LU86153A1 - Antibiotiques de cephalosporine,leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

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LU86153A1
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Paul David Hallam
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Glaxo Group Ltd
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Description

- 1 - ! v i* ' »1 # L'invention concerne des améliorations dans les, ou « relatives aux céphalosporines. Plus précisément, elle concerne de nouveaux composés de céphalosporine . et leurs > dérivés possédant une activité antibiotique intéressante.
5 Les composés de céphalosporine sont ici désignés par référence au Mcéphamen selon 3. Amer. Chem. Soc. 1962, 84.
3400, le terme "cephème" se rapportant à la structure de ,4? base céphame avec une double liaison.
; w -'i·
Les antibiotiques de céphalosporine sont très utilisés 10 dans le traitement de maladies dues à des bactéries patho- ; gènes chez les êtres humains et les animaux, et se montrent jL^ particulièrement utiles dans le traitement de maladies dues-BP à des bactéries résistant à d'autres antibiotiques tels qu»aË les composés de pénicilline, et dans le traitement de Jafl· 15 patients sensibles à la pénicilline. Dans de nombreux il est désirable d'utiliser un antibiotique de céphaloapo-rine qui se montre actif vis à vis des microorganismes -V-MR gram-rpositifs et gram-négatifs, et une importante recherchej^Hp a été effectuée en vue de développer divers types d'anti-20 biotiques de céphalosporine ayant un large spectre d'acti-JjHË
Le brevet OB 1: 342 241 de la demanderesse décrit une classe d'antibiotiques de céphalosporine caractérisés IjUgjjR en ce qu'ils sont substitués en position 3 par un groupe ‘jSÊ 25 vinyle qui peut, éventuellement, être lui-même substitué par un groupa aliphatique, cycloaliphatique, aromatique ou O*, araliphatique substitué ou non-substitué.
Le brevet GB 1 399 QB6 de la demanderesse décrit une g nouvelle classe d'antibiotiques de céphalosporine, conte-30 nant un groupe 7^> -(o< -oximino éthérif ié) acylamido, le groupe aximino ayant la configuration syn. Cette classe de composés antibiotiques est caractérisée par une grande activité antibactérienne vis à vis de nombreux organismes m gram-positifs et gram-négatifs, associée à une stabilité 35 particulièrement élevée vis à vis des P -lactamases produites par différents organismes gram-négatifs. Le substituant en position 3 des composés de céphalosporine | peut, entre autre, être un groupe vinyle éventuellement λ ' ϊ' . r * - 2 - substitué.
* Le brevet GB 1 496 757 de la demanderesse concerne des antibiotiques de céphalosporine ayant un groupe 7^>-? (syn-# -oximino éthérifié)acylamido, dans lequel le 5 groupe éthérifiant est substitué par un groupe carboxyle.
Le substituant en position 3 peut être, entre autres, un ri /.
groupe vinyle éventuellement substitué, et on citera comme exemple des composés ayant un groupe 3-(2-méthoxycarbonyl)-0£ vinyle ou 3-(2-cyano)vinyle.
10 La demande de brevet européen 30630 décrit des anti- y* biotiques de céphalosporine ayant en position 3 un groupe jBf vinyle non-substitué et une large gamme de substituants possibles en position 7^ . L'un des composés revendiqués, Sj®*. c'est à dire le (6R,7R) -7-/"(Z) -2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- ijâBg 15 (carboxyméthoxyimino)acétamido/-3-éthényl-céph-3-ème-4-- carboxylate, a été utilisé de manière satisfaisante dans des essais cliniques pour le traitement d'humains par administration orale, bien que dans le cas d'une adminis-tration orale à des souris, il n'ait montré pratiquement 20 aucune activité contre des souches de l'organisme gram- positif Staphylococcus aureus. De plus, il n'est que modérément absorbé par les voies gastrointestinales et sa période de demi-vie est également modérée. 'jt
Cependant, de manière générale, on a besoin d'un compo|gg^ 25 sé montrant une activité satisfaisante contre les organismes^ aussi bien gram-positifs que gram-négatifs, associée à une bonne absorption orale. La demanderesse a maintenant trouvé de nouveaux composés de 3-(but-1-èn-3-ynyl éventuellement | substitué)céphalosporine qui possèdent généralement les 30 avantageuses propriétés désirées. Des formes protégées de ces composés et des précurseurs sont également intéressants comme intermédiaires dans la production des antibiotiques actifs selon l'invention.
C'est ainsi que selon une de ses caractéristiques, 35 l'invention fournit des composés de formule générale I, > " p et leurs sels, solvatés et esters, i · ·' a' >' -3-.
v .
ί
H H
* x r b * î r ^ (i> S J-N- Λ—CH=CH-C5C-R2 ‘ Cr COOR3 >3 ‘ dans laquelle formule: R représente NH9 ou un groupe amino acylé ou silylé; r\ - & % . '.·? R représente un atome d’hydrogène ou d*halogene ou un 'Jh* 5 groupe alcoyle, aryle, carboxyle ou alcoxy(inférieur)- carbonylB; R3 représente un atome d*hydrogène ou un groupe tcarbjpxyle-bloquant-; ..
^ B est )S ou / S. ——>· 0 («< - ou $-) ; et 10 la ligne tiretée reliant les positions 2, 3 et 4 indique ß que le composé est un composé céph-2-ème ou céph-3-ème.
Selon un-autre aspect de l’invention, elle fournit ælr les antibiotiques de céphalosporine de formule (la) ^ R —fi 1 y.
CH-M-C=C-R2 (I.) #
COOH
15 dans laquelle R est un groupe acyle choisi parmi: (i) un groupe de formule R^h^CO- , dans lequel Ra est un groupe aryle hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué, ayant un ou plusieurs j· hétéroatomes choisis parmi S, N et 0, dans le 20 J. noyau, 1Γ · . ! / ^ * Λ* ' .
'> * r .-4- (ii) un groupe de formule Rb - c - CO - η
N
«r \ P
0RC
dans laquelle Rb est un groupe aryle carbocycliquè " ou hétérocyclique éventuellement substitué, et R
est un atome d’hydrogène ou un groupe acyle, alcoyle, 5 alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, aryle (hétérocyclique ou carbocycliquè) ou aralcoyle îwty.. (hétérocyclique ou carbocycliquè) éventuellement substitué; et (iii) un groupe de formule R** - CH - CO - dans laquelle 10 R^ est tel que défini ci-dessus pour Ra ou un groupe JIBl carbocycliquè éventuellement substitué, et X est un groupe amino, hydroxyle, hydroxyle acétylé, carbo-xyle ou carboxyle estérifié; et R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, 15 ou un groupe alcoyle, aryle (carbocycliquè ou hétérocycli-que), ou alcoxy(infériaur)-carbonyle; et leurs sels non-toxiques, leurs 1-oxydes et leurs esters non-toxiques, métaboliquement labiles. jBSæ."
Les 1-oxydes des composés de l'invention peuvent être -20 sous une forme ol ou £ , mais on préfère les sulfures des composés de l'invention. w
Lorsque dans les composés selon l'invention repré- 'lllïfe sente*un groupe de formule Rb - C -CO - '
N
Norc • 'Vi-J? les composés selon l'invention sont des isomères syn quant 25 à la configuration du groupe oximino. La forme isomère syn est définie par la configuration du groupe 0RC quant au groupe carboxamido. Dans cette demande, la configuration syn est représentée structuralement par \ Rb-C-CONH- έ » ‘ *\ c
/ 5 ^ ORC
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% A* « .
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- 5 -
Il est évident qu'étant donné que le groupe oxime dans la chaîne latérale en position 7 dans ces composés de * l'invention donne un isomérisme géométrique, il peut se produire un certain mélange avec l’isomère anti correspon-s 5 dant.
Il faut noter en outre que les composés de l'invention existent sous forme d'isomères géométriques quant au substi- tuant en position 3. C'est ainsi que les substituants sur 1," la double liaison peuvent etre sous la forme cis, c'est a 1G dire
Hv __. H ||| „ ou sous la forme trans, c'est à dire
Ces deux isomères géométriques ainsi que leurs mélanges 15 entrent dans le cadre de l'invention·
Comme exemples de groupes aryle hétérocycliques pour ; ^ Ra, on citera las groupas 3- et 4-isoxazolyle, tétrazolyle, ;1Â thiazolyle, furyle, thiényle, isothiazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle et oxadiazolyle. Ces Jp 20 groupes peuvent éventuellement être substitués par, par exemple, un ou plusieurs atomes d'halogène (notamment le chlore, le brome ou l’iode), ou des groupes nitro, hydro*yl<ygL amino, alcoyle inférieur (par exemple en C,j_g)f alcoxy in-férieur (par exemple en C1<eg) ou acyloxy inférieur (par 25 exemple en ^2-6^* n°1;amrnen^ alcanoyloxy.
Les groupes aryle carbocycliques ou hétérocycliques h , & - préférés pour R sont par exemple les groupes phényle, thiazolyle, isothiazolyle, furyle, thiényle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyridazinyle et pyri-3G midinyle. Ces groupes peuvent éventuellement être substitués par, par exemple, un ou plusieurs atomes d'halogène, - notimmBnt le chlore, le brome ou l'iode, ou par des groupes nitro, hydroxyle, amino, alcoyle inférieur (par exemple en C1-ß), alcoxy inférieur (par exemple en |35 C.j_g) ou acyloxy inférieur (par exemple en Cj^g)? notam- » — il " ' - 5 - * Λ* * t *♦ ment alcanoyloxy. Un groupe particulièrement préféré pour ç R^ est le groupe 2-aminothiazol-4-yle.
I Q
| Comme exemples pour le groupe R , on citera des ·, ' E groupes alcoyle en. (notamment méthyle, éthyle ou 5 prop-2-yle), alcényle en C2_^ (notamment allyle), alcynyle en C2-4 (notamment propynyle), cycloalcoyle en C3_6 (notamment cyclobutyle ou cyclopentyle), cycloalcoyl(C3_g)-alcoyleiC^^) (notamment cyclopropylméthyle), un groupe v" aryle tel que le groupe phényle ou un groupe hétérocyclique / 10 à 6 chaînons contenant au moins un hétéroatome choisi parmi * S, N at G, tel qu'un groupe thiényle, furyle ou pyridyle, ou un groupe aralcoyle tel qu'un groupe benzyle ou fur-3- "Jgi ylméthyle, ou un groupe alcanoyle en C2_g tel qu'un groupe acétyle. '|p 15 Le groupe Rc peut éventuellement être substitue, par exemple, par des groupes hydroxyle, alcoxy (notamment t- méthoxy), amino, amino substitué (notamment méthyl- ou -Ι1Γ diméthylamino), nitro, carbamoyle, carbamoyle substitué .
(notamment méthyl- ou diméthylcarbamoyle), carboxyle, 20 carboxyle estérifié (notamment alcoxy(C2_g)-carbûnyle, tel que méthoxycarbonyle) et cyano, ou par des atomes d'halo-gène (notamment le chlore, le brome ou l'iode). Un groupe particulièrement préféré pour Rc est le groupe carboxy-méthyle.
25 · Comme exemples du groupe Rd, on se reportera à ceux énumérés pour le groupe Ra, Rd peut, en outre, être choisi parmi des groupes phényle, 4-hydroxyphényle, cyclohexa-1,4-dien-1-yle, naphtyle et benzothiényle.
Comme exemples du groupe X, on citera les groupes 30 amino, acétoxy et éthoxycarbonyle.
2
Comme exemples du groupe R , on mentionnera l'hydrogène, le chlore, le brome, des groupes alcoyle en (tel que méthyle ou éthyle), phényle, furyle, carboxyle ou * alcoxy(C2_3)-carbpnyle, tel que méthoxycarbonyle.
35 Les composés de l'invention peuvent exister sous des formes tautomeres (par exemple lorsque R*3 est un groupe 2-aminothiazolyle) et il est évident que ces for^s tauto- « - 7 -
V
* I
‘i mères, par exemple la forme 2-iminothiazolyle, entrent dans L le cadre de l*invention.
L'invention comprend également les solvatés (en particulier les hydrates) des composés de formule (la). Elle 5 comprend également <Les solvatés de sels non-toxiques des composés de formule (la) et des sels et solvatés non-toxi— ques d'esters non-tosciques, métaboliquement labiles, des composés de formule (la). jjBpt
Les composés de formule (la) selon l'invention mon-10 trent une activité antibactérienne vis à vis d'une grande :Iwf variété de bactéries gram-positives et gram-négatives.
On a constaté que les composés de formule (la) selon l'invention montrent une activité élevée vis à vis de divers membres des Enterobactériacées (par exemple des 15 souches d*Escherichia coli, de Klebsiella pneumoniae, de Shigella sonnei, d'Enterobacter cloacae, de Serratia mar-cescens, de Citrobacter diversus, de Providence species, de Proteus mirabilis, et en particulier d'organismes de Proteus indole-positifs, tels que Proteus vulgaris et 20 Proteus morganii) et des souches d'Haemophilus influenzaeV
Ils sont également actifs contre des bactéries gram-posi- JaHR tives telles que Staphylococcus aureus.
On a observé que les composés de formule (la) dans jBE’ la configuration trans sont bien absorbés par administra- JHKL 25 tion orale.
Une classe préférée de composés selon l'invention peut fctre représentée par la formule (lb)î ΗΒξϊ/ ç?—'C —CONH —.— ri J-N\. CH^CH-CîC-R1 ^ORc‘ ΟΓ
CAO H
« - ·* S - b' ^ dans laquelle R représenta un groupe thiazolyle, thia- 30 diazolyle, furyle, thiényle ou pyrimidyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi
_ des groupes amino ou halogéno (chloro, bromo ou iodo), RC
?ç représente un atome d'hydrogene ou un groupe alcoyle en λ i1 * · -·; - r - 8 - qlcényle en C2_4, alcynyle en C2_^, cycloalcoyle en C|j_g ou cycloalcoyllC^^g)-alcoyle(C^, éventuellement substitué‘ par un groupe carbamoyle, méthyl-carbamoyle, di-méthylcarbamoyle, carboxyle, alcoxy(C2_5)-carbonyle ou'ùn s 5 halogène et représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1-4, phényle, carboxyle ou alcoxy(C2_5)-carbo-nyle. L’activité de ces composés contre les bactéries gram-négatives telles que celles spécifiées ci-dessus est géné-râlement élevée et s’étend à de nombreuses bactéries gram-^gjB 10 négatives produisant des ç» -lactamases. Les composés possè-JlHp; dent également une grande activité vis à vis des ß -lacta-mases produites par une gamme variée d’organismes gram- ||^H| positifs et gram-négatifs.
Une classe plus particulièrement préférée de composesJ^^H|i 15 selon l’invention peut être représentée par la formule (lc||^HK
CL«,-««--r-S
j—,^AcH=c«-c£C-Ral S
dans laquelle Rc réprésente un atome d’hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 2-carboxyprop-2- |H|' 2-yle, carbamoylméthyle ou méthoxycarbonylméthyle et 20 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle* en' - ^1-4 (notamment méthyle ou éthyle), et leurs sels non-toxi-^SP ques et esters non-toxiques, métaboliquement labiles.
On a constaté que les composés de formule (le) mon- w*· trent une bonne activité contre une gamme variée de bacté- ^ 25 ries gram-positives et gram-négatives.
Les composés de formule (le) dans lesquels le substituant en position 3 est dans la configuration trans, sont >‘v bien absorbés par administration orale. C’est ainsi qua les * isomères trans et leurs sels non-toxiques et esters non-* 3Q toxiques, métaboliquement labiles, sont des composés plus particulièrement préférés de l’invention.
• /L·- « ♦ 1 λ - 9 - « » »
Les deux composés selon l’invention qui sont particulièrement préférés en raison de leur bonne absorption orale et de leur activité antibactérienne élevée sontî l'acide (6R,7R)-7-/”(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-- 5 carboxyméthoxyimino) acétamido/-3-/ÎE)-hex-1-èn-3-ynyl/- céph-3-ème-4-carboxylique; et l'acide (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( carboxyméthoxyimino) acétamidq/-3-/’(E)-but-1-èn-3-ynyl/-céph-3-ème-4-carboxylique.
10 Un composé remarquable selon l'invention est l'acide (6R,7R)-7f/’(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(carboxyméthoxy-imino ) acétamido/-3-/"( E ) -pent-1 -è n-3-ynyl/ céph-3-ème-4- .
carboxylique qui répond à la formule structurale suivante: .dSSL
. ^CH^CCOH Ιοί.
C 1 H SCSC-CH V
cooH c c 3 15 et ses sels non-toxiques et esters non-toxiques, métaboli-quement labiles. On mentionnera en particulier le sel de
Ce composé possède, in vitro et également in vivo, JSBk une bonne activité contre les organismes gram-positifs et 20 une activité élevée contre un large spectre d'organismes gram-négatifs. Il est bien absorbé par administration orale ''WjÈ et a été utilisé de manière satisfaisante pour traiter des infections expérimentales (par exemple Escherichia coli et Staphylococcus aureus) chez de petits rongeurs, par admi-25 nistration orale. De plus, on a constaté qu'il possédait une période de demi-vie pharmacocinétique d'une longueur inhabituelle chez les souris, et cela signifie qu'une poso-| ' logie moins fréquente que la normale peut être appliquée.
• * Cette combinaison de l'absorption orale, de taux satisfai- SOj^sants d'activité antibactérianne sur un large spectre, in 4 . , Λ. .
·;' ' Γ - 10 - vivo,et la longue période de demi-vie pharmacocinétique est particulièrement surprenante en ce que la plupart des antibiotiques de céphalosporine dont on a disposé jusqu’ici, ne se sont pas montrés efficaces par administration orale Ξ. 5 et ont nécessité une posologie plus fréquente.
Les dérivés de sels non-toxiques qui peuvent être formés par réaction d'un ou de plusieurs groupes carboxyle présents dans les composés de formule (la) sont des sels de bases inorganiques tels que des sels de métaux alcalins 1D (par exemple,des sels de sodium et de potassium) et des sels de métaux alcalinoterreux (par exemple, des sels de JsÜiL· calcium); des sels d'acides aminés (par exemple, des sels |1b3| de lysine et d'arginine); des sels de bases organiques (par exemple, des sels de procalne, de phényléthylbenzyW;!^KE|; 15 amine, de dibenzyléthylenediamine, d'éthanolamine, de éthanolamine et de N-méthylglucosamine), Comme autres lÊ^ÊÈÊ dérivés de sels non-toxiques, on citera des sels d'addition*»! avec des acides, où les composés contiennent un groupe basique, par exemple formés avec les acides chlorhydrique||^He 20 bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, formiquesHT et trifluoroacétique. Les sels peuvent également se trouvélHI|* sous la forme de résinâtes formés, par exemple, avec une ”jBB| résine de polystyrène ou une résine de copolymère de poly-JHHp styrène réticulé/divinylbenzène contenant des groupes amim^Hp 25 ou amino quaternaire ou des groupes acide sulfonique, ou ave’c une résine contenant des groupes carboxyle, par exem«-$fl|r pie une résine d'acide polyacrylique. Les sels de bases i solubles (par exemple, des sels de métaux alcalins tels --1¾¾ que le sel de sodium) des composés de formule (la) peuvent 30 être utilisés dans des applications thérapeutiques en rai- " son de la rapide distribution de ces sels dans le corps lors de l'administration. Cependant, lorsqu'on désire des sels insolubles de composés (la) pour une application particulière, par exemple pour une utilisation dans des 35 préparations à effet retard, ces sels peuvent être obtenus d'une manière classique, notamment avec des amines organi-* «-7 ques appropriées.
« / *' • .
"t » - 11 -
Ces dérivés de sels et d’autres tels que les sels avec les acides toluène-p-sulfonique et méthane sulfonique peuvent être utilisés comme intermédiaires dans la préparation et /ou la purification des composés de formule (la) ~ 5 de l’invention, par exemple-dans les procédés décrits ci-dessous»
Comme dérivés d’esters non-toxiques, métaboliquement J labiles qui peuvent être obtenus par estérification d’un ou de plusieurs groupes carboxyle dans les composés parents IG de formule (la), on citera des esters d’acyloxyalcoyle, per^ exemple des esters d*alcanoyl(inférieur)oxy-méthyle ou éthyle, tels que les esters d’acétoxy-méthyle ou éthyle de pivaloylméthyle,et des esters d1alcoxycarbonyloxyaleoylej» tels que les esters d’éthoxycarbonyloxyéthyle. En plus des^Hl 15 dérivés d’esters ci-dessus·, l’invention concerne égalementJj^Hi les composés de formule (la) sous la forme d*autres'éqûi— valants physiologiquement acceptables, c’est à dire-de composés physiologiquement acceptables, qui, comme les ^ Jflr esters métaboliquement labiles, sont convertis in vivo 2G Iss composés antibiotiques parents de formule (la).
Les composés de formule (la) selon l’invention peuveira^Kr* être utilisés pour traiter diverses maladies dues à des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux^^^rc: telles que des infections des voies respiratoires et des ' 25 infections des voies urinaires.
Selon un autre de ses aspects, l'invention fournit un^f^ procédé pour la préparation de composés de formule générale^
(i) , tels que définis ci-dessus, et de leurs sels, sol-vatés et esters, qui consiste: IP
30 (A) (pour la préparation de composés dans lesquels R
représente un groupe amino acylé), à acyler un composé de formule (i) ou un de ses sels, dans lequel R représente * un groupe amino ou amino acylé; ou (B) (pour la préparation 'de composés dans lesquels R 35 représente un groupe amino silylé), à silyler un composé de j* formule (l) ou un de ses sels, dans lequel R représente un r> groupe amino; ou 4 * * 1' -, . r - 12 - (C) à faire réagir un composé de formule (i\]) H H _ (L* ->| s #-N Y .(IV) COOR3 (dans laquelle R"3, B et la ligne tiretée sont tels que définis ci-dessus; RA représente NH2 ou un groupe amino 5 silylé ou acylé ou une forme protégée du groupe amino ÉÉfe? acylé; et Y représente un substituant capable de réagir avec un ou plusieurs réactifs pour former ou introduire un groupe de formule -CH=CH-C=C-R^ en position 3) avec un ou plusieurs de ces réactifs.
10 Selon encore un autre de ses aspects, 1*invention foUgrjpjj^ , nit un procédé pour la préparation des antibiotiques de Èjâ^L· céphalosporine de formule (la), tels que définis ci-dessu^^|BBL de leurs sels, solvatés, 1-oxydes non-toxiques et leurs esters non-toxiques, métaboliquement labiles, lequel procéaejJ^ 15 consiste:.
(A1) à acyler un composé de formule ojLiy- CH«CH-C*C-R2 COOR3 |fe 2 3 · (dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, R est un atome d'hydrogène ou un groupe car boçyle-bl equant, ‘ par .
20 exemple le reste d'un alcool aliphatique ou araliphatique formant un ester ou d'un phénol, d'un silanol ou d'un stannanol formant un ester (l'alcool, le phénol, le silanol ou le stannanol contenant de préférence de 1 à 20 atomes de carbone); B est ou --?> 0 (</ - ou &-) ; et la ligne ï 25j tiretée reliant les positions 2, 3 et 4 indique que le / < - 13 - « * ' • » ‘ t » · composé est un composé de céph-2-ème ou de céph-3-ème) ou un sel, par exemple un sel d'addition avec un acide (formé avec, notamment, un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique ou phds-r 5 phorique, ou un acide organique tel que l'acide méthane sulfonique ou toluène-p-sulfonique) ou un dérivé N-silylé du composé de départ, avec un acide de formule Jijjjfc R1AC0DH (III) (dans lequel R est tel que défini ci-dessus pour R ou est 10 une forme protégée de R^) ou avec un agent d'acylation .¾¾ correspondant; (B1) à faire réagir un composé de formule (iVa)
H H B
R ahn-P—\ |Μ·| 1 I ·Ί (IVaî *WÊ' coor3 1A 3 (dans laquelle R , R , B et la ligne tiretée sont tels que 15 définis ci-dessus; et Y représente un substituant capable de réagir avec un ou plusieurs réactifs pour former ou 2 - ’ introduire un groupe de formule -CH=CH-C=C-R en position.. 9|·| 3), avec un ou plusieurs de ces réactifs. JflBr
Si nécessaire et/ou selon désir dans chaque cas, 20 lorsqu'on souhaite former un composé de formule (la) tel i||p que défini ci-dessus, ou un de ses sels, solvatés, 1-oxydes non-toxiques ou un de ses esters non-toxiques, métabolique- ?fgra: ment labiles, on peut effectuer l'une quelconque des opé- I^Fî * "î" rations suivantes, dans tout ordre approprié: 25 i) conversion d'un isomère &2 en l'isomère Δ.3 désiré, ii) réduction d'un composé dans lequel B est ^5 —^ 0 pour former un composé dans lequel B est ^;S, iii) oxydation d'un composé dans lequel B est ^S, pour former un composé dans lequel B est ^ 0, 30 iv) formation d'un sel non-toxique, \v) formation d'un solvaté.
• 1 D
JL «n*.
vi) formation d'un ester non-toxique, métaboliquement labile, vii) séparation des isomères, viii) isomérisation de la double liaison dans la chaîne 5 latérale en position 3 de la configuration cis en la configuration trans, ou vice versa, et ix) élimination de tout groupe carboxylerbloquant. et/ r 1 - iwijBj]!;·" ou de tout groupe 0- ou N-protecteur. *
Comme agents d'acylation utilisables dans le procédé ..p» 1 „ «fgk· 10 (A) ou (A ) pour la préparation des composés de formule (ΐ).ΒΡ ou (la)» on citera des halogénures d'acide, en particulier des chlorures ou bromures d'acides. Ces agents d* acylation JMH»· peuvent être préparés par réaction d'un acide approprié» 'ÈÈÈÉk- par exemple un acide (lll) ou un de ses sels, avec un |·ΗΗρ1;
15 agent d'halogénation, par exemple le pentachlorure de phoaj^^HP
phore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle.
Les acylations utilisant des halogénures d'acides ÆÊ&sL
peuvent être effectuées dans des milieux de réaction aqueilu^^K
et non-aqueux, avantageusement à des températures comprise^^^E| 2C entre -5G et +50°C, de préférence entre -40 et +30°C, éventuellement en présence d'un agent captant les acides.
Comme milieux de réaction appropriés, on peut citer des
cétones aqueuses telles que l'acétone aqueuse, des alcools^^HK
aqueux tels que l'éthanol aqueux, des esters tels que 1*aoiM^Hg 25 täte d'éthyle, des hydrocarbures halogénés tels que le |
chlorure de méthylène, des amides tels que le diméthylacé-jflHR
tamide, des nitriles tels que l'acétonitrile, ou des mélangés d'au moins deux de ces solvants. Comme agents captant les acides, appropriés, on citera des amines ter- -¾¾ 30 tiaires (par exemple la triéthylamine ou la diméthylaniline),* des bases inorganiques (par exemple le carbonate de calcium ou le bicarbonate de sodium), et des oxiranes tels que des oxydes de 1,2-alcoylene(inférieur),(par exemple l'oxyde d’.éthylene ou l'oxyde de propylene) qui fixent l'hydracide 35 halogéné libéré au cours de la réaction d'acylation.
Des acides (par exemple des acides de formule (lll)) * peuvent eux-mêmes être utilisés comme agents d'acylation r . ' . * k ' ' — 15 — dans la préparation de composés de formule (I) ou (la).
Les acylations avec des acides (III) sont conduites avantageusement en présence d'un agent de condensation, par exemple un carbodiimide tel que le N,N’-dicyclohexylcarbo-5 diimide ou le N-ét"hyl-N ' - ^ -diméthylaminopropylcarbodiimidef un composé carbonyle tel que le carbonylsiimidazole; ou un sel d'isoxazolium tel que le perchlorate de N-éthyl-5-phénylisoxazolium.
L’acylation peut également être effectuée avec d'au- j||iS. 10 très dérivés d'acides, formant des amides (par exemple des acides de formule (III)), tels que notamment un ester activ^JÉgÎ un anhydride symétrique ou un anhydride mixte (par exempleJsBär * formé avec l'acide pivalique ou avec un haloformiate, tel qu'un haloformiate d'alcoyle inférieur). Des anhydrides 15 mixtes peuvent également être formés avec des acides de phosphore (par exemple les acides phosphorique ou phospho-reux), l'acide sulfurique ou des acides sulfoniques alipha-!|g|^ tiques ou aromatiques (par exemple, l'acide toluènp-p-sul-jaHP fonique). Un ester activé peut être formé de manière com-aflHHy 20 mode, in situ, par exemple en utilisant le 1 -hydroxybenzo-rS^HK triazole en présence d'un agent de condensation tel qu'indJS^Kg qué ci-dessus. Ou bien, l'ester .activé peut être préformë^^^HÈ,:
Les réactions d'acylation impliquant les acides libreM^^L ou leurs dérivés formant des amides, mentionnés ci-dessus^^K^ 25 sont avantageusement effectuées dans un milieu de r é a et ionj|9H^ anhydre, par exemple le chlorure de méthylène, le tétra- *VSlr φ ‘ ""i hydrofuranne, le diméthylformamide ou 1'acétonitrile.
Un autre procédé d'acylation consiste, par exemple, à wf* faire réagir un acide (notamment un acide de formule (III)) 30 avec une solution ou une suspension préformée par addition d'un halogénure de carbonyle, en particulier le chlorure d'oxalyle,ou de phosgène, ou d'un halogénure de phosphoryle, tel que l'oxychlorure de phosphore, à un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de 35 méthylène, contenant un amide tertiaire d'acyle inférieur s tel que le N,Ν-diméthylformamide, On peut ensuite faire Λ réagir la forme activée de l'acide avec un composé 7-amino Æ ' 0 . -, 'Mafc.^.....
• ' - 16 - v c de formule (i) ou (il) dans un solvant approprié ou dans un mélange de solvants appropriés, par exemple un alcool, T notamment l'éthanol aqueux ou des alcools dénaturés indus triels aqueux. La réaction d'acylation peut avantageus'e-5 ment être effectué.e à des températures comprises entre -50 et +50°C, de préférence entre -40 et +3C°C, éventuellement en présence d'un agent captant les acides, par exemple tel^|£· que décrit ci-dessus (noamment la triéthylamine).
Selon désir, les réactions d'acylation ci-dessus 10 peuvent etre conduites en présence d'un catalyseur tel quejjSpj' la 4-diméthylaminopyridine.
Les acides (par exemple de formule (lll))et les ,?,·' agents d'acylation correspondants peuvent, éventuellementJ^^HK être préparés et utilisés sous la forme de leurs sels .·* 15 d'addition avec des acides. C'est ainsi, par exemple, peut utiliser commodément des chlorures d'acide sous formcylHE de leurs chlorhydrates et des bromures d'acide sous forme de leurs bromhydrates.
Comme exemples de composés de formules (l\f) et 20 utilisés comme matériaux de départ dans les procédés (B1) ci-dessus, on citera Ses composés dans lesquels Y représente un groupe choisi parmi: i) CH=PRe3 /cians lequel les groupes R8 qui peuvent etrej|^^Bp identiques ou différents, sont des groupes alcoyle, 25 aralcoyle, aryle ou dialcoylamino ou un tel groupe . » substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, deslSj^Bp groupes nitro, cyano, amino, amino substitué (par exemple des groupes alcoyl- ou acyl-amino) ou des groupes acyle J' ou une forme zuitterionique du groupe^jpf 30 ii) CH2Q (dans lequel Q représente le groupe /PR83/® (R8
étant défini tel que ci-dessus), ou le groupe P(0)R^« V
f A , , ^ dans lequel les groupes R qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alcoxy, aryloxy ou aralcoxy, lesquels groupes peuvent éventuellement ^ 35 être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, , des groupes nitro, cyano, amino, amino substitué (par exemple des groupes alcoyl- ou acyl-amino) ou acyle); iii) (CH2)nCH0 (dans lequel n est zéro ou 1 ), ou, lorsque n est 1, une forme ou un dérivé énolique (par exemple un dérivé acyle) de ce groupe; ou iv) (ChU)nZ (dans lequel n est tel que défini ci-dessüs 5 et Z représente un atome ou un groupe facilement dé- plaçable, tel qu'un atome d'halogène, par exemple le _ chlore ou le brome, ou un groupe acyloxy tel qu'un groupe trifluoro-méthanesulfonyloxy, toluène-p-sulfo- yfig nyloxy, méthanesulfonyloxy ou acétoxy). mBÈ 1C Les procédés (c) et (B1) peuvent être effectués dans τ·ΒΓ- un solvant inerte, de préférence un solvant organique inerte, et avantageusement à une température comprise ent?jyHi -8C et +12C°C, de préférence entre C et 80°C. Comme exempl«|Mfc de solvants organiques inertes appropriés, on citera un 15 hydrocarbure, notamment le benzène ou le toluène; un hydro|^H| carbure halogéné, notamment le dichlorométhane; un éther,'TsHS··’ notamment l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou Ιβ.^^Μ&ς dioxane; un amide, notamment le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou l'hexaméthylphosphoramide; un sulfo-Og^^^K 20 xyde, notamment le diméthylsulfoxyde; ou une sulfone, telll^^H| que le sulfolane.
Dans un mode de mise en oeuvre particulier du orocédéj^^Bji (B^), un composé selon l'invention peut être préparé par réaction d'un composé de formule (iVa), dans lequel Y 25 représente le groupe -CH-PB8^, ou une de ses formes zuit-d^HK ter-ioniques, avec un composé de carbonyle de formule R2aC=C-CHG (V) 2 a * 2 --¾¾¾ dans laquelle R est tel que défini ci-dessus pour R ou : représente un groupe trialcoylsilyle dans lequel les grou- jfjjg 30 pes alcoyie peuvent être identiques ou différents et peuvent être choisis parmi, par exemple,des groupœ alcoyie en notamment un groupe méthyle.
Dans ce mode de mise en oeuvre du procédé, la réaction . est effectuée de préférence dans un système à deux phases ^ 35 contenant de l’eau et un solvant organique non-miscible avec l'eau, tel qu'un hydrocarbure halogéné, notamment le 1 dichlorométhane.
5 t ^ ···: r - 18 -
Les composés de formule (l\la\ dans lesquels Y repré- sente le groupe -CH-PR 7 peuvent être formés in situ à J 9 e partir d’un compose de phosphonium de formule -CH2 PR. 3» par réaction avec une base. Comme bases appropriées, on 5 citera par exemple des hydroxydes, carbonates> et bicarbonates de métaux alcalins et alcalinoterreux, tels que l’hydroxyde de sodium ou le bicarbonate de sodium; le phos- ^ phate monoacide de sodium; des hydrures, par exemple l'hydrure de sodium; et des bases organiques, telles que 41# 10 des bases azotées tertiaires, notamment la triéthylamine; ou des alcoyl lithiates, tel que le butyl lithium.
L’intermédiaire formé dans la réaction ci-dessus d’un|«HÉ composé de formule (IV/a) avec un composé de formulé (\l\ dans lequel R est un groupe trialcoylsilyle, peut être 3 converti en un composé dans lequel R est 1*hydrogène, ρ&Γ$^Μκ réaction avec, par exemple, le nitrate d’argent et le cya-aBI;t v nure de potassium.
Dans un autre mode de mise en oeuvre du procédé (Β^),^^Ηνγ on peut faire réagir un composé de formule (iVa), dan.s vJÉ^HRf 20 lequel Y représente le groupe -CH2Q ou un de ses sels, aveg^Hp un composé de carbonyle de formule (U) en présence d'une |9^Bk base, pour former un compose selon l'invention. Comme basefi^^HP appropriées, on peut utiliser les bases indiquées ci-dessuayj^H:
Les composés de formule (iVa). dans lesquels Y repré-25 sente les groupes -CH=PR% ou -CH2Q, peuvent être - préparés de manière classique, par exemple par les procédés décrits dans la demande de brevet GB 1 342 241 ou dans la demande de brevet européen 30 630.
Selon un autre mode de mise en oeuvre du procédé 30 on peut préparer un composé selon l'invention par réaction d'un composé de formule (iV/a), dans lequel Y représente le groupe -(CH«) CH0 ou une forme ou un dérivé énolique de ce Z Π , < groupe, avec un sel métallique ayant un anion de formule > R2CsC(CH2)m® (VI) 35 (dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, et m est zéro lorsque n* dans le groupe Y est 1, ou est 1 lorsque | n est zéro).
f .Ai*.
« · # I4* - 19 -
Comme exemples de métaux capables de former un sel avec un anion de formule (UI), on citera le lithium, le magnésium, l.e mercure, le zinc, le cadmium et le cuivçe.
Lorsque Y représente l.e groupe -CHD (c'est à dire* 5 lorsque n est zéro), on peut faire réagir un composé de formule (IVa) avec un composé de formule r2c«c-ch=pr®3 (VII) avec un composé de formule R2C*C-CH,,Q (VIII) 2 1 10 (dans lesquelles formules, R , R et Q sont tels que définis ci-dessus), la réaction avec un composé de formule (VIII) ‘.fJj& étant effectuée en présence d'une base. Comme bases appro-;3|jr
1 priées, on peut citer des hydroxydes, carbonates et bicar-^B
bonates de métaux alcalins et alcalinoterreux, par exemplcMP' 15 l'hydroxyde de sodium et le bicarbonate de sodium; et des bases organiques telles que des bases azotées tertiaires, " notamment la triéthylamine, et des alcoyl lithiates tels que le butyl lithium.
Selon désir, on peut former un composé de formule (Vlranjr 20 par réaction d'un composé de phosphonium correspondant avsq&K; une base. Comme · bases appropriées, on citera celles dé-crites ci-dessus pour la réaction d'un composé de formule (VIII) avec Un composé de formule (IVa).
On peut- préparer des composés de formule (IVa); dans 25 lesquels Y représente le groupe -(CHg^CHO, d'une manière classique, par exemple, par les procédés décrits dans les ^ brevetsGB 1 155 024, US 3 351 596 ou dans la demande de brevet européen 53 962. ,
Selon encore un autre mode de mise en oeuvre du pro-30 cédé (B), on peut préparer un composé selon l'invention par réactinn d'un composé de formule (IVa), dans lequel Y représente le groupe “(CH2)nZ (n et Z étant tels que définis ci-dessus), avec un sel métallique ayant un anion de formule 35 Γ R2CSCCHU 7® (IX) 2 , dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et U repré-| sente =CH lorsque n dans le groupe Y est zéro, ou le % - 20 - r
groupe S(0) R ou Se(D) R (dans lesquels u est 1 ou 2 et R
U U
est un groupe aryle ou aralcoyle) lorsque n dans le groupe Y est 1.
Comme exemples de métaux capables de former un sel 5 avec un anion de formule (IX), on se reportera à ceux décrits ci-dessus.
Lorsque U représente =CH, le sel métallique ayant l'anion de formule (IX) peut être sous la forme d'un corn-plexe métallique (par exemple de cuivre), tel que .1 1G LiCu(CH=CH.C=CR^)T,dans lequel T peut représenter le groupe * à (CH='CH.C=CR ) ou un groupe organique capable de former un complexe avec le cuivre, mais qui ne participe pas à la réaction. .JS»!
Les composés de formule (IVa) dans lesquels Y repré- jflHSF 15 sente le groupe -(Ch^^Z peuvent être préparés d'une ma- nière classique, par exemple, par les procédés décrits wKBß.' dans les brevets GB 1 326 531 et 1 461 323.
Il faut noter que dans la réaction ci-dessus d'un composé de formule (IVa) dans lequel Y représente un group^BHL 20 -(CH2)nCH0, avec un sel métallique ayant un anion de formU^^H^ (VI), un alcool intermédiaire peut se former; celui-ci peut^^H^ être converti en un composé de l'invention avec la double liaison carbone-carbone nécessaire, par élimination d'eau.^HHf Il peut s'avérer avantageux de convertir l'alcool inter-25 médiaire en un dérivé acylé, tel qu'un tosylate, un mésyVlf^^BF late ou un acétate, et d'effectuer une réaction d* élimina- -BWr tion sur l'acylate ainsi formé. L'intermédiaire qui peut être formé par réaction d'un composé de formule (IVa), dans lequel Y représente le groupe -(CH„) Z, avec un sel Jfi 30 métallique ayant un anion de formule (IX), dans lequel U représente le groupe S(C) R ou Se(0) R, peut être converti y y en un composé de l’invention avec la double liaison carbone-carbane,requisejen position 3, par élimination d'un acide sulfénique ou sulfinique (ou l'acide sélénique corres-35 pondant).
Les réactions dÇLimination décrites ci-dessus peuvent Jj^ être effectuées d’une manière classique, par exemple dans 4 ί * .
\ > - 21 - un milieu organique inerte, tel que celui dans lequel s'est formé l'intermédiaire, et à une température comprise entre * 0 et 100°C, Si célà s'avère souhaitable, la réaction d'éli mination peut être effectuée en présence d'un catalyseur 5 tel qu'une base non-nucléophile, par exemple la triéthyl-amine.
Le produit de réaction des procédés ci-dessus peut -¾. être séparé du mélange réactionnel qui peut contenir, par 'JE exemple, du matériau de départ de céphalosporine n'ayant 1Ö pas réagi et d'autres substances, au moyen de divers procé-*Ç:
„ dés tels que la recristallisation, 1'ionophorese, la chro-jflfiL
matographie sur colonne et l'utilisation d'échangeurs d'ion^R^ „ (par exemple par chromatographie sur des résines échangeu-J^^p’ ses d'ions) ou de résines macroréticulaires· 15 Un dérivé d'ester de ^-céphalosporine obtenu selony^^·! le procédé de l'invention peut être converti en le dérivé Zi3 dé siré correspondant par, par exemple, traitement de l'ester ZX 2 avec une base telle que la pyridine ou la triéthylamine.
20 Un produit de réaction de céph-2-ème ou de céph-3-èmejHHp peut également être oxydé pour donner le 1-oxyde' de céph-3r-eme correspondant, par exemple par réaction avec un per^l^HB acide, notamment l'acide peracétique ou m-chloroperben-zoïque; si cela s'avère souhaitable, le sulfoxyde résul-25 tant peut ensuite être réduit tel que décrit ci-après pourB^Er donner le sulfure de céph-3-ème correspondant, désiré, IMp Lorsqu'on obtient un composé dans lequel B est } o, celui-ci peut, si cela s'avère souhaitable, g» être converti en le sulfure correspondant par, par exemple, 30 réduction du sel d'acyloxysuifonium ou d'alcoxysulfonium correspondant, préparé in situ par réaction avecjpar exemple,le chlorure d'acétyle dans le cas d'un sel d'acétoxy-sulfonium, la réduction étant effectuée par, notamment, le dithionite de sodium ou par un ion iodure, tel que dans - 35 une solution d'iodure de potassium dans un solvant miscible , avec l'eau, par exemple l'acide acétique, l'acétone, le j tétrahydrofuranne, le dioxane, le diméthylformamide ou le ΙΓ 5 '
A
* -22- f diméthylacétamide, La réaction peut être effectuée à une température comprise entre -2C et +5C°C.
Lorsque l'un quelconque des procédés ci-dessus produit un mélange d'isomères géométriques cis et trans, ceux-ci > 5 peuvent être séparés, selon désir, par des techniques clas
siques, par exemple par cristallisation, cristallisation fractionnée ou chromatographie. De même, lorsque les composés contiennent un groupe oxime dans la chaîne latérale * en position 7 et sont obtenus sous forme d'un mélange (V
1D d'isomères syn et anti, l'isomère syn peut être obtenu par ^ ces procédés classiques. w -Jfev
Pour faciliter la séparation des isomères cis et tranejllih; il peut s'avérer avantageux d'oxyder le mélange des isomerag^fe, cis et trans de céphalosporine en les sulfoxydes corres-15 pondants, de séparer les isomères cis et trans par les procédés décrits ci-dessus et, selon désir, de réduire leS’flPp sulfoxydes en les sulfures requis, par exemple par les |u9Hpr procédés décrits ici.
Si nécessaire et/ou désiré, l'isomère cis peut être 20 isomérisé en l'isomère trans correspondant, par exemple, en chauffant un mélange des isomères cis et trans dans un solvant inerte tel que le toluène, à une température de, par exemple, 80 à 110°C.
Dans certains cas, notamment, lorsqu'aucun constituant|afe 25 oxime n'est présent, le mélange réactionnel peut avantageu^BHT sement contenir un catalyseur d'isomérisation, tel que l'iode.
On peut préparer des dérivés d'esters métaboliquement labiles des composés de formule (la) par réaction du coin- ,¾ 30 posé de formule (la) ou d'un de ses sels ou dérivés protégés avec l'agent d'estérification approprié, tel qu'un halogénure d'acyloxyalcoyle (par exemple un iodure), de manière commode, dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide ou l'acétone, puis, si nécessaire, 35 par élimination de tout groupe protecteur.
. Les sels de bases des composés de formule (i) ou (la) I peuvent être formés par réaction de l'acide de formule (i) - 23 - / \ > ou (la) avec une base appropriée. C’est ainsi, par exemple, qu’on peut préparer des sels de sodium ou de potassium en „ utilisant le 2-éthylhexanoate ou le bicarbonate respectif.
Les sels d'addition avec des acides peuvent être préparés 5 par réaction d'un composé de formule (i) ou (la) ou d’un de ses dérivés d'esters métaboliquement labiles avec l'acide approprié. .φ
Les composés de formule (II) (c'est à dire des composés^ de formule (i), dans lesquels R représente un groupe amino) 10 utilisés comme matériaux de départ dans les procédés (A), fgp (B) et (A^) peuvent généralement être préparés par N-dés-acylation d’un composé de formule (i), dans lequel R repré-^^K sente un groupe amino acylé, le groupe acyle pouvant être -éliminé dans des conditions appropriées. En particulier .JKSÇ-15 ces matériaux de départ peuvent être préparés par N-dés-
acylation d’un composé de formule (X) jâSP
dans laquelle R2, R3, B et la ligne tiretée sont tels que définis ci-dessus, et représente un groupe acyle carbo- iMfr 20 xylique choisi parmi, par exemple, les groupes formyle, phénoxyacétyle, phénylacétyle, phénoxy- ou phénylacétyle substitué, thiénylacétyle, ou 5-amino-adipoyle, ou 5-amino-adipoyle dont l’un ou les deux groupes carboxyle et amino sont bloqués; ou un groupe t-butoxycarbonyle ou un tel * 25 groupe acyl carbonique; ou le groupe R^ et l’atome d’hy-• drogène adjacent représentent ensemble un groupe diacyle . dérivé d’un acide diacarboxylique, par exemple un groupe phtalimido ou maléimido, R^NH étant ainsi un groupe hétéro- ! cyclique fixé sur un atome d’azote. LBs composés de formule W-v . 3 n - 24 - m t a r (X) peuvent être eux-mêmes préparés par des procédés analogues au procédé (C) ci-dessus, La N-désacylation peut - être effectuée d'une manière classique, par exemple en uti lisant PC15, tel que décrit dans le brevet GB 1 241 65‘5.
5 Le composé de· formule (il) peut également être préparé à partir d'un composé de 7-amino-céphalosporine par des procédés analogues au procédé (C) ci-dessus.
Les acides de formule (111 ) peuvent être préparés par des techniques classiques.
1C Lorsqu'ils sont utilisés comme matériaux de départ pour la préparation de composés selon l'invention, dans .-.WÊ·-lesquels la chaîne latérale en position 7 contient un groupj^gâ oxime, les composés de formule générale (111) et leurs .
halogénures et anhydrides d'acides correspondants, ainsi 15 que les composés de formule (iVa) sont utilisés de prefé^J^^K rence sous leur forme isomère syn ou sous la forme de mélanges des isomères syn et des isomères anti correspon-jjHK dants, contenant au moins 90 % de l'isomère syn,
Il faut noter que, dans certaines des transformatiooft^^EL 20 ci-dessus, il peut être nécessaire de protéger tout groupe^^E^f sensibLe dans le composé en question, pour éviter des réao^^Kj|; tions secondaires indésirables. Des groupes protecteurs appropriés sont décrits dans, par exemple, "Protective Groups in Organic Chemistry", par D.F.U. McGmie (Plenum 25 Press, Londres, 1973) et dans "Protective Groups in Crgand^Hp Synthesis", par Theodora U. Greene (Uiley Interscience, "«Bf Neu York, 1981). Par exemple, au cours dB l'une quelconque Ιρκ des séquences réactionnelles décrites ci-dessus, il peut s'avérer nécessaire de protéger tout groupe notamment 30 dans une partie aminothiazolyle, par exemple par tritylation, acylation (par exemple chloroacétylation ou formylation), protonation ou tout autre procédé classique. Le groupe protecteur peut ensuite être éliminé d'une manière commode qui ne provoque pas la rupture du composé recher-35 ché, notamment dans le cas d'un groupe trityle, en utilisant un acide carboxylique éventuellement halogène, par I exemple l'acide acétique, l'acide formique, l'acide chloro- - 25 - λ * e acétique ou l'acide trifluoroacétique ou en utilisant un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique ou des v mélanges de ces acides, de préférence en présence d'un . solvant protique tel .que l'eau, ou, dans le cas d'un groupe 5 chloroacétyle, paf traitement av/ec de la thiourée.
Les groupes carbocyle-bloquants ou les groupes hydroxyle-protecteurs, utilisés dans la préparation de composés de, l'invention ou dans la préparation des matériaux de départ nécessaires, sont de manière souhaitable des groupes qui 1D peuvent être facilement scindés à un stade approprié dans la séquence de réactions, commodément au dernier stade. Jämi Hais, il peut cependant s'avérer avantageux dans certains cas d'utiliser des groupes carboxyle-bloquants non-toxioues.fflSÈÈ· métaboliquement labiles, tels que des groupes acyloxymé-15 thyle ou -éthyle (par exemple acétoxyméthyle ou -éthyle tIHBeÎ ou pjvaloyloxyméthyle) et de les conserver dans le produit final pour donner un dérivé d'ester approprié du cotnposé ||·Μ§||ν de formule (la).
Les groupes carboxyle-bloquants et hydroâtyl- protecteuc^^K| 2G sont bien connus dans la technique, une liste des princi-l^^^K paux groupes carboxyl-bloquants étant incluse dans le mÈ^KË brevet GB 1 399 086. Des groupes carboxyle-bloquants préférés,sont des groupes alcoxy(inférieur)-carbonyle telsS^K que les groupes p-méthoxybenzyloxycarbonyle, p-nitro-25 benzyloxycarbonyle et diphénylméthoxycarbonyle; et des groupes haloalcoxy(inférieur)-carbonyle tels que le groupe^MSp 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle. Comme groupes hydrocyle-pro- *1 “k/j tecteurs représentatifs, on citera des groupes alcoyle, aralcoyle, aryle et acyle. Les groupes bloquants et/ou 3G protecteurs peuvent ensuite être éliminés par l'un des procédés appropriés décrits dans la littérature; c'est ainsi, par exemple, qu'une hydrolyse catalysée par un acide ou une base est applicable dans de nombreux cas, comme le sont des hydrolyses catalysées par des enzymes.
35 Les composés antibiotiques de l'invention peuvent être formulés pour une administration par une voie quel- 4 conque, par analogie avec d'autres antibiotiques et 3 .
/1 .
0 k ·'· · ( - 26 - l’invention concerne donc des compositions pharmaceutiques comprenant un composé antibiotique selon l’invention, adaptées pour être utilisées en médecine humaine et médecine vétérinaire. Cés compositions peuvent être formulées v 5 pour être utilisées d'une manière classique au moyen de tout véhicule ou excipient pharmaceutique nécessaire. ιΑ Lés compositions peuvent être présentées sous une ä forme appropriée pour une absorption par les voies gastro-^fe intestinales, en particulier lorsque l'ingrédient actif ifjK IG est absorbable par voie orale, tel que l'isomère trans jafe particulièrement préféré, mentionné ci-dessus. Des'compri^flK més et capsules pour une administration peuvent être préparés sous une forme de dose unitaire, et peuvent nit des excipients classiques tels que dès liants, .par 15 exemple un .sirop, de la gomme d’acacia, de la gélatine, du sorbitol, de la gomme adraganthe ou de la polyvinylpyr^BBf? * rolidone; des charges inertes, par exemple, du lactose, un sucre, de l’amidon de mais, du phosphate de calcium, du sorbitol ou de la glycine; des lubrifiants pour pastiM^HH^ 20 läge, par exemple du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylène glycol, de la silice; des agents de désinté^^WB| gration, par exemple de l’amidon de pomme de terre ou dej^^^Hp agents mouillants appropriés tels que le lauryl sulfate sodium. Les comprimés peuvent être enduits selon des pro^^^Kl 25 cédés bien connus dans la technique. Les préparations liquides orales peuvent se présenter sous la forme de suspensions, de solutions, d'émulsions, de sirops ou ^1B|| d'élixirs aqqeux ou huileux, ou peuvent être offertes sous jB la forme d'un produit sec pour une reconstitution avec de 30 l'eau ou un autre véhicule approprié, avant l'usage. Ces préparations liquides peuvent contenir des adjuvants classiques tels que des agents de mise en suspension, par exemple un sirop de sorbitol, de la méthyl cellulose, un sirop de glucose/sucre, de la gélatine, de 1'hydroxyéthyl 35 cellulose, de la carboxyméthyl cellulose, un gel de stéa-. rate d’aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées; I! des agents émulsifiants, par exemple de la lécithine, du " , ? ‘
Il , 9 ·* 1 • · ·, % - 27 - mono-oléate de sorbitan ou de la gomme d'acacia; des véhicules non-aqueux qui peuvent être choisis parmi des huiles „ comestibles, par exemple de l'huile d’amande, de l'huile de coprah fractionnée, des esters huileux, ie propylène 5 glycol ou l'alcool éthylique; des préservateurs, par exemple les méthyl- ou propyl-p-hydroxybenzoates ou l'acide sorbi-que. Les suppositoires contiennent des bases classiques ’JTr pour suppositoires, par exemple du beurre de cacao ou , d'autres glycérides.
1G Les composés antibiotiques selon l'invention peuvent
A , IPV
également etre formules pour injection et peuvent se pre-senter sous la forme d'une dose unitaire, en ampoules, ' ou dans des fioles multi-doses, si nécessaire avec »ddi-
tion d'un préservateur. Les compositions peuvent égalementjmÈËL
15 être mises sous des formes telles que des suspensions, des imœ solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou j|m||
aqueux et peuvent contenir des agents de formulation tels JggBI
que des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. L'ingrédient actif peut également se 20 présenter sous la forme d'une poudre pour reconstitution avec un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile, apyrogène, avant l'usage. Wglfâ , . '&WÊÊÈ&
Selon désir, ces formulations en poudre peuvent conte-JuKi nir une base non-toxique appropriée pour faire en sorte 25 d'améliorer la solubilité dans l'eau de l'ingrédient actif wKm j* et/ou garantir que lorsque la poudre est reconstituée avec Wf. de l'eau, le pH de la formulation aqueuse résultante est Jft· physiologiquement acceptable. *:La base peut également être ^ présente dans l'eau avec laquelle la poudre est reconsti-3G tuée. La base peut être, par exemple, une base inorganique telle que le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium ou l'acétate de sodium, ou une base organique telle que la lysine ou l'acétate de lysine.
Des compositions pour médecine vétérinaire peuvent être 35 par exemple, formulées sous forme de préparations intramammaires dans des bases à action retard ou à libération rapide. ^
X
- 28 - • · Γ
Les compositions peuvent contenir à partir de C,1 >, par exemple de C,1 à 99 % de matériau actif, selon le mode d'administration. Lorsque les compositions sont présentées en doses unitaires,, chaque unité contient de préférence “ 5 de 5C à 3CGC mg, par exemple de 1C0 à 2CC0 mg de l'ingré dient actif. La dose utilisée pour un homme adulte à traiter est comprise de préférence entre 2DG et 12 CGO mg, par exemple entre 5GG et 6 CGC mg par jour, selon la vois et ^ la fréquence da l'administration, la nature de l'infection IG et l’activité de l'antibiotique contre l'organisme infec- L·'1 tant. Par exemple, pour le traitement d'un homme adulte, de 5GG à 4 QGO mg par jour, administrés par voie intravei-neuse ou .intramusculaire, sont normalement suffisants. Pour,9H|‘ une administration orale à des hommes adultes, la dose 15' journalière est de 20C à 4 00G mg par jour, par exemple de 5G0 à 2 CGG mg par jour, et pour des enfants, la dose est comprise par exemple entre 125 et 1 GCG mg par jour.
L'invention fournit en outre un procédé pour lutter contre les infections bactériennes chez les hommes et IbsI^Bk 2G animaux, dans lequel une quantité antibactériellement efficace d'un composé antibiotique de formule la, tel que défini ci-dessus, ou d'un de ses sels non-toxiques ou J3HH| esters non-toxiques, métaboliquement labiles, est adminis-trée dans un but prophylactique ou thérapeutique au sujet 25 en question.
L’invention fournit en outre l'utilisation d'un composejHp" de formule la tel que défini ci-dessus ou d'un de ses sels IfflK non-toxiques ou esters non-toxiques, métaboliquement labile^SSi pour, la fabrication d'une composition pharmaceutique ou '^W 3G vétérinaire utilisable pour combattre les infections bactériennes chez les hommes et les animaux.
Les composés antibiotiques selon l'invention peuvent être administrés en association avec d'autres agents thérapeutiques tels que des antibiotiques, par exemple, des 35 pénicillines ou d'autres céphalosporines.
* Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration ” ' · de l'invention. ' 1 ^ Λ * * « * i - 29 -
Préparation 1
Bromure de Z^6Rt7R)-7-/-Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxylmlno)-- 2-(2-tritvlaminothiazol-4-yl) acétamidq7-4-diphenylnéthoxy- carbonylcéph-3-èm-ylméthyj7triphénylpho3phoniun 5 On agite une solution de Qy524 g de triphénylphoaphine et de 0,9Θ5 g de (6R,7R)-3-bromométhyl-7-/*(Z)-2-(t-butoxy-carbonylméthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acéta- Φ midq/céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthylB (préparé TwL salon le procédé du brevet GB 2 036 738A) dans 10 ml fi? 10 d'acétate d'éthyle è la température ambiante pendant 16 .JL heures· Au cours de l'agitation, un solide se dépose· On 9· sépare par filtration, on lave avec de l'acétate d'éthyle «jSI on sèche sous vide pour obtenir 0,848 g du composé du titrm^BÈk ^mei(CHBr3) 3385, 3280 (NH), 1790 -lactame), 1728, 1720 15 (ester), 1660, 1522 cm*1 (amide).
Préparation 2
Acide (Z)“2-(2-diphénvlBéthoxvcarbonylnéthoxvinino)-2-(2-tritylaainothiazol-4-yl) acétique
On traite une solution agitée du sel de sodium de 20 l'acide (Z)-2-(hydroxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-|flK;: acétique dans 50 ml de 0ΠΓ avec 1,0 g de t-butoxyde de tassium sous azote è 0°C. Après 40 minutes, on refroidit solution à -40°C et on ajoute encore 1,0 g de t-butoxyde de^Hp potassium» Lorsque la base est totalement dissoute, on 25 ajoute goutte è goutta une solution de 4,7 g de bromo-acé· tVkT' täte de diphénylméthyle dans 10 ml de DMF. Après 40 minutes||r on laisse le mélangé réactionnel se rechauffer è -20°C.
Après 30 autres minutes, on ajoute 15 ml d'acide chlorhy- 'W drique 2N et on partage le mélange entre 100 ml d'acétate ? 30 d'éthyle et 100 ml d'eau· Apres séparation de la phase orge-' nique et évaporation du solvant, on recueille une mousse qui cristallise dans de l'acétate d*éthyle-pétrole en donnant 2,07 g du composé du titre sous une forme solide; 2r (CDC1-) : 3,11 (-C0,H), 3,28 (thiazole.SH), 5,34 (-0CH~-35 CO^-).
Préparation 3 J (6R«7R)-3—bromonéthyl-7-/*(Z)-2-(diphanylnéthoxycarbonyl- ' Ts , * , . Γ - 30 - roéthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-vl)acétamidQ7céph- 3-èma-4-carboxylats de diphénylmethyle A une solution agitée de 3,87 ml de DMF dans 160 ml de dichlorométhane à -15°C, on ajoute goutte à goutte sous 5 azote une solution de 3,19 ml de chlorure d'oxalyle dans 40 ml de dichlorométhane. On maintient la suspension blanche obtenue à -5eC environ pendant 30 minutes , puis on refroi—^ dit à -10°C. On ajoute 21,77 g du produit de la Rréparation^^ 2 et on agite la solution orange résultante entre -5 et 0°c||||" 10 pendant 30 minutes, avant de refroidir de nouveau à -10*C.
Pendant ce temps, on traite une suspension agitée de 16,51 g de chlorhydrate de (6R,7R)'-3-bromométhyl-7«amino· JeE* céph-3»eme-4-carboxylate de diphénylméthyle dans 200 ml daiSL·., dichlorométhane, avec 4,64 ml de triéthylamine et 9,51 ml 15 de N,N<-diméthylaniline à -25°C. Apres quelques minutes, onlIMPs ajoute la solution de l'acide à chaîne latérale activé et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 5eC 90 minutes. On verse le mélange dans 500 ml d'eau et on iflHp, sépare les deux phases. On lave la phase organique avec -24BBÉ 20 fois 500 ml d'acide chlorhydrique 2N, 500 ml d'eau, 500 mll^Ep d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 500 ml'|^Hn| de saumure, puis on sèche sur du sulfate de magnésium. On élimine le solvant et on purifie le résidu par chromatogra^^Bl| phie pour obtenir 29,23 g du composé du titre sous forme 25 d'une mousse. Valeurs ? (CDC13): 2,08 (-C0NH), 4,11 (7H), 4,96, 5,11 (-0CH2C02-), 4,99 (6H), 5,54, 5,83 (-CHjBr). Préparation 4
Bromure de (6R.7Rl-7-/3z)-24diphénylméthoxvcarbonylméthoxy- j5, lmlno)-2-(2-trltylaminothiazol-4-vl1 acétamido7-4-diphénvl- ^|||' 30 méthoxvcarbonvl-céph-3-èm.?-3-ylméthyl)triphénvlpho8phonium On prépare le composé du titre à partir de (6R,7R)- 3-bromométhy 1-7-/1(1)-2-( diphénylméthoxy carbony lméthoxyiminc}- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) acétaaido7céph-3-ème-4-carbo-xylate de diphénylmethyle selon le procédé de la Prépara-» 35 tion 1 et on obtient les valeurs γ (CDCl^) suivantes: 4,18 (7H), 4,94 (6H), 3,92, 4,87 (-CH2P) et 5,00 (-CHjCQj-).
Ψ τ
7K
A- ' .HûKk » - 31 - *
Préparation 5 (6R.7R)-7-formamido-3-/(E)- et (Z)-pent-1-ènj-3-vnvl7-CBDh-* 3-ème-4-carboxylate da diphénylméthvle
On traite une solution agitée de 7,61 g de bromure de 5 (6R,7R)-^4-diphénylméthoxycarbonyl-7-formamidocéph-3-èm- ylraethyl/triphénylphosphonium dans 100 ml de dichloromé- ^ thane avec 60 ml d'une solution saturée de bicarbonate de .¾¾. sodium. Apres 5 minutes, on ajoute 1,38 g de but-2-ynal et on agite le mélange pendant 3 heures. On sépare les phases 10 et on lave la phase organique avec chaque fois 200 ml - ^ d'eau, d'acide chlorhydrique 2Π, d'eau et de saumure suc- -JBk cessivement, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapo^^^E. re.' On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de 200 g de gel de silice en éluant avec de l'acétate 15 d'éthyle/dichlorométhane (1:9) pour obtenir un mélange de 2,16 g des composés du titre sous forme d'un solide; (E):(Z) 1:3; X max (éthanol) 258,5 nra (t 4 600), 265,5 nm^Hp I ( fc- 4 600),,325 nm ( t 17 500); max (CHBr^) 3415 (NH), 2.210. (CSC), 1786 (Ç-lactame), 1722 (CO^R), 1700, 1500 20 (HC0NH); r (DUSO-dg) 3,42, 4,30 (C£«CH-CïC-, isomere Z), 3,87 (-CH»CH-CSC, isomère E), 5,70, 6,07 (2-CH2 , isomère 6,06, 6,35 (2rCH2, isomère E), 7,97 (-CaC-CH3).
Préparation 6
( 6R ,7R)-7-formamldo-3-/ÎE )-pent-1 -èn-3-vnvl7 céph-3-éme-4-25 carboxvlate de diphénvlroéthvle ll^BP
On chauffe une solution de 2,11 g du produit de la Préparation 5 dans 100 ml de toluène contenant un cristal |JEi d'iode, au reflux pendant 5 heures sous azote. Après re- JK|| froidiasement, on sépare le solide précipité par filtration”1» 30 , on lave avec du toluène et de l'éther et on sèche pour obtenir 794 mg du composé du titre sous forme de fines aiguilles. (On travaille de nouveau les liqueurs mères y et on chromatographie pour obtenir encore 796 mg de produit).Le composé du titre montre les caractéristiques 35 suivantes: \roax (éthanol) 328 nm (c 26 100); * Λβχ (CHBr^) 3415, 3340 (NH), 2215 (CSC)-, 1786 ( £ -lactame), 1725 .J (CO^R), 1698, 1500 cm“1 (C0NH); γ (CDC13) 1,80 (CH0), 3,02 IL·.
- 32 - * • .
( (CHPh2), 3,44 (NH), 4,13 (7H), 4,20 (-CH*CH-CsC), 5,03 (6H), 6,45 et 6,56 (2-CH2), 6,01 (CHg).
Préparation 7
Chlorhydrate du (6R.7R)-7-amino-3-/l[£)-pent-1-èn-3-vnvl7* .
5 c8ph-3-enie-4-carboxylate da dlphénylméthvle
On traite.goutte à goutte une solution agitée de , 710 mg du produit de la Préparation 6 dans 5 ml de méthanol et 5 ml d'éther, avec 0,29 ml d'oxychlorure de phosphore è 0°C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 20°C 10 en 90 minutes et on concentre la solution résultante à 2ml . par évaporation avant de l'ajouter à 50 ml d'éther pour obtenir 534 mg du composé du titre sous forme d'un solide;:$ÈË£Ê Amax (éthanol) 270 nm ( ε 4800), 328 nm ( Z, 22 600); (Nujol) 2600 (NÄ-), 2210 (CaC), 1782 (φ-lactame), 15 1718 cm“1 (C02R); tr (DMS0-dß) 2,92 (-CH«CH-C»C), 3,74 (-CH*CH-CaC), 5,99, 6,26 (2t-CH2) et 7,97 <C5C-CH3>,
Préparation 8 ^WÊSÊk (6R ,7R ) -7 -amino-3-ZI E ) -pent-1 -èn-3-ynvl7 céph-3~>me~4~carbo^^W|, xvlate de diphénylméthvle 20 On agite une solution de 10 g du produit de la Prépa-J^^HK, ration 7 dans 100 ml de dichlorométhane pendant 5 minute avec 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium. On extrait la phase organique pour obtenir 942 mg du compose du titre sous forme d'une mousse; valeurs £· (CDC13): 2,84 25 (-CHsCH-CSC), 4,24 (-CH*CH-C*C), 5,05 (7H), 5,26 (6H), 8,03 (CSC-CH3). -¾
Préparation 9
Diméthvl (l.1-diméthyléthyl)(2-propynyloxy)silane
On refroidit à 0°C une solution de 7,8 ml d'alcool ;Jp?'' 30 propargylique, 25,0 g de chlorure de t-butyldiméthyl silyle et 0,73 g de 4-diméthylaminopyridine dans 45 ml de chlorure de méthylène« On ajoute goutte à goutte, en agitant, en 5 minutes.25,1 ml de triéthylamine. Après 18 heures, on dilue ^ ' 09? le mélange avec 50 ml de chlorure de méthylène et on ex-35 trait avec 2fois 75 ml d'eau. On réunit les solutions aqueuses et on extrait avec 25 ml de chlorure de méthylène.
On réunit les phases organiques et on lave avec de l'eau • A- - 33 -
J
1 * * i et une solution aqueuse saturée de chlorure d'amconiua.,· on sèche et on évapore pour obtenir 24,9 g d'une huile.
^ Après distillation sous pression réduite, on obtient le composé du titre (20,8 g) sous forme d'une huile; point * 5 d'ébullition 60-62°C (3 200 Pa de Hg).
Préparation 10
Acide 4-/ciiméthyl(l .1-diméthvléthvl)silvloxy7-‘2-butynolque
On refroidit une solution de 1,6 PI de butyl lithium ; A-, dans 18,3 ml d'hexane à -50®C et on ajoute 25ml de THF. Onijjf 10 ajoute goutte a goutte en agitant sous azote 5,0 g du produit de la Préparation 9 dans 5 ml de THF, ên maintenanjyjfiË la température de .réaction en-deçà de -50°C· Lorsque l'sd-J^BL . dition ccrrposë/acétylèniqae est terminée (environ 10 minâtes), on arrête le courant d'azote et on fait passer un courant 15 d'anhydride carbonique sec dans la suspension vigoureuso»|||^H!
Iment agitée en maintenant sa température en-deçà de -50°C«*^Hr Apres 2 heures, on retire le bain de refroidissement et laisse le mélange se réchauffer à la température ambianteJ|^K On poursuit l'introduction d'anhydride carbonique pendantj|^Hp 20 encore 0,5 heure. On verse lentement la suspension dans un^^K-solution de 3,5 g de chlorure d'ammonium dans 12 ml d'eauj^^B^ et, en agitant modérément, on ajoute alors un mélange de 3 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 3 ml d'eau.
On sépare la phase aqueuse et on extrait avec 4 fois 50 mlja^EL 25 de THF· On réunit les extraits organiques, on sèche et on évapore pour obtenir 6,6 g du composé du titre sous forme d'un solide à bas point de fusion; t (CDCl^): 5,50 (CaC-CH^X ' 9,82 (C(CH3)jl· J||
Préparation 11 ^ 30 Ester éthylique de l'acide 4-Zâlméthvl(l.1-diméthyléthvl)-silvloxv7-2-butvnoTque A une solution refroidie à -5°C de 1,6 fl de butyl lithium dans 62,4 ml de n-hexane et 50 ml d'éther, on ajoute le produit de la Préparation 9 (17,0 g) .dans 50 ml 35 d'éther, en agitant sous azote. Au mélange réactionnel refroidi à -78°C, on ajoute en une fois uns solution de v 13,3 ml de chlôroformiate d'éthyle dans 10 ml d'éther. On >> .
TT' JL;.
/¼ · Â^iÉÊtÎÊ - 34 - «Λ • » Γ laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante en 4 heures et on verse sur de la glace. On agite les couches et δη sépare immédiatement la couche supérieure.
On extrait la couche aqueuse, inférieure, avec 3 fois 5 100 ml d'éther. On réunit les extraits organiques, on sache et on évapore pour obtenir 26,25 g d'une huile. On distille sous pression réduite et on recueille l'ester du titre sous forme d'un huile, point d'ébullition 86-88°C/26 Pa. ' Jl|. Préparation 12 , imk'..
10 Ester dlphénvlméthvllque de l'acide 4-/tiiméthyl(1.1-dimé-thvl) silvloxY7"2-butvnolque A une solution agitée, refroidie λ 5°C, de 6,3 g du produit de la Préparation 10 dans 100 ni de dichloronéthamrag on ajoute goutte à goutte en une heure une solution de 15 de diphényldiazométhane dans 59 ml (30 nnolee) de chloruraflp de méthylène« On laisse le mélange réactionnel se réchauf-|Bf fer à la température ambiante en 17 heures et on évapora JhRk pour obtenir une gomme pourpre« On reprend cette gomme dai^K| 100 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à 20 goutte de l'acide formique jusqu'è disparition de la cou-^^Hk leur pourpre« On évapore la solution résultante pour obte«^^k nir 11,4 g d'une huile qu'on purifie par chromatographie et on recueille 3,00 g du composé du titre sous forme d'un^Hr huile; Ύ (CDC13)î 3,04 (-COgCH-), 5,52 (CïC-CH2).
25 Préparation 13
Ester diphénylméthvlioue de l'acide 4-hvdroxy-2-butvnolque^P* A une solution du. produit de la Préparation 12 dans 50 ml d'açétonitrile, on ajoute en agitant è la températu-æ re ambiante 1 ml d'acide fluorhydrique aqueux è 40 %, *
V
30 Après 1 heure, on partage le mélange réactionnel entre du chloroforme et de l'eau. Après traitement de la phase organique et évaporation, on obtient 2,9 g d'une huile brune, visqueuse, qu'on purifie par chromatographie pour recueillir le composé du titre sous forme d'une huile 35 visqueuse; jy (CDC1,) : 3,06 (-C09CH-), 5,63 (C«OCH9-), I 7,76 (0H).
- 35 - h ♦ * % % ^ * j
Préparation 14
Ester diphényligue de 1'acide 4-oxo-2-butynoique A 2,80 g du produit de la Préparation 13 dans 280, ni * d'éther, on ajouta peu è peu, en agitant à la température 5 ambiante, 28 g de dioxyda de manganèse "très actif". Après 1 heure, on filtre la suspension et on évapore le filtrat pour obtenir une huile (1,15 g); χ (CDCI3) î 0,67 (-CH0),
2.67 (Ph), 3,01 (C0oCH-). "V
£ ’-*-*.* · '
Préparation 15 10 Ester éthylique de l'acide 4-hydroxy-2-butynoXque
On prépare le composé du titre selon le procédé de la Préparation 13 à partir de 6,50 g du produit de la Pré- 'IjbK paration 11 et on obtient les valeurs χ (CDCl^) suivantes: · 5,58 (C»C-CH2-), 5,76 (C02.CH2), 8,72 (COgCH^Hj).
15 Préparation 16
Ester éthvlioue de l'acide 4-oxo-2-butynoïoue
On prépare 0,74 g du composé du titre sous forme d'une huile à partir de 1,99 g du produit de la Préparation 15 selon le procédé de la préparation 14 et on obtient les 20 valeurs (CDCl^) suivantes: 0,77 (CH0), 5,74 (-C02CH2-), jüB
8.67 (C02CH2CH3).
Préparation 17 (6R.7R)-7-foraamido-3-/(E)- et (Z)-pent-1-gn-3-ynvl7caph-3-ème-4-carboxylate de diphénvlméthyle 25 A une solution de 56,5 g de bromure de (6R,7R)-/^- diphénylméthoxycarbonyl-7-f ormamidocéph-3-èm-3-yloiéthyl/-triphényl phosphonium dans 700 ml de dichlorométhane, on jp ajoute 450 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate ^ de sodium, en agitant vigoureusement à 21°C pendant 5 mi-30 nutes. On ajoute du but-2-ynal et on agite le mélange en 2 phases à 21°C pendant 1 heure, puis on laisse reposer è 10°C pendant 15 heures. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 200 ml de dichlorométhane· On lave successivement les phases organiques 3j5 réunies avec 500 ml d'eau, 500 ml de HCl aqueux 2fl, 500 ml 11 d'eau et 500 ml de saumure eaturée, puis on sèche sur du ^ sulfate de magnésium. Après élimination du solvant sous -·> ^ · â ' *' ‘ ( - 36 - vide, on obtient une mousse qu'on chromatographie sur du gel de silice Merck 60 (O,062-0,037 mm) (1,3 kg) et on élue v successivement avec de l'acétate d'éthyle/dichlorométhane (1:9) et^1:5) respectivement* On réunit les fractions adé- 5 quates et on obtient les composés du titre sous forme d'un solide (13,80 g): (E)î(Z) 1*4 par RMN de ^H; ^max (éthanol 264,5 nm (fc 5 000) et 323 nm (t 18 000); 3 (CHBr-) et T (DMSO-dg) semblables à celles de la Préparation 5*
Préparation 18 "rjpÎ 10 ( 6R *7R ) -7-f ormamido-3-/~( E) -pent-1 -èn-ynyl7 céph-3-ème-4- carboxvlate de diphénylméthyle
On met 13,75 g de (6R,7R)-7-for*araido-3-/(E)- et pent-1-èn-3-ynyl7céph-3-eme-4-carboxylate de diphénylméth^S^L la an suspension dans 600 ml de toluène, on ajoute quelque^^K 15 cristaux d'iode et on chauffe le mélange au reflux pendant^^EF 5 heures sous azote* On ajoute d'autres cristaux d'iode chaque heure* On refroidit le mélange réactionnel dane d la glace et on ajoute un cristal d'ensemencement du compos^^K du titre. On sépare le précipité résultant par filtratior^^^B^ 20,' on lave successivement avec 2 fois 30 ml de toluène froid^^^H|. et 2 fois 30 ml d'éther et on sèche pour obtenir 6,87 g d'un solide qu'on recristallise dans 500 ml de méthanol pour obtenir le composé du titre (4,56 g) sous forme de fines aiguilles; .7^ -125° (c * 0,53 dans CHClj); 25 ^max (®thano1) 327 n» (e 26 600); ^ Bax (CHBr3) et X (CDClj) identiques è celles de la Préparation 6* On concentre la liqueur mère en un résidu qu'on réunit avec la liqueur mère dans le toluène et on concentre le mélange à 300 ml* En répétant 4 fois le procédé ci-dessus, on 30 obtient au total 4,80 g du composé du titre sous forme de fines aiguilles.
Exemple 1 (a) (6R*7R)-7-ZÎZ)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-! (2-tΓitvlamlnothl·a^ol-4-yl)acétamldQ7-3-/¾E et Z)-pent-1- 35 èn-vnvl)7céph-3-ème-4-carboxylata de diphénylméthyle A une solution agitée de 1,0 g du produit de la Pré-
Jl paration 1 dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute 5 ml 7¾ · il Λ \> — ybfe.fjt ' I* *» * - 37 - d'une solution saturée de bicarbonate de sodiun. Après quelques minutes, on ajoute 0,29 ml de but-2-yn-1*el (préparé selon le procédé de S. Galaj et Y-L. Pascal, Bull, Soc. Chim. France, 3979 (1972)) et on agite le mélange pendant - 5 3,25 heures. On ajoute alors 10 ml d'eau et 25 ml de dichlo- rométhane et on sépare les deux phases. On lave la phase organique avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2 fl, 50 ml d'eau et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on ^ sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On purifie le* 10 résidu sur une colonne de gel de silice (40 g), en éluant avec un'mélange d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane wtk (1:19) pour obtenir 0,482 g d'un mélange des composés du titre sous forme d'une mousse; ?max (CHBr3) 3380 (NH), .iSEL 3260 (NH), 2210 (-CSC-), 1788 ( Ç^-lactame), 1680, 1524 cmJBf 15 (-C0NH-); r (DfISO-dg): 1,40 (-C0NH, isomère E), 1,42 (-COIttMÎ isomère Z), 3,18 (-C02CHPh2, isomère Z), 3,20 (-CQjCHPh^ isomère E), 3,28 (-CH«CH-C«C-CH3, isomère Z), 4,13 (7H), WêÊ 4,24 (-CH»CH-C«C-CH3, isomère E), 4,45 (-CH=CH-CÂ-CH3, isomère Z), 4,93 (6H, isomère Z), 4,94 (6H, isomère E), 20 5,25 (-0CH2C02-)f 5,77, 6,16 (2-CH2; isomère Z), 6,48, JjW- 6,59 (2-CH2, isomère E), 8,02 (-CSC-CH3).
(b) Diphénvlméthvl ( 1S,6R,7R)-7-ZTZ)-2-(t-butoxy carbonyl-méthoxyimino)-2-(2-tritylaminothlazol-4-yl)acétamido7"3- !||9| /~(E)-pent-1-èn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate, 1-oxyde stall 25 diohény lméthy 1 ( 1S, 6R ,7R ) -7-/Î Z ) -2-( t-but oxy carbony leéthox^SET imino)-2-(2-trltylaminothiazol-4-yl)acétamido7-3-/Xz)-psnt-J!v|I* 1-èn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate, 1-oxyde A une solution agitée du produit du stade (a) (1,53 g) ft dans 40 ml de dichlorométhane à -20°C, on ajoute 0,325 g 30 d'acide m-chloroperbenzoTque è 85 On agite le mélange è -20°C pendant 15 minutes avant de le laisser se réchauffer è 0°C en 45 minutes· On dilue le mélange avec 35 ml de dichlorométhane, on lave avec 2 fois 75 ml d'une solution saturés de bicarbonate de sodium, 75 ml d'une solution 35 saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On purifie le résidu par chromato-graphie sous pression modérée sur une colonne de 500 g de /A' - - 38 - * k * ( gel de silice. En éluant avec un mélange de chloroforme et d'éther (9:1), on recueille 0V665 g d'une mousse qui est * le diphénylraéthyl (lS,6R,7R)-7-/*(Z)-2-(t-butoxycarbonylmé-thoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido/-2-jf(Z)- * 5 pent-1-en-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate, 1-oxyde; λΛβχ (éthanol) : 321,5 nm ( E 19 500); ^ max(CHBr3) : 3380 (NH), 2200 (-CSC-), 1802 ( {* -lactame), 1728 (C02R), 1678, 1520 (-C0NH-), 1048 cm"1 (^S=0); T (CDC13) : 3,11 (-CH*CH-C5C-CH3), 4,45 (-CH»CH-CSC-CH3), 5,26, 6,56 (2-CH2). Une autre .
10 élution avec le meme solvant donne 0,366 g d'une mousse qui est le diphénylméthyl (lS,6R,7R)-7-/(Z)-(t-butoxy-carbonylméthoxyiraino)-2-(2-tritylarainothiazol-4-yl)acéta-i|K
mido/-3-^XE)-pent-1-en-3-ÿnyl/ céph-3-ame-4-carboxylate, JSHjf· 1-oxyde; λ (éthanol): 328 nm ( L 26 900): *3 ffli; m 8a nax 15 (CHBr3) : 3380 (NH), 2215 (-CSC-), 1800 ($ -laotane), 17261» (-C02R), 1670, 1520 (-C0NH-), 1062 cm"1 ( S*0); Έ (CPC131^
4,26 (-CH*CH-C5C-CH3), 6,11, 6,91 (2-CH2). A
( o) ( 6R ,7R) -7 -/T Z) -2-( t-butoxycarbonylméthoxyimino) -2-( tritylaminothiazol-4-vl) acétarcida7-3-/TE)-DBnt-1-en-3-vnvi%^K 20 céph-3-eme-4-carboxylate de diphénylméthyle fjjaE| A une solution agitée de 425 mg de diphénylméthyl 6R ,7 R ) -/*( Z) -2-( t-butoxy carbonylméthoxy imino) -2-( 2-trityl- jflp» aminothiazol-4-yl) acétamidq7 -3-/(E)-pent-1 -èn-3-ynyl^céph-J^w 3-ème-4-carboxylate, 1-oxyde dans 10 ml de diméthylfqrma- 'jk. 25 mide à -20°C, on ajoute 581 mg d'iodure de potassium, Aprè^aK quelques minutes, on ajoute 0,124 ml de chlorure d'acétylejP^ et on laisse le mélange se réchauffer à 0°C en 30 minutes·
Après avoir agité pendant encore 1,25 heure à 0°C, on “>"* ajoute le mélange à 40 ml d'une solution de métabisulfite 30 de sodium à 10 %9 vigoureusement agitée et on extrait avec 2 fois 40 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits réunie avec 2 fois 40 ml d'eau et 40 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On purifie le résidu sur une colonne 35 de gel de silice (15 g) en éluant avec un mélange d'acé-* täte d'éthyle et de dichlorométhane (1:19) pour obtenir ^ 331 mg du composé du titre sous forme d'une mousse; ^ y 4 . Λ * · -*V 4 - 39 -
Amev (éthanol): 322,5 nm ( ε 24 600); * (CHBr-) î ΙΠ8Χ lu a A «3 3390, 3260 (NH), 2210 (-CSC-), 1788 ( &-lacteme), 1728 * (C02R), 1680, 1524 cm"1 (-C0NH-); t (CDC13) : 4,23 (-QH*CH- C5C-CH3), 6,46, 6„56 (2-CH2).
5 (d) ( 6R ,7R)-7 -/T Z )-2-( t-butoxycarbonylméthoxy imlno)-2- (tritylaminothiazol-4-yl) acétanido7-3-/(Z)-pent-1-èn-5- ynyl7-céph-3-ème-4-carboxylate de dlphénylméthyle ^ A une solution agitée de 795 mg de diphénylméthyl (1 S,6R,7R)-7-/(Z)-2-( t-butoxy carbonylméthoxyimino)-2-(2- ;|||„ 10 tritylaminothiazol-4-yl)acétamido7-3-/(Z)-pent-1-èn-3- Ægi.
ynyl7ceph-3-ème-4-carboxylate, 1-oxyde dans 15 ml de dimé*^H^ thylformamide h -20°C, on ajoute 1,086 g d'iodure de potas^^^ sium. Après quelques minutes, on ajoute 0,23 ml de chloruraSiÈ d*acétyle et on laisse le mélange se réchauffer à 0°C en 15 30 minutes. Après avoir agité pendant encore 30 minutes à aBp 0°C, on verse le mélange dans 75 ml d'une solution de méts^^^ bisulfite de sodium è 10 %9 vigoureusement agitée et on JHh| extrait avec 75 ml d'acétate d'éthyle· On lave les extralta^Bg réunis avec 2 fois 75 ml d'eau et 75 ml d'une solution 20 saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du suifate tie
sodium et on évapore. On purifie le résidu sur une colonneij^B
de 25 g de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acé~g|^Hp täte d'éthyle et de dichlorométhane (1:19) pour obtenir 625 mg du composé du titre sous forme d'une mousse; \ w \ max 25 (éthanol) : 318 nm (t 21 000); 3 max (CHBr^) s 3390, 3260¾¾ (NH), 1790 ( f -lactame), 1728 (C02R), 1682, 1524 cm"1 (-C0NH-); t (CDC13): 1,42 (-C0NH), 3,08 (-C02CHPh2), 3,17 jÿL ’ (thiazolyle), 3,28 (-CH*CHCSC-CH3), 4,13 (7H), 4,45 -¾ (-CH-CH-C3C-CH3), 4,93 (6H), 5,24 (-0CH2C02-), 5,76, 6,16 30 (2-CH2), 8,02 (-C5C-CH3).
(e) Trifluoroacétate de l'acide (6R.7R)-7-/tz)-2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-(carbométhoxyimino)acétamido7-3* ZtE)“Pent-1-èn-3-ynvl7-eéph-3-ème-4-carboxvliqua
On agite 295 ml de (6R,7R)-7-/(Z)»2-(t-butoxycarbonyl-35 séthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido7~3- ZTE)-pent-1-èn-3-ynyl7céph-3-eme-4-carboxylate de diphényl-,méthyle avec 4 ml d'acide trifuloroacétique et 1 ml
JL
* fl * ·.. . c - 40 - d'anisole pendant 1 heure« On verse la solution goutte à goutte dans 50 ml d'eau vigoureusement agitée. On ajoute b» 50 ml d'éthBr et après quelques minutes les deux phases sont séparées et on extrait la phase organique avec 10 ml 5 d'eau. On lave les extraits aqueux réunis avec 3 fois 25 ml d'éther, en agitant chaque fois avec 5 ml d'eau, on concentre et on lyophilise pour obtenir 137 mg du compose du K titre sous forme d'une mousse; Λ Ββχ (éthanol): 233 nm ( 6 19 900), 317,5 nm ( C 24 700); $ Ββχ (Nujol): 3300 (NH),f> 10 2210 (-C»C-), 1772 ( -lactame), 2600, 1720 (-C02H), 1670 1560 (-C0NI+), 1670 cm"1 (CF-jCOg-); r(DHS0-d6): 0,46 (-COHH^fe 2,93 (CH*CH-C5C-CH3), 3,15 (thiazolyle), 3,94 (CH-CH-CSC-CH3), 4,17 (7H), 4,77 (6H), 5,38 (-OCHjCOj-), 6,16, 6,41 B (2-CH2), 7,99 (-CSC-CH3).
15 (f) Trifluoroacétate de l'acide (6R«7R)-7-/(Z)-2-(2-amlno3Bpp thiazol-4-yl)-2((carboxymathoxylmino)acétamido7-3-/(Z)-pent-1-en-3-vnvL/céph-3-ème-4-carboxyligue
Oh agite 570 mg de (6R,7R)-7-/l[Z)-2-(t-butoxycerbonyiJgBBj£ méthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido/-3-20 Æz)-pent-1-èn-3-ynyl7ceph-4-ème-4-carboxylate de diphényl-jiHIffr méthyle avec 5 ml d'acide trifluoroacétique et 1,25 ml 'JjjHEK*' d'anisole pendant 1 heure« On verse la solution goutte è goutta dans 50 ml d'eau fortement agitée. On ajoute 50 ml d'éther et après quelques minutes les deux phases sont 25 séparées et on extrait la phase organique avec 10 ml d'eau|^^Rr On lave les extraits aqueux réunis avec 2 fois 25 ml d'étheS»' en agitant chaque fois avec 5 ml d'eau, on concentre et on lyophilise pour obtenir 255 mg du composé du titre seus la forme d'une mousse; λ. Bax (éthanol): 232,5 (C 17 700), '^5 30 313,5 (£ 21 000); 9 (Nujol): 3260 (NH), 1770 ( β -lac- v tame), 2500, 1722 (-C02H), 1668, 1554 (-C0NH-), 1668 cm“1 (CF3C02-); t(DnSO-dg): 0,45 (-C0NH-), 3,13 (thiazolyle), 3,28 (CH*CH-C=C-CH3), 4,17 (7H), 4,27 (CH«CH-CSC-CH3), 4,75 (6H), 5,36 (-0CH2C02«)f 5,74, 6,11 (2-CH2), 7,96 35 (-CSC-CH3).
ExemolB 2 | (6R«7R)-7-/( Z1-2 -( t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2-tri- - 3^ · - 41 - * * » · ν > « * ' 1ν1·ιι1ηο,ίΗΐ8Ζθ1-’4-νΐ)8θβ1»Βΐί1ΐί7-3-/ΪΕ)-»ρ8η,1-1-6π-3-νηνΐ7» céph-3-èma-4-carboxylate de diphénylméthyle
On chauffe une solution de 90 mg de (6R,7R)—7 —/XZ)—- ; 2- (t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2-tritylarainothiazol-5 4-yl)acétamida7-3-/(Z)-pent-1-èn-3-ynyl7’céph-3-ème-4- carboxylate de diphénylméthyle dans 10 ml de toluène, au reflux pendant 120 heures, sous azote. On évapore le toluènex v&; et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de 5 g de gel de silice. En éluant avec de l'acétate IfÉ 10 d'éthyle:éther de pétrole (2:3), on obtient 73 rag de _ *,· l'ester du titre sous forme d'une mousse, (E:Z, 3:1 avec -aML· comparaison par RflN avec des échantillons authentiques)· WBÊt Examp-le 3 ( a) ( 6R .7R ) -7 -/*( Z ) -2-( carbamoylaéthoxvimino)-2-( 2-tritvl- .•jBPr 15 aminothiazol-4-vl)acétamido7-3-AE)-pent-1-èn-3-ynvl7céph- 3- èma-4-carboxvlate de diphénylméthyle
On ajoute 125 ;um de triéthylamine à une solution agi-tée de 432 mg du chlorhydrate de (6R,7R)-7-amino-3-/lE)-pent-1-èn-3-ynyl/céph-3-eme-4-carboxylate de diphénylmé-20 thyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute successi-^^^K, vement 441 mg d'acide (Z)-2-(:arbamoylméthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique, 162 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et 14Θ mg de N,N'-dicyclohexylcarbo->RBr diimide. Après 3 heures, on sépare par filtration la 25 Ν,Ν'.-dicyclohexylurée précipitée, on évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de 60 g de gel de silice. En éluant avec de l'acétate d'éthyle: dichlorométhane (1:3), on obtient 441 mg du composé du ât titre sous forme de mousse; s Λβχ (CHBr^)S 3500, 3398 30 (NH2 + NH), 2215 (CSC), 1786 (&-lactame), 1722 (C02R), 1682, 1528 cm"1 (C0NH); T (CDCI3) 4,24 (CH«CH-C*C), 5,33 (0CH2C0NH2), 6,48, 6,60 (2-CH2), 8,02 (C5CCH3).
b) Trifluoroacétate de l'acide feR.7R)-7-ZïZ)-2-carba-moylméthoxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido7-3-35 /ÎE)-pent-1-èn-3-ynyl7céph-3-ème-4Î*carboxy ligue A une solution agitée de 375 mg du produit du stade a) ~ dans 1 ml d'anisole, on ajoute 4 ml d'acide trifluor*^cé- y ' . ' .....
»
V
* / - 42 - tique. Apres 45 minutes, on verse goutte è goutte le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau rapidement agitée.
5 minutes plus tard, on lave la solution aqueuse avec *4 fois 50 ml d'éther, en agitant chaque fois ensuite avec 10 ml 5 d'eau. On concentre la solution aqueuse à 50 ml et on lyophilise pour obtenir 216 mg du composé du titre sous forme d'une mousse; ^max (éthanol): 237 nm ( t 19 700) et 319 nm .
( i, 28 200); } max (Nujol)î 3300 (NH), 2205 (-CSC-) et ^ 1772 cm“"1 ( $ -lactame) ; Z (DMSO-dg) : 0,14 (-C0NH), 2,55, f 10 2,90 (-C0NH2), 2,95 (-CH-CH-CSC·}, 3,94 ( -CH-CH-C5G-), 4,15 .
(7H), 4,76 (6H), 5,54 (0CH2C0NH2) et 7,99 (CiC-CH3). ,|||
Exemple 4 (a) (6R,7R)-7 -ZT Z ) -2-( t-butoxycarbonylméthoxy imino)-2-(2-tritvlaminothiazol-4-yl)acétamidQ7-3-£(E et Z)-4-phénvl^^fe
15 but-1-èn-3-ynvl7céph-3-èae-4-carboxylats de diphénylwéthvlil^^P On obtient 1,37 g d'un mélange des composée du titre JgBS· par le procédé de l'exemple 1a) en partant dé 2,7 g du produit de la Préparation 1 et de 1,32 ml de phénylpropyna^Bafe avec les valeurs suivantes: Λβχ (CHBr3) 3400, 3270 (NHÎSBpF
20 2190 (-CSC-), 1790 ( β -lactame), 1730 (-C02R), 1682, ' JjBi' 1526 cm”1 (-C0NH-); (CDC13) 3,96 (CH«CH-Csc-Ph, isomère WÊÊ
E), 4,18 (CH-CH-CSC-Ph, isomère Z), 5,59, 6,04 (2-CH2, ;|K
isomère Z) et 6,38, 6,50 (2-C2, isomère E).
(b) Diphénylméthyl (1S.6R«7R)-7-Z*(Z)-2-(t-butoxycarbonyl-^aB^ 25 métrhoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) acétamido7-3- ‘JBp Z,(E)-4-phénylbut-1-èn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate, 1- ' oxyde et diphénylméthyl (1S.6R.7R)-7-ZÎZ)-2-(t-butoxy-carbonvlméthoxyimino) -2-( 2-trltylaminothiazol-4-yl) acét a-mldo7-3-Ζΐ Z ) -4-phény lbut-1 -èn-3-yny 17 céph-3-ème-4-carbo-30 xylate. 1-oxyde
On prépare les composés du titre selon le procédé de l'exemple 1b), en partant de 2,15 g du produit du stade à)·
On purifie le produit brut par chromatographie sur une colonne de gel de silice (150 g), en éluant avec un mélange 35 d'acétate d*. éthyle et de dichlorométhane (1:19) pour obtenir 0,617 g du second composé du titre (l'isomère Z) sous I forme d'une mousse; ^ |nax (CHBr3^-.3390 (NH), 1805 ((^-lac- *· * - 43 - ta»·), 1730 (C02R)i 1680, 1526 (-C0NH-), 1066 on”1 ( 5-0); r '^(CDC13): 2,95 (-CH=CH-CSC-Ph), 4,18 (-CH=CH-C«OPh), 5,13, 6,46 (2-CH2). Une autre élution avec le mène éluant donne 0,417 g du premier compose du titre (l'isomère E) 5 sous forme d'une mousse; ^ raax (CHBr3): 3400 (NH), 2195 (-CSC-), 1805 ( p -lactame), 1730 (-C02R), 1680, 1526 (-CQNH-.), 1066 cm“1 ( S-0); r(CDCl3)s 4,04 (CH*CH*C£C-Ph),J| 6,05, 6,86 (2-CH2). ÿjj&: (c) (6R ,7R)-7-/(Z)-2-(t-butoxvcarbonylméthoxyimino)-2-(2-
10 tritylaminothiazol-4-vl)acétamidq7'-3-/‘,(E)-4-phénvlbut- ,^JgL
1-èn-3-ynvl7ceph-3-ème-4-carboxylate de diphenylméthyle
On prépare 310 mg du composé du titre sous forme d'unea»^ mousse selon le procédé de l'exemple 1c) en utilisent le second produit du stade b) (l'isomère E) (397 mg), et on 15 obtient les valeurs suivantes: aax (CHBr3) 3400, 3260, (NH), 2195 (-C5C-), 1792 ( £ -lactame), 1730 (-C02R), 1682, 1528 cm“1 (-C0NH-); f'(CDCl3) 3,98 (CH*CH-CsC-Ph), 6,39, 6,51 (2-CH2).
(d) ( 6R .7R ) -7 —Ci. Z ) -2-( t-butoxycarbonvlméthoxvinino)-2-( 2 20 trltylamlnothiazol-4-yl)acétamidQ7-3-Z*(Z)-4-phénylbut-1- WÊÊÊ: en-3-ynyl7céph-3-ène-4-carboxylate de diohénylméthyle
On prépare 476 mg du composé du titre sous forme d'unoHmr'' mousse selon le procédé de l'exemple 1c), en utilisant le second produit du stade b) (l'isomère Z) et on obtient les 25 valeurs suivantes: ’î Λβχ (CHBr3) 3400, 3260 (NH), 2185 IJBt (-CSC-), 1790 ( Ç-lactame), 1730 (-C02R), 1682, 1528 cm“1 ' (-C0NH) J r (CDC1-) 3,08 (CH-CH-CaC-Ph), 4,20 (CH*CH-C»C-P^m 5,60, 6,05 (2-CH2). jfffî (e) Trlfluoroacetate de l'acide (6R.7R)-7-/(Z)-2-(2-.
30 aminothiazol-4-yl-2-(carboxvméthoxvimino)acétamido7-3- /*( E)-4-phénvlbut-1-èn-3-yny l7 céph-3-eme-4-c«rboxyligue On agite 291 mg du produit du stade c) avec 4 ml de TFA et 1 ml d'anisole pendant 1 heure. On concentre la solution résultante à environ 1-2 ml et on l'ajoute goutte è 35 goutte è 100 ml d'éther isopropylique vigoureusement agité.
On recueille le solide précipité par filtration, on lave J avec de l'éth**^ et on sèche pour obtenir 121 mg du composé « , * , - 44 - du titre sous forme d'un solide; ^ max (Nujol)î3300 (NH), 21B0 (C-C-), 1720 ( (i -lactame), 1720 (-C02H), 1672 (CF3C0“2)f 1672, 1536 (-C0NH), 945 cm”1 (-CH*CH-); r(DP1S0-d6)î 0,45 (-C0NH-), 2,40-2,70 (Ph), 2,76 (CH=CH-5 C=C-Ph), 3,16 (thiazolyle), 3,63 (CH=CH-CSC-Ph), 4,12 (7H), 4,72 (6H), 5,37 (-0CH2C02H), 6,05, 6,35 (2-CH2).
(f) Trifluoroacétate de l'acide (6R.7R)-7-/TZ)-2-(amino-thiazol-4-vl)-2-(carboxvimino)acétaaidq7-3-Z'(Z)-4-phényl- 4 but-1 -en-3-vny l/ céph-3-ème-4-carboxyligue ..
10 On prépare 173 mg du composé du titre soiis forme d'un solide à partir du produit du stade d) selon le procédé du stade e) et on obtient les valeurs suivantes: ^max (Nujol)JK|, 3300 (NH), 2180 (-CSC-), 1772 (Ç-lactame), 1720 (-ΰΟΝΗ-),^βΕ 1670 (CF3C0~2), 1670, 1540 cm“1 (-C0NH-); S: (CDC13) 0,44 15 (-C0NH-), 2,40-2,60 (Ph), 3,06 (CH«CH-C5C-Ph), 3,13 (thie-]^B|. zolyle), 3,96 (CH*CH-C5C-Ph), 4,11 (7H), 4,68 (6H), 5,36 (-0CH2C02H), 5,64, 5,93 (2-CH2). "'WÊt
Exemple 5 (a) ( 6R «7R ) -7-A Z ) -2-( t-butoxvcarbonylaéthoxylmlno)-2-20 (2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamidq7-3-/'(E et Z)-hex-1- èn-3-ynyl7céph-3-eme-4-carboxylate de diphénylméthyle On prépare 3,48 g du mélange des composés du titre (E:Z, 1:2) sous forme d'une mousse selon le procédé de l'exemple 1a), à partir de 9,00 g du produit de la Prépa-J3^H| 25 ration 1 et de 1,18 g de 2-pentynal /préparé par oxyda- tiop du 2-pentyl-1-ol selon Dones, d'apres le procédé jSl-général de S· Galah et Y-L. Pascal, Bull. Soc. Chim· Fr an.
3970 (1972),7. Le mélange donne les valeurs suivantes: /¾ ^max (CHBr3) 340°t 3270 (NH), 2270 (CSC), 1790 ( Ç -lac-30 tarne), 1730 (COgR), 1680, 1526 cm“1 (-C0NH-); ^.(CDClj) ίψ 3,26, 4,42 (CH-CH-CSC, isomère Z), 4,19 (CH*CH-C=C, isomère" E), 5,71, 6,14 (2-CH2# isomère Z), 6,45, 6,56 (2-CH2, isomère E).
(b) Diphénvlméthvl (1S.6R.7R)-7-/TE)-2-(t-butoxvcarbonvl-35 méthoxvimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamidQ^3- /TZ^hex-l-èn-S-ynyiycéph-S-ème^-carboxylate'. 1-oxyde et diphénvlméthvl (1S.6R.7R)-7-/ÎZ)-2-(t-butoxvcarbonylmétho- ÿ · 0.» - 45 - * * xvimlno)-2-(2-tritvlaainothlazol-4-vl) acatamido7-3-ZTE)-hex- 1-8n-3-ynyl7céph-3-BmB-4-carboxvlate. 1 «oxyda ; On prépare les composée du titre selon le procédé de l'exemple 1b) en partant de 3,42 g du produit du stade a).
5 On purifie le produit brut sur une colonne de 500 g de gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et d'éther (9s 1) pour obtenir 1,74 g du premier composé du * titre (l'isomère Z) sous forme d'une mousse; 'v max (CHBrj) / ' 3390 (NH), 2200 (-C=C-), 1804 ( Ç -lactame), 1730 (-C02R), J 10 1680, 1526 (-C0NH-), 1050 cm“1 ( S«0); Tr (CDCLj) 3,07 1 (CH**CH-C*C-), 4,42 (CH«CH-C5C-), 5,22, 6,54 (2-CH2), 7,65 (C^CHj) et 8,84 (CHgCH^). Une autre élution avec levJJ§|, même éluant donne 0,973 g du second composé du titre (l'ia^^K mère E) sous forme d'une mousse; 3 (CHBr.*) 3400 (NH-)9a^E 15 2210 (-CSC-), 1804 ( 0 -lactame), 1680, 1526 (-C0NH-), 1062 cm“1 ( S*0); -i~ (CDC13) 4,24 (CH«CH-C*C), 6,10, 6,90 ’|g|: (2-CH2), 7,66 (CH2CH3) et 8,84 (CH2CH3).
( c) ( 6R .7R ) -7 -/( 2 ) -2-( t-butoxy carbony lmethoxy imino)-2-(2-\«Ht tritylamjnothiazol?4-yl) acétamido7-3-/(E)-hex-1-èn-3-ynyl7r^Bff 20 céoh-3-ème-4-carboxvlate de diohénvlméthvle
On prépare 0,803 g du composé du titre sous forme d'iftu^HL
mousse selon le procédé de l'exemple 1c, en utilisant le jjH| second produit du stade b) (l'isomère E) (0,923 g) et on obtient les valeurs suivantes: -3 „ (CHBr,) 3395, 3260 -119k.
max ο <· 25 (NH), 2210 (CSC), 1790 ( Ç -lactame), 1730 cm“* (C02R); 'WBÊ ? (C0C13) 2,74 (-CH-CH-CSC), 4,19 (-CH»CH-C»C), 6,46, Jp 6,57 (2-CH2), 7,65 (CH2CH3), 8,83 (CH2CH3).
(d) (6R,7R)-7-ZÎZ)-2-( t-butoxycarbonylméthoxyimlno)-2-(2- m,· tritvla*inothlazol-4-vl)acétamido7-3-/(Z)-hex-1-èn-ynyl7- W 30 céph-3-éme-4-carboxylate de dlphénvlméthyle
On prépare 1,18 g du composé du titre sous forme d'une mousse selon le procédé de l'exemple 1c, en utilisant le premier produit du stade b) (l'isomère Z) et on obtient les valeurs suivantes: ^ max (CHBr3) 3400, 3270 (NH), 2200 35 (C*C), 1790 (B -lactame), 1730 (COjR)* 1680*1526 cm“1 (-C0NH-); Zf (CDC13) 3,25 (CH«CH-C*C), 4,42 (CH-CH-CSC), | 5,72, 6,15 (2-CH2), 7,64 (CH2CH3), 8,84 (CHgCHj).
T > ‘ * - 46 - c (·) Trifluoroacétata de lucide (6R.7R)-7-/'(Z)“2-(a«ino-thiazol-4-vl)-2-( carboxyméthoxyimino)-acétamido7-3-ZÎE)-hex-»1-Bne-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxvlique
On prépare 113 mg du composé du titre sous forma d'une 5 mousse selon le procédé de l'exemple 1s) en utilisant le produit du stade c) et on obtient les ualeurs suivantes; Z(DUSO-dg) ; 0,46 (-C0NH), 2,94 (-CHCH-OC), 3,93 (-CH-CH-OC), 4,16 (7H), 4,77 (6H), 5,36 (-OCHjCOOH), 7,61 (050-0¾) et 8,B7 (C»C-CH2CH3); ^ (Nujol)s 1770(^-lacta®).
10 (f) Trifluoroacétate de l'acide (6R,7R)-7-/ÎZ)-2-(2- ^ aminothiazol-4-vl) -2-( carboxvreéthoxylmino) acétamido7-3-£[l)-hex-1-èn-3-vnvl7 céph-3-ème-4-carboxylique
On prépare 284 mg du composé du titre sous forme d'une1f|£ mousse selon le procédé de l'exemple 1e) en utilisent le 15 produit du stade d) (1,108g et on obtient les valeurs suivantes: (Nujol 3280 (ΝΗλ 1770 ( $ -lactame); Z (DMSO-dg) 0,45 (-C0NH-), 3,26 (-CH-CH-C5C), 4,25 (-CH»CH-C»C-), 4,15 (7H), 4,73 (6H), 5,34 (-OCHgCO^) , 7,58.(050-0¾) et 8,86 (-CSC-CH2CH3).
20 (g) Chlorhydrate de l'acide (6R.7R)-7-/ÎZ)-2-(2-amino- thiazol-4-y1)-2-( carboxvnéthoxyimir>o)--acétamldQ7-3-/(Z)-hex-1-èn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxyllque A une solution agitée du produit du stade d) dans 1 0,8 ml d'acide formique, on ajoute 56 /il d'acide chlor- Jflr 25 hydrique 11M. Après 2,5 heures, on filtre le mélange réac- f - tionnel et on verse le filtrat goutte à goutte dans 50 ml d'éther vigoureusement agité. On recueille le précipité solide par filtration, on lave avec de l'éther et on sèche # sous vide pour obtenir 78 mg du composé du titre sous 30 forme solide; ^nax(Nujol) 3280 (-NH), 2200 (C5C), 1776 ( ß-lactame); (DHSO-dg): 0,27 (NH), 3,24 (-CH-CH-CSC), 4,24 (-CH*CH-CSC), 4,17 (7H), 4,72 (6H), 5,28 (0CH2C02H), 7,68 (C5C-CHfl) et 8,86 (C5C-CH2CH3).
Exemple 6 35 a) (6R,7R)-7-/(Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyiaino)-2-(2-trltvlaminothlazol-4-y1)acétamldq7-3-/(Z)-4-triméthy1-^ailvl)but-1 -èn-3-yny 17céph-3-ème-4-carboxylate de dlphényl- ^
A
- 47 - »* > méthyle et (6R.7R)-7-/( Z)-2-(t-butoxvcarbonylméthoxvimlno)- 2-(2-tritvlaginothlazol-4-yl)acétaaidQ7-3-/(E)-4-(triméthyl-silyl)but-1-èn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate de diphényl-méthyle 5 A une solution agitée de 2,70 g du produit de la préparation 1 dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute 5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On ajoute 0,545 g de (triméthylsilyl)propynal (préparation décrite , dans Tett, Lett, 1973, 3963) et on agite le mélange pendantl|| 10 3,5 heures. On ajoute 10 ml d'eau et 20 ml de dichloro- méthane et on sépare les deux phases. On lave la phase JJÉi organique avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2N, 50 ml d'eauJ^K et 50 ml de saumure et on sèche sur du sulfate de sodium,
On élimine le solvant et on soumet le résidu è une chrp*a^j^«|. 15 tographie pour obtenir un mélange des composés du titre sous forme d'une mousse (1,02 g). On sépare le mélange.desjÊm isomères par chromatographie sous pression modérée ¢50 g -djfe de gel de silice). En éluant avec de l'acétate d'éthyle: JÊBttjk pétrole (1:3 -4 1:2), on obtient 0,34 g du premier composé 20 titre sous forme d'une mousse; (CHBr3) 3400, 3270 (NH), 2135 (C*C), 1790 cm"1 ( Ç>-lactame; ^(CDClj): 1,38 j|^* (C0NH), 3,23 (CH-CHCSC), 4,45 (CH-CH-C^C), 4,13 (7H),''4f92SR (6H), 5,21, 5,32 (0CH2C02-), 9,82 (Si(CH3)3), Une autre élution donne une fraction mixte de 0,09 g. Une autre 25 élution donne 0,21 g du seond composé du titre sous f orme „ d'une mousse; *Ββχ (CHBr3) 3400, 3260 (NH), 2150 (C*C), fl| 1790 cm"1 ( f-lactame); ^ (CDC13): 1,36 (C0NH), 4,19 Jp (-CH*CH-C«C), 4,12 (7H), 4,93 (6H), 5,21, 5,32 (0CH2C02) ^ 9,80 (Si-.CH3)3), 30 b) (6R.7R)-7-/( Z)-2-(t-butoxycarbonylaéthoxyimino)-2-(2-tritvlaminothiazol-4-yl)acétamido7-3-/( Z)-but-1-èn-3-ynyl7-céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle A une solution agitée de 378 mg du premier produit du rv stade a$ dans 20 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 35 190 mg de nitrate d'argent dans 2 al d'eau, sous azote, à l'obscurité, avec refroidissement dans un bain de glace, t·, li Après 75 minutes, on dissout la suspension jaune pâle rk o ik ' 'éjÉâirr
A
% - 48 - r dans 50 ni de dichlorométhane et è la solution jaune résultante, on ajoute en agitant vigoureusement 8 ml d'une solution de cyanure de potassium & 5 % , puis aussitôt 30 .ml d'eau. Après quelques minutes, on sépare les deux couches 5 et on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane.
On lave les extraits organiques réunis avec de l'eau et de la saumure et on sèche. On élimine le solvant et on purifie le résidu par chromatographie pour obtenir 241 mg I du composé du titre sous forme d'une mousse; ^ΛΒχ (CHBr3):V 10 3400, 3300 (NH), 1790 cm"1 ( ^ -lactame); (CDCLj) î 1,38 X
(CONH), 3,17 (CH*CH-CaC), 4,46 (-CH«CH-C*C), 5,19, 5,31 j&jfc (-0CH2C02), 6,64 (C3C-H). JWL- (c) ( 6R ,7R ) -7 -/X Z ) -2-( t-butoxy carbonylméthoxyimlno)-2-( 2-lKk tritylaminothiazol-4-yl)acétamido7-3-/,(E)-but-1-èn-3-vnyl7«^Mi 15 céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle
On prépare le composé du titre selon le procédé du "'aMË stade b), en partant de 243 mg du second produit du stade «yH|: et on obtient les valeurs suivantes: max (CHBr3^ 3400» 3300 (NH), 1790 cm"1 ( ß -lactame); t (CDC13): 1,35 (C0Nh|^K{ 20 4,25 (CH*CH-C*C), 4,10 (7H), 4,92 (6H), 5,20, 5,31 (0CH2C^^e 6,51 (CSC-H). : jgÊL,.
d) Trifluoroacétate de l'acide (6R.7R )-7-/( Z )-2-(2-aminoJ^^K thia2ol-4-vl)-2-(carbanoylméthoxyinino)acétamidQ7-3-/(Z)-l^Wf but-1-èn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxy ligue 25 _ On prépare 432 mg du composé du titre è partir de 1033 mg du produit du stade b) selon le procédé de l'exem-gBg pie 1e) et on obtient les valeurs suivantes: „ (Nujol) 3280 (NH), 1772 cm"1 ( Ç -lactame); 7r (DPJSO-dg): 0,42 . -¾ fcONH), 3,16 (-CH-CH-GSC-), 4,22 (-CH-CH-CSC-), 4,15 (7H), Ä 30 4,72 (6H), 5,35 (0CH2C02-), 5,48 (C»C-H).
Exemple 7 a) (6R.7R)-7-AZ)-2-méthoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-»tritvlarainothiazol-4-vl)acétamido7-3-/( E)-pent-1-èn-3-vnyl7cBph-3-eme-4-carboxylate de diphénylmethyle 35 A une solution de 0,17 ml de DflF dans 7 ml de dichloro- méthane è -15°C^ on ajoute goutte à goutte en 5 minutes, soua azote et'en agitant, une solution de 0,14 ml de % t- * - 49 - chlorure d'oxalyle dans 2 ml de dichlorométhane. On agite cette solution βη-deçà de -5°C quand un précipité blanc se forme. On refroidit le mélange à -10°C et on ajoute 0t83 g d’acide (Z)-2-(méthoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2-trityl-5 amino-4-thiàzolyl)acétique en une seule portion. Celui-ci se dissout en donnant une solution brun clair qu'on agite à -5°C pendant 0,5 heure avant de refroidir de nouveau à -10°C, Pendant ce tempe, à une solution du produit de la '* Préparation 7 dans 11 ml de dichlorométhane, on ajoute *
10 0,42 ml de Κ,Ν-diméthylaniline et 0,20 ml de triéthylamine. T
jl-
On ajoute la solution dB la chaîne latérale active et on laisse le mélange se réchauffer à 10°C en 2,5 heures. On ajoute 21 ml d'eau on secoue les couches. On sépare la couche organique et on lave., avec de l'acide chlorhydriqueJ|^HK~ 15 2N, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux et une saumure saturée, respectivement. On sèche la phase organi-que (sulfate de sodium) et on évapore. On purifie le P*e* âSjjHÉL duit par chromatographie sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle:pétrole pour obtenir le composé 20 titre sous forme d'une mousse (0,81 g); *^roax (CHBr^) 3393, 3280 (NH), 2215 (C«C), 1787 cm"1 ( Ç -lactame); 2~(CDC13): 1,78 (CONH), 4,10 (7H), 4,20 (-CH»CH*CSC), .J9H| 4,92 (6H), 5,12 (-0CH2C02), 6,25 (-C02CH3), B,00 (CSC-CH3)|^K| b) Acide(6R,7R)-7-[(Z)-2-méthoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-25 aminothiazol-4-vl) acétamido7-3^f E)-pent-1-en-3-ynvl7céDh- 3-ème-4-carboxylique A une solution du produit du stade a) dans 15 ml m d'acide formique, on ajoute 6 ml d'eau et on chauffe le mélange à 50°C pendant 15 minutes. On laisse la suspension 30 refroidir à la température ambiante et on filtre. On lave le solide avec de l'acide formique:eau(3s1) et on évapore les solvants dB lavage et le filtrat réunis pour obtenir une gomme brun clair. On triture cette gomme avec de . l'ether et on sépare le solide résultant par filtration, 35 on lave avec de l'éther et on sèche sous vide pour obtenir 0,33 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc; i ^max (NtJio1) 3320 <NH), 2220 (CSC), 1770 cm"1 ( Λ-lactame) 3 J · W · tiMkί· % fr- *' * f - 50 - ?r (DMS0-dß)i 0,45 (CONH), 2,94 (-CH*CH-CeC), 3,96 ' (-CH-CH-CSC), 4,20 (7H), 4,79 (6H), 5,31 (-0CH2C02), 6,31 (-C02CH3), 8,00 (CSC-CH3).
Exemple 8 5 a) (6R.7R)-7-(2-thiényl)acBtamido-3-/‘(E) et (Z)-4-phényl- 1-buten-3-ynyl7céph-3-eme-4-carboxylate de diphénylméthyle A une solution agitée de 3,75 ml de phénylpropynal dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute peu à peu en 4,5 heures 4,69 g de (6R,7R)-7-(2-thiénylacétamido)-3-10 triphénylphosphoranylidèneméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (préparation décrite dans le brevet GB 1 342 241)· Après avoir encore agité le mélange pendant 21 heures, on dilue avec 100 ml de dichlorométhane et on ' .'ÆnÉ£· lave avec 2 fois 150 ml d'une solution aqueuse de meta- 3Éjg|. 15 bisulfite de sodium è 10 % et 150 ml de saumure. Après séchage sur du sulfate de sodium, on élimine le solvant *t on purifie le résidu par chromatographie sur 200 g de gel de silice, En éluant avec des mélanges d'* acétate d'éthyle dichlorométhane, on obtient les composés du titre (3:2) 20 (2,12 g) sous forme d'un solide orange; Nujol) 3280
(NH), 2180 (CSC), 1777 cm“1 ( ß-lactame); r(C0Cl3): 3,49^K
3,58 (CONH), 3,15 ( (Z)-CH-CH-CSC), 4,00 ((E)-CH=CH-CSC), 4,22 (Z)-CH*CH-CSC).
b) Dlohénylméthyl (IS, 6R, 7R)-7-(2-thiényl) acétamido- ' |||f| 25 3-/( Z ) -4-phény1-1-bute n-3-ynyl7 céph-3-Bme-4-car boxy late .
1-oxyde et (l5.6R,7R)-7-(2-thiényl)acétainldo-3-/'(E)-4- ‘,^r phényl-1-bMten-3-ynyl/céph-3-Bae-4-carboxylatB· 1-oxyde On prépare les composés du titre à partir de 365 mg du produit du stade a) selon le procédé de l'exemple 1b), 30 On purifie le produit brut par chromatographie sur 20 g de gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthylejdi-chlorométhane (1:19). L'élution de la colonne donne d'abord | le premier composé du titre (l'.isomère Z) (175 mg) sous forme d'un solide; (Nujol) 3280 (NH), 2180 (C»c), 35 1778 cm"1 ( Ç-lactame); ^ (DPISO-dgî 1,54 (CONH), 3,11 (-CH**CH-C»C), 4,02 (7H et -CH-CH-CSC), 4,91 (6H). Une ' autre élution donne 93 mg du second composé du titre ; v> · .
i A- % * i
V
- 51 - ft (l'isomère E) sous forme d*un solide; (Nujol) 3300 (NH), 2185 (C^C), 1796 cm"1 ( Ç -lactame); fc (DFISO-dg) i 1,46 (CONH), 3,60 (-CH=CH-CSC), 4,00 (7H), 4,93 (6H>.
c) (6R,7R)-7-(2-thiény l)acétamido-3-/( Z)-4-phényl-1-butèn-5 3-ynyl7céph-3-emB-4-carboxylate de diphenylméthyle A une solution agitée de 719 mg du premier produit du stade b) (l'isomère Z) dans 60 ml de dichlorométhane à ”40°C, on ajoute goutte à goutte sous azote une solution Jjk.-de 0,12 ml de tribromure de phosphore dans 5 ml de dichloro-»^, 10 méthane. Après 15 minutes, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 0°C en 60 minutes et on maintient entre 0 et 5°C pendant 60 minutes avant de verser dans 100 ml d*uneJ9E|; solution de bicarbonate de sodium saturée refroidie dans dcTgSSj|. la glace. On ajoute 125 ml de dichlorométhane et on sépare 15 les deux couches« On lave la phase organique avec 150 ml d'acide chlorhydrique 2N et 150 ml de saumure et on sèche sur du sulfate de sodium· On élimine le solvant et on puri-fie le résidu par chromatographie sur 40 g de gel de silice,JpT En éluant avec de l'acétate d'éthyle:dichlorométhane (1:19)^^1.. 20 on obtient 447 mg du composé du titre sous forme d'un soli-^^^T de; *>raax (CHBr3) 3400 (NH), 2185 (C*C), 1788 cm"1 ( Ç> -lactame); (CDC13): 3,14 (-CH=CH-CSC), 3,56 (NH), 4,18 (7H), 4,22 (-CH«CH-C»C), 5,00 (6H). 4HF' d) ( 6R »7 R ) -7 -( 2-thiényl) acét amido-S-ZX E) -4-phény 1-1 -butèn-^Bj^ 25 3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate de diphenylméthyle
On prépare 206 mg du composé du titre sous forme d'unejMR mousse à partir du second produit du stade b) (l'isomère i-fp· E) selon le procédé du stade c) et on obtient les valeurs ^ suivantes: ^max(CHBr3) 3400 (NH), 2195 (cac), 1786 cm"1 ψ 30 (β -lactame); Z (CDClj): 3,62 (CONH), 3,98 (-CH-CH-CSC), 4,16 (7H·)., 5,01 (6H), 6,17 (-CH2C0).
e) Acide (6R,7R)-7-(2-thiénvl)acétafflido-3-/T[Z)-4-phényl- 1-butèn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylique A une solution agitée du produit du stade c) dans 35 0,5 ml d'anisole, on ajoute 2,0 ml de TFA· Après 15 minutes, on évapore la solution et on dissout lé résidu dans 10 ml I d'acétate d'éthyle. On lave la solution avec 2 fois 20 ml «
% V
- 52 - ( * d'une solution diluée de bicarbonate de sodium. On lave les extraite aqueux réunis avec 10 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie à un pH de 2 en ajoutant de l'acide chlorhydrique 2N, en présence de 25 ml d'acétate d'éthyle. On sépare les 5 deux couches et on extrait la phase aqueuse avec 25 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques réunis sur du sulfate de sodium et on évapore pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide (122 mg); (Nujol)s 3280 (NH), 2180 (CSC), 1776 cm“1 ( ß -lactame); 10 r(DMS0-d6)î 0,84 (NH), 3,08 (-CH-CH-CSC), 3,97 (-CH-CH-CSC), 4,24 (7Hj, 4,74 (6H).
Exemple 9 a) (6R.7R)-6(2-thlényl)acétamido-3-/‘(E et Z)-pent-1-èn- S-ynyl/céph-S-ème^-carboxylate de diohénylméthvl« lep 15 A une solution agitée de 0,48 ml de 2-butynal dans
ml de dichlorométhane, on ajoute par portion en 1,5 heure sous azote 1,00 g de (6R,7R)-7-(2-thiénylacétamido)-3- M
triphénylphosphoranylidèneméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate dej^ diphénylraéthyle. Après avoir agité pendant 21 heures, on "i|SSL 20 élimine le solvant et l'excès d'aldéhyde et on purifie le résidu par chromatographie sur 40 g de gfcl de silice. En éluant avec de l'acétate d'éthyle:dichlorométhane (1:19), on obtient 0,20 g des composés du titre (3:2) sous forma Sfflr dVin solide qu'on caractérise sous les formes sulfoxyde 25 dans l'expérience suivante.
b) Diphlnylméthyl (TS.6R.7R)-7-(2-thiényl)acétaroido-3- , /tZ)-pBnt-1-èn-3-vnvl7céph-3-ènB-4-carboxvlatB. 1-oxyde et diphénvlméthyl (lS.6R.7R)-7-(2-thlénvl)acetânido-3-/*(E)-pent-1-èn-3-ynyl/céph-3-ème-4-carboxylate. 1-oxyde ' 30 On prépare les composés du titre è partir de 185 mg du produit du stade a) selon le procédé de l'exemple 1b),
On purifie le produit brut par chromatographie $ur 20 g de gel de silice. En éluant avec de l'acétate d'éthyle: dichlorométhane (1:7), on obtient 84 mg du premier composé 35 du titre (l'isomère Z) sous forme d'un solide; ?nax (Nujol) 3290 (NH), 1782 cm”1 ( Ç -lactame); f (DHSO-dg): 1,50 (NH), j] 2,32 (-CH=CH-CSC), 4,04 (7H), 4,32 (-CH«CH-C*C), 4,97 (6H),
V
V
* · • * Λ - 53 - 7,99 (C=C-CH3). Une autre élution donne 37 mg du second composé du titre (l'isomère E) sous forme d'un solide; (DUSO-dg): 1,51 (NH), 2,94 (-CH=CH-C=C), 3,92 (-CH=CH% CSC), 4,06 (7H), 4,99 (6H), 7,99 (C3C-CH3).
5 Exemple 10 (6R,7R)-7-(2-thiényl)acétamido-3-/(E et Z)-4-triraéthvl- silyl)but-1-Bn-3-yny3jcéph~3-Bme~4~carboxylatB de diphényl-méthyle A une solution agitée de 0,33 g de (triraéthylsilyl)-10 propynal dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute par portion en 1 heure 1,00 g de (6R,7R)-7-(2-thiénylacétamido)- 3-(triphénylphosphoranylidèneméthyl)céph-3-ème-4-carboxylatejK de diphénylméthyle. Après avoir agité pendant encore 22 heu-^Hfr res, on évapore le mélange et on purifie le résidu par chro<^^K 15 matographie sur 40 g de gel de silice. En éluant avec de l'acétate d*éthyle:dichloro-éthane (1:49), on obtient des composés du titre (2:1) sous forme d'une mousse; (CHBr3): 3400 (NH), 1790 cm"1 ( Jp> -lactame); *C (CDC13) : 3,2^ (-CH*CH-CaC-), 3,69 (NH),.4,19 (7H), 4,42 (-CH«CH-C*C), .jK^ 20 4,99 (6H),
Exemple 11 'ϊΙ^Βγ.' a) (6R.7R)-7-/Tz)-2-(diphénvlméthoxycarbonvlméthoxyimino)-IMK' 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido7-3-AZ)-4-(triméthyl-BBp silyl)but-1-èn-3-ynyl7céph-3-;Bme-4-carboxylatB de diphényl-^ÊÊÊÊ 25 rcethyle et (6R.7R)-7-/(Z)"(»diphénvlméthoxycarbonylnéthoxy-imino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) acétamldci7-3-/XE)»4-(triméthyl8ilyl)but-1-èn-3-ynyl7céph-3-Bme-4-carboxylate de "iP diphénylméthyle
On prépare les composés du titre selon le procédé de ·:')·, » I ' 1 30 l'exemple 6a) à partir de 15,00 g dur produit de la Préparation 4 et de 2,79 g de (triméthylsilyl)propynal.
On sépare le mélange de composés du titre obtenu à partir de la première opération de purification par chromatographie sous pression modérée (1000 g de gel de silice).
35 En éluant avec de l'acétate d'éthyle:pétrole (1:3 —> 2:5), on obtient 3,11 g du premier composé du titre (l'isomère Z) \ jj^ sou s forme d'une mousse; 2^^ (CHBr3): 3390, 3290 (NH),
V
«b ·. , f - 54 - 2140 (CSC), 1790 cm-1 ( (b-lactame); 2t(CDC13): 1,90 (CONH), 3,16 (-CH=CH-C5C), 4,10 (7H), 4,37 (-CH=CH-CSC), 4,98 (6H), . 4,95, 5,10 (OCH2CO2“)* 9,81 (5i(CH3)3). Une autre élution donne 1,22 g d'une fraction mixte sous forme d'une mousse.
5 Une élution ultérieure donne 1,49 g du second composé du titre (l'isomère E) sous forme d'une mousse: (CHBr,) » » 1 3X 3 3390, 3280 (NH), 2130 (CSC), 1788 cm 1 (>-lactame); "t (CDCI3): 1,96 (CONH), 4,09 (7H), 4,26 (-CH=CH-CSC), 4,95 5,12 (0CH2C02-), 5,01 (6H), 9,78 (Si(CH3)3).
10 b) (6R,7R)-7-/(Z)-2-(diphénylméthoxycarbonylméthoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétaroidQ7-3-AE)-but-1-èn-3- 5: ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle J|£
On prépare 1,01 g du composé du titre sous forme d'une 'Æâ mousse à partir de 1,795 g du second produit du stade a) J|9eL 15 (l'isomère E) selon le procédé de l'exemple 6b) et on ob- 11¾. tient les valeurs suivantes: ^ (CHBr-) 340Q (NH), 3305 .¾¾ (CaC-H), 1790 cm"' ( |è -lactame); (CDCl3)s 1,93 (CONH), 4,06 (7H), 4,33 (-CH»CH-CSC), 4,94, 5,14 (-0CH2C02-), 5,00 wÿ.
(6H), 6,85 (CSC-H). ÆL.
20 c) Acide (6Rt7R)-7-/‘(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-carboxy- Jç||F méthoxyimino) acétamido7-3-^tE)-but-1 -èn-3-ynyl7céph-3-ème- ||P* 4-carboxylique 'WÉë A une solution agitée de 687 mg du produit du stade b) op' dans 20 ml d'acide formique, on ajoute goutte à goutte 8 ml 25 d'eau et on chauffe le mélange à 50°C pendant 1 heure. En refroidissant, on filtre le mélange. On concentre le filtrat W et on verse goutte à goutte dans 300 ml d'éther vigoureuse- .;v . ment agité. On décante les liqueurs mères Bt on lave le ^ solide avec encore 300 ml d'éther. On recueille le solide 30 par filtration, on lave soigneusement avec de l'éther et on sèche sous vide pour obtenir 167 mg du composé du titre sous forme d'un solide; λ (EtOH) 229 nm {î> 18 100), et 312,5 nm {t 19 500); t (acétone-dfi)î 1,40 (CONH), 2,57 (-CH*CH-C=C),3,94 (-CHeCH-C^C-), 4,00 (7H), 4,70 (6H), . 35 5,22 (-0CH2C02-), 6,36 (-C*C-H).
Exemple 12 I a), ( 6R.7R )-7-/( Z )-2-( dlphénylméthoxycarbonylnéthoxyimino)- /ÄV -«jjiiï v
V
- 55 - » m 2»(2"tritvlaminothlazol-4-yl)acétamido7~3-Z''(E et Z)-hex· 1- &n-3-ynyl7céph-3-ètne-4-carboxylate de diphénylméthyle
On prépare 0,81 g du mélange des composés dutitre (2:1) à partir de 1,91 g du produit de la Préparation 4 et de 5 0,23 g de 2-pentynal selon le procédé de l'exemple 1a) et on obtient les valeurs suivantes: ^ max (CHBr3) 3400, 3280 (NH), 1780 en»”1 ( ^ 4act«me) ; t (CDC13): 1,98 (C0NH), 3,16 (-CH^CH-CSC), 4,12 (7H), 4,36 (-CH-CH-CsC), 4,99 (6H), # 4,98, 5,10 (0CH2C02-), 7,66 (C=C-CH2~), 8,86 (CsC-CH2CH3). ,¾
10 b) Diméthylphényl (1S.6R.7R)»7»/TZ)»2»diphenylmethoxvcar· ^ bonylméthoxvimino)-2-(2-tritvlaminothiazol-4»yl)scétsmidq^^!jlL
3-/(Z)«-hex~1»en~3»ynyl7ceph-3-eme»4-carboxylate. 1-»oxyde et|^K diphénylméthyl (15.6R.7R)~7~/Tfz)--2-( dlphénvlméthoxvcsr--15 bonvlméthoxvimino)-2-(2-tritvlaninothiazol-4-Yl)acétamide7^M· 3-/I E ) -hex-1 -èn-3-yny l7 céph-3-ème-4-carboxylate . 1 -oxyde On prépare les composés du titre à partir du produit du stade a) selon le procédé de l'exemple 1b). Par chroma-^fÉBB; tographie, on obtient 2,76 g du premier composé du titre.
20 (l'isomère Z) sous forme d'une mousse; "2 max (CHBr3) 3390 (NH$, 2205 (CSC), 1802 cm”1 (£ -lactamtfc r (CDC1 )î 2,12 (-C0NH), 3,04 (-CH-CH-CSC), 3,93 (7H), 4,38 ( C), 5,05 (-0CH2CO2-), 5,51 (6H), 7,65 (CSC-CH2-), 8,86 JBHë (CSC-CH2Cji3). Une autre élution donne une fraction mixte 25 de 0,40 g sous forme d'une mousse jaune. Après une autre élution, on obtient 1,15 g du second composé du titre (l'isomère E) sous forme d'une mousse; 9 max (CHB^3) 3390 ·3Κ (NH), 2210 (CSC) 1802 cm”1 (ß-lactame); ^(CDClj): 2,18 (-C0NH), 3,94 (7H), 4,26 (-CH=CH-CSC), 5,07 (-0CH2C02-), 30 5,54 (6H), 7,66 (-CSC-CH2), 8,83 (CsC-CH2CH3).
c) (6R,7R)-7-Kz)-2-(diphénylméthoxvcarbonylméthoxyimino)· ' 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido/-3-ZTE)-hex-1-èn· 3- ynvl7céph-3-èrae-4-carboxvlate de diphénylméthyle
On préparé 0,89.g du composé du titre sous forme d'une 35 mousse è partir de 1,08 g du second produit du stade b) (l'isomère E) selon le procédé de l'exemple 1c et on ob·
Jl tient les valeurs suivantes: S Ββχ (CHBr3) 3400 (NH), Λ » * · - 56 - 1790 cm"1 ( Ç> -lactame) ; ^ (CDCLjî 1,95 (-CONH), 4,10 (7H), 4,27 (-CH-CH-CSC), 5,00 (6H), 4,95, 5,13 (-0CH2C02-), 7,61 (CsC-CH2), 8,81 (CsC-CH2CH3).
d) Acide (6R.7R1-7-ZTZ )-2-(2-aminothiazol-4-vl)-2-carboxy-5 méthoxvimino) acétaniido7-3-Z( E) -hex-1 -èn-3-vnvl7 céph-3-ème-
4-carboxvliouB
On prépare 361 mg du composé du titre sous forme d*un solide à partir du produit du stade c) (828 mg) selon le procédé de l'exemple 11c) et on obtient les valeurs sui-10 vantes: ^max (Nujol) 3300 (NH), 2200 (C*C), 1770 cm“1 (fi>-lactame); (DMSO-dg): 0,48 (CONH), 2,94 (-CH*CH-C»C), 3,92 (-CHsCH-CSC), 4,17 Ç7H), 4,77 (6H), 7,60 (C=C-CH2), 'Wê '
8,87 (CSC-CH2CH3). M
Exemple 13 · 15 a) (6R.7R)-7-ZTZ)-2-(t-butoxvcarbonvlméthoxvimino)-2-(2-tritvlareinothiazol-4-v!l:)acéta»idQ7-3-Z1(Z)-5-éthoxy-5-oxo-pent-1-en-3-vnvl7cBph-3-ème-4-carboxylate de diphényl- .^É méthyle et (6R .7 R )-7-Zt Z )-2-( t-butoxycarbonylméthoxyimino)^^KL· 2-( 2-tritvlaminothiazol-4-vl) acétamidt^-3-/XE)-5-éthoxy-5-j|^B|vv 20 oxo-pent-1-èn-3-vnyl7caph*3-ème-4-carboxylatB de diphényl-'^^BT méthyle
A une solution de 3,30 g d'iodure de (6R,7R)-/^-((Z)-iJ^^L
2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino-2-(2-tritylamino*r4-thiazo-:^^e lyl) acétamido)-4-diphénylméthoxycarbonylcéph-3-emt-3-yl-25 méthyl/triphénylphosphonium (préparé selon le procédé de WÊÊF'. la préparation- 1 à partir du 3-iodométhyle analogue) dans 30 ml de chlorure de méthylène, on ajoute une solution |T
de 3,30 g; (contenant 40 % du produit de la Préparation 15) ^ du produit de la Préparation 15 dans 16 ml de chlorure de 30 méthylène. On ajoute 16 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on agite le mélange pendant 18 heures. On sépare la phase organique et on lave successivement avec 25 ml d'acide chlorhydrique 2N, 40 ml d'eau et 40 ml de saumure. On sèche la solution organique et on 35 évapore pour obtenir 4,72 g d'une mousse qu'on purifie * par chromatographie sur 100 g de gel de silice en éluant ! avec du chloroforme contenant 0,02 d'acétate d'éthyle, ^ Λ \\ — * » 4 - 57 - «, %r pour obtenir 1,48 g d'une mousse. On réunit la mousse avec 0,90 g' de matériau obtenu à partir d*une expérience similai~ re et σι sounet à une chromatographie moyenne pression sur 150 g de gel de silice. En éluant avec de l'acétate 5 d'éthyle:pétrole (2:1), on obtient 0,87 g du premier composé du titre (l'isomère Z) sous forme d'une mousse; -î> (CHBr3) 3395, 3262 (NH), 2203 (C5C), 1794 cm 1 U -lactame); * (CDC13): 1,30 (CONH), 3,05 (CH«CH-CëC), 4,06 (7H), 4,43 :¾¾ (-CH»CH-C5C), 4,89 (6H), 5,24 (-OCH^CO,-). /¾ 10 Une autre élution donne 0,73 g du second composé du titre (l'isomère E) sous forme d'une mousse; ^nax (CHBr^) 3395, 3262 (NH), 2203 (C=C), 1795 cm"1 (ß -lactame); 'lÉra? ÎT(CDC13)ï 1,29 (CONH), 4,06 (7H), 4,21 (-CH*CH-C*C), 4,90 ¾¾ (6H), 5,20, 5,30 (-0CH2C02-). ” ’ 15 b) Acide (6R,7R)-7-Z~(Z)-2-carboxvméthoxyimino-2-(»2-a»ino- JbBbI thia2ol-4-yl)acétamido.7-3«^fz)-5-éthoxy-5-oxo-pent-1-èn- 3-vnyl7ceph-3-èmB-4-carboxyligue -
On prépare 0,33 g du composzé du titre sous forme d'un solide à partir du premier produit du stade a) l'iso-20 mère Z) selon le procédé de l'exemple 1e) et on obtient lesJuflB| valeurs suivantes: 'ί Λβχ (Nujol) 3300 (NH), 2190 (CSC), 1776 (^.-lactame), 1720 cm"1 (COjEt); t (DtnS0-dß): 0,42 (-C0NH), 2,92 (-CH»CH-CSC), 4,05 (-CH=*CH-C=C), 4,11 (?H), 4,69 (6H), 5,37 (-0CH2C02-), 5,79 (C5CC02CH^. IHt 25 c) Acide (6R«7R)-7-/TZ)-2-carboxyreéthoxyimino-2-( 2-amino-thiazol-4-vl)acétamidci7-3-/TE)-5-éthoxy-5-oxo-pent-1-èn- 3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylique 0n prépare 0,18 g du composé du titre sous forme d'une/-¾½ mousse à partir du second produit du stade a) (l'isomère E) 30 selon le procédé de l'exemple 1e) et on obtient les valeurs ^ suivantes: ^ (Nujol) 3280 (NH), 2190 (CSC), 1772 cm"1
In SX
( j>>-lactame) ; ^ (DMS0-dß): 0,41 (-C0NH-), 3,10 (-CH«CH-C=C) 3,73 (-CH*CH-C=C), 4,08 (7H), 4,71 (6H), 5,36 (-0CH2C02-)f 5,78 (C^C-C02CH2-)· 35 Exemple 14 a) ( 6R «7 R ) pH -/T Z ) -2-( t-butoxy carbony lméthoxy imino) ?-2-(2-I tritylaminothiazol-4-yl)acétamido7-3-ZlE et Z)-5-diphényl- JL ' ^ >-*· i » - 58 - méthoxy-5-oxo-pBnt-1 -èn-3-vnvl7céph-3-ème-4-carboxvlate de diphénylméthvle
On prépare 0,24 g du mélange des composés du titre (E:Zf 1:1) selon le procédé de l'exemple 13a) en utilisant 5 0,24 g du produit de la Préparation 14, au lieu du produit de la Préparation 16 et on obtient les valeurs suivantes: '•?max (CHBr3) 3395, 3265 (NH), 2205 CSC), 1795 cm“1 -lactame); r(CDCl3)î 1 ,26, 1,28 (-C0NH), 4,06 (7H),4,22 « (-CHbCH*C»C-,(E) ) , 4,43 (-CH=CH-C2C-, (Z)), 4,91 (6H), 5,26 ^ io (-och2co2-).
b) Acide (6R.7R)-7»ZÎZ)-2-carboxyméthoxyiniinO"2-(2-aaino-thiazol-4-yl)acétamido7-3-ZtE et Z)-4-carboxy-but-1-èn-3 vnvl7 céph-3-ème-4-carboxyligue A 0,50 g du produit du stade a) dans 1 ml d'anisole, 15 on ajoute 4,33 ml d'acide trifluoroacétique à 5°C en agi-tant« Après 0,5 heure, on verse le mélange goutte à goutte dans 300 ml d'eau rapidement agitée. On filtre la suspension wf résultante, on évapore partiellement et finalement on lyo- g’NwL . philise pour obtenir 70 mg des composés du titre sous 20 forme d'une mousse (EîZ, 1:1); *imax (Nujol) 3300 (NH), 22Q0ij(C=C), 1776 cm“1 (& -lactame); •c' (DPISO-dg) : 0,43 (-C0NH), 2,66 (-CH*CH-CSC, (E)), 2,96 (-CH=CH-CSC; (Z)), fj^R.
3,76 (-CH=CH-C=C, (E)), 4,08 (-CH=CH-C=cT, (Z)), 4,12 (7H), 4,69 (6H), 5,38 (-0CH2C02-). .
25 Exemple 15 a) (6R.7R)-7-formamido-3-/ÎZ)-hex-1 -èn-3-ynyl7céph-3-ème- 4-carboxylate de diphénylméthyle sPt’ A une solution agitée de 15,00 g de bromure de (6R,7R)-3^ /4-diphénylméthoxycarbonyl-7-formamidocéph-3-èra-ylméthyl7-30 triphénylphosphonium (préparation décrite dans le brevet GB 1 342 .241) dans 250 ml de dichlorométhane, on ajoute 75 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium·'
Apres quelques minutes, on ajoute 3,28 g de 2-pentynal en une fois et on agite le mélange pendant environ 19 35 heures. On sépare les deux couches et on lave la phase or-| ganique avec 250 ml diacide chlorhydrique 2N, 250 ml d'eau I et 250 ml de saumure et on sèche sur du sulfate de sodium.
^ O · .
ni % - 59 - m « • ‘ Λ
On élimine le solvant et on purifie le résidu par chroma· tographia sur 750 g de gel de silice· En éluant avec de l*acétate d*éthyleîdichlorométhane (1:19 —? 1:14), on obtient 1,72 g du compose du titre sous forme d'un solide; 5 (CHBr3) 3410 (NH), 2200 (C=C), 1783 cm"1 ( £>-lactame) ; r(CDCl3): 1,76 (H-CO), 3,26 (-CHeCH-CsC), 3,54 (NH), 4,14 (7H), 4,42 (-CH=CH-C=C), 4,98 (6H), 7,66 (C=C-CH2-).
b) (6R,7R)-7-formamido-3-/tE)-hex-1 -èn-3-ynyl7 céph-3-ème- 4-carboxylate de diphénylméthyle 10 On chauffe une solution de 1,19 g du produit du stade a) et un cristal d'iode dans 100 ml de toluène, au reflux.
pendant 5,75 heures (on rajoute des cristaux d'iode frais . après 2 heures et 4 heures). On élimine le solvant et on ..¾¾ purifie le résidu par chromatographie sur 50 g de gel de ÆjÊ 15 silice. En éluant avec de l'acétate dféthylesdichloro- méthane (1:9), on obtient 0,24 g d'un mélange. Une autre Ijf élution donne 0,66 g du composé du titre sous forme d'un ·Jf; solide; ^max (CHBr3): 3410 (NH), 2205 (CSC), 1784 cm"1 ( β>-lactame) ; r (CDClj): 1,82 (HC0), 3,44 (NH), 4,13 (7H), M 20 4^20 (CH=CH-C=C), 5,04 (6H), 7,67. (CSC-CH2).
c) Chlorhydrate du (6R,7R)-7-amino-3-/‘(-E)-hex-1-èn-3-ynyl7^^ céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle jMjt A une suspension agitée de 633 mg du produit du stade Jap- b) dans 5 ml d'éthanol et 5 ml d'éther, on ajoute goutte à jlpf 25 goutte 250 /il d'oxychlorure de phosphore en refroidissant dans un bain de glace. Après 90 minutes, on retire le Pr : bain de glace et on poursuit l'agitation pendant encore 40 nimstes à la température ambiante. On concentre la solution et-on la verse dans 75 ml d'éther vigoureusement agité.
30 On recueille le solide précipité par filtration, on lave soigneusement avec de l'éther et on sèche sous vide pour obtenir 442 mg du composé du titre sous formB de solide; ^max (Nu3o1) 2600 (NÂ3)f 2200 (CSC), 1783 cm"1 (ß-lac-tarne); ^ (DMSO-dg): 2,93 (CH«CH-C£C), 3,74 (-CH*CH-C*C), 35 4,66, 4,78 (6H,7H), 7,60 (-C^C-CHg-).
d) (6R.7R)-7-/XZ)-2-diphénylméthoxycagbonvlméthoxyimino)· j 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido7-3-^E)-hex-1-èn- î · . ' ‘ * - 60 - • « % V i c 3-ynyl7céph-3-Broe-4-carboxylate de diphénylméthyle
On prépare 224 mg du composé du titre sous forme d'une mousse à partir de 423 mg du produit du stade c) selon le procédé de l'exemple 3a) et on obtient les valeurs suivan-5 tes; 'î „ (CHBr,) 3400 (NH), 1790 cm“1 (6 -lactame) ; IM Sa g » *^(CDC13)ï 1,95 (-C0NH), 4,10 (7H), 4,27 (-CH=CH-C5C), 5,00 (6H), 4,95, 5,13 (-0CH2C02-), 7,61 (CSC-CHj-),
Exemple 16 a) (6R,7R)-7-/tz)-2-( trityloxyimino)-2-( 2-tritylamino-10 thiazol-4-vl)acétamido7-3-/|[E)~pBnt-»1-Bn-3’»ynyl7céph~3-eme-4-carboxvlats de diphenylméthyle A une solution agitée de 0,3 ml de DMF dans 3 ml de ' p; dichlorométhané à -15°C sous azote, on ajoute goutte à -M‘ goutte en 10 minutes une solution de 0,14 ml de chlorure Ja|| 15 d'oxalyle dans 2 ml de dichlorométhané. Après 30 minutes -fjffc en-deçà de -5eC, on refroidit la suspension blanche à ' -10°C et on ajoute en une fois 1,126 g d'acide (Z)-2-(tri-^fe tyloxy.imino)-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)acétique, 0η maintient la. solution jaune pale résultante entre -5 et 20 pendant 30 minutes, avant de refroidir de nouveau è On verse cette solution en 1 minute dans une solution agitée du produit de la Préparation 7 et de 0,64 ml de Ν,Ν-diméthylalinine dans 5 ml de dichlorométhané à -250C,l^Bp • On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 5°C , 25 pendant 1,5 heure et on partage entre 100 ml de dichloro-|9pi méthane et 100 ml d'acide chlorhydrique 2PI. On sépare la phase organique, on lave avec de l'acide chlorhydrique 2ClJw de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau || et de là saumure (à raison de 100 ml chaque fois) et on .
30 sèche sur du sulfate de sodium. On évapore le solvant et ,-; on purifie le résidu par chromatographie sur 60 g de gel de silice. En éluant avec de l'acétate d'éthylesdichloro-méthane (1:50), on obtient 1,25 g du composé du titre sous forme d'une mousse; Amax (Et0H)î 321,5 nm (fc 26 300); 35 ^max iCHBr3>8 3400 (««), 2220 (C*C), 1790 cm“1 ( £ -lac-' I tarne);t (CDC13) 3,97 (7H), 4,28 (-CH*CH-Csc), 4,92 (6H),
JjN 8»02 (CSC.CHj).
- 61 - • .
b) Trifluoroacétate de l'acide (6R.7R)-7-[(2)-2-(hydroxyiniino)- 2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamidg/-3-/TE)-Dent-l-èn-3-vnyl -céph-3-ème-4-carboxvl3 nue A une solution agitée de 1f16 g du produit du stade a) 5 dans 2 ml d'anisole, on ajoute 8ml de TFA· Après 45 minutes, on verse le mélange réactionnel goutte à goutte dans 100 ml d'eau rapidement agitée. 5 minutes plus tard, on lave la solution aqueuse avec 4 fois 100 ml d'éther, en agitant chaque fois avec 10 ml d'eau. On concentre la solution 10 aqueuse à 100 ml et on lyophilise pour obtenir 143 mg du composé du titre sous forme d'une mousse. On évapore les extraits dans l'éther et on traite le résidu avec 4 ml de .
TFA et 1 ml d'anisole tel que ci-dessus pour obtenir encoreaBL; 181 mg du composé du titre sous forme d'une mousse;
15 ^ max (Nu3o1) 3280 2210 (C*C), 1770 cm"1 ( (è-lactame)|*L
?-(DF1S0-dg) ; 0,46 (C0NH), 2,93 (-CH=CH-CSC), 3,91 (-CH=CH-C«C), 4,19 (7H), 4,79 (6H), 7,98 -(CSC-CHg),
Exemple 17 "^WÊÊL.
a) (6R ,7R)-7-ZT -2~( éthoxvitnino )-2-( 2-tritvlaminothiazol-^BK.
20 4-vl) acétamido/-3-ZT E) -pent-1 -èn-3-ynyl7céph-3-ème-4-
carboxvlate ,· de diphénvlméthvle JI^BL
On prépare 582 mg du composé du titre sous forme d'?uneu^Bj| mousse en partant de 755 mg d'acide (Z)-2-(éthoxyiraino)-2- jBBF (2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique et de 700 mg du pro-25 duit de la préparation 7 selon le procédé de l'exemple 16a)J^P et on obtient les valeurs suivantes: 3 χ (CHBr3) 3400 (NH), 2216 (CSC), 1790 cm"1 ( -lactame) ; (CDClg): 3,15 Ä (C0NH), 4,06 (7H), 4,23 (-CH*CH-CSC), 4,93 (6H), 5,66 (-0CH2), 8,02 (CSC-CH3), 8,66 (0-CH2ÇH3).
30 b) A eide (6R,7R)-7-/Î Z)-2-(éthoxyimino)-2-(2-aminothlazol- 4-yl)acétamido7-3-/lE)-pent-1-èn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carbo-xylique
On prépare 288 mg du composé du titre sous une forme solide,à partir du produit du stade a) selon le procéîdé 35 de l'exemple 7b) et on obtient les valeurs suivantes: i^max (Nujol) 3300 (NH), 2210 (C£C)f 1770 cm”1 -lactame) ^ (DNSO-dg): 0,44 (C0NH), 2,94 (-CH-CH-C*C), 3,93 » -62- 9 r (-CH-CH-C5C), 4,19 (7H), 4,78 (6H), 5,87 (-OCHg-), 7,98 (cst:-ch3), 8,73 (-och2ch3).
Exemple 18 è) (6R ,7R)-7-/*(Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxvimino)2-(2-5 furyl)acétamido7-3-Z(E)-pent-1-èn-3-ynvl7céph-3-èmB-4-» carboxylate de diohénylroéthyle A une solution agitée du produit de la Préparation 8 dans 15 ml de THF, on ajoute successivement 582 mg d’âcide {Z)«^2-( t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2-furyl) acétique, 10 338 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et 516 mg de N,N'-dicyclohexydcarbodiimide. Apres 2 heures, on filtre 1« mélange réactionnel,on* évapore le filtrat et on dissout le résidu dans de l'acetate d'ethyle avant de filtrer de nou-veau· On évapore l'acétate d'éthyle et on purifie le résidu 15 par chromatographie sur 60 g de gel de. silice. En eluant lïsçm· avec de l'acétate d'éthyle:benzène (1:10), on obtient' ^ 1062 g du composé du titre sous forme d'une mousse; X*mex (EtOH): 288,5 nm (e 19 600) et 326 nm 20 500); 3wax Ä (CHBr3): 3380 (NH), 2220 (C*C), 1790 cm-1 (Ê -lactame); ‘ 20 "ir (CDClj) : 1,32 (C0NH), 4,08 (7H>, 4,21 (-CH»CH-C*C), jljjg
4,89 (6H), 5,28 (-0CH2C02-), 8,02 (CÏC-CH3). -ME
b) Acide (6R.7R)-7-/TZ)-»2-(carboxyméthoxyimino)-2«»(2-furyl)acétamidq7-3-/t E)-pent-1 -èn-3-yny l7 céph-S-ème-^» carboxylique .25 A une solution agitée de 992 mg du produit du stade a) '
dans 2 ml d'anisole, on ajoute 8 ml de TFA·. Après 45 minutes^F
é ÿk6*· ^' r on évapore la solution, on travaille le résidu dans des conditions azéotropiques avec 20 ml de toluène et on dissous dans de l'acétate d'éthyle. On extrait la solution 30 organique avec 3 fois 50 ml d'une solution de bicarbonate de sodium· On lave les extraits aqueux réunis avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie è un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2ΙΊ en présence de 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare les couches et on extrait la phase 35 aqueuse avec 2 fois 75 ml d'acétate d'éthyle. On lave les i extraits organiques réunis avec 2 fois 200 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour obtenir - 63 - ,*· ψ * 11 • t ' ? ' 669 mg du compose du titre sous forme d'une mousse; ^
4 IN SX
(Nujol); 3250 (NH), 2205 (CSC), 1770 cm“' ( ß> -lactame) ; E' (DMSO-dg): 0,24 (NH), 2,90 (-CH=CH-C»C), 3,91 (-CH-CH-C=C), 4,14 (7H), 4,72 (6H), 5,30 T-0CH2C02-), 7,96 (CSC-CH-j).
5 Exemple 19 a) (6R.7R)-7-/Tz)-2-(méthoxyimino)-2-(2-furyl) acétaniido7- 3-/~(E)-pent-1-en-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate de diphé-nylméthyle
On prépare 555 mg du composé du titre sous forme d'un 10 solide à partir de 355 mg d'acide (Z)-2-(2-furyl)-2-(méthor xyimino)acétique et de ΒΘ6 mg du produit de la Préparation t B selon le procédé de l'exemple 3a) et on obtient les valeurs suivantes: Veax (CHBr^) 3400 (NH), 2220 (C»c), 'j|j| 1788 cm"1(j? -lactame); f (CDClj)i 4,06 (7H) , 4,19 (-CH-CH- Φ 15 CSC-), 4,91 (6H), 5,91 (-0CH3), 8,02 (CSC-CH3). . ' b) Acide (6R,7R)-7-Z*( Z) -2-(méthoxy imino)-2-(2-fùryl)acé-tamido7~3-/(E)-pent-1-Bn-3-vnyl7céph-3-ème-4-carboxylique
On prépare 318 mg du composé du titre sous forme d*unej& mousse à partir dé 487 mg du produit du stade a) selon le HfP* 20 procédé de l'exemple 18b) et on obtient les valeurs sui- vantes: 3ηβχ (Nujol) 3260 (NH), 2204 (CSC), 1778 cm’1 '*Wâk (p -lactame) ; t (DMS0-dß) : 0,17 (NH), 2,89 (-CH=CH-CSC), 3,89 (-CH*CH-C*C), 4,14 (7H), 4,72 (6H), 6,03 (-0CH3), 7,94 (-csc-ch3). 'Wm .
25 Exemple 20 .
a) (6R.7R)-7-/( Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxylmino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acBtaroidq7-3-/lE)-pBnt-1-èn-3-ynyl7céph-3-Bme-4-carboxylate de diphénylméthyle
On prépare 959 mg du composé du titre sous forme d'une 30 mousse à partir de 1,143 ml d'acide (z)-2-(2-t-butoxy-carbonylprop-2-oxyiraino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acétique et de 827 mg du produit de la Préparation 7 selon le procédé de l'exemple 16a) et on obtient les valeurs suivantes: ?max (CHBr3) 3400, 3260 (NH), 2220 (C*C), 35 1790 cm’1 (p-lactame); 2* (CDC13): 1,93 (C0NH), 4,03 (7H), \ 4,24 (-CH-CH-CSC), 4,94 (6H), 8,03 (CaC-CH3), 8,47, 8,52 J (c(ch3)4). 2 VA - -4L Jrffûi'üSl! mr- - 64 - * « c b) acide (6Rf7R)-7-[(z)-2-(2-carboprop-2-oxyimino)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-acétamido_/-3-/tE)-pent-1-6n-3-ynyl7cBph-3-ème-4-carboxylinme A uns solution agitée de 914 mg du produit du stade a) 5 dans 2 ml d'anisole à 5°C, on ajoute 8 ml de TFA* Apres 15 minutes à 5°C et 30 minutes à20°C, on verse le mélange réactionnel goutte à goutte dans 200 ml d'eau rapidement agitée* Après 5 minutes, on lave la phase aqueuse avec 4 fois 100 ml d'éther, on concentre à 150 ml et on lyophi- 10 lise pour obtenir 20 mg d'une mousse jaune pâle* On évapore les extraits dans l'éther et on ajoute 2 ml de TFA au résidu comme ci-dessus pour obtenir 80 mg d'une mousse jaune pâle. On concentre les extraits dans l'éther I 2 ml et on verse goutte à goutte dans 150 ml d'éther diiso- ·
15 propylique rapidement agité. On recueille le précipité * . résultant par filtration, on lave 5 fois avec de l'éther ' et on sèche sous vide pour obtenir 90 mg d'une poudre d'un ^ blanc légèrement teinté. Les 3 fractions ci-dessus se «on-;'m: trent identiques par chromatographie en couche mince en 20 phase inversée, (acétonitrileîeau, 1:4) et on les réunit pour obtenir 196 mg du composé du titre sous forme d'un solide; J (Nujol) 3300 (NH), 1778 cm'1 (Çi-lactame); J||S
(DMS0-dg) : 0,56 (C0NH), 2,94 (-CH=CH-C=C), 3,93 jBBP' (-CH=CH-C5C), 4,13 (7H), 4,75 (6H), 7,99 (C=C-CH3), 8,50 jllk 25 (-C(CH3)2). "m
Exemple 21 a) (2R.6R.7R)-7-(2-thiényl)acétamido-3-ZT[1-hydroxy)but- 3-ynyl7céph-2-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle A une solution agitée de (2R,6R,7R)-7-formyl-(2-30 thiényl)acétamido)céph-2«ème-4-carboxylBte de diphényl-méthyle (2,59 g) dans 30 ml de THF è -70°C, sous azote, on ajoute goutte è goutte en 30 minutes une solution de 50 mmoles de bromure de propargyl magnésium fraîchement préparé dans 50 ml de THF. Après 1 heure è -70°C, on arrête 35 la réaction par addition de 50 ml d'une solution saturée * de chlorure d'ammonium. En réchauffant è 0°C, on partage ^ J le mélange réactionnel entrB 150 ml d'acétate d'éthyle et ψ 3 » - 65 - *·- » « » ♦ 150 ml d'acide chlorhydrique 1FI. On sépara les couches et on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques réunis avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et une saumure 5 (200 ml de chaque) et on sèche sur du sulfate de sodium.
On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur 150 g de gel de silice. En éluant avec de 1'acétate d'éthyle:éther de pétrole (1:1), on obtient 1,25g du composé du titre sous forme d'une mousse; £(CDC13): 3,54 10 (NH), 4,44, 4,46 (7H, 2 stéréoisomères), 4,86, 4,88 (6H), 4,75, 4,91 (4H), 6,16 (-CH20), 7,56 (-CHgCSC), 8,00 (CSC-H).
b) (2R.6R.7R)-7-(2-thiényl)acétamido-3-Z‘(E et Z)-but-i- / Ώ èn-3-ynyl7cBph-2-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle / A une solution agitée de 40 mg (0,52 mmole) d'anhy- 13& ' ' 15 dride méthane sulfonique dans 2 ml de dichlorométhane à 0°C|^W? on ajoute le produit du stade a). Apres 1 minute, on. ajoute 0,15 ml (1,05 mmole). Après 30 minutes à 0°C, on dilue le mélange réactionnel avec 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave i avec de l'acide chlorhydrique 21*1, de l'eau, une solution jftnÊL· 20 de bicarbonate de sodium et une saumure (50 ml de chaque) et on sèche sur du sulfate de sodium. On évapore le solvantWBf et on purifie le résidu par chromatographie sur 15 g de geljSEÉ;: de silice. En éluant avec de l'acétate d'éthyle:éther de pétrole (1:2), on obtient 85 ml du composé du titre sous , W*.·' 25 forme d'une mousse; Xmax (EtOH) 302,5 nm (β 21 400), SHp** 'i (CDC13): 3,51 (-CH=CH-C=C), 4,42 (-CH=CH-C«C), 4,47 (7H) 9* 4,78 (6H), 4,81 (4H), 8,18 (-CH3CB),7,01 (C=C-H).
Les isomères (E) et (Z) de ce composé pourraient etre séparés selon les techniques usuelles. Les isomères A 2 30 pourraient alors être convertis en les isomères .A 3 correspondants et leur groupe protecteur pourrait etre éliminés au moyen de techniques usuelles .pour obtenir soit l'acide (6R,7R )-7-( 2-thiényl) acétâmido-3-/'-(E)-but-1-èn-3-yny 1/- céph-3-ème-4-caiboxylique, .-soit son isomère (Z) correspondant.
35 Exemple 22 λ a) (6R,7R)-7-/T Z)-2-(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2-(2- I j tritylaminothiazol-4-yl)acetamidq7-3-/(E)-pent-1-Bn-3-ynyl7- *"3 - - · /U -- Vjjr % * • * f " ' c - 66 - céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle A une solution agitée de 2,5 ml de diméthylformamide dans 50 ml de dichlorométhane refroidie à -15°C sous azote, on ajoute goutte à goutte en 5 minutes une solution de 5 1,20 ml de chlorure d'oxalyle dans 15 ml de dichlorométhane et on laisse la suspension résultante se réchauffer à -5°C en 10 minutes. On refroidit de nouveau le mélange à -10°C et on ajoute 6,40 g d'acide (Z)-2-(2-t-butoxycarbonylmetho-xyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique sous forme 10 d'une suspension dans 3 ml de dichlorométhane. On agite la solution résultante à -5°C pendant 30 minutes et on refroidit de nouveau à -10°C. A une solution agitée de (6R,7R)- 7-amino-3-/(E)-pent-1-èn-3-ynyl7céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle sous forme de son chlorhydrate (5,50 g) 15 et de 6,0 ml de tt,N-diméthylaniline dans 45 ml de dichloro- ^ méthane,refroidie à -25°C, sous azote,on ajoute rapidement la solution de l'acide a chaîne latérale activée et on V .vVt*·* ··< laisse la solution résultante se réchauffer à 0°C en 30 minutes, puis à 21°C en 1 heure. On partage le mélange ; |jj|· 20 réactionnel entre 500 ml d'acide chlorhydrique 2M et
900 ml de dichlorométhane. On sépare la phase organique, on lave successivement avec 500 ml d'acide chlorhydrique 21*1, ..’jjBh*' 500 ml d'eau, 500 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 500 ml de saumure, on sèche sur .J1F
25 du sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir " - · - y- 11,90 g d'une mousse qu'on chromatographie sur du gel de silice Merck 60 (0,210-0,062 mm) (500 g) en utilisant jun mélange éluant de dichlorométhane:acétate de méthyle (19:1), • - On réunit les fractions appropriées· , on concentre à 30 200 ml, on lave successivement avec 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2M, 100 ml d'eau et 100 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir 9,05 g du composé du titre sous forme d'une mousse; -107° (c 0,94 dans DMS0); Kmax (étha- 35 nol) 324 nm ( L 28 500); ^ max (CHBr^) et 7r (CDC13) semblât. . blés aux valeurs de l'exemple 1(c).
ï . v-fx f · . y .
> **·» - 67 - « b) Acide (6R.7R)-7-/tZ)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(carbo-méthoxyimino) acétamido_7-3->f( E)-pent-1-8n-3-ynyl/céph-3-eme-4-carboxyligue A une solution du produit du stade a) (3,37 g) dans 5 6 ml d'anisole, on ajoute 25 ml d'acide trifluoroacétique et on agite le mélange pendant 1 heure à 21°C. Qn ajoute 5 ml d'eau et on agite encore à 21 C pendant 45 minutes. On verse alors la solution goutte à goutte dans 600 ml d'éther isopropylique rapidement agité et on sépare le précipité 10 résultant par filtration, on lave avac 2 fois 20 ml d'éther isopropylique et on sèche pour donner 1,63 g d'une poudre.
On traite cette poudre avec 50 ml de bicarbonate aqueux sature et 100 ml d'eau. Apres arrêt de l'effervescence, on chauffe la suspension résultante en-dsçà de 40°C pour 15 obtenir une solution qu'on chromatographie sur 100 g de résine Diaion HP-20, en éluant successivement avec 500 ml d'eau, 300 ml de méthanol aqueux a 2 % (volume/volume) et 700 ml de méthanol aqueux à 5 % (volume/volum$. On réunit les fractions appropriées, on concentre à 500 ml et 'φ: 20 on acidifie la solution à un pH de 3,2 avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 36 % (poids/poids). On extrait la ^ suspension résultante avec de l'acétate d'éthyle:tétra- ^ hydrofuranne (2:1) (300 ml) et on sépare les phases. On sature la phase aqueuse avec du chlorure de sodium et on ..
25 extrait de nouveau avec 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle: tétrahydrofuranne (2:1), On lave les extraits organiques réunis avec 200 ml de saumure et on extrait de nouveau la saumure de lavage avec 2 fois 150 ml d'acétate d'éthyle: tétrahydrofuranne (2:1), On sèche les extraits organiques 30 réunis sur du sulfate de sodium et on concentre jusqu'à obtention d'un solide qu'on triture avec 40 ml d'éther diéthylique, on sépare par filtration et on sèche pour obtenir 1,16 g du composé du titre sous forme d'une poudre; /X7q1 “120° (c 0,51 dans DMS0); λ max (éthanol): 232,5 nm 35 (€ 18 700) et 315 nm (& 31 100)î^max (Nujol): 3700-2100 * (NH2 i NH + 0H), 21215 (-CsC), 1762 (^-lactame), 1730 (-CD H), 1675 cm"1 (-C0NH-); Z(DMS0-dfi): 0,44 (-C0NH-), 1a\_ > - 68 - Γ \ 2,74 (ΝΗα), 2,88 (-CH*CH-C=^C-CH3) , 3,15 (thiazolyle), 3,91 χ (-CH=CH-C=C-CH3), 4,14 (7Η), 4,75 (6Η), 5,36 (-0CH2C02-), 6,13, 6,38 (2-CH2)» 7,97 (-C»C-CH3); chromatographie en phase liquide haute pression, 93,2 % de pureté, - 5 Exemple 23
Sel de sodium de 1*acide (6R,7R)-7-/~(Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yl) -2-( carboxyméthoxyimino) acétamido7-3-/(E)-pent-1-Bn-3-ynyl7céph-3-eme-4-carboxyligue
Qn traite 4,59 g de trifluoroacétate de l'acide 10 (6R,7R)-7-/*(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(carboxyméthoxy-imino)acétaraido/-3-/( E)-pent-1-en-3-ynyl7 céph-3-eme-4-carboxylique avec 50 ml dune solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 50 ml d'eau. Lorsque l'efferves-cence a cessé, on sépare le précipité résultant par filtra-15 tion, on lave successivement avec 2 ml d'eau et 3 fois 5 ml d'éther diéthylique et on sèche pour obtenir 0,22 g du composé du titre sous forme de fines aiguilles, point de fusion supérieur à 230eC; ZH7q -75,1° (c 0,42 dans H20; λ (tampon de pH 6) 232,5 nm (ε 16 500), 3:12,5 nm 20 (fc 30 200); Jmax (Nujol) 3700-2500 (NH2 , NH + OH), 2200 (-CSC-), 1752 (£ -lactame), 1688, 1535 (-C0NH-), > 1600 cm’1 (-C02-); t (D20)î 2,96 (thiazolyle), 3,07 (-CH*CH-CsC-CH3), 4,19 (7H), 4,20 (-CH=CH-CSC-CH3), 4,76 . ^ (6H),· 5,44 (-0CH2C02-), 6,32, 6,43 (2-CH2), 8,05 ^ 25 (-C5C-CH3).
Exemple 24 a) (2'R,6R,7R)-7-(2'-t-butoxycarbonvlimino-2'-phénvlacét--amido)-3-/*(E)-pent-1-à n-3-ynyl7-céph-3-ème-4-carboxylate de diméthvlphényle 30 A une solution de 207 mg du produit de la Préparation 8 dans 8 ml de dichlorométhane, on ajoute 121 mg d'acide 2-t-butoxycarbonylamino-2-phénylacétique, 115 mg d'hydrate de 1-hydroxy-benzotriazole et 155 mg de dicyclohexylcarbo-diimide. On agite le mélange à 23°C pendant 17 heures, 35 On sépare le solide précipité par filtration et on lave s avec 2 fois 5 ml de dichlorométhane, puis on lave le filtrat * I et les liquides de lavage réunis successivement avec 10 ml jL- · - 69 - y * · Λ .
d'eau, 2 fois 10 ml d’une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 10 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à sec. On chromatographie le solide obtenu sur 25 g de gel de silice en 5 éluant avec un mélange 15ï1 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On réunit les fractions appropriées et on évapore pour obtenir 195 mg du compose du titre sous forme d'un solide, point de fusion 178 à 180°C; Λ (EtOH) 326,5 nm (t 26 880).
10 b) Trifluoroacétate de l'acide (2R*,6R,7R)-7-(2'-amino-ph6nylacetamido)-3-ZTE)-pent-1-èn-3-ynyl7céph-3-èma-4-carboxylique A un mélange de 167 mg du produit du stade a) et de 0,3 ml d'anisole, refroidi dans de la glace, on ajoute 2 ml 15 d'acide trifluoroacétique. On agite la solution dans de la glace pendant 1 heure, et on la verse dans 70 ml d'éther diisopropylique agité. On sépare le solide précipité (41 mg) par filtration et on sèche. On concentre le filtrat sous vide et on triture le résidu avec 50 ml d'éther. On sépare 20 le solide résultant (52 mg) par filtration. On réunit les deux lots de produit, on triture avec 5 ml d'éther, on sépare par filtration et on sèche pour obtenir 88 mg du composé du titre; Λ (EtOH) 332,5 nm (& 21 580); v lu SX · î .
X (Nujol) 3700 à 2100 (NH, 0H, NH,+), 2220 (C=C), 25 1772 (acétidine-2-one C=0), 1700 (acide carboxylique C«0), 1675 (amide C»0), 1570 (carboxylate C*0) et 725 cm“^ (phényle); ^(DNSO-dg)·. 0,42 (NH), 2,3 à 2,8 (protons phényle et NH3+), 2,94 (d, 3 17Hz, CH=CH-C5C), 4,03 (d, 3 17 Hz, CH=CH-CSC), 4,21 (C?-H), 4,89 (d, 3 5Hz, CgH), 30 4,93 (PhCH), 6,25 et 6,51 (ABq, 3 18Hz, C2~H2) et 7,99 (ch3).
Les exemples ci-après illustrent quelques formulations pharmaceutiques selon l'invention Exemple A
' 35 Poudre sèche pour injection ï On remplit des fioles de verre, dans des conditions r-L aseptiques» -pvec du sel de sodium de l'acide (6R,7R)-7-
Mi -70- /tZ)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(carboxyméthoxyiraino)acéta-mido7-3-/(E)-pent-1-èn-3-ynyl7céph-3-em«.-4-carboxylique stérile, de telle sorte que chaque fiole contienne une quantité correspondant à 1 g de l'acide de céphalosporine 5 anhydre* On purge les espaces vides dans la fiole avec de . l'azote stérile; on ferme les fioles avec des disques de caoutchouc ou des tampons, et des capsules de métal (appliquées par sertissage)· Le produit peur être reconstitué par dissolution dans l'eau pour injection ou dans 10 tout autre véhicule stérile approprié, immédiatement avant administration.
9
Exemple B
Comprimé pour administration orale aq/comprimé Céphalosporine 250 15 Sel de sodium du glycoUate d'amidon '5
Cellulose microcristalline 45
Lauryl sulfate de sodium 3
On tamise l'acide (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-a!ninothiazol-4-yl)-2-(carboxyméthoxyimino)acétamidci7-3-/tE)-pent-1-Bn-3-20 ynyl7c£ph-3-ème-49carboxylique et la cellulose microcristalline sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,42 mm. On tamise le sel de sodiuifa du glycollate d'amidon λ -et le lauryl sulfate de sodium sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,250 mm. On mélange les poudres 1 25 dans un malaxeur approprié jusqu'à ce qu'on obtienne un ; produit homogène. On comprime sur des matrices appropriées sur une machine à pastiller automatique. On peut enduire les comprimés d'une mince couche de polymere appliquée selon les techniques usuelles de revêtement de film. Un 30 pigment peut être incorporé dans le revêtement de film.
D'autres composés de l'invention peuvent être formulés I d'une manière semblable.
I; A
J , i

Claims (10)

1, Composés de formule générale I À HH* !» e R —(i) qT N CH=CH-C=C-R2 COOR3 dans laquelle R représente NH« ou un groupe amino acylé ou eilylé; 2 # * 5. représente un atome d'hydrogène ou d'haiGgène ou un groupe alcoyle, aryle, carboxyle ou alcoxy(inferieur)- carbonyle; 3 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxyie^ bloquant; 10. est )S ou ^-3 —^ 0 (&C - ou ^-) ; et ‘ la ligne tiretée reliant les positions 2, 3 et 4 indique que le composé est un composé de céph-2-ème ou de céph-3« ème .
2 J-J. J a. (IC) \ c »* ο \i^CH = CM-C f c - R OR j COOH , -H Pans laquelle R représente un atome d'hydrogene ou un groupe méthyle, éthyle, carboxy-méthyle, 2-carboxyprop-2-a yle, carbamoylméthyle ou méthoxycarbonylméthyle et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en et leurs sels, solvatés non-toxiques et leurs esters non-toxiques métaboliquement labiles.
2. Composés de formule (la) H H - r'nH — 0*—8CH-CH-CSC-R (I*).
15 COOH dans laquelle R est un. groupe acyle choisi parmi: (i) un groupe de formule R^HjCO-, dans lequel Ra est un groupe aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué, ayant un ou plusieurs 20 hetéroatomes choisis parmi S, N et 0 dans le noyau, dfj (ii) un..groupe de formule - C - CO r b 11 .. Φ V°RC * · **' Γ - 72 - aans laquelle est un groupe aryle carbocyclique ou hétérocy-clique eventuellement substitué, et R est un atome d'nydrogène ou un groupe acyle, alcoyle, alcenyle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcoyalcoyle, aryle ou;.araloqyle éventuellement substitué; et 5 (iii) un groupe de formule R^CH-CO- dans laquelle est k tel que défini ci-dessus pour Ra ou un groupe carbo-cyclique éventuellement substitué et X est un groupe amino, hydroxyle, hydroxylB acylé, carboxylë ou carboxyle estérifié; 10 et R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alcoyle, aryle, carboxyle ou alcoxy(inférieur)-carbonyle/ et leurs sels, solvatés, 1-oxydes non-toxiques-et leurs esters non-toxiques, métaboliquement labiles1
3. Composes selon la revendication 2, de formule (ib): ^ C — Co H H--- ! L[1 . U« \ 4ch-ch-c1c-r ORc ο f COOH • h 1 (dans laquelle R représente un groupe thiazolyle, thia-diazolYle, furyle, thiényle ou pyrimidyle éventuellement substitue par un ou plusieurs substituants choisis parmi 20 des groupes amino ou halogéno (chlore1 bromo ou iodo), Rc^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en alcényle en ^2-49 31°ΥηΥΐβ θη ^2-4' cycloalcoyle en .C3-g ou cycloalcoyl(C3_g)alcoyle (Cj-4) éventuellement substitué par un groupe carbamoyle, méthyl-carbamoyle, 25 diméthylcarbamoyle, carboxyle, alcoxy(C2-5)-carbonyls ou halogéno et représente un atome d'hydrogène ou un groupe = . alcoyle en phényle, carboxyle ou alcoxy(C2_5)-carbo- ^ nyle) et leurs sels, solvatés non-toxiques et leurs esters /< ^ non-toxiques, métaboliquement labiles1 ^ A1 Ι-ψ * - 73 -
4, Composés selon la revendication 2, de formule (le): i. *ri>. r/ V* ^---C. -C.ONH -.-
5. Composés selon l'une quelconque des revendications 10 précédentes, dans lesquels le substituant 3 sur le noyau de céphalosporine est dans la configuration trans.
6. Composé selon la revendication 2, choisi parmi: l'acide (6R,7R)-7-/*(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-£arboxyméthoxyimino) acétJBmido7-3-/’(E)-hex-1-en-3-yny]s/r 15 céph-3-ème-4-carboxylique; et l'acide (6Rf7R)-7-/ÎZ)-2-(2-arainothiazol-4-yl)-2-('carboxyraéthoxyimino) acétamido/-3-/’(E)-but-1-en-3-ynyl7-· céph-3-eme-4-carboxylique.
7. Acide (6Rt?R-7-/*(z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- 20. carboxyméthoxyimino) acétamido/-3-/'( E)-pent-1 -en-3-ynyl/- céph-3-ème-4-carboxylique et ses sels, solvatés non-toxiques et ses esters non-toxiques métaboliquement labiles.
8. Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé βη ce qu'il consiste: 25 (A) (pour la préparation de composés dans lesquels B, R , R et la ligne tiretée sont tels que définis dans la revendication 1 et R représente un groupe amino acylé)* è acyler un composé de formule (l) ou un de ses sels, . p dans lequel R représenté un groupe amino ou amino silyléj % . .1ou  ^ ψ a» „ * r- * r \ - 74 - (B) (pour la préparation de composée dans lesquels B, R et R et la ligne tiretée sont tels que définis dans - la revendication 1 et R représente un groupe amino silylé), à silyler un composé de formule 1 ou un de ses selst dans 5 lequel R représente un groupe amino; ou (C) à faire réagir un composé de formule (IV) RA -p_p'® N. J-J JL (IV> o * COOR3 •X (dans laquelle R , B et la ligne tiretée sont tels que dans la revendication 1 ; R représente NH2 ou un groupe 10 amino silylé ou acylé ou une forme protégée du groupe amino acylé; et Y représente un substituant capable de . , réagir avec un ou plusieurs réactifs pour former ou intro- o duire un groupe de formule -CHs=CH-C5C-R en position 3) avec 1 ou plusieurs de ces réactifs*
9. Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste à former un composé de formule (id) H . H “«—P >8>n 0 (Id) COOR3 dans laquelle 2 20. représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alcoyle, aryle, carboxyle ou alcoxy(inférieur)-j „ carbonyle; j R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ! i carboxyle-’bloquant; 25 | 71 représente un groupe choisi parmi: 0 t' - 75 - (i) un groupe de formule R^HgCO-, dans lequel Ra est un groupe aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, ^ éventuellement substitué, ayant un ou plusieurs hétéro-atomes choisis parmi 5, N ou 0, dans le 5 noyau, (ii) un groupe de formule R^ - C -CG- B. vorc dans laquelle R*1 est un groupe aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, et Rc est un atome d'hydrogène, ou un groupe acyle, 10 alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cyclo- alcoylalcoyle, aryle ou aralcoyle éventuellement substitué; et (iii) un groupe de formule R^H-CO, dans lequel R^ est tel que défini ci-dessuiâ et X est un groupe amino, 15 hydroxyle, hydroxyle acylé, carboxyle ou carboxyle estérifié; ou R^ représente une forme protégée des groupes (i.) è (iii) ci-dessus; B est ou —a q (d - ou £>-); et 20 la ligne tiretée . reliant les positions 2, 3 ou 4 indique * que le composé est un composé de céph-2-ème ou de céph-3-eme7 ou \in de leurs sels, solvatés ou esters, par l'un quelconque des procédés suivants: 25 (A ) acylation d'un composé de formule II H « «2N--j γ' P ^ O ^ CH=cH-c="C-R^ COOR3 \-a » 2 3 C . > (dans laquelle B, R , R et la ligne tiretée sont tels que ψ définis ci-dessus) ou d'un' de ses -sais ou dérivés N-sllylés ï ν' - 76 - * » » A avec un acide de formule III R1ACD0H (III) è* (dans laquelle R^A est tel que défini ci-dessus) ou avec ' un agent d’acylation correspondant; ou 5 (B^) réaction d’un composé de formule (iVa) H H _ r1ahn J-N ^ J?- Y ο ^ (iva) COOR3 (dans laquelle R , B et la ligne tiretée sont tels que définis dans la revendication 1; R1A a la signification donnée ci-dessus pour R ou représente une de ses formes . 10 protégée#,et Y représente un substituant capable de réagir avec un ou plusieurs réactifs pour former ou introduire un groupe de formule -CH=CH«*C50R en position 3), avec un ou plusieurs de ces réactifs, apres quoi, si nécessaire et/ou désiré dans chaque cas, l’une quelconque des opéra-15 tions suivantes peut être exécutée dans toute séquence appropriée: f 2 x 3 i) conversion d’un isomère Zx* en l’isomère . désiré, ii) réduction d’un composé dans lequel B est ^ 0 20 pour former un composé dans lequel B est^S, iii) oxydation d’un composé dans lequel B est ^:5, pour former un composé dans lequel B est "^5—^0, iv) formation d’un sel non-toxique, v) formation d’un solvaté, 25 vi) formation d’un ester non-toxique, métaboliqueraent labile, vii) séparation des isomères, , viii) isomérisation de la double liaison dans là chaîne J latérale en position 3 de la configuration cis en C 30 ~p la configuration trans, ou vice versa, et 'A /( * ^ n« - 77 - s < t ix) élimination de tout groupe carboxyle-bloquant et/ou O-ouN-protecteur.
10. Compositions pharmaceutiques contenant, en tant s qu*ingrédients actifs,.au moins un composé selon la reven- v 5 dication 2, associé avec un ou plusieurs véhicules et/ou excipients physieiogiquement acceptables. * >; • > V
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