RU2460523C2 - Производное амина, обладающее активностью антагониста npy y5 рецептора, и его применение - Google Patents

Производное амина, обладающее активностью антагониста npy y5 рецептора, и его применение Download PDF

Info

Publication number
RU2460523C2
RU2460523C2 RU2010120808/15A RU2010120808A RU2460523C2 RU 2460523 C2 RU2460523 C2 RU 2460523C2 RU 2010120808/15 A RU2010120808/15 A RU 2010120808/15A RU 2010120808 A RU2010120808 A RU 2010120808A RU 2460523 C2 RU2460523 C2 RU 2460523C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
nmr
dmso
optionally substituted
Prior art date
Application number
RU2010120808/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010120808A (ru
Inventor
Такаюки ОКУНО (JP)
Такаюки ОКУНО
Наоки КОУЯМА (JP)
Наоки КОУЯМА
Масахиро САКАГАМИ (JP)
Масахиро САКАГАМИ
Original Assignee
Сионоги Энд Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40579536&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2460523(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Сионоги Энд Ко., Лтд. filed Critical Сионоги Энд Ко., Лтд.
Publication of RU2010120808A publication Critical patent/RU2010120808A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2460523C2 publication Critical patent/RU2460523C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/43—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/72—2-Mercaptobenzothiazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, медицины и органической химии и касается соединений приведенных ниже формул, а также фармацевтической композиции, проявляющей антагонистическую активность по отношению к NPY Y5 рецептору, или анорексической композиции, или композиции против ожирения, включающей соединение указанных ниже формул. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 3 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Соединение настоящего изобретения обладает антагонистической активностью по отношению к NPY Y5 рецептору и применяется в качестве анорексической композиции или композиции против ожирения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ожирение в зависимости от причины его возникновения подразделяют на первичное ожирение (простое ожирение) и вторичное ожирение (симптоматическое ожирение). Полагают, что причина первичного ожирения включает поглощение избыточной энергии (например, переедание), недостаточный расход энергии (например, недостаток физической нагрузки) и пониженное тепловыделение. В настоящее время свыше 90% случаев ожирения являются первичным ожирением. Развитие первичного ожирения и длительное нахождение в этом состоянии вызывает различные проблемы со здоровьем. С другой стороны, вторичное ожирение является следствием некоторых заболеваний. Примеры вторичного ожирения включают эндокринное ожирение, гипоталамическое ожирение, наследственное ожирение, ожирение, вызванное воздействием лекарственных препаратов, и другие виды ожирения. Ожирение инициирует заболевания, связанные с образом жизни, и страдающие ожирением люди подвержены таким осложнениям как диабет, гипертензия, гиперлипемия, коронарный атеросклероз (стенокардия или инфаркт миокарда), подагра, холелитиаз, жировая печень, бесплодие, остеоартрит и другие подобные осложнения.
Основным лечением ожирения является комбинация диетотерапии и лечебной физкультуры. Однако такой подход имеет ограничение, и ожидается, что эффективным может являться медикаментозное лечение, особенно при патологическом ожирении.
Y5 рецептор, который является субтипом рецептора нейропептида Y (далее обозначаемого как NPY), вовлечен, по меньшей мере, в пищевое поведение, и предполагают, что его антагонист мог бы служить лекарственным средством против ожирения (Непатентный документ 1).
Производные аминов, имеющие сульфонильную группу и структуры, аналогичные соединениям настоящего изобретения, и проявляющие антагонистическую активность по отношению к NPY Y5 рецептору, раскрыты в Патентных документах 1, 2, 3, 4 и других подобных документах. Производные амидов, имеющие сульфонильную группу и проявляющие антагонистическую активность по отношению к NPY Y5 рецептору, раскрыты в Патентных документах 5, 8, 9, 10 и 11. Производные, имеющие сульфонильную группу и проявляющие антагонистическую активность по отношению к NPY Y5 рецептору, раскрыты в Патентном документе 12. Структуры этих соединений отличаются от структур соединений настоящего изобретения.
Кроме того, несмотря на то, что соединения, имеющие структуру, аналогичную соединениям настоящего изобретения, раскрыты в Патентных документах 6, 7, 13, 14 и других подобных документах, активность этих соединений существенно отличается от активности соединений настоящего изобретения. В этих документах не раскрывается применение этих соединений в качестве анорексической композиции или композиции против ожирения и не предлагается настоящее изобретение.
[Непатентный документ 1] Peptides, Vol.18, 445(1997).
[Патентный документ 1] WO01/002379
[Патентный документ 2] WO00/064880
[Патентный документ 3] WO99/055667
[Патентный документ 4] WO00/068197
[Патентный документ 5] WO01/037826
[Патентный документ 6] WO2006/014482
[Патентный документ 7] WO2005/097738
[Патентный документ 8] WO97/20823
[Патентный документ 9] US2006/293341
[Патентный документ 10] WO2007/002126
[Патентный документ 11] WO2006/001318
[Патентный документ 12] WO2005/080348
[Патентный документ 13] US2007/060598
[Патентный документ 14] WO2005/121107
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Задачей настоящего изобретения является разработка анорексических композиций или композиций против ожирения, превосходящих по эффективности ранее известные композиции.
СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования по синтезу следующих эффективных новых соединений, обладающих антагонистической активностью по отношению к NPY Y5 рецептору. В Патентном документе 5 были раскрыты производные амида, имеющие сульфонильную группу и проявляющие антагонистическую активность по отношению к NPY Y5 рецептору. Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что способность проходить через гематоэнцефалический барьер соединений, в которых амид замещен амином, значительно выше, чем у незамещенных соединений. Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что соединения настоящего изобретения в меньшей степени индуцируют фермент, метаболизирующий лекарственные средства, по сравнению с соединениями, раскрытыми в патентных документах 1 или 2. Для достижения задач настоящего изобретения, в результате проверочных испытаний на подавление стремления к приему пищи, остановку прибавления в весе и другие подобные показатели, было доказано, что эти новые соединения подавляют стремление к приему пищи или останавливают прибавление в весе. Авторы изобретения обнаружили, что соединение настоящего изобретения имеет высокую метаболическую стабильность и растворимость в воде. Кроме того, соединения настоящего изобретения являются менее токсичными, и считается, что они являются достаточно безопасными при применении в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение включает следующее:
(1) Анорексическая композиция или композиция против ожирения, включающая соединение формулы (I):
[Формула 1]
Figure 00000001
его фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где
R1 является необязательно замещенным низшим алкилом,
Y является -S(O)n-, где n является 1 или 2, или -CO-,
R2 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
R1 и R2 взятые вместе, могут образовывать низший алкилен,
R7 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
X является необязательно замещенным низшим алкиленом,
необязательно замещенным низшим алкениленом,
необязательно замещенным -CO-низшим алкиленом
необязательно замещенным -CO-низшим алкениленом или
группой формулы:
[Формула 2]
Figure 00000002
где
R3, R4, R5 и R6 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
группа формулы:
[Формула 3]
Figure 00000003
является необязательно замещенным циклоалкиленом, необязательно замещенным циклоалкениленом, необязательно замещенным бициклоалкиленом, необязательно замещенным ариленом или необязательно замещенным гетероциклодиилом,
p и q являются каждое независимо целым числом от 0 до 2, и либо p, или q, не являются 0,
-NR2-X- может являться группой формулы:
[Формула 4]
Figure 00000004
где группа формулы:
[Формула 5]
Figure 00000005
является пиперидиндиилом, пиперазиндиилом, пиридиндиилом, пиразиндиилом, пирролидиндиилом или пирролдиилом, U является низшим алкиленом или низшим алкениленом, Z является необязательно замещенным низшим алкилом, необязательно замещенным низшим алкенилом, необязательно замещенной аминогруппой, необязательно замещенной низшей алкоксильной группой, необязательно замещенным карбоциклилом, необязательно замещенным гетероциклилом, и при условии, что Z не является конденсированным гетероциклилом, состоящим из трех колец, или необязательно замещенным тиазолилом или необязательно замещенным хиназолинилом.
(2) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (1), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где R1 является низшим алкилом.
(3) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (1), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Y является -S(O)2-.
(4) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (1), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Z является необязательно замещенным карбоциклилом или необязательно замещенным гетероциклилом.
(5) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (1), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где
X является группой формулы:
[Формула 6]
Figure 00000006
и
R1 является необязательно замещенным C2-C10 алкилом.
(6) Анорексическая композиция или композиция против ожирения (5), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Z является необязательно замещенным гетероциклилом.
(7) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (5), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где группа формулы:
[Формула 7]
Figure 00000007
является необязательно замещенным циклоалкиленом, необязательно замещенным циклоалкениленом, необязательно замещенным бициклоалкиленом или необязательно замещенным пиперидиниленом.
(8) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (5), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где
группа формулы:
[Формула 8]
Figure 00000008
является необязательно замещенным циклогексиленом или необязательно замещенным пиперидиниленом, p и q являются, каждый независимо, 0 или 1 и либо p, или q, не являются 0.
(9) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (7) или (8), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Z является необязательно замещенным низшим алкилом, необязательно замещенным фенилом, необязательно замещенным пиридилом, необязательно замещенным пиразолилом, необязательно замещенным изоксазолилом, необязательно замещенным оксадиазолилом, необязательно замещенным пиридазинилом, необязательно замещенным пиразинилом, необязательно замещенным пиримидинилом или необязательно замещенным конденсированным гетероциклом, состоящим из двух колец.
(10) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (1), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где
X является группой формулы:
[Формула 9]
Figure 00000009
и
p+q является 1 или 2.
(11) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (10), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где p+q является 1.
(12) Анорексическая композиция или композиция против ожирения, включающая соединение формулы (I):
[Формула 10]
Figure 00000010
его фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где
R1 является необязательно замещенным низшим алкилом,
Y является -S(O)2-,
R2 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
R7 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
X является группой формулы:
[Формула 11]
Figure 00000011
где
R5 и R6 являются, каждый независимо, водородом,
группа формулы:
[Формула 12]
Figure 00000012
является необязательно замещенным циклоалкиленом, p является 0, и
q является 1 или 2,
Z является необязательно замещенным карбоциклилом или необязательно замещенным гетероциклилом, и при условии, что соединение, где Z является конденсированным гетероциклилом, состоящим из трех колец, исключается.
(13) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (12), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Z является необязательно замещенным фенилом, необязательно замещенным инданилом, необязательно замещенным пиридилом, необязательно замещенным пиридазинилом, необязательно замещенным пиримидинилом, необязательно замещенным пиразолилом, необязательно замещенным изоксазолилом, необязательно замещенным оксадиазолилом или необязательно замещенным конденсированным гетероциклом, состоящим из двух колец.
(14) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (12), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Z является необязательно замещенным изохинолилом, необязательно замещенным бензотиазолилом, необязательно замещенным бензоксазолилом, необязательно замещенным бензопиридилом, необязательно замещенным бензопиридазинилом, необязательно замещенным бензимидазолилом, необязательно замещенным тиазолопиридилом, необязательно замещенным изоксазолинонилом, необязательно замещенным оксазолинонилом, необязательно замещенным бензоксадинонилом или необязательно замещенным бензоксиазепинонилом.
(15) Анорексическая композиция или композиция против ожирения, включающая соединение формулы (I):
[Формула 13]
Figure 00000013
его фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где
R1 является необязательно замещенным низшим алкилом,
Y является -S(O)2-,
R2 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
R7 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
X является группой формулы:
[Формула 14]
Figure 00000014
где R3 и R4 являются, каждый независимо, водородом,
группа формулы:
[Формула 15]
Figure 00000015
является необязательно замещенным циклоалкиленом,
p является 1 или 2 и
q является 0,
Z является необязательно замещенным карбоциклилом или необязательно замещенным гетероциклилом, и при условии, что соединение, где Z является конденсированным гетероциклилом, состоящим из трех колец, необязательно замещенным тиазолилом или необязательно замещенным хиназолинилом, исключается.
(16) Анорексическая композиция или композиция против ожирения по пункту (15), включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Z является необязательно замещенным фенилом, необязательно замещенным пиридилом, необязательно замещенным пиридазинилом, необязательно замещенным пиразинилом, необязательно замещенным пиримидинилом, необязательно замещенным хинолилом, необязательно замещенным изохинолилом, необязательно замещенным бензотиазолилом, необязательно замещенным бензимидазолилом, необязательно замещенным бензоксазолилом, необязательно замещенным тиазолопиридилом или необязательно замещенным оксазолопиридилом.
(17) Анорексическая композиция или композиция против ожирения, включающая соединение формулы (I):
[Формула 16]
Figure 00000016
его фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где
R1 является необязательно замещенным низшим алкилом,
Y является -S(O)2-,
R2 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
R7 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
X является группой формулы:
[Формула 17]
Figure 00000017
где R3 и R4 являются, каждый независимо, водородом,
группа формулы:
[Формула 18]
Figure 00000018
является необязательно замещенным циклоалкиленом,
p является 1 или 2 и
q является 0,
Z является необязательно замещенным фенилом, необязательно замещенным пиридилом, необязательно замещенным пиридазинилом, необязательно замещенным пиразинилом, необязательно замещенным
пиримидинилом, необязательно замещенным хинолилом, необязательно замещенным изохинолилом, необязательно замещенным бензотиазолилом, необязательно замещенным бензимидазолилом, необязательно замещенным бензоксазолилом, необязательно замещенным тиазолопиридилом или необязательно замещенным оксазолопиридилом.
(18) Соединение формулы:
[Формула 19]
Figure 00000019
или
его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
(19) Фармацевтическая композиция, включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват по пункту (18).
(20) Фармацевтическая композиция включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват по пункту (18) и проявляющая антагонистическую активность по отношению к NPY Y5 рецептору.
(21) Анорексическая композиция или композиция против ожирения, включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват по пункту (18).
(22) Способ подавления аппетита путем введения соединения, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по пункту (18).
(23) Способ лечения или профилактики ожирения путем введения соединения, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по пункту (18).
(24) Применение соединения, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по пункту (18) для получения анорексической композиции или композиции против ожирения.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения настоящего изобретения проявляют антагонистическую активность по отношению к NPY Y5 рецептору и могут эффективно применяться в качестве лекарственного средства, в частности, в качестве анорексической композиции или композиции против ожирения для предотвращения и/или лечения расстройства питания, ожирения или гиперорексии.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[Фигура 1]. Соединение Ii-45 останавливает прибавление в весе.
[Фигура 2]. Соединение Ij-112 останавливает прибавление в весе.
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее разъясняются термины, используемые в настоящем описании изобретения. Каждый термин имеет одинаковое значение в отдельности или вместе с другими терминами в этом описании.
"Галоген" включает фтор, хлор, бром и йод. Наиболее предпочтительным является фтор или хлор.
Защитная группа во фразах "необязательно защищенный гидроксил" или "необязательно защищенный гидроксил(низший алкил)" включает все обычно используемые защитные группы для гидроксила. Примерами являются ацил, такой как ацетил, трихлорацетил, бензоил и другие подобные группы, низший алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил и другие подобные группы, низший алкилсульфонил, такой как метансульфонил и другие подобные группы, низший алкокси(низший алкил), такой как метоксиметил и другие подобные группы, и триалкилсилил, такой как трет-бутилдиметилсилил и другие подобные группы.
"Низший алкил" включает C1-C10 линейный или разветвленный алкил. Примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил, н-децил и другие подобные алкилы.
Предпочтительно, чтобы "низшим алкилом" для R1 являлся C2-C10, более предпочтительно, C2-C6 алкил, и наиболее предпочтительно, этил, изопропил или трет-бутил.
Предпочтительно, чтобы "низшим алкилом" в других случаях являлся C1-C6 и, более предпочтительно, C1-C4 алкил.
Примерами заместителей "необязательно замещенного низшего алкила" для Z являются
(1) галоген;
(2) циано;
(3) следующие группы (i)-(xvi), которые необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из определяемой ниже "группы заместителей β", (i) гидрокси, (ii) низший алкокси, (iii) меркапто, (iv) низший алкилтио, (v) ацил, (vi) ацилокси, (vii) карбокси, (viii) низший алкоксикарбонил, (ix) имино, (x) карбамоил, (xi) тиокарбамоил, (xii) низший алкилкарбамоил, (xiii) низший алкилтиокарбамоил, (xiv) амино, (xv) низший алкиламино или (xvi) гетероциклилкарбонил; или
(4) группа формулы:
[Формула 19]
Figure 00000020
где R10 и R11 являются, каждый независимо, водородом или низшим алкилом, и когда эта группа имеет две или более R10 и/или R11, каждый R10 и/или R11 может быть различным,
W является одинарной связью, O, S или NR12,
R12 является водородом, низшим алкилом или фенилом,
группа формулы:
[Формула 20]
Figure 00000021
является циклоалкилом, бициклоалкилом, циклоалкенилом, арилом или гетероциклилом, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из определяемой ниже "группы заместителей α", и
s является целым числом от 0 до 4.
"Группой заместителей α" является группа, состоящая из (1) галогена; (2) оксо; (3) циано; (4) нитро; (5) имино, необязательно замещенной низшим алкилом или гидрокси;
(6) следующих групп (i)-(xxi), которые необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы заместителей β,
(i) гидрокси, (ii) низший алкил, (iii) низший алкенил, (iv) низший алкокси, (v) карбокси, (vi) низший алкоксикарбонил, (vii) ацил, (viii) ацилокси, (ix) имино, (x) меркапто, (xi) низший алкилтио, (xii) карбамоил, (xiii) низший алкилкарбамоил, (xiv) циклоалкилкарбамоил, (xv) тиокарбамоил, (xvi) низший алкилтиокарбамоил, (xvii) низший алкилсульфинил, (xviii) низший алкилсульфонил, (xix) сульфамоил, (xx) низший алкилсульфамоил и (xxi) циклоалкилсульфамоил;
(7) следующих групп (i)-(v), которые необязательно замещены группой заместителей β, низшим алкилом, низшим алкокси(низшим алкилом), необязательно защищенным гидрокси(низшим алкилом), галоген(низшим алкилом), низшим алкилсульфонилом и/или арилсульфонилом,
(i) циклоалкил, (ii) циклоалкенил, (iii) циклоалкилокси, (iv) амино и (v) алкилендиокси;
и
(8) следующих групп (i)-(xii), которые необязательно замещены группой заместителей β, низшим алкилом, галоген(низшим алкилом) и/или оксо,
(i) фенил, (ii) нафтил, (iii) фенокси, (iv) фенил(низший алкокси), (v) фенилтио, (vi) фенил(низший алкилтио), (vii) фенилазо, (viii) гетероциклил, (ix) гетероциклилокси, (x) гетероциклилтио, (xi) гетероциклилкарбонил и (xii) гетероциклилсульфонил.
Предпочтительными примерами группы заместителей α в качестве заместителей для кольца B являются галоген; нитро; гидрокси;
необязательно замещенный низший алкил, где заместителем (заместителями) является галоген, циано, фенил, карбокси и/или низший алкоксикарбонил;
низший алкенил; низший алкоксикарбонил(низший алкенил);
необязательно замещенная низшая алкоксильная группа, где заместителем (заместителями) является галоген, гидрокси, низший алкокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино и/или циано;
ацил; гидроксиимино; низший алкилтио; низший алкилсульфинил; сульфамоил;
необязательно замещенная аминогруппа, где заместителем (заместителями) является низший алкил, необязательно защищенный гидрокси(низший алкил), фенил и/или ацил;
алкилендиокси; цианофенил; замещенный фенилом гетероцикл; бифенилил; фенокси; фенилазо, необязательно замещенное низшим алкилом; или
необязательно замещенный гетероциклил, где заместителем (заместителями) является необязательно защищенная гидрокси, меркапто, галоген, низший алкил, циклоалкил, низший алкоксикарбонил, амино, низший алкоксикарбониламино, карбамоил, оксо, фенил, низший алкоксифенил или гетероциклил. Более предпочтительными примерами являются галоген; низший алкил, необязательно замещенный галогеном; или низший алкокси, необязательно замещенный галогеном.
"Группой заместителей β" является группа, состоящая из галогена, необязательно защищенной гидрокси, меркапто, низшего алкокси, низшего алкенила, амино, низшего алкиламино, низшего алкоксикарбониламино, низшего алкилтио, ацила, карбокси, низшего алкоксикарбонила, карбамоила, циано, циклоалкила, фенила, фенокси, низшего алкилфенила, низшего алкоксифенила, галогенфенила, нафтила и гетероциклила.
Примерами заместителя (заместителей) для "необязательно замещенного низшего алкила" для любого другого помимо Z (например, для R1) являются один или более заместителей, выбранных из группы заместителей β. Низший алкил может быть замещен этими заместителями в любом возможном положении (положениях).
Часть из низшего алкила в "низшем алкокси", "низшем алкоксикарбониле", "низшем алкоксикарбонил(низшем алкиле)", "низшем алкилфениле", "низшем алкоксифениле", "низшем алкилкарбамоиле", "низшем алкилтиокарбамоиле", "низшем алкиламино", "галоген(низшем алкиле)", "гидрокси(низшем алкиле)", "фенил(низшем алкокси)", "низшем алкилтио", "фенил(низшем алкилтио)", "низшем алкоксикарбониламино", "низшем алкоксикарбонил(низшем алкениле)", "низшем алкилсульфиниле", "низшем алкилсульфониле", "арил(низшем алкоксикарбониле)", "низшем алкилбензоиле" или "низшем алкоксибензоиле" является такой же, как для определенного выше "низшего алкила".
Примерами заместителя (заместителей) для "необязательно замещенной низшей алкоксильной группы" являются один или более заместителей, выбранных из группы заместителей β. Предпочтительными примерами являются фенил, низший алкилфенил, низший алкоксифенил, нафтил и гетероциклил.
"Циклоалкил" включает C3-C8 и, предпочтительно, C5-C6 циклический алкил. Примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и другие подобные циклоалкилы.
Примерами заместителя (заместителей) для "необязательно замещенного циклоалкила" являются один или более заместителей, выбранных из группы заместителей α, и циклоалкил может быть замещен этими заместителями в любом возможном положении (положениях).
"Бициклоалкил" включает группу, которая образуется путем исключения одного атома водорода из C5-C8 алифатического цикла, содержащего два кольца, у которых два или более атомов общие. Примерами являются бицикло[2.1.0]пентил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил и другие бициклоалкилы.
"Низший алкенил" включает C2-C10, предпочтительно, C2-C8 и, более предпочтительно, C3-C6 линейный или разветвленный алкенил, имеющий одну или более двойных связей в любом возможном положении (положениях). Примерами являются винил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и другие подобные алкенилы.
Часть из "низшего алкенила" в "низшем алкоксикарбонил(низшем алкениле)" является такой же, как в приведенном выше "низшем алкениле".
Примерами заместителя (заместителей) для "необязательно замещенного низшего алкенила" являются галоген, низший алкокси, низший алкенил, амино, низший алкиламино, низший алкоксикарбониламино, низший алкилтио, ацил, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, циано, циклоалкил, фенил, низший алкилфенил, низший алкоксифенил, нафтил и/или гетероциклил.
"Ацил" включает (1) C1-C10, предпочтительно, C1-C6 и, более предпочтительно, C1-C4 линейный или разветвленный алкилкарбонил или алкенилкарбонил, (2) C4-C9 и, предпочтительно, C4-C7 циклоалкилкарбонил и (3) C7-C11 арилкарбонил. Примерами являются формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, пивалоил, гексаноил, акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил, циклопропилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклооктилкарбонил, бензоил и другие подобные ацилы.
Часть из "ацила" в "ацилокси" является такой же, как и приведенный выше ацил.
"Циклоалкенил" включает группу, имеющую одну или более двойных связей в любом возможном положении (положениях) в приведенном выше циклоалкиле. Примерами являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил и другие подобные циклоалкенилы.
Примерами заместителя (заместителей) для "необязательно замещенного циклоалкенила" являются один или более заместителей, выбранных из группы заместителей β.
Примерами заместителя (заместителей) для "необязательно замещенной аминогруппы" являются группа заместителей β, необязательно замещенный бензоил и/или необязательно замещенный гетероциклилкарбонил, где заместителем (заместителями) является гидрокси, низший алкил, низший алкокси и/или низший алкилтио.
"Арил" включает моноциклический или полициклический ароматический карбоциклил. Примерами являются фенил, нафтил, антрил, фенантрил и другие подобные арилы. Он также включает арил, конденсированный с другим неароматическим карбоциклилом. Примерами являются инданил, инденил, бифенилил, аценафтил, тетрагидронафтил, флуоренил и другие подобные соединения. Фенил является предпочтительным.
Часть из арила в "арил низшем алкоксикарбониле" является такой же, как и приведенный выше арил.
"Необязательно замещенный арил" или "необязательно замещенный фенил" для Z включает приведенные выше "арил" или "фенил" соответственно, который необязательно замещен группой заместителей α или низшим алкилом, необязательно замещенным одной или более группами, выбранными из группы заместителей α.
Примерами заместителя (заместителей) для "необязательно замещенного арила" и "необязательно замещенного фенила" в любой другой группе помимо Z являются одна или более групп, выбранные из группы заместителей β.
"Карбоциклил" включает приведенный выше "циклоалкил", "циклоалкенил", "бициклоалкил" и "арил".
"Неароматический карбоциклил" включает приведенный выше "циклоалкил", "циклоалкенил" и "бициклоалкил".
"Необязательно замещенный карбоциклил" включает приведенный выше "необязательно замещенный циклоалкил", "необязательно замещенный циклоалкенил", "необязательно замещенный бициклоалкил" и "необязательно замещенный арил".
"Гетероциклил" включает гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, произвольно выбранных из O, S и N. Примерами являются 5- или 6-членный гетероарил, такой как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, изооксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, фурил, тиенил и другие подобные соединения; конденсированный гетероциклил, состоящий из двух колец, такой как индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазоропиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, тетрагидрохинолил, тетрагидробензотиенил, оксазолопиридил, тиазолопиридил (например, тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, тиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил, тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил, тиазоло[4,5-c]пиридин-2-ил и другие подобные соединения), бензоксазолинонил, бензизоксазолинонил, бензоксазинонил, бензоксиазепинонил, оксазолопиридинонил, бензодиоксолил и другие подобные соединения; конденсированный гетероциклил, состоящий из трех колец, такой как карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, дибензофурил и другие подобные соединения; и неароматический гетероциклил, такой как диоксанил, тииранил, оксиранил, оксатиоланил, азетидинил, тианил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиазолил, тетрагидроизотиазолил и другие подобные соединения.
"Конденсированный гетероциклил", конденсированный с кольцом, отличным от гетероцикла (например, бензотиазолил и другое подобное соединение) может соединяться с другой группой (группами) в любом возможном положении.
Заместителем (заместителями) для "необязательно замещенного гетероциклила" или "необязательно замещенного конденсированного гетероциклила, состоящего из двух колец" являются такие же заместители, как и для приведенного выше "необязательно замещенного арила".
Часть из гетероциклила в "гетероциклилкарбониле", "гетероциклилокси", "гетероциклилтио" или "гетероциклил замещенном фениле" является такой же, как и приведенный выше "гетероциклил".
"Низший алкилен" включает двухвалентную группу, включающую от 1 до 6 метиленов, предпочтительно, от 2 до 6 метиленов и, более предпочтительно, от 3 до 6 метиленов. Примерами являются метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и другие подобные алкилены. Тетраметилен является особенно предпочтительным.
Фраза "R1 и R2, взятые вместе, могут образовывать низший алкилен" включает случай
[Формула 21]
Figure 00000022
является
Figure 00000023
Предпочтительными примерами являются
[Формула 22]
Figure 00000024
и
Figure 00000025
Часть из низшего алкилена в "низшем алкилендиокси" является такой же, как и приведенный выше "низший алкилен". Метилендиокси или этилендиокси являются предпочтительными.
"Низший алкенилен" включает двухвалентную группу, содержащую от 2 до 6 метиленов, предпочтительно, от 3 до 6 метиленов и, более предпочтительно, от 4 до 5 метиленов, и включающую, по меньшей мере, одну двойную связь.
"Циклоалкилен" включает двухвалентную группу, которая образуется путем исключения одного атома водорода из приведенного выше "циклоалкила". В качестве циклоалкилена в X предпочтительным является 1,4-циклогександиил.
Термин "циклоалкенилен" включает группу, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь в приведенном выше циклоалкилене.
"Бициклоалкилен" включает группу, которая образуется путем исключения одного атома водорода из приведенного выше "бициклоалкила". Примерами являются бицикло[2.1.0]пентилен, бицикло[2.2.1]гептилен, бицикло[2.2.2]октилен, бицикло[3.2.1]октилен и другие подобные соединения.
"Гетероциклдиил" включает двухвалентную группу, которая образуется путем исключения одного атома водорода из приведенного выше "гетероциклила". Пиперидиндиил, пиперазиндиил, пиридиндиил, пиримидиндиил, пиразиндиил, пирролидиндиил или пирролдиил являются предпочтительными. Пиперидиндиил является более предпочтительным.
"Арилен" включает двухвалентную группу, которая образуется путем исключения одного атома водорода из приведенного выше "арила". Фенилен является предпочтительным.
"Гетероарилен" включает ароматические группы в приведенном выше "гетероциклдииле". Примерами являются пирролдиил, имидазолдиил, пиразолдиил, пиридиндиил, пиридазиндиил, пиримидиндиил, пиразиндиил, триазолдиил, триазиндиил, изоксазолдиил, оксазолдиил, оксадиазолдиил, изотиазолдиил, тиазолдиил, тиадиазолдиил, фурандиил, тиофендиил и другие подобные соединения.
Примерами заместителя (заместителей) для "необязательно замещенного низшего алкилена", "необязательно замещенного низшего алкенилена", "необязательно замещенного циклоалкилена", "необязательно замещенного циклогексилена", "необязательно замещенного бициклоалкилена", "необязательно замещенного циклоалкенилена", "необязательно замещенного фенилена", "необязательно замещенного гетероциклилдиила" и "необязательно замещенного пиперидинилена" являются одна или более групп, выбранных из группы заместителей β. Предпочтительными являются галоген, гидрокси, низший алкил, галоген(низший алкил), низший алкокси, амино, низший алкиламино, ацил, карбокси, низший алкоксикарбонил или другие подобные заместители. Эти заместители могут прикрепляться в любом возможном положении (положениях).
Когда -NR2-X- является группой формулы:
[Формула 23]
Figure 00000026
предпочтительно, чтобы U являлся метиленом или этиленом. Более предпочтительной является группа формулы:
[Формула 24]
Figure 00000027
или
Figure 00000028
Следующие соединения являются предпочтительными в качестве соединения для настоящего изобретения.
Соединение формулы (I):
[Формула 25]
Figure 00000029
где
R1 является низшим алкилом,
Y является -S(O)2-,
R2 является водородом,
R7 является водородом,
X является группой формулы:
[Формула 26]
Figure 00000030
где
R3 и R4 являются, каждый независимо, водородом,
группа формулы:
[Формула 27]
Figure 00000031
является циклоалкиленом, p является 1 и
q является 0,
Z является необязательно замещенным пиразолилом, необязательно замещенным бензотиазолилом или необязательно замещенным бензоксазолилом.
Следующие соединения являются более предпочтительными.
[Формула 28]
Figure 00000032
Figure 00000033
Приведенные выше соединения обладают полезным свойством, в частности, они позволяют при низких дозах останавливать прибавление в весе.
Соединения настоящего изобретения включают их любые образуемые и фармацевтически приемлемые соли. Примерами "фармацевтически приемлемой соли" являются соли с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и другие подобные кислоты; соли с органическими кислотами, такими как пара-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота и другие подобные кислоты; соли с органическими основаниями, такими как аммоний, триметиламмоний, триэтиламмоний и другие подобные органические основания; соли со щелочными металлами, такими как натрий, калий и другие подобные металлы; и соли со щелочноземельными металлами, такими как кальций, магний и другие подобные металлы.
Соединения настоящего изобретения включают их сольваты. Гидрат является предпочтительным, и с соединением настоящего изобретения может координироваться произвольное число молекул воды.
Когда соединение (I) настоящего изобретения имеет асимметрический атом углерода, оно включает рацематы, все энантиомеры и все стереоизомеры, такие как его диастереомер, эпимер, энантиомер и другие подобные изомеры. Когда соединение (I) настоящего изобретения, имеющее одну или более двойных связей, образует E изомер или Z изомер, соединение (I) включает оба изомера. Когда X является циклоалкиленом, соединение (I) включает как цис-изомер, так и транс-изомер.
Например, соединение (I) настоящего изобретения может быть синтезировано следующими методами. Далее, X будет описываться как -CH2-G- или -G-CH2-.
[Соединения, где Y является S(O)n]
[Формула 29]
Figure 00000034
В приведенной выше схеме, Hal является галогеном, -G-CH2- является тем же, что и -X- в формуле (I), R13 является низшим алкилом, и другие символы имеют такое же значение, как и в приведенных выше случаях.
Стадия A
Соединение 1 подвергают взаимодействию с сульфонилгалогенидом 2, имеющим требуемый заместитель R1, в подходящем растворителе в интервале температур от 0°C до 50°C в течение времени от нескольких минут до нескольких часов с получением соединения 3, где n является 2. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диэтиловый эфир, дихлорметан, толуол, бензол, ксилол, циклогексан, гексан, хлороформ, этилацетат, бутилацетат, пентан, гептан, диоксан, ацетон, ацетонитрил, их смеси и другие подобные растворители.
Стадия B
Соединение 5, где n является 1, может быть синтезировано путем взаимодействия соединения 1 и сульфинилгалогенида 4, имеющего заместитель R1. Условия реакции являются такими же, как и условия реакции для приведенной выше стадии A.
Стадия C.
Соединение 5, полученное на стадии B, окисляют стандартным методом с получением соединения 3, где n является 2. Примерами окислителя являются м-хлорпербензойная кислота, перуксусная кислота, пероксид водорода, трифторперуксусная кислота, перйодат натрия, гипохлорит натрия, перманганат калия и другие подобные окислители. Реакция может быть проведена в интервале температур от 0°C до 50°C. Примерами растворителей являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диэтиловый эфир, дихлорметан, толуол, бензол, ксилол, циклогексан, гексан, хлороформ, этилацетат, бутилацетат, пентан, гептан, диоксан, ацетон, ацетонитрил, вода, метанол, этанол, изопропанол, их смеси и другие подобные растворители.
Стадия D
Соединение 3, полученное на стадии A или C, подвергают взаимодействию с основанием в подходящем растворителе с получением соединения 6. Примерами основания являются гидроксид бария, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидразин, литиевая соль пропантиола и другие подобные основания. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диоксан, ацетон, ацетонитрил, метанол, этанол, пропанол, вода, их смеси и другие подобные растворители. Реакция может быть проведена в интервале температур от 0°C до 100°C в течение времени от нескольких минут до нескольких десятков часов.
Стадия E
Соединение 6, полученное на стадии D, подвергают взаимодействию с соединением амина 7, имеющим требуемый заместитель Z, в подходящем растворителе в интервале температур от 0°C до 50°C в течение времени от нескольких минут до нескольких часов с получением соединения 8. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диэтиловый эфир, дихлорметан, толуол, бензол, ксилол, циклогексан, гексан, хлороформ, этилацетат, бутилацетат, пентан, гептан, диоксан, ацетон, ацетонитрил, их смеси и другие подобные растворители. При необходимости, может быть использован активатор, такой как тионилхлорид, галогенангидрид, ангидрид кислоты, активированный эфир и другие подобные активаторы.
Стадия F
Полученное соединение 8 подвергают взаимодействию с подходящим восстановителем в подходящем растворителе с получением соединения (I-A). Примерами восстановителя являются боргидрид натрия, боргидрид лития, алюмогидрид лития и другие подобные восстановители. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диоксан, ацетонитрил, метанол, этанол, пропанол, уксусная кислота, их смеси и другие подобные растворители. Реакция может быть проведена в интервале температур от 0°C до 100°C в течение времени от нескольких минут до нескольких десятков часов.
Стадия G
Соединение 6, полученное на стадии D, подвергают взаимодействию с восстановителем в подходящем растворителе с получением соединения 9. Примерами восстановителя являются боргидрид натрия, боргидрид лития, алюмогидрид лития, диборан и другие подобные восстановители. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диоксан, ацетонитрил, метанол, этанол, пропанол, их смеси и другие подобные растворители. Реакция может быть проведена в интервале температур от 0°C до 100°C в течение времени от нескольких минут до нескольких десятков часов. При необходимости, соединение 9 может быть получено через промежуточное соединение, такое как галогенангидрид, ангидрид кислоты, активированный сложный эфир и другие подобные соединения.
Стадия H
Соединение 9, полученное на стадии G, окисляют стандартным методом с получением соединения 10. Примерами окислителя являются м-хлорпербензойная кислота, перуксусная кислота, пероксид водорода, пертрифторуксусная кислота, перйодат натрия, гипохлорит натрия, перманганат калия, периодинан Десса-Мартина, диметилсульфоксид/оксалилхлорид (окисление методом Сверна), рутениевый катализатор и другие подобные окислители. Реакция может быть проведена в интервале температур от -80°C до 50°C. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диэтиловый эфир, дихлорметан, толуол, бензол, ксилол, циклогексан, гексан, хлороформ, этилацетат, бутилацетат, пентан, гептан, диоксан, ацетон, ацетонитрил, вода, метанол, этанол, изопропанол, их смеси и другие подобные растворители.
Стадия J
Полученное соединение 10 и соединение амина 7, имеющее требуемый заместитель Z и R7, подвергают реакции восстановительного аминирования стандартным методом с получением соединения (I-A). Примерами восстановителя являются боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия и другие подобные восстановители. Реакция может быть проведена в интервале температур от 0°C до 50°C. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диоксан, ацетонитрил, метанол, этанол, пропанол, уксусная кислота, хлористоводородная кислота, их смеси и другие подобные растворители.
[Соединения, где Y является CO]
[Формула 30]
Figure 00000035
В приведенной выше схеме, каждый символ имеет такое же значение, как и выше, и -G-CH2- является тем же самым, что и -X- в формуле (I).
Стадия K
Соединение 1 подвергают взаимодействию с ацилгалогенидом 11, имеющим требуемый заместитель R1, в подходящем растворителе в интервале температур от -20°C до 50°C в течение времени от нескольких минут до нескольких часов с получением соединения 12. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диэтиловый эфир, дихлорметан, толуол, бензол, ксилол, циклогексан, гексан, хлороформ, этилацетат, бутилацетат, пентан, гептан, диоксан, ацетон, ацетонитрил, их смеси и другие подобные растворители.
Стадии D, G, H и J
Полученное соединение 12 подвергают такому же взаимодействию, как и в приведенном выше методе на стадиях D, G, H и J, с получением соединения (I-B) настоящего изобретения.
[Формула 31]
Figure 00000036
В приведенной выше схеме, каждый символ имеет такое же значение, как и выше, и -G-CH2- является тем же самым, что и -X- в формуле (I), и R является алкилом.
Стадия L
Эта стадия служит для введения заместителя R7 в соединение 16. Например, соединение 16 подвергают взаимодействию с R7X1, где X1 является галогеном, в присутствии основания с получением соединения 17. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран и диметилформамид. Реакция может быть проведена при комнатной температуре. Примерами основания являются триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин и другие подобные основания. Эта стадия не является обязательной для соединений, где R7 является водородом в формуле (I-C).
Стадия M
Эта стадия служит для введения заместителя Z в соединение 17. Например, соединение 17 подвергают взаимодействию с ZX1, где X1 является галогеном в присутствии основания с получением соединения 18. Примерами растворителя являются метанол, этанол, изопропанол, диметилформамид и другие подобные растворители. Реакция может быть проведена при комнатной температуре или при нагревании. Например, она может быть проведена в закупоренной колбе при воздействии микроволнового излучения. Примерами основания являются N,N-диизопропилэтиламин и другие подобные основания.
Стадия N
Эта стадия служит для восстановления соединения 18 с получением соединения 19. Примером восстановителя является алюмогидрид лития. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран и другие подобные растворители. Реакция может быть проведена при комнатной температуре.
Стадия O
Эта стадия служит для получения соединения 20 путем азидирования соединения 19. Например, метансульфонилхлорид подвергают взаимодействию с соединением 19 при использовании триэтиламина в качестве основания с получением мезилата. Хлороформ может быть использован в качестве растворителя для мезилирования. Азид натрия реагирует с полученным соединением и азидирование проводят в диметилформамиде или в другом подобном растворителе при комнатной температуре или при нагревании с получением соединения 20.
Стадия P
Эта стадия служит для восстановления соединения 20 с получением соединения 21. Она может быть проведена при помощи каталитического восстановления. Примерами катализатора являются 10% палладий-на-угле и другие подобные катализаторы. Примерами растворителя являются этанол и другие подобные растворители.
Стадия Q
Эта стадия служит для взаимодействия соединения формулы: R1-Y-X1, где X1 является галогеном или другим подобным заместителем, и Y является S, SO, SO2 или CO, с соединением 21 с получением соединения 22. Примерами соединения формулы: -R1-Y-X1 являются сульфонилхлорид, сульфинилхлорид, ацилхлорид и другие подобные соединения. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметилформамид и другие подобные растворители. Реакция может быть проведена при комнатной температуре или при нагревании. Предпочтительно проводить реакцию в присутствии основания. Примерами основания являются пиридин, триэтиламин и другие подобные основания. Соединение, где R2 является водородом в формуле (I-C), не нуждается в проведении последующей стадии R, и соединение 22 является конечным целевым соединением. Эта реакция может быть проведена с соединением формулы: R1-Y-X1, где Y является S или SO, с получением соединения 22, и затем может быть проведено окисление с превращением в соединение, в котором Y является SO2, используемое на следующей стадии.
Стадия R
Эта стадия служит для введения заместителя R2 в соединение 22. R2X1, где X1 является галогеном или другим подобным заместителем, подвергают взаимодействию с соединением 22 в присутствии основания с получением соединения (I-C). Примерами основания являются гидрид натрия и другие подобные основания. Примерами растворителя являются диметилформамид и другие подобные растворители.
Следующие промежуточные соединения могут применяться на приведенных выше стадиях.
[Формула 32]
Figure 00000037
где
R является необязательно замещенным низшим алкилом,
R7 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
G является 1,4-циклоалкиленом,
Z является необязательно замещенным карбоциклилом или необязательно замещенным гетероциклилом.
Предпочтительно, чтобы R являлся низшим алкилом и, более предпочтительно, метилом и этилом. Этил является особенно предпочтительным.
Предпочтительно, чтобы R7 являлся водородом.
Предпочтительно, чтобы Z являлся необязательно замещенным гетероциклилом.
Следующие соединения являются особенно предпочтительными.
Соединение формулы:
[Формула 33]
Figure 00000038
где
R15 является NH2 или OH, и
Z является необязательно замещенным пиридилом, необязательно замещенным пиридазинилом, необязательно замещенным пиразинилом, необязательно замещенным пиримидинилом, необязательно замещенным хинолилом, необязательно замещенным изохинолилом, необязательно замещенным бензотиазолилом, необязательно замещенным бензоксазолилом, необязательно замещенным бензопиридилом, необязательно замещенным бензопиридазинилом, необязательно замещенным бензимидазолилом, необязательно замещенным бензоксазолилом, необязательно замещенным тиазолопиридилом, необязательно замещенным изоксазолинонилом, необязательно замещенным оксазолинонилом, необязательно замещенным бензоксазинонилом или необязательно замещенным бензоксиазепинонилом.
[Формула 34]
Figure 00000039
Figure 00000040
В приведенной выше схеме каждый символ имеет такое же значение, как и выше, и -G-CH2- является тем же самым, что и -X- в формуле (I), R является алкилом и Pro является защитной группой для аминогруппы.
Стадия S
Эта стадия служит для введения защитной группы в соединение 17. В качестве защитной группы может быть использована защитная группа, описанная в монографии Protective Groups in Organic Synthesis (Theodra W. Greene), или другая подобная защитная группа. Предпочтительными являются защитные группы для аминогруппы, которые могут быть удалены при кислотных условиях. Примерами являются бензилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил и другие подобные группы. Например, ProX1, где X1 является галогеном или другим подобным заместителем и Pro является бензилоксикарбонилом, трет-бутилоксикарбонилом или другой подобной группой, и Pro-O-Pro, где Pro является бензилоксикарбонилом, трет-бутилоксикарбонилом или другой подобной группой, взаимодействуют в присутствии основания с получением соединения 23. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран и диметилформамид. Реакция может быть проведена при комнатной температуре. Примерами основания являются триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин и другие подобные основания. Реакция также может быть проведена с соединением, где R7 является водородом.
Стадия T
Эта стадия служит для восстановления соединения 23 с получением соединения 24. Алюмогидрид лития может быть использован в качестве восстановителя. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран и другие подобные восстановители. Реакция может быть проведена при комнатной температуре.
Стадия U
Эта стадия служит для получения соединения 25 путем азидирования соединения 24. Например, метансульфонилхлорид подвергают взаимодействию с соединением 24 с использованием триэтиламина в качестве основания с получением мезилата. Хлороформ может быть использован в качестве растворителя для мезилирования. Азид натрия взаимодействует с полученным соединением, и азидирование проводят в диметилформамиде или другом подобном растворителе при комнатной температуре или при нагревании с получением соединения 25.
Стадия V
Эта стадия служит для восстановления соединения 25 с получением соединения 26. Соединение 25 восстанавливают с помощью трифенилфосфина и воды с получением соединения 26. Реакция может быть проведена при нагревании. Примером растворителя является тетрагидрофуран. Кроме метода восстановления с помощью трифенилфосфина, может быть использовано каталитическое восстановление. При каталитическом восстановлении в качестве катализатора может быть использован 10% палладий-на-угле или другой подобный катализатор. Примерами растворителя являются этанол и другие подобные растворители. Метод восстановления может быть соответствующим образом выбран в зависимости от используемой защитной группы.
Стадия W
Эта стадия служит для взаимодействия соединения формулы: R1-Y-X1, где X1 является галогеном или другим подобным заместителем, Y является S, SO, SO2 или CO, с соединением 26 с получением соединения 27. Примерами соединения формулы: R1-Y-X1, где X1 является галогеном или другим подобным заместителем, являются сульфонилхлорид, сульфинилхлорид и ацилхлорид. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметиламид и другие подобные растворители. Реакция может быть проведена при комнатной температуре или при нагревании. Реакцию предпочтительно проводить в присутствии основания. Примерами основания являются пиридин, триэтиламин и другие подобные основания. Эта реакция может быть проведена с соединением формулы: R1-Y-X1, где Y является S или SO, с получением соединения 27, и затем может быть проведено окисление с превращением в соединение, в котором Y является SO2, используемое на следующей стадии.
Стадия X
Эта стадия служит для удаления защитной группы с получением соединения 27. При использовании метода удаления защитной группы могут быть выбраны различные условия в зависимости от применяемой защитной группы. Например, трет-бутилоксикарбонил может быть удален при помощи кислоты. Бензилоксикарбонил может быть удален путем каталитического восстановления или другим подобным способом.
Стадия Y
Эта стадия служит для введения заместителя Z в соединение 28. Например, ZX1, где X1 является галогеном, реагирует в присутствии основания с получением соединения (I-D). Примерами растворителя являются метанол, этанол, изопропанол, диметилформамид и другие подобные растворители. Реакция может быть проведена при комнатной температуре или при нагревании. Например, она может быть проведена в закрытой колбе при микроволновом облучении. Примерами основания являются N,N-диизопропилэтиламин и другие подобные основания.
На приведенных выше стадиях могут применяться следующие промежуточные соединения.
Соединение формулы:
[Формула 35]
Figure 00000041
где
R является необязательно замещенным низшим алкилом,
Pro является защитной группой,
R7 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом,
G является 1,4-циклоалкиленом,
Y является SO2 или SO,
R1 является необязательно замещенным низшим алкилом, и
R2 является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом.
Предпочтительно, чтобы R являлся низшим алкилом, и, более предпочтительно, метилом и этилом. Этил является особенно предпочтительным.
Предпочтительной группой Pro является защитная группа для аминогруппы, которая может быть удалена в кислотных условиях. Примерами группы Pro являются формула: -(C=O)-O-R, где R является необязательно замещенным низшим алкилом или необязательно замещенным низшим алкенилом. Трет-бутилоксикарбонил является особенно предпочтительным.
Предпочтительно, чтобы R7 являлся водородом.
Предпочтительно, чтобы Y являлся SO2.
Предпочтительно, чтобы R1 являлся низшим алкилом, и, более предпочтительно, изопропилом, этилом и трет-бутилом. Трет-бутил является особенно предпочтительным.
Предпочтительно, чтобы R2 являлся водородом.
Следующие соединения являются особенно предпочтительными.
Соединение формулы:
[Формула 36]
Figure 00000042
где R1 является этилом или трет-бутилом.
Соединение формулы:
[Формула 37]
Figure 00000043
где R1 является этилом, изопропилом или трет-бутилом.
Соединение формулы:
[Формула 38]
Figure 00000044
где Z является необязательно замещенным карбоциклилом или необязательно замещенным гетероциклилом.
Все соединения настоящего изобретения обладают антагонистической активностью по отношению NPY Y5, и следующие соединения являются особенно предпочтительными.
В формуле (I)
соединение, в котором R1 является необязательно замещенным низшим алкилом (далее обозначаемое как "R1 является R1-1"),
соединение, в котором R1 является C1-C10 алкилом, необязательно замещенным галогеном (далее обозначаемое как "R1 является R1-2"),
соединение, в котором R1 является изопропилом или трет-бутилом (далее обозначаемое как "R1 является R1-3"),
соединение, в котором R2 является водородом или C1-C3 алкилом (далее обозначаемое как "R2 является R2-1"),
соединение, в котором R2 является водородом (далее обозначаемое как "R2 является R2-2"),
соединение, в котором X является необязательно замещенным низшим алкиленом, необязательно замещенным низшим алкениленом или группой формулы:
[Формула 39]
Figure 00000045
где группа формулы:
[Формула 40]
Figure 00000046
является необязательно замещенным циклоалкиленом, необязательно замещенным циклоалкениленом, необязательно замещенным бициклоалкиленом, необязательно замещенным фениленом или необязательно замещенным гетероциклдиилом (далее обозначаемое как "X является X-1"),
соединение, в котором X является C2-C6 алкиленом, C3-C6 алкениленом или группой формулы:
[Формула 4l]
Figure 00000047
где группа формулы:
[Формула 42]
Figure 00000048
является необязательно замещенным циклоалкиленом, необязательно замещенным циклоалкениленом, необязательно замещенным бициклоалкиленом, необязательно замещенным фениленом, необязательно замещенным пиперидиниленом, необязательно замещенным тиофендиилом или необязательно замещенным фурандиилом (далее обозначаемая как "X является X-2"),
соединение, в котором X является C2-C6 алкиленом или группой формулы:
[Формула 43]
Figure 00000049
где группа формулы:
[Формула 44]
Figure 00000050
является необязательно замещенным циклоалкиленом, необязательно замещенным фениленом, необязательно замещенным пиперидиниленом, необязательно замещенным тиофендиилом или необязательно замещенным фурандиилом (далее обозначаемая как "X является X-3"),
соединение, в котором X является (i) C2-C6 алкиленом или (ii) циклоалкиленом или фениленом, каждый из которых является необязательно замещенным галогеном, гидрокси, низшим алкилом или галоген(низшим алкилом) (далее обозначаемое как "X является X-4"),
соединение, в котором X является C2-C6 алкиленом или C5-C6 циклоалкиленом (далее обозначаемое как "X является X-5"),
соединение, в котором X является C3-C6 алкиленом или 1,4-циклогексиленом (далее обозначаемое как "X является X-6"),
соединение, в котором Y является -SO- (далее обозначаемое как "Y является Y-1"),
соединение, в котором Y является -SO2- (далее обозначаемое как "Y является Y-2"),
соединение, в котором Y является -CO- (далее обозначаемое как "Y является Y-3"),
соединение, в котором Z является необязательно замещенным низшим алкилом, необязательно замещенным карбоциклилом или необязательно замещенным гетероциклилом (далее обозначаемое как "Z является Z-1"),
соединение, в котором Z является -(CR8R9)r-W-(CR10R11)s-V,
где R8, R9, R10 и R11 являются, каждый независимо, водородом или низшим алкилом, и когда Z имеет два или более из R8, R9, R10 и/или R11, каждый из R8, R9, R10 и R11 может быть различным,
W является одинарной связью, O, S или NR12,
R12 является водородом, низшим алкилом или фенилом,
V является водородом, необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенным бициклоалкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероциклилом,
r является целым числом от 1 до 4 и
s является целым числом от 0 до 4
(далее обозначаемое как " Z является Z-2"),
соединение, в котором Z является -(CH2)r-W-(CH2)s-V,
где W является одинарной связью, O, S или NR12,
R12 является водородом или низшим алкилом,
V является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероциклилом, в которых заместителем (заместителями) является галоген, гидрокси, низший алкил, галоген(низший алкил), низший алкокси, низший алкенил, амино, низший алкиламино, ацил, карбокси, низший алкоксикарбонил, фенил или моноциклический гетероарил,
r является целым числом от 1 до 4 и
s является целым числом от 0 до 4
(далее обозначаемое как "Z является Z-3").
Соединение, в котором Z является -(CH2)r-W-(CH2)s-V,
где W является одинарной связью, O, S, NH или NMe,
V является необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным гетероарилом, в которых заместителем (заместителями) является галоген, низший алкил, галоген(низший алкил), низший алкокси, амино или низший алкиламино,
r является целым числом от 1 до 3 и
s является целым числом или 0 или 1
(далее обозначаемое как "Z является Z-4"),
соединение, где Z является необязательно замещенным карбоциклилом, в котором заместителем (заместителями) является галоген; гидроксил;
необязательно замещенным низшим алкилом, в котором заместителями являются галоген, гидрокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, циано и/или фенил;
низшим алкенилом, необязательно замещенным низшим алкоксикарбонилом;
необязательно замещенной низшей алкоксильной группой, в которой заместителями являются галоген, гидрокси, низший алкокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, циклоалкил, циано и/или гетероциклил;
циклоалкилом; циклоалкилокси; ацилом; низшим алкилтио; карбамоилом; низшим алкилкарбамоилом; циклоалкилкарбамоилом; гидроксиимино;
необязательно замещенной аминогруппой, в которой заместителями являются низший алкил, необязательно защищенный гидрокси(низший алкил), низший алкокси(низший алкил), ацил, низший алкилсульфонил, арилсульфонил и/или фенил;
фенилом, необязательно замещенным галогеном, циано, фенилом и/или гетероциклилом;
низшим алкилсульфинилом; низшим алкилсульфамоилом; циклоалкилсульфамоилом;
нитро; циано; алкилендиокси; фенилазо, необязательно замещенный низшим алкилом; фенокси; оксо;
необязательно замещенным гетероциклилом, в котором заместителями являются необязательно защищенная гидрокси, меркапто, галоген, низший алкил, циклоалкил, низший алкоксикарбонил, ацил, амино, низший алкоксикарбониламино, карбамоил, оксо, фенил, низший алкоксифенил, галогенфенил, гетероциклил и/или оксо;
гетероциклилсульфонилом, необязательно замещенным низшим алкилом; гетероциклилокси; гетероциклилкарбонилом, необязательно замещенным низшим алкилом
(далее обозначаемое как "Z является Z-5").
Соединение, в котором Z является необязательно замещенным фенилом,
в котором заместителем (заместителями) является галоген; гидрокси; низший алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, низшим алкоксикарбонилом, циано и/или фенилом; низший алкоксикарбонил(низший алкенил); низший алкокси, необязательно замещенный галогеном, низшим алкокси, низшим алкоксикарбонилом, циклоалкилом и/или гетероциклилом; циклоалкил; циклоалкилокси; ацил; низший алкилтио; карбамоил; низший алкилкарбамоил; амино, необязательно замещенный низшим алкилом, гидрокси(низшим алкилом), ацилом, низшим алкилсульфонилом и/или фенилом; фенил, необязательно замещенный галогеном, циано, фенилом и/или гетероциклилом;
низшим алкилсульфамоилом; циклоалкилсульфамоилом; нитро; алкилендиокси; фенилазо, необязательно замещенный низшим алкилом; фенокси; оксо;
гетероциклилом, необязательно замещенным гидрокси, галогеном, низшим алкилом, низшим алкоксикарбонилом, амино, карбамоилом, фенилом, галогенфенилом, гетероциклилом и/или оксо; гетероциклилокси; и/или гетероциклилсульфонилом, необязательно замещенным низшим алкилом
(далее обозначаемое как "Z является Z-6"),
соединение, в котором Z является необязательно замещенным фенилом,
в котором заместителем (заместителями) является галоген; низший алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, низшим алкоксикарбонилом и/или фенилом; низший алкокси, необязательно замещенный галогеном и/или циклоалкилом; циклоалкил; циклоалкилокси; ацил; низший алкилтио; низший алкилкарбамоил; амино, необязательно замещенный низшим алкилом, гидрокси(низшим алкилом), ацилом и/или фенилом; фенил, необязательно замещенный пиперидилом; циклоалкилсульфамоил; алкилендиокси; фенокси;
морфолинилом или морфолино, каждый из которых необязательно замещен низшим алкилом; пиперидилом, необязательно замещенным гидрокси, низшим алкилом, низшим алкоксикарбонилом, фенилом, галогенфенилом и/или оксо; пирролидинилом, необязательно замещенным гидрокси, карбамоилом и/или оксо;
пиперазинилом, необязательно замещенным фенилом или пиримидинилом; дигидропиридилом; пирролилом; пирролинилом; имидазолилом, необязательно замещенным галогеном и/или низшим алкилом; пиразолилом; тианилом; тиадиазолилом; фурилом; оксазолилом; изоксазолилом; тетразолилом, необязательно замещенным низшим алкилом и/или фенилом; индолинилом; индолилом; тетрагидрохинолилом; бензотиазолилом, необязательно замещенным низшим алкилом; тетрагидроизотиазолилом, необязательно замещенным оксо; бензопиранилом, необязательно замещенным оксо; тетрагидропиранилокси; тетрагидрофурилокси; морфолино-сульфонилом, необязательно замещенным низшим алкилом; и/или пиперидилсульфонилом, необязательно замещенным низшим алкилом
(далее обозначаемое как "Z является Z-7"),
соединение, в котором Z является необязательно замещенным фенилом,
в котором заместителем (заместителями) является галоген, низший алкил, галоген(низший алкил), низший алкокси, циклоалкилокси, низший алкилкарбамоил, фенил, низший алкил морфолино и/или тетрагидропиранилокси
(далее обозначаемое как "Z является Z-8"),
соединение, в котором Z является необязательно замещенным гетероциклилом,
в котором заместителем (заместителями) является галоген, гидрокси, низший алкил, галоген(низший алкил), низший алкокси, меркапто, низший алкилтио, ацил, карбокси, низший алкоксикарбонил, амино, низший алкиламино, фенил, нафтил, фенилтио, необязательно замещенный галогеном, фенокси, необязательно замещенный галогеном, оксо и/или гетероциклил, необязательно замещенный низшим алкилом
(далее обозначаемое как "Z является Z-9"),
соединение, в котором Z является тиенилом, пиразолилом, тиазолилом, тиадиазолилом, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, пиридазинилом, триазинилом, индолилом, изоиндолилом, индолинилом, изоиндолинилом, индазолилом, бензопиранилом, бензоксазолилом, бензотиенилом, бензотиазолилом, бензотиазолинилом, бензотиадиазолилом, бензимидазолилом, хинолилом, изохинолилом, дигидробензофурилом, карбазолилом, акридинилом, дибензофурилом или тиазолопиридилом, каждый из которых необязательно замещен заместителем (заместителями), выбранным из группы низшего алкила; галоген(низшего алкила); низшего алкокси; низшего алкоксикарбонила; ацила; низшего алкоксикарбонил(низший алкил); меркапто; фенила, нафтила, фенилтио или фенокси, каждый из которых необязательно замещен галогеном; фурилом; нитро; оксо; и морфолино, необязательно замещенным низшим алкилом
(далее обозначаемое как "Z является Z-10"),
соединение, в котором Z является тиенилом, тиазолилом, тиадиазолилом, пиридилом, пиразинилом, индолилом, изоиндолинилом, бензопиранилом, хинолилом, карбазолилом, дибензофурилом, бензопиранилом, бензотиенилом или бензотиазолилом, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы низшего алкила, галоген(низшего алкила), низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, ацила, фенила, нафтила, фенилтио, низшего алкилморфолино и оксо
(далее обозначаемое как "Z является Z-11"),
соединение, в котором R1 является R1-2, R2 является R2-2, n является 2 и комбинация X, Y и Z, то есть, (X, Y, Z) является любой одной из следующих.
(X,Y,Z)=(X-3,Y-2,Z-1), (X-3,Y-2,Z-2), (X-3,Y-2,Z-3), (X-3,Y-2,Z-4), (X-3,Y-2,Z-5), (X-3,Y-2,Z-6), (X-3,Y-2,Z-7), (X-3,Y-2,Z-8), (X-3,Y-2,Z-9), (X-3,Y-2,Z-10), (X-3,Y-2,Z-11), (X-3,Y-3,Z-1),(X-3,Y-3,Z-2), (X-3,Y-3,Z-3), (X-3,Y-3,Z-4), (X-3,Y-3,Z-5), (X-3,Y-3,Z-6), (X-3,Y-3,Z-7), (X-3,Y-3,Z-8), (X-3,Y-3,Z-9),(X-3)Y-3,Z-10), (X-3,Y-3,Z-11), (X-4,Y-2,Z-1), (X-4,Y-2,Z-2), (X-4,Y-2,Z-3), (X-4,Y-2,Z-4), (X-4,Y-2,Z-5), (X-4,Y-2,Z-6), (X-4,Y-2,Z-7), (X-4,Y-2,Z-8), (X-4,Y-2,Z-9),(X-4,Y-2,Z-10), (X-4,Y-2,Z-11), (X-4,Y-3,Z-1), (X-4,Y-3,Z-2), (X-4,Y-3,Z-3), (X-4,Y-3,Z-4), (X-4,Y-3,Z-5), (X-4,Y-3,Z-6), (X-4,Y-3,Z-7), (X-4,Y-3,Z-8), (X-4,Y-3,Z-9), (X-4,Y-3,Z-10), (X-4,Y-3,Z-11), (X-5,Y-2,Z-1), (X-5,Y-2,Z-2), (X-5,Y-2,Z-3), (X-5,Y-2,Z-4), (X-5,Y-2,Z-5), (X-5,Y-2,Z-6), (X-5,Y-2,Z-7), (X-5,Y-2,Z-8), (X-5,Y-2,Z-9), (X-5,Y-2,Z-10), (X-5,Y-2,Z-11), (X-5,Y-3,Z-1), (X-5,Y-3,Z-2), (X-5,Y-3,Z-3), (X-5,Y-3,Z-4), (X-5,Y-3,Z-5), (X-5,Y-3,Z-6), (X-5,Y-3,Z-7), (X-5,Y-3,Z-8), (X-5,Y-3,Z-9), (X-5,Y-3,Z-10) или (X-5,Y-3,Z-11), его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Анорексическая композиция или композиция против ожирения настоящего изобретения может, в частности, применяться для предотвращения и/или лечения ожирения и подавления желания принимать пищу. Кроме того, композиция является эффективной для предотвращения и/или лечения заболеваний, при которых ожирение действует в качестве фактора риска, например, диабета, гипертензии, гиперлипемии, атеросклероза, острого коронарного синдрома и других подобных заболеваний.
Кроме того, соединение настоящего изобретения имеет не только антагонистическую активность по отношению к NPY Y5 рецептору, но как лекарственное средство обладает также несколькими или всеми положительными свойствами, выбранными из следующих свойств:
a) низкая степень ингибирования CYP фермента,
b) в меньшей степени индуцирование фермента, метаболизирующего лекарственное средство,
c) эффективное распределение лекарственного средства, например, высокая биодоступность,
d) низкая степень токсичности, проявляющейся вследствие индуцирования анемии или другого подобного состояния,
e) высокая метаболическая активность,
f) высокая избирательность по отношению к Y5 рецептору,
g) высокая растворимость в воде,
h) высокая степень переноса через гематоэнцефалический барьер.
Кроме того, соединение настоящего изобретения имеет низкую аффинность к NPY Y1 и Y2 рецепторам и обладает высокой избирательностью по отношению к NPY Y5 рецептору. NPY вызывает длительное сосудосуживающее действие на периферии, и это воздействие осуществляется главным образом через Y1 рецептор. Так как Y5 рецептор вообще не вовлечен в это воздействие, соединение характеризуется низкой степенью риска индуцирования побочных эффектов, основанных на сужение периферических сосудов, и ожидается, что оно соответствующим образом может применяться в качестве безопасного лекарственного средства.
Соединение настоящего изобретения проявляет действие против ожирения путем подавления желания принимать пищу. Поэтому одной из характерных черт настоящего антагониста является то, что он не индуцирует побочные эффекты, такие как диспепсия, вызванная применением средства против ожирения, которое ингибирует пищеварение и всасывание, или побочные эффекты на центральную нервную систему, такие как антидепрессивное действие, вызываемое ингибитором переносчика серотонина, который обладает действием против ожирения.
Анорексическая композиция или композиция против ожирения настоящего изобретения может быть введена перорально или парентерально. В случае перорального введения она может находиться в любой стандартной форме, такой как таблетки, гранулы, порошки, капсулы, пилюли, растворы, сиропы, таблетки для медленного растворения в щечном кармане, подъязычные таблетки и другие подобные формы. При введении композиции парентерально предпочтительной является любая стандартная форма, например, инъекции (например, внутривенные, внутримышечные и другие подобные инъекции), суппозитории, чрескожные средства, ингаляции и другие подобные формы. Пероральное введение является особенно предпочтительным, так как соединения настоящего изобретения проявляют высокую пероральную всасываемость.
Фармацевтическая композиция может быть получена путем смешивания эффективного количества соединения настоящего изобретения с различными фармацевтическими добавками, подходящими для формирования лекарственной формы, такими как наполнители, связующие, увлажняющие средства, дезинтегрирующие средства, скользящие вещества и разбавители. Когда композиция находится в форме инъекции, активный ингредиент вместе с подходящим носителем может быть подвергнут стерилизации с получением фармацевтической композиции.
Примеры наполнителей включают лактозу, сахарозу, глюкозу, крахмал, карбонат кальция, кристаллическую целлюлозу и другие подобные наполнители. Примеры связующих включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, желатин, поливинилпирролидон и другие подобные связующие. Примеры дезинтегрирующих средств включают карбоксиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, альгинат натрия, агар, лаурилсульфат натрия и другие подобные вещества. Примеры скользящих веществ включают тальк, стеарат магния и макрогол, и другие подобные вещества. Масло какао, макрогол, метилцеллюлоза или другие подобные вещества могут быть использованы в качестве материалов основы суппозиториев. Когда композицию приготавливают в форме растворов, эмульгированных инъекций или суспендированных инъекций, могут быть добавлены обычно применяемые солюбилизаторы, суспендирующие вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, изотонические средства и другие подобные вещества. Для перорального введения могут быть добавлены обычно используемые подсластители, вещества, корригирующие вкус и запах лекарственного средства и другие подобные вещества.
Несмотря на то, что доза соединения настоящего изобретения в качестве анорексической композиции или композиции против ожирения должна определяться с учетом возраста и массы тела пациента, типа и тяжести заболеваний, способа введения и других подобных факторов, тем не менее, обычная пероральная доза для взрослого пациента составляет от 0,05 до 100 мг/кг/день и, предпочтительно, чтобы она составляла от 0,1 до 10 мг/кг/день. При парентеральном введении, несмотря на то, что доза сильно изменяется в зависимости от способов введения, обычная доза составляет от 0,005 до 10 мг/кг/день и, предпочтительно - от 0,01 до 1 мг/кг/день. Доза может быть введена в форме от одной дозы до нескольких субдоз в день.
Настоящее изобретение далее поясняется следующими примерами, которые не следует рассматривать в качестве ограничения объема настоящего изобретения.
Сокращения, используемые в настоящем описании изобретения, имеют следующие значения:
Me: метил
Et: этил
i-Pr: изопропил
DMSO: диметилсульфоксид
Pd-C: палладий-на-угле
THF: тетрагидрофуран
DMF: N,N-диметилформамид
mCPBA: мета-хлорпероксибензойная кислота
mol.Wt: молекулярная масса
ПРИМЕР
ПРИМЕР 1. СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЯ (Ii-1).
Стадия 1
[Формула 45]
Figure 00000051
3-Фторнитробензол (2,00 г, 14,2 ммол) растворяли в диметилсульфоксиде (15 мл). Добавляли к нему 3,5-диметилпиперидин (3,21 г, 28,4 ммоль) и карбонат калия (3,92 г, 28,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 часов при 150°C. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и гексан. Осажденные кристаллы отфильтровывали с получением требуемого замещенного нитробензола (2,05 г, 62% выход).
1H ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,76 (кв, 1H, J=12,0 Гц), 0,96 (д, 6H, J=6,3 Гц), 1,70-1,91 (м, 3H), 2,32 (т, 2H, J=12,0 Гц), 3,62-3,72 (м, 2H), 7,17-7,25 (м, 1H), 7,34 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,59 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,71 (с, 1H).
Стадия 2
[Формула 46]
Figure 00000052
Соединение, полученное на стадии 1 (2,05 г, 8,75 ммоль), растворяли в этаноле (25 мл), добавляли к нему 10% Pd-C (0,20 г) и проводили реакцию гидрирования в течение 12 часов. Pd-C удаляли путем фильтрования через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением требуемого анилина (1,62 г, 90% выход).
1H ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,69 (кв, 1H, J=12,0 Гц), 0,92 (д, 6H, J=6,3 Гц), 1,75-1,98 (м, 3H), 2,22 (т, 2H, J=12,0 Гц), 3,53-3,62 (м, 2H), 6,21 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,38 (с, 1H), 6,42 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,04 (т, 1H, J=8,1 Гц).
Стадия 3
[Формула 47]
Figure 00000053
Карбоновую кислоту (метод синтеза описан в патентном документе WO01/037826) (5,04 г, 19,1 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (50 мл). Добавляли к ней алюмогидрид лития (0,726 г, 19,1 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом и осторожно по каплям добавляли воду (1,5 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и образовавшийся осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и гексан. Осажденные кристаллы отфильтровывали с получением требуемого спирта (3,15 г, 66% выход).
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,88 (кв, 2H, J=11,6 Гц), 1,25 (с, 9H), 1,15-1,30 (м, 3H), 1,67-1,76 (м, 2H), 1,83-1,92 (м, 2H), 2,97 (м, 1H), 3,13-3,20 (м, 2H), 4,35 (т, 1H, J=5,2 Гц), 6,71 (д, 1H, J=8,8 Гц).
Стадия 4
[Формула 48]
Figure 00000054
Соединение, полученное на стадии 3 (500 мг, 2,01 ммоль), растворяли в хлороформе (5 мл) и добавляли к нему периодинан Десса-Мартина (893 мг, 2,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением требуемого альдегида (385 мг, 77% выход).
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 1,26 (с, 9H), 1,13-1,38 (м, 4H), 1,85-1,98 (м, 4H), 2,16 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 6,80 (д, 1H, J=8,0 Гц), 9,54 (с, 1H).
Стадия 5
[Формула 49]
Figure 00000055
Анилин, полученный на стадии 2 (107 мг, 0,523 ммоль), растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли к нему альдегид, полученный на стадии 4 (130 мг, 0,523 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли боргидрид натрия (23,7 мг, 0,628 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением требуемого соединение (99,3 мг, выход 43%).
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,64 (кв, 1H, J=11,6 Гц), 0,87 (д, 6H, J=6,0 Гц), 0,92-1,08 (м, 2H), 1,25 (с, 9H), 1,15-1,32 (м, 2H), 1,41 (м, 1H), 1,58-1,95 (м, 7H), 2,08 (т, 2H, J=11,6 Гц), 2,75-2,82 (м, 2H), 3,00 (м, 1H), 3,48-3,55 (м, 2H), 5,31 (м, 1H), 5,94 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,08-6,13 (м, 2H), 6,71 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,85 (т, 1H, J=8,5 Гц). Температура плавления: 161-162°C.
ПРИМЕР 2. СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЯ (Ij-1).
Стадия 1
[Формула 50]
Figure 00000056
Амин (1,20 г, 3,64 ммоль) и 2-хлор-5-трифторметилпиридин (727 мг, 4,01 ммоль) суспендировали в изопропаноле (4 мл) и к ним добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,87 мл, 10,9 ммоль). Затем смесь помещали в закрытые колбы и проводили реакцию при воздействии микроволнового излучения в течение 1 часа при 160°C. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением требуемого эфира (222 мг, 20% выход).
Стадия 2
[Формула 51]
Figure 00000057
Эфир, полученный на стадии 1 (207 мг, 0,685 ммоль), растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли к нему алюмогидрид лития (31,1 мг, 0,822 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением спирта. Полученный спирт растворяли в хлороформе (3 мл). Добавляли к нему триэтиламин (0,28 мл, 2,04 ммоль) и по каплям при охлаждении льдом метансульфонилхлорид (0,12 мл, 1,64 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением мезилата. Полученный мезилат растворяли в диметилформамиде (3 мл) и добавляли к нему азид натрия (221 мг, 3,40 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов при 100°C. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением требуемого азида (178 мг, 87% выход).
Стадия 3
[Формула 52]
Figure 00000058
Азид (178 мг, 0,595 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в этаноле (3 мл), добавляли к нему 10% Pd-C (30 мг) и проводили реакцию гидрирования в течение 4 часов. Pd-C удаляли путем фильтрования через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением амина.
Полученный амин растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и добавляли к нему триэтиламин (0,28 мл, 0,714 ммоль). Добавляли по каплям при охлаждении льдом изопропилсульфонилхлорид (0,10 мл, 1,64 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением требуемого соединение (64,8 мг, 29% выход).
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,92-1,06 (м, 2H), 1,10-1,25 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,4 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,76-1,84 (м, 2H), 1,93-2,02 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,08-3,19 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 6,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,95 (т, 1H, J=5,6 Гц), 7,16 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,58 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,26 (с, 1H). Температура плавления: 155-156°C.
ПРИМЕР 3. СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЯ (Ij-62).
Стадия 1
[Формула 53]
Figure 00000059
Амин (132 г, 401 ммоль) суспендировали в дихлорметане (1000 мл) при охлаждении льдом. Добавляли к нему последовательно триэтиламин (123 мл, 882 ммоль) и (Boc)2O (101 мл, 440 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и растворитель удаляли. Остаток выливали в водный раствор лимонной кислоты (50 г моногидрата лимонной кислоты в 400 мл воды) для достижения величины pH 4 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с количественным получением целевого соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 1,06-1,25 (м, 2H), 1,25-1,43 (м, 2H), 1,37 (с, 9H), 1,75-1,94 (м, 4H), 2,19 (тт, 1H, J=11,7, 3,9 Гц), 3,07-3,24 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 6,74 (д, 1H, J=6,6 Гц).
Стадия 2
[Формула 54]
Figure 00000060
Алюмогидрид лития (18,3 г, 483 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (800 мл) и медленно добавляли к нему при охлаждении льдом эфир в тетрагидрофуране (300 мл), полученный на стадии 1, при перемешивании в течение 1 часа. Смесь реагировала при охлаждении льдом в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом и последовательно добавляли к ней смесь воды и тетрагидрофурана (1:1, 36 мл), 2N водный раствор гидроксида натрия (18 мл) и воду (18 мл). Смесь перемешивали в течение 20 минут и затем при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Добавляли к остатку этилацетат и гексан. Осажденные кристаллы отфильтровывали с получением требуемого спирта (79,5 г, 87% выход)(суммарно для стадий 1 и 2).
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,78-1,00 (м, 2H), 1,00-1,32 (м, 3H), 1,37 (с, 9H), 1,65-1,84 (м, 4H), 3,04-3,24 (м, 3H), 4,32-4,42 (м, 1H), 6,66 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Стадия 3
[Формула 55]
Figure 00000061
Спирт (79,5 г, 347 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (800 мл). Последовательно добавляли к нему при охлаждении льдом и перемешивании триэтиламин (72,5 мл, 520 ммоль) и метансульфонилхлорид (32,2 мл, 416 ммоль), и смесь реагировала в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выливали в водный раствор лимонной кислоты (30 г моногидрата лимонной кислоты в 500 мл воды) для достижения величины pH 4 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осажденные кристаллы отфильтровывали и промывали гексаном с получением мезилата (100 г). Полученный мезилат растворяли в диметилформамиде (100 мл), добавляли к нему азид натрия (63,7 г, 980 ммоль) и проводили реакцию при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с количественным получением требуемого азида (масса неочищенного продукта 85,4 г).
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,90-1,21 (м, 4H), 1,32-1,50 (м, 1H), 1,37 (с, 9H), 1,65-1,84 (м, 4H), 3,06-3,24 (м, 3H), 6,71 (д, 1H, J=8,1 Гц).
Стадия 4
[Формула 56]
Figure 00000062
Азид, полученный на стадии 3, растворяли в тетрагидрофуране (900 мл) при комнатной температуре. Последовательно добавляли к нему трифенилфосфин (103 г, 392 ммоль) и воду (90 мл) и проводили реакцию при 80°C в течение 1,5 часов. Растворитель (770 мл) удаляли и последовательно добавляли воду (300 мл), этилацетат (400 мл) и 2N хлористоводородную кислоту (150 мл) для достижения величины pH 2,5, проводили экстракцию растворителем. Органический слой реэкстрагировали 2N хлористоводородной кислотой. После промывки этилацетатом водный слой подщелачивали и экстрагировали многократно этилацетатом и хлороформом. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли гексан. Осажденные кристаллы отфильтровывали и промывали гексаном с получением требуемого амина (41,7 г, 53% выход) (суммарно для стадий 3 и 4).
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,77-0,96 (м, 2H), 1,00-1,18 (м, 3H), 1,37 (с, 9H), 1,67-1,82 (м, 4H), 2,30-2,38 (м, 2H), 2,90-3,60 (м, 2H), 3,05-3,22 (м, 1H), 6,66 (д, 1H, J=7,2 Гц).
Стадия 5
[Формула 57]
Figure 00000063
Амин (37,5 г, 164 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (400 мл). К нему медленно и последовательно при перемешивании добавляли триэтиламин (91,7 мл, 656 ммоль) и изопропилсульфонилхлорид (32,2 мл, 416 ммоль) в интервале температур от -55°C до -40°C. Смесь перемешивали в течение 6 часов с постепенным нагреванием до 0°C. Реакционную смесь выливали в охлажденный льдом водный разбавленный раствор кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли изопропиловый эфир. Осажденные кристаллы отфильтровывали и промывали изопропиловым эфиром с получением требуемого сульфонамида (43,1 г, 79% выход).
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,79-0,98 (м, 2H), 1,00-1,36 (м, 3H), 1,20 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,37 (с, 9H), 1,70-1,84 (м, 4H), 2,72-2,80 (м, 2H), 3,04-3,22 (м, 2H), 6,68 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,94 (т, 1H, J=6,0 Гц).
Стадия 6
[Формула 58]
Figure 00000064
Boc-защищенный амин (43,0 г, 128 ммоль) суспендировали в метаноле (200 мл) и к нему добавляли при охлаждении льдом 4N хлористоводородную кислоту в диоксане (96 мл, 384 ммоль) при перемешивании в течение 20 минут и при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом и добавляли к ней изопропиловый эфир (220 мл). После перемешивания в течение 30 минут осажденные кристаллы отфильтровывали и промывали изопропиловым эфиром с получением требуемого гидрохлорида амина (30,8 г, 89% выход).
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,85-1,02 (м, 2H), 1,20 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,20-1,40 (м, 3H), 1,75-1,84 (м, 2H), 1,90-2,00 (м, 2H), 2,73-2,82 (м, 2H), 2,83-2,97 (м, 1H), 3,08-3,20 (м, 1H), 7,01 (т, 1H, J=5,7 Гц), 8,01 (с, 3H).
Стадия 7
[Формула 59]
Figure 00000065
Гидрохлорид амина (1,4 г, 5,16 ммоль) и 2-хлорбензотиазол (2,63 г, 15,5 ммоль) суспендировали в N-метилпирролидоне (15 мл) и добавляли к нему N,N-диизопропилэтиламин (4,50 мл, 25,8 ммоль). Затем смесь разделяли на две реакционные колбы и проводили реакцию при воздействии микроволнового излучения в течение 30 минут при 220°C. Реакционные смеси из этих двух колб выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением требуемого соединения (Ij-62) (1,5 г, 79% выход).
На стадии 5 вместо изопропилсульфонилхлорида для реакции использовали этансульфонилхлорид с получением следующего соединения, где R1 является этилом.
[Формула 60]
Figure 00000066
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,80-0,98 (м, 2H), 1,02-1,18 (м, 2H), 1,17 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,22-1,34 (м, 1H), 1,37 (с, 9H), 1,68-1,82 (м, 4H), 2,68-2,78 (м, 2H), 2,96 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,04-3,22 (м, 1H), 6,68 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,94 (т, 1H, J=6,0 Гц).
На стадии 5, вместо изопропилсульфонилхлорида для реакции использовали трет-бутилсульфинилхлорид и проводили окисление с помощью mCPBA с получением следующего соединения, где R1 является трет-бутилом (WO2001037826, Пример 3).
[Формула 61]
Figure 00000067
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,79-1,00 (м, 2H), 1,01-1,20 (м, 2H), 1,22-1,34 (м, 1H), 1,25 (с, 9H), 1,37 (с, 9H), 1,70-1,86 (м, 4H), 2,81-2,90 (м, 2H), 3,04-3,22 (м, 1H), 6,68 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,83 (т, 1H, J=6,0 Гц).
Следующие соединения, где R1 является этилом или трет-бутилом, были получены на стадии 6 путем использования приведенного выше соединения.
Соединение, где R1 является этилом.
[Формула 62]
Figure 00000068
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,84-1,02 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,20-1,40 (м, 3H), 1,74-1,82 (м, 2H), 1,90-2,00 (м, 2H), 2,72-2,80 (м, 2H), 2,83-2,96 (м, 1H), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 7,04 (т, 1H, J=6,0 Гц), 8,03 (с, 3H).
Соединение, где R1 является трет-бутилом.
[Формула 63]
Figure 00000069
1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 0,84-1,04 (м, 2H), 1,16-1,38 (м, 3H), 1,26 (с, 9H), 1,74-1,84 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,82-2,98 (м, 3H), 6,90 (д, 1H, J=6,0 Гц), 8,01 (с, 3H).
Соединения [Формула 64] - [Формула 158] синтезированные с помощью аналогичных методов, также входят в объем настоящего изобретения и представлены в конце описания.
Соединение I-72
[Формула 159]
Figure 00000070
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,05 (м, 2H), 1,05-1,15 (м, 6H), 1,25 (с, 9H), 1,15-1,32 (м, 3H), 1,41 (м, 1H), 1,75-1,98 (м, 4H), 2,11 (м, 1H), 2,58-3,38 (м, 5H), 3,58-3,76 (м, 2H), 5,17 (м, 1H), 6,25-6,92 (м, 5H). Температура плавления: 147-149°C.
Соединение Ia-140
[Формула 160]
Figure 00000071
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,02-1,20 (м, 2H), 1,17-1,32 (м, 2H), 1,37 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,46-1,70 (м, 4H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,08-2,18 (м, 2H), 3,01 (д, 2H, J=6,9 Гц), 3,13 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,87 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,61 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,39 (д, 2H, J=8,7 Гц).
Соединение Ia-141
[Формула 161]
Figure 00000072
1H ЯМР (CDCl3)) δ: 1,00-1,30 (м, 4H), 1,37 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,59 (м, 1H), 1,87-1,98 (м, 2H), 1,99-2,18 (м, 5H), 2,85 (кв, 3H, J=7,5 Гц), 2,97 (д, 2H, J=6,9 Гц), 3,12 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 3,88 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,53 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,63 (ушир.с, 1H), 7,04 (д, 1H, J=7,8 Гц). Масс-спектроскопия: 351 [M+H].
Соединение Ia-178
[Формула 162]
Figure 00000073
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,08-1,36 (м, 4H), 1,39 (с, 9H), 1,59 (м, 1H), 1,90-1,99 (м, 2H), 2,16-2,26 (м, 2H), 3,17-3,34 (м, 3H), 3,69 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,68 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,77 (дд, 1H, J=2,1 Гц и 9,3 Гц), 8,49 (ушир.с, 1H). Масс-спектроскопия: 394 [M+H]+.
Соединение Ib-138
[Формула 163]
Figure 00000074
1H ЯМР (CDCl3) 6: 1,02-1,34 (м, 4H), 1,37 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,57 (м, 1H), 1,87-1,97 (м, 2H), 2,07-2,18 (м, 2H), 2,93 (д, 2H, J=6,6 Гц), 3,13 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,99 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,38 (м, 1H), 6,49 (ушир.с, 1H), 6,97 (кв, 1H, J=9,3 Гц). Масс-спектроскопия: 347 [M+H].
Соединение Ii-2
[Формула 164]
Figure 00000075
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,06 (м, 2H), 1,12-1,28 (м, 11H), 1,31-1,47 (м, 1H), 1,75-1,94 (м, 4H), 2,19 (т, 2H, J=11,3 Гц), 2,79 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,93-3,08 (м, 1H), 2,97 (кв, 2H, J=7,42 Гц), 3,46 (м, 2H), 3,57-3,69 (м, 2H), 5,71 (т, 1H, J=5,2 Гц), 5,77 (д, 1H, J=11,5 Гц), 5,88-5,96 (м, 2H), 7,01 (д, 1H, J=7,4 Гц).
Соединение Ii-3
[Формула 165]
Figure 00000076
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,07 (м, 2H), 1,15-1,21 (м, 1H), 1,27 (с, 9H), 1,40-1,49 (м, 2H), 1,82 (д, 2H, J=11,6 Гц), 1,92 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,79-2,84 (м, 2H), 2,97-3,10 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,55-3,62 (м, 2H), 3,84-3,91 (м, 2H), 5,50-5,59 (м, 1H), 6,40 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,56 (с, 1H), 6,72 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,97 (д, 1H, J=8,4 Гц). Температура плавления: 166-168°C.
Соединение Ii-4
[Формула 166]
Figure 00000077
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,87 (т, 3H, J=7,2 Гц), 0,93-1,06 (м, 2H), 1,13-1,21 (м, 1H), 1,26 (с, 9H), 1,37-1,49 (м, 2H), 1,61-1,72 (м, 2H), 1,82 (д, 2H, J=12,0 Гц), 1,91 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,78-2,84 (м, 2H), 2,97-3,08 (м, 1H), 3,61-3,71 (м, 2H), 5,52-5,60 (м, 1H), 6,40 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,56 (с, 1H), 6,73 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,97 (д, 1H, J=8,8 Гц). Температура плавления: 185-186°C.
Соединение Ii-5
[Формула 167]
Figure 00000078
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,05 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,28-1,31 (м, 1H), 1,35-1,47 (м, 8H), 1,81 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,91 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,77-2,84 (м, 2H), 2,96-3,07 (м, 1H), 4,30-4,42 (м, 1H), 5,51-5,64 (м, 1H), 6,39 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,55 (с, 1H), 6,72 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,07 (д, 1H, J=8,8 Гц). Температура плавления: 156-157°C.
Соединение Ii-6
[Формула 168]
Figure 00000079
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,07 (м, 2H), 1,19-1,25 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,38-1,49 (м, 2H), 1,82 (д, 2H, J=8,8 Гц), 1,91 (д, 2H, J=8,8 Гц), 2,79-2,84 (м, 2H), 2,97-3,07 (м, 1H), 3,69-3,80 (м, 2H), 5,51-5,63 (м, 1H), 6,41 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,56 (с, 1H), 6,72 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,97 (д, 1H, J=8,8 Гц). Температура плавления: 178-179°C.
Соединение Ii-7
[Формула 169]
Figure 00000080
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,07 (м, 2H), 1,19-1,22 (м, 1H), 1,26 (с, 9H), 1,38-1,48 (м, 2H), 1,82 (д, 2H, J=11,6 Гц), 1,91 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,79-2,84 (м, 2H), 2,95-3,09 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 5,52-5,60 (м, 1H), 6,41 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 6,56 (с, 1H), 6,72 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 6,92 (д, 1Н, J=8,4 Гц). Температура плавления: 206-207°C.
Соединение Ii-8
[Формула 170]
Figure 00000081
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,05 (м, 2H), 1,16-1,24 (м, 1H), 1,26 (с, 9H), 1,37-1,47 (м, 2H), 1,81 (д, 2H, J=12,8 Гц), 1,90 (д, 2H, J=12,8 Гц), 2,75-2,81 (м, 2H), 2,96-3,08 (м, 1H), 5,45-5,52 (м, 1H), 6,33 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,50 (с, 1H), 6,68-6,80 (м, 2H), 11,02 (ушир.с, 1H). Температура плавления: 213-214°C.
Соединение Ii-9
[Формула 171]
Figure 00000082
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,08 (м, 2H), 1,17-1,30 (м, 8H), 1,44 (ушир.с, 1H), 1,82 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,89 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,78-2,82 (м, 2H), 2,97-3,15 (м, 2H), 3,23 (с, 3H), 3,55-3,62 (м, 2H), 3,83-3,90 (м, 2H), 5,52-5,59 (м, 1H), 6,40 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,55 (с, 1H), 6,92 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,97 (д, 1H, J=8,4 Гц). Температура плавления: 120-121°C.
Соединение Ii-10
[Формула 172]
Figure 00000083
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,88 (т, 3H, J=7,2 Гц), 0,93-1,08 (м, 2H), 1,17-1,30 (м, 8H), 1,44 (ушир.с, 1H), 1,52-1,61 (м, 2H), 1,83 (д, 2H, J=12,0 Гц), 1,90 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,78-2,84 (м, 2H), 2,98-3,15 (м, 2H), 3,62-3,71 (м, 2H), 5,52-5,60 (м, 1H), 6,41 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,57 (с, 1H), 6,92 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,97 (д, 1H, J=8,4 Гц). Температура плавления: 144-145°C.
Соединение Ii-11
[Формула 173]
Figure 00000084
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,08 (м, 2H), 1,15-1,30 (м, 8H), 1,33-1,50 (м, 7H), 1,82 (д, 2H, J=12,0 Гц), 1,89 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,78-2,86 (м, 2H), 2,96-3,14 (м, 2H), 4,30-4,45 (м, 1H), 5,50-5,61 (м, 1H), 6,40 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,55 (с, 1H), 6,92 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,07 (д, 1H, J=7,6 Гц). Температура плавления: 137-138°C.
Соединение Ii-12
[Формула 174]
Figure 00000085
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,07 (м, 2H), 1,14-1,30 (м, 11H), 1,36-1,50 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=12,0 Гц), 1,89 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,78-2,85 (м, 2H), 2,97-3,15 (м, 2H), 3,69-3,79 (м, 2H), 5,52-5,60 (м, 1H), 6,41 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,56 (с, 1H), 6,92 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,98 (д, 1H, J=8,4 Гц). Температура плавления: 158-159°C.
Соединение Ii-13
[Формула 175]
Figure 00000086
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (м, 2H), 1,12-1,30 (м, 8H), 1,34-1,51 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=12,0 Гц), 1,88 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,77-2,83 (м, 2H), 2,95-3,12 (м, 2H), 3,25 (с, 3H), 5,51-5,59 (м, 1H), 6,41 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,56 (с, 1H), 6,86-6,97 (м, 2H). Температура плавления: 157-158°C.
Соединение Ii-14
[Формула 176]
Figure 00000087
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,08 (м, 2H), 1,12-1,30 (м, 5H), 1,38-1,50 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=12,0 Гц), 1,88 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,77-2,85 (м, 2H), 2,90-3,09 (м, 3H), 3,23 (с, 3H), 3,55-3,61 (м, 2H), 3,84-3,91 (м, 2H), 5,52-5,60 (м, 1H), 6,40 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,55 (с, 1H), 6,89-7,00 (м, 2H). Температура плавления: 150-151°C.
Соединение Ii-15
[Формула 177]
Figure 00000088
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,88 (с, 3H), 0,90 (с, 3H), 0,92-1,08 (м, 2H), 1,12-1,30 (м, 5H), 1,35-1,51 (м, 1H), 1,83 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,89 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,00-2,16 (м, 1H), 2,77-2,84 (м, 2H), 2,90-3,10 (м, 3H), 3,42-3,55 (м, 2H), 5,50-5,65 (м, 1H), 6,40 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,56 (с, 1H), 6,88-7,01 (м, 2H). Температура плавления: 132-133°C.
Соединение Ii-16
[Формула 178]
Figure 00000089
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,87 (т, 3H, J=6,8 Гц), 0,90-1,08 (м, 2H), 1,10-1,28 (м, 5H), 1,35-1,50 (м, 1H), 1,59-1,72 (м, 2H), 1,82 (д, 2H, J=12,0 Гц), 1,89 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,77-2,85 (м, 2H), 2,90-3,09 (м, 3H), 3,61-3,71 (м, 2H), 5,52-5,61 (м, 1H), 6,40 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,56 (с, 1H), 6,97 (д, 2H, J=8,0 Гц). Температура плавления: 136-137°C.
Соединение Ii-17
[Формула 179]
Figure 00000090
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,06 (м, 2H), 1,12-1,28 (м, 5H), 1,33-1,50 (м, 7H), 1,81 (д, 2H, J=12,0 Гц), 1,88 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,78-2,84 (м, 2H), 2,90-3,08 (м, 3H), 4,28-4,44 (м, 1H), 5,49-5,79 (м, 1H), 6,39 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,55 (с, 1H), 6,97 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,07 (д, 1H, J=8,0 Гц). Температура плавления: 124-125°C.
Соединение Ii-18
[Формула 180]
Figure 00000091
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,07 (м, 2H), 1,12-1,29 (м, 8H), 1,36-1,51 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=12,0 Гц), 1,89 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,78-2,86 (м, 2H), 2,90-3,09 (м, 3H), 3,68-3,80 (м, 2H), 5,51-5,61 (м, 1H), 6,41 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,57 (с, 1H), 6,97 (д, 2H, J=8,4 Гц). Температура плавления: 163-164°C.
Соединение Ii-19
[Формула 181]
Figure 00000092
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,89-1,08 (м, 2H), 1,11-1,30 (м, 5H), 1,35-1,51 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=10,8 Гц), 1,89 (д, 2H, J=10,8 Гц), 2,75-2,88 (м, 2H), 2,89-3,10 (м, 3H), 3,25 (с, 3H), 5,48-5,60 (м, 1H), 6,42 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,56 (с, 1H), 6,92 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,98 (д, 1H, J=5,6 Гц). Температура плавления: 189-190°C.
Соединение Ii-20
[Формула 182]
Figure 00000093
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,13 (м, 2H), 1,31-1,59 (м, 10H), 1,73-1,92 (м, 4H), 2,12-2,26 (м, 2H), 2,84 (д, 2H, J=6,0 Гц), 3,07-3,30 (м, 4H), 4,30-4,46 (м, 1H), 5,64 (ушир.с, 1H), 6,41 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,57 (с, 1H), 7,08 (д, 1H, J=8,4 Гц). Температура плавления: 165-166°C.
Соединение Ii-21
[Формула 183]
Figure 00000094
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,86-1,25 (м, 10H), 1,40 (д, 3H, J=6,9 Гц), 1,52 (м, 1H), 1,82-1,93 (м, 4H), 2,95-3,00 (м, 5H), 3,63-3,91 (м, 2H), 4,61-4,68 (м, 1H), 6,73 (ушир.с, 2H), 7,01 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,11 (д, 1H, J=8,1 Гц).
Соединение Ii-22
[Формула 184]
Figure 00000095
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,10 (м, 2H), 1,15-1,34 (м, 5H), 1,36-1,43 (м, 9H), 1,53 (м, 1H), 1,82-1,93 (м, 4H), 2,94-3,01 (м, 6H), 4,52 (м, 1H), 4,63 (м, 1H), 6,73 (ушир.с, 2H), 7,02 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,21-7,25 (м, 1H).
Соединение Ii-23
[Формула 185]
Figure 00000096
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,86-1,04 (м, 4H), 1,25 (с, 10H), 1,30 (с, 6H), 1,38 (с, 3H), 1,40 (с, 3H), 178-1,92 (м 4H), 2,76-2,80 (м, 2H), 3,03 (м, 1H), 4,54-4,63 (м, 1H), 5,57 (м, 1H), 6,16 (с, 1H), 6,22 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,98 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-24
[Формула 186]
Figure 00000097
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,11 (м, 5H), 1,15-1,31 (м, 20H), 1,57 (м, 1H), 1,82,1-93 (м, 4H), 2,74-2,81 (м, 1H), 3,01-3,06 (м, 2H), 3,35 (м, 1H), 3,40 (м, 1H), 4,04-4,17 (м, 3H), 6,77 (д, 1H, J=9,0 Гц).
Соединение Ii-25
[Формула 187]
Figure 00000098
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,20 (м, 13H), 1,30 (д, 3H, J=3H), 1,59 (м, 1H), 1,81-1,91 (м, 4H), 2,73-2,83 (м, 1H), 2,94-3,04 (м, 4H), 3,35-3,45 (м, 2H), 4,08-4,19 (м, 3H), 6,88 (ушир.с, 3H), 7,03 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-26
[Формула 188]
Figure 00000099
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,02-1,10 (м, 2H), 1,19-1,32 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,55 (м, 1H), 1,86-1,93 (м, 4H), 3,01-3,04 (м, 3H), 6,76 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,03 (м, 1H), 7,37-7,43 (м, 3H), 7,76-7,80 (м, 1H), 8,20-8,23 (м, 1H), 8,34-8,40 (м, 1H), 8,78-8,79 (м, 1H).
Соединение Ii-27
[Формула 189]
Figure 00000100
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,03-1,10 (м, 2H), 1,20-1,30 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,53 (м, 1H), 1,88 (м, 4H), 2,99-3,15 (м, 3H), 7,33-7,35 (м, 3H), 7,71-7,75 (м, 1H), 8,16-8,18 (м, 1H), 8,29-8,32 (м, 1H), 8,76-8,78 (м, 1H).
Соединение Ii-28
[Формула 190]
Figure 00000101
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,04-1,11 (м, 2H), 1,15-1,28 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,59 (м, 1H), 1,87-1,91 (м, 4H), 2,93-3,08 (м, 2H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,06-3,08 (м, 2H), 7,01 (м, 1H), 7,17 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,43 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,50-7,57 (м, 2H), 7,80-7,84 (м, 1H), 8,25-8,27 (м, 1H), 8,39-8,44 (м, 1H), 8,80-8,82 (м, 1H).
Соединение Ii-29
[Формула 191]
Figure 00000102
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,99-1,10 (м, 2H), 1,15-1,28 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,52 (м, 1H), 1,84-1,91 (м, 4H), 2,94-3,01 (м, 5H), 6,88 (м, 1H), 7,00 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,26-7,28 (м, 2H), 7,38 (м, 1H), 7,76 (д, 1H, J=3,3, Гц), 7,90 (д, 1H, J=3,3 Гц).
Соединение Ii-30
[Формула 192]
Figure 00000103
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,08 (м, 2H), 1,18-1,33 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,45 (м, 1H), 1,78-1,97 (м, 4H), 2,86-2,94 (м, 2H), 2,95-3,10 (м, 1H), 5,91 (м, 1H), 6,55 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,63-6,71 (м, 2H), 6,73 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,06 (с, 1H), 7,15 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,60 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,31 (с, 1H).
Соединение Ii-31
[Формула 193]
Figure 00000104
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,08 (м, 2H), 1,13-1,28 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,43 (м, 1H), 1,76-1,97 (м, 4H), 2,83-3,18 (м, 3H), 5,79 (м, 1H), 6,21 (с, 2H), 6,44 (д, 1H, J=6,8 Гц), 6,58-6,67 (м, 2H), 6,73 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,10 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,21 (с, 2H). Температура плавления: 205-206°C.
Соединение Ii-32
[Формула 194]
Figure 00000105
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,05 (м, 2H), 1,05-1,28 (м, 11H), 1,41 (м, 1H), 1,75-1,92 (м, 4H), 2,11 (т, 2H, J=10,0 Гц), 2,73-2,82 (м, 2H), 2,91-3,08 (м, 3H), 3,24 (д, 2H, J=11,2 Гц), 3,62-3,72 (м, 2H), 5,07 (м, 1H), 6,47 (д, 2H, J=7,2 Гц), 6,72 (д, 2H, J=7,2 Гц), 6,97 (д, 1H, J=7,6 Гц). Температура плавления: 165-166°C.
Соединение Ii-33
[Формула 195]
Figure 00000106
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,06 (м, 2H), 1,15-1,26 (м, 8H), 1,33-1,48 (м, 1H), 1,71-1,93 (м, 4H), 2,88 (д, 2H, J=6,5 Гц), 2,93-3,15 (м, 2H), 5,70 (ушир.с, 2H), 6,63 (д, 2H, J=9,1 Гц), 6,93-6,96 (м, 1H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,57 (д, 2H, J=9,1 Гц), 7,88-7,93 (м, 2H).
Соединение Ii-34
[Формула 196]
Figure 00000107
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,02 (м, 2H), 1,16-1,18 (м, 5H), 1,42 (с, 1H), 1,75-1,91 (м, 4H), 2,88 (д, 2H, J=6,6 Гц), 2,96 (кв, 3H, J=7,3 Гц), 6,63 (д, 2H, J=8,9 Гц), 6,99-7,02 (м, 1H), 7,38-7,41 (м, 2H), 7,57 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,89-7,92 (м, 2H).
Соединение Ii-35
[Формула 197]
Figure 00000108
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,52 (м, 5H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,75-1,96 (м, 4H), 2,50-3,10 (м, 3H), 2,62 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 5,55-5,70 (м, 1H), 6,57 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,80-7,04 (м, 4H), 7,01 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,34 (д, 2H, J=8,7 Гц).
Соединение Ii-36
[Формула 198]
Figure 00000109
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,50 (м, 5H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,75-1,95 (м, 4H), 2,70-3,10 (м, 3H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,70 (с, 3H), 5,40-5,50 (м, 1H), 6,53 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,74 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,78-6,90 (м, 4H), 6,99 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ii-37
[Формула 199]
Figure 00000110
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,02-1,32 (м, 4H), 139 (с, 9H), 1,58 (м, 1H), 1,86-1,96 (м, 2H), 2,12-2,22 (м, 2H), 3,02 (д, 2H, J=6,6 Гц), 3,25 (м, 1H), 3,67 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,67 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,41 (д, 2H, J=8,7 Гц). Масс-спектроскопия: 393 [M+H].
Соединение Ii-38
[Формула 200]
Figure 00000111
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,07 (м, 2H), 1,17-1,26 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,1 Гц), 1,43 (с, 1H), 1,77-1,85 (м, 2H), 1,85-1,94 (м, 2H), 2,82 (т, 1H, J=5,8 Гц), 2,98 (м, 1H), 2,97 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 5,87 (м, 1H), 6,56 (д, 2H, J=8,6 Гц), 6,98 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,02 (д, 2H, J=8,6 Гц).
Соединение Ii-39
[Формула 201]
Figure 00000112
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,10 (м, 2H), 1,19-1,35 (м, 2H), 1,29 (с, 9H), 1,46 (с, 1H), 1,73-1,98 (м, 4H), 2,93 (м, 1H), 3,04 (м, 1H), 6,60-6,69 (м, 2H), 6,75 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,97 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,49 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,05 (с, 1H).
Соединение Ii-40
[Формула 202]
Figure 00000113
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,09 (м, 2H), 1,16-1,29 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,45 (с, 1H), 1,76-1,94 (м, 4H), 1,76 (с, 2H), 2,93 (т, 2H, J=5,8 Гц), 2,97 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 6,66 (с, 1H), 6,94-7,01 (м, 2H), 7,49 (д, 1H, J=8,6 Гц), 8,04 (с, 1H).
Соединение Ii-41
[Формула 203]
Figure 00000114
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,05 (м, 2H), 1,17-1,33 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,35-1,48 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,76-2,82 (м, 1H), 2,96-3,08 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 5,21-5,30 (м, 1H), 6,57 (д, 1H, J=8,6 Гц), 6,73 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,02 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,44 (д, 1H, J=2,3 Гц).
Соединение Ii-42
[Формула 204]
Figure 00000115
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,01 (м, 2H), 1,18-1,28 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,1 Гц), 1,42 (с, 1H), 1,76-1,85 (м, 2H), 1,85-1,93 (м, 2H), 2,79 (т, 2H, J=5,9 Гц), 2,97 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 3,02 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 5,26 (м, 1H), 6,58 (д, 1H, J=8,6 Гц), 6,98 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,02 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,44 (ушир.с, 1H).
Соединение Ii-43
[Формула 205]
Figure 00000116
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,06 (м, 2H), 1,16-1,25 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,51 (м, 1H), 1,83-1,91 (м, 4H), 2,85 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,04 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 5,46 (т, 1H, J=6,3 Гц), 5,76 (с, 1H), 6,49 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,21 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,32 (т, 2H, J=7,5 Гц), 7,68 (д, 2H, J=7,5 Гц).
Соединение Ii-44
[Формула 206]
Figure 00000117
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,05 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,24 (м, 2H), 1,48 (м, 1H), 1,76-1,91 (м, 4H), 2,91 (д, 2H, J=6,6 Гц), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 6,35 (с, 1H), 6,99 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,46-7,49 (м, 3H), 7,73-7,76 (м, 2H).
Соединение Ii-45
[Формула 207]
Figure 00000118
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,08 (м, 2H), 1,15-1,22 (м, 1H), 1,26 (с, 9H), 1,37-1,51 (м, 2H), 1,81 (д, 2H, J=11,6 Гц), 1,91 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,76-2,86 (м, 2H), 2,97-3,08 (м, 1H), 3,35 (с, 3H), 5,82-5,91 (м, 1H), 6,26 (д, 1H, J=13,6 Гц), 6,39 (с, 1H), 6,73 (ушир.с, 1H). Температура плавления: 215-216°C.
Соединение Ii-46
[Формула 208]
Figure 00000119
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,02-1,32 (м, 4H), 1,24 (д, 6H, J=6,0 Гц), 1,39 (с, 9H), 1,54 (м, 1H), 1,84-1,94 (м, 2H), 2,12-2,22 (м, 2H), 2,39 (т, 2H, J=10,5 Гц), 2,94 (д, 2H, J=6,9 Гц), 3,24 (м, 1H), 3,38 (д, 1H, J=9,6 Гц), 3,61 (д, 1H, J=9,6 Гц), 3,72-4,00 (м, 2H), 5,83-5,94 (м, 1H), 5,96-6,10 (м, 2H).
Соединение Ii-47
[Формула 209]
Figure 00000120
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,07 (м, 2H), 1,16-1,34 (м, 11H), 1,40 (м, 1H), 1,79 (д, 2H, J=12,5 Гц), 1,90 (д, 2H, J=11,9 Гц), 2,82 (т, 2H, J=5,5 Гц), 3,01 (м, 1H), 6,12-6,18 (м, 3H), 6,30 (т, 1H, J=5,5 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,7 Гц).
Соединение Ii-48
[Формула 210]
Figure 00000121
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,00-1,28 (м, 4H), 1,39 (с, 9H), 1,56 (м, 1H), 1,91 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,08-2,21 (м, 4H), 2,58 (т, 2H, J=8,1 Гц), 2,97 (д, 2H, J=6,0 Гц), 3,23 (м, 1H), 3,70 (д, 1H, J=9,4 Гц), 3,80 (т, 2H, J=7,1 Гц), 6,66 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,36 (д, 2H, J=8,7 Гц).
Соединение Ii-49
[Формула 211]
Figure 00000122
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,06 (м, 2H), 1,17-1,33 (м, 11H), 1,41 (м, 1H), 1,80 (д, 2H, J=12,9 Гц), 1,90 (д, 2H, J=11,4 Гц), 2,82 (т, 2H, J=6,1 Гц), 3,01 (м, 1H), 6,07 (т, 1H, J=5,3 Гц), 6,34-6,43 (м, 2H), 6,51 (дд, 1H, J1=8,2 Гц, J2=1,8 Гц), 6,75 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,11 (т, 1H, J=8,2 Гц).
Соединение Ii-50
[Формула 212]
Figure 00000123
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,08 (м, 2H), 1,14-1,31 (м, 8H), 1,43 (м, 1H), 1,76-1,94 (м, 4H), 2,82 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,95-3,16 (м, 2H), 5,90 (т, 1H, J=5,5 Гц), 6,56 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,95 (д, 1H, J=7,9 Гц), 7,03 (д, 2H, J=8,6 Гц).
Соединение Ii-51
[Формула 213]
Figure 00000124
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,08 (м, 2H), 1,13-1,31 (м, 8H), 1,42 (м, 1H), 1,76-1,94 (м, 4H), 2,83 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,95-3,16 (м, 2H), 6,07 (т, 1H, J=5,4 Гц), 6,36-6,46 (м, 2H), 6,53 (дд, 1H, J1=8,1 Гц, J2=1,9 Гц), 6,95 (д, 1H, J=7,9 Гц), 7,12 (д, 1H, J=8,1 Гц).
Соединение Ir-52
[Формула 214]
Figure 00000125
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,10 (м, 2H), 1,19-1,37 (м, 11H), 1,45 (м, 1H), 1,78-1,90 (м, 4H), 2,84 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,04 (м, 1H), 4,64 (кв, 2H, J=9,0 Гц), 5,73 (т, 1H, J=5,4 Гц), 6,13-6,21 (м, 2H), 6,26 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,99 (т, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ii-53
[Формула 215]
Figure 00000126
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (м, 2H), 1,13-1,30 (м, 8H), 1,42 (м, 1H), 1,75-1,93 (м, 4H), 2,80 (т, 2H, J=6,2 Гц), 2,93-3,16 (м, 2H), 5,66 (т, 1H, J=5,5 Гц), 6,53 (д, 2H, J=9,1 Гц), 6,89 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,92 (т, 1H, JH·F=75 Гц), 6,94 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ii-54
[Формула 216]
Figure 00000127
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,88-1,05 (м, 2H), 1,14-1,32 (м, 11H), 1,41 (м, 1H), 1,75-1,94 (м, 4H), 2,77 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,01 (м, 1H), 4,54 (кв, 2H, J=9,0 Гц), 5,33 (т, 1H, J=5,8 Гц), 6,49 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,75 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,80 (д, 2H, J=8,8 Гц).
Соединение Ii-55
[Формула 217]
Figure 00000128
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (м, 2H), 1,14-1,31 (м, 8H), 1,40 (м, 1H), 1,74-1,93 (м, 4H), 2,79 (т, 2H, J=5,9 Гц), 2,94-3,15 (м, 6H), 3,69 (т, 4H, J=4,8 Гц), 5,70-5,94 (м, 4H), 6,94 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ii-56
[Формула 218]
Figure 00000129
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,14 (м, 2H), 1,15-1,32 (м, 5H), 1,54 (м, 1H), 1,83-1,96 (м, 4H), 2,89-3,10 (м, 5H), 6,17 (т, 1H, J=5,2 Гц), 6,63 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,02 (д, 1H, J=7,7 Гц), 7,21 (дд, 1H, J1=9,1 Гц, J2=2,5 Гц), 7,27 (дд, 1H, J1=8,2 Гц, J2=4,4 Гц), 7,67 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,97 (д, 1H, J=8,2 Гц), 8,45 (дд, 1H, J1=4,3 Гц, J2=1,5 Гц).
Соединение Ii-57
[Формула 219]
Figure 00000130
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,14 (м, 2H), 1,17-1,34 (м, 8H), 1,54 (м, 1H), 1,83-1,96 (м, 4H), 2,94 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,99-3,18 (м, 2H), 6,17 (т, 1H, J=5,4 Гц), 6,63 (д, 1H, J=2,5 Гц), 6,96 (д, 1H, J=7,7 Гц), 7,21 (дд, 1H, J1=9,1 Гц, J2=2,5 Гц), 7,27 (дд, 1H, J1=8,2 Гц, J2=4,1 Гц), 7,67 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,97 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,45 (дд, 1H, J1=4,3 Гц, J2=1,5 Гц).
Соединение Ii-58
[Формула 220]
Figure 00000131
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,07 (м, 2H), 1,12-1,29 (м, 5H), 1,40 (м, 1H), 1,74-1,93 (м, 4H), 2,80 (т, 2H, J=5,9 Гц), 2,92-3,07 (м, 7H), 3,69 (т, 4H, J=4,8 Гц), 5,69-5,95 (м, 4H), 6,99 (д, 1H, J=7,7 Гц).
Соединение Ii-59
[Формула 221]
Figure 00000132
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,11 (м, 2H), 1,14-1,30 (м, 5H), 1,47 (м, 1H), 1,78-1,95 (м, 4H), 2,88-3,09 (м, 5H), 3,80 (с, 3H), 6,09 (т, 1H, J=5,6 Гц), 6,81-6,86 (м, 1H), 6,96 (дд, 1H, J1=8,8 Гц, J2=2,8 Гц), 7,01 (д, 1H, J=7,4 Гц), 7,29 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,45-7,51 (м, 2H), 7,66 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,04 (д, 1H, J=2,8 Гц).
Соединение Ii-60
[Формула 222]
Figure 00000133
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,03 (м, 2H), 1,19 (т, 2H, J=7,8 Гц), 1,21 (м, 2H), 1,46 (м, 1H), 1,76-1,95 (м, 4H), 2,90 (т, 2H, J=5,8 Гц), 2,97 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 3,03 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 5,95 (м, 1H), 6,90 (м, 1H), 6,98 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=7,8, 7,8 Гц), 7,06 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,26 (дд, 1H, J=7,8, 7,8 Гц), 7,61 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,69 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,03 (с, 1H).
Соединение Ii-61
[Формула 223]
Figure 00000134
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,09 (м, 2H), 1,18-1,29 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,6 Гц), 1,47 (м, 1H), 1,87 (м, 5H), 2,90 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,97 (кв, 2H, J=7,6 Гц), 3,02 (м, 1H), 5,98 (м, 1H), 6,63 (д, 2H, J=8,3 Гц), 6,98 (д, 1H, J=7,3 Гц), 7,14 (м, 1H), 7,73 (с, 2H), 7,83 (д, 2H, J=8,3 Гц), 8,52 (д, 1H, J=4,0 Гц).
Соединение Ii-62
[Формула 224]
Figure 00000135
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,01 (м, 2H), 1,20 (с, 9H), 1,20-1,37 (м, 2H), 1,42 (м, 1H), 1,76-1,96 (м, 4H), 2,28-2,37 (м, 2H), 2,75-2,85 (м, 2H), 3,02 (м, 1H), 3,36 (т, 2H, J=7,8 Гц), 3,57 (т, 2H, J=6,3 Гц), 5,66 (м, 1H), 6,54 (д, 2H, J=8,0 Гц), 6,73 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,00 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ii-63
[Формула 225]
Figure 00000136
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,14 (м, 2H), 1,14-1,32 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,50 (м, 1H), 1,76-1,96 (м, 4H), 2,91-3,10 (м, 3H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 6,28 (м, 1H), 7,02 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,32-7,46 (м, 3H), 8,20 (д, 1H, J=6,9 Гц), 8,22 (с, 2H).
Соединение Ii-64
[Формула 226]
Figure 00000137
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,03-1,15 (м, 2H), 1,18-1,29 (м, 2H), 1,24 (д, 6H, J=6,3 Гц), 1,52 (м, 1H), 1,86-1,94 (м, 2H), 2,10-2,19 (м, 2H), 2,40 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,95 (д, 2H, J=6,0 Гц), 3,23 (м, 1H), 3,40 (д, 2H, J=11,4 Гц), 3,75-3,85 (м, 2H), 3,86 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,14 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,15 (с, 1H), 6,29 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,06 (д, 1H, J=8,5 Гц).
Соединение Ii-65
[Формула 227]
Figure 00000138
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,08-1,16 (м, 2H), 1,14 (д, 6H, J=6,8 Гц), 1,21-1,30 (м, 2H), 1,29 (с, 9H), 1,78 (т, 2H, J=10,6 Гц), 1,83-1,92 (м, 2H), 2,11-2,19 (м, 2H), 2,78 (д, 2H, J=10,6 Гц), 3,06 (с, 2H), 3,23 (м, 1H), 3,38 (с, 2H), 3,70-3,80 (м, 2H), 4,02 (д, 1H, J=9,9 Гц), 5,37 (с, 1H), 6,30 (с, 1H).
Соединение Ii-66
[Формула 228]
Figure 00000139
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,01-1,12 (м, 2H), 1,20-1,34 (м, 2H), 1,27 (с, 9H), 1,54 (м, 1H), 1,82-1,99 (м, 4H), 2,91-2,98 (м, 2H), 3,06 (м, 1H), 6,17 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,78 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,20 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,77 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,98 (д, 1H, J=9,0 Гц), 8,54 (с, 1H).
Соединение Ii-67
[Формула 229]
Figure 00000140
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,06 (м, 2H), 1,20-1,32 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,88-1,96 (м, 2H), 2,78-2,86 (м, 2H), 3,02 (м, 1H), 5,89 (с, 1H), 6,56 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,02 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-68
[Формула 230]
Figure 00000141
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,05 (м, 2H), 1,19 (с, 9H), 1,20-1,32 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,42 (м, 1H), 1,80-1,96 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 3,04 (м, 1H), 5,29 (с, 1H), 6,44 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,68 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,75 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-69
[Формула 231]
Figure 00000142
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,10 (м, 2H), 1,20-1,32 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,47 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 2H), 1,88-1,95 (м, 2H), 2,88-2,95 (м, 2H), 3,02 (с, 1H), 6,07 (м, 1H), 6,77 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,97 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,26 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,35-7,42 (м, 2H), 7,46 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,91 (д, 1H, J=7,6 Гц), 8,04 (с, 1H).
Соединение Ii-70
[Формула 232]
Figure 00000143
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,05 (м, 2H), 1,10-1,32 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,86 (м, 2H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,78-2,83 (м, 2H), 3,03 (м, 1H), 4,80 (кв, 2H, J=9,2 Гц), 5,48 (т, 1H, J=5,6 Гц), 6,69-6,76 (м, 2H), 7,08 (дд, 1H, J=8,8, 2,4 Гц), 7,45 (д, 1H, J=2,4 Гц).
Соединение Ii-71
[Формула 233]
Figure 00000144
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,10 (м, 2H), 1,20-1,32 (м, 2H), 1,27 (с, 9H), 1,82-1,88 (м, 2H), 1,88-1,97 (м, 2H), 2,83-2,88 (м, 2H), 3,04 (м, 1H), 5,82 (с, 1H), 6,69 (м, 1H), 6,76 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,12 (дд, 1H, J=9,2, 8,8 Гц), 7,37 (м, 1H), 7,87 (д, 1H, J=2,8 Гц), 7,99 (с, 1H).
Соединение Ii-72
[Формула 234]
Figure 00000145
Соединение Ii-73
[Формула 235]
Figure 00000146
Соединение Ii-74
[Формула 236]
Figure 00000147
Соединение Ii-75
[Формула 237]
Figure 00000148
Соединение Ii-76
[Формула 238]
Figure 00000149
Соединение Ii-77
[Формула 239]
Figure 00000150
Соединение Ii-78
[Формула 240]
Figure 00000151
Соединение Ii-79
[Формула 241]
Figure 00000152
Соединение Ii-80
[Формула 242]
Figure 00000153
Соединение Ii-81
[Формула 243]
Figure 00000154
Соединение Ii-82
[Формула 244]
Figure 00000155
Соединение Ii-83
[Формула 245]
Figure 00000156
Соединение Ii-84
[Формула 246]
Figure 00000157
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,08 (м, 2H), 1,14-1,30 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,41 (м, 1H), 1,73-1,94 (м, 4H), 2,34-2,46 (м, 2H), 2,85 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,00 (м, 1H), 3,25 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,53 (т, 2H, J=6,6 Гц), 6,27 (д, 2H, J=11,7 Гц), 6,52 (т, 1H, J=5,1 Гц), 7,00 (д, 1H, J=7,2 Гц).
Соединение Ii-85
[Формула 247]
Figure 00000158
Соединение Ii-86
[Формула 248]
Figure 00000159
Соединение Ii-87
[Формула 249]
Figure 00000160
Соединение Ii-88
[Формула 250]
Figure 00000161
Соединение Ii-89
[Формула 251]
Figure 00000162
Соединение Ii-90
[Формула 252]
Figure 00000163
Соединение Ii-91
[Формула 253]
Figure 00000164
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,05 (м, 2H), 1,13 (д, 6H, J=6,0 Гц), 1,18-1,30 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,4 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,76-1,83 (м, 2H), 1,83-1,93 (м, 2H), 2,19 (дд, 1H, J=11,2, 11,2 Гц), 2,76-2,82 (м, 2H), 3,01 (м, 1H), 3,09 (м, 1H), 3,45 (д, 2H, J=11,2 Гц), 3,58-3,69 (м, 2H), 5,67 (м, 1H), 5,77 (д, 1H, J=12,0 Гц), 5,90 (с, 1H), 5,91 (м, 1H), 6,91 (д, 1H, J=7,6 Гц).
Соединение Ii-92
[Формула 254]
Figure 00000165
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,07 (м, 2H), 1,14-1,30 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,32-1,46 (м, 1H), 1,75-1,92 (м, 4H), 2,78-2,83 (м, 2H), 2,95-3,18 (м, 6H), 3,66-3,72 (м, 4H), 5,75 (ушир.с, 1H), 6,00 (с, 1H), 6,04 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 6,95 (д, 1H, J=9,0 Гц).
Соединение Ii-93
[Формула 255]
Figure 00000166
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,08 (м, 2H), 1,13-1,27 (м, 5H), 1,42 (м, 1H), 1,74-1,93 (м, 4H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,81 (д, 2H, J=6,6 Гц), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,00 (м, 1H), 3,49 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,66 (т, 2H, J=6,6 Гц), 5,00-5,50 (ушир.с, 2H), 6,07-6,15 (м, 2H), 6,25 (с, 1H), 7,00 (д, 1H, J=6,6 Гц).
Соединение Ii-94
[Формула 256]
Figure 00000167
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,07 (м, 2H), 1,15-1,32 (м, 5H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,74-1,93 (м, 4H), 2,30-2,42 (м, 2H), 2,81 (д, 2H, J=6,6 Гц), 2,92-3,18 (м, 2H), 3,49 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,66 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,70-5,30 (ушир.с, 2H), 6,05-6,16 (м, 2H), 6,25 (с, 1H), 6,95 (д, 1H, J=8,1 Гц).
Соединение Ii-95
[Формула 257]
Figure 00000168
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (м, 2H), 1,16-1,31 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,73-1,94 (м, 4H), 2,34-2,46 (м, 2H), 2,84 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,94-3,16 (м, 2H), 3,28 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,53 (т, 2H, J=6,6 Гц), 6,27 (д, 2H, J=11,7 Гц), 6,52 (т, 1H, J=5,4 Гц), 6,94 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ii-96
[Формула 258]
Figure 00000169
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,04 (м, 2H), 1,20-1,32 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,40 (м, 1H), 1,76-1,95 (м, 4H), 2,77-2,83 (м, 2H), 2,99-3,04 (м, 5H), 3,67-3,72 (м, 4H), 5,71 (м, 1H), 5,79 (д, 1H, J=11,7 Гц), 5,89 (с, 1H), 5,90 (м, 1H), 6,72 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-97
[Формула 259]
Figure 00000170
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,03 (м, 2H), 1,20-1,32 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,41 (м, 1H), 1,77-1,93 (м, 4H), 2,78-2,83 (м, 2H), 2,97-3,05 (м, 5H), 3,68-3,72 (м, 4H), 5,36 (м, 1H), 6,04 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,10 (с, 1H), 6,11 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,72 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,89 (дд, 1H, J=8,0, 8,0 Гц).
Соединение Ii-98
[Формула 260]
Figure 00000171
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,04 (м, 2H), 1,17-1,29 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,4 Гц), 1,41 (м, 1H), 1,75-1,92 (м, 4H), 2,77-2,83 (м, 2H), 2,95-3,05 (м, 5H), 3,09 (м, 1H), 3,67-3,72 (м, 4H), 5,36 (м, 1H), 6,04 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,10 (с, 1H), 6,11 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,89 (дд, 1H, J=8,0, 8,0 Гц), 6,92 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ii-99
[Формула 261]
Figure 00000172
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (м, 2H), 1,15-1,31 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,47-1,62 (м, 6H), 1,74-1,94 (м, 4H), 2,78 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,93-3,16 (м, 6H), 5,64-5,76 (м, 2H), 5,83-5,92 (м, 2H), 6,94 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ii-100
[Формула 262]
Figure 00000173
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (м, 2H), 1,15-1,30 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,74-1,96 (м, 8H), 2,79 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,93-3,18 (м, 6H), 5,48-5,67 (м, 4H), 6,94 (д, 1H, J=8,1 Гц).
Соединение Ii-101
[Формула 263]
Figure 00000174
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0:90-1,06 (м, 2H), 1,13-1,29 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,47-1,62 (м, 6H), 1,75-1,94 (м, 4H), 2,79 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,03-3,10 (м, 4H), 5,64-5,75 (м, 2H), 5,83-5,91 (м, 2H), 7,00 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ii-102
[Формула 264]
Figure 00000175
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,07 (м, 2H), 1,13-1,29 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,41 (м, 1H), 1,74-1,96 (м, 8H), 2,79 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,00 (м, 1H), 3,09-3,19 (м, 4H), 5,46-5,66 (м, 4H), 6,99 (д, 1H, J=7,2 Гц).
Соединение Ii-103
[Формула 265]
Figure 00000176
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,03 (м, 2H), 1,16-1,29 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,8 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,75-1,92 (м, 4H), 2,20 (с, 3H), 2,35-2,43 (м, 4H), 2,75-2,82 (м, 2H), 2,88-3,13 (м, 6H), 5,67 (м, 1H), 5,76 (д, 1H, J=11,2 Гц), 5,82-5,92 (м, 2H), 6,91 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ii-104
[Формула 266]
Figure 00000177
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,02 (м, 2H), 1,19-1,32 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,39 (м, 1H), 1,75-1,95 (м, 4H), 2,19 (с, 3H), 2,38-2,42 (м, 4H), 2,77-2,83 (м, 5H), 2,98-3,09 (м, 5H), 5,67 (м, 1H), 5,76 (д, 1H, J=11,2 Гц), 5,88 (м, 1H), 5,88 (с, 1H), 6,72 (д, 1H, J=8,8 Гц).
Соединение Ii-105
[Формула 267]
Figure 00000178
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,09 (м, 2H), 1,18-1,31 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,8 Гц), 1,44 (м, 1H), 1,78-1,93 (м, 4H), 2,87-2,92 (м, 2H), 3,03 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 6,13 (м, 1H), 6,21 (м, 1H), 6,22 (с, 2H), 6,51 (с, 1H), 6,52 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,92 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,26 (с, 2H).
Соединение Ii-106
[Формула 268]
Figure 00000179
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,08 (м, 2H), 1,17-1,29 (м, 5H), 1,40-1,68 (м, 3H), 1,80-1,92 (м, 2H), 2,90 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,94-3,06 (м, 3H), 6,12-6,22 (м, 4H), 6,50-6,54 (м, 2H), 6,94-7,00 (м, 1H), 7,26-7,27 (м, 2H).
Соединение Ii-107
[Формула 269]
Figure 00000180
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,03 (м, 2H), 1,16-1,29 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,4 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,74-1,92 (м, 4H), 2,75-2,81 (м, 2H), 2,84 (с, 3H), 3,00 (м, 1H), 3,09 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,35-3,47 (м, 4H), 5,59-5,67 (м, 4H), 6,91 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ii-108
[Формула 270]
Figure 00000181
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,03 (м, 2H), 1,18-1,32 (м, 2H), 1,26 (с, 9H), 1,40 (м, 1H), 1,75-1,94 (м, 4H), 2,75-2,81 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 3,01 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,34-3,47 (м, 4H), 5,58-5,70 (м, 4H), 6,72 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-109
[Формула 271]
Figure 00000182
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,51 (м, 10H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,56-1,67 (м, 3H), 1,71-1,93 (м, 6H), 2,64 (с, 3H), 2,78 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,93-3,17 (м, 2H), 3,44 (м, 1H), 5,56-5,77 (м, 4H), 6,94 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ii-110
[Формула 272]
Figure 00000183
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,83-1,01 (м, 2H), 1,00-1,40 (м, 3H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,68-1,91 (м, 4H), 2,73 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,90-3,15 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 4,48 (с, 2H), 5,60-5,72 (м, 4H), 6,94 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,15-7,35 (м, 5H).
Соединение Ii-111
[Формула 273]
Figure 00000184
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,14 (м, 2H), 1,14-1,33 (м, 5H), 1,45-1,61 (м, 1H), 1,81-1,96 (м, 4H), 2,90-3,10 (м, 5H), 6,34 (т, 1H, J=5,2 Гц), 6,51 (д, 1H, J=2,2 Гц), 6,99-7,07 (м, 2H), 7,36 (дд, 1H, J=8,2, 4,1 Гц), 8,02 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,48 (дд, 1H, J=4,1, 1,4 Гц).
Соединение Ii-112
[Формула 274]
Figure 00000185
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,13 (м, 2H), 1,17-1,34 (м, 8H), 1,45-1,59 (м, 1H), 1,81-1,99 (м, 4H), 2,94 (т, 2H, J=5,9 Гц), 2,99-3,21 (м, 2H), 6,33 (т, 1H, J=5,4 Гц), 6,51 (д, 1H, J=2,2 Гц), 6,96 (д, 1H, J=7,7 Гц), 7,02 (дд, 1H, J=13,5, 2,2 Гц), 7,36 (дд, 1H, J=8,2, 4,1 Гц), 8,02 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,48 (дд, 1H, J=4,1, 1,4 Гц).
Соединение Ii-113
[Формула 275]
Figure 00000186
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,13 (м, 2H), 1,15-1,34 (м, 8H), 1,39-1,57 (м, 1H), 1,79-1,95 (м, 4H), 2,87 (т, 2H, J=6,2 Гц), 2,94-3,16 (м, 2H), 3,54 (с, 3H), 5,66 (т, 1H, J=5,5 Гц), 6,49 (д, 1H, J=9,6 Гц), 6,73 (д, 1H, J=2,8 Гц), 6,91-7,02 (м, 2H), 7,29 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,72 (д, 1H, J=9,3 Гц).
Соединение Ii-114
[Формула 276]
Figure 00000187
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,10 (м, 2H), 1,14-1,33 (м, 8H), 1,41-1,56 (м, 1H), 1,79-1,94 (м, 4H), 2,89 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,95-3,16 (м, 2H), 6,00 (т, 1H, J=5,4 Гц), 6,84 (дд, 1H, J=8,8, 2,2 Гц), 6,95 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,07 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,72 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,86 (с, 1H).
Соединение Ii-115
[Формула 277]
Figure 00000188
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,06 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,40-1,51 (м, 1H), 1,84 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,91 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,85-2,90 (м, 2H), 2,97-3,06 (м, 1H), 5,93-5,99 (м, 1H), 6,63-6,79 (м, 3H), 7,40 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,32 (с, 1H).
Соединение Ii-116
[Формула 278]
Figure 00000189
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,07 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,39-1,47 (м, 1H), 1,80 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,91 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,87-2,93 (м, 2H), 2,98-3,06 (м, 1H), 3,37 (с, 3H), 6,27 (с, 1H), 6,55 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,73 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,80 (т, 1H, J=5,2 Гц), 7,32 (д, 1H, J=8,8 Гц).
Соединение Ii-117
[Формула 279]
Figure 00000190
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,08 (м, 4H), 1,20 (с, 3H), 1,22 (с, 3H), 1,39-1,51 (м, 1H), 1,80 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,88 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,87-2,94 (м, 2H), 2,97-3,07 (м, 1H), 3,08-3,14 (м, 1H), 3,37 (с, 3H), 6,27 (с, 1H), 6,55 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,82 (т, 1H, J=5,6 Гц), 6,94 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,32 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение li-118
[Формула 280]
Figure 00000191
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,06 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,38-1,50 (м, 1H), 1,83 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,90 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,80-2,86 (м, 2H), 2,96-3,06 (м, 1H), 3,26 (с, 3H), 5,58-5,65 (м, 1H), 6,27 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,38 (с, 1H), 6,75 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,99 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-119
[Формула 281]
Figure 00000192
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,06 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,39-1,50 (м, 1H), 1,84 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,90 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,81-2,89 (м, 2H), 2,96-3,07 (м, 1H), 3,51 (с, 3H), 5,79-5,84 (м, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,75 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,03 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,19 (д, 1H, J=8,8 Гц).
Соединение Ii-120
[Формула 282]
Figure 00000193
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,10 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,37-1,40 (м, 1H), 1,42 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,83 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,91 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,79-2,96 (м, 2H), 2,97-3,07 (м, 1H), 4,33-4,46 (м, 1H), 5,50-5,59 (м, 1H), 6,25 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,57 (с, 1H), 6,75 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,00 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-121
[Формула 283]
Figure 00000194
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,36-1,49 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,90 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,80-2,87 (м, 2H), 2,95-3,97 (м, 1H), 3,27 (с, 3H), 5,85-5,92 (м, 1H), 6,33 (с, 1H), 6,36 (с, 1H), 6,75 (д, 1H, J=8,8 Гц).
Соединение Ii-122
[Формула 284]
Figure 00000195
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,08 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,38-1,41 (м, 1H), 1,42 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,82 (д, 2H, J=11,8 Гц), 1,90 (д, 2H, J=11,8 Гц), 2,83-2,88, (м, 2H), 2,98-3,06 (м, 1H), 4,33-4,47 (м, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,76 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,32 (с, 1H).
Соединение Ii-123
[Формула 285]
Figure 00000196
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,06 (м, 4H), 1,22 (с, 3H), 1,24 (с, 3H), 1,26 (с, 9H), 1,39-1,50 (м, 1H), 1,81 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,90 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,87-2,93 (м, 2H), 2,96-3,07 (м, 1H), 4,39-4,47 (м, 1H), 6,30 (с, 1H), 6,54 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,77 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,86 (т, 1H, J=5,2 Гц), 7,32 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-124
[Формула 286]
Figure 00000197
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,05 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,36-1,51 (м, 1H), 1,79 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,90 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,80-2,86 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,02-3,05 (м, 1H), 3,49 (т, 2H, J=4,8 Гц), 4,26 (т, 2H, J=4,8 Гц), 6,02 (с, 1H), 6,20 (т, 1H, J=5,6 Гц), 6,31 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,74 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,43 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-125
[Формула 287]
Figure 00000198
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,02 (м, 4H), 1,08 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,25 (с, 9H), 1,35-1,42 (м, 1H), 1,79 (д, 2H, J=12,0 Гц), 1,90 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,80-2,86 (м, 2H), 2,96-3,05 (м, 1H), 3,42-3,51 (м, 4H), 4,20-4,26 (м, 2H), 6,03 (с, 1H), 6,20 (с, 1H), 6,31 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,75 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,42 (д, 1H, J=8,8 Гц).
Соединение Ii-126
[Формула 288]
Figure 00000199
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,02 (м, 4H), 1,09 (с, 3H), 1,11 (с, 3H), 1,25 (с, 9H), 1,43-1,55 (м, 1H), 1,80 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,91 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,84 (м, 2H), 2,97-3,08 (м, 1H), 3,37 (т, 2H, J=5,2 Гц), 4,18 (т, 2H, J=5,2 Гц), 4,71-4,80 (м, 1H), 6,05 (с, 1H), 6,19 (т, 1H, J=5,2 Гц), 6,32 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,74 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,18 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-127
[Формула 289]
Figure 00000200
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,12 (м, 2H), 1,14-1,39 (м, 5H), 1,34-1,56 (м, 1H), 1,70-1,97 (м, 4H), 2,87-3,10 (м, 5H), 6,17 (т, 1H, J=5,2 Гц), 6,94-7,06 (м, 2H), 7,35-7,47 (м, 4H), 7,75-7,80 (м, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,0 Гц).
Соединение Ii-128
[Формула 290]
Figure 00000201
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,12 (м, 2H), 1,14-1,31 (м, 5H), 1,31-1,55 (м, 1H), 1,70-1,96 (м, 4H), 2,89-3,09 (м, 5H), 6,24 (т, 1H, J=5,4 Гц), 6,94-7,05 (м, 2H), 7,24 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,52 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,75 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,88-7,97 (м, 2H), 8,07 (д, 1H, J=2,5 Гц).
Соединение Ii-129
[Формула 291]
Figure 00000202
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,12 (м, 2H), 1,18-1,30 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=6,8 Гц), 1,48 (м, 1H), 1,79-1,95 (м, 4H), 2,92-3,09 (м, 3H), 2,97 (кв, 2H, J=6,8 Гц), 6,27 (м, 1H), 7,01 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,39-7,47 (м, 2H), 7,56 (м, 1H), 8,18-8,25 (м, 2H), 8,23 (с, 2H).
Соединение Ii-130
[Формула 292]
Figure 00000203
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,12 (м, 2H), 1,15-1,30 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,45-1,64 (м, 1H), 1,78-1,96 (м, 4H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 2,95-3,15 (м, 1H), 3,22-3,28 (м, 2H), 6,89 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,94-7,02 (м, 2H), 7,38 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,46 (т, 2H, J=7,5 Гц), 7,78 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,96 (д, 2H, J=9,0 Гц).
Соединение Ii-131
[Формула 293]
Figure 00000204
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,12 (м, 2H), 1,15-1,30 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,48-1,62 (м, 1H), 1,78-1,96 (м, 4H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 2,94-3,10 (м, 1H), 3,22-3,28 (м, 2H), 6,89 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,02 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,10 (т, 1H, J=5,4 Гц), 7,22 (тд, 1H, J=9,0, 3,0 Гц), 7,47-7,56 (м, 1H), 7,77-7,88 (м, 3H).
Соединение Ii-132
[Формула 294]
Figure 00000205
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,13 (м, 2H), 1,15-1,32 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,48-1,65 (м, 1H), 1,78-1,96 (м, 4H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 2,94-3,12 (м, 1H), 3,22-3,28 (м, 2H), 6,89 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,01 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,09 (т, 1H, J=5,4 Гц), 7,27-7,35 (м, 2H), 7,42-7,50 (м, 1H), 7,57 (дд, 1H, J=9,0, 3,0 Гц), 7,86 (тд, 1H, J=7,5, 3,0 Гц).
Соединение Ii-133
[Формула 295]
Figure 00000206
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,08 (м, 2H), 1,15-1,30 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,42-1,58 (м, 1H), 1,72-1,94 (м, 4H), 2,95-3,20 (м, 4H), 4,89-4,98 (м, 2H), 6,65 (ушир.с, 1H), 6,92 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,91-6,98 (м, 1H), 7,03 (д, 1H, J=9,0 Гц).
Соединение Ii-134
[Формула 296]
Figure 00000207
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,08 (м, 2H), 1,15-1,30 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,42-1,58 (м, 1H), 1,72-1,94 (м, 4H), 2,92-3,20 (м, 4H), 6,74 (т, 1H, J=6,0 Гц), 6,94 (т, 1H, J=6,0 Гц), 6,97 (с, 1H), 7,08-7,24 (м, 5H).
Соединение Ii-135
[Формула 297]
Figure 00000208
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,10 (м, 2H), 1,12-1,30 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,48-1,60 (м, 1H), 1,76-1,94 (м, 4H), 2,92-3,10 (м, 1H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,18-3,30 (м, 2H), 6,89 (д, 1H, J=9,6 Гц), 7,02 (ушир.с, 1H), 7,11 (т, 1H, J=5,4 Гц), 7,42-7,56 (м, 2H), 7,85 (д, 1H, J=9,6 Гц), 7,93 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,03 (с, 1H).
Соединение Ii-136
[Формула 298]
Figure 00000209
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,12 (м, 2H), 1,13-1,30 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,48-1,62 (м, 1H), 1,78-1,96 (ra, 4H), 2,92-3,12,(м, 1H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,22-3,32 (м, 2H), 6,89 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,01 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,20 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,62 (с, 1H), 7,91 (д, 1H, J=9,0 Гц), 8,02 (с, 2H).
Соединение Ii-137
[Формула 299]
Figure 00000210
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,12 (м, 2H), 1,13-1,30 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,65-1,95 (м, 5H), 2,93-3,12 (м, 1H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,25-3,40 (м, 2H), 5,07-5,16 (м, 2H), 7,01 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,25 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,92-8,03 (м, 3H), 8,33 (д, 1H, J=6,0 Гц).
Соединение Ii-138
[Формула 300]
Figure 00000211
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,26 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,36-1,43 (м, 1H), 1,78-1,90 (м, 4H), 2,90-3,07 (м, 3H), 2,96 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 5,69 (т, 1H, J=5,7 Гц), 5,81 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,00 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,16-7,39 (м, 3H), 7,73-7,79 (м, 1H), 7,86-7,88 (м, 1H).
Соединение Ii-139
[Формула 301]
Figure 00000212
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (м, 4H), 1,20 (с, 3H), 1,22 (с, 3H), 1,40-1,52 (м, 1H), 1,81 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,88 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,90-2,98 (м, 2H), 2,99-3,13 (м, 2H), 5,68 (т, 1H, J=5,6 Гц), 5,81 (с, 1H), 6,93 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,16-7,40 (м, 3H), 7,76 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,87 (с, 1H).
Соединение Ii-140
[Формула 302]
Figure 00000213
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,06 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,40-1,49 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=12,4 Гц), 1,91 (д, 2H, J=12,4 Гц), 2,90-2,99 (м, 2H), 3,01-3,06 (м, 1H), 5,67 (т, 1H, J=6,0 Гц), 5,81 (с, 1H), 6,74 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,14-7,40 (м, 3H), 7,76 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,87 (с, 1H).
Соединение Ii-141
[Формула 303]
Figure 00000214
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,06 (м, 2H), 1,18-1,27 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,45-1,59 (м, 1H), 1,76-1,81 (м, 2H), 1,87-1,91 (м, 2H), 2,97-3,09 (м, 1H), 3,10-3,13 (м, 1H), 3,17-3,22 (м, 2H), 6,94-7,02 (м, 2H), 6,98 (тд, 1H, J=7,8, 1,2 Гц), 7,36 (дд, 1H, J=7,8, 0,6 Гц), 7,65 (дд, 1H, J=7,8, 0,6 Гц), 8,00-8,05 (м, 1H).
Соединение Ii-142
[Формула 304]
Figure 00000215
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,04 (м, 2H), 1,18-1,28 (м, 2H), 1,20 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,43-1,59 (м, 1H), 1,74-1,79 (м, 2H), 1,85-1,90 (м, 2H), 2,92-3,07 (м, 1H), 3,09-3,18 (м, 3H), 6,92-6,99 (м, 2H), 7,10 (тд, 1H, J=7,8, 1,2 Гц), 7,21 (дд, 1H, J=7,8, 0,6 Гц), 7,31 (дд, 1H, J=7,8, 0,6 Гц), 7,89-7,97 (м, 1H).
Соединение Ii-143
[Формула 305]
Figure 00000216
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,07 (м, 2H), 1,17-1,23 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,42-1,57 (м, 1H), 1,73-1,78 (м, 2H), 1,86-1,90 (м, 2H), 2,93-3,02 (м, 1H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,11 (т, 2H, J=6,3 Гц), 6,91-7,02 (м, 2H), 7,19 (дд, 1H, J=8,4, 4,8 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=9,3, 2,4 Гц), 8,00 (т, 1H, J=6,0 Гц).
Соединение Ii-144
[Формула 306]
Figure 00000217
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,08 (м, 2H), 1,16-1,24 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,42-1,59 (м, 1H), 1,74-1,80 (м, 2H), 1,85-1,90 (м, 2H), 2,92-3,03 (м, 1H), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,18 (т, 2H, J=6,3 Гц), 6,99-7,07 (м, 2H), 7,33 (дд, 1H, J=9,0, 4,8 Гц), 7,58 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 8,00 (т, 1H, J=5,4 Гц).
Соединение Ii-145
[Формула 307]
Figure 00000218
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,09 (м, 2H), 1,17-1,23 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,43-1,59 (м, 1H), 1,72-1,81 (м, 2H), 1,85-1,92 (м, 2H), 2,95-3,06 (м, 1H), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,19 (т, 2H, J=6,0 Гц), 7,01 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,20-7,23 (м, 1H), 7,33 (дд, 1H, J=8,7, 0,6 Гц), 7,58 (дд, 1H, J=2,1, 0,9 Гц), 8,11-8,18 (м, 1H).
Соединение Ii-146
[Формула 308]
Figure 00000219
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,06 (м, 2H), 1,15-1,21 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,42-1,58 (м, 1H), 1,70-1,81 (м, 2H), 1,82-1,96 (м, 2H), 2,93-3,00 (м, 3H), 3,13-3,19 (м, 2H), 6,98-7,02 (м, 2H), 7,26-7,27 (м, 1H), 7,32-7,35 (м, 1H), 8,18-8,21 (м, 1H).
Соединение Ii-147
[Формула 309]
Figure 00000220
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,04 (м, 2H), 1,16-1,23 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,43-1,59 (м, 1H), 1,73-1,78 (м, 2H), 1,86-1,89 (м, 2H), 2,93-3,00 (м, 3H), 3,11-3,15 (м, 2H), 6,72-6,79 (м, 1H), 7,00-7,08 (м, 2H), 7,29-7,34 (м, 1H), 8,13-8,16 (м, 1H).
Соединение Ii-148
[Формула 310]
Figure 00000221
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,06 (м, 2H), 1,15-1,26 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,45-1,58 (м, 1H), 1,72-1,80 (м, 2H), 1,84-1,92 (м, 2H), 2,96 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 2,96-3,05 (м, 1H), 3,09-3,16 (м, 2H), 6,99 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,13 (дд, 1H, J=8,0, 2,0 Гц), 7,20 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,49 (д, 1H, J=2,0 Гц), 8,11 (т, 1H, J=6,0 Гц).
Соединение Ii-149
[Формула 311]
Figure 00000222
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,08 (м, 2H), 1,12-1,24 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,43-1,59 (м, 1H), 1,74-1,80 (м, 2H), 1,86-1,91 (м, 2H), 2,93-3,01 (м, 3H), 3,17-3,22 (м, 2H), 7,00-7,05 (м, 2H), 7,37-7,39 (м, 1H), 7,65-7,68 (м, 1H), 8,22-8,26 (м, 1H).
Соединение Ii-150
[Формула 312]
Figure 00000223
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,08 (м, 2H), 1,15-1,29 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,44-1,60 (м, 1H), 1,74-1,80 (м, 2H), 1,86-1,91 (м, 2H), 2,95-3,17 (м, 2H), 3,21-3,27 (м, 2H), 6,95-6,98 (м, 1H), 8,10 (дд, 1H, J=8,4, 2,7 Гц), 8,19 (дд, 1H, J=3,0, 1,5 Гц), 8,44-8,47 (м, 1H).
Соединение Ii-151
[Формула 313]
Figure 00000224
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,99-1,04 (м, 2H), 1,15-1,23 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,3 Гц), 1,43-1,59 (м, 1H), 1,73-1,81 (м, 2H), 1,85-1,91 (м, 2H), 2,97-3,18 (м, 2H), 3,21-3,29 (м, 2H), 6,95-6,98 (м, 1H), 8,20-8,23 (м, 2H), 8,58-8,61 (м, 1H).
Соединение Ii-152
[Формула 314]
Figure 00000225
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,04 (м, 2H), 1,15-1,26 (м, 2H), 1,25 (с, 9H), 1,56-1,62 (м, 1H), 1,78-1,83 (м, 2H), 1,87-1,93 (м, 2H), 2,98-3,08 (м, 1H), 3,17 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,48 (с, 3H), 6,47 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,89-6,96 (м, 2H), 7,11-7,19 (м, 2H).
Соединение Ii-153
[Формула 315]
Figure 00000226
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,04 (м, 2H), 1,13-1,30 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,41 (м, 1H), 1,71-1,94 (м, 4H), 2,80-2,89 (м, 2H), 2,92-3,10 (м, 2H), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,21-3,30 (м, 2H), 6,25-6,35 (м, 2H), 6,39 (дд, 1H, J=8,4, 2,1 Гц), 7,01 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,01 (дд, 1H, J=8,4, 8,4 Гц).
Соединение Ii-154
[Формула 316]
Figure 00000227
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,09 (м, 2H), 1,16-1,28 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,74-1,95 (м, 4H), 2,80-3,16 (м, 9H), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 6,24-6,36 (м, 2H), 6,30 (дд, 1H, J=8,4, 2,1 Гц), 7,10 (дд, 1H, J=8,4, 2,1 Гц), 7,05 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-155
[Формула 317]
Figure 00000228
Соединение Ii-156
[Формула 318]
Figure 00000229
Соединение Ii-157
[Формула 319]
Figure 00000230
Соединение Ii-158
[Формула 320]
Figure 00000231
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,07 (м, 2H), 1,10-1,30 (м, 5H), 1,41 (м, 1H), 1,76-1,94 (м, 4H), 2,74-2,83 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,90-3,08 (м, 3H), 2,96 (с, 3H), 5,68 (м, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,58 (м, 1H), 6,95 (дд, 1H, J=8,4, 8,4 Гц), 7,00 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ii-159
[Формула 321]
Figure 00000232
Соединение Ii-160
[Формула 322]
Figure 00000233
Соединение Ii-161
[Формула 323]
Figure 00000234
Соединение Ii-162
[Формула 324]
Figure 00000235
Соединение Ii-163
[Формула 325]
Figure 00000236
Соединение Ii-164
[Формула 326]
Figure 00000237
Соединение Ii-165
[Формула 327]
Figure 00000238
Соединение Ii-166
[Формула 328]
Figure 00000239
Соединение Ii-167
[Формула 329]
Figure 00000240
Соединение Ii-168
[Формула 330]
Figure 00000241
Соединение Ii-169
[Формула 331]
Figure 00000242
Соединение Ii-170
[Формула 332]
Figure 00000243
Соединение Ii-171
[Формула 333]
Figure 00000244
Соединение Ii-172
[Формула 334]
Figure 00000245
Соединение Ii-173
[Формула 335]
Figure 00000246
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,08 (м, 2H), 1,15-1,28 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,43 (м, 1H), 1,76-1,85 (м, 2H), 1,85-1,93 (м, 2H), 2,76-2,82 (м, 2H), 2,88 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,97 (т, 2H, J=7,2 Гц), 3,00 (м, 1H), 3,64-3,70 (м, 4H), 6,33 (м, 1H), 6,37 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,56 (с, 1H), 7,00 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,28 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ii-174
[Формула 336]
Figure 00000247
Соединение Ii-175
[Формула 337]
Figure 00000248
Соединение Ii-176
[Формула 338]
Figure 00000249
Соединение Ii-177
[Формула 339]
Figure 00000250
Соединение Ii-178
[Формула 340]
Figure 00000251
Соединение Ii-179
[Формула 341]
Figure 00000252
Соединение Ii-180
[Формула 342]
Figure 00000253
Соединение Ii-181
[Формула 343]
Figure 00000254
Соединение Ii-182
[Формула 344]
Figure 00000255
Соединение Ii-183
[Формула 345]
Figure 00000256
Соединение Ii-184
[Формула 346]
Figure 00000257
Соединение Ii-185
[Формула 347]
Figure 00000258
Соединение Ii-186
[Формула 348]
Figure 00000259
Соединение Ii-187
[Формула 349]
Figure 00000260
Соединение Ii-188
[Формула 350]
Figure 00000261
Соединение Ii-189
[Формула 351]
Figure 00000262
Соединение Ii-190
[Формула 352]
Figure 00000263
Соединение Ii-191
[Формула 353]
Figure 00000264
Соединение Ii-192
[Формула 354]
Figure 00000265
Соединение Ii-193
[Формула 355]
Figure 00000266
Соединение Ii-194
[Формула 356]
Figure 00000267
Соединение Ii-195
[Формула 357]
Figure 00000268
Соединение Ii-196
[Формула 358]
Figure 00000269
Соединение Ii-197
[Формула 359]
Figure 00000270
Соединение Ii-198
[Формула 360]
Figure 00000271
Соединение Ii-199
[Формула 361]
Figure 00000272
Соединение Ii-200
[Формула 362]
Figure 00000273
Соединение Ii-201
[Формула 363]
Figure 00000274
Соединение Ii-202
[Формула 364]
Figure 00000275
Соединение Ii-203
[Формула 365]
Figure 00000276
Соединение Ii-204
[Формула 366]
Figure 00000277
Соединение Ii-205
[Формула 367]
Figure 00000278
Соединение Ii-206
[Формула 368]
Figure 00000279
Соединение Ij-2
[Формула 369]
Figure 00000280
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,24 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,02-2,14 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,86 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,64-3,82 (м, 1H), 6,40 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,01 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,32-7,50 (м, 4H), 7,99 (д, 2H, J=6,9 Гц).
Соединение Ij-3
[Формула 370]
Figure 00000281
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,26 (м, 4H), 1,18 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,02-2,14 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,60-3,78 (м, 1H), 6,40-6,50 (м,2H), 6,85-6,92 (м, 1H), 6,97-7,03 (м, 1H), 7,22-7,35 (м, 2H), 7,36-7,46 (м, 2H), 7,88-7,96 (м, 1H).
Соединение Ij-4
[Формула 371]
Figure 00000282
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,24 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,96-2,06 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,60-3,78 (м, 1H), 6,50 (т, 1H, J=3,9 Гц), 6,53 (с, 1H), 7,00 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,25 (т, 1H, J=7,2 Гц), 7,34-7,45 (м, 2H), 7,55 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,67 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 8,29 (д, 1H, J=2,7 Гц).
Соединение Ij-5
[Формула 372]
Figure 00000283
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,24 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,96-2,06 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,60-3,78 (м, 1H), 6,52 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,60 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,01 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,20-7,36 (м, 3H), 7,46 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,55 (д, 1H, J=8,7 Гц), 8,15 (с, 1H).
Соединение Ij-6
[Формула 373]
Figure 00000284
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,24 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,96-2,06 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,60-3,78 (м, 1H), 6,51 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,60 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,01 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,02-7,12 (м, 1H), 7,36-7,48 (м, 3H), 7,71 (дд, 1H, J=8,7, 2,1 Гц), 8,33 (д, 1H, J=2,1 Гц).
Соединение Ij-7
[Формула 374]
Figure 00000285
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,24 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,96-2,06 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,60-3,78 (м, 1H), 6,50 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,99 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,16-7,26 (м, 2H), 7,52-7,68 (м, 3H), 8,25 (с, 1H).
Соединение Ij-8
[Формула 375]
Figure 00000286
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,15-1,26 (м, 4H), 1,40 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,55-1,58 (м, 1H), 1,93 (д, 2H, J=9,7 Гц), 2,23 (д, 2H, J=9,7 Гц), 3,01-3,11 (м, 4H), 3,56-3,61 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 4,34 (т, 1H, J=6,1 Гц), 4,83-4,86 (м, 1H), 6,46 (д, 1H, J=8,6 Гц), 6,99 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,05 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,29 (с, 1H), 7,30-7,34 (м, 1H), 7,69 (дд, 1H, J=8,7, 2,4 Гц), 8,25 (с, 1H).
Соединение Ij-9
[Формула 376]
Figure 00000287
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,16-1,24 (м, 4H), 1,40 (т, 3H, J=6,2 Гц), 1,55-1,59 (м, 1H), 1,94 (д, 2H, J=11,8 Гц), 2,23 (д, 2H, J=11,8 Гц), 3,03-3,09 (м, 4H), 3,58-3,62 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 4,29 (т, 1H, J=6,4 Гц), 4,85-4,89 (м, 1H), 6,49 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,88 (дд, 1H, J=8,7, 2,2 Гц), 7,04-7,06 (м, 1H), 7,10 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,36 (т, 1H, J=7,9 Гц), 7,70 (дд, 1H, J=8,7, 2,2 Гц), 8,32 (с, 1H).
Соединение Ij-10
[Формула 377]
Figure 00000288
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,19-1,30 (м, 4H), 1,41 (т, 3H, J=6,3 Гц), 1,56-1,59 (м, 1H), 1,94 (д, 2H, J=11,1 Гц), 2,23 (д, 2H, J=11,1 Гц), 3,01-3,11 (м, 4H), 3,57-3,61 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 4,27 (т, 1H, J=6,4 Гц), 4,98 (с, 1H), 6,50 (дд, 1H, J=8,7, 2,2 Гц), 6,99 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,68 (дд, 1H, J=8,7, 2,2 Гц), 8,25 (с, 1H).
Соединение Ij-11
[Формула 378]
Figure 00000289
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,08 (м, 2H), 1,09-1,25 (м, 5H), 1,39 (м, 1H), 1,75-1,86 (м, 2H), 1,95-2,07 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,78 (т, 2H, J=6,2 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 3,65 (м, 1H), 6,45-6,53 (м, 2H), 7,01 (т, 1H, J=5,6 Гц), 7,07 (д, 1H, J=7,1 Гц), 7,23-7,38 (м, 3H), 7,64 (дд, 1H, J1=8,8 Гц, J2=2,5 Гц), 8,26 (д, 1H, J=2,5 Гц).
Соединение Ij-12
[Формула 379]
Figure 00000290
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,08 (м, 2H), 1,09-1,27 (м, 11H), 1,39 (м, 1H), 1,76-1,87 (м, 2H), 1,96-2,06 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,2 Гц), 2,84-3,03 (м, 3H), 3,66 (м, 1H), 6,45-6,54 (м, 2H), 7,01 (т, 1H, J=5,8 Гц), 7,13 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,27-7,41 (м, 3H), 7,66 (дд, 1H, J1=8,8 Гц, J2=2,5 Гц), 8,27 (д, 1H, J=2,2 Гц).
Соединение Ij-13
[Формула 380]
Figure 00000291
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,09 (м, 2H), 1,09-1,25 (м, 5H), 1,39 (м, 1H), 1,76-1,85 (м, 2H), 1,95-2,06 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,2 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 3,68 (м, 1H), 6,52 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,66 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,02 (т, 1H, J=5,5 Гц), 7,23 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,62 (д, 1H, J1=8,5 Гц), 7,72 (дд, 1H, J1=8,8 Гц, J2=2,5 Гц), 8,35 (д, 1H, J=2,5 Гц).
Соединение Ij-14
[Формула 381]
Figure 00000292
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,22 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,4 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,95-2,03 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,60-3,75 (м, 1H), 6,65 (д, 1H, J=4,8 Гц), 6,70 (с, 1H), 6,88-6,98 (м, 2H), 8,16 (д, 1H, J=5,2 Гц).
Соединение Ij-15
[Формула 382]
Figure 00000293
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,02-1,28 (м, 4H), 1,38 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,52 (м, 1H), 1,85-1,94 (м, 2H), 2,11-2,21 (м, 2H), 3,01 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,10-3,25 (м, 1H), 3,38-3,54 (м, 1H), 4,22 (т, 1H, J=6,3 Гц), 4,58 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,34 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,53 (дд, 1H, J=5,4, 1,8 Гц), 7,93 (д, 1H, J=5,4 Гц).
Соединение Ij-16
[Формула 383]
Figure 00000294
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,03-1,28 (м, 4H), 1,37 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,52 (м, 1H), 1,84-1,93 (м, 2H), 2,11-2,21 (м, 2H), 3,01 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,09-3,24 (м, 1H), 3,40-3,54 (м, 1H), 4,26 (т, 1H, J=6,6 Гц), 4,44 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,29 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,33 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,99 (д, 1H, J=2,7 Гц).
Соединение Ij-17
[Формула 384]
Figure 00000295
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,22 (м, 4H), 1,21 (д, 6H, J=6,8 Гц), 1,36 (м, 1H), 1,76-1,84 (м, 2H), 1,92-2,00 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,08-3,18 (м, 1H), 3,45-3,56 (м, 1H), 6,36 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,43 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,75 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,94 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,33 (т, 1H, J=7,6 Гц).
Соединение Ij-18
[Формула 385]
Figure 00000296
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,24 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,14 (м, 2H), 2,83 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,64-3,82 (м, 1H), 6,40 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,95-7,05 (м, 2H), 7,35-7,50 (м, 4H), 7,99 (д, 2H, J=7,2 Гц).
Соединение Ij-19
[Формула 386]
Figure 00000297
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,22-1,38 (м, 4H), 1,38 (д, 6H, J=8,0 Гц), 1,54 (м, 1H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,18-2,26 (м, 2H), 3,03 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,12-3,22 (м, 1H), 3,52-3,64 (м, 1H), 4,16 (т, 1H, J=6,4 Гц), 4,82-4,92 (м, 1H), 6,46 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,10-7,20 (м, 2H), 7,23-7,33 (м, 1H), 7,37 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,65 (д, 1H, J=8,7 Гц), 8,24 (с, 1H).
Соединение Ij=20
[Формула 387]
Figure 00000298
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,22-1,38 (м, 4H), 1,39 (д, 6H, J=8,0 Гц), 1,54 (м, 1H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,18-2,26 (м, 2H), 3,03 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,12-3,22 (м, 1H), 3,52-3,64 (м, 1H), 4,16 (т, 1H, J=6,4 Гц), 4,78-4,88 (м, 1H), 6,46 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,98 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,18 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,23-7,29 (м, 1H), 7,33-7,40 (м, 1H), 7,65 (д, 1H, J=8,7 Гц), 8,29 (с, 1H).
Соединение Ij-21
[Формула 388]
Figure 00000299
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,10-1,30 (м, 4H), 1,38 (д, 6H, J=8,0 Гц), 1,54 (м, 1H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,18-2,26 (м, 2H), 3,03 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,13-3,22 (м, 1H), 3,52-3,64 (м, 1H), 4,15 (т, 1H, J=6,4 Гц), 4,78-4,88 (м, 1H), 6,46 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,07-7,14 (м, 2H), 7,40-7,46 (м, 2H), 7,62 (д, 1H, J=8,7 Гц), 8,23 (с, 1H).
Соединение Ij-22
[Формула 389]
Figure 00000300
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,25 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,25-1,50 (шир, 1H), 1,81 (д, 2H, J=11,4 Гц), 2,00 (д, 2H, J=10,5 Гц), 2,81 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,05-3,22 (м, 1H), 3,58-3,80 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 6,49 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,50-6,70 (шир, 1H), 6,95-7,10 (м, 3H), 7,20-7,32 (м, 2H), 7,51 (д, 1H, J=7,2 Гц), 8,05 (шир, 1H), ESI (положительный) 418,3 [M+H]+.
Соединение Ij-23
[Формула 390]
Figure 00000301
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,32 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,25-1,55 (шир, 1H), 1,82 (д, 2H, J=11,4 Гц), 2,01 (д, 2H, J=10,2 Гц), 2,81 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,05-3,22 (м, 1H), 3,58-3,78 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 6,59 (д, 2H, J=9,6 Гц), 6,85 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 2,4 Гц), 6,99 (т, 3H, J=5,7 Гц), 7,05-7,18 (м, 2H), 7,32 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,76 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,27 (д, 1H, J=2,1 Гц), ESI (положительный) 418,3 [M+H]+.
Соединение Ij-24
[Формула 391]
Figure 00000302
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,25 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,28-1,48 (м, 1H), 1,81 (д, 2H, J=10,8 Гц), 2,00 (д, 2H, J=9,6 Гц), 2,81 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,08-3,22 (м, 1H), 3,58-3,74 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 6,51 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,97 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,98 (ушир.с, 1H), 7,48 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,63 (дд, 1H, J=11,4 Гц, 2,4 Гц), 8,21 (д, 1H, J=2,4 Гц), ESI (положительный) 418,3 [M+H]+.
Соединение Ij-25
[Формула 392]
Figure 00000303
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,22 (м, 4H), 1,27 (с, 9H), 1,38 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,95-2,05 (м, 2H), 2,88 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,60-3,80 (м, 1H), 6,65 (д, 1H, J=5,4 Гц), 6,70 (с, 1H), 6,87 (т, 1H, J=6,0 Гц), 6,94 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,16 (д, 1H, J=5,4 Гц).
Соединение Ij-26
[Формула 393]
Figure 00000304
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,22 (м, 4H), 1,27 (с, 9H), 1,38 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,94-2,04 (м, 2H), 2,88 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,60-3,80 (м, 1H), 6,53 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,87 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,19 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,59 (дд, 1H, J=9,0, 2,4 Гц), 8,26 (д, 1H, J=2,4 Гц).
Соединение Ij-27
[Формула 394]
Figure 00000305
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,22 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,38 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,88 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,40-3,60 (м, 1H), 6,36 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,43 (д, 1H, J=6,9 Гц), 6,80 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,86 (т, 1H, J=5,4 Гц), 7,34 (т, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ij-28
[Формула 395]
Figure 00000306
1H ЯМР ((DMSO-d6) δ: 0,93-1,18 (м, 4H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,75-1,86 (м, 2H), 1,94-2,05 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,09-3,27 (м, 2H), 6,19 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,64 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,33 (д, 2H, J=8,7 Гц). Масс-спектроскопия: 379 [M+H]+.
Соединение Ij-29
[Формула 396]
Figure 00000307
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,18 (м, 4H), 1,22 (с, 3H), 1,24 (с, 3H), 1,32-1,49 (м, 2H), 1,82 (д, 2H, J=11,2 Гц), 2,04 (д, 2H, J=11,2 Гц), 2,75-2,87 (м, 2H), 3,07-3,28 (м, 2H), 6,64 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,10-7,22 (м, 2H), 7,25-7,39 (м, 2H), 7,77-7,90 (м, 2H), 8,63 (с, 1H). Температура плавления: 161-162°C.
Соединение Ij-30
[Формула 397]
Figure 00000308
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,22 (м, 4H), 1,27 (с, 9H), 1,37 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,94-2,05 (м, 2H), 2,88 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,19 (м, 1H), 6,19 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,64 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,88 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,33 (д, 2H, J=8,7 Гц). Масс-спектроскопия: 392 M+
Соединение Ij-31
[Формула 398]
Figure 00000309
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,16 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,36 (м, 1H), 1,72-1,83 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,87 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,12 (м, 1H), 6,09-6,23 (м, 4H), 6,87 (т, 1H, J=6,0 Гц). Масс-спектроскопия: 36l [M+H]+.
Соединение Ij-32
[Формула 399]
Figure 00000310
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,00-1,20 (м, 4H), 1,40 (с, 9H), 1,42-1,64 (м, 2H), 1,84-1,95 (м, 2H), 2,09-2,20 (м, 2H), 3,07 (м, 1H), 3,07 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,90 (м, 1H), 6,10 (дд, 2H, J=9,6, 5,4 Гц).
Соединение Ij-33
[Формула 400]
Figure 00000311
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,21 (м, 5H), 1,28 (с, 9H), 1,33-1,46 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,04 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,86-2,95 (м, 2H), 3,03-3,29 (м, 1H), 6,59-6,71 (м, 1H), 6,80-6,92 (м, 1H), 7,09-7,21 (м, 2H), 7,27-7,37 (м, 2H), 7,77-7,88 (м, 2H), 8,58-8,67 (с, 1H). Температура плавления: 172-173°C.
Соединение Ij-34
[Формула 401]
Figure 00000312
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,08 (м, 2H), 1,12-1,24 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,4 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,92-2,00 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,48-3,60 (м, 1H), 6,95 (т, 1H, J=5,6 Гц), 7,41 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,63 (с, 1H), 7,82 (с, 1H).
Соединение Ij-35
[Формула 402]
Figure 00000313
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,26 (м, 4H), 1,27 (с, 9H), 1,38 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,88 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,48-3,62 (м, 1H), 6,87 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,45 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,63 (с, 1H), 7,82 (с, 1H).
Соединение Ij-36
[Формула 403]
Figure 00000314
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,06 (м, 2H), 1,12-1,20 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,78-1,84 (м, 2H), 1,95-1,99 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,74-3,88 (м, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,93 (д, 2H, J=7,2 Гц), 8,53 (с, 1H).
Соединение Ij-37
[Формула 404]
Figure 00000315
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,30 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,99 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,72-3,90 (м, 1H), 6,85 (д, 1H, J=9,6 Гц), 6,93 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,04 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,26-7,38 (м, 2H), 7,40-7,52 (м, 1H), 7,57 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,85 (т, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ij-38
[Формула 405]
Figure 00000316
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,30 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,99 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,72-3,90 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 6,72 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,77 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,98-7,10 (м, 2H), 7,12 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,38 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,56 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,61 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ij-39
[Формула 406]
Figure 00000317
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,30 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,99 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,72-3,90 (м, 1H), 6,85 (д, 1H, J=9,6 Гц), 6,92 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,04 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,21 (т, 1H, J=8,7 Гц), 7,46-7,56 (м, 1H), 7,75-7,88 (м, 3H).
Соединение Ij-40
[Формула 407]
Figure 00000318
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,10 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,15-1,26 (м, 2H), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,14 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,99 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,76-3,87 (м, 1H), 6,85 (д, 1H, J=9,6 Гц), 6,91 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,01 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,42-7,52 (м, 2H), 7,83 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,93 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,02 (с, 1H).
Соединение Ij-41
[Формула 408]
Figure 00000319
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,30 (м, 4H), 1,20 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,99 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,76-3,90 (м, 1H), 6,88 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,97 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,03 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,67-7,77 (м, 2H), 7,92 (д, 1H, J=9,6 Гц), 8,26 (д, 1H, J=6,9 Гц), 8,33 (с, 1H).
Соединение Ij-42
[Формула 409]
Figure 00000320
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1:10 (м, 2H), 1,20 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,22-1,28 (м, 1H), 1,35-1,50 (м, 2H), 1,84 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,08 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,63-2,76 (м, 2H), 2,91-3,03 (м, 2H), 3,75-3,90 (м, 1H), 6,86 (д, 1H, J=9,2 Гц), 6,93 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,98-7,07 (м, 1H), 7,36 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,59 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,85 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,91-8,02 (м, 2H). Температура плавления: 144-145°C.
Соединение Ij-43
[Формула 410]
Figure 00000321
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,06 (м, 2H), 1,10-1,24 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,8 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,98-2,06 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,62-3,74 (м, 1H), 6,84 (д, 1H, J=9,2 Гц), 6,88-6,98 (м, 2H), 7,31 (д, 1H, J=9,6 Гц).
Соединение Ij-44
[Формула 411]
Figure 00000322
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,26 (м, 4H), 1,20 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,06-3,20 (м, 1H), 3,72-3,90 (м, 1H), 6,75-6,88 (м, 2H), 6,97 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,30-7,48 (м, 3H), 7,76 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,94 (д, 2H, J=8,4 Гц).
Соединение Ij-45
[Формула 412]
Figure 00000323
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,28 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,83 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,74-3,92 (м, 1H), 6,85 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,91 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,25-7,36 (м, 2H), 7,40-7,50 (м, 1H), 7,57 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,85 (т, 1H, J=8,1 Гц).
Соединение Ij-46
[Формула 413]
Figure 00000324
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,28 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,83 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,74-3,92 (м, 1H), 6,85 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,90 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,21 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,46-7,56 (м, 1H), 7,75-7,86 (м, 3H).
Соединение Ij-47
[Формула 414]
Figure 00000325
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,28 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,83 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,74-3,92 (м, 1H), 6,81 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,84 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,98 (т, 1H, J=6,3 Гц), 7,25-7,35 (м, 2H), 7,77 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,96-8,06 (м, 2H).
Соединение Ij-48
[Формула 415]
Figure 00000326
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,28 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,83 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,74-3,92 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 6,71 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,76 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,98 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,05 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,12 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,38 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,56 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,62 (д, 1H, J=6,9 Гц).
Соединение Ij-49
[Формула 416]
Figure 00000327
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,28 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,83 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,74-3,92 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 6,78-6,88 (м, 2H), 6,92-7,04 (м, 2H), 7,37 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,46-7,58 (м, 2H), 7,79 (д, 1H, J=9,3 Гц).
Соединение Ij-50
[Формула 417]
Figure 00000328
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,28 (м, 4H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,83 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,74-3,92 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 6,70 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,82 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,95-7,05 (м, 3H), 7,72 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,90 (д, 2H, J=9,0 Гц).
Соединение Ij-51
[Формула 418]
Figure 00000329
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,05 (м, 2H), 1,07-1,20 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,76-1,85 (м, 2H), 2,02-2,10 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,09-3,20 (м, 1H), 3,57-3,68 (м, 1H), 4,89-4,98 (м, 2H), 6,47 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,88 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,96 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,02 (д, 1H, J=7,5 Гц).
Соединение Ij-52
[Формула 419]
Figure 00000330
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,05 (м, 2H), 1,07-1,20 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,52-1,74 (м, 6H), 1,77-1,85 (м, 2H), 1,87-1,97 (м, 2H), 2,02-2,09 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,09-3,20 (м, 1H), 3,55-3,65 (м, 1H), 5,25-5,32 (м, 1H), 6,19 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,77 (с, 2H), 6,95 (т, 1H, J=6,0 Гц).
Соединение Ij-53
[Формула 420]
Figure 00000331
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,15 (м, 4H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,77-1,85 (м, 2H), 1,88-1,95 (м, 4H), 2,02-2,09 (in, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,09-3,20 (м, 1H), 3,25-3,35 (м, 4H), 3,55-3,65 (м, 1H), 5,80-5,85 (м, 1H), 6,72 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,80 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,96 (т, 1H, J=6,0 Гц).
Соединение Ij-54
[Формула 421]
Figure 00000332
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,20 (м, 4H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,77-1,85 (м, 2H), 2,02-2,09 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,09-3,20 (м, 1H), 3,58-3,65 (м, 1H), 6,56 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,90-6,98 (м, 2H), 7,03-7,10 (м, 3H), 7,15 (т, 1H, J=8,0 Гц), 6,38 (т, 2H, J=8,0 Гц).
Соединение Ij-55
[Формула 422]
Figure 00000333
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,20 (м, 4H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,77-1,85 (м, 2H), 2,02-2,09 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,09-3,20 (м, 1H), 3,58-3,65 (м, 1H), 6,55 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,90-6,98 (м, 2H), 7,05-7,15 (м, 3H), 7,21 (т, 2H, J=8,0 Гц).
Соединение Ij-56
[Формула 423]
Figure 00000334
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,20 (м, 4H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,77-1,85 (м, 2H), 2,02-2,09 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,09-3,20 (м, 1H), 3,58-3,65 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 6,49 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,87-6,98 (м, 4H), 7,00-7,07 (м, 3H).
Соединение Ij-57
[Формула 424]
Figure 00000335
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,28 (м, 4H), 1,27 (с, 9H), 1,40 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,88 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,60-3,76 (м, 1H), 6,82-6,92 (м, 2H), 6,96 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,32 (д, 1H, J=9,6 Гц).
Соединение Ij-58
[Формула 425]
Figure 00000336
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,99-1,28 (м, 4H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,78-1,86 (м, 2H), 2,04-2,10 (м, 2H), 2,82 (т, 2H, J=6,1 Гц), 3,06-3,20 (м, 1H), 3,80-3,96 On, 1H), 6,71 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,76-6,86 (м, 1H), 6,90-6,98 (м, 1H), 7,10 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,39-7,50 (м, 2H), 7,56 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,78 (д, 1H, J=7,5 Гц).
Соединение Ij-59
[Формула 426]
Figure 00000337
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,99-1,28 (м, 4H), 1,27 (с, 9H), 1,40 (м, 1H), 1,80-1,85 (м, 2H), 2,04-2,09 (м, 2H), 2,91 (т, 2H, J=6,1 Гц), 3,80-3,96 (м, 1H), 6,70 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,81-6,87 (м, 2H), 7,10 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,39-7,44 (м, 2H), 7,56 (д, 1H, J m 7,5 Гц), 7,79 (д, 1H, J=7,5 Гц).
Соединение Ij-60
[Формула 427]
Figure 00000338
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,09 (м, 2H), 1,23 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,31-1,50 (м, 2H), 1,82-1,87 (м, 2H), 2,01-2,05 (м, 2H), 2,83 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,11-3,20 (м, 1H), 4,00-4,18 (м, 1H), 6,83 (д, 1H, J=5,7 Гц), 6,90-7,06 (м, 2H), 7,45 (т, 1H, J=6,9 Гц), 7,59 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,67 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,83 (д, 1H, J=5,7 Гц), 8,27 (д, 1H, J=7,5 Гц).
Соединение Ij-61
[Формула 428]
Figure 00000339
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,09 (м, 2H), 1,28 (с, 9H), 1,29-1,50 (м, 2H), 1,82-1,87 (м, 2H), 2,01-2,05 (м, 2H), 2,91 (т, 2H, J=7,8 Гц), 4,00-4,18 (м, 1H), 6,82-6,89 (м, 2H), 6,97 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,45 (т, 1H, J=7,2 Гц), 7,59 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,67 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,84 (д, 1H, J=6,0 Гц), 8,27 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ij-62
[Формула 429]
Figure 00000340
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,14 (м, 2H), 1,18-1,30 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,14 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,58-3,70 (м, 1H), 6,95-7,03 (м, 2H), 7,20 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,37 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,64 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,92 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ij-63
[Формула 430]
Figure 00000341
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,00 (дд, 2H, J=24,8, 10,6 Гц), 1,15-1,22 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,6 Гц), 1,27 (с, 9H), 1,34-1,40 (м, 1H), 1,81 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,07 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,60 (кв, 2H, J=7,6 Гц), 2,89 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,52-3,63 (м, 1H), 6,87 (т, 1H, J=5,8 Гц), 7,04 (д, 1H, J=7,9 Гц), 7,27 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,47 (с, 1H), 7,80 (д, 1H, J=7,6 Гц).
Соединение Ij-64
[Формула 431]
Figure 00000342
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,10 (м, 2H), 1,12-1,25 (м, 2H), 1,27 (с, 9H), 1,37 (м, 1H), 1,76-1,84 (м, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,89 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,50-3,66 (м, 1H), 6,87 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,03 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,32-7,37 (м, 1H), 7,58 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,92 (д, 1H, J=7,2 Гц).
Соединение Ij-65
[Формула 432]
Figure 00000343
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,01 (дд, 2H, J=24,6, 10,2 Гц), 1,21 (дд, 2H, J=24,6, 10,2 Гц), 1,27 (с, 9H), 1,34-1,40 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=11,2 Гц), 2,08 (д, 2H, J=11,2 Гц), 2,89 (т, 2H, J=6,2 Гц), 3,59-3,65 (м, 1H), 6,87 (т, 1H, J=5,8 Гц), 7,21 (дд, 1H, J=8,6, 2,4 Гц), 7,34 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,77 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,06 (д, 1H, J=7,6 Гц).
Соединение Ij-66
[Формула 433]
Figure 00000344
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,09-1,46 (м, 4H), 1,41 (с, 9H), 1,54 (м, 1H), 1,90-2,00 (м, 2H), 2,24-2,34 (м, 2H), 3,09 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,46-3,60 (м, 1H), 3,99 (т, 1H, J=6,6 Гц), 6,58 (ушир.с, 1H), 7,58 (с, 2H), 7,85 (с, 1H).
Соединение Ij-67
[Формула 434]
Figure 00000345
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,30 (м, 4H), 1,27 (с, 9H), 1,30-1,48 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=11,1 Гц), 2,08 (д, 2H, J=9,6 Гц), 2,89 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,55-3,70 (м, 1H), 6,87 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,17 (м, 1H), 7,41 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,77 (д, 1H, J=1,5 Гц), 8,10 (д, 1H, J=7,5 Гц), ESI (положительный) m/z 466,2 [M+H]+.
Соединение Ij-68
[Формула 435]
Figure 00000346
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,28 (м, 4H), 1,25 (с, 9H), 1,32 (м, 1H), 1,76-1,82 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,87 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,50-3,62 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 6,77 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 6,84 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,66 (д, 1H, J=7,2 Гц).
Соединение Ij-69
[Формула 436]
Figure 00000347
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,10 (м, 2H), 1,12-1,25 (м, 2H), 1,27 (с, 9H), 1,37 (м, 1H), 1,76-1,84 (м, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,90 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,52-3,68 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 6,82 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,88 (т, 1H, J=5,4 Гц), 6,95 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,23 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,83 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ij-70
[Формула 437]
Figure 00000348
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,10 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,17-1,32 (м, 2H), 1,40 (м, 1H), 1,76-1,88 (м, 2H), 2,04-2,14 (м, 2H), 2,79 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,60-3,78 (м, 1H), 7,03 (т, 1H, J=6,3 Гц), 7,45-7,54 (м, 2H), 8,10 (с, 1H), 8,34 (д, 1H, J=7,2 Гц).
Соединение Ij-71
[Формула 438]
Figure 00000349
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,01 (дд, 2H, J=26,1, 12,3 Гц), 1,16-1,22 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,35-1,41 (м, 1H), 1,70-1,77 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,08 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,81 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,66-3,72 (м, 1H), 6,99 (т, 1H, J=6,3 Гц), 7,23 (дд, 1H, J=8,1, 4,7 Гц), 7,66 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,07 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,26 (д, 1H, J=6,3 Гц).
Соединение Ij-72
[Формула 439]
Figure 00000350
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,01 (дд, 2H, J=24,8, 11,3 Гц), 1,18-1,23 (м, 2H), 1,27 (с, 9H), 1,36-1,39 (м, 1H), 1,82 (д, 2H, J=11,5 Гц), 2,08 (д, 2H, J=11,5 Гц), 2,89 (т, 2H, J=6,1 Гц), 3,65-3,73 (м, 1H), 6,87 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,23 (дд, 1H, J=8,1, 4,8 Гц), 7,66 (д, 1H, J=7,9 Гц), 8,07 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,26 (д, 1H, J=7,6 Гц).
Соединение Ij-73
[Формула 440]
Figure 00000351
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,09-1,46 (м, 4H), 1,41 (с, 9H), 1,55 (м, 1H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,24-2,34 (м, 2H), 3,09 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,58-3,72 (м, 1H), 3,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 6,30 (ушир.с, 1H), 7,62(д, 1H, J=8,1 Гц), 7,77 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ij-74
[Формула 441]
Figure 00000352
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,08 (м, 2H), 1,12-1,40 (м, 3H), 1,25 (с, 9H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,98-2,10 (м, 2H), 2,87 (д, 2H, J=6,3 Гц), 3,40-3,56 (м, 1H), 6,85 (ушир.с, 1H), 6,93 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,07 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,20 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,29 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,79 (ушир.с, 1H).
Соединение Ij-75
[Формула 442]
Figure 00000353
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,08-1,26 (м, 2H), 1,36-1,60 (м, 3H), 1,40 (с, 9H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,22-2,32 (м, 2H), 3,08 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,68-3,80 (м, 1H), 4,03 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,06 (ушир.с, 1H), 7,20-7,36 (м, 3H).
Соединение Ij-76
[Формула 443]
Figure 00000354
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,02 (дд, 2H, J=25,2, 12,4 Гц), 1,17 (т, 3H, J=7,1 Гц), 1,20 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,26-1,35 (м, 2H), 1,37-1,42 (м, 1H), 1,83 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,05 (д, 2H, J=11,6 Гц), 2,80 (т, 2H, J=6,4 Гц), 2,99 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 3,65-3,72 (м, 1H), 4,01 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 6,32 (д, 1H, J=7,9 Гц), 6,86-6,94 (м, 2H), 7,01 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,12 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,17 (д, 1H, J=6,8 Гц).
Соединение Ij-77
[Формула 444]
Figure 00000355
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,02 (дд, 2H, J=24,8, 10,8 Гц), 1,19-1,21 (м, 2H), 1,30 (с, 9H), 1,37-1,41 (м, 1H), 1,84 (д, 2H, J=10,6 Гц), 2,06 (д, 2H, J=10,6 Гц), 2,92 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,50-3,52 (м, 1H), 6,42 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,83 (д, 1H, J=7,9 Гц), 6,88-6,92 (м, 2H), 7,11-7,14 (м, 2H), 10,58 (с, 1H).
Соединение Ij-78
[Формула 445]
Figure 00000356
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,05 (м, 2H), 1,20-1,26 (м, 2H), 1,28 (с, 9H), 1,34-1,38 (м, 1H), 1,84 (д, 2H, J=11,5 Гц), 2,07 (д, 2H, J=11,5 Гц), 2,90 (т, 2H, J=6,1 Гц), 3,47 (с, 3H), 3,63-3,69 (м, 1H), 6,34 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,87-6,93 (м, 3H), 7,11 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,17 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ij-79
[Формула 446]
Figure 00000357
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,03 (дд, 2H, J=23,6, 10,8 Гц), 1,18 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,25-1,34 (м, 2H), 1,29 (с, 9H), 1,37-1,40 (м, 1H), 1,86 (д, 2H, J=11,7 Гц), 2,07 (д, 2H, J=11,7 Гц), 2,92 (т, 2H, J=6,2 Гц), 3,67-3,73 (м, 1H), 4,03 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 6,34 (д, 1H, J=7,9 Гц), 6,87-6,96 (м, 3H), 7,14 (дд, 1H, J=8,1, 1,2 Гц), 7,19 (дд, 1H, J=8,1, 1,2 Гц).
Соединение Ij-80
[Формула 447]
Figure 00000358
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,00 (дд, 2H, J=23,2, 11,9 Гц), 1,19-1,25 (м, 2H), 1,28 (с, 9H), 1,33-1,38 (м, 1H), 1,45 (с, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,83 (д, 2H, J=11,1 Гц), 2,07 (д, 2H, J=11,1 Гц), 2,90 (т, 2H, J=6,1 Гц), 3,62-3,70 (м, 1H), 4,57-4,66 (м, 1H), 6,21 (д, 1H, J=7,9 Гц), 6,82-6,94 (м, 3H), 7,18 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,31 (д, 1H, J=7,6 Гц).
Соединение Ij-81
[Формула 448]
Figure 00000359
Соединение Ij-82
[Формула 449]
Figure 00000360
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,19 (м, 4H), 1,28(с, 9H), 1,32-1,45 (м, 1H), 1,80 (д, 2H, J=11,2 Гц), 1,98 (д, 2H, J=11,2 Гц), 2,84-2,93 (м, 2H), 3,26 (с, 3H), 3,40-3,53 (м, 1H), 6,29 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,38 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,86 (с, 1H), 7,33 (д, 1H, J=8,4 Гц).
Соединение Ij-83
[Формула 450]
Figure 00000361
Соединение Ij-84
[Формула 451]
Figure 00000362
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,20 (м, 4H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,75-1,85 (м, 2H), 1,96-2,06 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,60-3,78 (м, 1H), 6,38 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,67 (с, 1H), 6,72 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,00 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,36-7,54 (м, 3H), 7,62 (д, 2H, J=6,9 Гц), 8,00 (д, 1H, J=5,4 Гц).
Соединение Ij-85
[Формула 452]
Figure 00000363
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,00-1,20 (м, 4H), 1,20 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,43 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 2H), 2,03-2,13 (м, 2H), 2,81 (т, 3H, J=6,0 Гц), 3,00 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,26 (м, 1H), 6,17 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,57 (с, 1H), 6,96-7,07 (м, 2H), 7,35 (дд, 1H, J=8,4, 4,0 Гц), 8,02 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,47 (д, 1H, J=4,0 Гц).
Соединение Ij-86
[Формула 453]
Figure 00000364
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,00-1,24 (м, 4H), 1,23 (д, 6H, J=6,4 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 2H), 2,03-2,12 (м, 2H), 2,79-2,87 (м, 2H), 3,16 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 6,17 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,57 (с, 1H), 6,99 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,01 (с, 1H), 7,35 (дд, 1H, J=8,0, 4,0 Гц), 8,02 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,47 (д, 1H, J=2,8 Гц).
Соединение Ij-87
[Формула 454]
Figure 00000365
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,08 (м, 2H), 1,11-1,25 (м, 2H), 1,20 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,40 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,97-2,04 (м, 2H), 2,73-2,82 (м, 2H), 2,99 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,70 (м, 1H), 6,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,01 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,58 (д, 1H, J=3,2 Гц), 7,79 (д, 1H, J=3,2 Гц), 7,86 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,55 (с, 1H).
Соединение Ij-88
[Формула 455]
Figure 00000366
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,07 (м, 2H), 1,09-1,20 (м, 2H), 1,19 (т, 6H, J=7,2 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,75-1,83 (м, 2H), 1,95-2,03 (м, 2H), 2,74-2,81 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,66 (м, 1H), 6,48 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,60 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,00 (т, 1H, J=5,6 Гц), 7,06 (дд, 1H, J=4,8, 2,4 Гц), 7,25 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,37 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,60 (дд, 1H, J=8,4, 2,0 Гц), 8,26 (с, 1H).
Соединение Ij-89
[Формула 456]
Figure 00000367
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,07 (м, 2H), 1,10-1,20 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,76-1,84 (м, 2H), 1,96-2,04 (м, 2H), 2,73-2,81 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,65 (м, 1H), 6,41-6,50 (м, 2H), 7,01 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,44 (д, 1H, J=4,0 Гц), 7,58 (м, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,68 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,34 (с, 1H).
Соединение Ij-90
[Формула 457]
Figure 00000368
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,08 (м, 2H), 1,12-1,25 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,94-2,03 (м, 2H), 2,75-2,82 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,71 (м, 1H), 6,54 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,98-7,07 (м, 2H), 7,25 (с, 1H), 7,85 (дд, 1H, J=8,8, 2,0 Гц), 8,07 (с, 1H), 8,56 (д, 1H, J=2,0 Гц).
Соединение Ij-91
[Формула 458]
Figure 00000369
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,07 (м, 2H), 1,11-1,22 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,8 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,77-1,85 (м, 2H), 1,95-2,03 (м, 2H), 2,77-2,83 (м, 2H), 3,14 (м, 1H), 3,72 (м, 1H), 6,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,97 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,02 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,25 (с, 1H), 7,84 (дд, 1H, J=8,8, 2,0 Гц), 8,06 (с, 1H), 8,56 (д, 1H, J=2,0 Гц).
Соединение Ij-92
[Формула 459]
Figure 00000370
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,03 (м, 2H), 1,11-1,23 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,8 Гц), 1,37 (м, 1H), 1,75-1,83 (м, 2H), 1,91-1,99 (м, 2H), 2,36-2,42 (м, 2H), 3,12 (м, 1H), 3,70 (м, 1H), 6,49 (д, 1H, J=9,2 Гц), 6,97 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,47 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,62 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,36 (с, 1H).
Соединение Ij-93
[Формула 460]
Figure 00000371
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,13 (м, 4H), 1,23 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,31-1,44 (м, 1H), 1,78-1,82 (м, 2H), 2,03-2,06 (м, 2H), 2,76-2,82 (м, 2H), 3,10-3,19 (м, 1H), 3,20-3,25 (м, 4H), 3,58-3,65 (м, 1H), 3,69-3,74 (м, 4H), 6,04 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,72 (д, 1H, J=9,6 Гц), 6,95-6,99 (м, 1H), 7,10 (д, 1H, J=9,6 Гц).
Соединение Ij-94
[Формула 461]
Figure 00000372
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,42 (м, 5H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,79-1,83 (м, 2H), 2,03-2,07 (м, 2H), 2,80 (д, 2H, J=6,3 Гц), 3,10-3,19 (м, 1H), 3,54-3,70 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 6,57-6,64 (м, 3H), 6,72-6,75 (м, 1H), 6,90-7,09 (м, 3H), 7,24-7,30 (м, 1H).
Соединение Ij-95
[Формула 462]
Figure 00000373
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,04 (м, 2H), 1,10-1,18 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,34-1,44 (м, 1H), 1,78-1,87 (м, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,77-2,84 (м, 2H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,52-3,70 (м, 1H), 6,64 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,88-7,06 (м, 5H), 7,12 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,37-7,46 (м, 1H).
Соединение Ij-96
[Формула 463]
Figure 00000374
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90-1,04 (м, 2H), 1,05-1,18 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,33-1,43 (м, 1H), 1,75-1,84 (м, 2H), 1,98-2,08 (с, 2H), 2,76-2,84 (м, 2H), 3,08-3,18 (м, 1H), 3,52-3,64 (м, 1H), 6,55 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,91-7,00 (м, 2H), 7,15-7,38 (м, 5H).
Соединение Ij-97
[Формула 464]
Figure 00000375
1H NME (DMSO-d6) δ: 0,96-1,08 (м, 2H), 1,12-1,25 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,35-1,47 (м, 1H), 1,78-1,87 (м, 2H), 2,02-2,10 (м, 2H), 2,78-2,83 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,70-3,82 (м, 1H), 6,82 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,93 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,01 (т, 1H, J=4,5 Гц), 7,13 (д, 1H, J=4,0 Гц), 7,43 (д, 1H, J=4,0 Гц), 7,76 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ij-98
[Формула 465]
Figure 00000376
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,10 (м, 2H), 1,17-1,28 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,37-1,49 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 2H), 2,04-2,12 (м, 2H), 2,77-2,83 (м, 2H), 2,99 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,76-3,88 (м, 1H), 6,85 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,99-7,05 (м, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,90 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,02 (с, 2H).
Соединение Ij-99
[Формула 466]
Figure 00000377
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,10 (м, 2H), 1,14-1,26 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,37-1,48 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 2H), 2,04-2,13 (м, 2H), 2,77-2,83 (м, 2H), 2,96 (с, 6H), 2,99 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,76-3,86 (м, 1H), 6,72-6,78 (м, 2H), 6,82 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,02 (т, 1H, J=4,5 Гц), 7,18 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,26 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,34 (с, 1H), 7,74 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ij-100
[Формула 467]
Figure 00000378
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,10 (м, 2H), 1,16-1,27 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,37-1,48 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 2H), 2,04-2,13 (м, 2H), 2,77-2,83 (м, 2H), 2,99 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,76-3,86 (м, 1H), 6,83 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,89 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,02 (т, 1H, J=4,5 Гц), 7,42-7,50 (м, 3H), 7,53-7,59 (м, 2H).
Соединение Ij-101
[Формула 468]
Figure 00000379
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,05 (м, 2H), 1,08-1,20 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,36-1,43 (м, 1H), 1,76-1,84 (м, 2H), 2,02-2,09 (м, 2H), 2,77-2,83 (м, 2H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,56-3,68 (м, 1H), 6,62 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,93 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,98 (т, 1H, J=4,5 Гц), 7,10-7,15 (м, 3H), 7,43 (д, 2H, J=8,0 Гц).
Соединение Ij-102
[Формула 469]
Figure 00000380
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,05 (м, 2H), 1,08-1,20 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,36-1,43 (м, 1H), 1,76-1,84 (м, 2H), 2,02-2,09 (м, 2H), 2,77-2,83 (м, 2H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,57-3,68 (м, 1H), 6,65 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,94 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,97 (т, 1H, J=4,5 Гц), 7,06 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,13 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,18-7,26 (м, 2H), 7,41 (т, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ij-103
[Формула 470]
Figure 00000381
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,88-1,04 (м, 2H), 1,05-1,20 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,33-1,43 (м, 1H), 1,77-1,82 (м, 2H), 2,00-2,07 (м, 2H), 2,76-2,82 (м, 2H), 3,08-3,20 (м, 1H), 3,52-3,64 (м, 1H), 6,57 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,92-7,00 (м, 2H), 7,17 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,23-7,28 (м, 2H), 7,38 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,56 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ij-104
[Формула 471]
Figure 00000382
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,08 (м, 2H), 1,12-1,24 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,6 Гц), 1,35-1,46 (м, 1H), 1,78-1,86 (м, 2H), 2,04-2,12 (м, 2H), 2,76-2,82 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,6 Гц), 3,67-3,78 (м, 1H), 6,27 (с, 2H), 6,71 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,93 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,02 (ушир.с, 1H), 7,52 (с, 2H), 7,67 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ij-105
[Формула 472]
Figure 00000383
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,08 (м, 2H), 1,13-1,25 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,6 Гц), 1,35-1,46 (м, 1H), 1,78-1,87 (м, 2H), 2,04-2,12 (м, 2H), 2,76-2,83 (м, 2H), 2,99 (кв, 2H, J=7,6 Гц), 3,72-3,82 (м, 1H), 6,82 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,85 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,03 (т, 1H, J=4,5 Гц), 7,12 (т, 1H, J=4,0 Гц), 7,51 (д, 1H, J=4,0 Гц), 7,56 (д, 1H, J=4,0 Гц), 7,76 (д, 1H, J=8,0 Гц).
Соединение Ij-106
[Формула 473]
Figure 00000384
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,88-1,02 (м, 2H), 1,07-1,20 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,33-1,45 (м, 1H), 1,76-1,85 (м, 2H), 2,02-2,08 (м, 2H), 2,76-2,83 (м, 2H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,57-3,67 (м, 1H), 6,63 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,92-7,00 (м, 3H), 7,13 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,29-7,36 (м, 1H), 7,42-7,50 (м, 1H).
Соединение Ij-107
[Формула 474]
Figure 00000385
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,88-1,02 (м, 2H), 1,07-1,20 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,33-1,43 (м, 1H), 1,75-1,83 (м, 2H), 1,98-2,06 (м, 2H), 2,76-2,83 (м, 2H), 3,08-3,18 (м, 1H), 3,52-3,63 (м, 1H), 6,57 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,93 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,97 (т, 1H, J=4,5 Гц), 7,12 (т, 1H, J=4,0 Гц), 7,19 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,33-7,47 (м, 2H).
Соединение Ij-108
[Формула 475]
Figure 00000386
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,88-1,02 (м, 2H), 1,07-1,20 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,33-1,43 (м, 1H), 1,75-1,83 (м, 2H), 1,98-2,07 (м, 2H), 2,76-2,83 (м, 2H), 3,08-3,18 (м, 1H), 3,54-3,63 (м, 1H), 6,63 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,93-7,00 (м, 2H), 7,14 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,20-7,37 (м, 3H).
Соединение Ij-109
[Формула 476]
Figure 00000387
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,82-1,05 (м, 2H), 1,05-1,20 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,32-1,43 (м, 1H), 1,76-1,83 (м, 2H), 2,00-2,08 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,76-2,83 (м, 2H), 3,08-3,18 (м, 1H), 3,56-3,66 (м, 1H), 6,55 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,90 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,93-7,00 (м, 3H), 7,05 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,17 (д, 2H, J=8,0 Гц).
Соединение Ij-110
[Формула 477]
Figure 00000388
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,19 (м, 4H), 1,28 (с, 9H), 1,32-1,43 (м, 1H), 1,80 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,07 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,88 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,16-3,27 (м, 1H), 5,47 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,80 (с, 1H), 6,83 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,15-7,40 (м, 3H), 7,75 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,86 (с, 1H).
Соединение Ij-111
[Формула 478]
Figure 00000389
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,19 (м, 4H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,32-1,43 (м, 1H), 1,76-1,82 (м, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,77-2,83 (м, 2H), 3,08-3,27 (м, 2H), 5,48 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,80 (д, 1H, J=2,7 Гц), 6,95 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,15-7,39 (м, 3H), 7,75 (тд, 1H, J=8,4, 1,8 Гц), 7,86 (т, 1H, J=2,7 Гц).
Соединение Ij-112
[Формула 479]
Figure 00000390
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,19 (м, 4H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,30-1,45 (м, 1H), 1,76-1,82 (м, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,77-2,83 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц) 3,10-3,30 (м, 1H), 5,48 (д, 1H, J=7,8 Гц), 5,80 (д, 1H, J=2,7 Гц), 6,99 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,15-7,40 (м, 3H), 7,75 (тд, 1H, J=8,4, 1,8 Гц), 7,86 (т, 1H, J=2,7 Гц).
Соединение Ij-113
[Формула 480]
Figure 00000391
Соединение Ij-114
[Формула 481]
Figure 00000392
Соединение Ij-115
[Формула 482]
Figure 00000393
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,19 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,30-1,45 (м, 1H), 1,76-1,84 (м, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,74-2,82 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц) 3,15-3,30 (м, 1H), 5,53 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,80 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,92 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,01 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,37-7,43 (м, 3H), 8,21 (д, 1H, J=2,4 Гц).
Соединение Ij-116
[Формула 483]
Figure 00000394
Соединение Ij-117
[Формула 484]
Figure 00000395
Соединение Ij-118
[Формула 485]
Figure 00000396
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,19 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,30-1,45 (м, 1H), 1,75-1,86 (м, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,74-2,83 (м, 2H), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц) 3,13-3,30 (м, 1H), 5,38 (д, 1H, J=8,4 Гц), 5,75 (д, 1H, J=2,7 Гц), 6,99 (т, 1H, J=6,3 Гц), 7,18-7,28 (м, 2H), 7,63-7,70 (м, 2H), 8,11 (д, 1H, J=2,7 Гц).
Соединение Ij-119
[Формула 486]
Figure 00000397
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,88-1,19 (м, 4H), 1,18 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,28-1,45 (м, 1H), 1,73-1,83 (м, 2H), 2,02-2,13 (м, 2H), 2,73-2,81 (м, 2H), 2,95 (кв, 2H, J=7,5 Гц) 3,12-3,30 (м, 1H), 5,36 (д, 1H, J=7,5 Гц), 5,76 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,30 (тд, 1H, J=7,5, 1,8 Гц), 7,42 (тд, 1H, J=7,8, 1,5 Гц), 7,53-7,60 (м, 2H), 7,84 (д, 1H, J=2,7 Гц).
Соединение Ij-120
[Формула 487]
Figure 00000398
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,19 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,30-1,45 (м, 1H), 1,74-1,84 (м, 2H), 2,02-2,10 (м, 2H), 2,75-2,82 (м, 2H), 2,97 (кв, 2H, J=7,5 Гц) 3,20-3,30 (м, 1H), 5,52 (д, 1H, J=7,8 Гц), 5,80 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,99 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,13 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,40 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,62 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,72 (с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=2,4 Гц).
Соединение Ij-121
[Формула 488]
Figure 00000399
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,19 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,30-1,45 (м, 1H), 1,74-1,84 (м, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,75-2,82 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,5 Гц) 3,15-3,30 (м, 1H), 5,47 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,78 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,00 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,43 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,67 (д, 2H, J=9,0 Гц), 8,17 (д, 1H, J=2,4 Гц).
Соединение Ij-122
[Формула 489]
Figure 00000400
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,07 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,32-1,50 (м, 1H), 1,81-1,84 (м, 2H), 1,99-2,07 (м, 2H), 2,77-2,81 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,60-3,77 (м, 1H), 7,01-7,05 (м, 1H), 7,22-7,40 (м, 4H), 7,81-7,87 (м, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,36 (с, 1H).
Соединение Ij-123
[Формула 490]
Figure 00000401
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,12 (м, 4H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,32-1,50 (м, 1H), 1,77-1,81 (м, 2H), 1,96-1,99 (м, 2H), 2,74-2,78 (м, 2H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,54-3,70 (м, 1H), 4,81 (кв, 2H, J=9,0 Гц), 6,50-6,53 (м, 1H), 6,99-7,03 (м, 1H), 7,50 (д, 1H, J=0,9 Гц) 7,83 (д, 1H, J=0,9 Гц).
Соединение Ij-124
[Формула 491]
Figure 00000402
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,23 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,32-1,50 (м, 1H), 1,77-1,81 (м, 2H), 2,03-2,07 (м, 2H), 2,74-2,80 (м, 2H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,61-3,73 (м, 1H), 7,00-7,04 (м, 1H), 7,09-7,12 (м, 1H), 7,29-7,37 (м, 2H), 7,45-7,52 (м, 1H), 7,88-7,94 (м, 2H), 8,04-8,05 (м, 1H).
Соединение Ij-125
[Формула 492]
Figure 00000403
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,14 (м, 4H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,32-1,50 (м, 1H), 1,79-1,83 (м, 2H), 1,97-2,03 (м, 2H), 2,76-2,81 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,50-3,63 (м, 1H), 4,43 (кв, 2H, J=9,0 Гц), 7,00-7,04 (м, 1H), 7,13-7,15 (м, 1H), 7,35 (с, 1H) 7,55 (с, 1H).
Соединение Ij-126
[Формула 493]
Figure 00000404
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,02-1,08 (м, 2H), 1,17-1,29 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,36-1,43 (м, 1H), 1,79-1,85 (м, 2H), 2,05-2,11 (м, 2H), 2,79 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,99 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,53-3,62 (м, 1H), 6,98 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,03 (т, 1H, J=6,3 Гц), 7,28 (дд, 1H, J=7,5, 1,2 Гц), 7,63 (дд, 1H, J=7,5, 1,2 Гц), 8,28 (д, 1H, J=7,5 Гц).
Соединение Ij-127
[Формула 494]
Figure 00000405
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,05 (м, 2H), 1,18-1,24 (м, 2H), 1,16 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,34-1,41 (м, 1H), 1,77-1,81 (м, 2H), 2,02-2,08 (м, 2H), 2,76 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,96 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,55-3,64 (м, 1H), 7,00 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,18 (дд, 1H, J=8,4, 1,8 Гц), 7,32 (дд, 1H, J=8,4, 0,6 Гц); 7,74 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,04 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ij-128
[Формула 495]
Figure 00000106
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,07 (м, 2H), 1,15-1,26 (м, 8H), 1,32-1,43 (м, 1H), 1,78-1,84 (м, 2H), 1,98-2,09 (м, 2H), 2,60 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 2,78 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,96 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,55-3,64 (м, 1H), 6,98-7,05 (м, 2H), 7,27 (дд, 1H, J=7,8, 1,8 Гц), 7,47 (м, 1H), 7,84 (д, 1H, J=7,5 Гц).
Соединение Ij-129
[Формула 496]
Figure 00000406
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,15 (м, 2H), 1,15-1,35 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,33-1,48 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,78-2,84 (м, 2H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,62-3,80 (м, 1H), 7,02 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,45 (д, 1H, J=9,0 Гц), 8,09 (дд, 1H, J=9,0, 2,4 Гц), 8,68 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,70 (ушир.с, 1H).
Соединение Ij-130
[Формула 497]
Figure 00000407
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,88-1,10 (м, 2H), 1,15-1,46 (м, 3H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,98-2,08 (м, 2H), 2,76-2,86 (м, 2H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,46-3,62 (м, 1H), 6,91-6,96 (м, 1H), 7,01 (ушир.с, 1H), 7,64 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,07 (д, 1H, J=5,1 Гц), 8,35 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ij-131
[Формула 498]
Figure 00000408
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,05 (м, 2H), 1,15-1,30 (м, 2H), 1,27 (с, 9H), 1,30-1,43 (м, 1H), 1,77-1,86 (м, 2H), 1,98-2,08 (м, 2H), 2,86-2,92 (м, 2H), 3,35-3,50 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 6,69 (дд, 1H, J=8,4, 2,0 Гц), 6,86 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,01 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,10 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,62 (д, 1H, J=7,6 Гц).
Соединение Ij-132
[Формула 499]
Figure 00000409
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,08 (м, 2H), 1,15-1,33 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,33-1,42 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,98-2,08 (м, 2H), 2,76-2,82 (м, 2H), 2,97 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,40-3,58 (м, 1H), 7,01 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,13 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,20 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,49 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=7,6 Гц).
Соединение Ij-133
[Формула 500]
Figure 00000410
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,10 (м, 2H), 1,16-1,28 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,33-1,46 (м, 1H), 1,78-1,85 (м, 2H), 2,04-2,12 (м, 2H), 2,76-2,82 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,55-3,70 (м, 1H), 7,01 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,12 (т, 1H, J=9,6 Гц), 7,48 (д, 1H, J=7,6 Гц), 8,13 (д, 1H, J=7,6 Гц).
Соединение Ij-134
[Формула 501]
Figure 00000411
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,08 (м, 2H), 1,15-1,26 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,33-1,42 (м, 1H), 1,39-1,84 (м, 2H), 2,05-2,09 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,61-3,75 (м, 1H), 6,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,45 (дд, 1H, J=7,5, 0,6 Гц), 7,60 (дд, 1H, J=8,4, 1,5 Гц), 8,17 (д, 1H, J=1,5 Гц), 8,50 (д, 1H, J=7,5 Гц).
Соединение Ij-135
[Формула 502]
Figure 00000412
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,98-1,08 (м, 2H), 1,15-1,25 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,35-1,44 (м, 1H), 1,80-1,84 (м, 2H), 2,05-2,08 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,10-3,19 (м, 1H), 3,62-3,78 (м, 1H), 6,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,79 (д, 1H, J=2,1 Гц), 8,10 (д, 1H, J=2,1, 1,5 Гц), 8,52 (д, 1H, J=6,9 Гц).
Соединение Ij-136
[Формула 503]
Figure 00000413
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,08 (м, 2H), 1,17-1,24 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,33-1,41 (м, 1H), 1,78-1,83 (м, 2H), 2,04-2,08 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,56-3,67 (м, 1H), 7,00-7,04 (м, 2H), 7,39 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,66 (дд, 1H, J=8,4, 1,8 Гц), 8,14 (д, 1H, J=7,5 Гц).
Соединение Ij-137
[Формула 504]
Figure 00000414
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,10 (м, 2H), 1,12-1,28 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,31 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,33-1,46 (м, 1H), 1,76-1,85 (м, 2H), 2,02-2,16 (м, 2H), 2,78-2,84 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,50-3,64 (м, 1H), 3,98 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 6,78 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 6,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,23-7,27 (м, 2H), 7,68 (д, 1H, J=7,2 Гц).
Соединение Ij-138
[Формула 505
Figure 00000415
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,08 (м, 2H), 1,14-1,26 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,33-1,45 (м, 1H), 1,77-1,86 (м, 2H), 2,03-2,12 (м, 2H), 2,76-2,82 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,52-3,68 (м, 1H), 6,97-7,06 (м, 2H), 7,34 (дд, 1H, J=8,4, 4,8 Гц), 7,56 (дд, 1H, J=8,4, 2,4 Гц), 7,91 (д, 1H, J=7,6 Гц).
Соединение Ij-139
[Формула 506]
Figure 00000416
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,12 (м, 2H), 1,16-1,32 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,32-1,46 (м, 1H), 1,78-1,86 (м, 2H), 2,02-2,16 (м, 2H), 2,78-2,84 (м, 2H), 3,10-3,21 (м, 1H), 3,58-3,76 (м, 1H), 7,00 (т, 1H, J=6,0 Гц), 8,19-8,23 (м, 2H), 8,52 (д, 1H, J=6,9 Гц).
Соединение Ij-140
[Формула 507]
Figure 00000417
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,96-1,12 (м, 2H), 1,12-1,30 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,32-1,46 (м, 1H), 1,78-1,86 (м, 2H), 2,02-2,16 (м, 2H), 2,78-2,84 (м, 2H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,58-3,78 (м, 1H), 7,01 (т, 1H, J=6,0 Гц), 8,08 (дд, 1H, J=8,4, 2,7 Гц), 8,19 (д, 1H, J=2,7 Гц), 8,38 (д, 1H, J=7,2 Гц).
Соединение Ij-141
[Формула 508]
Figure 00000418
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,97-1,08 (м, 2H), 1,15-1,22 (м, 5H), 1,34-1,42 (м, 1H), 1,78-1,83 (м, 2H), 2,04-2,08 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,53-3,62 (м, 1H), 3,81 (с, 1H), 7,02 (т, 1H, J=6,3 Гц), 7,41 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,88 (д, 1H, J=7,5 Гц).
Соединение Ij-142
[Формула 509]
Figure 00000419
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,06 (м, 2H), 1,17-1,30 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,32-1,41 (м, 1H), 1,79-1,84 (м, 2H), 2,01-2,05 (м, 2H), 2,77 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,41-3,58 (м, 1H), 6,97 (дд, 1H, J=8,4, 2,4 Гц), 6,99-7,03 (м, 1H), 7,27 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=8,4, 0,3 Гц), 8,07-8,14 (м, 1H).
Соединение Ij-143
[Формула 510]
Figure 00000420
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,08 (м, 2H), 1,16-1,33 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,33-1,45 (м, 1H), 1,77-1,86 (м, 2H), 2,00-2,08 (м, 2H), 2,74-2,82 (м, 2H), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,38-3,54 (м, 1H), 6,90-7,00 (м, 1H), 7,02 (т, 1H, J=4,5 Гц), 7,19 (дд, 1H, J=8,4, 5,1 Гц), 7,33 (дд, 1H, J=8,4, 2,7 Гц), 7,88 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ij-144
[Формула 511]
Figure 00000421
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,06 (м, 2H), 1,19-1,29 (м, 2H), 1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,31-1,41 (м, 1H), 1,79-1,84 (м, 2H), 2,01-2,05 (м, 2H), 2,77 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 3,41-3,57 (м, 1H), 6,71-6,79 (м, 1H), 7,06-7,08 (м, 2H), 7,31 (дд, 1H, J=8,7, 4,8 Гц), 8,03 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ij -145
[Формула 512]
Figure 00000422
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95-1,16 (м, 2H), 1,18-1,44 (м, 3H), 1,21 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,78-1,86 (м, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,78-2,84 (м, 2H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,40-3,58 (м, 1H), 6,95 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,01 (ушир.с, 1H), 7,09 (т, 1H, J=6,9 Гц), 7,22 (д, 1H, J=6,6 Гц), 7,31 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,83 (д, 1H, J=7,8 Гц).
Соединение Ij-146
[Формула 513]
Figure 00000423
Соединение Ij-147
[Формула 514]
Figure 00000424
Соединение Ij-148
[Формула 515]
Figure 00000425
Соединение Ij-149
[Формула 516]
Figure 00000426
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,10 (м, 2H), 1,13-1,30 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,76-1,87 (м, 2H), 2,02-2,14 (м, 2H), 2,79 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 3,56-3,70 (м, 1H), 6,95-7,05 (м, 2H), 7,20 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,37 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,64 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,92 (д, 1H, J=7,5 Гц). Температура плавления: 168-169°C. Аналитически вычислено для C16H23N3O2S2: C, 54,36; H, 6,56; N, 11,89; S, 18,14. Получено: C, 54,33; H, 6,55; N, 11,89; S, 18,05.
Соединение Ij-150
[Формула 517]
Figure 00000427
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,10 (м, 2H), 1,12-1,30 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,77-1,87 (м, 2H), 1,99-2,12 (м, 2H), 2,78 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,98 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,40-3,58 (м, 1H), 6,95 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,02 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,09 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,22 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,31 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,83 (д, 1H, J=7,8 Гц). Температура плавления: 170-171°C. Аналитически вычислено для C16H23N3O3S: C, 56,95; H, 6,87; N, 12,45; S, 9,50. Получено: C, 56,91; H, 6,91; N, 12,43; S, 9,51.
Соединение Ij-151
[Формула 518]
Figure 00000428
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,10 (м, 2H), 1,12-1,30 (м, 2H), 1,21 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,76-1,87 (м, 2H), 2,02-2,14 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,08-3,22 (м, 1H), 3,54-3,70 (м, 1H), 6,83 (т, 1H, J=10,5 Гц), 6,99 (т, 1H, J=5,4 Гц), 7,17 (дд, 1H, J=10,5, 2,1 Гц), 7,63 (дд, 1H, J=8,4, 5,7 Гц), 8,10 (д, 1H, J=7,5 Гц). Температура плавления: 165-166°C. Аналитически вычислено для C17H24FN3O2S2: C, 52,96; H, 6,27; F, 4,93; N, 10,91; S, 16,63. Получено: C, 52,99; H, 6,31; F, 5,00; N, 10,91; S, 16,84.
Соединение Ij-152
[Формула 519]
Figure 00000429
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,09 (м, 2H), 1,11-1,28 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,75-1,82 (м, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,52-3,67 (м, 1H), 6,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,03 (тд, 1H, J=9,6, 2,7 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=9,0, 5,1 Гц), 7,57 (дд, 1H, J=9,0, 2,7 Гц), 7,91 (д, 1H, J=7,2 Гц). Температура плавления: 151-152°C. Аналитически вычислено для C17H24FN3O2S2: C, 52,96; H, 6,27; F, 4,93; N, 10,90; S, 16,63. Получено: C, 52,97; H, 6,28; F, 4,90; N, 10,87; S, 16,71.
Соединение Ij-153
[Формула 520]
Figure 00000430
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,94-1,12 (м, 2H), 1,14-1,31 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,39 (м, 1H), 1,76-1,87 (м, 2H), 2,02-2,15 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,55-3,70 (м, 1H), 6,84-6,94 (м, 1H), 6,99 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,18-7,28 (м, 2H), 8,21 (д, 1H, J=7,2 Гц).
Соединение Ij-154
[Формула 521]
Figure 00000431
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,93-1,10 (м, 2H), 1,13-1,30 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,76-1,87 (м, 2H), 2,02-2,14 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,08-3,22 (м, 1H), 3,54-3,70 (м, 1H), 6,98 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,02 (дд, 1H, J=8,1, 2,1 Гц), 7,39 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,66 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,15 (д, 1H, J=7,5 Гц). Температура плавления: 166-167°C. Аналитически вычислено для C17H24ClN3O2S2: C, 50,79; H, 6,02; Cl, 8,82; N, 10,45; S, 15,95. Получено: C, 50,84; H, 6,04; Cl, 8,80; N, 10,44; S, 16,00.
Соединение Ij-155
[Формула 522]
Figure 00000432
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,08 (м, 2H), 1,20-1,34 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,8 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,78-1,86 (м, 2H), 1,99-2,14 (м, 2H), 2,80 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,42-3,54 (м, 1H), 6,74 (тд, 1H, J=8,8, 2,8 Гц), 6,98 (т, 1H, J=5,6 Гц), 7,06 (дд, 1H, J=9,6, 2,8 Гц), 7,30 (дд, 1H, J=8,0, 4,4 Гц), 8,02 (д, 1H, J=8,0 Гц). Аналитически вычислено для C17H24FN3O3S: C, 55,27; H, 6,55; F, 5,14; N, 11,37; S, 8,68. Получено: C, 55,16; H, 6,50; F, 5,16; N, 11,30; S,8,42.
Соединение Ij-156
[Формула 523]
Figure 00000433
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,08 (м, 2H), 1,20-1,34 (м, 2H), 1,22 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,38 (м, 1H), 1,78-1,86 (м, 2H), 2,00-2,14 (м, 2H), 2,81 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,10-3,21 (м, 1H), 3,38-3,54 (м, 1H), 6,90-7,00 (м, 2H), 7,19 (дд, 1H, J=8,4, 4,8 Гц), 7,33 (дд, 1H, J=8,4, 2,4 Гц), 7,86 (д, 1H, J=7,8 Гц). Температура плавления: 170-171°C. Аналитически вычислено для C17H24FN3O3S: C, 55,27; H, 6,55; F, 5,14; N, 11,37; S, 8,68. Получено: C, 55,31; H, 6,59; F, 5,13; N, 11,46; S, 8,59.
Соединение Ij-157
[Формула 524]
Figure 00000434
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,88-1,20 (м, 4H), 1,20 (д, 6H, J=6,9 Гц), 1,36 (м, 1H), 1,75-1,83 (м, 2H), 2,02-2,13 (м, 2H), 2,79 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,05-3,25 (м, 2H), 5,36 (д, 1H, J=7,8 Гц), 5,76 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,95 (т, 1H, J=6,9 Гц), 7,30 (тд, 1Н, J=7,5, 1,8 Гц), 7,42 (тд, 1H, J=7,8, 1,5 Гц), 7,53-7,60 (м, 2H), 7,84 (д, 1H, J=2,7 Гц). Температура плавления: 142-143°C.
Соединение Ij-158
[Формула 525]
Figure 00000435
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,92-1,08 (м, 2H), 1,19-1,34 (м, 2H), 1,27 (с, 9H), 1,38 (м, 1H), 1,78-1,86 (м, 2H), 1,99-2,14 (м, 2H), 2,88 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,40-3,56 (м, 1H), 6,75 (тд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 6,87 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,06 (дд, 1H, J=9,3, 2,7 Гц), 7,31 (дд, 1H, J=8,7, 4,5 Гц), 8,02 (д, 1H, J=7,8 Гц). Температура плавления: 220-221°C. Вычислено для C18H26FN3O3S: C, 56,38; H, 6,83; F, 4,95; N, 10,96; S, 8,36. Получено: C, 56,41; H, 6,90; F, 4,96; N, 11,07; S, 8,36.
Соединение Ij-159
[Формула 526]
Figure 00000436
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,91-1,08 (м, 2H), 1,16-1,46 (м, 3H), 1,27 (с, 9H), 1,77-1,87 (м, 2H), 1,98-2,10 (м, 2H), 2,89 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,38-3,54 (м, 1H), 6,88 (т, 1Н, J=5,7 Гц), 6,90-7,00 (м, 1H), 7,19 (дд, 1Н, J=8,7, 5,1 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,88 (д, 1H, J=7,5 Гц). Аналитически вычислено для C18H26FN3O3S: C 56,38; H, 6,83; F, 4,95; N, 10,96; S, 8,36. Получено: C, 56,39; H, 6,93; F, 4,98; N, 11,09; S, 8,29.
Соединение Ij-160
[Формула 527]
Figure 00000437
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95 (т, 3H, J=7,8 Гц), 0,92-1,07 (м, 2H), 1,21 (д, 3H, J=6,9 Гц), 1,20-1,47 (м, 4H), 1,77-1,96 (м, 3H), 1,98-2,08 (м, 2H), 2,79 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,85-2,98 (м, 1H), 3,42-3,57 (м, 1H), 6,71-6,80 (м, 1H), 7,00 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,06 (дд, 1H, J=9,3, 2,7 Гц), 7,31 (дд, 1H, J=8,7, 4,5 Гц), 8,02 (д, 1H, J=7,8 Гц). Температура плавления: 172-173°C. Аналитически вычислено для C18H26FN3O3S: C, 56,38; H, 6,83; F, 4,95; N, 10,96; S, 8,36. Получено: C, 56,37; H, 6,84; F, 5,04; N, 11,12; S, 8,14.
Соединение Ij-161
[Формула 528]
Figure 00000438
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,95 (т, 3H, J=7,5 Гц), 0,92-1,08 (м, 2H), 1,21 (д, 3H, J=6,9 Гц), 1,20-1,47 (м, 4H), 1,77-1,96 (м, 3H), 1,98-2,08 (м, 2H), 2,79 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,85-2,98 (м, 1H), 3,38-3,56 (м, 1H), 6,90-6,98 (м, 1H), 7,00 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,19 (дд, 1H, J=8,7, 5,1 Гц), 7,33 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,88 (д, 1H, J=7,8 Гц). Температура плавления: 173-174°C. Аналитически вычислено для C18H26FN3O3S: C, 56,38; H, 6,83; F, 4,95; N, 10,96; S, 8,36. Получено: C, 56,45; H, 6,80; F, 4,93; N, 11,02; S, 8,54.
ЭКСПЕРИМЕНТ 1. ПЕРЕНОС ЧЕРЕЗ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР И ПОТЕНЦИАЛ ДЛЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО-ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ЧЕРЕЗ P-GP
Перенос соединений настоящего изобретения через гематоэнцефалический барьер (гематоэнцефалический коэффициент распределения; Kp) у мышей (Jcl; мыши линии C57BL/6J, самцы, 7 недель) определяли по разнице концентраций соединений в плазме и в головном мозге после внутривенного введения соединений (0,5 мг/2 мл/кг). Величина Kp для мозга в случае соединения (I-72) (Kp cont.) составляла 1,29, демонстрируя тем самым высокую степень переноса через гематоэнцефалический барьер.
Для исследования потенциала взаимодействий лекарственное средство-лекарственное средство через P-gp in vivo, рассчитывали величины Kp для соединений настоящего изобретения с циклоспорином A (KpCSA) или без циклоспорина A (KpCont.) (20 мг/кг), который является P-gp ингибитором. Значение KpCSA для соединения (I-72) составляло 1,14, и рассчитанное отношение KpCSA/KpCont. составляло 0,9. Результат указывает, что соединение (I-72) не имеет значительного потенциала для взаимодействий лекарственное средство-лекарственное средство через P-gp у мышей.
С другой стороны, у мышей был также исследован потенциал для взаимодействий лекарственное средство-лекарственное средство через P-gp соединения амида B, которое имеет структуру, аналогичную структуре соединения (I-72). Значения KpCont. и KpCSA составляли 0,04 и 0,84 соответственно. Отношение KpCSA/KpCont. было больше чем 1,0 (а именно, 20,5), указывая тем самым, что соединение эффективно выводится через P-gp из головного мозга в сосуды и что у мышей могут индуцироваться значительные взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство через P-gp.
[Формула 529]
Figure 00000439
Эксперимент 2. Аффинность по отношению к NPY Y5 рецептору
Последовательность кДНК, кодирующую NPY Y5 рецептор мыши (Biochem. Biophys, Acta, 1328, 83-89, 1997), клонировали в векторе (pME18S, Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472). Полученный вектор экспрессии трансфецировали в CHO клетки, используемые в качестве клеток-хозяина, при помощи реактива Lipofect AMINE (товарный знак фирмы Gico BRL Co., Ltd.) в соответствии с инструкцией по его применению. Были получены клетки, которые стабильно экспрессировали NPY Y5 рецептор.
Мембраны, приготовленные из CHO клеток, экспрессирующих NPY Y5 рецептор, соединение настоящего изобретения и 30000 cpm [125I] пептида YY (60 pM конечной концентрации: Amersham) инкубировали в буфере для анализа (20 мМ HEPES-Hanks буфер, содержащий 0,1% альбумин бычьей сыворотки, pH 7,4) при 25°C в течение 2 часов и затем мембрану отфильтровывали от смеси через стеклянный фильтр (GF/C), предварительно вымоченный в 1% полиэтиленимине. После промывки с помощью 50 мМ Tris-HCl буфера (pH 7,4), с помощью счетчика гамма-излучения измеряли радиоактивность, оставшуюся на фильтрах. Неспецифическое связывание определяли как количество радиоактивности, связанное с мембранами после инкубирования в присутствии 200 нМ пептида YY. Вычисляли концентрацию испытуемого соединения при 50% ингибировании (величину IC50) в отношении специфического связывания пептида YY (Inui, A. et al. Endocrinology 181, 2090-2096 (1992)). Результаты приведены в таблице 1.
Соединения настоящего изобретения ингибировали связывание пептида YY (NPY гомолог) с NPY Y5 рецептором, указывая на то, что соединения настоящего изобретения обладают аффинностью к NPY Y5 рецептору.
Таблица 1
Соединение № Связывание IC50(нМ) Соединение № Связывание IC50(нМ)
Ii-1 0,10 Ij-152 0,35
Ii-16 1,2 Ij-153 0,12
Ii-34 11 Ij-154 0,17
Ii-44 3,4 Ij-155 0,88
Ij-l 0,70 Ij-156 0,68
Ij-52 0,99 Ij-157 0,16
Ij-59 2,5 Ij-158 0,85
Ij-66 0,39 Ij-159 0,60
Ij-149 0,92 Ij-160 0,55
Ij-150 4,66 Ij-161 0,69
Ij-151 0,12    
ЭКСПЕРИМЕНТ 3. ИНГИБИРУЮЩИЙ ЭФФЕКТ ПО ОТНОШЕНИЮ К ПРОДУЦИРОВАНИЮ ЦАМФ В CHO КЛЕТКАХ
CHO клетки, экспрессирующие NPY Y5 рецептор человека, инкубировали в присутствии 0,1 мМ изобутилметилксантина (SIGMA) и 0,2 мМ RO-201724 (Calbiochem) при 37°C в течение 20 минут. После инкубирования добавляли соединение настоящего изобретения и затем смесь инкубировали в течение 10 минут. Далее добавляли 50 нМ NPY и 10 мкМ форсколина (SIGMA) и смесь инкубировали в течение 30 минут. После прерывания реакции путем добавления 1N HCl, определяли количество цАМФ в надосадочной жидкости при помощи набора реактивов EIA (Amersham LIFE SCIENCE). Ингибиторную активность NPY по отношению к стимулированному форсколином продуцированию цАМФ принимали за 100% и рассчитывали концентрацию соединения настоящего изобретения при 50% ингибировании (величину IC50) в отношении NPY активности.
ЭКСПЕРИМЕНТ 4
Для определения аффинности соединений по отношению к NPY Y1 и NPY Y2 рецептору проводили эксперимент таким же образом, как эксперимент 2, используя мембраны, приготовленные из Y1-экспрессии клеток (человеческая нейробластома, SK-N-MC), и мембраны, приготовленные из Y2-экспрессии клеток (человеческая нейробластома, SMS-KAN). Результаты показали, что соединения настоящего изобретения не обладают существенной аффинностью по отношению к этим рецепторам, тем самым указывая на высокую избирательность по отношению к NPY Y5 рецептору.
ЭКСПЕРИМЕНТ 5
Под анестезией с использованием диэтилового эфира череп самцов мышей линии C57BL/6J (возраст 12-14 недель, 25-30 г) обнажали путем осуществления разреза около 1 см длиной от наружного затылочного гребня до носовой спинки и затем просверливали в 1 мм налево в поперечном направлении, следуя на 1 мм назад от брегмы. После восстановления от действия анестезии мышам вводили либо 0,5% раствор гидроксипропилметилцеллюлозы (плацебо, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd), либо соединения настоящего изобретения, суспендированные в 0,5% растворе гидроксипропилметилцеллюлозы. Через час после проведения терапии каждое животное получало физиологический раствор или специфический агонист NPY Y5 рецептора, [cPP1-7, NPY19-23, Ala31, Aib32, Gln34]-hпанкреатический полипептид (0,1 нмоль/1,5 мкл физиологический раствор/мышь) через отверстие в черепе при помощи канюли. Остаточный корм измеряли через 2 и через 4 часа после проведения терапии. Степень ингибирования индуцированного Y5 агонистом поглощения пищи с помощью соединений вычисляли следующим образом; степень ингибирования (%)=[1-(поглощение пищи (г) мышами, подвергнутыми терапии с помощью соединения и получившими Y5 агонист - поглощение пищи (г) мышами, подвергнутыми терапии с помощью плацебо и получившими физиологический раствор)/(поглощение пищи (г) мышами, подвергнутыми терапии с помощью плацебо и получившими Y5 агонист - поглощение пищи (г) мышами, подвергнутыми терапии с помощью плацебо и получившими физиологический раствор)]×100. Как показано в таблице 2, соединения при дозах 1,5 мг/кг или 6 мг/кг вызывали значительное ингибирование при поглощении пищи, индуцированном Y5 агонистом, по сравнению с 0,5% раствором гидроксипропилметилцеллюлозы. Степени ингибирования через 4 часа после введения соединений настоящего изобретения приведены в таблице 2.
Таблица 2
Соединение № Степень ингибирования Соединение № Степень ингибирования
Ii-45 76,2% Ij-153 73,0%
Ii-55 64,3% Ij-154 81,3%
Ij-4 88,2% Ij-155 56,1%*
Ij-110 90,3%    
Ij-149 62,6% Ij-158 70,5%
Ij-150 25,3% Ij-159 83,2%
Ij-151 78,4%* Ij-160 36,6%*
Ij-152 62,6%* Ij-161 15,8%*
*Доза: 1,5 мг/кг.
ЭКСПЕРИМЕНТ 6
Перед введением соединений настоящего изобретения самцам мышей линии C57BL/6J давали рацион с высоким содержанием жира для индуцирования ожирения. Мышам с ожирением, индуцированным рационом с высоким содержанием жира (возраст 13-14 недель, масса тела 28-33 г), вводили 0,5% раствор гидроксипропилметилцеллюлозы (плацебо, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd) или соединения настоящего изобретения, суспендированные в 0,5% растворе гидроксипропилметилцеллюлозы, дважды в день (b.i.d.) в течение 3 недель при аналогичном рационе. Изменения массы тела регистрировались ежедневно. Как показано на фигуре 1 и 2, соединения настоящего изобретения при дозе 6 мг/кг b.i.d. вызывали значительное подавление прибавления в весе по сравнению с 0,5% раствором гидроксипропилметилцеллюлозы (плацебо).
ПРИМЕРЫ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ
Следующие примеры приготовления лекарственной формы являются только иллюстрациями, и их не следует рассматривать в качестве ограничения объема настоящего изобретения.
Пример 1 приготовления лекарственной формы Таблетки
Соединение (I-1) 15 мг
Крахмал 15 мг
Лактоза 15 мг
Кристаллическая целлюлоза 19 мг
Поливиниловый спирт 3 мг
Дистиллированная вода 30 мл
Стеарат кальция 3 мг
Все приведенные выше ингредиенты, кроме стеарата кальция, смешивали до однородного состояния. Затем смесь измельчали, гранулировали и сушили с получением гранул подходящего размера. Затем к гранулам добавляли стеарат кальция. И наконец, осуществляли таблетирование путем прессования.
Пример 2 приготовления лекарственной формы Капсулы
Соединение (I-2) 10 мг
Стеарат магния 10 мг
Лактоза 80 мг
Приведенные выше ингредиенты смешивали до однородного состояния с получением порошков или мелких гранул и затем полученной смесью заполняли капсулы.
Пример 3 приготовления лекарственной формы Гранулы
Соединение (I-3) 30 г
Лактоза 265 г
Стеарат магния 5 г
После того как приведенные выше ингредиенты смешивали до однородного состояния, смесь прессовали. Спрессованные материалы измельчали, гранулировали и просеивали через сито с получением гранул подходящего размера.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Как показано в приведенных выше экспериментах, соединения настоящего изобретения обладают антагонистической активностью по отношению к NPY Y5 рецептору. Поэтому настоящее изобретение может быть эффективно использовано в качестве анорексической композиции или композиции против ожирения.
Figure 00000440
Figure 00000441
Figure 00000442
Figure 00000443
Figure 00000444
Figure 00000445
Figure 00000446
Figure 00000447
Figure 00000448
Figure 00000449
Figure 00000450
Figure 00000451
Figure 00000452
Figure 00000453
Figure 00000454
Figure 00000455
Figure 00000456
Figure 00000457
Figure 00000458
Figure 00000459
Figure 00000460
Figure 00000461
Figure 00000462
Figure 00000463
Figure 00000464
Figure 00000465
Figure 00000466
Figure 00000467
Figure 00000468
Figure 00000469
Figure 00000470
Figure 00000471
Figure 00000472
Figure 00000473
Figure 00000474
Figure 00000475
Figure 00000476
Figure 00000477
Figure 00000478
Figure 00000479
Figure 00000480
Figure 00000481
Figure 00000482
Figure 00000483
Figure 00000484
Figure 00000485
Figure 00000486
Figure 00000487
Figure 00000488
Figure 00000489
Figure 00000490
Figure 00000491
Figure 00000492
Figure 00000493
Figure 00000494
Figure 00000495
Figure 00000496
Figure 00000497
Figure 00000498
Figure 00000499
Figure 00000500
Figure 00000501
Figure 00000502
Figure 00000503
Figure 00000504
Figure 00000505
Figure 00000506
Figure 00000507
Figure 00000508
Figure 00000509
Figure 00000510
Figure 00000511
Figure 00000512
Figure 00000513
Figure 00000514
Figure 00000515
Figure 00000516
Figure 00000517
Figure 00000518
Figure 00000519
Figure 00000520
Figure 00000521
Figure 00000522
Figure 00000523
Figure 00000524
Figure 00000525
Figure 00000526
Figure 00000527
Figure 00000528
Figure 00000529
Figure 00000530
Figure 00000531
Figure 00000532
Figure 00000533
Figure 00000534

Claims (5)

1. Соединение формулы:
Figure 00000535

или
Figure 00000536
или
его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
2. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват по п.1 и проявляющая антагонистическую активность по отношению к NPY Y5 рецептору.
3. Анорексическая композиция или композиция против ожирения, включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват по п.1.
4. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1 для предотвращения и/или лечения нарушения режима питания, ожирения или булемии.
5. Композиция по любому из пп.2 и 3 для предотвращения и/или лечения нарушения режима питания, ожирения или булемии.
RU2010120808/15A 2007-10-25 2008-10-23 Производное амина, обладающее активностью антагониста npy y5 рецептора, и его применение RU2460523C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007-277387 2007-10-25
JP2007277387 2007-10-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010120808A RU2010120808A (ru) 2011-11-27
RU2460523C2 true RU2460523C2 (ru) 2012-09-10

Family

ID=40579536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010120808/15A RU2460523C2 (ru) 2007-10-25 2008-10-23 Производное амина, обладающее активностью антагониста npy y5 рецептора, и его применение

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8299265B2 (ru)
EP (1) EP2221051B1 (ru)
JP (1) JP4375683B2 (ru)
KR (1) KR20100075949A (ru)
CN (1) CN101835471B (ru)
AR (1) AR069045A1 (ru)
AU (1) AU2008314974B2 (ru)
BR (1) BRPI0818216A2 (ru)
CA (1) CA2703797A1 (ru)
CL (1) CL2008003159A1 (ru)
ES (1) ES2445445T3 (ru)
MX (1) MX2010003950A (ru)
NZ (1) NZ584816A (ru)
RU (1) RU2460523C2 (ru)
SA (1) SA08290668B1 (ru)
TW (1) TWI367752B (ru)
WO (1) WO2009054434A1 (ru)
ZA (1) ZA201001954B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0710950A2 (pt) 2006-04-28 2012-06-26 Shionogi & Co derivado de amina tendo atividade antagonìstica de receptor y5 de npi 53 a61p 3/04 a61p 9/04 a61p 9/12 a61p 15/00 a61p 25/08 a61p 25/20 a61p 25/24 a61p 43/00 c07c 311/07 c07c 317/36 c07d 207/325 c07d 211/14 c07d 213/38 c07d 213/74 c07d 213/82 c07d 215/38 c07d 217/04 c07d 217/14 c07d 217/22 c07d 219/10 c07d 231/38 c07d 233/61 c07d 235/30 c07d 237/20 c07d 237/22 c07d 237/34 c07d 239/42 c07d 241/20 c07d 261/14 c07d 261/20 c07d 263/58 c07d 265/30 c07d 265/36 c07d 267/14 c07d 275/02 c07d 277/28 c07d 277/62 c07d 277/82 c07d 295/12 c07d 295/18 c07d 333/36 c07d 333/40 c07d 333/66 c07d 333/72 c07d 403/04 c07d 409/04 c07d 413/04 c07d 417/12 c07d 498/04 c07d 513/04
CL2009000904A1 (es) 2008-04-21 2010-04-30 Shionogi & Co Compuestos derivados de ciclohexil sulfonamidas que tienen actividad antagonista en el receptor npy y5, composicion farmaceutica y formulacion farmaceutica que los comprende.
WO2010101247A1 (ja) 2009-03-05 2010-09-10 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するシクロヘキサン誘導体
JP5642661B2 (ja) 2009-03-05 2014-12-17 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
US8227618B2 (en) 2009-04-23 2012-07-24 Shionogi & Co., Ltd. Amine-derivatives having NPY Y5 receptor antagonistic activity and the uses thereof
BR112012012948A2 (pt) 2009-11-25 2015-09-08 Shionogi & Co processo para a preparação de derivados de cicloexano
WO2011096462A1 (ja) * 2010-02-04 2011-08-11 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するヘテロ環化合物
WO2011132075A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Shionogi & Company, Ltd. A hydrate of a cyclohexanamine derivative
WO2011152442A1 (ja) * 2010-06-03 2011-12-08 塩野義製薬株式会社 2－クロロ－6－フルオロベンゾオキサゾールの製造方法
US8846743B2 (en) * 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2012147765A1 (ja) * 2011-04-27 2012-11-01 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するベンズイミダゾール誘導体
CN103649059B (zh) * 2011-04-27 2016-10-26 盐野义制药株式会社 具有npy y5受体拮抗作用的五元环芳香族杂环衍生物
WO2012154879A2 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Van Andel Research Institute Autophagy inhibitors
CN103717224A (zh) * 2011-06-07 2014-04-09 独立行政法人科学技术振兴机构 一氧化碳(co)对脂肪酸和胆固醇摄取的抑制
US9238625B2 (en) 2011-12-30 2016-01-19 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives
CN103304555B (zh) * 2012-03-08 2016-03-30 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组苯-噁唑基衍生物及其制备方法和作为impdh抑制剂的相关应用
JPWO2013137371A1 (ja) * 2012-03-15 2015-08-03 興和株式会社 新規ピリミジン化合物及びそれらを含有する医薬
CN102775373B (zh) * 2012-08-10 2014-08-20 青岛农业大学 一种n-取代氨基香豆素类化合物及其制备与应用
JP5590587B2 (ja) * 2012-10-26 2014-09-17 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物
IL310387A (en) * 2021-08-09 2024-03-01 Sironax Ltd Proptosis modulators, their preparation and uses

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2193027C2 (ru) * 1997-05-09 2002-11-20 Авентис Фарма Дойчланд Гмбх Сульфониламинокарбоновые кислоты
RU2228927C2 (ru) * 1999-07-28 2004-05-20 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Производные аминов или амидов, фармацевтическая композиция на их основе и способ антагонизирования рецептора y5 нейропептида npy

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9406144D0 (en) 1993-03-29 1994-05-18 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5602024A (en) 1994-12-02 1997-02-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) and uses thereof
WO1997020823A2 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists
PT1076644E (pt) 1998-04-29 2004-10-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Aminotetralinas substituidas emn como ligandos para o receptor de neuropeptideoy y5 util no tratamento da obesidade e de outras perturbacoes
SE9802206D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
PT1183245E (pt) 1999-04-22 2007-07-12 Lundbeck & Co As H Antagonistas selectivos de npy (y5)
US6124331A (en) * 1999-06-30 2000-09-26 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics)
EP1177172A1 (en) 1999-05-05 2002-02-06 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 3a,4,5,9b-TETRAHYDRO-1H-BENZ e]INDOL-2-YL AMINE-DERIVED NEUROPEPTIDE Y RECEPTORS LIGANDS USEFUL IN THE TREATMENT OF OBESITY AND OTHER DISORDERS
DE60023141T2 (de) 1999-06-30 2006-06-14 Lundbeck As Valby H Selektive npy (y5) antagonisten
DE10027514A1 (de) 2000-06-06 2002-01-03 Basf Ag Liganden von Integrinrezeptoren
MXPA02004985A (es) 1999-11-26 2003-10-14 Shionogi & Co Antagonistas del neuropeptido y, y5.
MXPA04001253A (es) 2001-08-09 2004-06-03 Ono Pharmaceutical Co Derivados de acidos carboxilicos y agente farmaceutico que comprende los mismos como ingrediente activo.
US20070099938A1 (en) 2003-10-24 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Antistress drug and medical use thereof
EP1719765A4 (en) 2004-02-19 2009-01-07 Banyu Pharma Co Ltd NEW SULFONAMIDE DERIVATIVE
WO2005097738A1 (ja) 2004-04-06 2005-10-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規スルホンアミド誘導体
US7405220B2 (en) 2004-06-09 2008-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidines
AU2005257303A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamide compound
WO2006014482A1 (en) 2004-07-08 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
US20090286862A1 (en) 2004-08-06 2009-11-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for psychoneurotic disease
JP2006124387A (ja) 2004-09-30 2006-05-18 Taisho Pharmaceut Co Ltd 新規なキノリン、テトラヒドロキナゾリン、及びピリミジン誘導体と、これらを使用することに関連した治療方法
US7521446B2 (en) 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
TW200736237A (en) 2005-06-23 2007-10-01 Lundbeck & Co As H Alkyl sulfonamide derivatives
US20060293341A1 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Vrej Jubian Alkyl sulfonamide derivatives
TW200800979A (en) 2006-03-07 2008-01-01 Lundbeck & Co As H Halogenated sulfonamide derivatives
BRPI0710950A2 (pt) * 2006-04-28 2012-06-26 Shionogi & Co derivado de amina tendo atividade antagonìstica de receptor y5 de npi 53 a61p 3/04 a61p 9/04 a61p 9/12 a61p 15/00 a61p 25/08 a61p 25/20 a61p 25/24 a61p 43/00 c07c 311/07 c07c 317/36 c07d 207/325 c07d 211/14 c07d 213/38 c07d 213/74 c07d 213/82 c07d 215/38 c07d 217/04 c07d 217/14 c07d 217/22 c07d 219/10 c07d 231/38 c07d 233/61 c07d 235/30 c07d 237/20 c07d 237/22 c07d 237/34 c07d 239/42 c07d 241/20 c07d 261/14 c07d 261/20 c07d 263/58 c07d 265/30 c07d 265/36 c07d 267/14 c07d 275/02 c07d 277/28 c07d 277/62 c07d 277/82 c07d 295/12 c07d 295/18 c07d 333/36 c07d 333/40 c07d 333/66 c07d 333/72 c07d 403/04 c07d 409/04 c07d 413/04 c07d 417/12 c07d 498/04 c07d 513/04
EP2058305A4 (en) 2006-08-30 2010-09-22 Shionogi & Co UREA DERIVATIVE
EP2062878A4 (en) 2006-08-30 2010-09-08 Shionogi & Co HYDRAZINE AMIDE DERIVATIVE
WO2008134228A1 (en) 2007-04-30 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Benzoxazole compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2193027C2 (ru) * 1997-05-09 2002-11-20 Авентис Фарма Дойчланд Гмбх Сульфониламинокарбоновые кислоты
RU2228927C2 (ru) * 1999-07-28 2004-05-20 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Производные аминов или амидов, фармацевтическая композиция на их основе и способ антагонизирования рецептора y5 нейропептида npy

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201001954B (en) 2011-05-25
US20100273842A1 (en) 2010-10-28
ES2445445T3 (es) 2014-03-03
AU2008314974B2 (en) 2013-08-22
WO2009054434A1 (ja) 2009-04-30
KR20100075949A (ko) 2010-07-05
AU2008314974A1 (en) 2009-04-30
US8299265B2 (en) 2012-10-30
JP4375683B2 (ja) 2009-12-02
NZ584816A (en) 2012-04-27
TWI367752B (en) 2012-07-11
CA2703797A1 (en) 2009-04-30
AR069045A1 (es) 2009-12-23
BRPI0818216A2 (pt) 2015-09-29
CL2008003159A1 (es) 2009-11-13
RU2010120808A (ru) 2011-11-27
MX2010003950A (es) 2010-04-30
JPWO2009054434A1 (ja) 2011-03-03
TW200924740A (en) 2009-06-16
CN101835471A (zh) 2010-09-15
CN101835471B (zh) 2012-10-10
EP2221051A4 (en) 2011-04-27
EP2221051A1 (en) 2010-08-25
SA08290668B1 (ar) 2012-02-12
EP2221051B1 (en) 2013-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2460523C2 (ru) Производное амина, обладающее активностью антагониста npy y5 рецептора, и его применение
JP4528901B2 (ja) Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するアミン誘導体
US10633397B2 (en) Substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof
US11306106B2 (en) Pharmaceutical compositions containing substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrug thereof
US20230287004A1 (en) Substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof
US8227618B2 (en) Amine-derivatives having NPY Y5 receptor antagonistic activity and the uses thereof
JP5131783B2 (ja) Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するアミン誘導体およびその用途
AU2012211458A1 (en) Amine derivative having NPY Y5 receptor antagonist activity
CN117616011A (zh) 转谷氨酰胺酶的抑制剂
KR20240028466A (ko) 트랜스글루타미나아제 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20151024