ES2445445T3 - Derivado amínico con actividad antagonista del receptor NPY-Y5 y su uso - Google Patents

Derivado amínico con actividad antagonista del receptor NPY-Y5 y su uso Download PDF

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Takayuki Okuno
Naoki Kouyama
Masahiro Sakagami
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Abstract

Un compuesto de la fórmula:**Fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivado amínico con actividad antagonista del receptor NPY-Y5 y su uso
5 Ámbito de la presente invención
Un compuesto que posee actividad antagonista del receptor NPY-Y5 y tiene utilidad como composición anoréctica o antiobesidad.
Estado técnico precedente
La obesidad se clasifica como primaria (obesidad simple) o secundaria (obesidad sintomática) según su causa. Se cree que la causa de la obesidad primaria incluye el exceso de ingesta energética (p.ej. comida excesiva), poco consumo de energía (p.ej. falta de ejercicio) y menor producción de calor. Actualmente más del 90% de la obesidad
15 es primaria. Cuando esta obesidad primaria se desarrolla y se mantiene este estado, es causa de varios problemas de salud. Por otro lado, la obesidad secundaria es el resultado de alguna enfermedad subyacente. Como ejemplos de obesidad secundaria cabe mencionar las de tipo endocrino, hipotalámico, hereditario, la obesidad causada por un medicamento y similares. La obesidad desencadena trastornos relacionados con el estilo de vida y la gente obesa es susceptible de padecer complicaciones tales como diabetes, hipertensión, hiperlipemia, aterosclerosis coronaria (angina o infarto de miocardio), gota, colelitiasis, hígado graso, infertilidad, osteoartritis y similares. El tratamiento básico de la obesidad es una combinación de terapia dietética y ejercicio. No obstante es limitado y se espera que una terapia farmacológica sea efectiva, sobre todo para la obesidad mórbida. El receptor Y5, que es un subtipo de receptor del neuropéptido Y (designado en lo sucesivo como NPY), interviene al menos en el comportamiento alimentario y se espera que su antagonista sea un agente antiobesidad (documento
25 de no patente 1).
En los documentos de patente 1, 2, 3, 4 y análogos se revelan derivados amínicos con grupos sulfonilo y estructuras parecidas a los compuestos de la presente invención, que muestran actividad antagonista del receptor NPY-Y5. En los documentos de patente 5, 8, 9, 10 y 11 se revelan derivados amídicos con grupos sulfonilo, que muestran actividad antagonista del receptor NPY-Y5. En el documento de patente 12 se revelan derivados con grupos sulfonilo que muestran actividad antagonista del receptor NPY-Y5. Las estructuras de estos compuestos son diferentes de las estructuras de los compuestos de la presente invención.
Por otra parte, aunque los compuestos revelados en los documentos de patente 6, 7, 13, 14 y análogos tienen unas
35 estructuras parecidas a las de los compuestos de la presente invención, sus actividades son muy diferentes. Estos documentos no revelan que sus compuestos sean útiles como composición anoréctica o antiobesidad y no sugieren la presente invención. Además el documento de patente 15 se refiere a compuestos tricíclicos que son antagonistas selectivos de los receptores NPY (Y5).
[Documento de no patente 1] Peptides, Vol.18, 445(1997) [Documento de patente 1] WO01/002379 [Documento de patente 2] WO00/064880 [Documento de patente 3] WO99/055667 [Documento de patente 4] WO00/068197
45 [Documento de patente 5] WO01/037826 [Documento de patente 6] WO2006/014482 [Documento de patente 7] WO2005/097738 [Documento de patente 8] WO97/20823 [Documento de patente 9] US2006/293341 [Documento de patente 10] WO2007/002126 [Documento de patente 11] WO2006/001318 [Documento de patente 12] WO2005/080348 [Documento de patente 13] US2007/060598 [Documento de patente 14] WO2005/121107
55 [Documento de patente 15] US 6124331
Revelación de la presente invención
Problemas que debe resolver la presente invención
El objeto de la presente invención es facilitar composiciones excelentes como agentes anoréctico o antiobesidad.
Medios para resolver el problema
65 Los presentes inventores han estudiado intensamente los siguientes nuevos y excelentes compuestos que poseen actividad antagonista del receptor NPY-Y5. El documento de patente 5 ha revelado derivados amídicos con grupos
sulfonilo, que muestran actividad antagonista del receptor NPY-Y5. Sin embargo, los presentes inventores han encontrado que los compuestos en que la amida está sustituida por amina se transportan mucho mejor a través de la barrera hematoencefálica que los compuestos no sustituidos. Asimismo los presentes inventores han encontrado que los compuestos de la presente invención tienen menor inducción de un enzima metabolizador de fármaco, en 5 comparación con los compuestos revelados en los documentos de patente 1 o 2. Para lograr la presente invención se verificó mediante ensayos de supresión de ingestión de comida, ganancia de peso corporal y similares, que estos nuevos compuestos moderaban la de ingesta de alimento o la ganancia de peso corporal. Los presentes inventores han encontrado que un compuesto de la presente invención tiene gran estabilidad metabólica y solubilidad en agua. Además los compuestos de la presente invención son menos tóxicos y se consideran suficientemente seguros como
10 medicamento.
La presente invención está definida en las reivindicaciones adjuntas. Aquí también se revela:
(1) Una composición anoréctica o antiobesidad que comprende un compuesto de la fórmula (I):
15 [Fórmula 1]
20 una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, Y es -S(O)n-, donde n es 1 o 2, o -CO-, R2 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido,
25 R1 y R2 pueden formar conjuntamente un alquileno inferior, R7 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, X es alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido, -CO-alquileno inferior opcionalmente sustituido,
30 -CO-alquenileno inferior opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula:
[Fórmula 2]
donde R3, R4, R5 y R6 son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo de la fórmula:
40 [Fórmula 3]
45 es cicloalquileno opcionalmente sustituido, cicloalquenileno opcionalmente sustituido, bicicloalquileno opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido o heterociclodiilo opcionalmente sustituido, p y q son independientemente entre sí un número entero entre 0 y 2, y p o q no es 0, -NR2-X- puede ser un grupo de la fórmula:
50 [Fórmula 4]
donde un grupo de la fórmula:
5 es piperidinodiilo, piperazinodiilo, piridinodiilo, pirazinodiilo, pirrolidinodiilo o pirrolodiilo, y U es alquileno inferior o alquenileno inferior, Z es alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquileno inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y, siempre y cuando Z no esté condensado, heterociclilo formado por tres anillos o
10 tiazolilo opcionalmente sustituido o quinazolinilo opcionalmente sustituido.
(2)
La composición anoréctica o antiobesidad de (1) que comprende un compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en que R1 es alquilo inferior.
(3)
La composición anoréctica o antiobesidad de (1) que comprende un compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en que Y es -S(O)2-.
15 (4) La composición anoréctica o antiobesidad de (1) que comprende un compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en que Z es carbociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido.
(5) La composición anoréctica o antiobesidad de (1) que comprende un compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en que X es un grupo de la fórmula:
20 [Fórmula 6]
25 y R1 es alquilo C2 hasta C10 opcionalmente sustituido.
(6) La composición anoréctica o antiobesidad de (5) que comprende un compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en que Z es heterociclilo opcionalmente sustituido.
(7) La composición anoréctica o antiobesidad de (5) que comprende un compuesto o una sal o un solvato 30 farmacéuticamente aceptables del mismo, en que un grupo de la fórmula:
[Fórmula 7]
35 es cicloalquileno opcionalmente sustituido, cicloalquenileno opcionalmente sustituido, bicicloalquileno opcionalmente sustituido o piperidinileno opcionalmente sustituido.
(8) La composición anoréctica o antiobesidad de (5) que comprende un compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en que un grupo de la fórmula:
40 [Fórmula 8]
45 es ciclohexileno opcionalmente sustituido o piperidinileno opcionalmente sustituido; p y q, independientemente entre sí, son 0 o 1, y ni p ni q es 0.
(9) La composición anoréctica o antiobesidad de (7) u (8) que comprende un compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en que Z es alquilo inferior opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo
50 opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido o heterociclo condensado bicíclico opcionalmente sustituido.
(10) La composición anoréctica o antiobesidad de (1) que comprende un compuesto o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptables del mismo, en que X es un grupo de la fórmula: 55
[Fórmula 9]
5 y p + q es 1 o 2.
(11)
La composición anoréctica o antiobesidad de (10) que comprende un compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en que p + q es 1.
(12)
Una composición anoréctica o antiobesidad que comprende un compuesto de la fórmula (I):
10 [Fórmula 10]
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
15 donde R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, Y es -S(O)2-, R2 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, R7 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido,
20 X es un grupo de la fórmula:
[Fórmula 11]
25 donde R5 y R6, independientemente entre sí, son hidrógeno, un grupo de la fórmula:
30 [Fórmula 12]
es cicloalquileno opcionalmente sustituido, p es 0 y q es 1 o 2,
35 Z es carbociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, excluyendo un compuesto en que Z sea heterociclilo condensado de tres anillos.
(13) La composición anoréctica o antiobesidad de (10) que comprende un compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en que Z es fenilo opcionalmente sustituido, indanilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente
40 sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido o heterociclo condensado de dos anillos opcionalmente sustituido.
(14) La composición anoréctica o antiobesidad de (12) que comprende un compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en que Z es isoquinolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, benzopiridilo opcionalmente sustituido,
45 benzopiridazinilo opcionalmente sustituido, benzimidazolilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridilo opcionalmente sustituido, isoxazolinonilo opcionalmente sustituido, oxazolinonilo opcionalmente sustituido, benzoxadinonilo opcionalmente sustituido o benzoxiazepinonilo opcionalmente sustituido.
(15) Una composición anoréctica o antiobesidad que comprende un compuesto de la fórmula (I):
50 [Fórmula 13]
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido,
Y es -S(O)2-, R2 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, R7 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, X es un grupo de la fórmula:
[Fórmula 14]
donde R3 y R4, independientemente entre sí, son hidrógeno, un grupo de la fórmula:
[Fórmula 15]
es cicloalquileno opcionalmente sustituido,
p es 1 o 2, y q es 0,
Z es carbociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, excluyendo un compuesto en 20 que Z sea heterociclilo condensado formado por tres anillos, tiazolilo opcionalmente sustituido o quinazolinilo
opcionalmente sustituido.
(16) La composición anoréctica o antiobesidad de (15) que comprende un compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en que Z es fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente
25 sustituido, quinolilo opcionalmente sustituido, isoquinolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzimidazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridilo opcionalmente sustituido u oxazolopiridilo opcionalmente sustituido.
(17) Una composición anoréctica o antiobesidad que comprende un compuesto de la fórmula (I):
30 [Fórmula 16]
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
35 donde R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, Y es -S(O)2-, R2 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, R7 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido,
40 X es un grupo de la fórmula:
[Fórmula 17]
45
donde R3 y R4, independientemente entre sí, son hidrógeno,
un grupo de la fórmula:
[Fórmula 18]
50
es cicloalquileno opcionalmente sustituido, p es 1 o 2, y q es 0, y Z es fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, quinolilo opcionalmente sustituido, isoquinolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzimidazolilo opcionalmente
sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridilo opcionalmente sustituido u oxazolopiridilo opcionalmente sustituido. La presente invención incluye lo siguiente:
(18) Un compuesto de la fórmula:
[Fórmula 19]
10 una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
(19)
Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de (18).
(20)
Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de (18) para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad relacionada con el receptor NPY-Y5.
15 (21) Una composición anoréctica o antiobesidad que comprende el compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de (18).
(22)
El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptables de (18) o la composición de cualquiera de (19) a
(21)
para el tratamiento y/o prevención de un trastorno alimenticio, de la obesidad o de la hiperorexia.
(23) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptables de (18) o la composición de cualquiera de (19) a 20 (21) para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad en que la obesidad actúa como un factor de riesgo.
(24) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptables de (23) o la composición de (23) cuando la enfermedad es diabetes, hipertensión, hiperlipemia, aterosclerosis o síndrome coronario agudo.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad antagonista del receptor NPY-Y5 y son muy útiles como medicina, concretamente como composición anoréctica o antiobesidad para el tratamiento y/o prevención de 5 trastornos alimenticios, obesidad o hiperorexia.
Descripción breve de las figuras
[Figura 1] El compuesto Ii-45 (ejemplo de referencia) modera la ganancia de peso corporal. 10 [Figura 2] El compuesto Ij-112 (ejemplo de referencia) modera la ganancia de peso corporal.
Mejor método de llevar a cabo la presente invención
15 A continuación se explican los términos empleados en la presente invención. En esta descripción cada término tiene el mismo significado tanto si se utiliza solo o junto con otros términos.
“Halógeno” incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefiere especialmente flúor o cloro.
20 El grupo protector en “hidroxilo opcionalmente protegido” o “hidroxi-alquilo inferior opcionalmente protegido” incluye todos los grupos protectores de hidroxilo usuales. Como ejemplos cabe mencionar grupos acilo tales como acetilo, tricloroacetilo, benzoílo y análogos; grupos alcoxi inferior-carbonilo tales como t-butoxicarbonilo y análogos; grupos alquilo inferior-sulfonilo tales como metansulfonilo y análogos; grupos alcoxi inferior(alquilo inferior) tales como metoximetilo y análogos, y grupos trialquilsililo tales como t-butildimetilsililo y análogos.
25 “Alquilo inferior” incluye alquilo C1 hasta C10 lineal o ramificado. Como ejemplos cabe citar metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo, n-nonilo, n-decilo y análogos. Para R1 “alquilo inferior” es preferiblemente de C2 a C10, con mayor preferencia de C2 a C6 y sobre todo etilo, isopropilo o t-butilo.
30 En otros casos “alquilo inferior” es preferiblemente de C1 a C6 y con mayor preferencia de C1 a C4.
Los ejemplos de sustituyentes en “alquilo inferior opcionalmente sustituido” para Z son (1) halógeno; (2) ciano;
(3) los siguientes grupos (i) hasta (xvi), que van opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos 35 del “grupo de sustituyentes W” abajo definido,
(i) hidroxilo, (ii) alcoxi inferior, (iii) mercapto, (iv) alquilo inferior-tio, (v) acilo, (vi) aciloxi, (vii) carboxi, (viii) alcoxi inferior-carbonilo, (ix) imino, (x) carbamoílo, (xi) tiocarbamoílo, (xii) alquilo inferior-carbamoílo, (xiii) alquilo inferior-tiocarbamoílo, (xiv) amino, (xv) alquilo inferior-amino o (xvi) heterociclilcarbonilo; o
40 (4) un grupo de la fórmula:
[Fórmula 19]
45 donde R10 y R11 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior y, cuando este grupo lleva dos o más R10 y/o R11, cada R10 y/o R11 puede ser diferente, W es un enlace simple, O, S o NR12, R12 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo, un grupo de la fórmula:
50 [Fórmula 20]
55 es cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heterociclilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes elegidos del “grupo de sustituyentes a” abajo definido, y s es un número entero de 0 a 4.
El “grupo de sustituyentes a” está formado por (1) halógeno; (2) oxo; (3) ciano; (4) nitro; (5) imino opcionalmente 60 sustituido con alquilo inferior o hidroxilo;
(6) los siguientes grupos (i) hasta (xxi), que están opcionalmente sustituidos con uno más grupos escogidos del grupo de sustituyentes W, (i) hidroxilo, (ii) alquilo inferior, (iii) alquenilo inferior, (iv) alcoxi inferior, (v) carboxilo, (vi) alcoxi inferiorcarbonilo, (vii) acilo, (viii) aciloxi, (ix) imino, (x) mercapto, (xi) alquilo inferior-tio, (xii) carbamoílo, (xiii) alquilo inferior-carbamoílo, (xiv) cicloalquilcarbamoílo, (xv) tiocarbamoílo, (xvi) alquilo inferior-tiocarbamoílo, (xvii) alquilo inferior-sulfinilo, (xviii) alquilo inferior-sulfonilo, (xix) sulfamoílo, (xx) alquilo inferior-sulfamoílo y (xxi)
5 cicloalquilsulfamoílo;
(7) los siguientes grupos (i) hasta (v), que están opcionalmente sustituidos con un sustituyente del grupo W, alquilo inferior, alcoxi inferior(alquilo inferior), hidroxi(alquilo inferior) opcionalmente protegido, halógeno(alquilo inferior), alquilo inferior-sulfonilo y/o arilsulfonilo,
(i) cicloalquilo, (ii) cicloalquenilo, (iii) cicloalcoxi, (iv) amino y (v) alquilendioxi, 10 y
(8) los siguientes grupos (i) hasta (xii), que están opcionalmente sustituidos con un sustituyente del grupo W, alquilo inferior, halógeno(alquilo inferior) y/u oxo,
(i) fenilo, (ii) naftilo, (iii) fenoxi, (iv) fenil(alcoxi inferior), (v) feniltio, (vi) fenil(alquilo inferior-tio), (vii) fenilazo,
(viii) heterociclilo, (ix) heterocicliloxi, (x) heterocicliltio, (xi) heterociclilcarbonilo y (xii) heterociclilsulfonilo.
15 Los ejemplos preferidos del grupo de sustituyentes a como sustituyentes en el anillo B son halógeno; nitro; hidroxilo; alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, fenilo, carboxilo y/o alcoxi inferior-carbonilo; alquenilo inferior; alcoxi inferior-carbonilo(alquenilo inferior); alcoxi inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, alquilo inferior-amino y/o ciano; acilo; hidroxiimino; alquilo inferior
20 tio; alquilo inferior-sulfinilo; sulfamoílo; amino opcionalmente sustituido con alquilo inferior, hidroxi(alquilo inferior) opcionalmente protegido, fenilo y/o acilo; alquilendioxi; cianofenilo; heterociclo sustituido con fenilo; bifenililo; fenoxi; fenilazo opcionalmente sustituido con alquilo inferior; o heterociclilo opcionalmente sustituido con hidroxilo protegido opcionalmente, mercapto, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior-carbonilo, amino, alcoxi inferiorcarbonilamino, carbamoílo, oxo, fenilo, alcoxi inferior-fenilo o heterociclilo. Como ejemplos más preferibles cabe citar
25 halógeno, alquilo inferior sustituido opcionalmente con halógeno, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con halógeno.
El “grupo de sustituyentes W” está formado por halógeno, hidroxilo opcionalmente protegido, mercapto, alcoxi inferior, alquenilo inferior, amino, alquilo inferior-amino, alcoxi inferior-carbonilamino, alquilo inferior-tio, acilo, carboxilo, alcoxi
30 inferior-carbonilo, carbamoílo, ciano, cicloalquilo, fenilo, fenoxi, alquilo inferior-fenilo, alcoxi inferior-fenilo, halógenofenilo, naftilo y heterociclilo.
Ejemplos de sustituyente(s) para “alquilo inferior opcionalmente sustituido” en cualquier radical que no sea Z (p.ej. R1) son uno o más sustituyentes escogidos del grupo de sustituyentes W. El alquilo inferior puede estar sustituido con
35 estos sustituyentes en cualquier posición posible.
La parte de alquilo inferior en “alcoxi inferior”, “alcoxi inferior-carbonilo”, “alcoxi inferior-carbonil(alquilo inferior)”, “alquilo inferior-fenilo”, “alcoxi inferior-fenilo”, “alquilo inferior-carbamoílo”, “alquilo inferior-tiocarbamoílo”, “alquilo inferior-amino”, “halógeno(alquilo inferior)”, “hidroxi(alquilo inferior)”, “fenil(alcoxi inferior)”, “alquilo inferior-tio”, “fenil
40 (alquilo inferior-tio)”, “alcoxi inferior-carbonilamino”, “alcoxi inferior-carbonil(alquenilo inferior)”, “alquilo inferiorsulfinilo”, “alquilo inferior-sulfonilo”, “aril(alcoxi inferior-carbonilo)”, “alquilo inferior-benzoílo” o “alcoxi inferior-benzoílo” es la misma que se ha definido anteriormente para “alquilo inferior”.
Ejemplos de sustituyente(s) para “alcoxi inferior opcionalmente sustituido” son uno o más sustituyentes escogidos
45 del grupo de sustituyentes W. Los ejemplos preferidos son fenilo, alquilo inferior-fenilo, alcoxi inferior-fenilo, naftilo y heterociclilo.
“Cicloalquilo” incluye alquilo cíclico C3 hasta C8 y preferiblemente C5 a C6. Como ejemplos cabe citar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y análogos.
50 Ejemplos de sustituyente(s) para “cicloalquilo opcionalmente sustituido” son uno o más sustituyentes escogidos del grupo de sustituyentes a y el cicloalquilo puede ir sustituido con estos sustituyentes en cualquier posición posible.
“Bicicloalquilo” incluye un grupo formado por la exclusión de un átomo de hidrógeno de un ciclo alifático C5 hasta C8
55 con dos anillos que poseen dos o más átomos en común. Como ejemplos cabe mencionar biciclo[2.1.0]pentilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo y análogos.
“Alquenilo inferior” incluye alquenilos C2 hasta C10, preferiblemente C3 hasta C6, lineales o ramificados, que tienen uno más enlaces dobles en cualquier posición. Como ejemplos cabe mencionar vinilo, propenilo, isopropenilo,
60 butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo y análogos.
La parte de “alquenilo inferior” en “alcoxi inferior-carbonil(alquenilo inferior)” es la misma que “alquenilo inferior” arriba citado.
5 “Acilo” incluye (1) alquilcarbonilos o alquenilcarbonilos lineales o ramificados C1 hasta C10, preferiblemente C1 hasta C6 y sobre todo C1 a C4, (2) cicloalquilcarbonilos C4 hasta C9 y preferiblemente C4 a C7 y (3) arilcarbonilos C7 hasta C11. Como ejemplos cabe citar formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, pivaloílo, hexanoílo, acriloílo, propioloílo, metacriloílo, crotonoílo, ciclopropilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, ciclooctilcarbonilo, benzoílo y análogos.
La parte de “acilo” en “aciloxi” es la misma que arriba.
“Cicloalquenilo” incluye un grupo que lleva uno o más enlaces dobles en cualquier posición posible del cicloalquilo anterior. Como ejemplos cabe citar ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y
15 análogos.
Ejemplos de sustituyente(s) para “cicloalquenilo opcionalmente sustituido” son uno o más sustituyentes escogidos del grupo de sustituyentes W.
Ejemplos de sustituyente(s) para “amino opcionalmente sustituido” son los del grupo W, benzoílo opcionalmente sustituido y/o heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior y/o alquilo inferior-tio como sustituyente(s) en ambos casos.
“Arilo” incluye un carbociclilo aromático monocíclico o policíclico. Como ejemplos cabe citar fenilo, naftilo, antrilo,
25 fenantrilo y análogos. También incluye arilo condensado con otros carbociclilos no aromáticos. Como ejemplos cabe citar indanilo, indenilo, bifenililo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo y análogos. Se prefiere el fenilo.
La parte de “arilo” en “aril-alcoxi inferior-carbonilo” es la misma que arriba. “Arilo opcionalmente sustituido” o “fenilo opcionalmente sustituido” en Z incluye respectivamente el “arilo” o “fenilo” anterior sustituido opcionalmente con un sustituyente del grupo a o con alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más grupos escogidos del grupo de sustituyentes a.
Ejemplos de sustituyente(s) para “arilo opcionalmente sustituido” y “fenilo opcionalmente sustituido” en cualquier radical que no sea Z son uno o más grupos escogidos del grupo de sustituyentes W.
35 “Carbociclilo” incluye los anteriores radicales “cicloalquilo”, “cicloalquenilo”, “bicicloalquilo” y “arilo”.
“Carbociclilo no aromático” incluye los anteriores radicales “cicloalquilo”, “cicloalquenilo” y “bicicloalquilo”
“Carbociclilo opcionalmente sustituido” incluye los anteriores radicales “cicloalquilo opcionalmente sustituido”, “cicloalquenilo opcionalmente sustituido”, “bicicloalquilo opcionalmente sustituido” y “arilo opcionalmente sustituido”.
“Heterociclilo” incluye un grupo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos elegidos arbitrariamente entre O, S y N. Como ejemplos cabe citar heteroarilos de 5 o 6 miembros, tales como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, 45 piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isooxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo, tienilo y análogos; heterociclilos condensados de dos anillos como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, triazoropiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidrobenzotienilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo (p.ej. tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilo, tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilo y análogos), benzoxazolinonilo, benzoisoxazolinonilo, benzoxazinonilo, benzoxiazepinonilo, oxazolopiridinonilo, benzodioxolilo y análogos; heterociclilos condensados de tres anillos como carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzofurilo y análogos; y heterociclilos no aromáticos como
55 dioxanilo, tiiranilo, oxiranilo, oxatiolanilo, azetidinilo, tianilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroisotiazolilo y análogos.
“Heterociclilo condensado” con un anillo que no sea un heterociclo (p.ej. benzotiazolilo y análogos) puede estar unido a los otros grupos en cualquier posición posible.
Los sustituyentes de “heterociclilo opcionalmente sustituido” o “heterociclilo condensado de dos anillos sustituido opcionalmente” son los mismos que para el “arilo opcionalmente sustituido” anterior.
65 La parte de heterociclilo en los radicales “heterociclilcarbonilo”, “heterocicliloxi”, “heterocicliltio” o “fenilo sustituido con heterociclilo” es la misma que el “heterociclilo” anterior.
“R1 y R2 pueden formar conjuntamente alquileno inferior” incluye el caso en que
[Fórmula 21]
Son ejemplos preferidos
[Fórmula 22]
La parte de alquileno inferior en “alquileno inferior-dioxi” es la misma que el “alquileno inferior” anterior. Se prefiere metilendioxi o etilendioxi.
20 “Alquenileno inferior” incluye un grupo bivalente formado por 2 hasta 6 unidades de metileno, preferiblemente 3 hasta 6 y con mayor preferencia 4 hasta 5, que lleva al menos un doble enlace.
“Cicloalquileno” incluye un grupo bivalente formado al excluir un átomo de hidrógeno del anterior “cicloalquilo”. Como 25 cicloalquileno para X se prefiere el 1,4-ciclohexandiilo.
El término “cicloalquenileno” incluye un grupo que lleva al menos un doble enlace en el cicloalquileno anterior.
“Bicicloalquileno” incluye un grupo formado al excluir un átomo de hidrógeno del anterior “bicicloalquilo”. Como 30 ejemplos cabe mencionar biciclo[2.1.0]pentileno, biciclo[2.2.1]heptileno, biciclo[2.2.2]octileno, biciclo[3.2.1]octileno y análogos.
“Heterociclodiilo” incluye un grupo bivalente formado al excluir un átomo de hidrógeno del anterior “heterociclilo”. Se prefieren los radicales piperidinodiilo, piperazinodiilo, piridinodiilo, pirimidinodiilo, pirazinodiilo, pirrolidinodiilo o 35 pirrolodiilo, sobre todo piperidinodiilo.
“Arileno” incluye un grupo bivalente formado al excluir un átomo de hidrógeno del anterior “arilo”. Se prefiere el radical fenileno.
40 “Heteroarileno” incluye grupos aromáticos en el “heterociclodiilo” anterior. Como ejemplos cabe citar pirrolodiilo, imidazolodiilo, pirazolodiilo, piridinodiilo, piridazinodiilo, pirimidinodiilo, pirazinodiilo, triazolodiilo, triazinodiilo, isoxazolodiilo, oxazolodiilo, oxadiazolodiilo, isotiazolodiilo, tiazolodiilo, tiadiazolodiilo, furandiilo, tiofenodiilo y análogos.
45 Ejemplos de sustituyente(s) para “alquileno inferior opcionalmente sustituido”, “alquenileno inferior opcionalmente sustituido”, “cicloalquileno opcionalmente sustituido”, “ciclohexileno opcionalmente sustituido”, “bicicloalquileno opcionalmente sustituido”, “cicloalquenileno opcionalmente sustituido”, “fenileno opcionalmente sustituido”, “heterociclildiilo opcionalmente sustituido” y “piperidinileno opcionalmente sustituido” son uno o más grupos escogidos del grupo de sustituyentes W. Se prefiere halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, halógeno-alquilo(inferior), alcoxi inferior,
50 amino, alquilo inferior-amino, acilo, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo o análogos. Estos sustituyentes pueden estar unidos en cualquier posición. Cuando -NR2-X- es un grupo de la fórmula:
[Fórmula 23] 55
5 Para la presente invención se prefieren los compuestos siguientes. Un compuesto de la fórmula (I): 10 [Fórmula 25]
donde
15
R1 es alquilo inferior,
Y es -S(O)2-, R2 es hidrógeno, R7 es hidrógeno,
X es un grupo de la fórmula:
20
[Fórmula 26]
25 donde R3 y R4 son independientemente entre sí hidrógeno, un grupo de la fórmula:
[Fórmula 27] 30
es cicloalquileno, p es 1 y q es 0, y
Z es pirazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido o benzoxazolilo opcionalmente 35 sustituido.
Los siguientes compuestos son más preferidos.
5 Los anteriores compuestos muestran un buen comportamiento, en concreto porque tienen el efecto de moderar la ganancia de peso corporal a pequeñas dosis.
Los compuestos de la presente invención incluyen cualquier sal farmacéuticamente aceptable que pueda formarse a partir de los mismos. Son ejemplos de “sal farmacéuticamente aceptable” las formadas con ácidos minerales como
10 el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares; las sales con ácidos orgánicos el ácido para-toluenosulfónico, el ácido metanosulfónico, el ácido oxálico, el ácido cítrico y similares; las sales con bases orgánicas como amonio, trimetilamonio, trietilamonio y similares; las sales con metales alcalinos como sodio, potasio y similares; y las sales con metales alcalinotérreos como calcio, magnesio y similares.
15 Los compuestos de la presente invención incluyen solvatos de los mismos. Se prefieren los hidratos y el compuesto de la presente invención puede estar coordinado con un número arbitrario de moléculas de agua.
Cuando el compuesto (I) tiene un átomo de carbono asimétrico incluye racematos, todos los enantiómeros y todos los estereoisómeros, por ejemplo sus diastereoisómeros, epímeros, enantiómeros y similares. Si el compuesto (I) tiene uno o más enlaces dobles, forma un isómero E o Z. El compuesto (I) incluye ambos isómeros. Cuando X es
5 cicloalquileno el compuesto (I) incluye tanto el isómero cis como el isómero trans.
Por ejemplo, el compuesto (I) se puede sintetizar por los métodos siguientes. De aquí en adelante X se describe como -CH2-G- o -G-CH2-.
10 [Compuestos en que Y es S(O)n] [Fórmula 29]
15 En el esquema anterior Hal es halógeno, -G-CH2- es lo mismo que -X- en la fórmula (I), R13 es alquilo inferior y los demás símbolos tienen el mismo significado que antes.
Etapa A
20 El compuesto 1 se hace reaccionar con el haluro de sulfonilo 2 que lleva el sustituyente R1 deseado en un disolvente adecuado, entre 0ºC y 50ºC durante varios minutos, para dar el compuesto 3 en el cual n es 2. Como ejemplos del disolvente cabe mencionar tetrahidrofurano, dimetilformamida, dietiléter, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, sus mezclas y similares.
25 Etapa B
El compuesto 5, en que n es 1, se puede sintetizar haciendo reaccionar el compuesto 1 y el haluro de sulfinilo 4 que lleva el sustituyente R1. Las condiciones de reacción son las mismas que las de la etapa A.
30 Etapa C
El compuesto 5 obtenido en la etapa B se oxida del modo usual para dar el compuesto 3, en el cual n es 2. Como ejemplos de oxidante cabe mencionar ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético, peróxido de hidrógeno, ácido trifluoroperacético, peryodato sódico, hipoclorito sódico, permanganato potásico y similares. La reacción se puede efectuar en el intervalo de 0ºC a 50ºC. Como ejemplos de disolventes cabe citar tetrahidrofurano, dimetilformamida, dietiléter, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, agua, metanol, etanol, isopropanol, sus mezclas y similares.
5 Etapa D
El compuesto 3 resultante de la etapa A o C se trata con una base en un disolvente idóneo para dar el compuesto 6. Como ejemplos de bases cabe mencionar hidróxido bárico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidrazina, sal lítica
10 de propanotiol y análogas. Como ejemplos del disolvente cabe citar tetrahidrofurano, dimetilformamida, dioxano, acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, agua, sus mezclas y similares. La reacción se puede efectuar en el intervalo de 0ºC a 100ºC, durante varios minutos hasta decenas de horas.
Etapa E
15 El compuesto 6 resultante de la etapa D se hace reaccionar con el compuesto amínico 7, que lleva el sustituyente Z deseado y R7, en un disolvente adecuado entre 0ºC y 50ºC, durante varios minutos hasta varias horas, para dar el compuesto 8. Como ejemplos del disolvente cabe citar tetrahidrofurano, dimetilformamida, dietiléter, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano,
20 dioxano, acetona, acetonitrilo, sus mezclas y similares. Si es necesario se puede usar un activador como cloruro de tionilo, haluro de ácido, anhídrido de ácido, éster activado y análogos.
Etapa F
25 El compuesto 8 resultante se trata con un agente reductor en un disolvente adecuado, para dar el compuesto (I-A). Como ejemplos del agente reductor cabe citar borohidruro sódico, hidruro de boro y litio, hidruro de aluminio y litio, y análogos. Como ejemplos del disolvente cabe citar tetrahidrofurano, dimetilformamida, dioxano, acetonitrilo, metanol, etanol, propanol, ácido acético, sus mezclas y similares. La reacción se puede llevar a cabo en el intervalo de 0ºC a 100ºC, durante varios minutos hasta decenas de horas.
30 Etapa G
El compuesto 6 resultante de la etapa D se trata con un agente reductor en un disolvente adecuado, para dar el compuesto 9. Como ejemplos del agente reductor cabe citar borohidruro sódico, hidruro de boro y litio, hidruro de
35 aluminio y litio, diborano y análogos. Como ejemplos del disolvente cabe citar tetrahidrofurano, dimetilformamida, dioxano, acetonitrilo, metanol, etanol, propanol, sus mezclas y similares. La reacción se puede llevar a cabo en el intervalo de 0ºC hasta 100ºC, durante varios minutos hasta decenas de horas. El compuesto 9 se puede obtener mediante intermedios tales como haluro de ácido, anhídrido de ácido, éster activado y análogos, si es preciso.
40 Etapa H
El compuesto 9 resultante de la etapa G se oxida del modo habitual, para dar el compuesto 10. Como ejemplos de oxidante cabe citar ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético, peróxido de hidrógeno, ácido trifluoroperacético, peryodato sódico, hipoclorito sódico, permanganato potásico, peryodinano de Dess-Martin, dimetilsulfóxido/cloruro
45 de oxalilo (oxidación de Swern), catalizador de rutenio y similares. La reacción se puede llevar a cabo en el intervalo de -80ºC hasta 50ºC. Como ejemplos del disolvente cabe mencionar tetrahidrofurano, dimetilformamida, dietiléter, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, agua, metanol, etanol, isopropanol, sus mezclas y similares.
50 Etapa J
El compuesto 10 resultante y el compuesto amínico 7 que lleva los sustituyentes deseados Z y R7 se someten a una reacción de aminación reductora mediante un método ordinario, para dar el compuesto (I-A). Como ejemplos del agente reductor cabe citar borohidruro sódico, triacetoxi-borohidruro sódico, ciano-borohidruro sódico y análogos. La
55 reacción se puede llevar a cabo en el intervalo de 0ºC hasta 50ºC. Como ejemplos del disolvente cabe mencionar tetrahidrofurano, dimetilformamida, dioxano, acetonitrilo, metanol, etanol, propanol, ácido acético, ácido clorhídrico, sus mezclas y similares.
[Fórmula 30]
En el esquema anterior cada símbolo tiene el mismo significado que arriba y -G-CH2-es lo mismo que -X- en la fórmula (I).
10 Etapa K
El compuesto 1 se hace reaccionar con el haluro de acilo 11 que lleva el sustituyente deseado R1, en un disolvente adecuado, en el intervalo de -20ºC hasta 50ºC durante varios minutos hasta varias horas, para dar el compuesto 12. Como ejemplos del disolvente cabe mencionar tetrahidrofurano, dimetilformamida, dietiléter, diclorometano, tolueno,
15 benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, sus mezclas y similares.
Etapa D, G, H y J
20 El compuesto 12 resultante se somete al método similar a las anteriores etapas D, G, H y J, para dar el compuesto (I-B) de la presente invención.
[Fórmula 31]
En el esquema anterior cada símbolo tiene el mismo significado que arriba, CH2--G- es lo mismo que -X- en la fórmula (I) y R es alquilo.
Esta etapa sirve para introducir el sustituyente R7 en el compuesto 16. Por ejemplo, el compuesto 16 se hace reaccionar con R7X1, donde X1 es halógeno, en presencia de una base, para dar el compuesto 17. Como ejemplos
5 del disolvente cabe mencionar tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente. Como ejemplos de la base cabe citar trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina y análogas. Esta etapa no es necesaria para los compuestos en que R7 es hidrógeno en la fórmula (I-C).
Etapa M
10 Esta etapa sirve para introducir el sustituyente Z en el compuesto 17. Por ejemplo, el compuesto 17 se hace reaccionar con ZX1, donde X1 es halógeno, en presencia de una base, para dar el compuesto 18. Como ejemplos del disolvente cabe mencionar metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida y análogos. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o calentando. Por ejemplo, se puede efectuar en un tubo sellado dentro de un reactor
15 de microondas. Como ejemplos de la base cabe citar N,N-diisopropiletilamina y análogas.
Etapa N
En esta etapa se reduce el compuesto 18 para dar el compuesto 19. Como ejemplo de agente reductor cabe citar el
20 hidruro de aluminio y litio. Como ejemplos del disolvente cabe mencionar el tetrahidrofurano y similares. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente.
Etapa O
25 En esta etapa se obtiene el compuesto 20 por azidación del compuesto 19. Por ejemplo, se hace reaccionar cloruro de metanosulfonilo con el compuesto 19, empleando trietilamina como base para dar el mesilato. Como disolvente para la mesilación se puede utilizar cloroformo. El compuesto resultante se hace reaccionar con azida sódica y la azidación se efectúa en dimetilformamida o similar, a temperatura ambiente o calentando, para dar el compuesto 20.
30 Etapa P
En esta etapa se reduce el compuesto 20 para obtener el compuesto 21. La reducción puede ser catalítica. Como ejemplos del catalizador cabe mencionar el paladio-carbón al 10% y análogos. Como ejemplos del disolvente cabe citar el etanol y similares.
35 Etapa Q
En esta etapa un compuesto de la fórmula R1-Y-X1, en que X1 es halógeno o similar e Y es S, SO, SO2 o CO, se hace reaccionar con el compuesto 21 para dar el compuesto 22. Ejemplos de un compuesto de la fórmula R1-Y-X1 40 hay varios, cloruro de sulfonilo, cloruro de sulfinilo, cloruros de acilo y análogos. Como ejemplos del disolvente cabe mencionar tetrahidrofurano, dimetilformamida y similares. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente
o calentando. La reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base como por ejemplo piridina, trietilamina y similar. Un compuesto en que R2 sea hidrógeno en la fórmula (I-C) no requiere la siguiente etapa R y el compuesto 22 es el finalmente buscado. Esta reacción se puede realizar con un compuesto de la fórmula R1-Y-X1 en
45 el que Y es S o SO, para dar el compuesto 22 y luego puede llevarse a cabo la oxidación para transformarlo en un compuesto donde Y sea SO2, el cual se emplea en la siguiente etapa.
Etapa R
50 Esta etapa sirve para introducir el sustituyente R2 en el compuesto 22. El compuesto 22 se hace reaccionar con R2X1, donde X1 es halógeno o similar, en presencia de una base, para dar el compuesto (I-C). Como ejemplos de la base cabe citar el hidruro sódico y análogos. Como ejemplos del disolvente dimetilformamida y similares.
En las anteriores etapas son útiles los intermedios siguientes. 55
[Fórmula 32]
5 donde R es alquilo inferior opcionalmente sustituido, R7 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, G es 1,4-cicloalquileno, y Z es carbociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido.
10 R es preferiblemente alquilo inferior y con mayor preferencia metilo y etilo, sobre todo etilo.
R7 es preferiblemente hidrógeno.
15 Z es preferiblemente heterociclilo opcionalmente sustituido.
Se prefieren especialmente los compuestos siguientes.
Un compuesto de la fórmula: 20 [Fórmula 33]
25 donde R15 es NH2 o OH, y Z es piridilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, quinolilo opcionalmente sustituido, isoquinolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, benzopiridilo opcionalmente
30 sustituido, benzopiridazinilo opcionalmente sustituido, benzimidazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridilo opcionalmente sustituido, isoxazolinonilo opcionalmente sustituido, oxazolinonilo opcionalmente sustituido, benzoxazinonilo opcionalmente sustituido o benzoxiazepinonilo opcionalmente sustituido.
5 En el esquema anterior cada símbolo tiene el mismo significado que antes, -CH2-G- es lo mismo que -X- en la fórmula (I), R es alquilo y Pro es un grupo protector de amino.
Etapa S
10 Esta etapa sirve para introducir un grupo protector en el compuesto 17. Como grupo protector se puede utilizar el descrito en “Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodra W. Greene) o análogos. Se prefieren los grupos protectores de amino que pueden eliminarse en condiciones ácidas. Como ejemplos cabe citar benciloxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo y análogos. Por ejemplo, ProX1 - en que X1 es halógeno o similar y Pro es benciloxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo o análogo - y Pro-O-Pro - en que Pro es benciloxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo o análogo –
15 reaccionan en presencia de la base para dar el compuesto 23. Son ejemplos del disolvente el tetrahidrofurano y la dimetilformamida. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente. Como ejemplos de la base cabe citar trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina y análogas. La reacción también se puede realizar con un compuesto en el que R7 sea hidrógeno.
20 Etapa T
Esta etapa es para reducir el compuesto 23 compuesto 24. Como agente reductor se puede usar hidruro de aluminio y litio. Son ejemplos del disolvente el tetrahidrofurano y similares. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente.
25 Etapa U
Esta etapa sirve para obtener el compuesto 25 por azidación del compuesto 24. Por ejemplo, el compuesto 24 se hace reaccionar con cloruro de metanosulfonilo, empleando trietilamina como base, para dar el mesilato. Como 30 disolvente de mesilación se puede usar cloroformo. El compuesto obtenido se hace reaccionar con azida sódica y la azidación se efectúa en dimetilformamida o similar, a temperatura ambiente o calentando, para dar el compuesto 25.
Etapa V
35 En esta etapa se reduce el compuesto 25 para dar el compuesto 26. El compuesto 25 se reduce con trifenilfosfina y agua para obtener el compuesto 26. La reacción se puede llevar a cabo calentando. Un ejemplo de disolvente es el tetrahidrofurano. Se puede usar la reducción catalítica excepto en el método de reducción con trifenilfosfina. Para la 5 Etapa W
Esta es la etapa para hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R1-Y-X1 - en el cual X1 es halógeno o similar e Y es S, SO, SO2 o CO – con el compuesto 26, para obtener el compuesto 27. Ejemplos del compuesto de la fórmula R1-Y-X1 hay varios, cloruro de sulfonilo, cloruro de sulfinilo y cloruros de acilo. Como ejemplos del disolvente cabe 10 mencionar tetrahidrofurano, dimetilformamida y similares. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente
o calentando. La reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base como por ejemplo piridina, trietilamina y similar. Esta reacción se puede efectuar con un compuesto de la fórmula R1-Y-X1 en el que Y es S o SO, para dar el compuesto 27 y luego puede llevarse a cabo la oxidación para transformarlo en un compuesto donde Y sea SO2, el cual se emplea en la siguiente etapa.
15 Etapa X
Esta etapa sirve para eliminar el grupo protector del compuesto 27. El método de eliminación del grupo protector se puede usar eligiendo distintas condiciones según el tipo de dicho grupo. Por ejemplo, el terc-butiloxicarbonilo se
20 puede eliminar con ácido. El benciloxicarbonilo se puede eliminar por reducción catalítica o similar.
Etapa Y
Esta etapa sirve para introducir el sustituyente Z en el compuesto 28. Por ejemplo, ZX1 – en que X1 es halógeno – se
25 hace reaccionar en presencia de base para dar el compuesto (I-D). Como ejemplos del disolvente cabe mencionar metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida y similares. La reacción se puede efectuar a temperatura ambiente o calentando. Por ejemplo, se puede llevar a cabo en un tubo sellado dentro de un reactor de microondas. Como ejemplos de la base cabe citar N,N-diisopropiletilamina y análogas.
30 En las etapas anteriores son útiles los intermedios siguientes.
Un compuesto de la fórmula:
[Fórmula 35] 35
donde R es alquilo inferior opcionalmente sustituido,
40 Pro es un grupo protector, R7 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, G es 1,4-cicloalquileno, Y es SO2 o SO, R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, y
45 R2 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido
R es preferiblemente alquilo inferior y con mayor preferencia metilo y etilo, sobre todo etilo.
Pro es preferiblemente un grupo protector que puede eliminarse en condiciones ácidas. Son ejemplos de Pro los de 50 la fórmula -(C=O)-O-R, en que R es alquilo inferior opcionalmente sustituido o alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con especial preferencia terc-butiloxicarbonilo.
R7 es preferiblemente hidrógeno.
55 Y es preferiblemente SO2.
R1 es preferiblemente alquilo inferior y con mayor preferencia isopropilo, etilo y terc-butilo, sobre todo terc-butilo. R2 es preferiblemente hidrógeno.
Se prefieren especialmente los compuestos siguientes. Un compuesto de la fórmula:
10 [Fórmula 36]
donde R1 es etilo o terc-butilo. Un compuesto de la fórmula: [Fórmula 37]
donde R1 es etilo, isopropilo o terc-butilo. Un compuesto de la fórmula:
[Fórmula 38]
30 donde Z es carbociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido.
Todos los compuestos de la presente invención, tal como están definidos en las reivindicaciones adjuntas, tienen actividad antagonista de NPY-Y5.
35 En la fórmula (I) un compuesto en que R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido (en lo sucesivo “R1 es R1-1”), un compuesto en que R1 es alquilo C1 a C10 opcionalmente sustituido con halógeno (en lo sucesivo “R1 es R1-2”), un compuesto en que R1 es isopropilo o t-butilo (en lo sucesivo “R1 es R1-3”), un compuesto en que R2 es hidrógeno o alquilo C1 a C3 (en lo sucesivo “R2 es R2-1”),
40 un compuesto en que R2 es hidrógeno (en lo sucesivo “R2 es R2-2”), un compuesto en que X es alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula:
[Fórmula 39] 45
en que un grupo de la fórmula:
[Fórmula 40]
[Fórmula 41]
en que un grupo de la fórmula:
10
[Fórmula 42]
15 es cicloalquileno opcionalmente sustituido, cicloalquenileno opcionalmente sustituido, bicicloalquileno opcionalmente sustituido, fenileno opcionalmente sustituido, piperidinileno opcionalmente sustituido, tiofenodiilo opcionalmente sustituido o furanodiilo opcionalmente sustituido (en lo sucesivo “X es X-2”), un compuesto en que X es alquileno C2 a C6 o un grupo de la fórmula:
20 [Fórmula 43]
en que un grupo de la fórmula:
25
[Fórmula 44]
30 es cicloalquenileno opcionalmente sustituido, fenileno opcionalmente sustituido, piperidinileno opcionalmente sustituido, tiofenodiilo opcionalmente sustituido o furanodiilo opcionalmente sustituido (en lo sucesivo “X es X-3”), un compuesto en que X es (i) alquileno C2 a C6 o (ii) cicloalquileno o fenileno, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior o halógeno(alquilo inferior) (en lo sucesivo “X es X-4”), un compuesto en que X es alquileno C2 a C6 o cicloalquileno C5 a C6 (en lo sucesivo “X es X-5”),
35 un compuesto en que X es alquileno C3 a C6 o 1,4-ciclohexileno (en lo sucesivo “X es X-6”), un compuesto en que Y es -SO- (en lo sucesivo “Y es Y-1”), un compuesto en que Y es -SO2- (en lo sucesivo “Y es Y-2”), un compuesto en que Y es -CO- (en lo sucesivo “Y es Y-3”), un compuesto en que Z es alquilo inferior opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido o
40 heterociclilo opcionalmente sustituido (en lo sucesivo “Z es Z-1”), un compuesto en que Z es -(CR8R9)r-W-(CR10R11)s-V, donde R8, R9, R10 y R11 son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior y, si Z lleva dos o más R8, R9, R10 y/o R11, cada R8, R9, R10 y R11 puede ser distinto, W es un enlace simple, O, S o NR12, R12 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo, V es hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido, bicicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente
45 sustituido, r es un número entero de 1 a 4 y s es un número entero de 0 a 4 (en lo sucesivo “Z es Z-2”), un compuesto en que Z es -(CH2)r-W-(CH2)s-V, donde W es un enlace simple, O, S o NR12, R12 es hidrógeno o alquilo inferior, V es arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes son halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, halógeno(alquilo inferior), alcoxi inferior, alquenilo inferior, amino, alquilo inferior-amino, acilo, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, fenilo o heteroarilo monocíclico, r es un número entero de 1 a
50 4 y s es un número entero de 0 a 4 (en lo sucesivo “Z es Z-3”), un compuesto en que Z es -(CH2)r-W-(CH2)s-V, donde W es un enlace simple, O, S, NH o NMe, V es fenilo sustituido opcionalmente o heteroarilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes son halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, halógeno(alquilo inferior), alcoxi inferior, amino o alquilo inferior-amino, r es un número entero de 1 a 3 y s es un número entero 0 o 1 (en lo sucesivo “Z es Z-4”),
55 un compuesto en que Z es carbociclilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes son halógeno, hidroxilo; alquilo inferior opcionalmente sustituido, donde el sustituyente es halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxi inferiorcarbonilo, ciano y/o fenilo; alquenilo inferior opcionalmente sustituido con alcoxi inferior-carbonilo; alcoxi inferior opcionalmente sustituido, donde el sustituyente es halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, carboxilo, alcoxi inferiorcarbonilo, alquilo inferior-amino, cicloalquilo, ciano y/o heterociclilo, cicloalquiloxi, acilo, alquilo inferior-tio,
60 carbamoílo, alquilo inferior-carbamoílo, cicloalquilcarbamoílo, hidroxiimino; amino opcionalmente sustituido, donde el
sustituyente es alquilo inferior, hidroxi(alquilo inferior) opcionalmente protegido, alcoxi inferior(alquilo inferior), acilo, alquilo inferior-sulfonilo, arilsulfonilo y/o fenilo; fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, fenilo y/o heterociclilo, alquilo inferior-sulfinilo, alquilo inferior-sulfamoílo, cicloalquilsulfamoílo, nitro, ciano, alquilendioxi; fenilazo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, fenoxi, oxo; heterociclilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente es hidroxilo opcionalmente protegido, mercapto, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferiorcarbonilo, acilo, amino, alcoxi inferior-carbonilamino, carbamoílo, oxo, fenilo, alcoxi inferior-fenilo, halógenofenilo, heterociclilo y/u oxo; heterociclilsulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, heterocicliloxi; heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior (en lo sucesivo “Z es Z-5”), un compuesto en que Z es fenilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente es halógeno, hidroxilo; alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior-carbonilo, ciano y/o fenilo, alcoxi inferiorcarbonilo(alquenilo inferior); alcoxi inferior opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferiorcarbonilo, cicloalquilo y/o heterociclilo, cicloalquiloxi, acilo, alquilo inferior-tio, carbamoílo, alquilo inferior-carbamoílo; amino opcionalmente sustituido con alquilo inferior, hidroxi(alquilo inferior), acilo, alquilo inferior-sulfonilo y/o fenilo; fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, fenilo y/o heterociclilo, alquilo inferior-sulfamoílo, cicloalquilsulfamoílo, nitro, alquilendioxi; fenilazo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, fenoxi, oxo; heterociclilo opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, amino, carbamoílo, fenilo, halógenofenilo, heterociclilo y/u oxo; heterocicliloxi y/o heterociclilsulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior (en lo sucesivo “Z es Z-6”), un compuesto en que Z es fenilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente es halógeno; alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior-carbonilo y/o fenilo; alcoxi inferior opcionalmente sustituido con halógeno y/o cicloalquilo, cicloalquiloxi, acilo, alquilo inferior-tio, alquilo inferior-carbamoílo, amino opcionalmente sustituido con alquilo inferior, hidroxi(alquilo inferior), acilo y/o fenilo; fenilo opcionalmente sustituido con piperidilo, cicloalquilsulfamoílo, alquilenedioxi, fenoxi; morfolinilo o morfolino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo inferior; piperidilo opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, fenilo, halógenofenilo y/u oxo; pirrolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxilo, carbamoílo y/u oxo; piperazinilo opcionalmente sustituido con fenilo o pirimidinilo, dihidropiridilo, pirrolilo, pirrolinilo; imidazolilo opcionalmente sustituido con halógeno y/o alquilo inferior, pirazolilo, tienilo, tiadiazolilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo; tetrazolilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior y/o fenilo, indolinilo, indolilo, tetrahidroquinolino; benzotiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior; tetrahidroisotiazolilo opcionalmente sustituido con oxo; benzopiranilo opcionalmente sustituido con oxo, tetrahidropiraniloxi, tetrahidrofuriloxi; morfolinosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior y/o piperidilsulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior (en lo sucesivo “Z es Z-7”), un compuesto en que Z es fenilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente es halógeno, alquilo inferior, halógeno(alquilo inferior), alcoxi inferior, cicloalcoxi, alquilo inferior-carbamoílo, fenilo, alquilo inferior-morfolino y/o tetrahidropiraniloxi (en lo sucesivo “Z es Z-8”), un compuesto en que Z es heterociclilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente es halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, halógeno(alquilo inferior), alcoxi inferior, mercapto, alquilo inferior-tio, acilo, carboxilo, alcoxi inferiorcarbonilo, amino, alquilo inferior-amino, fenilo, naftilo; feniltio opcionalmente sustituido con halógeno; fenoxi opcionalmente sustituido con halógeno, oxo y/o heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior (en lo sucesivo “Z es Z-9”), un compuesto en que Z es tienilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indazolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazolilo, benzotiazolinilo, benzotiadiazolilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidrobenzofurilo, carbazolilo, acridinilo, dibenzofurilo o tiazolopiridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con los sustituyentes elegidos del grupo formado por alquilo inferior, halógeno(alquilo inferior), alcoxi inferior, alcoxi inferior-carbonilo, acilo, alcoxi inferior-carbonilo(alquilo inferior), mercapto, fenilo, naftilo, feniltio o fenoxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con halógeno, furilo, nitro, oxo, y morfolino opcionalmente sustituido con alquilo inferior (en lo sucesivo “Z es Z-10”), un compuesto en que Z es tienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, indolilo, isoindolinilo, benzopiranilo, quinolilo, carbazolilo, dibenzofurilo, benzopiranilo, benzotienilo o benzotiazolilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos del grupo formado por alquilo inferior, halógeno(alquilo inferior), alcoxi inferior, alcoxi inferior-carbonilo, acilo, fenilo, naftilo, feniltio, alquilo inferior-morfolino y oxo (en lo sucesivo “Z es Z-11”), un compuesto en que R1 es R1-2, R2 es R2-2, n es 2 y una combinación X, Y y Z, es decir (X, Y, Z), es cualquiera de las siguientes. (X,Y,Z) = (X-3,Y-2,Z-1), (X-3,Y-2,Z-2), (X-3,Y-2,Z-3), (X-3,Y-2,Z-4), (X-3,Y-2,Z-5), (X-3,Y-2,Z-6), (X-3,Y-2,Z-7),(X-3,Y2,Z-8), (X-3,Y-2,Z-9), (X-3,Y-2,Z-10), (X-3,Y-2,Z-11), (X-3,Y-3,Z-1), (X-3,Y-3,Z-2), (X-3,Y-3,Z-3), (X-3,Y-3,Z-4), (X3,Y-3,Z-5), (X-3,Y-3,Z-6), (X-3,Y-3,Z-7), (X-3,Y-3,Z-8), (X-3,Y-3,Z-9), (X-3,Y-3,Z-10), (X-3,Y-3,Z-11), (X-4,Y-2,Z-1), (X-4,Y-2,Z-2), (X-4,Y-2,Z-3), (X-4,Y-2,Z-4), (X-4,Y-2,Z-5), (X-4,Y-2,Z-6), (X-4,Y-2,Z-7), (X-4,Y-2,Z-8), (X-4,Y-2,Z-9), (X-4,Y-2,Z-10), (X-4,Y-2,Z-11), (X-4,Y-3,Z-1), (X-4,Y-3,Z-2), (X-4,Y-3,Z-3), (X-4,Y-3,Z-4), (X-4,Y-3,Z-5), (X-4,Y-3,Z-6), (X-4,Y-3,Z-7), (X-4,Y-3,Z-8), (X-4,Y-3,Z-9), (X-4,Y-3,Z-10), (X-4,Y-3,Z-11), (X-5,Y-2,Z-1), (X-5,Y-2,Z-2), (X-5,Y-2,Z-3), (X-5,Y-2,Z-4), (X-5,Y-2,Z-5), (X-5,Y-2,Z-6), (X-5,Y-2,Z-7), (X-5,Y-2,Z-8), (X-5,Y-2,Z-9), (X-5,Y-2,Z-10), (X-5,Y-2,Z-11), (X-5,Y-3,Z-1), (X-5,Y-3,Z-2), (X-5,Y-3,Z-3), (X-5,Y-3,Z-4), (X-5,Y-3,Z-5), (X-5,Y-3,Z-6), (X-5,Y-3,Z-7), (X-5,Y-3,Z-8), (X-5,Y-3,Z-9), (X-5,Y-3,Z-10) o (X-5,Y-3,Z-11) la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
La composición anoréctica o antiobesidad de la presente invención es especialmente útil para prevenir y/o tratar la obesidad y moderar la ingesta de alimento. Además la composición es eficaz para prevenir y/o tratar enfermedades en que la obesidad actúa como factor de riesgo, por ejemplo diabetes, hipertensión, hiperlipemia, aterosclerosis, síndrome coronario agudo y similares.
5 Asimismo, un compuesto de la presente invención no solo tiene actividad como antagonista del receptor NPY Y5,
sino también cualquiera de las buenas propiedades medicinales siguientes o bien todas ellas. a) débil inhibición de los enzimas CYP, b) menor inducción de un enzima metabolizador de fármaco, c) buena disposición del fármaco, es decir gran biodisponibilidad, d) baja toxicidad como inductor de anemia o similar, e) gran estabilidad metabólica, f) gran selectividad para el receptor Y5, g) gran solubilidad en agua, h) gran transportabilidad a través de la barrera hematoencefálica.
15 Además un compuesto de la presente invención tiene poca afinidad por los receptores NPY Y1 y Y2, pero una selectividad para el receptor NPY Y5. El NPY tiene una acción vasoconstrictora prolongada en la periferia mediante el receptor Y1, principalmente. Como el receptor Y5 no interviene en absoluto en esta acción, el compuesto tiene un bajo riesgo de inducir efectos secundarios basados en la vasoconstricción periférica y es de esperar que pueda usarse como una medicina segura.
El compuesto de la presente invención tiene un efecto antiobesidad porque modera la ingesta de alimento. Por tanto una de las características del presente antagonista es que no induce efectos secundarios tales como la dispepsia causada por los agentes antiobesidad que inhiben la digestión y la absorción, o efectos secundarios en el sistema
25 nervioso tales como el efecto antidepresivo debido a un inhibidor del transportador de serotonina que presenta un efecto antiobesidad.
Una composición anoréctica o antiobesidad de la presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral. En caso de administración oral puede estar en cualquier forma habitual como tabletas, granulados, polvos, cápsulas, píldoras, soluciones, jarabes, tabletas bucales, tabletas sublinguales y similares. Si la composición se administra por vía parenteral se prefiere cualquiera de las formas usuales, por ejemplo inyecciones (p.ej. intravenosa, intramuscular y análogas), supositorios, agentes endérmicos, inhalaciones y similares. Se prefiere especialmente la administración oral porque los compuestos de la presente invención tienen una gran absorbabilidad oral.
35 Una composición farmacéutica se puede elaborar mezclando una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con varios aditivos farmacéuticos adecuados para la forma de administración, tales como excipientes, aglutinantes, humectantes, disgregantes, lubricantes y diluyentes. Cuando la composición es para inyectar se puede esterilizar un ingrediente activo junto con un soporte apropiado, para obtener una composición farmacéutica.
Como ejemplos de excipientes cabe citar lactosa, sacarosa, glucosa, almidón, carbonato cálcico, celulosa cristalina y similares. Como ejemplos de aglutinantes cabe mencionar metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, gelatina, polivinilpirrolidona y similares. Como ejemplos de disgregantes carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, almidón, alginato sódico, agar, laurilsulfato sódico y similares. Como ejemplos de lubricantes talco, estearato magnésico, macrogol y similares. Como material básico para supositorios aceite de cacao, macrogol, metilcelulosa o
45 similares. Cuando la composición se prepara en forma de soluciones, inyecciones emulsionadas o en suspensión se pueden añadir, como es usual, agentes solubilizantes, suspensores, emulsionantes, estabilizantes, conservantes, isotónicos y similares. Para la administración oral se pueden agregar los agentes edulcorantes, saborizantes y análogos, habitualmente empleados.
Aunque la dosificación de un compuesto de la presente invención como composición anoréctica o antiobesidad debería establecerse considerando la edad y el peso corporal del paciente, el tipo y estado de la enfermedad, la vía de administración y demás, la dosis oral habitual para un adulto es de 0,05 hasta 100 mg/kg/día y preferiblemente de 0,1 hasta 10 mg/kg/día. Para la administración parenteral una dosis habitual es de 0,005 hasta 10 mg/kg/día y preferiblemente de 0,01 hasta 1 mg/kg/día, aunque puede variar según las vías de administración. La dosis puede
55 administrarse una sola vez al día o dividida en varias partes.
La presente invención más a fondo mediante los ejemplos siguientes.
Las abreviaturas usadas en la presente descripción tienen los significados siguientes.
Me: metilo Et: etilo i-Pr: isopropilo DMSO: dimetilsulfóxido
65 Pd-C: paladio-carbón THF: tetrahidrofurano
Ejemplos 5 Ejemplo 1 (ejemplo de referencia). Síntesis del compuesto (Ii-1)
Etapa 1
10 [Fórmula 45]
Peso mol.: 141,1 Peso mol.: 234,29
15 Se disolvió 3-fluoronitrobenceno (2,00 g, 14,2 mmoles) en dimetilsulfóxido (15 ml). Se añadió 3,5-dimetilpiperidina (3,21 g, 28,4 mmoles) y carbonato potásico (3,92 g, 28,4 mmoles) y la mezcla se agitó 3 horas a 150ºC. El reactivo se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. Se agregó acetato de etilo y hexano al residuo. Los cristales
20 precipitados se recogieron mediante filtración para obtener el nitrobenceno sustituido deseado (2,05 g, 62 % de rendimiento). RMN-H1 (CDCl3) 5 ppm: 0,76 (q, 1H, J = 12,0 Hz), 0,96 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,70-1,91 (m, 3H), 2,32 (t, 2H, J = 12,0 Hz), 3,62-3,72 (m, 2H), 7,17-7,25 (m, 1H), 7,34 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,71 (s, 1H).
25 Etapa 2
[Fórmula 46]
30 Peso mol.: 234,29 Peso mol.: 204,31
El compuesto obtenido en la etapa 1 (2,05 g, 8,75 mmoles) se disolvió en etanol (25 ml) y se añadió Pd-C al 10% (0,20 g) para efectuar la reacción de hidrogenación durante 12 horas. El Pd-C se separó filtrando a través de celite y
35 el filtrado se condensó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para obtener la anilina deseada (1,62 g, 90% de rendimiento). RMN-H1 (CDCl3) 5 ppm: 0,69 (q, 1H, J = 12,0 Hz), 0,92 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,75-1,98 (m, 3H), 2,22 (t, 2H, J = 12,0 Hz), 3,53-3,62 (m, 2H), 6,21 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,38 (s, 1H), 6,42 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 8,1 Hz).
40 Etapa 3
[Fórmula 47]
Peso mol.: 263,35 Peso mol.: 249,37
Se suspendió ácido carboxílico (el método de síntesis está descrito en la patente WO01/037826) (5,04 g, 19,1 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml). Se agregó hidruro de aluminio y litio (0,726 g, 19,1 mmoles) enfriando con hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El reactivo se agitó enfriando con hielo y se añadió cuidadosamente agua (1,5 ml) gota a gota. Después la mezcla se agitó 5 minutos a temperatura ambiente y el poso generado se separó por filtración. El filtrado se condensó a presión reducida. Se agregó acetato de etilo y hexano al residuo. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración para obtener el alcohol deseado (3,15 g, 66% de
5 rendimiento). RMN-H1 (DMSO-d6) 5 ppm: 0,88 (q, 2H, J = 11,6 Hz), 1,25 (s, 9H), 1,15-1,30 (m, 3H), 1,67-1,76 (m, 2H), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,13-3,20 (m, 2H), 4,35 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
Etapa 4 10 [Fórmula 48]
15 Peso mol.: 249,37 Peso mol.: 247,35
El compuesto obtenido en la etapa 3 (500 mg, 2,01 mmoles) se disolvió en cloroformo (5 ml) y se le adicionó peryodinano de Dess-Martin (893 mg, 2,11 mmoles). La mezcla se agitó 1 hora a temperatura ambiente. El poso se separó por filtración y el filtrado se condensó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de
20 sílice para obtener el aldehído deseado (385 mg, 77% de rendimiento). RMN-H1 (DMSO-d6) 5 ppm: 1,26 (s, 9H), 1,13-1,38 (m, 4H), 1,85-1,98 (m, 4H), 2,16 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 9,54 (s, 1H).
Etapa 5 25 [Fórmula 49]
30 Peso mol.: 247,35 Peso mol.: 435,67
La anilina obtenida en la etapa 2 (107 mg, 0,523 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml). Se le agregó el aldehído obtenido en la etapa 4 (130 mg, 0,523 mmoles) y la mezcla se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió borohidruro sódico (23,7mg, 0,628 mmoles) al reactivo y la mezcla se agitó 3 horas a temperatura ambiente.
35 El reactivo se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (99,3 mg, 43% de rendimiento). RMN-H1 (DMSO-d6) 5 ppm: 0,64 (q, 1H, J = 11,6 Hz), 0,87 (d, 6H, J, = 6,0 Hz), 0,92-1,08 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 1,151,32 (m, 2H), 1,41 (m, 1H), 1,58-1,95 (m, 7H), 2,08 (t, 2H, J = 11,6 Hz), 2,75-2,82 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,48-3,55
40 (m, 2H), 5,31 (m, 1H), 5,94 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,08-6,13 (m, 2H), 6,71 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 8,5 Hz). Punto de fusión: 161 a 162ºC.
Ejemplo 2 (ejemplo de referencia). Síntesis del compuesto (Ij-1)
45 Etapa 1 [Fórmula 50]
Peso mol.: 263,35 Peso mol.: 302,29
5 Se suspendió la amina (1,20 g, 3,64 mmoles) y 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (727 mg, 4,01 mmoles) en isopropanol (4 ml) y se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,87 ml, 10,9 mmoles). Una vez introducida la mezcla en tubos sellados se llevó a cabo la reacción en un reactor de microondas durante 1 hora a 160ºC. El reactivo se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente
10 se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar el éster deseado (222 mg, 20% de rendimiento).
Etapa 2
15 [Fórmula 51]
Peso mol.: 302,29 Peso mol.: 274,28 Peso mol.: 299,29
20 El éster obtenido en la etapa 1 (207 mg, 0,685 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml). Se añadió hidruro de aluminio y litio (31,1 mg, 0,822 mmoles) enfriando con hielo y la mezcla se agitó 0,5 horas a temperatura ambiente. El reactivo se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener alcohol. El alcohol resultante se
25 disolvió en cloroformo (3 ml). Se agregó trietilamina (0,28 ml, 2,04 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (0,12 ml, 1,64 mmoles) gota a gota, enfriando con hielo. La mezcla se agitó 1 hora a temperatura ambiente. El reactivo se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el mesilato. El mesilato resultante se disolvió en dimetilformamida (3 ml) y se añadió azida sódica (221 mg, 3,40 mmoles). La mezcla se agitó 3 horas a 110ºC. El
30 reactivo se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar la azida deseada (178 mg, 87% de rendimiento).
Etapa 3
35 [Fórmula 52]
Peso mol.: 379,44
40 Peso mol.: 299,29
La azida resultante de la etapa 2 (178 mg, 0,595 mmoles) se disolvió en etanol (3 ml) y se le incorporó Pd-C al 10% (30 mg) para efectuar la hidrogenación durante 4 horas. El Pd-C se separó por filtración a través de celite y el filtrado se condensó a presión reducida para obtener la amina.
45 La amina resultante se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) y se le agregó trietilamina (0,28 ml, 0,714 mmoles). Se añadió gota a gota cloruro de isopropilsulfonilo (0,10 ml, 1,64 mmoles), enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora. El reactivo se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y
se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar el compuesto deseado (64,8 mg, 29% de rendimiento). RMN-H1 (DMSO-d6) 5 ppm: 0,92-1,06 (m, 2 H), 1,10-1,25 (m, 2H,), 1,22 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,93-2,02 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,08-3,19 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,95 (t,
5 1H, J = 5,6 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,26 (s, 1H). Punto de fusión: 155-156ºC.
Ejemplo 3 (ejemplo de referencia). Síntesis del compuesto (Ij-62)
Etapa 1 10 [Fórmula 53]
15 Peso mol.: 329,41 Peso mol.: 257,33
La amina (132 g, 401 mmoles) se suspendió en diclorometano (1000 ml), enfriando con hielo. Sucesivamente se añadió trietilamina (123 ml, 882 mmoles) y (Boc)2O (101 ml, 440 mmoles) y se agitó durante 10 minutos. Después la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente. El residuo se vertió en ácido
20 cítrico acuoso (50 g de ácido cítrico monohidrato en 400 ml de agua) para llegar a pH 4 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, dando cuantitativamente el compuesto buscado. RMN-H1 (DMSO-d6) 5 ppm: 1,06-1,25 (m, 2H), 1,25-1,43 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,75-1,94 (m, 4H), 2,19 (tt, 1H, J = 11,7, 3,9 Hz), 3,07-3,24 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 6,74 (d, 1H, J = 6,6 Hz).
25 Etapa 2
[Fórmula 54]
Peso mol.: 257,33 Peso mol.: 229,32
Se suspendió hidruro de aluminio y litio (18,3 g, 483 mmoles) en tetrahidrofurano (800 ml) y se le añadió lentamente
35 el éster obtenido en la etapa 1 en tetrahidrofurano (300 ml), enfriando con hielo y agitando durante 1 hora. La mezcla se hizo reaccionar durante 10 minutos enfriando con hielo y 2,5 horas a temperatura ambiente. El reactivo se enfrió con hielo y se le agregó sucesivamente mezcla de agua y tetrahidrofurano (1:1, 36 ml), hidróxido sódico acuoso 2 N (18 ml) y agua (18 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos y luego 1,5 horas a temperatura ambiente. El poso se separó por filtración y el filtrado se condensó a presión reducida. Se añadió acetato de etilo y hexano al residuo. Los
40 cristales precipitados se recogieron por filtración para obtener el alcohol deseado (79,5 g, 87% de rendimiento) (de las etapas 1 y 2). RMN-H1 (DMSO-d6) 5 ppm: 0,78-1,00 (m, 2H), 1,00-1,32 (m, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,65-1,84 (m, 4H), 3,04-3,24 (m, 3H), 4,32-4,42 (m, 1H), 6,66 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
45 Etapa 3
[Fórmula 55]
Peso mol.: 229,32 Peso mol.: 254,33
El alcohol (79,5 g, 347 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (800 ml). Se le añadió sucesivamente trietilamina (72,5 ml, 520 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (32,2 ml, 416 mmoles), enfriando con hielo y agitando, y la mezcla se hizo reaccionar durante 1,5 horas. El reactivo se vertió en ácido cítrico acuoso (30 g de ácido cítrico monohidrato en 500 ml de agua) para llegar a pH 4 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 5 agua y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El cristal depositado durante el proceso de eliminación se separó por filtración y se lavó con hexano para obtener el mesilato (100 g). El mesilato obtenido se disolvió en dimetilformamida (100 ml), se le agregó azida sódica (63,7 g, 980 mmoles) y se hizo reaccionar a 80ºC durante 2 horas. El reactivo se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar
10 cuantitativamente la azida deseada (peso crudo 85,4 g). RMN-H1 (DMSO-d6) 5 ppm: 0,90-1,21 (m, 4H), 1,32-1,50 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,65-1,84 (m, 4H), 3,06-3,24 (m, 3H), 6,71 (d, 1H, J = 8,1 Hz).
Etapa 4 15 [Fórmula 56]
20 Peso mol.: 254,33 Peso mol.: 228,33
La azida obtenida en la etapa 3 se disolvió en tetrahidrofurano (900 ml) a temperatura ambiente. Sucesivamente se
le añadió trifenilfosfina (103 g, 392 mmoles) y agua (90 ml) y se hizo reaccionar a 80ºC durante 1,5 horas. Se eliminó
el disolvente (770 ml) y se agregó sucesivamente agua (300 ml), acetato de etilo (400 ml) y ácido clorhídrico 2 N 25 (150 ml) para llegar a pH 2,5 y se llevó a cabo la extracción líquido-líquido. La capa orgánica se reextrajo con ácido
clorhídrico 2 N. Después de lavarla con acetato de etilo, la capa acuosa se alcalinizó y se extrajo repetidamente con
acetato de etilo y cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro. El
disolvente se eliminó a presión reducida y se añadió hexano al residuo. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se lavaron con hexano para obtener la amina deseada (41,7 g, 53% de rendimiento) (de las etapas 3 y 4). 30 RMN-H1 (DMSO-d6) 5 ppm: 0,77-0,96 (m, 2H), 1,00-1,18 (m, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,67-1,82 (m, 4H), 2,30-2,38 (m, 2H),
2,90-3,60 (m, 2H), 3,05-3,22 (m, 1H), 6,66 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
Etapa 5
35 [Fórmula 57]
40 Peso mol.: 228,33 Peso mol.: 334,47
La amina (37,5 g, 164 mmoles) se suspendió en tetrahidrofurano (400 ml). Se adicionó lenta y sucesivamente trietilamina (91,7 ml, 656 mmoles) y cloruro de isopropilsulfonilo (32,2 ml, 416 mmoles) en un intervalo de -55ºC hasta -40ºC, agitando. La mezcla se agitó durante 6 horas, calentando gradualmente hasta 0ºC. El reactivo se vertió
45 en ácido acuoso diluido, enfriado con hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida y se añadió isopropiléter al residuo. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con isopropiléter para dar la sulfonamida deseada (43,1 g, 79% de rendimiento). RMN-H1 (DMSO-d6) 5 ppm: 0,79-0,98 (m, 2H), 1,00-1,36 (m, 3H), 1,20 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,37 (s, 9H), 1,70-1,84
50 (m, 4H), 2,72-2,80 (m, 2H), 3,04-3,22 (m, 2H), 6,68 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 6,0 Hz).
Etapa 6 [Fórmula 58]
dioxano
5 Peso mol.: 334,47 Peso mol.: 270,82
La amina protegida con Boc (43,0 g, 128 mmoles) se suspendió en metanol (200 ml) y se le agregó ácido clorhídrico 4 N en dioxano (96 ml, 384 mmoles), enfriando con hielo y agitando 20 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. El reactivo se enfrió con hielo y se le añadió isopropiléter (220 ml). Después de agitar 3 minutos los
10 cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con isopropiléter para obtener el hidrocloruro de amina deseado (30,8 g, 89% de rendimiento). RMN-H1 (DMSO-d6) 5 ppm: 0,85-1,02 (m, 2H), 1,20 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,20-1,40 (m, 3H), 1,75-1,84 (m, 2H), 1,902,00 (m, 2H), 2,73-2,82 (m, 2H), 2,83-2,97 (m, 1H), 3,08-3,20 (m, 1H), 7,01 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 8,01 (s, 3H).
15 Etapa 7
[Fórmula 59]
20 Peso mol.: 270,82 Peso mol.: 367,53
El hidrocloruro de amina (1,4 g, 5,16 mmoles) y el 2-clorobenzotiazol (2,63 g, 15,5 mmoles) se suspendieron en Nmetilpirrolidona (15 ml) y se añadió N,N-diisopropiletilamina (4,50 ml, 25,8 mmoles). Luego la mezcla se dividió en
25 dos viales y la reacción se llevó a cabo en un reactor de microondas durante 30 minutos a 220ºC. Los reactivos de los dos viales se vertieron en agua y se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (Ij-62) (1,5 g, 79% de rendimiento).
30 En la etapa 5 se hizo reaccionar cloruro de etanosulfonilo en lugar de cloruro de isopropilsulfonilo para obtener el siguiente compuesto en que R1 es etilo.
[Fórmula 60]
Peso mol.: 320,45
RMN-H1 (DMSO-d6) 5 ppm: 0,80-0,98 (m, 2H), 1,02-1,18 (m, 2H), 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22-1,34 (m, 1H), 1,37 (s, 40 9H), 1,68-1,82 (m, 4H), 2,68-2,78 (m, 2H), 2,96 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,04-3,22 (m, 1H), 6,68 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 6,0 Hz).
En la etapa 5 se hizo reaccionar cloruro de terc-butil-sulfinilo en lugar de cloruro de isopropilsulfonilo y la oxidación se realizó con mCPBA para obtener el siguiente compuesto en que R1 es terc-butilo (WO2001037826, ejemplo 3). 45
[Fórmula 61]
5
Peso mol.: 348,5
RMN-H1 (DMSO-d6) 5 ppm: 0,79-1,00 (m, 2H), 1,01-1,20 (m, 2H), 1,22-1,34 (m, 1H), 1,25 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 1,70
1,86 (m, 4H), 2,81-2,90 (m, 2H), 3,04-3,22 (m, 1H), 6,68 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,83 (t, 1H, J = 6,0 Hz).
10
Los siguientes compuestos en que R1 es etilo o terc-butilo se obtuvieron usando en la etapa 6 el compuesto anterior. Un compuesto en que R1 es etilo.
[Fórmula 62]
15
Peso mol.: 256,79
RMN-H1 (DMSO-d6) 5 ppm: 0,84-1,02 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,20-1,40 (m, 3H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,90
20
2,00 (m, 2H), 2,72-2,80 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 1H), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,03 (s, 3H). Un compuesto en que R1 es terc-butilo.
[Fórmula 63]
25
Peso mol.: 284,85
RMN-H1 (DMSO-d6) 5 ppm: 0,84-1,04 (m, 2H), 1,16-1,38 (m, 3H), 1,26 (s, 9H), 1,74-1,84 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 2H),
30
2,82-2,98 (m, 3H), 6,90 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,01 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante métodos similares. En la presente invención están incluidos los
compuestos Ij-149, Ij-151, Ij-152, Ij-153, Ij-154, Ij-155, Ij-157, Ij-158, Ij-159, Ij-160 y Ij-161.
35
[Fórmula 159]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,05 (m, 2 H), 1,05-1,15 (m, 6H), 1,25 (s, 9H,), 1,15-1,32 (m, 3H), 1,41 (m, 1H), 1,751,98 (m, 4H), 2,11 (m, 1H), 2,58-3,38 (m, 5H), 3-58-3,76 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 6,25-6,92 (m, 5H). Punto de fusión: 147 a 149ºC.
10 Compuesto Ia-140
[Fórmula 160]
RMN-H1 (CDCl3) 5: 1,02-1,20 (m, 2 H), 1,17-1,32 (m, 2 H), 1,37 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,46-1,70 (m, 4H), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 2H), 3,01 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 3,13 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,87 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,61(d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,7 Hz).
20 Compuesto Ia-141
[Fórmula 161]
RMN-H1 (CDCl3) 5: 1,00-1,30 (m, 4 H), 1,37 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,59 (m, 1H), 1,87-1,98 (m, 2H), 1,99-2,18 (m, 5H), 2,85 (q, 3H, J = 7,5 Hz), 2,97 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 3,12 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,88 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,63 (brs, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 7,8 Hz). Masa: 351[M+H].
30 Compuesto Ia-178
[Fórmula 162]
RMN-H1 (CDCl3) 5: 1,08-1,36 (m, 4H), 1,39(s, 9H), 1,59 (m, 1H), 1,90-1,99 (m, 2H), 2,16-2,26 (m, 2H), 3,17-3,34 (m, 3H), 3,69 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 2,1 Hz and 9,3 Hz), 8,49 (brs, 1H). Masa: 394[M+H]+.
40 Compuesto Ib-138
[Fórmula 163]
5 RMN-H1 (CDCl3) 5: 1,02-1,34 (m, 4 H), 1,37 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,57 (m, 1H), 1,87-1,97 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 2H), 2,93 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,13 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,99 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,38 (m, 1H), 6,49 (brs, 1H), 6,97 (q, 1H, J = 9,3 Hz) Masa:347[M+H].
Compuesto Ii-2 10 [Fórmula 164]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 5: 0,91-1,06 (m, 2H), 1,12-1,28 (m, 11H), 1,31-1,47 (m, 1H), 1,75-1,94 (m, 4H), 2,19 (t, 2H, J = 11,3 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,93-3,08 (m, 1H), 2,97 (q, 2H, J = 7,42 Hz), 3,46 (m, 2H), 3,57-3,69 (m, 2H), 5,71 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 5,77 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,88-5,96 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 7,4 Hz).
Compuesto Ii-3 20 [Fórmula 165]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,07 (m, 2 H), 1,15-1,21 (m, 1H), 1,27 (s, 9H), 1,40-1,49 (m, 2H), 1,82 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 1,92 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,79-2,84 (m, 2H), 2,97-3,10 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,55-3,62 (m, 2H), 3,84-3,91 (m, 2H), 5,50-5,59 (m, 1H), 6,40 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,56 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz). Punto de fusión: 166 a 168ºC.
30 Compuesto Ii-4
[Fórmula 166]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,87 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,93-1,06 (m, 2H), 1,13-1,21 (m, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,37-1,49 (m, 2H), 1,61-1,72 (m, 2H), 1,82 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,78-2,84 (m, 2H), 2,97-3,08 (m, 1H), 3,613,71 (m, 2H), 5,52-5,60 (m, 1H), 6,40 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,56 (s, 1H), 6,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz). Punto de fusión: 185 a 186ºC.
40 Compuesto Ii-5
[Fórmula 167]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,05 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,28-1,31 (m, 1H), 1,35-1,47 (m, 8H), 1,81 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,77-2,84 (m, 2H), 2,96-3,07 (m, 1H), 4,30-4,42 (m, 1H), 5,51-5,64 (m, 1H), 6,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,55 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz). Punto de fusión: 156 a 157ºC.
Compuesto Ii-6 10 [Fórmula 168]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,91-1,07 (m, 2H), 1,19-1,25 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,38-1,49 (m, 2H), 1,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 2,79-2,84 (m, 2H), 2,97-3,07 (m, 1H), 3,69-3,80 (m, 2H), 5,51-5,63 (m, 1H), 6,41 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,56 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz). Punto de fusión: 178 a 179ºC.
Compuesto Ii-7 20 [Fórmula 169]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,07 (m, 2H), 1,19-1,22 (m, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,38-1,48 (m, 2H), 1,82 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,79-2,84 (m, 2H), 2,95-3,09 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 5,52-5,60 (m, 1H), 6,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,56 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz). Punto de fusión: 206 a 207ºC.
Compuesto Ii-8 30 [Fórmula 170]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,91-1,05 (m, 2H), 1,16-1,24 (m, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,37-1,47 (m, 2H), 1,81 (d, 2H, J = 12,8 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 12,8 Hz), 2,75-2,81 (m, 2H), 2,96-3,08 (m, 1H), 5,45-5,52 (m, 1H), 6,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,50 (s, 1H), 6,68-6,80 (m, 2H), 11,02 (brs, 1H). Punto de fusión: 213 a 214ºC.
Compuesto Ii-9 40
[Fórmula 171]
5 0,91-1,08 (m, 2 H), 1,17-1,30 (m, 8H), 1,44 (brs, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,89 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,78-2,82 (m, 2H), 2,97-3,15 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,55-3,62 (m, 2H), 3,83-3,90 (m, 2H), 5,52-5,59 (m, 1H), 6,40 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,55 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz). Punto de fusión: 120 a 121ºC.
Compuesto Ii-10 10 [Fórmula 172]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,88 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,93-1,08 (m, 2H), 1,17-1,30 (m, 8H), 1,44 (brs, 1H), 1,52-1,61 (m, 2H), 1,83 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,78-2,84 (m, 2H), 2,98-3,15 (m, 2H), 3,62-3,71 (m, 2H), 5,52-5,60 (m, 1H), 6,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,57 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz). Punto de fusión: 144 a 145ºC.
20 Compuesto Ii-11
[Fórmula 173]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,08 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 8H), 1,33-1,50 (m, 7H), 1,82 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,89 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,78-2,86 (m, 2H), 2,96-3,14 (m, 2H), 4,30-4,45 (m, 1H), 5,50-5,61 (m, 1H), 6,40 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,55 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 7,6 Hz). Punto de fusión: 137 a 138ºC.
30 Compuesto Ii-12
[Fórmula 174]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,07 (m, 2H), 1,14-1,30 (m, 11H), 1,36-1,50 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,89 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,78-2,85 (m, 2H), 2,97-3,15 (m, 2H), 3,69-3,79 (m, 2H), 5,52-5,60 (m, 1H), 6,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,56 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,4 Hz). Punto de fusión: 158 a 159ºC.
40 Compuesto Ii-13
[Fórmula 175]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,06 (m, 2H), 1,12-1,30 (m, 8H), 1,34-1,51 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,88 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,77-2,83 (m, 2H), 2,95-3,12 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 5,51-5,59 (m, 1H), 6,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,56 (s, 1H), 6,86-6,97 (m, 2H). Punto de fusión: 157 a 158ºC.
Compuesto Ii-14 10 [Fórmula 176]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,91-1,08 (m, 2 H), 1,12-1,30 (m, 5H), 1,38-1,50 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,88 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,77-2,85 (m, 2H), 2,90-3,09 (m, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,55-3,61 (m, 2H), 3,84-3,91 (m, 2H), 5,52-5,60 (m, 1H), 6,40 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,55 (s, 1H), 6,89-7,00 (m, 2H). Punto de fusión: 150 a 151ºC.
Compuesto Ii-15 20 [Fórmula 177]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,88 (s, 3H), 0,90 (s, 3H), 0,92-1,08 (m, 2H), 1,12-1,30 (m, 5H), 1,35-1,51 (m, 1H), 1,83 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,89 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,00-2,16 (m, 1H), 2,77-2,84 (m, 2H), 2,90-3,10 (m, 3H), 3,42-3,55 (m, 2H), 5,50-5,65 (m, 1H), 6,40 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,56 (s, 1H), 6,88-7,01 (m, 2H). Punto de fusión: 132 a 133ºC.
Compuesto Ii-16 30 [Fórmula 178]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,87 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,90-1,08 (m, 2H), 1,10-1,28 (m, 5H), 1,35-1,50 (m, 1H), 1,59-1,72 (m, 2H), 1,82 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,89 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,77-2,85 (m, 2H), 2,90-3,09 (m, 3H), 3,61-3,71 (m, 2H), 5,52-5,61 (m, 1H), 6,40 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,56 (s, 1H), 6,97 (d, 2H, J = 8,0 Hz). Punto de fusión: 136 a 137ºC.
Compuesto Ii-17 40
[Fórmula 179]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,06 (m, 2H), 1,12-1,28 (m, 5H), 1,33-1,50 (m, 7H), 1,81 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,88 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,78-2,84 (m, 2H), 2,90-3,08 (m, 3H), 4,28-4,44 (m, 1H), 5,49-5,79 (m, 1H), 6,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,55 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,0 Hz). Punto de fusión: 124 a 125ºC.
Compuesto Ii-18 10 [Fórmula 180]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,07 (m, 2H), 1,12-1,29 (m, 8H), 1,36-1,51 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,89 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,78-2,86 (m, 2H), 2,90-3,09 (m, 3H), 3,68-3,80 (m, 2H), 5,51-5,81 (m, 1H), 6,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,57 (s, 1H), 6,97 (d, 2H, J = 8,4 Hz). Punto de fusión:163 a 164ºC.
Compuesto Ii-19 20 [Fórmula 181]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0.89-1.08 (m, 2H), 1.11-1.30 (m, 5H), 1.35-1.51 (m, 1H), 1.82 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 2.75-2.88 (m, 2H), 2.89-3.10 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 5.48-5.60 (m, 1H), 6.42 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.56 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 5.6 Hz). Punto de fusión: 189 a 190ºC.
Compuesto Ii-20 30 [Fórmula 182]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,95-1,13 (m, 2H), 1,31-1,59 (m, 10H), 1,73-1,92 (m, 4H), 2,12-2,26 (m, 2H), 2,84 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,07-3,30 (m, 4H), 4,30-4,46 (m, 1H), 5,64 (brs, 1H), 6,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,57 (s, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz). Punto de fusión: 165 a 166ºC.
Compuesto Ii-21 40
[Fórmula 183]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,86-1,25 (m, 10H), 1,40 (d, 3H, J = 6,9Hz), 1,52 (m, 1H), 1,82-1,93 (m, 4H), 2,95-3,00 (m, 5H), 3,63-3,91 (m, 2H), 4,61-4,68 (m, 1H), 6,73 (brs, 2H), 7,01 (d, 2H, J = 7,8Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,1Hz). Compuesto Ii-22 10 [Fórmula 184]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,98-1,10 (m, 2 H), 1,15-1,34 (m, 5H), 1,36-1,43 (m, 9H), 1,53 (m, 1H), 1,82,1-93 (m, 4H), 15 2,94-3,01 (m, 6H), 4,52 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 6,73 (brs, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 7,5Hz), 7,21-7,25 (m, 1H).
Compuesto Ii-23
[Fórmula 185] 20
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,86-1,04 (m, 4 H), 1,25 (s, 10H), 1,30 (s, 6H), 1,38 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 178-1,92 (m 4H), 2,76-2,80 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 4,54-4,63 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,22 (d, 1H, J = 8,4Hz), 6,76 (d, 1H, J 25 = 8,4Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,4Hz).
Compuesto Ii-24
[Fórmula 186] 30
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,98-1,11 (m, 5 H), 1,15-1,31 (m, 20H), 1,57 (m, 1H), 1,82,1-93 (m, 4H), 2,74-2,81 (m, 1H), 3,01-3,06 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,04-4,17 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 9,0Hz).
Compuesto Ii-25
[Fórmula 187]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,98-1,20 (m, 13 H), 1,30 (d, 3H, J = 3H), 1,59 (m, 1H), 1,81-1,91 (m, 4H), 2,73-2,83 (m, 1H), 2,94-3,04 (m, 4H), 3,35-3,45 (m, 2H), 4,08-4,19 (m, 3H), 6,88 (brs, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 8,4Hz). Compuesto Ii-26 10 [Fórmula 188]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 1,02-1,10 (m, 2H), 1,19-1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,55 (m, 1H), 1,86-1,93 (m, 4H), 3,01-3,04 15 (m, 3H), 6,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,03 (m, 1H), 7,37-7,43 (m, 3H), 7,76-7,80 (m, 1H), 8,20-8,23 (m, 1H), 8,34-8,40 (m, 1H), 8,78-8,79 (m, 1H).
Compuesto Ii-27
20 [Fórmula 189]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 1,03-1,10 (m, 2H), 1,20-1,30 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,53 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 25 2,39-3,15 (m, 3H), 7,33-7,35 (m, 3H), 7,71-7,75 (m, 1H), 8,16-8,18 (m, 1H), 829-8,32 (m, 1H), 8,76-8,78 (m, 1H).
Compuesto Ii-28
[Fórmula 190] 30
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 1,04-1,11 (m, 2H), 1,15-1,28 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J =7,2 Hz), 1,59 (m, 1H), 1,87-1,91 (m, 4H), 2,93-3,08 (m, 2H), 2,97 (q, 2H, J =7,2 Hz), 3,06-3,08 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,17 (d, 1H, J =7,5Hz), 7,43 (d, 1H, J 35 =7,5Hz), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,80-7,84 (m, 1H), 8,25-8,27 (m, 1H), 8,39-8,44 (m, 1H), 8,80-8,82 (m, 1H).
Compuesto Ii-29
[Fórmula 191]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,99-1,10 (m, 2H), 1,15-1,28 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J =7,5 Hz), 1,52 (m, 1H), 1,84-1,91 (m, 4H), 2,94-3,01 (m, 5H), 6,88 (m, 1H), 7,00 (d, 1H, J =7,8 Hz), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 3,3, Hz), 7,90 (d, 1H, J =3,3 Hz).
Compuesto Ii-30 10 [Fórmula 192]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,93-1,08 (m, 2 H), 1,18-1,33 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,45 (m, 1H), 1,78-1,97 (m, 4 H), 2,862,94 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,63-6,71 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,06 (s, 1H), 7,15 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,60 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,31 (s, 1H).
Compuesto Ii-31 20 [Fórmula 193]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,93-1,08 (m, 2 H), 1,13-1,28 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,43 (m, 1H), 1,76-1,97 (m, 4 H), 2,833,18 (m, 3H), 5,79 (m, 1H), 6,21 (s, 2H), 6,44 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,58-6,67 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,21 (s, 2H). Punto de fusión: 205 a 206ºC.
Compuesto Ii-32 30 [Fórmula 194]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,05 (m, 2 H), 1,05-1,28 (m, 11H), 1,41 (m, 1H), 1,75-1,92 (m, 4 H), 2,11 (t, 2H, J = 10,0 Hz), 2,73-2,82 (m, 2H), 2,91-3,08 (m, 3H), 3,24 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 3,62-3,72 (m, 2H), 5,07 (m, 1H), 6,47 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 7,6 Hz). Punto de fusión: 165 a 166ºC.
Compuesto Ii-33 40
[Fórmula 195]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,91-1,06 (m, 2H), 1,15-1,26 (m, 8H), 1,33-1,48 (m, 1H), 1,71-1,93 (m, 4H), 2,88 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,93-3,15 (m, 2H), 5,70 (brs, 2H), 6,63 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,57 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,88-7,93 (m, 2H).
Compuesto Ii-34 10 [Fórmula 196]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,98-1,02 (m, 2H), 1,16-1,18 (m, 5H), 1,42 (s, 1H), 1,75-1,91 (m, 4H), 2,88 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,96 (q, 3H, J = 7,3 Hz), 6,63 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,99-7,02 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,57 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,89-7,92 (m, 2H).
Compuesto Ii-35 20 [Fórmula 197]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,52 (m, 5H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,75-1,96 (m, 4H), 2,50-3,10 (m, 3H), 2,62 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 5,55-5,70 (m, 1H), 6,57 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,80-7,04 (m, 4H), 7,01 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,7 Hz).
Compuesto Ii-36 30 [Fórmula 198]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,50 (m, 5H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,70-3,10 (m, 3H), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,70 (s, 3H), 5,40-5,50 (m, 1H), 6,53 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,78-6,90 (m, 4H), 6,99 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Compuesto Ii-37 40
[Fórmula 199]
5 RMN-H1 (CDCl3) 5: 1,02-1,32 (m, 4 H), 139 (s, 9H,), 1,58 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 2H), 2,12-2,22 (m, 2H), 3,02 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,25 (m, 1H), 3,67 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,67(d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,7 Hz) Masa: 393[M+H]. Compuesto Ii-38 10 [Fórmula 200]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,93-1,07 (m, 2H), 1,17-1,26 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,43 (s, 1H), 1,77-1,85 (m, 2H), 15 1,85-1,94 (m, 2H), 2,82 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 2,98 (m, 1H), 2,97 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5,87 (m, 1H), 6,56 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,6 Hz).
Compuesto Ii-39
20 [Fórmula 201]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,98-1,10 (m, 2H), 1,19-1,35 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,46 (s, 1H), 1,73-1,98 (m, 4H), 2,93 (m, 25 1H), 3,04 (m, 1H), 6,60-6,69 (m, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,05 (s, 1H).
Compuesto Ii-40
30 [Fórmula 202]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,09 (m, 2H), 1,26-1,29 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,45 (s, 1H), 1,76-1,94 (m, 4H), 35 1,76 (s, 2H), 2,93 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 6,66 (s, 1H), 6,94-7,01 (m, 2H), 7,49 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,04 (s, 1H).
Compuesto Ii-41
[Fórmula 203]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,91-1,05 (m, 2H), 1,17-1,33 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,35-1,48 (m, 1H), 1,76-1,88 (m, 2H), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,76-2,82 (m, 1H), 2,96-3,08 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 5,21-5,30 (m, 1H), 6,57 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2,3 Hz).
Compuesto Ii-42 10 [Fórmula 204]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,98-1,01 (m, 2H), 1,18-1,28 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,42 (s, 1H), 1,76-1,85 (m, 2H), 1,85-1,93 (m, 2H), 2,79 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,02 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 5,26 (m, 1H), 6,58 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,44 (br s, 1H).
Compuesto Ii-43 20 [Fórmula 205]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,98-1,06 (m, 2H), 1,16-1,25 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J =7,5 Hz), 1,51 (m, 1H), 1,83-1,91 (m, 4H), 2,85 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,04(m, 1H), 3,56 (s, 3H), 5,46 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 5,76 (s, 1H), 6,49 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7,5Hz), 7,32 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 7,5 Hz).
Compuesto Ii-44 30 [Fórmula 206]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,05 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,24 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,76-1,91 (m, 4H), 2,91 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,35 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46-7,49 (m, 3H), 7,73-7,76 (m, 2H).
Compuesto Ii-45 40 [Fórmula 207]
Compuesto Ii-46
[Fórmula 208]
RMN-H1 (CDCl3) 5: 1,02-1,32 (m, 4H), 1,24 (d, 6H, J = 6,0 Hz); 1,39 (s, 9H), 1,54 (m, 1H), 1,84-1,94 (m, 2H), 2,122,22 (m, 2H), 2,39 (t, 2H, J = 10,5 Hz), 2,94 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 3,24 (m, 1H), 3,38 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,61 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,72-4,00 (m, 2H), 5,83-5,94 (m, 1H), 5,96-6,10 (m, 2H).
15 Compuesto Ii-47
[Fórmula 209]
20 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,91-1,07 (m, 2H), 1,16-1,34 (m, 11H), 1,40 (m, 1H), 1,79 (d, 2H, J = 12,5 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 11,9 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,01 (m, 1H), 6,12-6,18 (m, 3H), 6,30 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz). 25 Compuesto Ii-48 [Fórmula 210]
30 RMN-H1 (CDCl3) 5: 1,00-1,28 (m, 4H), 1,39 (s, 9H), 1,56 (m, 1H), 1,91 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,08-2,21 (m, 4H), 2,58 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,97 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,23 (m, 1H), 3,70 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 3,80 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 6,66 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,7 Hz).
35 Compuesto Ii-49
[Fórmula 211]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,06 (m, 2H), 1,17-1,33 (m, 11H), 1,41 (m, 1H), 1,80 (d, 2H, J = 12,9 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,01 (m, 1H), 6,07 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 6,34-6,43 (m, 2H), 6,51 (dd, 1H, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,11 (t, 1H, 8,2 Hz).
Compuesto Ii-50
[Fórmula 212]
5
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,08 (m, 2H), 1,14-1,31 (m, 8H), 1,43 (m, 1H), 1,76-1,94 (m, 4H), 2,82 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,95-3,16 (m, 2H), 5,90 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 6,56 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 10 Hz).
Compuesto Ii-51
[Fórmula 213] 15
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,08 (m, 2H), 1,13-1,31 (m, 8H), 1,42 (m, 1H), 1,76-1,94 (m, 4H), 2,83 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,95-3,16 (m, 2H), 6,07 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,36-6,46 (m, 2H), 6,53 (dd, 1H, J1 = 8,1 Hz, J2 = 1,9 Hz), 6,95 (d, 20 1H, J = 7,9 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,1 Hz).
Compuesto Ii-52
[Fórmula 214] 25
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,91-1,10 (m, 2H), 1,19-1,37 (m, 11H), 1,45 (m, 1H), 1,78-1,90 (m, 4H), 2,84 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,04 (m, 1H), 4,64 (q, 2H, J = 9,0 Hz), 5,73 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,13-6,21 (m, 2H), 6,26 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,78 30 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,99 (t, 1H, 8,0 Hz).
Compuesto Ii-53
[Fórmula 215] 35
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,06 (m, 2H), 1,13-1,30 (m, 8H), 1,42 (m, 1H), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,80 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,93-3,16 (m, 2H), 5,66 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 6,53 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,92 (t, 1H, JH - F = 40 75 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
Compuesto Ii-54
[Fórmula 216]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,88-1,05 (m, 2H), 1,14-1,32 (m, 11H), 1,41 (m, 1H), 1,75-1,94 (m, 4H), 2,77 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,01 (m, 1H), 4,54 (q, 2H, J = 9,0 Hz), 5,33 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 6,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,8 Hz).
Compuesto Ii-55 10 [Fórmula 217]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,06 (m, 2H), 1,14-1,31 (m, 8H), 1,40 (m, 1H), 1,74-1,93 (m, 4H), 2,79 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,94-3,15 (m, 6H), 3,69 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 5,70-5,94 (m, 4H), 6,94 (d, 1H, J = 8,0 Hz). Compuesto Ii-56 20 [Fórmula 218]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,98-1,14 (m, 2H), 1,15-1,32 (m, 5H), 1,54 (m, 1H), 1,83-1,96 (m, 4H), 2,89-3,10 (m, 5H),
25 6,17 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,21 (dd, 1H, J1 = 9,1 Hz, J2 = 2,5 Hz), 7,27,(dd, 1H, J1 = 8,2 Hz, J2 = 4,4 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,45 (dd, 1H, J1 = 4,3 Hz, J2 = 1,5 Hz).
Compuesto Ii-57 30 [Fórmula 219]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,97-1,14 (m, 2H), 1,17-1,34 (m, 8H), 1,54 (m, 1H), 1,83-1,96 (m, 4H), 2,94 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,99-3,18 (m, 2H), 6,17 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,21 (dd, 1H, J1 = 9,1 Hz, J2 = 2,5 Hz), 7,27 (dd, 1H, J1 = 8,2 Hz, J2 = 4,1 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,45 (dd, 1H, J1 = 4,3 Hz, J2 = 1,5 Hz).
40 Compuesto Ii-58
[Fórmula 220]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,07 (m, 2H), 1,12-1,29 (m, 5H), 1,40 (m, 1H), 1,74-1,93 (m, 4H), 2,80 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,92-3,07 (m, 7H), 3,69 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 5,69-5,95 (m, 4H), 6,99 (d, 1H, J = 7,7 Hz). Compuesto Ii-59 10 [Fórmula 221]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,94-1,11 (m, 2H), 1,14-1,30 (m, 5H), 1,47 (m, 1H), 1,78-1,95 (m, 4H), 2,88-3,09 (m, 5H), 15 3,80 (s, 3H), 6,09 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 6,81-6,86 (m, 1H), 6,96 (dd, 1H, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 2,8 Hz).
Compuesto Ii-60
20 [Fórmula 222]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 1,03 (m, 2H), 1,19 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 1,21 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,76-1,95 (m, 4H), 2,90 (t,
25 2H, J = 5,8 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 3,03 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,03 (s, 1H).
Compuesto Ii-61 30 [Fórmula 223]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0.96-1.09 (m, 2H), 1.18-1.29 (m,2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.47 (m, 1H), 1.87 (m, 5H), 2.90 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.97 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 3.02 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 6.63 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.14 (m, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.83 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.52 (d, 1H, J = 4.0 Hz).
Compuesto Ii-62 40
[Fórmula 224]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0.98-1.01 (m, 2H), 1.20 (s, 9H), 1.20-1.37 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.76-1.96 (m, 4H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.36 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.57 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 5.66 (m, 1H), 6.54 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
Compuesto Ii-63 10 [Fórmula 225]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,14 (m, 2H), 1,14-1,32 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,50 (m, 1H), 1,76-1,96 (m, 4H), 2,91-3,10 (m, 3H), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,28 (m, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,32-7,46 (m, 3H), 8,20 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,22 (s, 2H).
Compuesto Ii-64 20 [Fórmula 226]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 1,03-1,15 (m, 2H), 1,18-1,29 (m, 2H), 1,24 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,52 (m, 1H), 1,86-1,94 (m, 2H), 2,10-2,19 (m, 2H), 2,40 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,95 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,23 (m, 1H), 3,40 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 3,75-3,85 (m, 2H), 3,86 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,14 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,15 (s, 1H), 6,29 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,5 Hz).
30 Compuesto Ii-65
[Fórmula 227]
35 RMN-H1 (CDCl3) 5: 1,08-1,16 (m, 2H), 1,14 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,21-1,30 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,78 (t, 2H, J = 10,6 Hz), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,11-2,19 (m, 2H), 2,78 (d, 2H, J = 10,6 Hz), 3,06 (s, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,703,80 (m, 2H), 4,02 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 5,37 (s, 1H), 6,30 (s, 1H).
40 Compuesto Ii-66
[Fórmula 228]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 1,01-1,12 (m, 2H), 1,20-1,34 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,54 (m, 1H), 1,82-1,99 (m, 4H), 2,91-2,98 (m, 2H), 3,06 (m ,1H), 6,17 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,20 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,54 (s, 1H).
Compuesto Ii-67 10 [Fórmula 229]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,06 (m, 2H), 1,20-1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,88-1,96 (m, 2H), 2,78-2,86 (m, 2H), 3,02 (m ,1H), 5,89 (s, 1H), 6,56 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Compuesto Ii-68 20 [Fórmula 230]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,05 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 1,20-1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,42 (m, 1H), 1,80-1,96 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 3,04 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 6,44 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Compuesto Ii-69 30 [Fórmula 231]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,95-1,10 (m, 2H), 1,20-1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,47 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 2H), 1,881,95 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 2H), 3,02 (s, 1H), 6,07 (m, 1H), 6,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,04 (s, 1H).
Compuesto Ii-70 40
[Fórmula 232]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,93-1,05 (m, 2H), 1,10-1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,86 (m, 2H), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,78-2,83 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 4,80 (q, 2H, J = 9,2 Hz), 5,48 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 6,69-6,76 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
Compuesto Ii-71 10 [Fórmula 233]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,10 (m, 2H), 1,20-1,32 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,82-1,88 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,83-2,88 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 9,2, 8,8 Hz), 7,37 (m, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,99 (s, 1H).
Compuesto Ii-72 20 [Fórmula 234]
25 Compuesto Ii-73
[Fórmula 235]
30
Compuesto Ii-74
[Fórmula 236]
Compuesto Ii-75
[Fórmula 237]
Compuesto Ii-76
[Fórmula 238]
10
Compuesto Ii-77
[Fórmula 239]
Compuesto Ii-78
[Fórmula 240]
Compuesto Ii-79
[Fórmula 241]
Compuesto Ii-80
30
[Fórmula 242]
Compuesto Ii-81
[Fórmula 243]
5
Compuesto Ii-82
[Fórmula 244]
Compuesto Ii-83
15
[Fórmula 245]
20 Compuesto Ii-84
[Fórmula 246]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,91-1,08 (m, 2H), 1,14-1,30 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,41 (m, 1H), 1,73-1,94 (m, 4H), 2,34-2,46 (m, 2H), 2,85 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,00 (m, 1H), 3,25 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,2 7 (d, 2H, J = 11,7 Hz), 6,52 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
30 Compuesto Ii-85
[Fórmula 247]
[Fórmula 248]
Compuesto Ii-87
[Fórmula 249]
Compuesto Ii-88
[Fórmula 250]
Compuesto Ii-89
20
[Fórmula 251]
25 Compuesto Ii-90
[Fórmula 252]
Compuesto Ii-91
[Fórmula 253]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,05 (m, 2H), 1,13 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,18-1,30 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,76-1,83 (m, 2H), 1,83-1,93 (m, 2H), 2,19 (dd, 1H, J = 11,2, 11,2 Hz), 2,76-2,82 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,45 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 3,58-3,69 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 5,77 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,90 (s, 1H), 5,91 (m, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
10 Compuesto Ii-92
[Fórmula 254]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,07 (m, 2H), 1,14-1,30 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,32-1,46 (m, 1H), 1,75-1,92 (m, 4H), 2,78-2,83 (m, 2H), 2,95-3,18 (m, 6H), 3,66-3,72 (m, 4H), 5,75 (brs, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
20 Compuesto Ii-93
[Fórmula 255]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,08 (m, 2H), 1,13-1,27 (m, 5H), 1,42 (m, 1H), 1,74-1,93 (m, 4H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,81 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,00 (m, 1H), 3,49 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,66 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 5,005,50 (brs, 2H), 6,07-6,15 (m, 2H), 6,25(s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 6,6Hz).
30 Compuesto Ii-94
[Fórmula 256]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,07 (m, 2H), 1,15-1,32 (m, 5H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,74-1,93 (m, 4H), 2,30-2,42 (m, 2H), 2,81 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,92-3,18 (m, 2H), 3,49 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,66 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,70-5,30 (brs, 2H), 6,05-6,16 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,1Hz).
40 Compuesto Ii-95
[Fórmula 257]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,06 (m, 2H), 1,16-1,31 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,73-1,94 (m, 4H), 2,34-2,46 (m, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,94-3,16 (m, 2H), 3,28 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,27 (d, 2H, J = 11,7 Hz), 6,52 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Compuesto Ii-96 10 [Fórmula 258]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,91-1,04 (m, 2H), 1,20-1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,40 (m, 1H), 1,76-1,95 (m, 4H), 2,77-2,83 (m, 2H), 2,99-3,04 (m, 5H), 3,67-3,72 (m, 4H), 5,71 (m, 1H), 5,79 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,89 (s, 1H), 5,90 (m, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Compuesto Ii-97 20 [Fórmula 259]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,03 (m, 2H), 1,20-1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,41 (m, 1H), 1,77-1,93 (m, 4H), 2,78-2,83 (m, 2H), 2,97-3,05 (m, 5H), 3,68-3,72 (m, 4H), 5,36 (m, 1H), 6,04 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,10 (s, 1H), 6,11 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 8,0, 8,0 Hz).
Compuesto Ii-98 30 [Fórmula 260]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,04 (m, 2H), 1,17-1,29 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,41 (m, 1H), 1,75-1,92 (m, 4H), 2,77-2,83 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 5H), 3,09 (m, 1H), 3,67-3,72 (m, 4H), 5,36 (m, 1H), 6,04 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,10 (s, 1H), 6, 11 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 8,0, 8,0 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
Compuesto Ii-99 40
[Fórmula 261]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,06 (m, 2H), 1,15-1,31 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,47-1,62 (m, 6H), 1,74-1,94 (m, 4H), 2,78 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,93-3,16 (m, 6H), 5,64-5,76 (m, 2H), 5,83-5,92 (m, 2H), 6,94 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Compuesto Ii-100 10 [Fórmula 262]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,06 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,74-1,96 (m, 8H), 2,79 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,93-3,18 (m, 6H), 5,48-5,67 (m, 4H), 6,94 (d, 1H, J = 8,1 Hz). Compuesto Ii-101 20 [Fórmula 263]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,06 (m, 2H), 1,13-1,29 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,47-1,62 (m, 25 6H), 1,75-1,94 (m, 4H), 2,79 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,03-3,10 (m, 4H), 5,64-5,75 (m, 2H), 5,835,91 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Compuesto Ii-102
30 [Fórmula 264]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,07 (m, 2H), 1,3,3-1,29 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,41 (m, 1H), 1,74-1,96 (m, 35 8H), 2,79 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,00 (m, 1H), 3,09-3,19 (m, 4H), 5,46-5,66 (m, 4H), 6,99 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
Compuesto Ii-103
[Fórmula 265]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,91-1,03 (m, 2H), 1,16-1,29 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,75-1,92 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,35-2,43 (m, 4H), 2,75-2,82 (m, 2H), 2,88-3,13 (m, 6H), 5,67 (m, 1H), 5,76 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 5,82-5,92 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
Compuesto Ii-104 10 [Fórmula 266]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,02 (m, 2H), 1,19-1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,39 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,38-2,42 (m, 4H), 2,77-2,83 (m, 5H), 2,98-3,09 (m, 5H), 5,67 (m, 1H), 5,76 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 5,88 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
Compuesto Ii-105 20 [Fórmula 267]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,95-1,09 (m, 2H), 1,18-1,31 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,44 (m, 1H), 1,78-1,93 (m, 4H), 2,87-2,92 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 6,13 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 6,22 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,52 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,26 (s, 2H).
Compuesto Ii-106 30 [Fórmula 268]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,97-1,08 (m, 2H), 1,17-1,29 (m, 5H), 1,40-1,68 (m, 3H), 1,80-1,92 (m, 2H), 2,90 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,94-3,06 (m, 3H), 6,12-6,22 (m, 4H), 6,50-6,54 (m, 2H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,26-7,27 (m, 2H). Compuesto Ii-107 40
[Fórmula 269]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,91-1,03 (m, 2H), 1,16-1,29 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,74-1,92 (m, 4H), 2,75-2,81 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,35-3,47 (m, 4H), 5,59-5,67 (m, 4H), 6,91 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
Compuesto Ii-108 10 [Fórmula 270]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,03 (m, 2H), 1,18-1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,40 (m, 1H), 1,75-1,94 (m, 4H), 2,75-2,81 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,34-3,47 (m, 4H), 5,58-5,70 (m, 4H), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz). Compuesto Ii-109
20 [Fórmula 271]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0.90-1.51 (m, 10H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.56-1.67 (m, 3H), 1.71-1.93 (m, 6H), 2.64 (s, 25 3H), 2.78 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.93-3.17 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 5.56-5.77 (m, 4H), 6.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
Compuesto Ii-110
[Fórmula 272] 30
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,83-1,01 (m, 2H), 1,00-1,40 (m, 3H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,68-1,91 (m, 4H), 2,73 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,90-3,15 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 5,60-5,72 (m, 4H), 6,94 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,15-7,35 (m, 35 5H).
Compuesto Ii-111
[Fórmula 273]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,97-1,14 (m, 2H), 1,14-1,33 (m, 5H), 1,45-1,61 (m, 1H), 1,81-1,96 (m, 4H), 2,90-3,10 (m, 5H), 6,34 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,99-7,07 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H, J = 8,2, 4,1 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,48 (dd, 1H, J = 4,1, 1,4 Hz).
Compuesto Ii-112 10 [Fórmula 274]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,97-1,13 (m, 2H), 1,17-1,34 (m, 8H), 1,45-1,59 (m, 1H), 1,81-1,99 (m, 4H), 2,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,99-3,21 (m, 2H), 6,33 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 13,5, 2,2 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,2, 4,1 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,48 (dd, 1H, J = 4,1, 1,4 Hz).
Compuesto Ii-113 20 [Fórmula 275]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,93-1,13 (m, 2H), 1,15-1,34 (m, 8H), 1,39-1,57 (m, 1H), 1,79-1,95 (m, 4H), 2,87 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,94-3,16 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 5,66 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,91-7,02 (m, 2H), 7,29 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 9,3 Hz).
Compuesto Ii-114 30 [Fórmula 276]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,93-1,10 (m, 2H), 1,14-1,33 (m, 8H), 1,41-1,56 (m, 1H), 1,79-1,94 (m, 4H), 2,89 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,95-3,16 (m, 2H), 6,00 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,86 (s, 1H).
Compuesto Ii-115 40
[Fórmula 277]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,94-1,06 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,84 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,85-2,90 (m, 2H), 2,97-3,06 (m, 1H), 5,93-5,99 (m, 1H), 6,63-6,79 (m, 3H), 7,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,32 (s, 1H).
Compuesto Ii-116 10 [Fórmula 278]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,95-1,07 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,39-1,47 (m, 1H), 1,80 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,87-2,93 (m, 2H), 2,98-3,06 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 6,27 (s, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
Compuesto Ii-117 20 [Fórmula 279]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,94-1,08 (m, 4H), 1,20 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,39-1,51 (m, 1H), 1,80 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,88 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,87-2,94 (m, 2H), 2,97-3,07 (m, 1H), 3,08-3,14 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 6,27 (s, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,82 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Compuesto Ii-118 30 [Fórmula 280]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,06 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,38-1,50 (m, 1H), 1,83 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,80-2,86 (m, 2H), 2,96-3,06 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 5,58-5,65 (m, 1H), 6,27 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,38 (s, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Compuesto Ii-119 40
[Fórmula 281]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,94-1,06 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,39-1,50 (m, 1H), 1,84 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,81-2,89 (m, 2H), 2,96-3,07 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 5,79-5,84 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
Compuesto Ii-120 10 [Fórmula 282]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,93-1,10 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,37-1,40 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,83 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,79-2,96 (m, 2H), 2,97-3,07 (m, 1H), 4,33-4,46 (m, 1H), 5,50-5,59 (m, 1H), 6,25 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,57 (s, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Compuesto Ii-121 20 [Fórmula 283]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,06 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,36-1,49 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,80-2,87 (m, 2H), 2,95-3,97 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 5,85-5,92 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
Compuesto Ii-122 30 [Fórmula 284]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,08 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,38-1,41 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,82 (d, 2H, J = 11,8 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 11,8 Hz), 2,83-2,88 (m, 2H), 2,98-3,06 (m, 1H), 4,33-4,47 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,32 (s, 1H).
Compuesto Ii-123 40
[Fórmula 285]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,93-1,06 (m, 4H), 1,22 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,26 (s, 9H), 1,39-1,50 (m, 1H), 1,81 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,87-2,93 (m, 2H), 2,96-3,07 (m, 1H), 4,39-4,47 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,54 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,86 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Compuesto Ii-124 10 [Fórmula 286]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,05 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,36-1,51 (m, 1H), 1,79 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,80-2,86 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,02-3,05 (m, 1H), 3,49 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 6,02 (s, 1H), 6,20 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Compuesto Ii-125 20 [Fórmula 287]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,02 (m, 4H), 1,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,25 (s, 9H), 1,35-1,42 (m, 1H), 1,79 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 1,90 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,80-2,86 (m, 2H), 2,96-3,05 (m, 1H), 3,42-3,51 (m, 4H), 4,20-4,26 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
Compuesto Ii-126 30 [Fórmula 288]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,02 (m, 4H), 1,09 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,25 (s, 9H), 1,43-1,55 (m, 1H), 1,80 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,84 (m, 2H), 2,97-3,08 (m, 1H), 3,37 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 4,71-4,80 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,19 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
40 Compuesto Ii-127
[Fórmula 289]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,94-1,12 (m, 2H), 1,14-1,39 (m, 5H), 1,34-1,56 (m, 1H), 1,70-1,97 (m, 4H), 2,87-3,10 (m, 5H), 6,17 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 6,94-7,06 (m, 2H), 7,35-7,47 (m, 4H), 7,75-7,80 (m, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,0 Hz). Compuesto Ii-128 10 [Fórmula 290]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,12 (m, 2H), 1,14-1,31 (m, 5H), 1,31-1,55 (m, 1H), 1,70-1,96 (m, 4H), 2,89-3,09 (m, 15 5H), 6,24 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,94-7,05 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,88-7,97 (m, 2H), 8,07 (d, 1H, J = 2,5 Hz).
Compuesto Ii-129
20 [Fórmula 291]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,98-1,12 (m, 2H), 1,18-1,30 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,48 (m, 1H), 1,79-1,95 (m, 25 4H), 2,92-3,09 (m, 3H), 2,97 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 6,27 (m, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 8,18-8,25 (m, 2H), 8,23 (s, 2H).
Compuesto Ii-130
30 [Fórmula 292]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,12 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,45-1,64 (m, 1H), 1,78-1,96 35 (m, 4H), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,95-3,15 (m, 1H), 3,22-3,28 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,94-7,02 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,46 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 9,0 Hz),
Compuesto Ii-131
[Fórmula 293]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,12 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,48-1,62 (m, 1H), 1,78-1,96 (m, 4H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,94-3,10 (m, 1H), 3,22-3,28 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,22 (td, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 7,47-7,56 (m, 1H), 7,77-7,88 (m, 3H).
Compuesto Ii-132 10 [Fórmula 294]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,13 (m, 2H), 1,15-1,32 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,48-1,65 (m, 1H), 1,78-1,96 (m, 4H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,94-3,12 (m, 1H), 3,22-3,28 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 7,86 (td, 1H, J = 7,5, 3,0 Hz).
20 Compuesto Ii-133
[Fórmula 295]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,08 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,42-1,58 (m, 1H), 1,72-1,94 (m, 4H), 2,95-3,20 (m, 4H), 4,89-4,98 (m, 2H), 6,65 (brs, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
30 Compuesto Ii-134
[Fórmula 296]
35
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,08 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,42-1,58 (m, 1H), 1,72-1,94 (m, 4H), 2,92-3,20 (m, 4H), 6,74 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,97 (s, 1H), 7,08-7,24 (m, 5H).
40
Compuesto Ii-135
[Fórmula 297]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,95-1,10(m, 2H), 1,12-1,30 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,48-1,60 (m, 1H), 1,76-1,94 (m, 4H), 2,92-3,10 (m, 1H), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,18-3,30 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,02 (brs, 1H), 7,11 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,42-7,56 (m, 2H), 7,85 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,03 (s, 1H).
Compuesto Ii-136 10 [Fórmula 298]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,98-1,12 (m, 2H), 1,13-1,30 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,48-1,62 (m, 1H), 1,78-1,96 (m, 4H), 2,92-3,12,(m, 1H), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,22-3,32 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,02 (s, 2H).
Compuesto Ii-137 20 [Fórmula 299]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,95-1,12 (m, 2H), 1,13-1,30 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,65-1,95 (m, 5H), 2,93-3,12 (m, 1H), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,25-3,40 (m, 2H), 5,07-5,16 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,92-8,03 (m, 3H), 8,33 (d, 1H, J = 6,0 Hz).
Compuesto Ii-138 30 [Fórmula 300]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,91-1,26 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,36-1,43 (m, 1H), 1,78-1,90 (m, 4H), 2,90-3,07 (m, 3H), 2,96 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 5,69 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 5,8 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,16-7,39 (m, 3H), 7,73-7,79 (m, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H).
Compuesto Ii-139 40
[Fórmula 301]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,06 (m, 4H), 1,20 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,40-1,52 (m, 1H), 1,81 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,88 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,90-2,98 (m, 2H), 2,99-3,13 (m, 2H), 5,68 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 5,81 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,16-7,40 (m, 3H), 7,76 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,87 (s, 1H).
Compuesto Ii-140 10 [Fórmula 302]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,06 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,40-1,49 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 2,90-2,99 (m, 2H), 3,01-3,06 (m, 1H), 5,67 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 5,81 (s, 1H), 6,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,147,40 (m, 3H), 7,76 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,87 (s, 1H).
Compuesto Ii-141 20 [Fórmula 303]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,97-1,06 (m, 2H), 1,18-1,27 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,45-1,59 (m, 1H), 1,76-1,81 (m, 2H), 1,87-1,91 (m, 2H), 2,97-3,09 (m, 1H), 3,10-3,13 (m, 1H), 3,17-3,22 (m, 2H), 6,94-7,02 (m, 2H), 6,98 (td, 1H, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 7,8, 0,6 Hz), 8,00-8,05 (m, 1H).
Compuesto Ii-142 30 [Fórmula 304]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,04 (m, 2H), 1,18-1,28 (m, 2H), 1,20 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,43-1,59 (m, 1H), 1,74-1,79 (m, 2H), 1,85-1,90 (m, 2H), 2,92-3,07 (m, 1H), 3,09-3,18 (m, 3H), 6,92-6,99 (m, 2H), 7,10 (td, 1H, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,89-7,97 (m, 1H).
Compuesto Ii-143 40 [Fórmula 305]
Compuesto Ii-144
[Fórmula 306]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,97-1,08 (m, 2H), 1,16-1,24 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,42-1,59 (m, 1H), 1,74-1,80 (m, 2H), 1,85-1,90 (m, 2H), 2,92-3,03 (m, 1H), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 6,99-7,07 (m, 2H), 7,33 (dd, 1H, J = 9,0, 4,8 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 8,00 (t, 1H, J = 5,4 Hz).
15 Compuesto Ii-145
[Fórmula 307]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,97-1,09 (m, 2H), 1,17-1,23 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,43-1,59 (m, 1H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,85-1,92 (m, 2H), 2,95-3,06 (m, 1H), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,19 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,01 (d, 1H, J =8,1 Hz), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H, J = 8,7, 0,6 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 2,1, 0,9 Hz), 8,11-8,18 (m, 1H).
25 Compuesto Ii-146
[Fórmula 308]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,98-1,06 (m, 2H), 1,15-1,21 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,42-1,58 (m, 1H), 1,70-1,81 (m, 2H), 1,82-1,96 (m, 2H), 2,93-3,00 (m, 3H), 3,13-3,19 (m, 2H), 6,98-7,02 (m, 2H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 1H), 8,18-8,21 (m, 1H).
35 Compuesto Ii-147
[Fórmula 309]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,98-1,04 (m, 2H), 1,16-1,23 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,43-1,59 (m, 1H), 1,73-1,78 (m, 2H), 1,86-1,89 (m, 2H), 2,93-3,00 (m, 3H), 3,11-3,15 (m, 2H), 6,72-6,79 (m, 1H), 7,00-7,08 (m, 2H), 7,29-7,34 (m, 1H), 8,13-8,16 (m, 1H).
Compuesto Ii-148
[Fórmula 310]
5
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,94-1,06 (m, 2H), 1,15-1,26 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,45-1,58 (m, 1H), 1,72-1,80 (m, 2H), 1,84-1,92 (m, 2H), 2,96 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,96-3,05 (m, 1H), 3,09-3,16 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 10 7,13 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,1 (t, 1H, J = 6,0 Hz).
Compuesto Ii-149
[Fórmula 311] 15
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,08 (m, 2H), 1,12-1,24 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,43-1,59 (m, 1H), 1,74-1,80 (m, 2H), 1,86-1,91 (m, 2H), 2,93-3,01 (m, 3H), 3,17-3,22 (m, 2H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,65-7,68 (m, 20 1H), 8,22-8,26 (m, 1H).
Compuesto Ii-150
[Fórmula 312] 25
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,98-1,08 (m, 2H), 1,15-1,29 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,44-1,60 (m, 1H), 1,74-1,80 (m, 2H), 1,86-1,91 (m, 2H), 2,95-3,17 (m, 2H), 3,21-3,27 (m, 2H), 6,95-6,98 (m, 1H), 8,10 (dd, 1H, J = 8,4, 2,7 Hz), 30 8,19 (dd, 1H, J = 3,0, 1,5 Hz), 8,44-8,47 (m, 1H).
Compuesto Ii-151
[Fórmula 313] 35
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,99-1,04 (m, 2H), 1,15-1,23 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,43-1,59 (m, 1H), 1,73-1,81 (m, 2H), 1,85-1,91 (m, 2H), 2,97-3,18 (m, 2H), 3,21-3,29 (m, 2H), 6,95-6,98 (m, 1H), 8,20-8,23 (m, 2H), 8,58-8,61 (m, 40 1H).
Compuesto Ii-152
[Fórmula 314]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,04 (m, 2H), 1,15-1,26 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 1,56-1,62 (m, 1H), 1,78-1,83 (m, 2H), 1,87-1,93 (m, 2H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,17 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,48 (s, 3H), 6,47 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,89-6,96 (m, 2H), 7,11-7,19 (m, 2H).
Compuesto Ii-153 10 [Fórmula 315]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,9-5-1,04 (m, 2H), 1,13-1,30 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,41 (m, 1H), 1,71-1,94 (m, 4H), 2,80-2,89 (m, 2H), 2,92-3,10 (m, 2H), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,21-3,30 (m, 2H), 6,25-6,35 (m, 2H), 6,39 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,4, 8,4 Hz).
Compuesto Ii-154 20 [Fórmula 316]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,91-1,09 (m, 2H), 1,16-1,28 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,74-1,95 (m, 4H), 2,80-3,16 (m, 9H), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 6,24-6,36 (m, 2H), 6,30 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Compuesto Ii-155 30 [Fórmula 317]
35 Compuesto Ii-156 [Fórmula 318]
Compuesto Ii-157
[Fórmula 319]
10
Compuesto Ii-158
[Fórmula 320]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,91-1,07 (m, 2H), 1,10-1,30 (m, 5H), 1,41 (m, 1H), 1,76-1,94 (m, 4H), 2,74-2,83 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,90-3,08 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 5,68 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H, J = 8,4, 8,4 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
20 Compuesto Ii-159
[Fórmula 321]
Compuesto Ii-160
[Fórmula 322]
Compuesto Ii-161
[Fórmula 323]
Compuesto Ii-162
[Fórmula 324]
10
Compuesto Ii-163
[Fórmula 325]
Compuesto Ii-164
[Fórmula 326]
Compuesto Ii-165
[Fórmula 327]
Compuesto Ii-166
[Fórmula 328]
Compuesto Ii-167
[Fórmula 329]
10
Compuesto Ii-168
[Fórmula 330]
Compuesto Ii-169
[Fórmula 331]
Compuesto Ii-170
[Fórmula 332]
Compuesto Ii-171
[Fórmula 333]
Compuesto Ii-172
[Fórmula 334]
10
Compuesto Ii-173
[Fórmula 335]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,95-1,08 (m, 2H), 1,15-1,28 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz),1,43 (m, 1H), 1,76-1,85 (m, 2H), 1,85-1,93 (m, 2H), 2,76-2,82 (m, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,00 (m, 1H), 3,64-3,70 (m, 4H), 6,33 (m, 1H), 6,37 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,56 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
20 Compuesto Ii-174
[Fórmula 336]
Compuesto Ii-175
[Fórmula 337]
Compuesto Ii-176
[Fórmula 338]
Compuesto Ii-177
[Fórmula 339]
10
Compuesto Ii-178
[Fórmula 340]
Compuesto Ii-179
[Fórmula 341]
Compuesto Ii-180
[Fórmula 342]
Compuesto Ii-181
[Fórmula 343]
Compuesto Ii-182
[Fórmula 344]
10
Compuesto Ii-183
[Fórmula 345]
Compuesto Ii-184
[Fórmula 346]
Compuesto Ii-185
[Fórmula 347]
Compuesto Ii-186
Fórmula 348]
Compuesto Ii-187
[Fórmula 349]
10
Compuesto Ii-188
[Fórmula 350]
Compuesto Ii-189
[Fórmula 351]
Compuesto Ii-190
[Fórmula 352]
Compuesto Ii-191
[Fórmula 353]
Compuesto Ii-192
[Fórmula 354]
10
Compuesto Ii-193
[Fórmula 355]
Compuesto Ii-194
[Fórmula 356]
Compuesto Ii-195
[Fórmula 357]
Compuesto Ii-196
[Fórmula 358]
Compuesto Ii-197
[Fórmula 359]
10
Compuesto Ii-198
[Fórmula 360]
Compuesto Ii-199
[Fórmula 361]
Compuesto Ii-200
[Fórmula 362]
Compuesto Ii-201
[Fórmula 363]
Compuesto Ii-202
[Fórmula 364]
10
Compuesto Ii-203
[Fórmula 365]
Compuesto Ii-204
[Fórmula 366]
Compuesto Ii-205
[Fórmula 367
Compuesto Ii-206
[Fórmula 368]
Compuesto Ij-2
[Fórmula 369]
10 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0.98-1.24 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.40 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.86 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.64-3.82 (m, 1H), 6.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.32-7.50 (m, 4H), 7.99 (d, 2H, J = 6.9 Hz).
15 Compuesto Ij-3
[Fórmula 370]
20 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,26 (m, 4H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,02-2,14 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,60-3,78 (m, 1H), 6,40-6,50 (m,2H), 6,85-6,92 (m, 1H), 6,977,03 (m, 1H), 7,22-7,35 (m, 2H), 7,36-7,46 (m, 2H), 7,88-7,96 (m, 1H).
25 Compuesto Ij-4
[Fórmula 371]
30 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,24 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,96-2,06 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,60-3,78 (m, 1H), 6,50 (t, 1H, J = 3,9 Hz), 6,53 (s, 1H), 7,00 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,34-7,45 (m, 2H), 7,55 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,67 (dd 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 2,7 Hz).
35 Compuesto Ij-5
[Fórmula 372] Compuesto Ij-6
[Fórmula 373]
10 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,24 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,96-2,06 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,60-3,78 (m, 1H), 6,51 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,02-7,12 (m, 1H), 7,36-7,48 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 2,1 Hz).
15 Compuesto Ij-7
[Fórmula 374]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,24 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,96-2,06 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,60-3,78 (m, 1H), 6,50 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,16-7,26 (m, 2H), 7,52-7,68 (m, 3H), 8,25 (s, 1H).
25 Compuesto Ij-8
[Fórmula 375]
RMN-H1 (CDCl3) 5: 1,15-1,26 (m, 4H), 1,40 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,55-1,58 (m, 1H), 1,93 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 2,23 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 3,01-3,11 (m, 4H), 3,56-3,61 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,34 (t, 1H, J = 6,1 Hz), 4,83-4,86 (m, 1H), 6,46 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,69 (dd, 1H, J
35 = 8,7, 2,4 Hz), 8,25 (s, 1H).
Compuesto Ij-9
[Fórmula 376] 40
RMN-H1 (CDCl3) 5: 1,16-1,24 (m, 4H), 1,40 (t, 3H, J = 6,2 Hz), 1,55-1,59 (m, 1H), 1,94 (d, 2H, J = 11,8 Hz), 2,23 (d, 2H, J = 11,8 Hz), 3,03-3,09 (m, 4H), 3,58-3,62 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,29 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 4,85-4,89 (m, 1H), 6,49 45 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Hz), 7,04-7,06 (m, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Hz), 8,32 (s, 1H).
Compuesto Ij-10
[Fórmula 377]
5 RMN-H1 (CDCl3) 5: 1,19-1,30 (m, 4H), 1,41 (t, 3H, J = 6,3 Hz), 1,56-1,59 (m, 1H), 1,94 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 2,23 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 3,01-3,11 (m, 4H), 3,57-3,61 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,27 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 4,98 (s, 1H), 6,50 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Hz), 8,25 (s, 1H).
Compuesto Ij-11 10 [Fórmula 378]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,93-1,08 (m, 2H), 1,09-1,25 (m, 5H), 1,39 (m, 1H), 1,75-1,86 (m, 2H), 1,95-2,07 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,78 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 3,65 (m, 1H), 6,45-6,53 (m, 2H), 7,01 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,23-7,38 (m, 3H), 7,64 (dd, 1H, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,5 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 2,5 Hz).
Compuesto Ij-12 20 [Fórmula 379]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,93-1,08 (m, 2H), 1,09-1,27 (m, 11H), 1,39 (m, 1H), 1,76-1,87 (m, 2H), 1,96-2,06 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,84-3,03 (m, 3H), 3,66 (m, 1H), 6,45-6,54 (m, 2H), 7,01 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,27-7,41 (m, 3H), 7,66 (dd, 1H, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,5 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
Compuesto Ij-13 30 [Fórmula 380]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,09 (m, 2H), 1,09-1,25 (m, 5H), 1,39 (m, 1H), 1,76-1,85 (m, 2H), 1,95-2,06 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 3,68 (m, 1H), 6,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J1 = 8,5 Hz), 7,72 (dd, 1H, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,5 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 2,5 Hz).
40 Compuesto Ij-14
[Fórmula 381]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,22 (m, 4H), 1,22 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,95-2,03 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,70 (s, 1H), 6,88-6,98 (m, 2H), 8,16 (d, 1H, J = 5,2 Hz).
Compuesto Ij-15 10 [Fórmula 382]
15 RMN-H1 (CDCl3) 5: 1,02-1,28 (m, 4H), 1,38 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,52 (m, 1H), 1,85-1,94 (m, 2H), 2,11-2,21 (m, 2H), 3,01 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,38-3,54 (m, 1H), 4,22 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 4,58 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 5,4, 1,8 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 5,4 Hz).
Compuesto Ij-16 20 [Fórmula 383]
25 RMN-H1 (CDCl3) 5: 1,03-1,28 (m, 4H), 1,37 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,52 (m, 1H), 1,84-1,93 (m, 2H), 2,11-2,21 (m, 2H), 3,01 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,09-3,24 (m, 1H), 3,40-3,54 (m, 1H), 4,26 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 4,44 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,29 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 2,7 Hz).
Compuesto Ij-17 30 [Fórmula 384]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,22 (m, 4H), 1,21 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,36 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,08-3,18 (m, 1H), 3,45-3,56 (m, 1H), 6,36 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,6 Hz).
Compuesto Ij-18 40 [Fórmula 385]
Compuesto Ij-19
[Fórmula 386]
10 RMN-H1 (CDCl3) 5: 1,22-1,38 (m, 4H), 1,38 (d, 6H, J = 8,0 Hz), 1,54 (m, 1H), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,18-2,26 (m, 2H), 3,03 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,52-3,64 (m, 1H), 4,16 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 4,82-4,92 (m, 1H), 6,46 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,23-7,33 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,24 (s, 1H).
15 Compuesto Ij-20
[Fórmula 387]
20 RMN-H1 (CDCl3) 5: 1,22-1,38 (m, 4H), 1,39 (d, 6H, J = 8,0 Hz), 1,54 (m, 1H), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,18-2,26 (m, 2H), 3,03 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,52-3,64 (m, 1H), 4,16 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 4,78-4,88 (m, 1H), 6,46 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,98(t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,29 (s, 1H).
25 Compuesto Ij-21
[Fórmula 388]
RMN-H1 (CDCl3) 5: 1,10-1,30 (m, 4H), 1,38 (d, 6H, J = 8,0 Hz), 1,54 (m, 1H), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,18-2,26 (m, 2H), 3,03 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,13-3,22 (m, 1H), 3,52-3,64 (m, 1H), 4,15 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 4,78-4,88 (m, 1H), 6,46 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,07-7,14 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,23 (s, 1H).
35 Compuesto Ij-22
[Fórmula 389]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,95-1,25 (m, 4H), 1,22 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,25-1,50 (br, 1H), 1,81 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 2,00 (d, 2H, J = 10,5 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,05-3,22 (m, 1H), 3,58-3,80 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,49 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,50-6,70 (br, 1H), 6,95-7,10 (m, 3H), 7,20-7,32 (m, 2H), 7,51 (d, 1H, J = 7,2Hz), 8,05 (br, 1H). ESI (positivo)
45 418,3 [M+H]+.
Compuesto Ij-23
[Fórmula 390]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,95-1,32 (m, 4H), 1,22 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,25-1,55 (br, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 2,01 (d, 2H, J = 10,2 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,05-3,22 (m, 1H), 3,58-3,78 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,59 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,99 (t, 3H, J = 5,7Hz), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,32 (d, 1H, J = 7,8Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,27 (d, 1H, J = 2,1 Hz). ESI (positivo) 418,3 [M+H]+.
10 Compuesto Ij-24
[Fórmula 391]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,25 (m, 4H), 1,22 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,28-1,48 (m, 1H), 1,81 (d, 2H, J = 10,8 Hz), 2,00 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,08-3,22 (m, 1H), 3,58-3,74 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,51 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,98 (brs, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 11,4Hz, 2,4Hz), 8,21 (d, 1H, J = 2,4 Hz). ESI (positivo) 418,3 [M+H]+.
20 Compuesto Ij-25
[Fórmula 392]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,22 (m, 4H), 1,27 (s, 9H), 1,38 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,60-3,80 (m, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,70 (s, 1H), 6,87 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 5,4 Hz).
30 Compuesto Ij-26
[Fórmula 393]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,22 (m, 4H), 1,27 (s, 9H), 1,38 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,60-3,80 (m, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,87 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 9,0, 2,4 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
40 Compuesto Ij-27
[Fórmula 394] Compuesto Ij-28
[Fórmula 395]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,93-1,18 (m, 4H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,75-1,86 (m, 2H), 1,94-2,05 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,09-3,27 (m, 2H), 6,19 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,64 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,7 Hz). Masa: 379 [M+H]+.
15 Compuesto Ij-29
[Fórmula 396]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,93-1,18 (m, 4H), 1,22 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,32-1,49 (m, 2H), 1,82 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,04 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,75-2,87 (m, 2H), 3,07-3,28 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,257,39 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H), 8,63 (s, 1H). Punto de fusión: 161-162ºC.
25 Compuesto Ij-30
[Fórmula 397]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,22 (m, 4H), 1,27 (s, 9H), 1,37 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,94-2,05 (m, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,19 (m, 1H), 6,19 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,64 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 6,0Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,7 Hz). Masa: 392 M+.
35 Compuesto Ij-31
[Fórmula 398]
40 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,16 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,36 (m, 1H), 1,72-1,83 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 2H), 2,87 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,12 (m, 1H), 6,09-6,23 (m, 4H), 6,87 (t, 1H, J = 6,0 Hz). Masa: 361 [M+H]+.
45 Compuesto Ij-32
[Fórmula 399]
5 RMN-H1 (CDCl3) 5: 1,00-1,20 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,42-1,64 (m, 2H), 1,84-1,95 (m, 2H), 2,09-2,20 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 3,07 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,90 (m, 1H), 6,10 (dd, 2H, J = 9,6, 5,4 Hz). Compuesto Ij-33 10 [Fórmula 400]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,93-1,21 (m, 5H), 1,28 (s, 9H), 1,33-1,46 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,04 (d, 2H, J = 15 11,6 Hz), 2,86-2,95 (m, 2H), 3,03-3,29 (m, 1H), 6,59-6,71 (m, 1H), 6,80-6,92 (m, 1H), 7,09-7,21 (m, 2H), 7,27-7,37 (m, 2H), 7,77-7,88 (m, 2H), 8,58-8,67 (s, 1H). Punto de fusión: 172-173ºC.
Compuesto Ij-34
20 [Fórmula 401]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,08 (m, 2H), 1,12-1,24(m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 25 2H), 1,92-2,00 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,48-3,60 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,82 (s, 1H).
Compuesto Ij-35
30 [Fórmula 402]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,26 (m, 4H), 1,27 (s, 9H), 1,38 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 2H), 2,88 (t, 35 2H, J = 6,0 Hz), 3,48-3,62 (m, 1H), 6,87 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,82 (s, 1H).
Compuesto Ij-36
[Fórmula 403] 40
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,06 (m, 2H), 1,12-1,20 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,78-1,84 (m, 2H), 1,95-1,99 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,74-3,88 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,98 (t, 1H, J = 45 6,0 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 8,53 (s, 1H).
[Fórmula 404]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,30 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,99 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,72-3,90 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,40-7,52 (m, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,85 (t, 1H, J =7,8 Hz).
10 Compuesto Ij-38
[Fórmula 405]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,30 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,99 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,72-3,90 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,98-7,10 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,61
20 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Compuesto Ij-39
[Fórmula 406] 25
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,30 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,99 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,72-3,90 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 7,5 30 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 7,46-7,56 (m, 1H), 7,75-7,88 (m, 3H).
Compuesto Ij-40
[Fórmula 407] 35
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,10 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,15-1,26 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,99 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,76-3,87 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 40 6,91 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,42-7,52 (m, 2H), 7,83 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,02 (s, 1H).
Compuesto Ij-41
[Fórmula 408]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,30 (m, 4H), 1,20 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,99 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,76-3,90 (m, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,67-7,77 (m, 2H), 7,92 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,33(s, 1H).
Compuesto Ij-42 10 [Fórmula 409]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,93-1,10 (m, 2H), 1,20 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,22-1,28 (m, 1H), 1,35-1,50 (m, 2H), 1,84 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,08 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,63-2,76 (m, 2H), 2,91-3,03 (m, 2H), 3,75-3,90 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,98-7,07 (m, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,91-8,02 (m, 2H). Punto de fusión: 144-145ºC.
20 Compuesto Ij-43
[Fórmula 410]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,94-1,06 (m, 2H), 1,10-1,24 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,62-3,74 (m, 1H), 6,84 (d, 1H, J =9,2 Hz), 6,886,98 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J = 9,6 Hz).
30 Compuesto Ij-44
[Fórmula 411]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,94-1,26 (m, 4H), 1,20 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,06-3,20 (m, 1H), 3,72-3,90 (m, 1H), 6,75-6,88 (m, 2H), 6,97 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,307,48 (m, 3H), 7,76 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,94 (d, 2H, J =8,4 Hz).
40 Compuesto Ij-45
[Fórmula 412] Compuesto Ij-46
[Fórmula 413]
10 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,28 (m, 4H), 1,22 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,74-3,92 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46-7,56 (m, 1H), 7,75-7,86 (m, 3H).
15 Compuesto Ij-47
[Fórmula 414]
20 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,28 (m, 4H), 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,74-3,92 (m, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,77 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,96-8,06 (m, 2H).
25 Compuesto Ij-48
[Fórmula 415]
30 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,28 (m, 4H), 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,74-3,92 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,71 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 6,9 Hz).
35 Compuesto Ij-49
[Fórmula 416]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,28 (m, 4H), 1,22 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,74-3,92 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,78-6,88 (m, 2H), 6,92-7,04 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,46-7,58 (m, 2H), 7,79 (d, 1H, J = 9,3 Hz).
45 Compuesto Ij-50
[Fórmula 417]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,28 (m, 4H), 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,74-3,92 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,70 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,95-7,05 (m, 3H), 7,72 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 9,0 Hz).
Compuesto Ij-51 10 [Fórmula 418]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,05 (m, 2H), 1,07-1,20 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,76-1,85 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,09-3,20 (m, 1H), 3,57-3,68 (m, 1H), 4,89-4,98 (m, 2H), 6,47 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,96 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Compuesto Ij-52 20 [Fórmula 419]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,05 (m, 2H), 1,07-1,20 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,52-1,74 (m, 6H), 1,77-1,85 (m, 2H), 1,87-1,97 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,09-3,20 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 5,25-5,32 (m, 1H), 6,19 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,77 (s, 2H), 6,95 (t, 1H, J = 6,0 Hz).
Compuesto Ij-53 30 [Fórmula 420]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,15 (m, 4H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,77-1,85 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 4H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,09-3,20 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 4H), 3,55-3,65 (m, 1H), 5,80-5,85 (m, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,96 (t, 1H, J = 6,0 Hz).
Compuesto Ij-54 40 [Fórmula 421]
Compuesto Ij-55
[Fórmula 422]
10 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,20 (m, 4H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,77-1,85 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,09-3,20 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,90-6,98 (m, 2H), 7,057,15 (m, 3H), 7,21 (t, 2H, J = 8,0 Hz).
15 Compuesto Ij-56
[Fórmula 423]
20 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,20 (m, 4H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,77-1,85 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,09-3,20 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,49 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,87-6,98 (m, 4H), 7,00-7,07 (m, 3H).
25 Compuesto Ij-57
[Fórmula 424]
30
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,28 (m, 4H), 1,27 (s, 9H), 1,40 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,60-3,76 (m, 1H), 6,82-6,92 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 9,6 Hz).
35
Compuesto Ij-58
[Fórmula 425]
40 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,99-1,28 (m, 4H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,78-1,86 (m, 2H), 2,04-2,10 (m, 2H), 2,82 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,06-3,20 (m, 1H), 3,80-3,96 (m, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,76-6,86 (m, 1H), 6,906,98 (m, 1H), 7,10 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,39-7,50 (m, 2H), 7,56 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Compuesto Ij-59 45 [Fórmula 426]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,99-1,28 (m, 4H), 1,27 (s, 9H), 1,40 (m, 1H), 1,80-1,85 (m, 2H), 2,04-2,09 (m, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,80-3,96 (m, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,81-6,87 (m, 2H), 7,10 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,39-7,44 (m, 5 2H), 7,56 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Compuesto Ij-60
[Fórmula 427] 10
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,97-1,09 (m, 2H), 1,23 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,31-1,50 (m, 2H), 1,82-1,87 (m, 2H), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,11-3,20 (m, 1H), 4,00-4,18 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,90-7,06 (m, 2H), 15 7,45 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Compuesto Ij-61
20 [Fórmula 428]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,09 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,29-1,50 (m, 2H), 1,82-1,87 (m, 2H), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,91 25 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 4,00-4,18 (m, 1H), 6,82-6,89 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Compuesto Ij-62
30 [Fórmula 429]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,14 (m, 2H), 1,18-1,30 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 35 2H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,58-3,70 (m, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,20 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Compuesto Ij-63
40 [Fórmula 430]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 1,00 (dd, 2H, J = 24,8, 10,6 Hz), 1,15-1,22 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,27 (s, 9H), 45 1,34-1,40 (m, 1H), 1,81 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,07 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,60 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,3
Hz), 3,52-3,63 (m, 1H), 6,87 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 7,6 Hz). Compuesto Ij-64 [Fórmula 431]
10 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,10 (m, 2H), 1,12-1,25 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,37 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,89 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,50-3,66 (m, 1H), 6,87 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
Compuesto Ij-65 15 [Fórmula 432]
20 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 1,01 (dd, 2H, J = 24,6, 10,2 Hz), 1,21 (dd, 2H, J = 24,6, 10,2 Hz), 1,27 (s, 9H), 1,34-1,40 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,08 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,59-3,65 (m, 1H), 6,87 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
Compuesto Ij-66 25 [Fórmula 433]
30 RMN-H1 (CDCl3) 5: 1,09-1,46 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,54 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,24-2,34 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,46-3,60 (m, 1H), 3,99 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 6,58 (brs, 1H), 7,58(s, 2H), 7,85 (s, 1H). Compuesto Ij-67 35 [Fórmula 434]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,30 (m, 4H), 1,27 (s, 9H), 1,30-1,48 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 2,08 (d, 2H, J = 40 9,6 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,55-3,70 (m, 1H), 6,87 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,17 (m, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 7,5 Hz). ESI (positivo) m/z 466,2 [M+H]+.
Compuesto Ij-68
45 [Fórmula 435]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,28 (m, 4H), 1,25 (s, 9H), 1,32 (m, 1H), 1,76-1,82 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,87 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,50-3,62 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 6,77 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,84 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,22-7,28 (m, 5 2H), 7,66 (d, 1H, J=7,2Hz).
Compuesto Ij-69
[Fórmula 436] 10
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,94-1,10 (m, 2H), 1,12-1,25 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,37 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,90 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,52-3,68 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,88 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 15 6,95 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Compuesto Ij-70
[Fórmula 437] 20
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,98-1,10 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,17-1,32 (m, 2H), 1,40 (m, 1H), 1,76-1,88 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,79 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,60-3,78 (m, 1H), 7,03 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 25 7,45-7,54 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
Compuesto Ij-71
[Fórmula 438] 30
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 1,01 (dd, 2H, J = 26,1, 12,3 Hz), 1,16-1,22 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,35-1,41 (m, 1H), 1,70-1,77 (m, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,08 (d, 2H, J = 11,8 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,66-3,72 (m, 35 1H), 6,99 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 8,1, 4,7 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 6,3 Hz).
Compuesto Ij-72
40 [Fórmula 439] Compuesto Ij-73
[Fórmula 440]
5 RMN-H1 (CDCl3) 5: 1,09-1,46 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,55 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 2H), 2,24-2,34 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,58-3,72 (m, 1H), 3,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,30 (brs, 1H), 7,62(d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz). Compuesto Ij-74 10 [Fórmula 441]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,08 (m, 2H), 1,12-1,40 (m, 3H), 1,25 (s, 9H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,98-2,10 (m, 2H), 2,87 15 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,40-3,56 (m, 1H), 6,85 (brs, 1H), 6,93 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,79 (brs, 1H).
Compuesto Ij-75
20 [Fórmula 442]
RMN-H1 (CDCl3) 5: 1,08-1,26 (m, 2H), 1,36-1,60 (m, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,92-2,02 (m, 2H), 2,22-2,32 (m, 2H), 3,08 (t, 25 2H, J = 6,6 Hz), 3,68-3,80 (m, 1H), 4,03 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,06 (brs, 1H), 7,20-7,36(m, 3H).
Compuesto Ij-76
[Fórmula 443] 30
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 1,02 (dd, 2H, J = 25,2, 12,4 Hz), 1,17 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,26-1,35 (m, 2H), 1,37-1,42 (m, 1H), 1,83 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,05 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,99 (q, 2H, J 35 = 7,3 Hz), 3,65-3,72 (m, 1H), 4,01 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,86-6,94 (m, 2H), 7,01 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 6,8 Hz).
Compuesto Ij-77
40 [Fórmula 444] Compuesto Ij-78
[Fórmula 445]
10 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,97-1,05 (m, 2H), 1,20-1,26 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,34-1,38 (m, 1H), 1,84 (d, 2H, J = 11,5 Hz), 2,07 (d, 2H, J = 11,5 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,47 (s, 3H), 3,63-3,69 (m, 1H), 6,34 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,876,93 (m, 3H), 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
15 Compuesto Ij-79
[Fórmula 446]
20 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 1,03 (dd, 2H, J = 23,6, 10,8 Hz), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,25-1,34 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,37-1,40 (m, 1H), 1,86 (d, 2H, J = 11,7 Hz), 2,07 (d, 2H, J = 11,7 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,67-3,73 (m, 1H), 4,03 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,87-6,96 (m, 3H), 7,14 (dd, 1H, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,1, 1,2 Hz).
25 Compuesto Ij-80
[Fórmula 447]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 1,00 (dd, 2H, J = 23,2, 11,9 Hz), 1,19-1,25 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,33-1,38 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,83 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 2,07 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,62-3,70 (m, 1H), 4,57-4,66 (m, 1H), 6,21 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,82-6,94 (m, 3H), 7,18 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
35 Compuesto Ij-81
[Fórmula 448]
Compuesto Ij-82
[Fórmula 449]
45 Compuesto Ij-83
[Fórmula 450]
Compuesto Ij-84
[Fórmula 451]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,20 (m, 4H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,96-2,06 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,60-3,78 (m, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,67 (s, 1H), 6,72 20 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,36-7,54 (m, 3H), 7,62 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 5,4 Hz).
Compuesto Ij-85
[Fórmula 452] 25
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 1,00-1,20 (m, 4H), 1,20 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,43 (m,1H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,03-2,13 (m, 2H), 2,81 (t, 3H, J = 6,0 Hz), 3,00 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,26 (m, 1H), 6,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,57 (s, 1H), 6,96-7,07 (m, 30 2H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,4, 4,0 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 4,0 Hz).
Compuesto Ij-86
[Fórmula 453] 35
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 1,00-1,24 (m, 4H), 1,23 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,79-2,87 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 6,17 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,57 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 40 7,01 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,0, 4,0 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 2,8 Hz).
Compuesto Ij-87
[Fórmula 454] 45
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,95-1,08 (m, 2H), 1,11-1,25 (m, 2H), 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,97-2,04 (m, 2H), 2,73-2,82 (m, 2H), 2,99 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,70 (m, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,55 (s, 1H).
Compuesto Ij-88
[Fórmula 455]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,07 (m, 2H), 1,09-1,20 (m, 2H), 1,19 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,95-2,03 (m, 2H), 2,74-2,81 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,66 (m, 1H), 6,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,60 (d, 15 1H, J = 7,6 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 4,8, 2,4 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 8,26 (s, 1H).
Compuesto Ij-89
[Fórmula 456]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,93-1,07 (m, 2H), 1,10-1,20 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 25 2H), 1,96-2,04 (m, 2H), 2,73-2,81 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,65 (m, 1H), 6,41-6,50 (m, 2H), 7,01 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,58 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,34 (s, 1H).
Compuesto Ij-90
[Fórmula 457]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,95-1,08 (m, 2H), 1,12-1,25 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 35 2H), 1,94-2,03 (m, 2H), 2,75-2,82 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,71 (m, 1H), 6,54 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,98-7,07 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Compuesto Ij-91
[Fórmula 458]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,93-1,07 (m, 2H), 1,11-1,22 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,77-1,85 (m, 45 2H), 1,95-2,03 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,06 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Compuesto Ij-92
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,03 (m, 2H), 1,11-1,23 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,37 (m, 1H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,91-1,99 (m, 2H), 2,36-2,42 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 6,49 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,47 d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,36 (s, 1H).
Compuesto Ij-93 10 [Fórmula 460]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,95-1,13 (m, 4H), 1,23 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,31-1,44 (m, 1H), 1,78-1,82 (m, 2H), 2,03-2,06 (m, 2H), 2,76-2,82 (m, 2H), 3,10-3,19 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 4H), 3,58-3,65 (m, 1H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,04 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 9,6 Hz).
Compuesto Ij-94 20 [Fórmula 461]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,42 (m, 5H), 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,79-1,83 (m, 2H), 2,03-2,07 (m, 2H), 2,80 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,10-3,19 (m, 1H), 3,54-3,70 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,57-6,64 (m, 3H), 6,72-6,75 (m, 1H), 6,90-7,09 (m, 3H), 7,24-7,30 (m, 1H).
Compuesto Ij-95 30 [Fórmula 462]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,93-1,04 (m, 2H), 1,10-1,18 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,34-1,44 (m, 1H), 1,78-1,87 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,77-2,84 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,52-3,70 (m, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,887,06 (m, 5H), 7,12 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,37-7,46 (m, 1H).
Compuesto Ij-96 40 [Fórmula 463]
45 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,90-1,04 (m, 2H), 1,05-1,18 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,33-1,43 (m, 1H), 1,75-1,84 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,76-2,84 (m, 2H), 3,08-3,18 (m, 1H), 3,52-3,64 (m, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,917,00 (m, 2H), 7,15-7,38 (m, 5H).
Compuesto Ij-97
[Fórmula 464]
5
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,08 (m, 2H), 1,12-1,25 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,35-1,47 (m, 1H), 1,78-1,87 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,78-2,83 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,70-3,82 (m, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 10 6,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,76 (d, 1H, J=8,0Hz).
Compuesto Ij-98
15 [Fórmula 465]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,97-1,10 (m, 2H), 1,17-1,28 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,37-1,49 (m, 1H), 1,80-1,88 20 (m, 2H), 2,04-2,12 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 2H), 2,99 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,76-3,88 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,99-7,05 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,02 (s, 2H).
Compuesto Ij-99
25 [Fórmula 466]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,98-1,10 (m, 2H), 1,14-1,26 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,37-1,48 (m, 1H), 1,80-1,88
30 (m, 2H), 2,04-2,13 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,99 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,76-3,86 (m, 1H), 6,72-6,78 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
Compuesto Ij-100 35 [Fórmula 467]
40 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,98-1,10 (m, 2H), 1,16-1,27 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,37-1,48 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,04-2,13 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 2H), 2,99 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,76-3,86 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,53-7,59 (m, 2H).
Compuesto Ij-101 45
[Fórmula 468]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,05 (m, 2H), 1,08-1,20 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,36-1,43 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,56-3,68 (m, 1H), 6,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 7,10-7,15 (m, 3H), 7,43 (d, 2H, J = 8,0 Hz).
Compuesto Ij-102 10 [Fórmula 469]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,05 (m, 2H), 1,08-1,20 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,36-1,43 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,57-3,68 (m, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,41 (t, 1H, J = 8,0 Hz).
20 Compuesto Ij-103
[Fórmula 470]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,88-1,04 (m, 2H), 1,05-1,20 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,33-1,43 (m, 1H), 1,77-1,82 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 2H), 2,76-2,82 (m, 2H), 3,08-3,20 (m, 1H), 3,52-3,64 (m, 1H), 6,57 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,927,00 (m, 2H), 7,17 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,23-7,28 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
30 Compuesto Ij-104
[Fórmula 471]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,08 (m, 2H), 1,12-1,24 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,35-1,46 (m, 1H), 1,78-1,86 (m, 2H), 2,04-2,12 (m, 2H), 2,76-2,82 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 3,67-3,78 (m, 1H), 6,27 (s, 2H), 6,71 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,02 (brs, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
40 Compuesto Ij-105
[Fórmula 472]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,08 (m, 2H), 1,13-1,25 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,35-1,46 (m, 1H), 1,78-1,87 (m, 2H), 2,04-2,12 (m, 2H), 2,76-2,83 (m, 2H), 2,99 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 3,72-3,82 (m, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 8,0 Hz),
6,85 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,0 Hz). Compuesto Ij-106 [Fórmula 473]
10 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,88-1,02 (m, 2H), 1,07-1,20 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,33-1,45 (m, 1H), 1,76-1,85 (m, 2H), 2,02-2,08 (m, 2H), 2,76-2,83 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,57-3,67 (m, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,927,00 (m, 3H), 7,13 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,29-7,36 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H).
Compuesto Ij-107 15 [Fórmula 474]
20 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,88-1,02 (m, 2H), 1,07-1,20 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,33-1,43 (m, 1H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,76-2,83 (m, 2H), 3,08-3,18 (m, 1H), 3,52-3,63 (m, 1H), 6,57 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,33-7,47 (m, 2H).
Compuesto Ij-108 25 [Fórmula 475]
30 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,88-1,02 (m, 2H), 1,07-1,20 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,33-1,43 (m, 1H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,98-2,07 (m, 2H), 2,76-2,83 (m, 2H), 3,08-3,18 (m, 1H), 3,54-3,63 (m, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,937,00 (m, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,20-7,37 (m, 3H).
Compuesto Ij-109 35 [Fórmula 476]
40 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,82-1,05 (m, 2H), 1,05-1,20 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,32-1,43 (m, 1H), 1,76-1,83 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,76-2,83 (m, 2H), 3,08-3,18 (m, 1H), 3,56-3,66 (m, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,93-7,00 (m, 3H), 7,05 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,0 Hz).
Compuesto Ij-110 45
[Fórmula 477]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,91-1,19 (m, 4H), 1,28 (s, 9H), 1,32-1,43 (m, 1H), 1,80 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,07 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,16-3,27 (m, 1H), 5,47 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,80 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,15-7,40 (m, 3H), 7,75 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,86 (s, 1H).
Compuesto Ij-111 10 [Fórmula 478]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,91-1,19 (m, 4H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,32-1,43 (m, 1H), 1,76-1,82 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 2H), 3,08-3,27 (m, 2H), 5,48 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,15-7,39 (m, 3H), 7,75 (td, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,86 (t, 1H, J = 2,7 Hz).
Compuesto Ij-112 20 [Fórmula 479]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,91-1,19 (m, 4H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,76-1,82 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz) 3,10-3,30 (m, 1H), 5,48 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,15-7,40 (m, 3H), 7,75 (td, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,86 (t, 1H, J = 2,7 Hz).
Compuesto Ij-113 30 [Fórmula 480]
35 Compuesto Ij-114
40 Compuesto Ij-115 [Fórmula 482]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,19 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,74-2,82 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz) 3,15-3,30 (m, 1H), 5,53 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,37-7,43 (m, 3H), 8,21 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
Compuesto Ij-116 10 [Fórmula 483]
15 Compuesto Ij-117
[Fórmula 484]
20
Compuesto Ij-118
[Fórmula 485]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,19 (m, 4H), 1, 19 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,75-1,86 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,74-2,83 (m, 2H), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz) 3,13-3,30 (m, 1H), 5,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,75 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,63-7,70 (m, 2H), 8,11 (d, 1H, J = 2,7 Hz).
30 Compuesto Ij-119
[Fórmula 486]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,88-1,19 (m, 4H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,28-1,45 (m, 1H), 1,73-1,83 (m, 2H), 2,02-2,13 (m, 2H), 2,73-2,81 (m, 2H), 2,95 (q, 2H, J = 7,5 Hz) 3,12-3,30 (m, 1H), 5,36 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,76 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,30 (td, 1H, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,42 (td, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,84 (d,
40 1H, J = 2,7 Hz).
Compuesto Ij-120
[Fórmula 487]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,19 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,74-1,84 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,75-2,82 (m, 2H), 2,97 (q, 2H, J = 7,5 Hz) 3,20-3,30 (m, 1H), 5,52 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,72 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
10 Compuesto Ij-121
[Fórmula 488]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,19 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,74-1,84 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,75-2,82 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,5 Hz) 3,15-3,30 (m, 1H), 5,47 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,78 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
20 Compuesto Ij-122
[Fórmula 489]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,94-1,07 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,32-1,50 (m, 1H), 1,81-1,84 (m, 2H), 1,99-2,07 (m, 2H), 2,77-2,81 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,60-3,77 (m, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,22-7,40 (m, 4H), 7,817,87 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
30 Compuesto Ij-123
[Fórmula 490]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,95-1,12 (m, 4H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,32-1,50 (m, 1H), 1,77-1,81 (m, 2H), 1,96-1,99 (m, 2H), 2,74-2,78 (m, 2H), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,54-3,70 (m, 1H), 4,81 (q, 2H, J = 9,0 Hz), 6,50-6,53 (m, 1H), 6,99-7,03 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J =0,9 Hz) 7,83 (d, 1H, J = 0,9 Hz).
40 Compuesto Ij-124
[Fórmula 491] Compuesto Ij-125
[Fórmula 492]
10 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,94-1,14 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,32-1,50 (m, 1H), 1,79-1,83 (m, 2H), 1,97-2,03 (m, 2H), 2,76-2,81 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,50-3,63 (m, 1H), 4,43 (q, 2H, J = 9,0 Hz), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,35 (s, 1H) 7,55 (s, 1H).
15 Compuesto Ij-126
[Fórmula 493]
20 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 1,02-1,08 (m, 2H), 1,17-1,29 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,36-1,43 (m, 1H), 1,79-1,85 (m, 2H), 2,05-2,11 (m, 2H), 2,79 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,99 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,53-3,62 (m, 1H), 6,98 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
25 Compuesto Ij-127
[Fórmula 494]
30 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,97-1,05 (m, 2H), 1,18-1,24 (m, 2H), 1,16 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,34-1,41 (m, 1H), 1,77-1,81 (m, 2H), 2,02-2,08 (m, 2H), 2,76 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,96 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,55-3,64 (m, 1H), 7,00 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 8,4, 0,6 Hz); 7,74 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,04 (d, 1H, J=7,8Hz).
35 Compuesto Ij-128
[Fórmula 495]
40 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,98-1,07 (m, 2H), 1,15-1,26 (m, 8H), 1,32-1,43 (m, 1H), 1,78-1,84 (m, 2H), 1,98-2,09 (m, 2H), 2,60 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,78 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,96 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,55-3,64 (m, 1H), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,27 (dd, 1H, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,47 (m, 1H), 7,84 (d, 1H, J =7,5 Hz).
45 Compuesto Ij-129
[Fórmula 496]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,15 (m, 2H), 1,15-1,35 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,33-1,48 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,78-2,84 (m, 2H), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,62-3,80 (m, 1H), 7,02 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,09 (dd, 1H, J = 9,0, 2,4 Hz), 8,68 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,70 (brs, 1H).
Compuesto Ij-130 10 [Fórmula 497]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,88-1,10 (m, 2H), 1,15-1,46 (m, 3H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,76-2,86 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,46-3,62 (m, 1H), 6,91-6,96 (m, 1H), 7,01 (brs, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Compuesto Ij-131 20 [Fórmula 498]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,05 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,30-1,43 (m, 1H), 1,77-1,86 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,86-2,92 (m, 2H), 3,35-3,50 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 6,69 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,86 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
Compuesto Ij-132 30 [Fórmula 499]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,08 (m, 2H), 1,15-1,33 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,33-1,42 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,76-2,82 (m, 2H), 2,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,40-3,58 (m, 1H), 7,01 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,49 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
Compuesto Ij-133 40 [Fórmula 500]
Compuesto Ij-134
[Fórmula 501]
10 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,98-1,08 (m, 2H), 1,15-1,26 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,33-1,42 (m, 1H), 1,39-1,84 (m, 2H), 2,05-2,09 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,61-3,75 (m, 1H), 6,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 7,5, 0,6 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,4, 1,5 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
15 Compuesto Ij-135 [Fórmula 502]
20 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,98-1,08 (m, 2H), 1,15-1,25 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,35-1,44 (m, 1H), 1,80-1,84 (m, 2H), 2,05-2,08 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,10-3,19 (m, 1H), 3,62-3,78 (m, 1H), 6,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 2,1, 1,5 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 6,9 Hz).
Compuesto Ij-136 25 [Fórmula 503]
30 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,97-1,08 (m, 2H), 1,17-1,24 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,33-1,41 (m, 1H), 1,78-1,83 (m, 2H), 2,04-2,08 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,56-3,67 (m, 1H), 7,00-7,04 (m, 2H), 7,39 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Compuesto Ij-137 35 [Fórmula 504]
40 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,10 (m, 2H), 1,12-1,28 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,331,46 (m, 1H), 1,76-1,85 (m, 2H), 2,02-2,16 (m, 2H), 2,78-2,84 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,50-3,64 (m, 1H), 3,98 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
Compuesto Ij-138 45
[Fórmula 505]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,94-1,08 (m, 2H), 1,14-1,26 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,33-1,45 (m, 1H), 1,77-1,86 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,76-2,82 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,52-3,68 (m, 1H), 6,97-7,06 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H, J = 8,4, 4,8 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
Compuesto Ij-139 10 [Fórmula 506]
15 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,12 (m, 2H), 1,16-1,32 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,32-1,46 (m, 1H), 1,78-1,86 (m, 2H), 2,02-2,16 (m, 2H), 2,78-2,84 (m, 2H), 3,10-3,21 (m, 1H), 3,58-3,76 (m, 1H), 7,00 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,198,23 (m, 2H), 8,52 (d, 1H, J = 6,9 Hz).
Compuesto Ij-140 20 [Fórmula 507]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,96-1,12 (m, 2H), 1,12-1,30 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,32-1,46 (m, 1H), 1,78-1,86 (m, 2H), 2,02-2,16 (m, 2H), 2,78-2,84 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,58-3,78 (m, 1H), 7,01 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 8,4, 2,7 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
Compuesto Ij-141 30 [Fórmula 508]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,97-1,08 (m, 2H), 1,15-1,22 (m, 5H), 1,34-1,42 (m, 1H), 1,78-1,83 (m, 2H), 2,04-2,08 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,53-3,62 (m, 1H), 3,81 (s, 1H), 7,02 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Compuesto Ij-142 40 [Fórmula 509]
Compuesto Ij-143
[Fórmula 510]
10 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,94-1,08 (m, 2H), 1,16-1,33 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,33-1,45 (m, 1H), 1,77-1,86 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,74-2,82 (m, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,38-3,54 (m, 1H), 6,90-7,00 (m, 1H), 7,02 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,4, 5,1 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,4, 2,7 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
15 Compuesto Ij-144
[Fórmula 511]
20 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,94-1,06 (m, 2H), 1,19-1,29 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,31-1,41 (m, 1H), 1,79-1,84 (m, 2H), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,77 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,41-3,57 (m, 1H), 6,71-6,79 (m, 1H), 7,06-7,08 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H, J = 8,7, 4,8 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
25 Compuesto Ij-145
[Fórmula 512]
30 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,95-1,16 (m, 2H), 1,18-1,44 (m, 3H), 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,78-1,86 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,78-2,84 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,40-3,58 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,01 (brs, 1H), 7,09 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
35 Compuesto Ij-146
[Fórmula 513]
40
Compuesto Ij-147
[Fórmula 514]
[Fórmula 515]
Compuesto Ij-149
[Fórmula 516]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,93-1,10 (m, 2H), 1,13-1,30 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,76-1,87 (m, 2H), 2,02-2,14 (m, 2H), 2,79 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,56-3,70 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,20
15 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 7,5 Hz). Punto de fusión: 168169ºC. Anál. Calculado para C16H23N3O2S2: C, 54,36; H, 6,56; N, 11,89; S, 18,14. Encontrado: C, 54,33; H, 6,55; N, 11,89; S, 18,05.
Compuesto Ij-150 20 [Fórmula 517]
25 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,93-1,10 (m, 2H), 1,12-1,30 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,77-1,87 (m, 2H), 1,99-2,12 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,40-3,58 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 7,8 Hz). Punto de fusión: 170-171ºC. Anál. Calculado para C16H23N3O3S: C, 56,95; H, 6,87; N, 12,45; S, 9,50. Encontrado: C, 56,91; H, 6,91; N, 12,43; S, 9,51.
30 Compuesto Ij-151
[Fórmula 518]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,10 (m, 2H), 1,12-1,30 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,76-1,87 (m, 2H), 2,02-2,14 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,08-3,22 (m, 1H), 3,54-3,70 (m, 1H), 6,83 (t, 1H, J = 10,5 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 10,5, 2,1 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 8,4, 5,7 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 7,5 Hz). Punto de
40 fusión: 165-166ºC. Anál. Calculado para C17H24FN3O2S2: C, 52,96; H, 6,27; F, 4,93; N, 10,90; S, 16,63. Encontrado: C, 52,99; H, 6,31; F, 5,00; N, 10,91; S, 16,84.
Compuesto Ij-152
45 [Fórmula 519] RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,09 (m, 2H), 1,11-1,28 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,75-1,82 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,52-3,67 (m, 1H), 6,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,03 (td, 1H, J = 9,6, 2,7 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 9,0, 5,1 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 9,0, 2,7 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 7,2 Hz). Punto de fusión: 151-152°C. Anál. Calculado para C17H24FN3O2S2: C, 52,96; H, 6,27; F, 4,93; N, 10,90; S, 16,63. Encontrado: C,52,97; H,6,28; F,4,90; N,10,87; S,16,71.
Compuesto Ij-153
[Fórmula 520]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,94-1,12 (m, 2H), 1,14-1,31 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,39 (m, 1H), 1,76-1,87 (m, 2H), 2,02-2,15 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,55-3,70 (m, 1H), 6,84-6,94 (m, 1H), 6,99 (t, 1H, 15 J = 6,0 Hz), 7,18-7,28 (m, 2H), 8,21 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
Compuesto Ij-154
[Fórmula 521]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,93-1,10 (m, 2H), 1,13-1,30 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,76-1,87 (m, 2H), 2,02-2,14 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,08-3,22 (m, 1H), 3,54-3,70 (m, 1H), 6,98 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,02
25 (dd, 1H, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 7,5 Hz). Punto de fusión:166-167ºC. Anál. Calculado para C17H24ClN3O2S2: C, 50,79; H, 6,02; Cl, 8,82; N, 10,45; S, 15,95. Encontrado: C, 50,84; H, 6,04; Cl, 8,80; N, 10,44; S, 16,00.
Compuesto Ij-155
[Fórmula 522]
35 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,08 (m, 2H), 1,20-1,34 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,78-1,86 (m, 2H), 1,99-2,14 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,42-3,54 (m, 1H), 6,74 (td, 1H, J = 8,8, 2,8 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 9,6, 2,8 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 8,0, 4,4 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,0 Hz). Anál. Calculado para C17H24FN3O3S: C, 55,27; H, 6,55; F, 5,14; N, 11,37; S, 8,68. Encontrado: C, 55,16; H, 6,50; F, 5,16; N, 11,30; S, 8,42.
Compuesto Ij-156
[Fórmula 523]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,08 (m, 2H), 1,20-1,34 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J = 6-9 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,78-1,86 (m, 2H), 2,00-2,14 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,10-3,21 (m, 1H), 3,38-3,54 (m, 1H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H, J = 8,4, 4,8 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 7,8 Hz). Punto de fusión: 170-171ºC. Anál. Calculado para C17H24FN3O3S: C, 55,27; H, 6,55; F, 5,14; N, 11,37; S, 8,68. Encontrado: C, 55,31; H, 6,59; F, 5,13; N, 11,46; S, 8,59.
Compuesto Ij-157
[Fórmula 524]
5
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,88-1,20 (m, 4H), 1,20 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,36 (m, 1H), 1,76-1,83 (m, 2H), 2,02-2,13 (m, 2H), 2,79 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,05-3,25 (m, 2H), 5,36 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,76 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,95(t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,30 (td, 1H, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,42 (td, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,84 (d, 1H, J = 2,7 Hz). Punto de fusión: 142-143ºC.
Compuesto Ij-158
[Fórmula 525]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,92-1,08 (m, 2H), 1,19-1,34 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,38 (m, 1H), 1,78-1,86 (m, 2H), 1,99-2,14 (m, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,40-3,56 (m, 1H), 6,75 (td, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,87 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 9,3, 2,7 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 8,7, 4,5 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 7,8 Hz). Punto de fusión: 220-221ºC. Calculado para C18H26FN3O3S: C, 56,38; H, 6,83; F, 4,95; N, 10,96; S, 8,36. Encontrado: C, 56,41; H, 6,90; F, 4,96; N, 11,07; S, 8,36.
25 Compuesto Ij-159
[Fórmula 526]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,91-1,08 (m, 2H), 1,16-1,46 (m, 3H), 1,27 (s, 9H), 1,77-1,87 (m, 2H), 1,98-2,10 (m, 2H), 2,89 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,38-3,54 (m, 1H), 6,88 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 6,90-7,00 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H, J = 8,7, 5,1 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 7,5 Hz). Anál. Calculado para C18H26FN3O3S: C, 56,38; H, 6,83; F, 4,95; N, 10,96; S, 8,36. Encontrado: C, 56,39; H, 6,93; F, 4,98; N, 11,09; S, 8,29.
Compuesto Ij-160
[Fórmula 527]
RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,95 (t, 3H, J = 7,8 Hz), 0,92-1,07 (m, 2H), 1,21 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,20-1,47 (m, 4H), 1,771,96 (m, 3H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,79 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,85-2,98 (m, 1H), 3,42-3,57 (m, 1H), 6,71-6,80 (m, 1H), 7,00 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 9,3, 2,7 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 8,7, 4,5 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 7,8 Hz). Punto
45 de fusión: 172-173ºC. Anál. Calculado para C18H26FN3O3S: C, 56,38; H, 6,83; F, 4,95; N, 10,96; S, 8,36. Encontrado: C, 56,37; H, 6,84; F, 5,04; N, 11,12; S, 8,14.
Compuesto Ij-161
[Fórmula 528]
5 RMN-H1 (DMSO-d6) 5: 0,95 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,92-1,08 (m, 2H), 1,21 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,20-1,47 (m, 4H), 1,771,96 (m, 3H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,79 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,85-2,98 (m, 1H), 3,38-3,56 (m, 1H), 6,90-6,98 (m, 1H), 7,00 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,7, 5,1 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 7,8 Hz). Punto de fusión: 173-174ºC. Anál. Calculado para C18H26FN3O3S: C, 56,38; H, 6,83; F, 4,95; N, 10,96; S, 8,36. Encontrado: C, 56,45; H, 6,80; F, 4,93; N, 11,02; S, 8,54.
10 Ensayo 1: transportabilidad a través de la barrera hematoencefálica y potencial de interacciones fármaco-fármaco por P-gp
La transportabilidad de los compuestos de la presente invención a través de la barrera hematoencefálica (coeficiente
15 de partición sangre-cerebro, Kp) en ratones (ratones Jcl; C57BL/6J, 6, 7 semanas) se definió como la diferencia de concentración de los compuestos en el plasma y en el cerebro después de haberlos inyectado por vía intravenosa (0,5 mg/2 ml/kg). El valor Kp del cerebro para el compuesto (I-72) (ejemplo de referencia) (Kp cont.) fue de 1,29, lo cual representa una elevada transportabilidad a través de la barrera hematoencefálica.
20 Para examinar el potencial de interacciones fármaco-fármaco por P-gp in vivo se calcularon los valores Kp de los compuestos de la presente invención con (Kp CSA) o sin (Kp Cont.) ciclosporina A (20 mg/kg), un inhibidor de P-gp. El valor Kp CSA del compuesto (I-72) fue de 1,14 y la relación calculada Kp CSA / Kp Cont. fue de 0,9. El resultado indica que el compuesto (I-72) no tiene ningún potencial importante de interacciones fármaco-fármaco por P-gp en ratones.
25 Por otro lado también se examinó en ratones el potencial de interacciones fármaco-fármaco por P-gp del compuesto amídico B, cuya estructura es similar a la del compuesto (I-72). El Kp Cont. y el Kp CSA fueron de 0,04 y 0,84 respectivamente. La relación Kp CSA / Kp Cont fue superior a 1,0 (es decir 20,5), lo cual indica que el compuesto es excretado eficazmente por la P-gp desde el cerebro a los vasos y que podían inducirse importantes interacciones
30 fármaco-fármaco en los ratones.
[Fórmula 529]
35 Ensayo 2: afinidad por el receptor NPY-Y5
Se clonó en un vector (pME18S, Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466.472) la secuencia de ADNc codificadora de un receptor NPY-Y5. El vector de expresión obtenido se transfectó en células huésped CHO, empleando el reactivo
40 Lipofect AMINE (marca comercial de Gico BRL Co., Ltd.) según el manual de instrucciones. Se obtuvieron células que expresan el receptor NPY-Y5 de forma estable.
Las membranas preparadas a partir de las células CHO que expresan el receptor NPY-Y5, el compuesto de la presente invención y 30.000 cpm [125I] de péptido YY (concentración final 60 pM, de Amersham) se incubaron en 45 tampón de ensayo (tampón HEPES-Hanks 20mM con albúmina de suero bovino 0,1%, a pH 7,4) a 20ºC durante 2 horas y luego la membrana se separó de la mezcla mediante un filtro de vidrio (GF/C) previamente empapado con polietilenimina al 1%. Después de lavar con tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) la radiactividad retenida en los filtros se cuantificó mediante un contador gamma. La fijación no específica se definió como la cantidad de radiactividad unida a las membranas tras la incubación en presencia de 200 nM de péptido YY. Se calculó la concentración inhibitoria
50 del 50% del compuesto ensayado contra la fijación específica de péptido YY (valor IC50) (Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090 - 2096 (1992)). Los resultados se muestran en la tabla 1 (ejemplos de referencia: compuestos nº Ii-1, Ii-34, Ii-44, Ij-1, Ij-59, Ij-66, Ij-150 y Ij-156).
[Tabla 1]
Compuesto nº
IC50 de fijación (nM) Compuesto nº IC50 de fijación (nM)
Ii-1
0,10 Ij-152 0,35
Ij-153
0,12
Ii-34
11 Ij-154 0,17
Ii-44
3,4 Ij-155 0,88
Ij-1
0,70 Ij-156 0,68
Ij-157
0,16
Ij-59
2,5
Ij-66
0,39 Ij-159 0,60
Ij-149
0,92 Ij-160 0,55
Ij-150
4,66 Ij-161 0,69
Ij-151
0,12
Ensayo 3: efecto inhibidor de la producción de cAMP en células CHO
Se incubaron células CHO que expresan receptor NPY-Y5 humano, en presencia de isobutilmetilxantina 0,1 mM
10 (SIGMA) y RO-201724 0,2 mM (Calbiochem) a 37ºC durante 20 min. Tras la incubación se añadió el compuesto de la presente invención y luego se incubó la mezcla durante 10 min. Después se agregó NPY 50 nM y forskolin 10 mM (SIGMA) y la mezcla se incubó durante 30 min. Después de terminar la reacción añadiendo HCl 1N se determinó la cantidad de cAMP en el sobrenadante mediante un kit EIA (Amersham LIFE SCIENCE). La actividad inhibitoria de NPY contra la producción de cAMP estimulada por forskolin se expresó como el 100% y se calculó la concentración
15 inhibitoria del 50% (valor IC50) del compuesto de la presente invención contra la actividad de NPY.
Ensayo 4
Empleando las membranas preparadas a partir de células de expresión de Y1 (neuroblastoma humano, SK-N-MC) y
20 las membranas preparadas a partir de células de expresión de Y2 (neuroblastoma humano, SMS-KAN), se realizó este ensayo de manera similar al ensayo 2, con el fin de determinar la afinidad de los compuestos por el receptor NPY-Y1 y NPY-Y2. Los resultados mostraron que los compuestos de la presente invención no tenían una afinidad significativa por sus receptores, lo cual indica una gran selectividad para el receptor NPY-Y5.
25 Ensayo 5
Bajo anestesia con dietiléter, en el cráneo de ratones macho C57BL/6J (de 12-14 semanas de edad, 25-30 g) se practicó una incisión de aproximadamente 1 cm de longitud desde la cresta occipital externa hacia el dorso nasal y luego se perforó por el lado izquierdo a 1 mm de la bregma. Una vez recuperados de la anestesia, se dosificó a los 30 ratones solución de hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% (vehículo, de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd) o los compuestos de la presente invención suspendidos en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5%. Una hora después del tratamiento cada animal recibió suero fisiológico o un agonista específico del receptor NPY-Y5 [cPP1-7, NPY19-23 , Ala31, Aib32, Gln34]-polipéptido pancreático h (0,1 nmol/1,5 μml de suero fisiológico/ratón) a través de la abertura craneal, usando una cánula. Se midió el alimento residual a las 2 y 4 horas posteriores al tratamiento. La tasa de 35 inhibición de la ingesta de alimento inducida por el agonista Y5 debida a los compuestos se calculó de la manera siguiente: tasa de inhibición (%) = [1 - (ingesta de alimento (g) por los ratones tratados con el compuesto, que recibieron agonista Y5 - ingesta de alimento (g) por los ratones tratados con vehículo, que recibieron suero fisiológico) / (ingesta de alimento (g) por los ratones tratados con vehículo, que recibieron agonista Y5 -ingesta de alimento (g) por los ratones tratados con vehículo, que recibieron suero fisiológico)] x 100. Como muestra la tabla 2,
40 los compuestos a 1,5 mg/kg o 6 mg/kg moderaron significativamente la ingesta de alimento inducida por el agonista Y5, en comparación con la solución de hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5%. En la tabla 2 figuran las tasas de inhibición a las 4 horas posteriores a la dosificación (ejemplos de referencia: compuestos nº Ii-45, Ii-55, Ij-4, Ij-110 y Ij-150).
Compuesto nº
Tasa de inhibición Compuesto nº Tasa de inhibición
Ii-45
76,2% Ij-153 73,0%
Ii-55
64,3% Ij-154 81,3%
Ij-4
88,2% Ij-155 56,1% *
Ij-110
90,3%
Ij-149
62,6% Ij-158 70,5%
Ij-150
25,3% Ij-159 83,2%
Ij-151
78,4% * Ij-160 36,6% *
Ij-152
62,6% * Ij-161 15,8% *
* Dosis 1,5 mg/kg
Ensayo 6
5 Antes de administrarles los compuestos de la presente invención se alimentaron ratones C57BL/6J macho con una dieta rica en grasa, para inducir obesidad. A los ratones obesos por la dieta rica en grasa (13-14 semanas de edad, peso corporal 28-33 g) se les dosificó dos veces al día (b.i.d.) durante 3 semanas solución de hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% (vehículo, de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd) o los compuestos de la presente invención suspendidos
10 en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5%, con la misma dieta. Se controlaron diariamente los cambios de peso corporal. Como muestran las figuras 1 y 2 (ejemplos de referencia), los compuestos a 6 mg/kg b.i.d. moderaron significativamente la ganancia de peso corporal en comparación con la solución de hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% (vehículo).
15 Ejemplos de formulación
Los siguientes ejemplos de formulación no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplo de formulación 1 (ejemplo de referencia). Tabletas
20 Compuesto (I-1) 15 mg Almidón 15 mg Lactosa 15 mg Celulosa cristalina 19 mg
25 Poli(alcohol vinílico) 3 mg Agua destilada 30 ml Estearato cálcico 3 mg
Se mezclan uniformemente todos los ingredientes anteriores menos el estearato cálcico. Luego la mezcla se trituró, 30 se granuló y se secó para lograr un tamaño de grano idóneo. Después se agregó el estearato cálcico al granulado. Por último se elaboraron las tabletas por compresión.
Ejemplo de formulación 2 (ejemplo de referencia). Cápsulas
35 Compuesto (I-2) 10 mg Estearato magnésico 10 mg Lactosa 80 mg
Se mezclaron uniformemente los ingredientes anteriores para obtener polvo o granulado fino y luego la mezcla 40 resultante se llenó en cápsulas.
Ejemplo de formulación 3 (ejemplo de referencia). Granulados
Compuesto (I-3) 30 g 45 Lactosa 265 g Estearato magnésico 5 g
Después de mezclar uniformemente los ingredientes anteriores se comprimió la mezcla. Los productos comprimidos se trituraron, se granularon y se tamizaron para lograr un tamaño de grano adecuado. 50 Aplicación industrial
Tal como demuestran los ensayos anteriores, los compuestos de la presente invención tienen actividad antagonista del receptor NPY-Y5. Por consiguiente la presente invención es útil como composición anoréctica o antiobesidad. 55

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula:
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable
    del mismo. 15
  3. 3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, para usar en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad relacionada con el receptor NPY-Y5.
    20 4. Una composición anoréctica o antiobesidad que lleva el compuesto, la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1.
  4. 5. El compuesto, la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, o la
    composición según una de las reivindicaciones 2 a 4, para usar en el tratamiento y/o prevención de trastornos de 25 alimentación, obesidad o hiperorexia.
  5. 6. El compuesto, la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, o la composición según una de las reivindicaciones 2 a 4, para usar en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad en que la obesidad actúa como factor de riesgo.
  6. 7. El compuesto, la sal o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 6 o la composición para uso según la reivindicación 6, en que la enfermedad es diabetes, hipertensión, hiperlipemia, aterosclerosis o síndrome coronario agudo.
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