CH687205A5 - Dérivés de thioalkylthiocarbacephalosporine. - Google Patents

Dérivés de thioalkylthiocarbacephalosporine. Download PDF

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CH687205A5
CH687205A5 CH02925/93A CH292593A CH687205A5 CH 687205 A5 CH687205 A5 CH 687205A5 CH 02925/93 A CH02925/93 A CH 02925/93A CH 292593 A CH292593 A CH 292593A CH 687205 A5 CH687205 A5 CH 687205A5
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Tadatoshi Kubota
Masaharu Kume
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Shionogi & Co
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Description

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CH 687 205 A5
Description
La présente invention concerne des antibiotiques de ß-lactames nouveaux et plus spécialement, des dérivés de la thioalkylthiocarbacéphalosporine, des procédés pour la préparation de ces composés, des formulations antibiotiques qui contiennent, comme ingrédient actif, un composé de l'invention, et des procédés pour combattre les bactéries ou traiter les infections bactériennes.
Les antibiotiques de ß-lactames constituent une famille très utile d'antibiotiques grâce au large spectre antibactérien. La demanderesse a mis au point des dérivés oralement efficaces de la céphalospori-ne qui ont, à la position 3 du noyau céphème, une chaîne latérale thioalkylthio substituée par un groupe hétérocyclique et a réalisé la demande de brevet américain n° 07/729 413 déposée le 12 juillet 1991 et la demande de brevet européen n° 0 467 647 A2 (22 janvier 1922). Cependant, à cause de l'augmentation des bactéries de faible sensibilité ou de l'aspect des bactéries résistantes, il s'est avéré nécessaire de procéder à un nouveau développement d'antibiotiques efficaces.
La demanderesse a fait des études poussées dans le but de mettre au point des antibiotiques nouveaux et efficaces et a procédé à la synthèse des dérivés de thioalkylthiocarbacéphalosporine ayant à la position 3 du noyau 1-carbacéphème une chaîne latérale thioalkylthio substituée éventuellement par un groupe hétérocyclique, ces dérivés correspondant à ceux décrits dans les demandes de brevet venant d'être mentionnées. Lorsqu'on procède à l'évaluation de ces dérivés de la carbacéphalosporine quant aux propriétés antibiotiques, certains composés, par exemple, ceux ayant une chaîne latérale thioalkylthio substituée avec un groupe triazolyle éventuellement substitué, présentent des propriétés préférables en termes d'activité antibiotique, d'aptitude à la liaison à des protéines du plasma, etc.
Ainsi, la présente invention fournit un composé de la formule I:
dans laquelle Acyle est un groupe acyle en C1-C12; Het est un groupe hétéro-aromatique monocyclique éventuellement substitué qui contient un ou plusieurs hétéro-atomes; R1 est une liaison simple ou un groupe alkylène en C1-C4; R2 est un groupe alkylène en C1-C4 linéaire ou ramifié; et Y est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un dérivé de celui-ci protégé par un groupe amino, carboxy et/ou hydroxy.
Comme on peut le voir dans la formule précédente, le composé de l'invention peut former un sel avec une base qu'on utilise généralement dans le domaine des antibiotiques de ß-lactames. On remarque aussi que les groupes amino, carboxy et hydroxy contenus dans les groupes Het et Acyle de la molécule peuvent être protégés par des groupes protecteurs utiles pour éviter qu'un composé ne varie au cours de sa préparation et/ou de sa formulation, ou lors de son stockage. Le technicien connaît de nombreux groupes protecteurs, qu'on peut enlever facilement pour rendre un ingrédient actif lorsqu'il est administré ou appliqué à un sujet et/ou sont sans danger pour l'être humain et/ou n'affectent pas l'activité pharmacologique d'un ingrédient actif.
Ainsi, la présente invention fournit un composé de la formule I, un sel et un dérivé protégé de celui-
ci.
Aux fins de la présente invention, comme on le divulgue et le revendique ici, les termes suivants ont les définitions indiquées ci-après.
Dans la définition de Het, le terme «groupe hétéro-aromatique» concerne un noyau monocyclique à 5 ou 6 maillons qui contient un ou plusieurs, de préférence 3 ou 4 hétéro-atomes choisis parmi un atome d'azote et/ou de soufre. Des exemples spécifiques sont le groupe pyridyle, triazolyle tel que le groupe 1,2,3- ou 1,2,4-triazolyle, le groupe thiadiazolyle tel que le groupe 1,2,3- ou 1,2,4-thiadiazolyle, le groupe tétrazolyle etc. Les groupes hétéro-aromatiques peuvent avoir un ou plusieurs substituants choisis, par exemple, parmi un groupe alkyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, éthyle, etc. Les groupes hé-téro-aromatiques plus particulièrement préférés sont le groupe 1,2,3-triazolyle éventuellement substitué, substitué avec un groupe méthyle.
Dans la définition de Acyle, le terme «groupe acyle en C1-C12» concerne un groupe acyle ayant 1 à 12 atomes de carbone. Des exemples du groupe acyle en C1-C12 sont les groupes alcanoyle, aralca-noyle et aroyle ayant éventuellement un ou plusieurs substituants de 1 à 15 atomes de carbone. Dans le groupe acyle, une partie aryle peut être un groupe hétérocyclique et, en outre, un ou plusieurs groupes fonctionnels peuvent être protégés par un ou plusieurs groupes protecteurs qu'on utilise généralement dans le domaine de la céphalosporine. Les groupes acyle préférés sont les groupes alcanoyle en Ci-Cs, aroyle en C7-C11, et aralcanoyle homo ou hétérocyclique à 5 ou 6 maillons, chacun pouvant avoir un ou plusieurs substituants. Des exemples des substituants comprennent les groupes alkyle en C1-C5, carboxyalkyle en C2-C5, alcényle, cycloalcényle, amino, imino, hydroxyimino, alkyloxyimino en
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C1-C5, alcényloxyimino en C1-C5, cycloalkyloxyimino en C3-C5, (alkylthio en C1-C5) carboxy, hydroxy, oxo, alcoxy en C1-C5, un atome d'halogène etc. Les substituants préférés sont les groupes haloalkyl-thio, alcoxyimino, alcoxyimino cyclique, alcényloxyimino, amino, amino protégé, hydroxy, oxo, hydroxyi-mino, hydroxyimino protégé, carboxyalcoxyimino, carboxyalcényloxyimino etc.
Des exemples typiques d'un groupe acyle substitué en option comprennent les groupes (Z)-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétyle, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-acétyle, a-phénylglycyle, D-mandéloyle, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylyle, difluorométhylthioacétyle, (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-penténoyle, (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-tétrahydro-pyranyloxyiminoacétyle, (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacéty-le, (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-1 (2-propényloxyimino)acétyle, (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclopenty-loxyiminoacétyle, (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(carboxyméthoxyimino)acétyle, (Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-[(S)-1 -carboxyéthoxyimino)]acétyle, (Z)-2-(1 -carboxy-1 -méthyléthoxyimino)acétyle, (Z)-2-(2-ami-nothia-zol-4-yl)-2-(1 -carboxyvinyloxyimino)acétyle, (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-méthoxyimino)acétyle, etc. Un groupe acyle plus particulièrement préféré est le groupe (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacéty-le dans lequel le groupe hydroxyimino est modifié en option avec un groupe classique protecteur du groupe hydroxy, un groupe alkyle en C1-C5 ou un groupe carboxy(alkyle en C2-C5).
L'expression «groupe alkylène en C1-C5 linéaire ou ramifié» concerne les groupes méthylène, éthyl-ène, méthylméthylène etc.
Comme on l'a décrit précédemment, des groupes fonctionnels tels que les groupes carboxyle, amino et hydroxyle peuvent être protégés de la façon classique par des groupes protecteurs appropriés qu'on utilise généralement dans le domaine des antibiotiques de ß-lactames.
Des exemples de groupes protecteurs du groupe carboxy qu'on peut utiliser dans la présente invention comprennent ceux qui sont connus et généralement employés dans le domaine de la pénicilline et de la céphalosporine pour protéger un groupe carboxyle pendant la réaction. De tels groupes protecteurs contiennent 1 à 19 atomes de carbone et peuvent être liés à un groupe carboxyle de manière réversible sans affecter les autres parties de la molécule.
Des exemples typiques comprennent des groupes de formation d'ester tels que les groupes alkyle en C1-C8 (méthyle, méthoxyméthyle, éthyle, éthoxyméthyle, iodométhyle, propyle, isopropyle, butyle, isobu-tyle, éthoxyéthyle, métylthioéthyle, méthanesulfonyléthyle, trichloroéthyle, t-butyle etc.); alcényle en C3-C8 (propényle, allyle, prényle, hexényle, phénylpropényle, diméthylhexényle etc.); aralkyle en C7-C19 (benzyle, méthylbenzyle, diméthylbenzyle, méthoxybenzyle, éthoxybenzyle, nitrobenzyle, aminobenzyle, diphénylméthyle, phényléthyle, trityle, di-t-butylhydroxybenzyle, phtalidyle, phénacyle etc.)i aryle en C6-C12 (phényle, toluyle, diisopropylphényle, xylyle, trichlorophényle, pentachlorophényle, indanyle, etc.); amino en C1-C12 qui peuvent former un ester avec l'oxime d'acétone, l'oxime d'acétophénone, l'acétoaldoxime, le N-hydroxysuccinimide, le N-hydroxyphtalimide, etc.; silyle hydrocarboné en C3-C12 (triméthylsilyle, diméthylméthoxysilyle, t-butyldimé-thylsilyle, etc.); stannyle hydrocarboné en C3-C12 (tri-méthylstannyle etc.).
D'autres exemples de groupes protecteurs du groupe carboxy sont des groupes formant des esters pharmaceutiquement actifs. Des exemples de tels groupes comprennent les groupes 1-(oxygène substi-tué)-alkyle en C2-C15 {alcanoyloxyalkyle linéaire, ramifié, cyclique ou partiellement cyclique (acétoxymé-thyle, acétoxy-éthyle, propionyloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, cyclohexaneacétoxyé-thyle, cyclohexa-necarbonyloxycyclohexylméthyle etc.); (alcoxy en C3-C15) carbonyloxyalkyle (éthoxycar-bonyloxyéthyle, isopropoxycarbonyloxypropyle, isopropoxycarbonyloxyéthyle, t-butoxycarbonyloxyéthyle, isopentyloxycarbonyloxypropyle, cyclohexyloxycarbonyloxyéthyle, cyclohexylméthoxycarbonyloxyéthyle, bornyloxycarbonyloxyisopropyle, etc.); (alkyle en C2-C8) alcoxy (méthoxyméthyle, méthoxyéthyle etc.); les groupes 2-oxacycloalkyle en C4-C8 (tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle etc.) etc.}; les groupes aralkyles en C8-C12 substitués (phénacyle, phtalidyle etc.); aryle en C6-C12 (phényle, xylyle, indanyle etc.); alcényle en C2-C12 (allyle, isoprényle, 2-oxo-1,3-dioxolyl-4-yl-méthyle, etc.) etc.
Etant donné qu'un groupe protecteur du groupe carboxy employé pour bloquer le groupe carboxyle pendant les réactions est généralement enlevé à l'étape finale de la réaction, on peut choisir un tel groupe, quelle que soit sa structure, dans divers groupes équivalents comprenant les amides, les anhydrides d'acide formés avec un acide carbonique ou des acides carboxyliques, etc., à condition qu'un groupe carboxyle visé soit correctement protégé.
Ces groupes protecteurs peuvent avoir des substituants.
Les groupes protecteurs du groupe hydroxy qu'on peut introduire et éliminer sans provoquer des effets néfastes sur les autres parties de la molécule sont également connus dans le domaine des antibiotiques de ß-lactames. Des exemples typiques de ces groupes comprennent un groupe formant un ester qu'on élimine facilement, par exemple, les groupes: (acyle en C1-C10) carboxylique, (formyle, acétyle, propionyle, pivaloyle et aroyle en C7-C10 tel que benzoyle, toluoyle, xyloyle, etc.); acyle carbonique en C1-C10 (alcoxycarbonyle, trichloroalcoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, p-mé-thoxyben-zyloxycarbonyle, o-nitrobenzyloxycarbonyle, allyloxycar-bonyle, etc.); un groupe formant un éther en C2-C4 qu'on peut enlever facilement (tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, méthoxyméthyle, méthoxyéthoxyméthyle, etc.); hydrocarbylsilyle en C3-C18 (triméthylsilyle, triéthylsilyle, diméthylphényl-silyle, diphényl-t-butylsilyle, diméthyl-t-pentylsilyle, etc.), aralkyle réactif en C7-C19 (triphénylméthyle etc.).
Des groupes protecteurs du groupe amino qu'on peut introduire et éliminer sans provoquer d'effets
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néfastes sur les autres parties de la molécule sont également connus dans le domaine des antibiotiques de ß-lactames. Des exemples typiques de tels groupes comprennent les groupes: alkyle en Ci-Cs (t-butyle, méthoxyméthyle, méthoxyéthoxyméthyle, trichloroéthyle, tétrahydropyranyle etc.); aralkyle en C7-C19 (benzyle, méthylbenzyle, benzhydryle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, etc.); arylthio en C6-C12 (nitrophénylthio etc.); acyle en Ci-Cs [alcanoyle en Ci-Ce (acétyle, chloroacétyle, trifluoroacétyle etc.); alcoxy(en C2-C12) carbonyle ayant un groupe méthyle, éthyle, propyle, cyclopropylméthyle, cyclopropyl-éthyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, trichloroéthyle, pyridylméthyle, cyclopentyle, cyclo-hexyle, etc. comme partie alkyle; aralcoxy(en C8-C19) carbonyle ayant un groupe benzyle, benzhydryle, nitrobenzyle, etc. comme la partie aralkyle; aroyle en C7-C15 (benzoyle, nitrobenzoyle etc.); acyle en C3-C10 d'un acide dibasique (succinyle, phtaloyle etc.); chlorosulfonyle; acyl phosphorique en C0-C10 (dialcoxyphosphoryle, dichlorophosphoryle etc.), etc]; trialkylsilyle en C3-C9; (alcoxydialkylsilyle en C3-C9; alkylidène en Ci-Cs ou aralkylidène en C7-C14 (benzylidène, méthylbenzylidène, nitrobenzylidè-ne etc.). Un sel d'addition à l'acide peut également être un composé protégé par un groupe amino. Un ou deux des groupes protecteurs ci-dessus peuvent être liés à un ou plusieurs groupes amino.
Des composés typiques de la formule I sont indiqués ci-dessous; cependant, ceux-ci sont donnés à titre d'illustration seulement et ne sont pas destinés à limiter le domaine de l'invention.
Acide 7p-difluorométhylthioacétamido-3-(1,2,3-triazol-4-ylthiométhylthio)-1-carba-3-céphème-4-carboxy-lique;
Acide 7p-phénylacétylamino-3-{ 1,2,3-tria2ol-4-ylthiométhylthio)-1 -carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7ß-D-mandelamido-3-(1,2,3-triazol-4-ylthiométhylthio)-1 -carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pent0noylamino]-3-( 1,2,3-triazol-4-ylthiométhylthio)-1 -carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7p-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ylthiométhyl-1-thio)-1-carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7p-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino-3-(1,2,3-triazol-4-ylthiométhylthio)-1-car-ba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoac0tamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ylthiométhyl-thio)-1-carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7p-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-propényloxyiminoacétamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ylthiométhyl-thio)-1 -carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7p-(2-phénylglycylamino)-3-(1,2,3-triazol-4-ylthiométhylthio)-1-carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7p-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ylthiométhylthio)-1-carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7ß-[2-(2-aminothiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ylthiométhylthio)-1-carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7p-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ylthiométhylthio)-1-carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7p-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-carboxyméthoxyiminoacétamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ylthiométhyl-thio)-1 -carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7p-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(S)-1-carboéthoxyimino]acétamido}-3-(1,2,3-triazol-4-ylthiomé-thylthio)-1-carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7p-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxyvinyloxyiminoacétamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ylthiomé-thylthio)-1-carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( 1-carboxy-1-méthyléthoxyimino)acétamido]-3-(1,2,3-triazol-4-yl-thiométhylthio)-1-carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7p-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-(1 -méthyl-1,2,3-triazol-4-yl)-1 thiomé-thylthio-1 -carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoac0tamido]-3-(2-mäthyl-1,2,3-triazol-4-yl)thiomä-thylthio-1-carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoac0tamido]-3-(3-m0thyl-1,2,3-triazol-4-ylthiom0thyl-thio-1-carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacötamido]-3-(1,2,4-triazol-3-ylthiom0thylthio)-1-carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoac0tylamino]-3-(1-méthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomé-thylthio)-1 -carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoac0tylamino]-3-(2-m0thyl-1,2,4-triazol-3-ylthiom0-thylthio)-1-carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7-ß[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoac0tylamino]-3-(4-m0thyl-1,2,4-triazol-3-ylthiom0-thylthio)-1 -carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-3 hydroxyiminoacétylamino]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiométhyl-thio)-1-carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7p-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhylthio)-1 -carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomé-thylthio)-1 -carba-3-céphème-4-carboxylique;
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Acide 7p-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétylamino]-3-(5-tétrazolyl)thiométhylthio-1-carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7p-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétylamino]-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-thio)-1-carba-3-céphème-4-carboxylique;
Acide 7p-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétylamino]-3-(2-méthyltétrazol-5-ylthiométhyl-thio)-1 -carba-3-céphème-4-carboxylique; et
Acide 7p-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl-2-hydroxyiminoacétamido]-3-(2-pyridylthiométhylthio)-1-carba-3-céphème-4-carboxylique.
On peut fabriquer les composés I de la présente invention par tout procédé qu'on emploie généralement dans le domaine des antibiotiques de ß-lactame comprenant la préparation de la chaîne latérale de 7-acyle, le substituant en position 3 et le noyau de céphème, l'introduction d'une chaîne latérale de 7-acyle et d'un substituant 3 dans un noyau de céphème, la déprotection, la formation d'un sel, la neutralisation, etc. Cependant, on peut commodément produire le composé I selon l'un ou l'autre des procédés 1, 2 et 3 suivants de la présente invention.
Procédé 1
Dans le premier procédé, on prépare un composé de la formule II:
Y
Acylè-.N'H^i ^
* "h Su
11 C00R
dans laquelle Acyle, Het, R1, R2 et Y sont tels que définis ci-dessus et R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe carboxy, en faisant réagir un composé de la formule III:
dans laquelle Het, R, R1, R2 et Y sont tels que définis ci-dessus, ou son dérivé réactif, avec un acide de la formule:
Acyle-OH
dans laquelle Acyle est un groupe acyle protégé en option ou son dérivé réactif, et le composé II résultant est déprotégé pour donner un composé I de la présente invention.
Procédé 2
On fait réagir un composé de la formule IV:
Acyle-HH
IV
S0,R3
C00R
dans laquelle Acyle, R et Y sont tels que définis ci-dessus et R3 est un groupe alkyle ou aryle, ou son dérivé réactif, avec un composé de la formule:
AcSR2SR1Het dans laquelle Ac est un groupe acyle et Het, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, ou son dérivé réactif, pour obtenir un composé II qu'on déprotège alors pour donner un composé I de la présente invention.
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Procédé 3
On met à réagir un composé de la formule V:
Y
dans laquelle Acyle, R et Y sont tels que définis ci-dessus et M est un atome d'hydrogène ou d'un métal lourd, ou son dérivé réactif, avec un composé de la formule:
Hal-R2SR1Het dans laquelle Hai est un atome d'halogène et Het, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, ou son dérivé réactif, pour obtenir un composé II, qui est alors déprotégée pour donner un composé I de la présente invention.
Toutes les matières de départ nécessaires pour les procédés précédents, c'est-à-dire les composés ayant un noyau 1-carba-3-céphème, des acides à 7 chaînes latérales et des substituants à la position 3, sont préparés, par exemple, selon le procédé décrit dans l'exemple de préparation ci-dessous. Cependant, le procédé de la présente invention n'est aucunement limité à l'utilisation des composés de départ préparés par les présents modes opératoires décrits mais peut être suivi en utilisant des composés équivalents obtenus par des procédés connus du technicien.
On décrit ci-dessous les grandes lignes de chaque procédé.
Un groupe acyle est introduit à la position 7 d'un noyau de céphème par amidation où une amine ou son dérivé réactif réagit avec un acide carboxylique ou un dérivé réactif de celui-ci.
On exécute généralement l'amidation en utilisant un léger excès d'acide dans un solvant approprié en présence d'un agent de condensation à une température comprise entre environ -30 et 50°C, de préférence entre environ -10 et 30°C pendant environ 10 minutes à 10 heures, de préférence pendant environ 30 minutes à 2 heures.
Des exemples d'agents de condensation comprennent les carbodiimides tels que les N,N'-diéthylcar-bodiimide, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide etc.; les composés carbonyle tels que le carbonyldiimidazole etc., les sels d'isoxazolinium; les composés acylamino tels que la 2-éthoxy-1-éthoxycarbonyl-1,2-dihy-droquinoléine etc.; les acides phosphoriques halogénés; les halogénures de sulfonyle; les enzymes amidées, etc.
De préférence, une amine est mise à réagir avec 1-2 équivalents d'un acide carboxylique en présence de 1-2 équivalents d'un ou de plusieurs agents de condensation dans un solvant exempt d'hydrogène actif tel que le dichlorométhane, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, etc.
Les dérivés réactifs d'une amine comprennent les composés dont le groupe amino à la position 7 est activé à l'aide de divers groupes, par exemple, un groupe silyle tel qu'un groupe triméthylsilyle, mé-thoxydiméthylsilyle, t-butyldiméthylsilyle etc.; un groupe stannyle tel qu'un groupe triméthylstannyle etc.; un groupe alkylène grâce auquel le groupe amino est lié à un groupe alcanal, acétone, acétylacétone, ester acétoacétate, acétoacétoanilide, acétacétonitrile, cyclopentanedione, acétylbutylolactone etc. pour former une énamine; un groupe alkylidène tel que les groupes 1-haloalkylidène, 1-haloaralkylidène, 1-alcoxyalkylidène, 1-alcoxyaralkylidène, 1-alcoxy-1-phénoxyalkylidène, alkylidène, aralkylidène, etc.; un acide tel qu'un acide minéral, un acide carboxylique, un acide sulfonique etc., avec lequel le groupe amino forme un sel; un groupe acyle qu'il est facile d'enlever tel qu'un groupe alcanoyle, etc.; ou d'autres groupes réactifs en C1-C10 utiles à cet effet. Les dérivés réactifs d'une amine comprennent aussi les composés dans lesquels des groupes fonctionnels tels que le groupe amino en position 7 ont été protégés.
Des exemples des dérivés réactifs d'un acide carboxylique comprennent les anhydrides d'acide, par exemple un anhydride symétrique ou mélangé [anhydride d'acide mélangé avec un acide minéral (acide phosphorique, acide sulfurique, demi-ester d'acide carbonique, etc.), un acide organique (acide alcanoï-que, acide aralcanoïque, acide sulfonique, etc.)]; un anhydride intramoléculaire (cétène, isocyanate etc.); un halogénure d'acide (anhydride d'acide mélangé avec un halogénure d'hydrogène); un halogé-nure d'acide; un ester activé [ester énolique (ester vinylique, ester isopropénylique etc.); un ester aryli-que (ester phénylique, ester halophénylique, ester nitrophénylique etc.), un ester hétérocyclique (ester pyridylique, ester benzotriazolylique etc.), un ester d'un composé N-hydroxy, un ester de diacylhydroxyl-amine (ester N-hydroxysuccinimidoylique, ester N-hydroxyphtalimidoylique etc.), un ester de thiol (ester aralkylthiol, ester de thiol hétérocyclique etc.)]; un amide actif (amide aromatique formé avec un imida-zole, triazole, 2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine etc. ou diacylanilide).
Les dérivés réactifs mentionnés ci-dessus d'amine et/ou d'acide carboxylique sont mis à réagir en
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présence de réactifs capturant un acide comprenant des bases minérales (oxydes, hydroxydes, carbonates, hydrocarbonates etc. de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux); des bases organiques (amine tertiaire, amine aromatique etc.); des oxiranes (oxyde d'alkylène, oxyde d'aralkylène, etc.); des sels de pyridinium (trichlorure de tripyridiniumtriazine etc.); des adsorbants (Célite et analogue).
De préférence, l'amine est mise à réagir avec 1-2 moles d'un dérivé réactif d'un acide carboxylique (Acyle-OH) et 0-2 moles d'un agent de capture d'un acide dans un solvant inerte exempt d'hydrogène actif. La réaction entre un ester enzymatique et un halogénure d'acide se produit même dans un solvant aqueux.
A l'issue de la réaction, le mélange réactionnel est neutralisé avec un acide, extrait avec un solvant et concentré. Le résidu, lorsqu'il est purifié, par exemple, par recristallisation à partir d'un solvant ou d'une Chromatographie sur colonne, donne un produit protégé II, qui est alors déprotégé de la manière classique pour donner le composé recherché I.
L'un des composés de départ du procédé 2, un composé de la formule IV, peut être préparé, par exemple, par l'amidation d'un composé correspondant ayant un groupe amino à la position 7ß par tout procédé qu'on emploie généralement dans la technique tel que décrit ci-dessus.
L'autre composé de départ, un composé d'acylthioalkylthio (AcSR2SR1Het) peut être préparé en traitant un thiol hétérocyclique correspondant avec un hydrure de sodium à une température comprise entre environ -30 et 30°C dans un solvant tel que le diméthylformamide, etc., pour donner un mercaptide de métal alcalin et en faisant réagir le mercaptide avec du thiolcarboxylate d'halométhyle.
En variante, un composé d'acylthiométhyle, AcSR2SR1Het, peut être préparé en faisant réagir un mercaptide hétérocyclique de métal alcalin avec un réactif tel que le bromochlorométhane pour donner un composé de la formule: CIR2SR1Het, et en traitant ce dernier avec un sel de thiolcarboxylate.
La réaction entre un composé IV et un composé d'acylthioalkylthio peut être effectuée de préférence en faisant réagir le composé VI avec une quantité égale ou en excès, de préférence 1-10 équivalents, mieux encore 1 à 3 équivalents, d'un dérivé d'acétyle ou benzoyl-thiométhylthio dans un solvant approprié en présence d'une base telle que le méthylate de sodium à une température comprise entre environ -90 et 50°C, de préférence entre environ -80 et -10°C pendant environ 5 minutes à environ 20 heures, de préférence pendant 0,3 heure à environ 7 heures. On peut utiliser tout solvant organique ordinaire à l'exception des solvants acides. Des exemples des solvants plus particulièrement préférés sont: tétrahydrofurane, diméthylformamide, acétonitrile, diméthylacétoamide, hexaméthylphosphoramide, diméthylsulfoxyde, méthanol, éthanol, propanol etc.
On peut obtenir le même composé recherché en faisant réagir un composé IV avec un dérivé thioalkylthio d'un métal alcalin qu'on prépare en faisant réagir un composé acylthioalkylthio avec un alk-ylate de métal alcalin.
A l'issue de la réaction, le mélange réactionnel est neutralisé avec un acide tel que l'acide chlorhydri-que ou l'acide acétique, est dilué à l'eau et extrait avec un solvant approprié. Des exemples de solvants d'extraction comprennent l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, etc.
L'extrait est alors séché, concentré sous pression réduite et le résidu est purifié de manière appropriée par, par exemple, extraction, lavage, recristallisation ou Chromatographie sur colonne de gel de silice. Des exemples de solvants pour la recristallisation sont le toluène, l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, le dichlorométhane, le méthanol etc. Des exemples d'éluants pour la Chromatographie sont un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle, etc. Le produit, lorsqu'il est déprotégé, donne le composé désiré de la formule I.
La matière de départ du procédé 3, un composé V, peut être un sel d'un métal tel que l'argent ou une base organique telle que la pyridine, avec une préférence pour le sel d'argent. L'atome d'halogène de l'halogénure de méthylthiométhyle peut être le chlore, le brome ou l'iode, l'iode ayant la préférence.
On peut préparer un composé V à partir d'une matière approprié de départ comprenant les composés IV de la façon suivante. Ainsi, on prépare un dérivé de 3-thiol à partir du composé IV et on le transforme en sel, de préférence en sel d'argent.
On peut préparer un composé de 3-thiol en faisant réagir une solution d'un composé de 3-sulfonyl-oxy dans un solvant approprié avec de l'hydrosulfure de sodium à une température comprise entre environ -40 et 0°C pendant environ 30 à 60 minutes, en neutralisant avec un acide tel que l'acide chlor-hydrique et en extrayant avec un solvant organique approprié tel que l'acétate d'éthyle. L'extrait est séché et concentré pour donner le 3-thiol recherché. Des exemples de solvants réactionnels appropriés sont le diméthylformamide, l'acétonitrile, etc.
Un sel d'argent du 3-thiol peut être obtenu en mettant en contact un thiol avec une quantité légèrement en excès de nitrate d'argent dans un solvant approprié à une température d'environ -30 à 20°C pendant une durée d'environ 10 à 30 minutes. Des exemples de solvants sont le tétrahydrofurane, le dichlorométhane etc. Le sel d'argent peut être séparé en diluant le mélange réactionnel à l'eau, en extrayant avec du dichlorométhane et en concentrant l'extrait.
On peut préparer le dérivé d'alkylthio halogéné de la formule: Hal-R2SR1Het en faisant réagir un thiol hétérocyclique correspondant avec du bromochlorométhane dans un solvant tel que le diméthylformamide en présence d'une base telle que la soude caustique. Si nécessaire, le produit chlorométhylé obtenu est mis à réagir avec de l'iodure de sodium pour le remplacement de l'iode.
On exécute la réaction entre un composé V et un dérivé d'alkylthio 2-halogéné dans un solvant ap7
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proprié à une température comprise entre environ 0 et 30°C pendant une durée d'environ 2 à 20 heures. Des exemples de solvants appropriés sont l'hexaméthylphosphorotriamide, le diméthylformamide etc.
Le produit est extrait avec un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle et l'extrait est concentré. Le résidu est purifié, par exemple, par Chromatographie sur colonne de gel de silice.
Comme étape finale, le produit II est déprotégé pour donner le composé I.
On peut exécuter la déprotection du groupe carboxy protégé dans un solvant inerte en suivant n'importe quel procédé classique. Par exemple, lorsque le groupe protégeant le groupe carboxy est un groupe formant un ester réactif, la déprotection peut être exécutée en traitant le produit protégé dans un solvant inerte avec un acide, une base, une solution tampon, une résine échangeuse d'ions, etc. Dans le cas d'un groupe formant un ester insuffisamment réactif, la déprotection peut être effectuée après une activation appropriée. Ainsi, les esters trichloroéthyliques peuvent être activés avec un métal et un acide; les esters p-nitrobenzyliques peuvent être activés par hydrogénation ou traitement avec des sels d'acide dithionique, ou un métal et un acide; les esters phénacyliques sont activés par un rayonnement lumineux. Les groupes protecteurs du groupe carboxy qui sont des groupes aralkyle peuvent être éliminés par hydrogénation catalytique sur le palladium, le platine, le nickel etc. Les groupes protecteurs du groupe carboxy qui sont des groupes alkyle tertiaire, cyclopropylméthyle, 2-alcényle, aralkyle, sulfonyléthyle peuvent être enlevés en traitant le produit avec un acide en présence d'un ad-sorbant de cations tel que l'anisole, le benzènethiol etc., si nécessaire. Des exemples d'acides comprennent les acides minéraux; les acides de Lewis tels que le chlorure d'aluminium, le chlorure stanni-que, le tétrachlorure de titane, etc.; les acides sulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique, etc.; les acides carboxyliques forts tels que l'acide trifluoroacétique, etc. Lorsque le groupe protecteur du groupe carboxy est le groupe 2-alcényle, il peut être éliminé en traitant le produit avec des composés chélatés de triarylphosphine-palladium. Lorsque le groupe protecteur du groupe carboxy est un groupe phénacyle, 2-alcényle, hydroxyaralkyle etc., il peut être éliminé en traitant le produit avec un réactif alcalin ou nucléophile. Comme cela apparaîtra au technicien, on dispose aussi d'autres procédés équivalents de déprotection.
La déprotection du groupe hydroxy protégé peut être effectuée de la manière classique. Par exemple, une liaison éther est divisée en faisant réagir le composé protégé par le groupe hydroxy avec un acide, par exemple un acide de Lewis, tel que le chlorure d'aluminium, le chlorure stannique ou le tétrachlorure de titane, un acide carboxylique fort tel que l'acide trifluoroacétique ou analogue, en option en présence d'un adsorbant de cations tel que l'anisole, le benzènethiol. La réaction est généralement effectuée dans un solvant à une température de -10°C à 50°C pendant une durée de 30 minutes à 10 heures pour obtenir le composé hydroxy recherché.
On peut exécuter la déprotection du groupe amino protégé en utilisant n'importe quel procédé classique en fonction de la nature du groupe protecteur.
1) Groupe alcoxycarbonyle (t-butoxycarbonyle, etc.) ou analogue: traitement avec un acide fort (acide trifluoroacétique, acide trifluorométhanesulfonique, etc.), un acide de Lewis (chlorure d'aluminium, chlorure stannique, chlorure de titane, chlorure de zinc, etc.) ou autres acides, si nécessaire, en présence d'un adsorbant de cations tel que l'anisole, le benzènethiol ou analogue.
2) Groupe aralcoxycarbonyle (carbobenzoxy, méthylcarbobenzoxy, diphénylméthoxycarbonyle, etc.) ou analogue: traitement avec un acide de Lewis et un adsorbant de cations ou hydrogénation catalysée par palladium ou nickel ou analogue.
3) Groupe alcanoyle inférieur (formyle, acétyle, chloroacétyle, etc.), groupe formant une base de Schiff (groupe carbone divalent, par exemple éthylidène, propylidène, benzylidène, benzylidène substitué, etc.), groupe aralkyle (trityle, trityle substitué, etc.), groupe arylthio (phénylsulfényle, etc.), groupe tétrahydropyranyle, silyle ou stannyle (triméthylstannyle, triméthylsilyle, etc.), ou analogue: traitement avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide méthanesulfonique ou analogue.
4) Autres: on doit choisir un procédé spécifique pour le groupe individuel de protection. Par exemple, la thiourée est spécifique pour un groupe protecteur d'un groupe haloacétyle ou N-alkyldithiocarbamate amino, hydrazine pour un acyle d'acide dibasique et pentachlorure de phosphore et alcanol pour un amide.
Les procédés de déprotection décrits ci-dessus et leurs analogues sont décrits dans la littérature, par exemple dans «Protective Groups in Organic Chemistry» J.F.W. Ed., McOmie, page 183 (1973), Pleum PLUM Press, N.Y.; «The Chemistry of Functional Groups» S. Patai, Ed., (1969), Interscience Pubi., John Wiley & Sons Ltd., Londres; «Cephalosporins and Penicillins» Flynn Ed., Academic press, N.Y. (1972).
L'acide libre I obtenu est alors converti en sels pharmaceutiquement acceptables, si désiré, d'une manière classique. De préférence, les bases utilisées pour former de tels sels sont des métaux légers qu'on utilise généralement dans le domaine des antibiotiques en céphalosporine, qui peuvent rendre un ion physiologiquement acceptable, par exemple, le lithium, le sodium, le potassium, le magnésium, l'aluminium etc. En outre, des alkylammoniums en C1-C12 tels que le triméthylammonium, le triéthylammo-
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nium, le méthylmorpholinium ou les bases aromatiques en C4-C9 telles que le pyridinium, le collidinium, le picolinium, le quinolinium, le diméthylanilinium etc. ont également la préférence.
En outre, un acide libre de la formule I peut former un ester ayant des activités antibactériennes lors d'une administration orale et parentérale avec un groupe formant un ester actif pharmaceutiquement actif en C2-C15 comme mentionné ci-dessus.
On peut obtenir les sels en faisant réagir un acide libre I avec une base ou un sel d'acide carboxylique faible d'une base selon la manière classique. Par exemple, un acide I est neutralisé avec une base telle qu'un hydroxyde, un carbonate ou bicarbonate d'un métal léger, ou être soumis à une décomposition par échange avec un sel d'un acide carboxylique inférieur tel que l'acétate de sodium, le lactate de sodium ou le 2-éthylhexanoate de sodium dans un solvant aromatique polaire tel qu'un alcool, une cé-tone, un ester etc. Le sel obtenu peut être isolé par séparation en diluant le mélange réactionnel avec un solvant approprié dans lequel le sel se dissout difficilement ou légèrement, ou par lyophilisation.
La réaction s'achève généralement en moins d'environ 1 à 10 minutes à une température inférieure à environ 50°C. Lorsqu'on n'observe aucune réaction secondaire, on peut laisser la réaction se poursuivre pendant un laps de temps supplémentaire.
Les sels du composé I, lorsqu'ils sont neutralisés, donnent le composé I de la présente invention. Par conséquent, la présente invention fournit en outre un procédé pour produire le composé I en neutralisant un sel du composé I avec un acide.
Lorsque le composé I comporte un groupe basique tel qu'un groupe amino, on peut obtenir un sel d'addition de l'acide en faisant réagir le composé I avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide acétique etc. selon une manière classique dans le domaine de la céphalosporine, sel qui peut être à son tour converti en un composé de la formule I ayant un ou plusieurs groupes amino libres, si nécessaire. Ainsi, un composé I ayant un groupe amino libre est mis à réagir avec environ 1 à 2 moles d'un acide à une température d'environ 0 à 50°C pendant une durée d'environ 10 à 90 minutes. On peut exécuter la neutralisation en faisant réagir le sel avec environ 1 à 2 moles d'une base dans des conditions similaires à celles indiquées ci-dessus.
Les réactions dans les procédés 1, 2 et 3 sont exécutées à une température comprise entre environ -80 et 100°C, de préférence entre environ -40 et 50°C pendant environ 10 minutes - 20 heures, en général. Lorsque le produit est stable, on peut prolonger le temps de la réaction. A chaque réaction, sont appliquées en option des conditions qu'on utilise de la façon classique dans la technique comprenant un solvant réactionnel, une condition anhydre, l'introduction d'un gaz inerte et/ou l'agitation.
Des exemples de solvants réactionnels qu'on peut utiliser sont les hydrocarbures (pentane, hexane, octane, benzène, toluène, xylène etc.); les hydrocarbures halogénés (dichlorométhane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, dichloroéthane, trichloroéthane, chlorobenzène etc.); les éthers (éther diéthyli-que, éther méthylisobutylique, dioxane, tétrahydrofurane, etc.); les cétones (acétone, méthyl éthyl céto-ne, cyclohexanone etc.); les esters (acétate d'éthyle, acétate d'isobutyle, benzoate de méthyle etc.); les hydrocarbures nitro (nitrométhane, nitrobenzène etc.); les nitriles (acétonitrile, benzonitrile etc.); les ami-des (formamide, acétamide, diméthylformamide, diméthylacétamide, hexaméthylphosphoramide etc.); les sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde etc.; les acides carboxyliques (acide formique, acide acétique, acide propionique etc.); les bases organiques (diéthylamine, triéthylamine, pyridine, picoline, collidine, quinoléine etc.); les alcools (méthanol, éthanol, propano), hexanol, octanol, alcool benzylique, etc.); l'eau; et d'autres séries des solvants industriels, ou un mélange de ceux-ci.
Pour isoler le composé recherché, le mélange réactionnel est soumis à l'élimination des agents de contamination tels que les matières de départ n'ayant pas réagi, les sous-produits ou les solvants selon une manière classique, par exemple, par extraction, évaporation, lavage, concentration, précipitation, fil-tration, séchage, etc., ce qu'on fait suivre d'un procédé de préparation utilisant un ou plusieurs des modes opératoires qu'on emploie généralement dans la technique, par exemple l'adsorption, l'élution, la distillation, la précipitation, la recristallisation, la Chromatographie, etc.
Ainsi, la présente invention fournit aussi un procédé pour produire un composé de la formule I qui comprend l'introduction d'un substituant en position 3 et d'un groupe acyle en position 7, l'estérification d'un acide 4-carboxylique, la déprotection, la formation d'un sel, la neutralisation ou analogue. On peut obtenir des variantes structurelles en introduisant un ou plusieurs substituants aux noyaux de céphème.
Bien que les procédés 1, 2 et 3 mentionnés ci-dessus soient préférables pour la production du composé I, la présente invention n'est pas limitée aux composés préparés par ces procédés, mais tous les composés I préparés par d'autres procédés connus du technicien tombent dans le domaine de la présente invention.
Le composé de la présente invention, lorsqu'on l'évalue in vitro pour l'activité antibactérienne, s'est avéré hautement efficace contre les bactéries gram-positives telles que Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes et les bactéries gram-négatives telles que Klebsiella pneumoniae, Proteus, Morgana morganii, Enterobacter cloacar, Serratia marcescens, Escherichia coli, etc.
Le taux d'absorption du composé de la présente invention lors d'une administration orale a fait également l'objet d'une évaluation chez les souris en mesurant le niveau sanguin suivant l'administration.
Le résultat montre un niveau élevé du composé I dans le sang, indiquant l'efficacité du composé I lors d'une administration orale.
Ainsi, la présente invention fournit un procédé pour combattre les bactéries en les mettant en contact
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avec une quantité efficace du composé I. On peut appliquer les composés de la présente invention à une vaste gamme de sujets tels que non seulement les animaux dont les êtres humains infectés par des bactéries sensibles, mais également des matières périssables, des instruments devant etre désinfectés, etc.
La présente invention fournit aussi une formulation pharmaceutique pour le traitement ou la prophylaxie des infections par les bactéries, qui comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de la formule I, un sel de celui-ci, ou son dérivé réactif protégé au groupe amino, carboxy et/ ou hydroxy.
Lorsqu'on utilise le composé I de la présente invention à des fins de traitement, on administre une quantité efficace d'un composé de la formule I ou d'un dérivé de celui-ci tel qu'un sel à un sujet dont l'être humain de manière orale ou parentérale. L'administration orale a la préférence. Pour l'administration orale, on peut formuler un composé I dans des présentations standard telles que capsules, comprimés, poudres, granulés, etc. en même temps que les supports, diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Pour l'administration parentérale, on formule un composé I en solutions ou suspensions pouvant être injectées de manière sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale. Les composés peuvent également se présenter sous forme de pommade, de suppositoire, de liniment, etc.
Une dose journalière appropriée pour un composé de la formule I peut être comprise entre environ 10 mg et environ 4000 mg, de préférence être d'environ 100 mg et d'environ 2000 mg pour l'administration orale, et d'environ 10 mg et environ 4000 mg, de préférence d'environ 50 mg et environ 2000 mg pour l'administration 1 parentérale.
On donne les exemples suivants pour illustrer encore la présente invention, et on ne doit pas les considérer comme étant limitatifs.
On explique ci-après les abréviations utilisées dans les exemples: Ac, groupe acétyle, BH, groupe di-phénylméthyle, Boc, groupe t-butoxycarbonyle; Et; groupe éthyle; Me, groupe méthyle; Ms, groupe mé-thanesulfonyle; Ph, groupe phényle; PMB, groupe p-méthoxybenzyle; Tr, groupe trityle; DMF, diméthylformamide; et THF, tétrahydrofurane.
Exemple 1
Acide 7B-f(Z)-2-f2-aminothiazol-vh-2-hvdroxviminoacétamidol-3-(1.2 3-triazol-4-vlthiométhvlthioï-1 -carba-3-céDhème-4-carboxvlique.
co2pnb co2pnb
1 2
A une solution du composé 1 (7p-phénoxyacétamido-3-hydroxy-1 -carba-3-céphème-4-carboxylate de p-nitrobenzyle) (11,53 g, 3,28 millimoles) dans du diméthylformamide (15 ml), on ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (0,37 ml, 4,78 millimoles) et de la triéthylamine (0,62 ml, 4,45 millimoles) à -40°C et on agite le mélange pendant 30 minutes à la même température. On dilue le mélange réactionnel à l'eau et l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une saumure, le sèche sur sulfate de sodium et le concentre. Le résidu, lorsqu'il est purifié par Chromatographie sur gel de silice (toluène/acétate d'éthyle = 1:1), donne le composé 2 (7p-phénoxyacétamido-3-méthanesulfonyloxy-1-carba-3-céphème-4-carboxylate de p-nitrobenzyle) (1,10 g; rendement 62%) sous forme d'une mousse incolore.
Composé 2
RMN 1H 8 (CDCIa) ppm: 8,24-8,20 et 7,62-7,58 (4H, AA'BB'), 7,40-6,87 (6H, m), 5,47-5,41 (1H, m), 5,40 et 5,30 (2H, ABq, J = 13,0 Hz), 4,55 (2H, s), 3,96 (1H, ddd, J = 3,8 Hz, J = 5,1 Hz, J = 12,7 Hz), 3,22 (3H, s), 2,9-2,55 (2H, m), 2,1-1,95 (1H, m), 1,8-1,5 (1H, m).
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PhOCH,CONH
^Y1
PhOCHjCONH
1 ) H2 / ?d-C 2) Ph2CN2
OMs COjPNB
THF-Me0H-H20
co2bh
3
A une suspension du composé 2 (870 mg, 1,60 millimole) dans un mélange de tétrahydrofurane (8 ml), de méthanol (8 ml) et d'eau (8 ml), on ajoute 10% de palladium sur du carbone (40 mg) et on agite le mélange pendant 1,5 heure à la température ambiante dans une atmosphère d'hydrogène. On poursuit l'agitation pendant 1,5 heure supplémentaire à la température ambiante après l'addition de di-phényldiazométhane (920 mg, 4,74 millimoles). On filtre le mélange réactionnel et l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à la saumure, le sèche sur sulfate de sodium et le concentre. Le résidu, lorsqu'on le purifie par Chromatographie sur gel de silice (toluène/acétate d'éthyle = 2:1), donne le composé 3 (7p-phénoxyacétamido-3-méthanesulfonyloxy-1-carba-3-céphème-4-carboxylate de diphénylmé-thyle) (921 g; rendement, quantitatif) sous forme d'une mousse jaune.
composé 3
RMN 1H S (CDCI3) ppm: 7,5-6,85 (17H, m), 5,45 (1H, dd, J = 5,0 Hz, J = 7,5 Hz), 4,55 (2H, s), 3,96 (1H, ddd, J = 3,5 Hz, J = 5,0 Hz), J = 11,5 Hz), 2,90 (3H, s), 2,85-2,5 (2H, m), 2,1-1,9 (1H, m), 1,75-1,45 (1H, m).
ph0ch,c0nh 1)pei5/pyridine hc.. wh
V^l 2)1,3-butanediol V^,
C02BH cojBH
3 4
BocNH-4 ì co h /men\ P BocNH-^ 1
j \—' nxn con\ ^
"OTr
C'sPOPh %TrQ^NY^
OMs
CH2CI2 COjBH
A une solution du composé 3 (894 mg, 1,55 millimole) dans du dichlorométhane (10 ml), on ajoute de la pyridine (0,25 ml, 3,09 millimoles) et du pentachlorure de phosphore (582 mg, 2,79 millimoles) sous refroidissement à la glace. On agite le mélange pendant 10 minutes à la même température et pendant 30 minutes à la température ambiante. On ajoute goutte à goutte la solution réactionnelle à une solution à -30°C de 1,3-butanediol (0,84 ml, 9,37 millimoles) dans du dichlorométhane (3 ml) et on agite le mélange pendant 5 minutes à -20 à -30°C et pendant 30 minutes à la température ambiante. On dilue la solution réactionnelle avec du dichlorométhane. On lave la solution obtenue à la saumure, la sèche sur sulfate de sodium et la concentre. On lave le résidu à l'éther, le précipite, le filtre et le sèche pour obtenir le composé brut 4 (chlorhydrate 7p-amino-3-méthanesulfonyloxy-1-carba-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle) (800 mg) sous forme de poudre jaune.
On dissout dans du dichlorométhane (10 ml), le composé brut 4 (800 mg) et le composé 5 (acide (Z)-2-(2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyimino-carboxylique) (1,23 g, 2,33 millimoles). A la solution, on ajoute de la N-méthylmorpholine (0,61 ml, 5,55 millimoles) et du dichlorure d'acide phényl-phosphorique (0,28 ml, 1,87 millimole) et on agite le mélange pendant 2 heures à la même température. On dilue la solution réactionnelle à l'acétate d'éthyle. On lave la solution obtenue avec de l'acide
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chlorhydrique dilué, une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium, et une saumure, on sèche sur sulfate de sodium et concentre. Le résidu, lorsqu'il est purifié par Chromatographie sur gel de silice (toluène/acétate d'éthyle = 5/1), donne le composé 6 (7ß-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacéta-mido]-3-méthanesulfonyloxy-1-carba-3-céphème-4-carboxy-late de diphénylméthyle) (891 mg; rendement, 60% sur la base du composé 3).
Composé 6
RMN 1H 8 (CDCh) ppm: 8,5-8,25 (1H, s large), 7,5-7,2 (26H, m), 7,02 (1H, s), 6,94 (1H, s), 5,47 (1H, dd, J = 5,0 Hz, J = 6,2 Hz), 3,95 (1H, ddd, J = 3,7 Hz, J = 5,0 Hz, J = 11,8 Hz), 2,85 (3H, s), 2,7-2,3 (2H, m), 2,0-1,8 (1H, m), 1,55-1,3 (1H, m), 1,50 (9H, s).
H
r-N.
^ X"N
AcS S N 7 /s~^1 NaOMel
BocNH^1 If ;N
if 8
%Tr oj"N DMF
COjBH
6
s~-|
BocNH-^ J1^C0NH
%Tr
O
Vtjl X :'N
COjBH
On dissout le composé 7 (4-acétylthiométhylthio)-1,2,3-triazol) (213 mg, 1,13 millimole) dans du diméthylformamide (5 ml) et on refroidit jusqu'à -60°C. A la solution on ajoute une solution 1,26 N de méthylate de sodium dans du méthanol (1,76 ml, 2,22 millimoles) et on agite le mélange pendant 30 minutes à une température de -55 à -60°C pour donner une solution du composé 8 (4-acétylthiomé-thylthio)-1,2,3-triazol disodique). A la solution, on ajoute une solution du composé 6 (881 mg, 0,924 millimoles) dans du diméthylformamide (3 ml) à -78°C et on agite le mélange pendant 1,5 heure à la même température et pendant 40 minutes à une température de -60 à -70°C. Après neutralisation avec de l'acide chlorhydrique à 10%, on dilue la solution à l'eau et l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de la saumure, le sèche sur sulfate de sodium et le concentre. Le résidu, lorsqu'il est purifié par Chromatographie sur gel de silice (toluène/acétate d'éthyle = 2:1), donne le composé 9 (7p-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyimino-acétamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ylthiométhyl-thio)-1-carba-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthyle) (628 mg; rendement, 68%) sous forme d'une mousse jaune.
Composé 9
RMN 1H 8 (CDCIa) ppm: 7,56 (1H, s), 7,53-7,2 (26H, m), 7,04 (1H, s), 6,91 (1H, s), 5,42 (1H, dd, J = 5,0 Hz, J = 6,7 Hz), 4,02 (2H, s), 3,81 (1H, ddd, J = 3,3 Hz, J = 5,0 Hz, J = 11,7 Hz), 2,5-2,1 (2H, m), 1,85-1,65 (1 H, m), 1,51 (9H, s), 1,5-1,2 (1H, m).
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S
BocNH-^ N
CONH
H N
n
N.
otr
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C02BH
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s alclj uhAJ
N
anisole ch3no2
co2h
1 0
A une solution du composé 9 (609 mg, 0,607 millimole) dans un mélange d'anisole (3 ml) et de nitro-méthane (12 ml) on ajoute une solution de chlorure d'aluminium (645 mg, 4,85 millimoles) dans l'anisole (3 ml) à une température de -40°C et on agite le mélange pendant 40 minutes à une température de -30 à -90°C. Après l'addition d'acide chlorhydrique 1N (5 ml), on dilue le mélange réactionnel à l'eau et le lave à l'acétate d'éthyle. On re-extrait le produit lavé à l'eau. On combine les solutions aqueuses obtenues par la dilution et la re-extraction et les charge sur une colonne de résine d'un copo-lymère styrène-divinylbenzène (HP-20) (Mitsubishi Kasei, Japon) et on élue la colonne avec méthanol/ eau = 4:1. La poudre obtenue, après lavage à l'acétate d'éthyle et concentration donne le composé 10 (238 mg, rendement, 79%) sous forme de poudre jaune pâle.
Composé 10:
RMN 1H 8 (D20 + NaHCOs) ppm: 7,99 (1H, s), 6,92 (1H, s), 5,50 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,25 et 4,06 (2H, ABq, J = 13,7 Hz), 4,0-3,85 (1H, m), 2,6-2,3 (2H, m), 2,2-2,0 (1H, m), 1,8-1,5 (1H, m).
IR V (KBr) cm-1: 3100 (large), 1745, 1640, 1605, 1525, 1390, 1375, 1350.
Essai d'évaluation de l'activité in vitro et in vivo du composé I
On évalue l'activité antibactérienne in vitro d'un composé préparé dans l'exemple précédent de la façon suivante. On dissout un composé à essayer dans une solution aqueuse 0,01 N d'hydrogénocarbo-nate de sodium et on applique la solution à une plaque d'agar-agar et on mesure la concentration inibitrice minimale (CIM) contre chaque bactérie par le procédé de dilution double selon le procédé standard de la Japan Society of Chemotherapy.
La pharmacopée in vivo est également étudiée chez des souris en mesurant le niveau sanguin 3 heures après administration d'un composé d'essai à une souris (10 mg/kg).
Dans l'essai, comme composé témoin, on utilise l'acide 7ß-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyimi-noacétamido]-3-(1,2,3-triazol-4-yl)thiométhylthio-3-céphème-4-carboxylique (une céphalosporine de thio-méthylthio décrite dans la demande de brevet américain n° 07/729 413, déposée le 12 juillet 1991 et la publication de la demande européenne n° 0 467 647 A2).
On indique les résultats dans les tableaux 1 et 2 ci-après. Dans les tableaux, le composé A est un composé de la présente invention et le composé B est un composé témoin.
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Tableau 1
Activité antibactérienne in vitro CIM (ng/ml)
Bactérie
Composé A
Composé B
E. coli JC-2
0,05
0,3
E. coli EC-14
0,025
0,1
E. coli SR377
0,2
0,8
E. coli SR73
0,39
1,6
K. pneumoniae SRI
0,025
0,1
E. cloacae SR233
0,1
0,8
E. cloacae ATCC 13047
12,5
100
S. marcescense ATCC 13880
0,2
3,2
E. cloacae: Enterobacter cloacae; et S. marcescense: Serratia marcescense.
Tableau 2
Pharmacopée in vivo
Composé A Composé B Aptitude à la liaison avec les protéines d'un plasma* 90% 96%
Niveau sanguin (3 heures) 82 n9/ml 18 ng/ml
*: Valeur expérimentale
Formulations médicales
1. Granules
Acide 7p-[(Z)-2-(2-t-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3- 100 mg
( 1,2,3-triazol-4-ylthiométhylthio-1 -carba-3-céphème-4-carboxylique
Lactose 600 mg
Amidon de grain 290 mg
Hydroxypropylcellulose 10 mg
Les matériaux ci-dessus sont mis en granules par un procédé à l'état humide et 1 g de chacun d'eux est emballé comme formulation en granules, qu'on peut administrer trois fois par jour à un patient souffrant d'une infection provoquée par des bactéries sensibles.
1. Capsules dures
Acide 7p-[(Z)-2-(2-t-aminothiazol-4-yl)-2hydroxyiminoacétamido]-3-
100 mg
(1,2,3-triazol-4-ylthiométhylthio-1-carba-3-céphème-4-carboxylique
Amidon de grain
47 mg
Stéarate de magnésium
1,5 mg
Talc en poudre
1,5 mg
Les matériaux ci-dessus sont mis en granules de la manière classique et placés dans des capsules en gélatine dure de la taille n° 4, qu'on peut administrer trois fois par jour à un patient souffrant d'une infection provoquée par des bactéries sensibles.
Les matériaux ci-dessus sont mis en granules avec le procédé classique à l'état humide et réalisés dans une machine de fabrication de comprimés pour donner des comprimés de 7,5 mm de diamètre qu'on peut administrer trois fois par jour à un patient souffrant d'une infection provoquée par des bactéries sensibles.
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La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art.

Claims (12)

Revendications
1. Composé de la formule I:
dans laquelle Acyle est un groupe acyle en C1-C12; Het est un groupe hétéro-aromatique monocyclique éventuellement substitué contenant un ou plusieurs hétéro-atomes; R1 est une liaison simple ou un groupe alkylène en C1-C4; R2 est un groupe alkylène en C1-C4 linéaire ou ramifié; et Y est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
2. Composé selon la revendication 1, dans lequel Acyle est un groupe alcanoyle en Ci-Ce, un groupe alcanoyle en C-i-Cs substitué, un groupe aroyle en C7-C11, un groupe aroyle en C7-C11 substitué, ou un groupe aralcanoyle homocyclique à 5 ou 6 maillons, un groupe aralcanoyle homocyclique à 5 ou 6 maillons substitué, un groupe aralcanoyle hétérocyclique à 5 à 6 maillons ou un groupe aralcanoyl hétérocyclique à 5 ou 6 maillons substitué.
3. Composé selon la revendication 2, dans lequel le substituant est choisi dans un groupe constitué des groupes haloalkylthio, alcoxyimino, alcoxyimino cyclique, alcényloxyimino, amino, amino protégé, hydroxy, oxo, hydroxyimino, hydroxyimino protégé, carboxyalcoxyimino et carboxyalcényloxyimino.
4. Composé selon la revendication 1, dans lequel Acyle est un groupe 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hy-droxyiminoacétyle dans lequel le groupe hydroxyimino est modifié en option avec un groupe protecteur du groupe hydroxy, un groupe alkyle en Ci à C5 ou un groupe carboxyalkyle en C2-C5.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel Het est un groupe hétéro-aromatique à cinq maillons contenant 3 à 4 hétéro-atomes choisis parmi un atome d'azote et un atome de soufre.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel Het est un groupe pyridyle, pyridyle substitué par un groupe alkyle en C1-C5, triazolyle, triazolyle substitué par un groupe alkyle en C1-C5, thiadiazolyle, thiadiazolyle substitué par un groupe alkyle en C1-C5, tétrazolyle, ou tétrazolyle substitué par un groupe alkyle en C1-C5.
7. Composé selon la revendication 6, dans lequel Het est un groupe 1,2,3-triazolyle substitué par un groupe méthyle.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel R1 est une liaison simple; et/ou
R2 est un groupe méthylène; et/ou Y est un atome d'hydrogène.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel R1 est une liaison simple; R2 est un groupe méthylène; Het est un groupe 1,2,3-triazolyle substitué en option par un groupe méthyle; Y est un atome d'hydrogène; et Acyle est un groupe 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétyle.
10. Procédé pour préparer un composé tel que revendiqué en revendication 1, qui comprend le traitement d'un sel du composé I avec un acide.
11. Formulation pharmaceutique, qui comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un des composés définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour le traitement ou la prophylaxie des infections bactériennes.
12. Utilisation d'un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans la fabrication d'un médicament pour le traitement ou la prophylaxie des infections bactériennes.
Y
Acyle-HK
I
C00H
15
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0133937B1 (ko) * 1989-02-22 1998-04-18 말키 예후다 상이 박힌 비누 제조방법
US5565445A (en) * 1995-02-22 1996-10-15 Merck & Co., Inc. 3-thioheteroaryl 1-carba-1-dethiacephalosporin compounds, compositions and methods of use
MX2010004407A (es) * 2007-10-25 2010-07-28 Achaogen Inc Antibioticos de carbacefem beta-lactama.
WO2010030811A2 (fr) * 2008-09-10 2010-03-18 Achaogen, Inc. Antibiotiques de type β-lactame à base de carbacéphème
WO2010030810A1 (fr) * 2008-09-10 2010-03-18 Achaogen, Inc. Antibiotiques de type béta-lactame à base de carbacéphème

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA766941B (en) * 1975-11-21 1978-06-28 Merck & Co Inc 3-(substituted thio)cephalosporins,derivatives and nuclear analogues thereof
JPS60174787A (ja) * 1984-02-21 1985-09-09 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ３位置換カルバセフエム化合物
JPH0653739B2 (ja) * 1984-11-15 1994-07-20 協和醗酵工業株式会社 ３位置換カルバセフエム化合物
DE3803169A1 (de) * 1988-02-03 1989-08-17 Bayer Ag Ss-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln
IE65926B1 (en) * 1990-07-19 1995-11-29 Shionogi & Co Thioalkylthio cephalosporin derivatives
US5077287A (en) * 1991-01-18 1991-12-31 Eli Lilly And Company 3-thiazolylthio carbacephem antibacterial agents

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