JPS58170479A - ジペプチダ−ゼ阻害剤 - Google Patents
ジペプチダ−ゼ阻害剤Info
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- JPS58170479A JPS58170479A JP57049950A JP4995082A JPS58170479A JP S58170479 A JPS58170479 A JP S58170479A JP 57049950 A JP57049950 A JP 57049950A JP 4995082 A JP4995082 A JP 4995082A JP S58170479 A JPS58170479 A JP S58170479A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なジペプチダーゼ阻害剤に関し、さらに詳
しくは式 ％式％） 式中、Ｒ，及びＲ，はそれぞれ独立に水素原子又は置換
基を有していてもよいアルキル基ヲ表わし、 Ｙは−ＮＨ−又は−８−を表わす、 で示される化合物からなるジペプチダーゼ阻害剤に関す
る。
しくは式 ％式％） 式中、Ｒ，及びＲ，はそれぞれ独立に水素原子又は置換
基を有していてもよいアルキル基ヲ表わし、 Ｙは−ＮＨ−又は−８−を表わす、 で示される化合物からなるジペプチダーゼ阻害剤に関す
る。
近年、王妃式
で示される基本骨格構造を有する一群のカルバペネム系
抗生物質が発光され、グラム陰性、グラム陽性及びβ−
ラクタマーゼ童化生バクテリアに対し広い抗菌スペクト
ルを有する次世代の抗生物質として注目されている。
抗生物質が発光され、グラム陰性、グラム陽性及びβ−
ラクタマーゼ童化生バクテリアに対し広い抗菌スペクト
ルを有する次世代の抗生物質として注目されている。
このカルバペネム系抗生物質の抗菌力発現の作用機作は
、ペニシリン系抗生物質、セファロスポる。そのため、
カルバペネム系抗生物質は細胞壁をもたない高等動物に
とって毒性の少ない有用な抗薗剤としてその開発が急が
れている。
、ペニシリン系抗生物質、セファロスポる。そのため、
カルバペネム系抗生物質は細胞壁をもたない高等動物に
とって毒性の少ない有用な抗薗剤としてその開発が急が
れている。
しか１２、このカル・９ペネム系抗生物質は、例えばＫ
ｒｏｐｐ、 Ｈ等Ａｂｓ電ｒａｃｔ 扁 ２７２、
ｚｏｔｈＩｎｔｅｒｓｃｉ、 Ｃｏｎｆ、Ａｎ日ｍｔ
ｃｒ、Ａｇｅｎｔｓ ＆Ｃｈｅｍｏｔｈ、 、 Ｎｅ
ｗ （）ｒｌｅａｎｓ、（１９８０１において報告され
ているように、動物の生体内、特に腎臓において代謝を
受けて不活性な物質に変化するという致命的な欠点があ
ることが知られている。
ｒｏｐｐ、 Ｈ等Ａｂｓ電ｒａｃｔ 扁 ２７２、
ｚｏｔｈＩｎｔｅｒｓｃｉ、 Ｃｏｎｆ、Ａｎ日ｍｔ
ｃｒ、Ａｇｅｎｔｓ ＆Ｃｈｅｍｏｔｈ、 、 Ｎｅ
ｗ （）ｒｌｅａｎｓ、（１９８０１において報告され
ているように、動物の生体内、特に腎臓において代謝を
受けて不活性な物質に変化するという致命的な欠点があ
ることが知られている。
この代謝機構は腎臓内に存在する顆粒結合性ｆｐａｒｔ
ｉｃｌｅ ｂｏｕｎｄｌ のジペプチダーゼによるβ−
ラクタム項の加水分解であると確信されている。
ｉｃｌｅ ｂｏｕｎｄｌ のジペプチダーゼによるβ−
ラクタム項の加水分解であると確信されている。
そのため、現在ジペプチダーゼの酵素明害作用を有する
物質をカルバペネム系抗生物質と併用することにより、
カルバペネム系抗生物質の代謝を抑制御、で、該抗生物
質の血中濃度及び血中半鯖期を向上せしめるべく、いく
つかの酵素阻害剤が見い出され、提案されている（例え
ば特開昭５５−５１０２３号公報参照）。
物質をカルバペネム系抗生物質と併用することにより、
カルバペネム系抗生物質の代謝を抑制御、で、該抗生物
質の血中濃度及び血中半鯖期を向上せしめるべく、いく
つかの酵素阻害剤が見い出され、提案されている（例え
ば特開昭５５−５１０２３号公報参照）。
本発明者らは先にカルバペネム系抗生物質として抗生物
質ＰＳ−５（闇討等Ｊ、 Ａｎ目ｂｉｏｔｉｃｓ３２巻
、２６２−２７１．１９７９）、抗生物質ＰＳ−６及び
ＰＳ−７（柴本等Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ３３巻、
１１２８−１１３７．１９８０１等を見い出し提案して
お臥本発明者ら本また、これらカルバペネム系抗生物質
の代謝を抑制するためのジペプチダーゼ阻害剤について
鋭意研究を重ねた結果、今回、前記式中で示されるア２
ノカルボン酸化合物が強いジペプチダーゼ阻害作用を有
していることを見い出し、本発明を完成するに至った。
質ＰＳ−５（闇討等Ｊ、 Ａｎ目ｂｉｏｔｉｃｓ３２巻
、２６２−２７１．１９７９）、抗生物質ＰＳ−６及び
ＰＳ−７（柴本等Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ３３巻、
１１２８−１１３７．１９８０１等を見い出し提案して
お臥本発明者ら本また、これらカルバペネム系抗生物質
の代謝を抑制するためのジペプチダーゼ阻害剤について
鋭意研究を重ねた結果、今回、前記式中で示されるア２
ノカルボン酸化合物が強いジペプチダーゼ阻害作用を有
していることを見い出し、本発明を完成するに至った。
なお、本明細書において「低級」なる語はこの語が付さ
れ九基又は化合物の炭素原子数が６個以□ 下、好まし
くは４個以下であることを意味する。
れ九基又は化合物の炭素原子数が６個以□ 下、好まし
くは４個以下であることを意味する。
前記式中において、「アルキル基」は直鎖状−又は分岐
鎖状のいずれであってもよく、一般に炭素原子数が１０
個以下のもの、特に６個以下の低級のものが好適である
。かかるアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、インブチル、
５ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ローペンチル、イ
ソペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピルネ
オペンチル、ｔ ｅ ｒ ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノ
ナニル、ｎ−デカニル基等が挙げられる。また、これら
のアルキル基はさらに置換基を有することができる。ア
ルキル基上の置換基としては、シクロアルキル基、殊に
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル基等の低級シクロアルキル基；置換もしくは
未置換のアリール基、殊にフェニル、ナフチル、ｐ−ヒ
ドロキシフェニル基；ヒドロキシ基；メルカプト基；低
級アルキルメルカプト基例えばメチルメルカプト基：カ
ルボキシル基；アミノ基；カルバモイル基；グアニジル
基；或いはピロリジニル、イミダゾリル、インドリル基
等の含窃素複素環式基等が包含される。
鎖状のいずれであってもよく、一般に炭素原子数が１０
個以下のもの、特に６個以下の低級のものが好適である
。かかるアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、インブチル、
５ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ローペンチル、イ
ソペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピルネ
オペンチル、ｔ ｅ ｒ ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノ
ナニル、ｎ−デカニル基等が挙げられる。また、これら
のアルキル基はさらに置換基を有することができる。ア
ルキル基上の置換基としては、シクロアルキル基、殊に
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル基等の低級シクロアルキル基；置換もしくは
未置換のアリール基、殊にフェニル、ナフチル、ｐ−ヒ
ドロキシフェニル基；ヒドロキシ基；メルカプト基；低
級アルキルメルカプト基例えばメチルメルカプト基：カ
ルボキシル基；アミノ基；カルバモイル基；グアニジル
基；或いはピロリジニル、イミダゾリル、インドリル基
等の含窃素複素環式基等が包含される。
本発明の阻害剤として使用される前配弐（＄１の化合物
のＲ，、Ｒ，及びＹ基の組み合せの代表例を示せば次の
とおりである； ＨＥＮ Ｃ）Ｉ ＣＨｍ Ｙ ＣＨＣ０（）ＨＩＩ
Ｉ−Ｈ−Ｈ−ＮＨ− −ＣＨ。
のＲ，、Ｒ，及びＹ基の組み合せの代表例を示せば次の
とおりである； ＨＥＮ Ｃ）Ｉ ＣＨｍ Ｙ ＣＨＣ０（）ＨＩＩ
Ｉ−Ｈ−Ｈ−ＮＨ− −ＣＨ。
−ＣＨ（ＣＨ，）。
ＣＨｓＣＨＩ ＣＨｓ ｌ ｍ
ＣＨｌＣＨＩＣＨｓｌＣＨＩＣＨｍ ｌ−ＣＨｍＳ
Ｈｌ −ＣＨ雪ＣＨ＊ Ｓ ＣＨａ −ＣＦ（！０Ｈ ＣＨ（ＵＨＩＣＨｓ ＣＨｍ ＣＵＮＨｙ ＣＨｍＣＨｔ Ｃ（ＪＮＨ＊ −ＣＨ１ＣＵＵＨ −ＣＨｔＣＨ＊Ｃ（、ＪＯＨ、＃ ＣＨ１ＩＣＨ１ｌｓＮＨｔ ＣＨｔ ＩｃＨＩＩ！ＮＨＣＮＨｔ １ ＣＨＩＣＨｔＣＨｓ ＣＨｍＣＨｔＣＨ（ＣＨｍ ）ｌ ＨＮｕ −−Ｃ
（ＣＨ，Ｉ。
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−Ｈ−Ｈ−８−
ＣＨｍ
−ＣＨ（Ｃ）ｌ、ｌ。
−ＣＨ雪ＣＨ（ＣＨｓｌｌ
ｚＣＨ＊Ｃ１（（ＣＨｍＳＣＨｔＣＨｍ ”−Ｃ
）（！ＳＨ Ｃ）Ｉ ＊ ＣＨ１８ＣＨ５ −ＣＨ，０Ｈ −ＣＨ（ＯＨＩＧＨｓ −ＣＨ＊Ｃ０ＮＨ＊ −ＣＨ５ＣＨｔＣ（ＪＮＨ＊ −ＣＨ，ＣＵＵＨ ＣＨｍ （ＣＨｔ）ｓ ＮＨｔ Ｈ５−Ｃ
Ｈｔ （ＣＨｍ）＊ＮＨＣＮＨ嘗 １ ＮＨ ＣＨ＠ ＣＨｔ ＣＨｓ ＣＨｔＣＨ＊ＣＨ（ＣＨｓ） ＊ −Ｃ（ＣＨ，ｌ。
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−Ｈ−ＣＨ，−ＮＨ−
ｚ −ＣＨＩＣＨｍｌ＊
ＣＨＨＣＨ（ＣＨｓ ’ｔ
ＣＨ＠ＣＨ（ＣＨｍ ＩＣＨｔＣＨａ
−ＣＨ，ＳＨ
ＣＨ＠ ＣＨ＠ Ｓ ＣＨｍ
−（’ Ｈ，Ｕｌ−１
−ＣＨ（ＵＨ＋ｃＨ。
−Ｈ−ＣＨ，Ｃ０ＮＨ，−ＮＨ−
ＣＨ＊ＣＨ＊ＣＵＮＨ＊
−ＣＨＩＣＵＯＨ
ＣＨｍＣＨｔＣＯ（ＪＨ
ＣＨｍ （ＣＨｔ １ ｍＮＨ電
ＣＨｍ（ＣＨｔｌｌＮ ＣＮＨｔ ’１
ＮＨ
Ｃ１（ＩＣＨｔＣＨａ
−Ｃ）１．ＣＨ，ＣＨＩ ＣＨ，Ｉ。
−Ｃ（ＣＨｓ ｌ ５
−ＣＨ，−８−
−ＣＨ（ＣＨａｌｌ
−ＣＨ，ＣＨ（ＣＨｍｌＣＨＩＣＨＩ
ＣＨ＊５Ｈ
−ＣＨｘＣＨ！ ＳＣＨｓ
Ｈ
−ＣＨ，ＯＨ
１−ＣＨ（ＯＨ）ＣＭ。
−ＣＨＩＣ（ＪＮＨＩ
−ＣＨ，ＣＨＩＣ（ＪＮＨＩ
−ＣＨ，ＣＯＯＨ
−ＣＨ，ＣＨ，ＣＯＯＨ
ＣＨｍ（ＣＣ００ＨＣＨ＊
ＣＨＩ（ＣＨＩ）＊ＮＨＣＮＨ＊ １１
ＮＨ
’ −ＣＨ，ＣＨ，ＣＨン
−ＣＨｔＣＨＩＣＨ（ＣＨｍ）。
Ｃ（ＣＨｓ ｌ ｍ
ＣＨｓ −ＣＨ” −ＮＨ
−ＣＨ（ＣＨｍ）ｔ −ｃＨ＠ −ＣＨｌＳＨ ＣＨｔＣＨ＠ＳＣＨｍ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｓ ＃ ｚ ＣＨＩ（ＣＨｗｌｓＮＨ−ＣＮＨ＠
＃１ ＮＨ −Ｃ（ＣＨ，ｌ、 −ＣＨ宜ＣＨ＊ ＣＨｍ−Ｃ
Ｈ（ＣＨＩ）ｔ ＣＨ＊ＣＨ＊ＳＣＨｍ ’ −ＯＨ（ＯＨＩＣＨｍ ＮＨ −Ｃ（ＣＨ，）、 −ＣＨＩＣ）Ｉ、ＣＨＩ
これら化合物中、本発明において好適な本のはＹが−Ｎ
）（−を表わす場合の式ｑ１の化合物である。
−ＣＨ（ＣＨｍ）ｔ −ｃＨ＠ −ＣＨｌＳＨ ＣＨｔＣＨ＠ＳＣＨｍ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｓ ＃ ｚ ＣＨＩ（ＣＨｗｌｓＮＨ−ＣＮＨ＠
＃１ ＮＨ −Ｃ（ＣＨ，ｌ、 −ＣＨ宜ＣＨ＊ ＣＨｍ−Ｃ
Ｈ（ＣＨＩ）ｔ ＣＨ＊ＣＨ＊ＳＣＨｍ ’ −ＯＨ（ＯＨＩＣＨｍ ＮＨ −Ｃ（ＣＨ，）、 −ＣＨＩＣ）Ｉ、ＣＨＩ
これら化合物中、本発明において好適な本のはＹが−Ｎ
）（−を表わす場合の式ｑ１の化合物である。
その中でも特に好適なものは、Ｒ１及びＲ１が共に水素
原子である場合の式中の化合物；Ｒ３が低級アルキル基
を表わし且っＲ１が水素原子である場合の式中の化合物
；並びにＲ１がベンジル基を表わし且つＲ３が水素原子
である場合の式（１）の化合物である。
原子である場合の式中の化合物；Ｒ３が低級アルキル基
を表わし且っＲ１が水素原子である場合の式中の化合物
；並びにＲ１がベンジル基を表わし且つＲ３が水素原子
である場合の式（１）の化合物である。
上記式中の化合物は一部既知のものであ抄、また、新規
なものは既知の化合物に準じて合成することができる。
なものは既知の化合物に準じて合成することができる。
その合成の例を反応式で示せば次のとおりである：
上記式中、Ｚはアミノ基又は保躾されたアミノ基を表わ
し、Ｘはハロゲン原子又は水酸基を表わし、Ｍは水素原
子又はカチオンを表わし、Ｒ８及びＲ１は前記の意味を
有する。
し、Ｘはハロゲン原子又は水酸基を表わし、Ｍは水素原
子又はカチオンを表わし、Ｒ８及びＲ１は前記の意味を
有する。
−上記式中、Ｒ，、Ｒｔ、Ｚ、Ｘ及びＭは前記の意味を
有する。
有する。
上記反応武人及びＢに示す式中の化合物の製造法の詳細
は後記実施例に示す。
は後記実施例に示す。
前述したように、上記式中の化合物は哺乳類動物の生体
内、殊に腎臓に多く存在するジペプチダーゼの酵素活性
を効果的に抑制する作用があり、ジペプチダーゼ附害剤
として有用である。本発明の式中の化合物の優れ九ジペ
プチダーゼ阻害作用ＦｉｉＭ下のＩｎ ｖｉｔｒｏ実験
により立証される。
内、殊に腎臓に多く存在するジペプチダーゼの酵素活性
を効果的に抑制する作用があり、ジペプチダーゼ附害剤
として有用である。本発明の式中の化合物の優れ九ジペ
プチダーゼ阻害作用ＦｉｉＭ下のＩｎ ｖｉｔｒｏ実験
により立証される。
（１） ジペプチダーゼの精製
ラットを斬首により放血させ、約１２ｆの新鮮な腎臓を
集める。Ｈｏｇｂｏｏｍの遠心分画による細胞分画方法
１ＭｅｔｈＱｊＳ林ｉｎ ＥｎりｊｍｏＪｏｇｙ。
集める。Ｈｏｇｂｏｏｍの遠心分画による細胞分画方法
１ＭｅｔｈＱｊＳ林ｉｎ ＥｎりｊｍｏＪｏｇｙ。
Ｖｏｌ １． ｐｉ ６−ｐｉ ９． Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ Ｐｒｅｓｓ。
ｉｃ Ｐｒｅｓｓ。
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９５５）によりミクロゾーム分
画を得た。このミクロゾーム分画を４００＾ｇ ／ ｗ
Ａのトリプシンで１６時間０℃で処増した後、６０分間
０℃で１０’ＧＯ超遠心分画な行う。
画を得た。このミクロゾーム分画を４００＾ｇ ／ ｗ
Ａのトリプシンで１６時間０℃で処増した後、６０分間
０℃で１０’ＧＯ超遠心分画な行う。
得られ九沈殿を界面活性剤（０，４％トライトンＸ−１
００）を含むトリス塩酸緩衝液（２０ｍＭ。
００）を含むトリス塩酸緩衝液（２０ｍＭ。
ｐＨ７，６）２０＋ａＪで可溶化した。６０分間０℃で
１０”Ｇの超遠心分画を行い、その上清をＤＥＡＥセフ
ァデックスＡ−５０（’″Ｃ１−型）カラム１１５Ｘ１
００■）に仕込んだ後、界面活性剤（０，４％トライト
ンＸ−１００３を含むトリス塩酸緩衝液（’２０ｍＭ
、ｐＨ７，６１の食塩濃度０〜０．５Ｍのグラディエン
ド溶出を行った。
１０”Ｇの超遠心分画を行い、その上清をＤＥＡＥセフ
ァデックスＡ−５０（’″Ｃ１−型）カラム１１５Ｘ１
００■）に仕込んだ後、界面活性剤（０，４％トライト
ンＸ−１００３を含むトリス塩酸緩衝液（’２０ｍＭ
、ｐＨ７，６１の食塩濃度０〜０．５Ｍのグラディエン
ド溶出を行った。
活性区分をポリエチレングリコール４０ｏＯで濃縮後、
上記と同じトリス塩酸緩衝液でセファデックスＧ−１５
０（２５Ｘ９００■）のカラムセファデックス（＋−２
００（２５Ｘ９００ｍｌのカラムで順次精製し、ジペプ
チダーゼの部分精製標品を得た。
上記と同じトリス塩酸緩衝液でセファデックスＧ−１５
０（２５Ｘ９００■）のカラムセファデックス（＋−２
００（２５Ｘ９００ｍｌのカラムで順次精製し、ジペプ
チダーゼの部分精製標品を得た。
（２）ＩＩＬＩＦ活性の測定
−Ｆ銭己で見られた酵素５０１１ｊｔｌｌ害剤溶液３０
μｌ・と共にキュベツト中で３７Ｃにて５分間プリイン
キュベートした後、基質として３７℃に予熱したクリシ
ルデヒドロフェニルアラニン（５，３Ｘ１０’Ｍｌのト
リス塩酸（０，１Ｍ ｐＨ８，０１溶液を２．８２ｄ加
え反応を開始゛す泡。反応は恒温（３７℃）装置を付し
た日立分光光度計のキュベツト内で行い、記録計により
波長２７５ ｎｍにおける吸光度の５分間の減少を求め
た。
μｌ・と共にキュベツト中で３７Ｃにて５分間プリイン
キュベートした後、基質として３７℃に予熱したクリシ
ルデヒドロフェニルアラニン（５，３Ｘ１０’Ｍｌのト
リス塩酸（０，１Ｍ ｐＨ８，０１溶液を２．８２ｄ加
え反応を開始゛す泡。反応は恒温（３７℃）装置を付し
た日立分光光度計のキュベツト内で行い、記録計により
波長２７５ ｎｍにおける吸光度の５分間の減少を求め
た。
また、基質として抗生物質Ｐ＆−５（１，０３ｍＭ）の
トリス塩酸（ｐＨ８，０）溶液を用い、同様に実験を行
い、波長３００ｎｍにおける吸光度の５分間の減少を求
めた。
トリス塩酸（ｐＨ８，０）溶液を用い、同様に実験を行
い、波長３００ｎｍにおける吸光度の５分間の減少を求
めた。
以上で見られた値と阻害側を含まない対照の値より一定
阻害剤濃度における阻害％及びＩ Ｄ ｓ ｏを求め九
。
阻害剤濃度における阻害％及びＩ Ｄ ｓ ｏを求め九
。
その結果を下記表１にまとめて示す。
ｆ！１
化合物： ＮＨｔ−ＣＨ−ＣＨ，−Ｘ−Ｃ）ｌ−ＣＵＯ
Ｈ以上述べたように、式（Ｉ）Ｃ）化合物は動物生体内
のジペプチダーゼに対する優れ九阻害作用を有しており
、カルバペネム系抗生物質の生体内、殊に腎臓内におけ
る代謝を抑制する九めに１カルバペネム系抗生物質と組
合わせて平行投与するのに有用であると考えられる。
Ｈ以上述べたように、式（Ｉ）Ｃ）化合物は動物生体内
のジペプチダーゼに対する優れ九阻害作用を有しており
、カルバペネム系抗生物質の生体内、殊に腎臓内におけ
る代謝を抑制する九めに１カルバペネム系抗生物質と組
合わせて平行投与するのに有用であると考えられる。
かかる平行（同時）投与による相乗効果は下記のｉｎ
ｖｉｖｏ実験により立証される。
ｖｉｖｏ実験により立証される。
５週令のｄｄＹマウスを５匹一群とし８０ｍ１９／−濃
度の（Ｎ−２−アミノエチル）グリシン（以下ＡＥ（）
という〉水溶液（ｐＨ７，５となるようｌＮＨＣｌで調
整１０．２５−を（ｉｆ／に４）経口投与した。対′層
群には同容量の純水を投与した。
度の（Ｎ−２−アミノエチル）グリシン（以下ＡＥ（）
という〉水溶液（ｐＨ７，５となるようｌＮＨＣｌで調
整１０．２５−を（ｉｆ／に４）経口投与した。対′層
群には同容量の純水を投与した。
３０分後に８１ｑ／−濃度の抗生物質ＰＳ−５Ｎａ塩Ｍ
／ １００ ＰＨ１（ｐｌ（７，０）溶液を０．２５−
皮下投与した。ヘパリンコーティングギヤピラリ＝（テ
ルモヘマトクリット毛細管、全長７５■外径１．４５〜
１，６５■）を用いて経時的にマウス眼靜脈戴より採血
し、イアトロシール０（キト０フ社）によりチューブの
一端を封じ、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１９分）によ
り血漿を分離した。なお、採血にｇｔｉｍｅｌ抗生物質
ＰＳ−５投与直前）並びに抗生物質ＰＳ−５投与後５分
、１５分、３０分、６０分及び９０分の計６回実施した
。この血漿中に含まれる抗生物質ＰＳ−５の濃度をＣｏ
ｍ ａｍｏ −ｎａｓ ｔｅｒｒｉｇｅｎａ Ｂ
９９６を被検菌としたｄｉｓｃ −ａｇａｒ ｄｉｆｆ
ｕｓｉｏｎ法で定量した。その測定値から５匹の平均値
上標準誤差を算出し、表−２に示す。他方、抗生物質Ｐ
Ｓ−５投与の３時間後にマウスの全尿を採取し、採取し
た全尿中の抗生物質ＰＳ−５の濃度を同様な方法でｄｉ
ｍｅａｓｓａｙｊ、、５匹の平均値を求めた。その結果
も併せて表−２に示す。
／ １００ ＰＨ１（ｐｌ（７，０）溶液を０．２５−
皮下投与した。ヘパリンコーティングギヤピラリ＝（テ
ルモヘマトクリット毛細管、全長７５■外径１．４５〜
１，６５■）を用いて経時的にマウス眼靜脈戴より採血
し、イアトロシール０（キト０フ社）によりチューブの
一端を封じ、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１９分）によ
り血漿を分離した。なお、採血にｇｔｉｍｅｌ抗生物質
ＰＳ−５投与直前）並びに抗生物質ＰＳ−５投与後５分
、１５分、３０分、６０分及び９０分の計６回実施した
。この血漿中に含まれる抗生物質ＰＳ−５の濃度をＣｏ
ｍ ａｍｏ −ｎａｓ ｔｅｒｒｉｇｅｎａ Ｂ
９９６を被検菌としたｄｉｓｃ −ａｇａｒ ｄｉｆｆ
ｕｓｉｏｎ法で定量した。その測定値から５匹の平均値
上標準誤差を算出し、表−２に示す。他方、抗生物質Ｐ
Ｓ−５投与の３時間後にマウスの全尿を採取し、採取し
た全尿中の抗生物質ＰＳ−５の濃度を同様な方法でｄｉ
ｍｅａｓｓａｙｊ、、５匹の平均値を求めた。その結果
も併せて表−２に示す。
表 −２
本発明の阻害剤と組合わせて効果のあるカル／ぐペネム
系抗生物質としでは、例えば、抗生物質ＰＳ−５、ＰＳ
−６及びＰＳ−７、チェナマイシ／、ホルムイミドイル
チェナマイシン、工ぎチェナマイシン、カーベチマイシ
ン、アスノくレノマイシン、オリパン酸、５Ｆ２１０３
Ａ−及びそれらの誘導体等が挙げられる。
系抗生物質としでは、例えば、抗生物質ＰＳ−５、ＰＳ
−６及びＰＳ−７、チェナマイシ／、ホルムイミドイル
チェナマイシン、工ぎチェナマイシン、カーベチマイシ
ン、アスノくレノマイシン、オリパン酸、５Ｆ２１０３
Ａ−及びそれらの誘導体等が挙げられる。
本発明の阻害剤はかかるカルバペネム系抗生物質との合
削として或いはカルバペネム系抗生物質とは別個の製剤
の形態で、経口的又は非経口的（例えば筋肉内、静脈内
、直腸内）に投与することができ、その投与量としては
通常０，１〜５ｔ／Ｋｆ／日、好ましくは１００〜１０
００Ｍｇ／麺／日の範囲内が考えられる。
削として或いはカルバペネム系抗生物質とは別個の製剤
の形態で、経口的又は非経口的（例えば筋肉内、静脈内
、直腸内）に投与することができ、その投与量としては
通常０，１〜５ｔ／Ｋｆ／日、好ましくは１００〜１０
００Ｍｇ／麺／日の範囲内が考えられる。
また、剤型として錠剤、カプセル剤、糖衣丸、生薬等の
固体の形態、或いは溶液懸濁液もしくは乳化液等の液体
の形態をとることができ、これら製剤は常法に従い、経
口又は非経口投与に適した通常の製薬学的に許容しうる
担体又は希釈剤、例えば、水、ゼラチン、乳糖、でんぷ
ん、ステアリン酸マグネシウム、タルク植物油、アラビ
アがム、ポリアルキレングリコール及び黄色ワセリン等
ヲ用いて調製することができる。
固体の形態、或いは溶液懸濁液もしくは乳化液等の液体
の形態をとることができ、これら製剤は常法に従い、経
口又は非経口投与に適した通常の製薬学的に許容しうる
担体又は希釈剤、例えば、水、ゼラチン、乳糖、でんぷ
ん、ステアリン酸マグネシウム、タルク植物油、アラビ
アがム、ポリアルキレングリコール及び黄色ワセリン等
ヲ用いて調製することができる。
次に実施例により式（１）の化合物の製造法をさらに具
体的に説明する。
体的に説明する。
製造
プａモ酢酸２５ ｆ （０，１８ｍｏｌｅｌを水１００
−に溶解後、室温でエチレンジアミン１０．８ｆ（０，
３６ｍｏ１ｅｌを含む水１００−を加え、１００℃で４
時間反応させた。反応液は水で３１に希釈後、Ｄｉａｉ
ｏｎ ＰＡ ３０６８ （ＯＨ形）ＩｌＯカラムに吸着
させ、水洗後０．５ ＮＨＣｌで溶出させた。
−に溶解後、室温でエチレンジアミン１０．８ｆ（０，
３６ｍｏ１ｅｌを含む水１００−を加え、１００℃で４
時間反応させた。反応液は水で３１に希釈後、Ｄｉａｉ
ｏｎ ＰＡ ３０６８ （ＯＨ形）ＩｌＯカラムに吸着
させ、水洗後０．５ ＮＨＣｌで溶出させた。
溶出液でｐＨ１，８（８５にギ酸：酢酸：水＝２５ニア
５：９００）の高圧ｐ紙電気泳動にてＲｍ値１．７（ア
ラニンのＲｍ値を１．０とじ九場合）にニンヒドリン呈
色を示す区分を減圧乾固した。さらにその残渣を水に溶
解させ、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ（Ｈ形）５００−のカラム
に吸着させ、水洗後３Ｎ塩酸にて溶出させた。溶出区分
でニンヒドリン呈色陽性の区分を集めて減圧乾固した。
５：９００）の高圧ｐ紙電気泳動にてＲｍ値１．７（ア
ラニンのＲｍ値を１．０とじ九場合）にニンヒドリン呈
色を示す区分を減圧乾固した。さらにその残渣を水に溶
解させ、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ（Ｈ形）５００−のカラム
に吸着させ、水洗後３Ｎ塩酸にて溶出させた。溶出区分
でニンヒドリン呈色陽性の区分を集めて減圧乾固した。
残渣を水−エタノールから結晶化すると、表題化合物の
二塩酸塩が無色針状結晶として９．６２得られた。
二塩酸塩が無色針状結晶として９．６２得られた。
ｍ、ｐ、 ： １６５〜１６８Ｃ
元素分析Ｉ Ｃａ’ｋＬ＊Ｎ＊ＯｔＣＩ ｔ・捧Ｈ，０
として）：分析イ直 （に）Ｃ：２４．１８％、Ｈ：６
３３゜Ｎ：１４．０３ 計算値（％ｌ Ｃ：２４．０１ 、Ｈ：６．５５．Ｎ
：１４．００ｔＲスペクトル（ＫＢｒｌ： ３４３０．３２００〜２４００ｃｒＲ’ （ＮＨｔ 。
として）：分析イ直 （に）Ｃ：２４．１８％、Ｈ：６
３３゜Ｎ：１４．０３ 計算値（％ｌ Ｃ：２４．０１ 、Ｈ：６．５５．Ｎ
：１４．００ｔＲスペクトル（ＫＢｒｌ： ３４３０．３２００〜２４００ｃｒＲ’ （ＮＨｔ 。
ＮＨ３、ＮＨｌ、１７２５ａｎ’ ＋Ｃ００Ｈ）Ｎ Ｍ
Ｒｘ ヘク） ル（Ｄ＊ Ｕ ； 内１ｔｓ基準Ｄ
Ｓ Ｓ ） ：’ ３．３０〜３．６５ （４Ｈ％ ｍ
ｘ ＣＨｔ ＣＨｔ ）４．０ １
（２Ｈ，Ｓ、 Ｎ−ＣＨ，−ＣＯ
（ＪＩＬ−フェニルアラニン１．６９ ｔ （１０ｍｍ
ｏｌｅｓ）ｔ”ｔ Ｎ ＮａＯＨ１０−に溶解後、フ
タロイルエチルプロミド２．５４ ｆ （１０ｍｍｏｌ
ｅｓｌを含むジオキサン溶液２０−を加え、］ｏｏ′ｃ
″ｔ７５時間反応させ友。反応液を放冷後、ｌＮＮａＯ
Ｈ２０−を加え、室温で１８時間攪拌した。６ ＮＨＣ
Ｉ にてｐＨ２，０にした後、２ＮＨＣ１２００−を
加え、１００℃にて８時間加水分解した。反応液を減圧
乾固後、水２００ｍＫ溶解し、ＰＨ６，５にてアンバー
ライトＣＧ５０（Ｈ形１３００−に吸着させ、水洗後０
．２ Ｎ ｉ（Ｃ１にて溶出させ、高圧Ｆ紙電気泳動［
ｐＨ１，８； ８５Ｘ Ｉ（ＣＯＵＨ： ＣＨｓＣＯ（
ＪＨ：Ｈ，（Ｊ（２５ニア５：９００））にてＲｍ値１
．１（アラニンの移動度を１．９とした場合）にニンヒ
ドリン呈色陽性区分を集めて減圧乾固した。さらにｆｉ
ｎをｐＨ３，５にてＤｉａｉｏｎ ＰＡ ３０６８ （
ＯＨ形］に吸着させ、水洗後ｌＮＨＣｌ にて溶出させ
、ニンヒドリン呈色陽性区分を集めて減圧乾固した。
Ｒｘ ヘク） ル（Ｄ＊ Ｕ ； 内１ｔｓ基準Ｄ
Ｓ Ｓ ） ：’ ３．３０〜３．６５ （４Ｈ％ ｍ
ｘ ＣＨｔ ＣＨｔ ）４．０ １
（２Ｈ，Ｓ、 Ｎ−ＣＨ，−ＣＯ
（ＪＩＬ−フェニルアラニン１．６９ ｔ （１０ｍｍ
ｏｌｅｓ）ｔ”ｔ Ｎ ＮａＯＨ１０−に溶解後、フ
タロイルエチルプロミド２．５４ ｆ （１０ｍｍｏｌ
ｅｓｌを含むジオキサン溶液２０−を加え、］ｏｏ′ｃ
″ｔ７５時間反応させ友。反応液を放冷後、ｌＮＮａＯ
Ｈ２０−を加え、室温で１８時間攪拌した。６ ＮＨＣ
Ｉ にてｐＨ２，０にした後、２ＮＨＣ１２００−を
加え、１００℃にて８時間加水分解した。反応液を減圧
乾固後、水２００ｍＫ溶解し、ＰＨ６，５にてアンバー
ライトＣＧ５０（Ｈ形１３００−に吸着させ、水洗後０
．２ Ｎ ｉ（Ｃ１にて溶出させ、高圧Ｆ紙電気泳動［
ｐＨ１，８； ８５Ｘ Ｉ（ＣＯＵＨ： ＣＨｓＣＯ（
ＪＨ：Ｈ，（Ｊ（２５ニア５：９００））にてＲｍ値１
．１（アラニンの移動度を１．９とした場合）にニンヒ
ドリン呈色陽性区分を集めて減圧乾固した。さらにｆｉ
ｎをｐＨ３，５にてＤｉａｉｏｎ ＰＡ ３０６８ （
ＯＨ形］に吸着させ、水洗後ｌＮＨＣｌ にて溶出させ
、ニンヒドリン呈色陽性区分を集めて減圧乾固した。
残ｆｆｔハ水−エタノールより結晶化すると、標題化合
物が一塩酸塩の無色針状結晶として３１６１Ｉｆ得られ
た。
物が一塩酸塩の無色針状結晶として３１６１Ｉｆ得られ
た。
ｍ、Ｐ、：２３３〜２３４℃（分解）
ＣＣＩ １”： ３．６ ’ＴＣ＝＝１．０ＸＨ，（月
元素分析（ＣＩＩＨＩ？Ｎ１０ＩＣＩ ？！： ｔ７テ
ｌ ：分析値（％ｌｃ：５３．５３、Ｈ：６．９４、Ｎ
：１１．９５、Ｃ，ｌ ： １４．５９ 計算値（％）Ｃ：５３．９９、Ｈニア、０ＯＸＮ：１１
．４５、Ｃ１：１４．４９ ＩＲスペクトル（ＫＢｒｌ： ３３００〜２０００ｃｘａ−” ＜ＮＨｓ
、 ＮＨ鵞 ’ ＼１５９５ｃｆ１１−’ Ｉｃ（
ＪＯ）ＮＭＲスペクトル（Ｄｔ。＋ＤＣＩ；内部基準Ｉ
）８８１：Ｊ ３．１５〜３．５０ （６Ｈ，ｍ、 Ｎ
−ＣＨｍ−ＣＨｔ −Ｎ。
元素分析（ＣＩＩＨＩ？Ｎ１０ＩＣＩ ？！： ｔ７テ
ｌ ：分析値（％ｌｃ：５３．５３、Ｈ：６．９４、Ｎ
：１１．９５、Ｃ，ｌ ： １４．５９ 計算値（％）Ｃ：５３．９９、Ｈニア、０ＯＸＮ：１１
．４５、Ｃ１：１４．４９ ＩＲスペクトル（ＫＢｒｌ： ３３００〜２０００ｃｘａ−” ＜ＮＨｓ
、 ＮＨ鵞 ’ ＼１５９５ｃｆ１１−’ Ｉｃ（
ＪＯ）ＮＭＲスペクトル（Ｄｔ。＋ＤＣＩ；内部基準Ｉ
）８８１：Ｊ ３．１５〜３．５０ （６Ｈ，ｍ、 Ｎ
−ＣＨｍ−ＣＨｔ −Ｎ。
ＣＨ−ＣＨ，−）
４．３０ （ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝６．０Ｈｚ。
ＣＭ−ＣＨ，−）
７．３３ （５Ｈ，ｓ、フェニル基）ニンの製
造 Ｌ−−ｒラニ７９３０Ｑ （１０ｍｍｏｌｅｓｌを実施
例２と同様に反応、処理後、高圧濾紙電気泳動（ｐｉ（
１，８１にてＲｒｎ値１．３（アラニンのＲｍを１．０
とした時）にニンヒドリン呈色を示す表題化合物の一塩
酸塩を無色針状結晶として２１７ｑ得た。
造 Ｌ−−ｒラニ７９３０Ｑ （１０ｍｍｏｌｅｓｌを実施
例２と同様に反応、処理後、高圧濾紙電気泳動（ｐｉ（
１，８１にてＲｒｎ値１．３（アラニンのＲｍを１．０
とした時）にニンヒドリン呈色を示す表題化合物の一塩
酸塩を無色針状結晶として２１７ｑ得た。
ｒｎ、ｐ、：２５８℃（分解）
［α］；’ニー２．４°（Ｃ＝ １．０ＸＨ，０）元素
分析（ＣＪｄｒｓＮ＊ＯｍＣＩとしテ）：分析値（９Ｎ
ＩＣ： ３５．４０． Ｈニア、７２、Ｎ：１６．０６
、Ｃ１： ２０．９１ 計算値（ｃＸＩＣ：３５．６１、Ｈ： ７．７７、Ｎ：
］ ６．６１、Ｃ１： ２１．０３ ＩＲスペクトル１ＫＢｒｌ： ３２００〜２４００５ｇ−” （ＮＨｓ 、ＮＨｓ
ｌ、１６４５ｍ−’ （ＣＯＯＩ ＮＭＲスペクトル（Ｄ、０＋ＤＣＩ ； 内部基準Ｄｓ
ｓ１：δ１．６０ （３８ＸｄＸＪ ＝７．５Ｈ２，Ｃ
Ｈｍ ＣＨＩＪ、４３１４ Ｈ％ Ｓ ｓ Ｎ ＣＨ
ｔ ＣＨｔ Ｎ１４．１２ （Ｉ Ｈ％ ４％ Ｊ＝７
．５ＨｚＳＣＨＣＨｓ’実施例４（Ｓｌ−Ｎ−（２−ア
ミノプロピル）グリシンの製造 ＜４−１） １８）−１１−ヒドロ中ジメチル）Ｌ−
アラニンメチルエステル塩酸塩１５．７ ｆヲ水１００
１１ｊに溶解し、氷冷下ＮＪＩＢＨ４１０ｆを徐々に加
えた後、室温で１８時間反応させた。過剰の試薬を酢酸
で分解後、ＣＨ６，０にてアンバーライトＣＧ−５０（
Ｈ形）５０（１７に吸着させた。
分析（ＣＪｄｒｓＮ＊ＯｍＣＩとしテ）：分析値（９Ｎ
ＩＣ： ３５．４０． Ｈニア、７２、Ｎ：１６．０６
、Ｃ１： ２０．９１ 計算値（ｃＸＩＣ：３５．６１、Ｈ： ７．７７、Ｎ：
］ ６．６１、Ｃ１： ２１．０３ ＩＲスペクトル１ＫＢｒｌ： ３２００〜２４００５ｇ−” （ＮＨｓ 、ＮＨｓ
ｌ、１６４５ｍ−’ （ＣＯＯＩ ＮＭＲスペクトル（Ｄ、０＋ＤＣＩ ； 内部基準Ｄｓ
ｓ１：δ１．６０ （３８ＸｄＸＪ ＝７．５Ｈ２，Ｃ
Ｈｍ ＣＨＩＪ、４３１４ Ｈ％ Ｓ ｓ Ｎ ＣＨ
ｔ ＣＨｔ Ｎ１４．１２ （Ｉ Ｈ％ ４％ Ｊ＝７
．５ＨｚＳＣＨＣＨｓ’実施例４（Ｓｌ−Ｎ−（２−ア
ミノプロピル）グリシンの製造 ＜４−１） １８）−１１−ヒドロ中ジメチル）Ｌ−
アラニンメチルエステル塩酸塩１５．７ ｆヲ水１００
１１ｊに溶解し、氷冷下ＮＪＩＢＨ４１０ｆを徐々に加
えた後、室温で１８時間反応させた。過剰の試薬を酢酸
で分解後、ＣＨ６，０にてアンバーライトＣＧ−５０（
Ｈ形）５０（１７に吸着させた。
水洗後ｌＮＨＣｌにて溶出させ、ニンヒドリン呈色陽性
区分を減圧乾固すると１８）−２−アミノ−１−プロパ
ツール８．５を得られた。このものをＮａ１ＣＯ，８，
０６ｆ （０，０７６ｍｏｌｅ） を含む水２００ｍ
に溶解−１環化メデレン５００ｍＫ溶解させ九Ｎ−カル
ボエトキシフタルイミド１６．７ｆ（０，０７６ｍｏｌ
ｅｌを加え、室温で激しく１６時間攪拌した。反応液を
ｐＨ２，０に１ＩＩｌ！１４ｉｋ１ クロロホルムにて
抽出した。その抽出−液を舗圧乾固後、残渣金ベンゼン
に溶解し、シリカゲル８００−のカラムに吸着させた。
区分を減圧乾固すると１８）−２−アミノ−１−プロパ
ツール８．５を得られた。このものをＮａ１ＣＯ，８，
０６ｆ （０，０７６ｍｏｌｅ） を含む水２００ｍ
に溶解−１環化メデレン５００ｍＫ溶解させ九Ｎ−カル
ボエトキシフタルイミド１６．７ｆ（０，０７６ｍｏｌ
ｅｌを加え、室温で激しく１６時間攪拌した。反応液を
ｐＨ２，０に１ＩＩｌ！１４ｉｋ１ クロロホルムにて
抽出した。その抽出−液を舗圧乾固後、残渣金ベンゼン
に溶解し、シリカゲル８００−のカラムに吸着させた。
ベンゼン、ベンゼン−酢酸エチル混合溶媒（１０：１１
、同混合溶媒（４：１）の１−で溶出させた。溶出区分
でベンゼン−酢酸エチル混合溶媒＋２：１１展開のシリ
カゲルＴＬＣにてＲｆ値０．３２にＬＪＶ吸収を有する
区分を減圧乾固すると、表題化合物が１０．８ｆ得られ
た。
、同混合溶媒（４：１）の１−で溶出させた。溶出区分
でベンゼン−酢酸エチル混合溶媒＋２：１１展開のシリ
カゲルＴＬＣにてＲｆ値０．３２にＬＪＶ吸収を有する
区分を減圧乾固すると、表題化合物が１０．８ｆ得られ
た。
［ｒｘ）” ：１０．１’（Ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ、）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩ、ｌ： ｌ７７０、ｌ ７’０５ｃＩｎ−” （フタロイルＣ
Ｏ）ＮＭＲスペクトル（ＣＨＣＩ、ｌ： δ１．４７１３ Ｈｌｄｓ Ｊ ＝７．０ Ｈ２％ Ｃ
Ｈｓ ＣＨＩ３．１０ （ＩＨ，ｍ、 ＵＨＩ ３．７０〜４．２５ （２ＨＸｍ、 ＣＢ−ＣＨ，−０
Ｈ）４、３０〜４．７２ （］ Ｈ％ ｍ％ ＯＨＣ
Ｈｍ ）７．６０〜７．８８ （４Ｈ，ｍ、 ７タロイ
ル基１＜４−２＞ １８１−（１−ｐ−）ルエンスル
ホミドの合成 ＋８ｌ−（１−ヒドロキシメチル）エチルフタル（ミ）
”６．１５ ｔ （０，０３ｍｏｌｅｌを塩化メチレン
８０−、ピリジン５０−に溶解後、水冷下トシルクロリ
ド１１．４ ｆ （０，０６ｍｏｌｅ）を加え、室温で
１６時間反応させ九。反応液にクロロホルム及び水を加
え、クロロホルム層は水洗後２Ｎ）ＩＣ１にて洗浄した
。抽出液は減圧濃縮後残渣をベンゼンに溶解し、シリカ
ゲル５００−のカラムに教理させた。ベンゼン−酢酸エ
チル混合溶媒（２０：１）、＜１０：１）の臘で溶出し
た。溶出区分でベンゼン−酢酸エチル＋２：１）展開の
シリカゲルＴＬＣにてＲｆ値０．７１ＫＬＪＶ吸収を有
する区分を集め、減圧乾固すると表艷化合物が８．４７
９得られ良。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩ、ｌ： ｌ７７０、ｌ ７’０５ｃＩｎ−” （フタロイルＣ
Ｏ）ＮＭＲスペクトル（ＣＨＣＩ、ｌ： δ１．４７１３ Ｈｌｄｓ Ｊ ＝７．０ Ｈ２％ Ｃ
Ｈｓ ＣＨＩ３．１０ （ＩＨ，ｍ、 ＵＨＩ ３．７０〜４．２５ （２ＨＸｍ、 ＣＢ−ＣＨ，−０
Ｈ）４、３０〜４．７２ （］ Ｈ％ ｍ％ ＯＨＣ
Ｈｍ ）７．６０〜７．８８ （４Ｈ，ｍ、 ７タロイ
ル基１＜４−２＞ １８１−（１−ｐ−）ルエンスル
ホミドの合成 ＋８ｌ−（１−ヒドロキシメチル）エチルフタル（ミ）
”６．１５ ｔ （０，０３ｍｏｌｅｌを塩化メチレン
８０−、ピリジン５０−に溶解後、水冷下トシルクロリ
ド１１．４ ｆ （０，０６ｍｏｌｅ）を加え、室温で
１６時間反応させ九。反応液にクロロホルム及び水を加
え、クロロホルム層は水洗後２Ｎ）ＩＣ１にて洗浄した
。抽出液は減圧濃縮後残渣をベンゼンに溶解し、シリカ
ゲル５００−のカラムに教理させた。ベンゼン−酢酸エ
チル混合溶媒（２０：１）、＜１０：１）の臘で溶出し
た。溶出区分でベンゼン−酢酸エチル＋２：１）展開の
シリカゲルＴＬＣにてＲｆ値０．７１ＫＬＪＶ吸収を有
する区分を集め、減圧乾固すると表艷化合物が８．４７
９得られ良。
［α］”：２０．０°ｔｃ＝ｉ、ｏ、ＣＨＣｌ、ＩＩＲ
スペクトル（ＣＨＣｌ ｓ ｌ ：］ ７８０．１７１
５ｃｒｎ ’ｉフタロイルＣＵ）１３９５．１３７０．
１１８０譚−１（０３０，ＲＩＮＭＲスペクトル＋ＣＩ
）Ｃ１３）： δ１．４０ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨｍ Ｃ
Ｈｌ４．００〜４．７０ ＋ ３ Ｈ，ｍ、 ＣＨＩ−
ＣＨ−ＣＨ，−（δ１７．０８ ｔ ２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝
９．０ＨｚＸＡｒ−Ｈ１７，５７（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９
．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）７．６４ ＋４Ｈ，ｓ、フタロイ
ル基１テトラエチルアンモニウムクロリド１２．４ｆ□ （０，０７５ｍｏｌｅ＋の塩化メチレン溶液にアジ化ナ
トリウム４．９９ （０，０７ｊｍｏｌｅｌを加え、室
温で３時間反応させた後濾過し、ｒ液を減圧乾固し九。
スペクトル（ＣＨＣｌ ｓ ｌ ：］ ７８０．１７１
５ｃｒｎ ’ｉフタロイルＣＵ）１３９５．１３７０．
１１８０譚−１（０３０，ＲＩＮＭＲスペクトル＋ＣＩ
）Ｃ１３）： δ１．４０ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨｍ Ｃ
Ｈｌ４．００〜４．７０ ＋ ３ Ｈ，ｍ、 ＣＨＩ−
ＣＨ−ＣＨ，−（δ１７．０８ ｔ ２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝
９．０ＨｚＸＡｒ−Ｈ１７，５７（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９
．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）７．６４ ＋４Ｈ，ｓ、フタロイ
ル基１テトラエチルアンモニウムクロリド１２．４ｆ□ （０，０７５ｍｏｌｅ＋の塩化メチレン溶液にアジ化ナ
トリウム４．９９ （０，０７ｊｍｏｌｅｌを加え、室
温で３時間反応させた後濾過し、ｒ液を減圧乾固し九。
残渣を無水アセトン１５０−に溶解後、（８）−（１−
ｐ−）ルエンスルホニルオキシメチル）エチルフタルイ
ミド５．４ ｆ （０，０１５ｍｏｌｅ）を加え１８時
間還流した。反応液を減圧濃縮し、残漬をクロロホルム
を加え溶解後クロロホルム層、を２回水洗し友。溶媒を
留去後少１゛のベンゼンに残留物を溶解し、シリカゲル
カラム３００−に付し、ベンゼン−酢酸エチル混合溶媒
（２０：１）にて溶出する区分で同混合溶媒（４：１）
展開のシリカゲルＴＬＣにてＲｆ値０．７９［［ＪＶ吸
収を示す溶出区分を集めて濃縮すると表題化合物が２．
５７を得られ、さらに同混合溶媒（１０：１）にて原料
が１．２４Ｆ回収された。
ｐ−）ルエンスルホニルオキシメチル）エチルフタルイ
ミド５．４ ｆ （０，０１５ｍｏｌｅ）を加え１８時
間還流した。反応液を減圧濃縮し、残漬をクロロホルム
を加え溶解後クロロホルム層、を２回水洗し友。溶媒を
留去後少１゛のベンゼンに残留物を溶解し、シリカゲル
カラム３００−に付し、ベンゼン−酢酸エチル混合溶媒
（２０：１）にて溶出する区分で同混合溶媒（４：１）
展開のシリカゲルＴＬＣにてＲｆ値０．７９［［ＪＶ吸
収を示す溶出区分を集めて濃縮すると表題化合物が２．
５７を得られ、さらに同混合溶媒（１０：１）にて原料
が１．２４Ｆ回収された。
〔α）” ： ４８．５’ （Ｃ＝ １．０、ＣＨＣｌ
ｍ）ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩ ｍ ） ：２１９０ｍ
’ （Ｎｍ） １７６５．１７０５５１−’（フタロイルＣＯ）ＮＭ玉
スペクトル（ｃＤｃ＋、）： δ： １．４７ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ１，ＣＨｓ
ＣＨ）３．４０〜４．２５ （２ＨＸｍＸＣＨＣＨ
ｌ Ｎｓ ）４．３０〜４．７０ （Ｉ Ｈ，ｍ、
ＣＨｓ ＣＨＣＨ，）７．６０〜７゜８’５ （４Ｈ％
ｍ％ フタロイル基）（Ｓ）−（１−アジドメチル
）エチルフタルイミド５００ ｌＩｇをエタノール３０
１１ｊ−ＩＮＨＣＩ ５ｄに溶解後、１０％Ｐｄ−Ｃ
２００ｑを加え、４．５気圧□、室温にて３時間接触−
元をおこなった。
ｍ）ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩ ｍ ） ：２１９０ｍ
’ （Ｎｍ） １７６５．１７０５５１−’（フタロイルＣＯ）ＮＭ玉
スペクトル（ｃＤｃ＋、）： δ： １．４７ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ１，ＣＨｓ
ＣＨ）３．４０〜４．２５ （２ＨＸｍＸＣＨＣＨ
ｌ Ｎｓ ）４．３０〜４．７０ （Ｉ Ｈ，ｍ、
ＣＨｓ ＣＨＣＨ，）７．６０〜７゜８’５ （４Ｈ％
ｍ％ フタロイル基）（Ｓ）−（１−アジドメチル
）エチルフタルイミド５００ ｌＩｇをエタノール３０
１１ｊ−ＩＮＨＣＩ ５ｄに溶解後、１０％Ｐｄ−Ｃ
２００ｑを加え、４．５気圧□、室温にて３時間接触−
元をおこなった。
Ｖ−過抜Ｐ液を減圧乾固し、酢酸エチルを加えて析出す
る沈殿物を砂取すると表題化合物の塩酸塩が：（６１１
Ｉ？得ら゛れた。このものはメタノール展開のシリカゲ
ル゛ｌ’ Ｌ ＣにてＲｆ値０．２９にニンヒドリン呈
色反応陽性を示した。
る沈殿物を砂取すると表題化合物の塩酸塩が：（６１１
Ｉ？得ら゛れた。このものはメタノール展開のシリカゲ
ル゛ｌ’ Ｌ ＣにてＲｆ値０．２９にニンヒドリン呈
色反応陽性を示した。
〔α］” ： ２８．７’（Ｃ＝ １．０、Ｍｅ（ＪＨ
）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： ３１５０〜２５００５１ ’ （Ｎ）（ｍ”）１７８０
．１フ００α−１（フタロイルＣＯ）ＮＭＲスペクトル
（ＤＭＳＯ−ｄａ＋Ｄ＊０）：δ： １．４５ （３Ｈ
，ｄ、 Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｃ）（ｓイＨ）３．１３ （
ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝１４．０Ｈｚ。
）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： ３１５０〜２５００５１ ’ （Ｎ）（ｍ”）１７８０
．１フ００α−１（フタロイルＣＯ）ＮＭＲスペクトル
（ＤＭＳＯ−ｄａ＋Ｄ＊０）：δ： １．４５ （３Ｈ
，ｄ、 Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｃ）（ｓイＨ）３．１３ （
ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝１４．０Ｈｚ。
Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ 、 ＣＨ−Ｃｔ（Ｈ−）３．４
９ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝１４．０Ｈ！％Ｊ＝１１．Ｏ
Ｈ冨、ＣＨ−ＣＨＨ−＞ ４．５０ （Ｉ Ｈ，ｍＸＣＭ ＣＨｍ ）７．８
３ （４）１％ ８％ フタロイル基）＜４−５＞
（Ｓ）−Ｎ−（２−丁ミノプロビル）グリシンの製造 （Ｓ）−（２−アミノエチル）エチルフタルイミド塩酸
塩１．５ ｆ （６，２３ｍｍｏｌｅｓ）を５０％メタ
ノール−水６０−に溶解後、室温でＮａＢＨ４９００ｑ
を加え１時間同温廖で反応させ友。反応液をｐＨ６，５
に調！Ｉ後アンバーライトＣＧ ５０（Ｈ形）に吸着さ
せ、水洗後レジンをビーカーに移し、２ＮＮＨ４（ＪＨ
にて溶出する区分を減圧乾固した。
９ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝１４．０Ｈ！％Ｊ＝１１．Ｏ
Ｈ冨、ＣＨ−ＣＨＨ−＞ ４．５０ （Ｉ Ｈ，ｍＸＣＭ ＣＨｍ ）７．８
３ （４）１％ ８％ フタロイル基）＜４−５＞
（Ｓ）−Ｎ−（２−丁ミノプロビル）グリシンの製造 （Ｓ）−（２−アミノエチル）エチルフタルイミド塩酸
塩１．５ ｆ （６，２３ｍｍｏｌｅｓ）を５０％メタ
ノール−水６０−に溶解後、室温でＮａＢＨ４９００ｑ
を加え１時間同温廖で反応させ友。反応液をｐＨ６，５
に調！Ｉ後アンバーライトＣＧ ５０（Ｈ形）に吸着さ
せ、水洗後レジンをビーカーに移し、２ＮＮＨ４（ＪＨ
にて溶出する区分を減圧乾固した。
残渣（１，１３ｆ）はメタノール展開のシリカゲル’ｒ
Ｌ ＣにてＲｆ値０．１６にニンヒドリン呈色陽性の
拳−物質であり、（Ｓ） −（２−ｏ−ヒドロキシメチ
ルベンゾイルアミノ）プロビルアミンニ変換したことを
示した。この残渣をジオキサン５＠Ｉ−水２０−に溶解
し、グリオキシル酸ナトリウム６８２ ’Ｓ’ （５，
９４ｍｍｏｌｅｓ）を加え、室温で１時間攪拌した。さ
らにＮａＢＨ４１ｆを加え同温度で２時間埃応後、ｐＨ
５，０としアンバーライトＣ（＋５０（Ｈ形）２００ｇ
Ｌｔを通過させた。通過区分を減圧乾固後歯塩酸１２０
ｄを加え、１８時間４０℃でυ０水分解した。減圧乾固
後残渣を水に溶解しくｐＨ３，０）、Ｄｎｗｅｘ５０Ｗ
（Ｈ形）２００−に吸着させた。水洗後３ Ｎ Ｎ Ｈ
ａ ＯＨにて溶出させると、ｐＨ１，８の高圧Ｖ紙電気
泳動に−ｔＲｍ値１．３０（アラニンのＲｍを１．０と
した場合）にニンヒドリン呈色を示す物質が溶出された
。この区分を減圧乾固後さらに：Ｄｉａｉｏｎ ＰＡ−
３０６８（ＯＲ型）Ｋ吸着させ、水洗後ＩＮＭＣＩにて
溶出し、ニンヒドリン呈色陽性区分を鯖圧乾固し、エタ
ノールから結晶化すると表題化合物の二虐酸塙が２９７
ｑ得られた。このものを水に溶解しＤｉａｉｏｎ ＰＡ
−３０６Ｓ （ＯＨ型）にてＩ）Ｈ４，０とシ友後、
メタノール−エタノールより析出する沈殿物をＦｌｌｊ
すると表題化合物の一塩酸塩が得られた８これらの粉末
は吸湿性であった。
Ｌ ＣにてＲｆ値０．１６にニンヒドリン呈色陽性の
拳−物質であり、（Ｓ） −（２−ｏ−ヒドロキシメチ
ルベンゾイルアミノ）プロビルアミンニ変換したことを
示した。この残渣をジオキサン５＠Ｉ−水２０−に溶解
し、グリオキシル酸ナトリウム６８２ ’Ｓ’ （５，
９４ｍｍｏｌｅｓ）を加え、室温で１時間攪拌した。さ
らにＮａＢＨ４１ｆを加え同温度で２時間埃応後、ｐＨ
５，０としアンバーライトＣ（＋５０（Ｈ形）２００ｇ
Ｌｔを通過させた。通過区分を減圧乾固後歯塩酸１２０
ｄを加え、１８時間４０℃でυ０水分解した。減圧乾固
後残渣を水に溶解しくｐＨ３，０）、Ｄｎｗｅｘ５０Ｗ
（Ｈ形）２００−に吸着させた。水洗後３ Ｎ Ｎ Ｈ
ａ ＯＨにて溶出させると、ｐＨ１，８の高圧Ｖ紙電気
泳動に−ｔＲｍ値１．３０（アラニンのＲｍを１．０と
した場合）にニンヒドリン呈色を示す物質が溶出された
。この区分を減圧乾固後さらに：Ｄｉａｉｏｎ ＰＡ−
３０６８（ＯＲ型）Ｋ吸着させ、水洗後ＩＮＭＣＩにて
溶出し、ニンヒドリン呈色陽性区分を鯖圧乾固し、エタ
ノールから結晶化すると表題化合物の二虐酸塙が２９７
ｑ得られた。このものを水に溶解しＤｉａｉｏｎ ＰＡ
−３０６Ｓ （ＯＨ型）にてＩ）Ｈ４，０とシ友後、
メタノール−エタノールより析出する沈殿物をＦｌｌｊ
すると表題化合物の一塩酸塩が得られた８これらの粉末
は吸湿性であった。
ＮＭＲスペクトル（Ｄ１０＋Ｄｅｌ）：Ｊ １．４６
（３Ｈ，ｄ、 Ｊ−７，０Ｈｚ、ｃ Ｈｓ ）３．０
９〜４．１３ （３Ｈ％ｍ、 ＣＨＣＨｍ ）４．０３
（２Ｈ，ｌ−ＮＨ−ＣＨｍ Ｃ（）ＯＨ）二＃ｉ酸
塩 〔α 〕 ロ ： ２．２ ° （Ｃ＝１．０、
Ｈｌ（〕 ）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： ３１００〜２５００ｃｍ−’ （ＮＨ−１ＭＨＩ”）
１７４５ｍ−’ （ＣＣＩＯＨ） 元素分析（Ｃ５Ｈｓ４Ｎ＊０＊Ｃ１、として）：分析値
（％）Ｃ：２９．７４、Ｈ：６．９７、Ｎ：１３．９０ ｔｔＸ＋直（％）Ｃ：２９．２８、Ｈ：６．８８、Ｎ：
１３．６６ 一塩酸塩 ［（Ｙ］“： ５．０ ’（Ｃ＝１．０、ＨｔＯ）ＩＲ
スペ′クトル（ＫＢｒ）： ３１００〜２５００倒−” （ＮＨ，＋、ＮＨ１″？
）１６３０百−’ （Ｃ（Ｊ（Ｊ−） ＜５−１＞ （Ｓ）−（１−ベンジル−２−ヒドロキ
シ）エチル７タルイミドの合成 （２−アミノ−３−フェニル）−１−プロパツール１．
１８ｆ及びＮａ＠Ｃ０，６６９１９（６，３９ｍｍｏｌ
ｅｓ）″に水３０−に溶解し、Ｎ−カルボエトキシフタ
ルイミド１．３８９ （６，３９ｍｍｏｌｅｓ）を含む
塩化メチレン５０−を加えて１８時間反応させた。実施
例４の（４−１）と同様に抽出後、シリカゲルカラム１
２０−に吸着させ、ベンゼン−酢酸エチル混合溶媒（５
： １ ）にて溶出させた。
（３Ｈ，ｄ、 Ｊ−７，０Ｈｚ、ｃ Ｈｓ ）３．０
９〜４．１３ （３Ｈ％ｍ、 ＣＨＣＨｍ ）４．０３
（２Ｈ，ｌ−ＮＨ−ＣＨｍ Ｃ（）ＯＨ）二＃ｉ酸
塩 〔α 〕 ロ ： ２．２ ° （Ｃ＝１．０、
Ｈｌ（〕 ）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： ３１００〜２５００ｃｍ−’ （ＮＨ−１ＭＨＩ”）
１７４５ｍ−’ （ＣＣＩＯＨ） 元素分析（Ｃ５Ｈｓ４Ｎ＊０＊Ｃ１、として）：分析値
（％）Ｃ：２９．７４、Ｈ：６．９７、Ｎ：１３．９０ ｔｔＸ＋直（％）Ｃ：２９．２８、Ｈ：６．８８、Ｎ：
１３．６６ 一塩酸塩 ［（Ｙ］“： ５．０ ’（Ｃ＝１．０、ＨｔＯ）ＩＲ
スペ′クトル（ＫＢｒ）： ３１００〜２５００倒−” （ＮＨ，＋、ＮＨ１″？
）１６３０百−’ （Ｃ（Ｊ（Ｊ−） ＜５−１＞ （Ｓ）−（１−ベンジル−２−ヒドロキ
シ）エチル７タルイミドの合成 （２−アミノ−３−フェニル）−１−プロパツール１．
１８ｆ及びＮａ＠Ｃ０，６６９１９（６，３９ｍｍｏｌ
ｅｓ）″に水３０−に溶解し、Ｎ−カルボエトキシフタ
ルイミド１．３８９ （６，３９ｍｍｏｌｅｓ）を含む
塩化メチレン５０−を加えて１８時間反応させた。実施
例４の（４−１）と同様に抽出後、シリカゲルカラム１
２０−に吸着させ、ベンゼン−酢酸エチル混合溶媒（５
： １ ）にて溶出させた。
溶出部でベンゼン−酢酸エチル混合溶媒（１：］）展開
のシリカゲルＴＬＣＫでＲｆ値０．５５にＩＪＶ吸収を
示す区分を減圧乾固すると表題化合物が１．８４ｆ得ら
れた。
のシリカゲルＴＬＣＫでＲｆ値０．５５にＩＪＶ吸収を
示す区分を減圧乾固すると表題化合物が１．８４ｆ得ら
れた。
〔α］” ： −１３２，８＠（Ｃ＝１．０、ＣＨＣＩ
ｍ ）ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩｍ ） ： １７７０．１７０５国−１（フタロイルＣＯ）ＮＭＲス
ペクトル（ＣＤＣＩ、）： ６２．８０ （Ｉ ＨＸｍ、 ０Ｈ） ３．２０ （２Ｈ，ｄＸＪ＝ ７．５ Ｈ２，ＣＨｔＣ
）３．７５〜４．２５ （２Ｈ，ｍ、 −ＣＨｔ
０）４．６０ （Ｉ ＨＸｍ、 ＣＨｔ ＣＨＣＨｔ
）７．３０ （５Ｈ％ ３％フェニル基）７、５０
〜７．８０ （４Ｈ％ ｍ％ フタロイル基）＜５−２
＞ （Ｓ）−（１−ベンジル−２−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）エチル フタルイミドの合成 （Ｓ）−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ）エチルフタ
ルイミド２．８１ ？ （０，０１ｍｏｌｅ）をピリジ
ン３０−一塩化メチレン２０１１ｊに溶解し、水冷下に
トシルクロリド３．８ ｆ （０，０２ｍｏｌｅ）
を含む塩化メチレン溶液５０−を加え、室温で１８時間
故回置せた。実施例４の＜４−２＞と同様に処理後シリ
カゲルカラム３００−に付し、ベンゼン−酢酸エチル混
合溶媒（１０：１）で溶出させた。
ｍ ）ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩｍ ） ： １７７０．１７０５国−１（フタロイルＣＯ）ＮＭＲス
ペクトル（ＣＤＣＩ、）： ６２．８０ （Ｉ ＨＸｍ、 ０Ｈ） ３．２０ （２Ｈ，ｄＸＪ＝ ７．５ Ｈ２，ＣＨｔＣ
）３．７５〜４．２５ （２Ｈ，ｍ、 −ＣＨｔ
０）４．６０ （Ｉ ＨＸｍ、 ＣＨｔ ＣＨＣＨｔ
）７．３０ （５Ｈ％ ３％フェニル基）７、５０
〜７．８０ （４Ｈ％ ｍ％ フタロイル基）＜５−２
＞ （Ｓ）−（１−ベンジル−２−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）エチル フタルイミドの合成 （Ｓ）−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ）エチルフタ
ルイミド２．８１ ？ （０，０１ｍｏｌｅ）をピリジ
ン３０−一塩化メチレン２０１１ｊに溶解し、水冷下に
トシルクロリド３．８ ｆ （０，０２ｍｏｌｅ）
を含む塩化メチレン溶液５０−を加え、室温で１８時間
故回置せた。実施例４の＜４−２＞と同様に処理後シリ
カゲルカラム３００−に付し、ベンゼン−酢酸エチル混
合溶媒（１０：１）で溶出させた。
溶出部で同混合溶媒（４’ｌ）展開のシリカゲルＴＬＣ
ＪＩＣてＲｆ値０．７２ＫＬＪＶ＠収を有する区分を集
めて減圧乾固すると表題化合物３．４８ｆ得られた。
ＪＩＣてＲｆ値０．７２ＫＬＪＶ＠収を有する区分を集
めて減圧乾固すると表題化合物３．４８ｆ得られた。
〔α〕 冨−レ ニー５’＆６ °（Ｃ−１，０、ＣＨ
ＣＩｍ）ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩ、）： １７７５．１７１５５１−’（フタロイルＣＯ）ＮＭＲ
スペクトル（ｃｎｃｔｓ）： ４．０５〜４．８７ （３Ｈ，ｍ、 ＣＨ−ＣＨ，−Ｕ
）７．０６ （５Ｈ，ｆｉ％ フェニル基）７．０６
（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）７−５８
（２Ｈ％ ｄＸＪ−９−ＯＨｚ ％ Ａ ｒ−Ｈ）７．
６０ （４Ｈ，Ｓ、フタロイル基）＜５−３＞ （８
）−（２−アジド−１−ベンジル）エチルフタルイミド
の合成 テトラエチルアンモニウムクロリド８．２８ｆ（０，０
５ｍｏｌｅ） 及びアジ化ナトリウム３．２５ｆ（０
，０５ｍｏｌｅ）を塩化メチレ：／２００１１ｊＫ懸濁
をせ、３時間室温で攪拌した後濾過し、ｐ液を減圧乾固
した。残渣に（Ｓ）−（１−ベンジル−２−ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）エチルフタルイミド３．９７ ｆ
（０，（１１ｍｏｌｅ）及び無水アセトン１２０ｗ１
をυ１，１８時間還流した。実施例４の＜４−３＞と四
様に処理後シリカゲルカラム２００−に吸着させ、ベン
ゼン−酢酸エチル混合溶媒（２０：１）にて溶出させた
。溶出部で同混合溶媒（４：１）展開のシリカゲルＴＬ
ＣにてＲｆ値０．８１にＬＪＶ吸収を不する区分を集め
減圧乾固すると表題化合物が白色粉末として１．７７９
祷られた。
ＣＩｍ）ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩ、）： １７７５．１７１５５１−’（フタロイルＣＯ）ＮＭＲ
スペクトル（ｃｎｃｔｓ）： ４．０５〜４．８７ （３Ｈ，ｍ、 ＣＨ−ＣＨ，−Ｕ
）７．０６ （５Ｈ，ｆｉ％ フェニル基）７．０６
（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）７−５８
（２Ｈ％ ｄＸＪ−９−ＯＨｚ ％ Ａ ｒ−Ｈ）７．
６０ （４Ｈ，Ｓ、フタロイル基）＜５−３＞ （８
）−（２−アジド−１−ベンジル）エチルフタルイミド
の合成 テトラエチルアンモニウムクロリド８．２８ｆ（０，０
５ｍｏｌｅ） 及びアジ化ナトリウム３．２５ｆ（０
，０５ｍｏｌｅ）を塩化メチレ：／２００１１ｊＫ懸濁
をせ、３時間室温で攪拌した後濾過し、ｐ液を減圧乾固
した。残渣に（Ｓ）−（１−ベンジル−２−ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）エチルフタルイミド３．９７ ｆ
（０，（１１ｍｏｌｅ）及び無水アセトン１２０ｗ１
をυ１，１８時間還流した。実施例４の＜４−３＞と四
様に処理後シリカゲルカラム２００−に吸着させ、ベン
ゼン−酢酸エチル混合溶媒（２０：１）にて溶出させた
。溶出部で同混合溶媒（４：１）展開のシリカゲルＴＬ
ＣにてＲｆ値０．８１にＬＪＶ吸収を不する区分を集め
減圧乾固すると表題化合物が白色粉末として１．７７９
祷られた。
〔（Ｘ］“ニー８６．７°（Ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ、
）Ｄ ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ ｍ ） ：２２００ｍ
’ （Ｎｓ ） １７７０．１７１０３−’ （フタロイルＣＯ）ＮＭ
Ｒスペクトル（ＣＤＣ１ｍ）： ３．４ ５〜４−３ ０ （２Ｈ％ ｍｓ ＣＨ
ＣＨ鵞 Ｎｓ Ｊ４．６３ （ＩＨ，ｍ、ＣＨ） ７．１３ （５Ｈ，Ｓ、フェニル基） ７．５５〜７．８５ （４Ｈ，ｍ、フタロイル基）＜５
−４＞ （Ｓ） −（２−アミノ−１−ベンジル）エ
チルフタルイミドの合成 （Ｓ）−（２−アジド−１−ベンジル）エチルフタルイ
ミド１．７７ ｔ （５，７８ｍｍｏｌｅｓ） １ｋｘ
タノール５０−−ジオキサン２（１４−ＩＮＨＣ１１８
−に溶解後１０％Ｐｄ−Ｃ５００ｑ％−加え、室温にて
４気圧で５時間接触還元をおこなつ九。
）Ｄ ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ ｍ ） ：２２００ｍ
’ （Ｎｓ ） １７７０．１７１０３−’ （フタロイルＣＯ）ＮＭ
Ｒスペクトル（ＣＤＣ１ｍ）： ３．４ ５〜４−３ ０ （２Ｈ％ ｍｓ ＣＨ
ＣＨ鵞 Ｎｓ Ｊ４．６３ （ＩＨ，ｍ、ＣＨ） ７．１３ （５Ｈ，Ｓ、フェニル基） ７．５５〜７．８５ （４Ｈ，ｍ、フタロイル基）＜５
−４＞ （Ｓ） −（２−アミノ−１−ベンジル）エ
チルフタルイミドの合成 （Ｓ）−（２−アジド−１−ベンジル）エチルフタルイ
ミド１．７７ ｔ （５，７８ｍｍｏｌｅｓ） １ｋｘ
タノール５０−−ジオキサン２（１４−ＩＮＨＣ１１８
−に溶解後１０％Ｐｄ−Ｃ５００ｑ％−加え、室温にて
４気圧で５時間接触還元をおこなつ九。
減圧乾固後よンゼンを加え不溶物を沖取すると表題化合
物の塩酸塩が１．３を得られた。この本のはメタノール
展開のシリカゲルＴＬＣにてＲｆ値０．３１にニンヒド
リン呈色反応陽性であった。
物の塩酸塩が１．３を得られた。この本のはメタノール
展開のシリカゲルＴＬＣにてＲｆ値０．３１にニンヒド
リン呈色反応陽性であった。
〔α］” ニー１３２．０’ （Ｃ＝１．０． ＭｅＯ
Ｈ）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： ３２００〜２５００個−’ （ＮＨ，）１７７（１，
１７００ｃｆ１１ ’ （７タｏ（ルＣＵ）ＮＭＲス
ペクトル（ＤＭｓＯ＋Ｄ、ｏ）：ＣＭ、−ＮＨ，） ４．６７ （Ｉ ＨＸｍ、 ＣＨ） ７．１０ （５Ｈ％ ”％ フェニル基）７．７５
（４ＨＸ’％ フタロイル基）＜５−５＞ （８）−
［Ｎ−（２−アミノ−２−ベンジル）エチルコグリシン
の製造 （Ｓ）−（２−アミノ−１−ベンジル）エチルフタルイ
ミド塩酸塩１．５ｔを５０％メタ−ルー水１００−に溶
解後、ＮａＢＨａ １．５ ｔを加えて室温で３時間
反応させた。反応液ＫＷ＠酸を加え、ｐＨ５，０とし、
メタノール展開のシリカゲルＴＬＣにてＲｆ値０．２１
にニンヒドリン反応陽′性の単一スポットをａｇし九後
、２ＮＮａＯＨにてｐＨ１０，５に１ｔｉ４１Ｌ酢酸エ
チル３ＱＱＩＩｊにて２回抽出した。
Ｈ）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： ３２００〜２５００個−’ （ＮＨ，）１７７（１，
１７００ｃｆ１１ ’ （７タｏ（ルＣＵ）ＮＭＲス
ペクトル（ＤＭｓＯ＋Ｄ、ｏ）：ＣＭ、−ＮＨ，） ４．６７ （Ｉ ＨＸｍ、 ＣＨ） ７．１０ （５Ｈ％ ”％ フェニル基）７．７５
（４ＨＸ’％ フタロイル基）＜５−５＞ （８）−
［Ｎ−（２−アミノ−２−ベンジル）エチルコグリシン
の製造 （Ｓ）−（２−アミノ−１−ベンジル）エチルフタルイ
ミド塩酸塩１．５ｔを５０％メタ−ルー水１００−に溶
解後、ＮａＢＨａ １．５ ｔを加えて室温で３時間
反応させた。反応液ＫＷ＠酸を加え、ｐＨ５，０とし、
メタノール展開のシリカゲルＴＬＣにてＲｆ値０．２１
にニンヒドリン反応陽′性の単一スポットをａｇし九後
、２ＮＮａＯＨにてｐＨ１０，５に１ｔｉ４１Ｌ酢酸エ
チル３ＱＱＩＩｊにて２回抽出した。
抽出液を減圧乾固すると１．２６Ｆの（８）−（２−ベ
ンジル−２−０−ヒドロキシメチルベンゾイルアミノ）
エチルアミ／を得た。このものを５０にジオキサン−水
１００−に溶解後グリオキシル酸ナトリウム５１０ｑを
加え、室温で１時間反応させた。さらにＮａＢＨａ １
．１ ｔを加え同温度で１８時間反応させた。反応液に
酢酸を加えｐＨ５，０とじ九後、２ＮＮａ（Ｊｌ（にて
ｐＨ１０，０とし、未反応の原料を酢酸エチルにて抽出
し丸。水ｌｌｌにｐＨ６，０とし友後減圧乾固した。さ
らに回収原料６７１〜ｔ５０％ジオキサン−水２４−に
溶解し、グリオキシル酸ナトリウム２９６ｍ’ｆを加え
同様に反応、処理後残渣を合わせ、濃塩酸２００ｗＪに
溶％恢４０℃にて１６時間加水分解した。沈殿物を濾過
して除き減圧乾固した。残＃ｉを水に溶解し、１）Ｈ３
，５にｖ４整後Ｄｏｗｅｘ ５Ｑｗ（Ｈ形）カラム５０
０ｄに吸着させた。水洗後３ Ｎ ＮＨ２ＯＨにて溶出
し、ｐＨ１，８の濾紙電気泳動にてＲｍ値１．１０（ア
ラニンのＲｍ値を１．０とした時）にニンヒドリン呈色
する区分を集めて減圧乾固した。更に残＃を水に溶解し
、ｐＨ３，０にてＤｉａｉｏｎ ＰＡ −３０６Ｓ（Ｏ
Ｈ形）１００１ｄのカラムに吸着させ、水洗後ｌＮＨＣ
ｌにて溶出させ、ニンヒドリン反応陽性区分を集めて減
圧乾固した。この残渣を水に溶解１Ｄｉａｉｏｎ ＰＡ
３０６Ｓ （ＯＨ形）にてｐｉ（４，０とし、水−エタ
ノールにより析出する沈殿物を戸取すると表題化合物の
一塩酸塩の白色粉末が３８８ｑ得られた。
ンジル−２−０−ヒドロキシメチルベンゾイルアミノ）
エチルアミ／を得た。このものを５０にジオキサン−水
１００−に溶解後グリオキシル酸ナトリウム５１０ｑを
加え、室温で１時間反応させた。さらにＮａＢＨａ １
．１ ｔを加え同温度で１８時間反応させた。反応液に
酢酸を加えｐＨ５，０とじ九後、２ＮＮａ（Ｊｌ（にて
ｐＨ１０，０とし、未反応の原料を酢酸エチルにて抽出
し丸。水ｌｌｌにｐＨ６，０とし友後減圧乾固した。さ
らに回収原料６７１〜ｔ５０％ジオキサン−水２４−に
溶解し、グリオキシル酸ナトリウム２９６ｍ’ｆを加え
同様に反応、処理後残渣を合わせ、濃塩酸２００ｗＪに
溶％恢４０℃にて１６時間加水分解した。沈殿物を濾過
して除き減圧乾固した。残＃ｉを水に溶解し、１）Ｈ３
，５にｖ４整後Ｄｏｗｅｘ ５Ｑｗ（Ｈ形）カラム５０
０ｄに吸着させた。水洗後３ Ｎ ＮＨ２ＯＨにて溶出
し、ｐＨ１，８の濾紙電気泳動にてＲｍ値１．１０（ア
ラニンのＲｍ値を１．０とした時）にニンヒドリン呈色
する区分を集めて減圧乾固した。更に残＃を水に溶解し
、ｐＨ３，０にてＤｉａｉｏｎ ＰＡ −３０６Ｓ（Ｏ
Ｈ形）１００１ｄのカラムに吸着させ、水洗後ｌＮＨＣ
ｌにて溶出させ、ニンヒドリン反応陽性区分を集めて減
圧乾固した。この残渣を水に溶解１Ｄｉａｉｏｎ ＰＡ
３０６Ｓ （ＯＨ形）にてｐｉ（４，０とし、水−エタ
ノールにより析出する沈殿物を戸取すると表題化合物の
一塩酸塩の白色粉末が３８８ｑ得られた。
ｍ、 ｐ、 ： １５７．５〜１５８℃［：（ＩＥＩ”
ニー９．３°（Ｃ＝１．ｏ、Ｈ，０）ＩＲスペクトル（
ＫＢｒ）： ３１００〜２３００ｃｍ−’ （ＮＨ＠ 、ＮＨ鵞
１１６１０ｃｎｓ ’ （Ｃ（）０−）ＮＭＲスペ
クトル（Ｄ、０−）ＤＣＩ ） ：δ ： ２．９
３〜３．３ ６ （２ＨＸ ｍ、 ＣＨ鵞 ）３．
５１ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６．６Ｈｚ、 ＣＨｔ ）３
．６８〜４．２６ （Ｉ Ｈ，ｍ、 ＣＨ）３．８０
（２Ｈ，ｌ、ＨＮ−Ｃ）１．−ＣＯＯＨ）７．４０ （
５Ｈ，ｍ、フェニル基） 元素分析（Ｃ＋＋ＨｔｖＮｍ０１Ｃ１として）二分析値
（に）Ｃ：５３．４３、Ｈ：６．８８、Ｎ：１１．２０ 計算値（％）Ｃ：５３．９９、Ｈニア、００゜Ｎ ：
１ １．４５ 実施例６ （２−アミノエチル）チオ酢酸の製造アセ
チルシスタミン１．５ ｆ （６，４ｍｍｏｌｅｓ）を
メタノール５０ＩＩｊ−水１０−に溶解し、トリプチル
ホ／（フイ７２ ｍｌ （１５ｍｍｏｌｅｓ）を加え、
１Ｈ時間室温で枚応させた。減圧濃縮後ベンゼン抽出に
て試薬を除き、水層は減圧濃縮し、次の反応に使用した
。すなわち残渣のアセチルシステアミンｌ、５ｖをブロ
モ酢酸１．７８９ （１２，８ｍｍｏｌｅｓ）及びｌＮ
ＮａＯＨ２５，６ｄと混合し、８０℃で２時間ル応させ
た。反応液をＤｏｗｅｘ １ （（ＪＨ形）７〇ｍに吸
着させ、水洗後ｌＮＨＣｌにて溶出する区分を減圧乾固
すた。残渣を２ＮＨＣ１２００１１７に浴解し、１００
℃、５時間加水分解した。減圧乾固ｆｐＨ６，０にてＤ
ｏｗｅｘ ５０ Ｗ （Ｈ形）８〇−に吸着させた。水
洗後３ＮＮＨ，Ｕ）（で溶出する区分を減圧乾固し、水
−エタノールより再結晶する ゛と表題化合物の無
色針状結晶が５３３１ｍｌ得られた。
ニー９．３°（Ｃ＝１．ｏ、Ｈ，０）ＩＲスペクトル（
ＫＢｒ）： ３１００〜２３００ｃｍ−’ （ＮＨ＠ 、ＮＨ鵞
１１６１０ｃｎｓ ’ （Ｃ（）０−）ＮＭＲスペ
クトル（Ｄ、０−）ＤＣＩ ） ：δ ： ２．９
３〜３．３ ６ （２ＨＸ ｍ、 ＣＨ鵞 ）３．
５１ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６．６Ｈｚ、 ＣＨｔ ）３
．６８〜４．２６ （Ｉ Ｈ，ｍ、 ＣＨ）３．８０
（２Ｈ，ｌ、ＨＮ−Ｃ）１．−ＣＯＯＨ）７．４０ （
５Ｈ，ｍ、フェニル基） 元素分析（Ｃ＋＋ＨｔｖＮｍ０１Ｃ１として）二分析値
（に）Ｃ：５３．４３、Ｈ：６．８８、Ｎ：１１．２０ 計算値（％）Ｃ：５３．９９、Ｈニア、００゜Ｎ ：
１ １．４５ 実施例６ （２−アミノエチル）チオ酢酸の製造アセ
チルシスタミン１．５ ｆ （６，４ｍｍｏｌｅｓ）を
メタノール５０ＩＩｊ−水１０−に溶解し、トリプチル
ホ／（フイ７２ ｍｌ （１５ｍｍｏｌｅｓ）を加え、
１Ｈ時間室温で枚応させた。減圧濃縮後ベンゼン抽出に
て試薬を除き、水層は減圧濃縮し、次の反応に使用した
。すなわち残渣のアセチルシステアミンｌ、５ｖをブロ
モ酢酸１．７８９ （１２，８ｍｍｏｌｅｓ）及びｌＮ
ＮａＯＨ２５，６ｄと混合し、８０℃で２時間ル応させ
た。反応液をＤｏｗｅｘ １ （（ＪＨ形）７〇ｍに吸
着させ、水洗後ｌＮＨＣｌにて溶出する区分を減圧乾固
すた。残渣を２ＮＨＣ１２００１１７に浴解し、１００
℃、５時間加水分解した。減圧乾固ｆｐＨ６，０にてＤ
ｏｗｅｘ ５０ Ｗ （Ｈ形）８〇−に吸着させた。水
洗後３ＮＮＨ，Ｕ）（で溶出する区分を減圧乾固し、水
−エタノールより再結晶する ゛と表題化合物の無
色針状結晶が５３３１ｍｌ得られた。
この化合物ＦｉｐＨ１，８の高圧Ｆ紙電気泳動における
ＲｍｍＵｌ、４ にンヒドリン呈色でアラニンのＲｍｍ
ｌ−１，０とした時）を示した。
ＲｍｍＵｌ、４ にンヒドリン呈色でアラニンのＲｍｍ
ｌ−１，０とした時）を示した。
ｍ、 Ｐ、 ： １６８．５〜１６９．５℃ＩＲ（ＫＢ
ｒ）： ３１５０〜２５００ｍ−” （ＮＨｍ ）１５７０
ｍ−” （Ｃ００−） ＮＭＲ（Ｄ、０）： δ ２．９２（２Ｈ，ｔ、Ｊｍ６．５Ｈｚ、ＣＨ，）３
．２７ （２ＨＸ”％ Ｊ±６．５Ｈ冨、ＣＨ，）３．
３０ （２Ｈ，ｓ、 Ｓ ＣＨｔ Ｃ００）同 弁珈
士柴坂久良 同 弁理士 江 角 洋 治 手続補正書（自発） 昭和８７年５月１７日 特許庁長官 島 １）春 樹膜 １、事件の表汀く 昭和５７年特許願第４９９５０号 ２、発明の名称 ジペグチメーゼ阻害剤 ３補１「なする者 事件との関係 特許出願人 住 所 東京都中央区京橋−丁目１ ｓ＠１号４代
理 人〒１０７ ０）明細書［４頁縞３行にｒｇｏｊＡＪとある【ｒ
ｍｏｔｈ Ｊ と訂正する。
ｒ）： ３１５０〜２５００ｍ−” （ＮＨｍ ）１５７０
ｍ−” （Ｃ００−） ＮＭＲ（Ｄ、０）： δ ２．９２（２Ｈ，ｔ、Ｊｍ６．５Ｈｚ、ＣＨ，）３
．２７ （２ＨＸ”％ Ｊ±６．５Ｈ冨、ＣＨ，）３．
３０ （２Ｈ，ｓ、 Ｓ ＣＨｔ Ｃ００）同 弁珈
士柴坂久良 同 弁理士 江 角 洋 治 手続補正書（自発） 昭和８７年５月１７日 特許庁長官 島 １）春 樹膜 １、事件の表汀く 昭和５７年特許願第４９９５０号 ２、発明の名称 ジペグチメーゼ阻害剤 ３補１「なする者 事件との関係 特許出願人 住 所 東京都中央区京橋−丁目１ ｓ＠１号４代
理 人〒１０７ ０）明細書［４頁縞３行にｒｇｏｊＡＪとある【ｒ
ｍｏｔｈ Ｊ と訂正する。
（２）同第８３員第６行ＴＩＣｒＶｏｌ Ｉ Ｊ ト
Ｔｏｂｔ「 Ｖ・Ｊ、ＩＪ と訂正する。
Ｔｏｂｔ「 Ｖ・Ｊ、ＩＪ と訂正する。
（３）同第ｇ４頁第１０行に［酵素ｊｓＯ１ｕＪとある
【 「 酵素ｇｏμｊＪ と訂正する。
【 「 酵素ｇｏμｊＪ と訂正する。
（４） 同第２丁頁第一行及び第１２行にｒ（Ｎ−ｆ
ｌ−アミノエテル）ダリシン」とあるｔ ｒ Ｎ−（ｓ−アずノエチル）ｒリシン ｊと訂正す
る。
ｌ−アミノエテル）ダリシン」とあるｔ ｒ Ｎ−（ｓ−アずノエチル）ｒリシン ｊと訂正す
る。
（５１ｐｉｉｌ＠３８頁第４行ＴＫ ｒ Ｎ Ｍ Ｒｘ
ベクトル（Ｄ、。
ベクトル（Ｄ、。
＋ＤＣ１」とあるｔ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ｌ１式 ％式％ 式中、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ独立に水素原窃子父は置
換基を有していてもよいアルキル基を表わし、 Ｙは−ＮＨ−又は−８−を表わす、 で示される化合物からなるジペプチダーゼ阻害剤。 ２、 Ｙが−ＮＨ−を表わす式中の化合物からなる特
許請求の範囲第１項記載のジペプチダーゼ阻害剤。 ３、Ｒ３及びＲ１が共に水素原子である式（ｊｌの化合
物からなる特許請求の範囲第１項父は第２項記載のジペ
プチダーゼ阻害剤。 ４、Ｒ８が低級アルキル基を表わし且つＲ１が水素原子
である式ａ）の化合物からなる特許請求の範囲第１項父
は第２項記載のジペプチダーゼ阻害剤。 ５、Ｒ１がベンジル基を表わし且つＲ１が水素原子であ
る式中の化合物からなる特許請求の範囲第１項父は第２
項記載のジペプチダーゼ阻害剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57049950A JPS58170479A (ja) | 1982-03-30 | 1982-03-30 | ジペプチダ−ゼ阻害剤 |
| EP83103007A EP0091594B1 (en) | 1982-03-30 | 1983-03-25 | Aminocarboxylic acid derivatives |
| DE8383103007T DE3361894D1 (de) | 1982-03-30 | 1983-03-25 | Aminocarboxylic acid derivatives |
| US06/479,982 US4528397A (en) | 1982-03-30 | 1983-03-29 | Aminocarboxylic acid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57049950A JPS58170479A (ja) | 1982-03-30 | 1982-03-30 | ジペプチダ−ゼ阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58170479A true JPS58170479A (ja) | 1983-10-07 |
| JPH0211567B2 JPH0211567B2 (ja) | 1990-03-14 |
Family
ID=12845306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57049950A Granted JPS58170479A (ja) | 1982-03-30 | 1982-03-30 | ジペプチダ−ゼ阻害剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4528397A (ja) |
| EP (1) | EP0091594B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58170479A (ja) |
| DE (1) | DE3361894D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4853407A (en) * | 1987-05-22 | 1989-08-01 | Sanraku Incorporated | Aminoethylcysteine derivatives |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE59395B1 (en) * | 1984-10-15 | 1994-02-23 | Sankyo Co | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic |
| US4757066A (en) * | 1984-10-15 | 1988-07-12 | Sankyo Company Limited | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same |
| AU5410786A (en) * | 1985-03-04 | 1986-09-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino acid derivatives and processes for preparation thereof |
| PH24782A (en) * | 1985-10-24 | 1990-10-30 | Sankyo Co | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same |
| US4715994A (en) * | 1986-11-05 | 1987-12-29 | Merck & Co., Inc. | Novel antibacterial agents and potentiators of carbapenem antibiotics |
| US5143908A (en) * | 1986-11-05 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | Antibacterial agents and potentiators of carbapenem antibiotics |
| JPS6413097A (en) * | 1987-07-06 | 1989-01-17 | Mitsubishi Chem Ind | Phosphonic acid derivative |
| US5041644A (en) * | 1987-07-06 | 1991-08-20 | Merck & Co., Inc. | Peptide derivatives of β-chloro-L(Z)-dehydro-glutamic acid |
| US5030732A (en) * | 1988-03-03 | 1991-07-09 | Merck & Co., Inc. | Aminoethylphosphinic acid derivatives |
| US5145990A (en) * | 1988-10-28 | 1992-09-08 | Merck & Co., Inc. | Phosphorous containing dhp enzyme inhibitors |
| US5147867A (en) * | 1988-10-28 | 1992-09-15 | Merck & Co., Inc. | Phosphorus containing enzyme inhibitors |
| WO1994022906A1 (en) * | 1993-03-26 | 1994-10-13 | Warner-Lambert Company | Inhibitors of endothelin converting enzyme |
| DE4408530A1 (de) * | 1994-03-14 | 1995-09-28 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Aminoethylglycin |
| US6949577B2 (en) * | 2000-09-13 | 2005-09-27 | Pfizer, Inc. | Pharmaceuticals |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2452653A (en) * | 1944-09-16 | 1948-11-02 | Merck & Co Inc | 2-alkylidene-3-keto-4-acylamidotetrahydrothiophene |
| US3950542A (en) * | 1967-02-21 | 1976-04-13 | L'oreal | Cysteamine derivatives for oral treatment of seborrhea |
| US4140786A (en) * | 1976-05-10 | 1979-02-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for alleviating angiotensin related hypertension |
| PH16708A (en) * | 1978-07-24 | 1984-01-20 | Merck & Co Inc | Z-2-acylamino-3-monosubstituted propenoates |
-
1982
- 1982-03-30 JP JP57049950A patent/JPS58170479A/ja active Granted
-
1983
- 1983-03-25 DE DE8383103007T patent/DE3361894D1/de not_active Expired
- 1983-03-25 EP EP83103007A patent/EP0091594B1/en not_active Expired
- 1983-03-29 US US06/479,982 patent/US4528397A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4853407A (en) * | 1987-05-22 | 1989-08-01 | Sanraku Incorporated | Aminoethylcysteine derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0091594A1 (en) | 1983-10-19 |
| DE3361894D1 (de) | 1986-03-06 |
| US4528397A (en) | 1985-07-09 |
| JPH0211567B2 (ja) | 1990-03-14 |
| EP0091594B1 (en) | 1986-01-22 |
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