):
Figure 00000015

где R2, R3 и R8 имеют вышеуказанное значение, вводят во взаимодействие с производным сульфокислоты формулы (IV) при вышеуказанных условиях с получением соединения формулы (VI):
Figure 00000016

и соединение формулы (VI) путем отщепления остатка R8, предпочтительно в присутствии основания или кислоты, превращают в соединение формулы (I); или
в) соединение формулы (VII):
Figure 00000017

причем n означает целое число нуль, 1 или 2, с помощью защитной группы Е превращают в соединение формулы (VIII):
Figure 00000018

соединение формулы (VIII) с помощью производного сульфокислоты формулы (IV) при вышеуказанных условиях переводят в соединение формулы (IX):
Figure 00000019

и затем соединение формулы (IX) путем отщепления защитной группы Е и остатка R8 с помощью пригодных для отщепления реагентов переводят в соединение формулы (I); или
г) полученное по вариантам способа а), б) или в) соединение формулы (I), которое на основании своей химической структуры находится в энантиомерных формах, разделяют на индивидуальные энантиомеры путем солеобразования с кислотами или основаниями в виде индивидуальных энантиомеров, хроматографии на хиральных стационарных фазах или путем дериватизации с помощью хиральных соединений в индивидуальной энантиомерной форме таких, как аминокислоты, разделения таким образом полученных диастереомеров и отщепления хиральных вспомогательных групп; или
д) полученное по вариантам способа а), б) или в) соединение формулы (I) либо выделяют в свободной форме, либо в случае наличия кислотных или основных групп превращают в физиологически приемлемые соли.
В качестве пригодной защитной группы Е предпочтительно используют обычные в химии пептидов N-защитные группы, например защитные группы уретанового типа, бензилоксикарбонил (Z), трет.-бутилоксикарбонил (Воc), 9-флуоренилоксикарбонил (Fmoc), аллилоксикарбонил (Aloc), или амидокислотного типа, в особенности формил, ацетил или трифторацетил, а также алкильного типа, например бензил.
В качестве соединений формулы (III), в которых R2 означает атом водорода и R3 означает типичный остаток природной α-аминокислоты, предпочтительно используют глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагин, глутамин, лизин, гистидин, аргинин, глутаминовую кислоту и аспарагиновую кислоту. Природные, однако, также синтетические α-аминокислоты содержат функциональную группу, как аминогруппа, гидроксил, карбоксил, меркаптогруппа, гуанидил, имидазолил или индолил, в боковой цепи R3, эта группа также может быть защищена.
В случае имидазольного остатка в R3, например, используемое для образования сульфонамида производное сульфокислоты формулы (IV) служит в качестве защитной группы имидазольного азота, которую снова можно отщеплять в особенности в присутствии оснований, как раствор гидроксида натрия.
Для получения соединений формулы (I), в которых R2 и R3 вместе образуют цикл частичной структуры (II), в качестве исходных веществ формулы (III) используют, например, пролин, 3- или 4-гидроксипролин, пиперидин-2-карбоновую кислоту, пиперазин-2-карбоновую кислоту и гексагидропиридазин-3-карбоновую кислоту, причем в особенности азот в положении 4 пиперазин-2-карбоновой кислоты может быть замещен защитной группой Z, например бензилоксикарбонилом или трет.-бутилоксикарбонилом, как описано в варианте способа в), или с помощью остатка R7.
В качестве исходных продуктов для получения производных сульфокислоты формулы (IV) предпочтительно служат сульфокислоты или их соли формулы (X), например, как:
Figure 00000020

Figure 00000021

Figure 00000022

Figure 00000023

Figure 00000024

Figure 00000025

Figure 00000026

причем R9 означает описанный в п.п. (2.1)-(2.14) остаток.
Для получения арилсульфокислот формул (Ха) и (Хb) предпочтительно используют описанные в руководстве Губен-Вейл "Методы органической химии", том 9, с. 450-546, способы сульфирования с помощью концентрированной серной кислоты, при необходимости в присутствии катализатора, триоксида серы или его аддуктов или галогенсульфокислот, как хлорсульфоновая кислота. Особенно в случае простого дифенилового эфира формулы (Хb) используют концентрированную серную кислоту и уксусный ангидрид в качестве растворителя [см. C.M. Suter, J. Am. Chem. Soc., 53, 1114 (1931)] или проводят превращение с помощью избыточного количества хлорсульфоновой кислоты [J.P. Bassin, R. Cremlyn и F. Swinbourne, Phosphorus, Sulfur and Silicon, 72, 157 (1992)]. Сульфокислоты формул (Хс), (Xd) или (Хе) можно получать известным образом, вводя соответствующий арилалкилгалогенид во взаимодействие с сульфитами, как сульфит натрия или сульфит аммония, в водном или водно-спиртовом растворе, причем взаимодействие может ускоряться в присутствии тетраорганоаммониевых солей, как тетрабутиламмонийхлорид.
В качестве производных сульфокислот формулы (IV) находят применение в особенности хлорангидриды сульфокислот. Для их получения соответствующие сульфокислоты, также в виде их солей, как соли натрия, аммония или пиридиния, известным образом вводят во взаимодействие с пентахлоридом фосфора или тионилхлоридом без растворителя или в присутствии растворителя, такого как окситрихлорид фосфора, или инертного растворителя, как дихлорметан, циклогексан или хлороформ, при температурах реакции от 20oС до температуры кипения используемой реакционной среды.
Взаимодействие производных сульфокислот формулы (IV) с аминокислотами формул (III), (V) или (VII) согласно вариантам способа а), б) или в) предпочтительно протекает по типу реакции Шоттен-Бауманна. В качестве основания пригодны особенно гидроксиды щелочных металлов, как гидроксид натрия, однако также ацетаты, гидрокарбонаты, карбонаты щелочных металлов и амины. Взаимодействие осуществляется в воде или в смешивающемся или несмешивающемся с водой растворителе, как тетрагидрофуран (ТГФ), ацетон, диоксан или ацетонитрил, причем температура реакции поддерживается от -10oС до 50oС. В том случае, когда реакцию проводят в безводной среде, используют прежде всего тетрагидрофуран или дихлорметан, ацетонитрил или диоксан в присутствии основания, такого как триэтиламин, N-метилморфолин, N-этил- или диизопропилэтиламин, возможно в присутствии N,N-диметиламинопиридина в качестве катализатора.
В другом варианте аминокарбоновые кислоты формул (III), (IV) или (VII) сначала с помощью силилирующего средства, как бис-триметилсилилтрифторацетамид (BSTFA), можно переводить в их силилированную форму и затем вводить во взаимодействие с производными сульфокислот с получением соединений формулы (I).
Физиологически приемлемые соли способных к солеобразованию соединений формулы (I), включая их стереоизомерные формы, получают известным образом. Карбоновые кислоты с основными реагентами, как гидроксиды, карбонаты, гидрокарбонаты, алкоголяты, а также аммиак, или с органическими основаниями, как, например, триметил- или триэтиламин, этаноламин или триэтаноламин, или также с основными аминокислотами, как, например, лизин, орнитин или аргинин, образуют стабильные соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или при необходимости замещенные соли аммония. Если соединения формулы (I) содержат основные группы, то с помощью сильных кислот можно также получать стабильные соли присоединения кислот. Для этой цели используют как неорганические, так и органические кислоты, как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфокислота, бензолсульфокислота, n-толуолсульфокислота, 4-бромбензолсульфокислота, циклогексиламидосульфокислота, трифторметилсульфокислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота или трифторуксусная кислота.
Изобретение относится также к лекарственному средству, отличающемуся тем, что оно содержит эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы (I) и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы (I), и/или при необходимости стереоизомерной формы соединения формулы (I) вместе с фармацевтически пригодным и физиологически приемлемым носителем, добавкой и/или другими биологически активными и вспомогательными веществами.
На основании фармакологических свойств предлагаемые соединения пригодны для профилактики и лечения всех заболеваний, в протекании которых участвует усиленная активность разрушающих матрицу (межклеточное вещество ткани) металлопротеиназ. К таким заболеваниям относятся дегенеративные заболевания суставов, как остеоартрозы, спондилезы, атрофия хрящей после травмы суставов или более длительной иммобилизации суставов после повреждений мениска или коленной чашечки или разрывов связок. Далее, к ним относятся такие заболевания соединительной ткани, как коллагенозы, периодонтальные заболевания, нарушения заживления ран и хронические заболевания двигательного аппарата, как воспалительные, обусловленные иммунологически или метаболизмом острые и хронические артриты, артропатии, миалгии и нарушения метаболизма костей. Далее, соединения формулы (I) пригодны для лечения изъязвления, атеросклероза и стенозов. Далее, соединения формулы (I) пригодны для лечения воспалений, раковых заболеваний, образования опухолевых метастаз, кахексии, анорексии и септического шока.
Предлагаемые лекарственные средства вводят перорально или парентерально. Также возможно ректальное или трансдермальное введение.
Изобретение относится также к способу получения лекарственного средства, который отличается тем, что по крайней мере одно соединение формулы (I) с помощью фармацевтически пригодного и физиологически приемлемого носителя и при необходимости других пригодных биологически активных веществ, добавок или вспомогательных веществ переводят в пригодную форму применения.
Пригодными твердыми или галеновыми формами композиций являются, например, грануляты, порошки, драже, таблетки, (микро)капсулы с лекарством, суппозитории, сиропы, соки, суспензии, эмульсии, капли или растворы для инъекции, а также препараты с пролонгированным высвобождением биологически активного вещества, при получении которых используют обычные вспомогательные средства, как носители, порофоры, связующие, средства для покрытия, способствующие набуханию средства, придающие скользкость (таблеткам) вещества или смазки, вкусовые вещества, подслащивающие вещества и агенты растворения. В качестве часто используемых вспомогательных веществ следует назвать карбонат магния, диоксид титана, лактозу, маннит и другие сахара, тальк, молочный белок, желатину, крахмал, целлюлозу и ее производные, животные и растительные масла, как рыбий жир, подсолнечное масло, арахисовое масло или кунжутное масло, полиэтиленгликоль и растворители, как, например, стерильная вода и одно- или многоатомные спирты, как глицерин.
Предпочтительно фармацевтические препараты получают и вводят в виде разовых доз, причем каждая такая разовая доза в качестве активной составной части содержит определенное количество предлагаемого соединения формулы (I). В случае твердых разовых доз, как таблетки, капсулы с лекарством, драже или суппозитории, это количество может составлять вплоть до примерно 1000 мг, однако предпочтительно примерно 50-300 мг, а в случае растворов для инъекции в форме ампул - вплоть до примерно 300 мг, однако предпочтительно примерно 10-100 мг.
Для лечения взрослых пациентов массой примерно 70 кг, в зависимости от активности соединений формулы (I), показаны суточные дозы примерно 20-1000 мг биологически активного вещества, предпочтительно примерно 100-500 мг. При известных обстоятельствах, однако, можно вводить также более высокие или более низкие суточные дозы. Суточную дозу можно вводить как путем однократного приема отдельной разовой дозы или нескольких более маленьких разовых доз, так и путем многократного введения дробных доз в определенные интервалы времени.
1H-ЯМР-спектры снимают на приборе фирмы Вариан при 200 МГц, как правило, при использовании тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта и при комнатной температуре. В каждом случае указываются используемые растворители. Целевые продукты, как правило, характеризуют с помощью масс-спектроскопических методов [бомбардировка быстрыми атомами (FAB), ионизация электронным распылением (ESI)]. Температурные данные приводятся в градусах Цельсия, RT означает комнатную температуру (22-26oС). Используемые аббревиатуры либо поясняются, либо соответствуют общепринятым.
Пример 1: N-(феноксибензолсульфонил)-гомосерин [получают по варианту способа а)]
10 г (54,9 ммоль) D, L-гомосерина при охлаждении льдом смешивают с 50 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и 50 мл тетрагидрофурана. При температуре 5oС и при перемешивании прикапывают раствор 16 г (59,5 ммоль) хлорангидрида феноксибензолсульфокислоты в 50 мл тетрагидрофурана, причем после добавления половины количества реакционную смесь смешивают с 7,1 г (54,9 ммоль) диизопропилэтиламина. После перемешивания в течение ночи с помощью 2 н. соляной кислоты устанавливают рН 5,5 и многократно экстрагируют ледяной уксусной кислотой. Объединенные органические фазы после высушивания над сульфатом натрия отфильтровывают и выпаривают при пониженном давлении. Перекристаллизация из смеси ледяной уксусной кислоты с петролейным эфиром дает вышеуказанное соединение. Выход: 18,3 г (73% от теории); т.пл.=134oС.
1H-ЯМР-спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид): 1,6-1,85 (м, 2Н); 3,2-3,45 (м, 3Н); 3,75-3,95 (м, 1Н); 7,0-8,1 (м, 9Н).
Пример 2: (2R)-1-(4-хлорбифенилсульфонил)-4-цис- гидроксипролин [получают по варианту способа а)]
2 г (15,2 ммоль) D-цис-гидроксипролина растворяют в безводном ацетонитриле и вместе с 12,1 мл (46,7 ммоль; 3,1 эквивалента) бистриметилсилилтрифторацетамида (BSTFA) в течение двух часов кипятят с обратным холодильником. Затем смешивают с раствором 4,4 г (15,2 ммоль) хлорангидрида 4-хлорбифенилсульфокислоты в 15 мл ацетонитрила и выдерживают следующие 4 часа при кипячении с обратным холодильником. Выпадает плотный белый осадок O-силилированного N-сульфированного соединения. После охлаждения суспензии и достижения полноты осаждения этот осадок отделяют и хорошо высушивают при пониженном давлении. Выход реакции количественный. Для десилилирования 100 мг O-силилированного соединения обрабатывают 10 мл метанола (МеОН) и вместе с 10 мл 1 н. соляной кислоты при добавке 100 мг фторида калия перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре. После отсасывания осадка и высушивания при пониженном давлении получают вышеуказанный продукт. Выход: 61 мг (84% от теории).
1Н-ЯМР-спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид): 1,8-2,2 (м, 2Н); 3,15 (м, 1Н); 3,3 (дд, 2Н); 4,0 (м, 1Н); 4,3 (дд, 1Н); 7,6;7,8 (2д, 4Н); 7,9 (с, 4Н).
Пример 29: (R)-N-(4-хлорбифенилсульфонил)триптофан [получают по варианту способа б)]
а). Сложный метиловый эфир (R)-N-(4-хлорбифенилсульфонил)триптофана
5,1 г (20 ммоль) гидрохлорида метилового эфира D-триптофана суспендируют в 50 мл безводного ацетонитрила, смешивают с 2 г (20 ммоль) триэтиламина и перемешивают при комнатной температуре. После добавления 6,2 мл (24 ммоль) BSTFA перемешивают в течение двух часов при температуре 80oС, затем прикапывают раствор 5,75 г (20 ммоль) хлорангидрида 4-хлорбифенилсульфокислоты в 50 мл ацетонитрила и следующие 2 г триэтиламина и выдерживают в течение двух часов при температуре 80oС. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси при перемешивании добавляют 100 мл 1 н. соляной кислоты, причем выпадает кристаллический осадок. Перекристаллизация из смеси метанола с водой дает вышеуказанный метиловый эфир. Выход: 6,8 г (92% от теории); т.пл. =189oС.
б). (R)-N(4-хлорбифенилсульфонил)триптофан
2,34 (5 ммоль) вышеполученного сложного метилового эфира растворяют в 30 мл метанола и после добавления 10 мл 1 н. раствора гидроксида натрия перемешивают в течение 6 часов при температуре 40oС. Подкисление раствора с помощью 1 н. соляной кислоты до рН 6 дает вышеуказанную карбоновую кислоту в кристаллической форме. Выход: 1,8 г (81% от теории); т.пл.=138-140oС.
1H-ЯМР-спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид): 2,8-2,92 (м, 1Н); 3,0-3,12 (м, 1Н); 3,83-3,97 (м, 1Н); 6,85-7,8 (м, 13Н); 8,3 (д, 1Н); 10,75 (с, 1Н); 12,4 (с, 1Н).
Соединения, указанные в примерах, которые приводятся в таблице 1, получают по методикам примеров 1, 2 и 29.
Фармакологические примеры
Получение и определение ферментативной активности каталитических доменов человеческого стромелизина и нейтрофилезной коллагеназы
Оба фермента - стромелизин (ММР-3) и нейтрофилезную коллагеназу (ММР-8) получают по способу Ye и др. [Biochemistry, 31, 11231-11235 (1992)]. Для определения ферментативной активности или действия ингибитора фермента 70 мкл буферного раствора фермента вместе с 10 мкл 10%-ного (по объему) водного раствора диметилсульфоксида, который при необходимости содержит ингибитор фермента, инкубируют в течение 15 минут. После добавления 10 мкл 10%-ного (по объему) водного раствора диметилсульфоксида, который содержит 1 ммоль/л субстрата, за ферментной реакцией наблюдают с помощью флуоресцентной спектроскопии (328 нм (ex)/393 нм (еm)).
Ферментативную активность получают в виде увеличения экстинкции в минуту. Указанные в таблице 2 значения ИК50 определяют как такие концентрации ингибитора, которые приводят в каждом случае к 50%-ному ингибированию фермента.
Буферный раствор содержит 0,05% Brij (Сигма, Дейзенхофен, Германия), а также 0,1 моль/л Трис/НСl; 0,1 моль/л NaCI; 0,01 моль/л CaCl2 и 0,1 моль/л пиперазин-N,N'-бис[2-этансульфокислоты] (рН 6,5).
Раствор фермента содержит 5 мкг/мл одного из полученных Ye и др. доменов фермента. Раствор субстрата содержит 1 ммоль/л флюорогенного субстрата (7-метоксикумарин-4-ил)aцетил-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2', 4'-динитрофенил)-L-2,3- диаминопропионил-Аlа-Аrg-NН2 (Бахем, Гейдельберг, Германия).

Claims (4)

1. Сульфониламинокарбоновые кислоты формулы (I)
Figure 00000027

и/или стереоизомерная форма соединения формулы (I) и/или физиологически приемлемая соль соединения формулы (I),
где R1- означает фенил, фенил, одно- или двукратно замещенный группой (C1-C6)-алкил-O; галогеном; трифторметилом; группой (C1-C6)-алкил-O-С(О)-; метилендиоксогруппой; группой R4-(R5)N-; гетероароматический остаток, который представляет собой триазол, тиофен, пиридин;
R2 означает атом водорода, (C1-C6)-алкил;
R4 и R5 являются одинаковыми или разными и означают атом водорода, (C1-C6)-алкил;
R3 означает атом водорода; (C1-C10) алкил-, где алкил незамещен и/или один атом водорода алкильного остатка заменен гидроксилом; (C2-C10)-алкенил-, где алкенил является линейным или разветвленным; R2-S(O)n-(C1-C6)-алкил-, причем n означает целое число ноль, 1 или 2; R2-S(O)(= NH)-(C1-C6)-алкил-; группу формулы
Figure 00000028

где n означает ноль, W означает атом серы; фенил - (СН2)m-, где m означает 0, 1, 2 или 3 и/или один атом водорода - (СН2)m-цепи замещен гидроксилом и фенил незамещен или одно- или двукратно замещен группой (C1-C6)-алкил-O, трифторметилом; -O-(СН2)m-фенилом, где фенил незамещен или одно- или двукратно замещен группой R4-(R5)N- и m означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; -C(O)-(CH2)m-фeнилoм, где фенил незамещен или одно- или двукратно замещен группой R4-(R5)N и m означает 0, 1, 2, 3, 4, 5, или 6; гетероарил - (CH2)m, где гетероарил означает имидазол, тиофен, индол или бензотиофен, m имеет вышеуказанное значение и/или один атом водорода -(СН2)-цепи замещен гидроксилом; -(CH2)m-P(O)(ОН)-(С1-С3)-алкил, где m имеет вышеуказанное значение;
или R2 и R3 вместе образуют цикл с карбоксильной группой в качестве заместителя цикла частиной формулы (II)
Figure 00000029

где r означает 0, 1, 2 или 3 и/или один из атомов углерода в цикле заменен -О-,
и/или атом углерода в цикле частичной формулы (II) однократно замещен фенилом;
А означает ковалентную связь; -O-;
В означает (СН2)m, где m означает ноль;
Х означает группу -СН= СН- или атом серы.
2. Соединение формулы (I) по п. 1, отличающееся тем, что R1 означает фенил, фенил, однократно замещенный группой (C1-C6)-алкил-O, галогеном трифторметилом группой R4-(R5)N-; R2 означает атом водорода, (C1-C6)-алкил; R4 и R5 являются одинаковыми или разными и означают атом водорода, (C1-C6)-алкил; R3 означает (C1-C10)-алкил-, где алкил является линейным, разветвленным или циклическим и/или где один атом углерода алкильного остатка заменен гидроксилом; R2-S(O)n-(C1-C6)-алкил-, где R2 означает (C1-C6)- алкил-, n означает 0 или 1; фенил - (СН2)m-, где m означает 1, 2 или 3 и/или один атом водорода -(СН2)m-цепи замещен гидроксилом и фенил незамещен или одно- или двукратно замещен группой (C1-C6)-алкил-O, трифторметилом; гетероарил-(СН2)m, где гетероарил означает имидазол, тиoфeн или индол, m означает 1, 2 или 3, и/или один атом водорода -(СН2)-цепи замещен гидроксилом; R2 и R3 вместе образуют цикл с карбоксильной группой в качестве заместителя цикла частичной формулы (II), где r означает 1 или 2 и/или один из атомов углерода в цикле замещен на -О-, и/или атом углерода в цикле частичной формулы (II) однократно замещен фенилом; А означает ковалентную связь, -O-; В означает (СН2)m, где m означает ноль; Х означает группу -СН= СН-.
3. Соединение формулы (I) по п. 1, отличающееся тем, что R1 означает фенил, фенил, однократно замещенный галогеном, в особенности хлором или фтором, группой R4-(R5)N-; R2 означает атом водорода; R4 и R5 являются одинаковыми или разными и означают (C1-C3)-алкил; R3 означает гетероарил-(СН2)m, где гетероарил означает тиофен или индол, m означает 1 или 2; А означает ковалентную связь; В означает (СН2)m, где m означает ноль; Х означает группу -СН= СН-.
4. Производные сульфониламинокарбоновых кислот формулы (VI)
Figure 00000030

и/или стереоизомерная форма соединения формулы (VI) и/или физиологически приемлемая соль соединения формулы (VI), причем R1, А, X, В, R2 и R3 имеют значения, указанные для соединения формулы (I) по п. 1, R8 обозначает атом водорода, (C1-C6)-алкил или фенил.
RU98108979/04A 1997-05-09 1998-05-08 Сульфониламинокарбоновые кислоты RU2193027C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19719621.7 1997-05-09
DE19719621A DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1997-05-09 Sulfonylaminocarbonsäuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98108979A RU98108979A (ru) 2000-03-20
RU2193027C2 true RU2193027C2 (ru) 2002-11-20

Family

ID=7829102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98108979/04A RU2193027C2 (ru) 1997-05-09 1998-05-08 Сульфониламинокарбоновые кислоты

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6451824B1 (ru)
EP (1) EP0877018B1 (ru)
JP (1) JP4177483B2 (ru)
KR (1) KR100572494B1 (ru)
CN (1) CN1280267C (ru)
AR (1) AR012674A1 (ru)
AT (1) ATE238984T1 (ru)
AU (1) AU732723B2 (ru)
BR (1) BR9801606B1 (ru)
CA (1) CA2237099C (ru)
CZ (1) CZ295527B6 (ru)
DE (2) DE19719621A1 (ru)
DK (1) DK0877018T3 (ru)
ES (1) ES2195220T3 (ru)
HU (1) HU224959B1 (ru)
ID (1) ID20807A (ru)
PL (1) PL191876B1 (ru)
PT (1) PT877018E (ru)
RU (1) RU2193027C2 (ru)
TR (1) TR199800815A2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2460523C2 (ru) * 2007-10-25 2012-09-10 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производное амина, обладающее активностью антагониста npy y5 рецептора, и его применение
RU2528333C2 (ru) * 2008-12-23 2014-09-10 Аквилус Фармасьютикалз, Инк Соединения и способы лечения боли и других заболеваний

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
HUP0101176A3 (en) * 1998-02-04 2002-06-28 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2000004030A1 (de) * 1998-07-16 2000-01-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Phosphin- und phosphonsäurederivate als arzneimittel
DE19851184A1 (de) 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
US6677360B2 (en) 1998-12-16 2004-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6420396B1 (en) * 1998-12-16 2002-07-16 Beiersdorf Ag Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6492394B1 (en) * 1998-12-22 2002-12-10 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfonamide hydroxamates
HUP0201714A3 (en) 1999-03-03 2003-05-28 Procter & Gamble Substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
WO2000058278A1 (en) * 1999-03-26 2000-10-05 Shionogi & Co., Ltd. β-AMINO ACID DERIVATIVES
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
IL151124A0 (en) * 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
MXPA02009311A (es) 2000-03-21 2003-03-12 Procter & Gamble Inhibidores de las metaloproteasas n-sustituidas que contienen cadenas laterales heterociclicas.
IL151250A0 (en) 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
AU4888401A (en) * 2000-04-07 2001-10-23 Samsung Electronics Co., Ltd. Sulfonamide derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
ATE355273T1 (de) * 2003-05-12 2006-03-15 Pfizer Prod Inc Benzamidinhibitoren des p2x7-rezeptors
EP1493740A1 (fr) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC Dérivés de 5-fluoro-thiophene, leur procédé de preparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme inhibiteurs de métalloprotéinases
US7618981B2 (en) * 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
GB0412553D0 (en) * 2004-06-04 2004-07-07 Univ Aberdeen Therapeutic agents for the treatment of bone conditions
EP1776352A1 (en) * 2004-06-29 2007-04-25 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-[4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h[1,2,4]triazin-2-yl]-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
JP2008504363A (ja) * 2004-06-29 2008-02-14 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤を利用する併用療法
AU2005258924A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-`1,2,4!-triazin-2-YK!benzamide derivatives with P2x7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a lewis acid
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
HRP20211877T1 (hr) 2014-12-17 2022-03-04 Pimco 2664 Limited Spojevi n-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-4-fenil-benzensulfonamida i n-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-4- (2-piridil)-benzensulfonamida i njihova terapijska uporaba

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2764262B2 (ja) * 1987-08-28 1998-06-11 持田製薬株式会社 ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物
TW201303B (ru) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
GB9200210D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
CA2193691A1 (en) * 1994-06-22 1995-12-28 Andrew Miller Metalloproteinase inhibitors
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DE69519751T2 (de) * 1995-04-20 2001-04-19 Pfizer Arylsulfonamido-substituierte hydroxamsäure derivate als inhibitoren von mmp und tnf
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
US5977141A (en) * 1995-11-17 1999-11-02 Warner-Lambert Company Sulfonamide inhibitors of matrix metalloproteinases
IL125378A0 (en) * 1996-01-23 1999-03-12 Shionogi & Co Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
CA2242416C (en) * 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
DK0901466T3 (da) * 1996-05-17 2002-02-18 Warner Lambert Co Biphenylsulfonamid-matriksmetalloproteinase-inhibitorer
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
EP0877019B1 (de) * 1997-05-09 2001-12-12 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Diaminocarbonsäuren

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - Вильнюс, 1994. т.2, с.383. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2460523C2 (ru) * 2007-10-25 2012-09-10 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производное амина, обладающее активностью антагониста npy y5 рецептора, и его применение
RU2528333C2 (ru) * 2008-12-23 2014-09-10 Аквилус Фармасьютикалз, Инк Соединения и способы лечения боли и других заболеваний

Also Published As

Publication number Publication date
US20030087945A1 (en) 2003-05-08
ID20807A (id) 1999-03-11
JP4177483B2 (ja) 2008-11-05
BR9801606A (pt) 1999-05-18
US7160903B2 (en) 2007-01-09
HU224959B1 (en) 2006-04-28
PL191876B1 (pl) 2006-07-31
CN1205328A (zh) 1999-01-20
KR100572494B1 (ko) 2007-04-25
CZ295527B6 (cs) 2005-08-17
PT877018E (pt) 2003-09-30
EP0877018B1 (de) 2003-05-02
AU6482398A (en) 1998-11-12
ES2195220T3 (es) 2003-12-01
ATE238984T1 (de) 2003-05-15
CA2237099C (en) 2010-08-10
CN1280267C (zh) 2006-10-18
HUP9801044A2 (hu) 1999-06-28
PL326216A1 (en) 1998-11-23
HUP9801044A3 (en) 2000-09-28
BR9801606B1 (pt) 2010-07-27
KR19980086847A (ko) 1998-12-05
HU9801044D0 (en) 1998-07-28
TR199800815A3 (tr) 1998-11-23
DE19719621A1 (de) 1998-11-12
AR012674A1 (es) 2000-11-08
DK0877018T3 (da) 2003-08-25
US6451824B1 (en) 2002-09-17
AU732723B2 (en) 2001-04-26
TR199800815A2 (en) 1998-11-23
EP0877018A1 (de) 1998-11-11
DE59808121D1 (de) 2003-06-05
JPH1160551A (ja) 1999-03-02
CZ143898A3 (cs) 1998-11-11
CA2237099A1 (en) 1998-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2193027C2 (ru) Сульфониламинокарбоновые кислоты
JP4177484B2 (ja) 置換されたジアミノカルボン酸
JP4384277B2 (ja) 置換された６−および７−アミノテトラヒドロイソキノリンカルボン酸
RU2228330C2 (ru) Омега-амиды n-арилсульфонил-аминокислот
AU2001278188B2 (en) Tyrosine derivatives as phosphatase inhibitors
RU2224762C2 (ru) Производные фосфиновых и фосфоновых кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
RU2196768C2 (ru) Замещенные диаминокарбоновые кислоты
MXPA98003661A (en) Acids sulfonilaminocarboxili
MXPA01000400A (en) Phosphinous and phosphonic acid derivatives used as medicaments
MXPA01004394A (en) N-arylsulfonyl amino acid omega amides

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120509