JPS6156185A - セフアロスポリン抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はセファロスポリンにおけるまたはそれに関する
改良に関する。より詳しくは本発明は価値ある抗生物質
活性を有する１＃規セファロスポリン化合物およびそれ
らの誘導体に関する。 不明１１ｆ［ｌ誉ｅこおけるセファロスポリン化合物は
「ジャーナル・オプ・ジ・アメリカン・ケミカ／ｌ／−
ンサエテイ（、Ｔ、Ａｎｎｅｒ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、）
Ｊ　１４８４巻第６４００貞（１９６２年）の記載に従
い「セファム」に関して命名するものでｉｂヤして「セ
フェムＪなる語４］は１個の二重結合を有する基本的な
セファム構造を指すものである。 セファロスポリン抗生物質は、人１１７］および動物に
おける切涼注細函によって惹起される疾病の治療に広く
使用されてお９そして特にベニンリン化合物のような他
の抗生物質に対して耐性を示す＃ｌｌＩｍによって惹起
される疾病の治療およびペニシリン感受性恵者の治療に
有用である。 多くの場合において、グラムｌｉＩ性およびグラム陰性
微生ｖｔＪの両者に対して活性を示すセファロスポリン
抗生物質を使用することが望ましくそして相当せの研兜
が種々な型の広いスはクトルのセファロスポリン抗生物
質の開発に向けられてきた。 英国特ｆＦ第１，３４２，２４１号には、置換されたか
または未置侠の１１１１肪族、項状脂肪族、芳香族また
は匁香脂肋族基によって場合により置換され℃いること
かでさるビニル基ＶＣよって６−位がｔＭ、撓されてい
ることを特徴とする種類のセファロスポリン抗生′＋Ｊ
Ａ貫が記載烙れている。 ′　　　　　英画特ｆＦ第１．３９９．０８６−シ」に
は７β−（α−エーテル化オキシイミノ）−アンルアミ
ド基（−ｆ：のオキシイミノ基はシン配置を有する〕を
含有すル新規な種類のセファロスポリン抗生物質が記載
きれている。この種類の抗生物質化合物は、種々のグラ
ム隘性細菌によシ産生されるβ−ラクタマーゼに灼する
％Ｋｒ１１ｉい安定性と組合わされたグラム陽性および
グラム随性ａ菌に対する高度な抗菌活性によって特徴づ
けられる。セファロスポリン化合物の３−置換基はなか
んずく場合により置換きれていてもよいビニル基でおる
ことができる。 英国特軒第１．４９６．７５７号は７β−（シン−α−
エーテル化オキシイミノ）アシルアミド基を有するセフ
ァロスポリン抗生物質に関するものであり、ここではエ
ーテル化基はカルボキシル基によってｆｆｔ換されてい
る。６−［換基はなかんずく場合によりｔ１１３！ｌＩ
！されていてもよいビニル基であることができ、ヤして
ろ−（２−メトキシカルボニル）ビニルまたＵ３−（２
−シアのビニル基を有する化合物が例示されている。 ヨーロッパ％軒出願第３０６３０号には６−位に未置換
ビニル基そして７β−位に広範囲のあシうる置換基を有
するセファロスポリン抗生物質が公開されている。％′
ＦｆＦｉｈｖ求されている化合物の一つ、すなわち（６
Ｒ，７Ｒ）　−７−ＮＺ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）　−２−（カルボキシメトキシイミノ）
アセトアミド〕−３−エチニル−セフ−３−エム−４−
カルボキシレートは、マウスに経口投与された場合にグ
ラムｂａａｓでろるスタフイロコックス・オーレウス（
１３ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕａ）の自
体に対して実實上例ら活性を有しないが、経口投与によ
るヒトの治療に臨床上試用してうまくいったことが報告
されている。ざらに冑腸管からのその吸収はでの架力学
的牛誠期がそうでるるようＫはどほどのみである。 しかしながら、良好な経口吸収と組み合わせて、グラム
階柱およびダラム陰性＃Ｉ菌の両方に対して良好な活性
を有する化合物に対する要求が一般に存在する。今、Ｐ
ｆｒ遠される好都合な性質を一般的に示すある棟のｌｒ
規な６−（場合により置換されたブドー１−エン−３−
イニル）セファロスポリン化合物が見出された。これら
化合物の保護された形態およびその前駆物質も本発明に
よる活性な抗生物質の製造における中間体として価値が
ある。 従って、本発明の特徴の一つによれば、一般式（１） 〔式中Ｒは−ＮＨ２またはアシル化されたかまたはシリ
ル化されたアミノ基でろり、Ｒ２は水素またはハロゲン
原子またはアルキル、アリール、カルボキシルまたは低
級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ３は水素原子また
はカルボキシル保護基であり、Ｂは〉Ｓ″または〉Ｓ（
（α−またはβ−）でめシそして２−１３−および４−
位に架かる点線はその化合物がセフ−２−エムまたはセ
フ−３−エム化合物であることを示す〕を有する化合物
、およびそれらの塩、溶媒和物およびエステルが提供さ
れる。 本発明のもう一つの局面によれは式（１ａ）Ｈ ００Ｈ 〔式中Ｒ１は、 （１）　　式Ｒａ０Ｈ２００−（式中Ｒａｑ８．　Ｎオ
ヨヒ０カラ選択される１個またはそれ以上のへテロ原子
を項中ＫＮする場合によりｉｔｌ換されていてもよい５
−または６−員の複素環式アリール基である）を有する
基、 ”＼。８゜ （式中Ｒｂ＃′ｒ、場合により置換されていてもよい炭
素環式またけ複素環式アリール基であう、そしてＲｏは
水素原子であるか、または場合によυ置換されていても
よいアシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール複素環
式−または炭素環式またはアラルキル（複素環式または
炭素環式）基である）を有する基、および （式中Ｒ（ｌはＲ８について前ｉｉａ　”ｉｔｌ　Ｍさ
れたとお多でめるかまたは場合によりｆ換されていても
よい炭素環式基であり、そして又はアミン、ヒドロキシ
ル、アシル化さｎｆｃヒドロキシル、カルボキシルまた
はエステル化されたカルボキシル基で必る）を有する基
。 かりなる群から選択されるアシル基であシ、そしてＲ２
は水濡′！たはハロゲン原子、またはアルキル、アリー
ル（炭素環式または複素環式）、カルボキシル筐たは低
級アルコキシカルボニル基で必る〕を有するセファロス
ポリン抗生物質およびそれらの無福性の１．１−オキサ
イドおよび無褥注の代謝−ヒ不安定なエステルが提供さ
れる。 本発明化合物の１−オキサイドはα−またはβ−形でｉ
ｂうるが、しかし本発明化合物のスルフイツトが好まし
い。 本発明による化合物中においてＲ１が式％式％ を有する基を表わす場合、本発明化合物はオキシイミノ
基の配置に関してシン異性体である。 シン異性形態はカルボキサミド基に関する一〇ＲＯ基の
配置によシ定義きれる。不明＃１誓において、シン配置
は構造上 Ｒ１）　　０−０ＯＮ　Ｈ− ＼。、。 として示される。 本発明のかかる化合物における７−１１１１鎖中のオキ
シム基が幾何異性を生ずるので、対応するアンチ異性体
との幾分かの混合物が生じうろことは理解されよう。 本発明の化合物が３−置換基に関して幾何異性体として
存在することもさらに認識されよう。 従って、二重結合上の置換基はシス真性形、すなわち であるかまたはトランス異性形、すなわちであることが
できる。かかる幾何異性体の両方ならびＫその混合物は
本発明の範囲内であることが意図される。 Ｈ＆についての改素墳式アリール基の例には３−および
４−インオキサシリル、テトラゾリル、チアゾリル、フ
リル、チェニル、インチアゾリル、チアジアゾリル、ピ
ラゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびオキサジアゾ
リルが＆含される。かかる基は、例えば１閂またはそれ
以上のハロゲン原子（例えば塩素、臭素または沃素）、
マタハニトロ、ヒドロキシル、アミノ、低級（例えばＣ
１〜６）アルキル、低級〔例えば０１〜６〕アルコキシ
１ｆｃｄ低ＮＣ例えば０２〜６）アシルオキシ、例えば
アルカノイルオキシ基によって場合により置換されてい
ることができる。 Ｒｂについての好ましい炭素環式または複累積式アリー
ル基には、例えば、フェニル、チアゾリル、インチアゾ
リル、フリル、チェニル、チアジアゾリル、オキサジア
ゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピ
リミジニルが包含される。かかる基は例えば１個または
それ以上のハロゲン原子例えば塩素、臭素または沃素、
またはニトロ、ヒドロキシル、アミン、低級（例えは０
１〜６）アルキル、低級（例えば０１〜６）アルコキシ
または低級（例えば０２〜６）アシルオキシ、例えばア
ルカノイルオキシ基によって場合によ、ａｔｖＩｔ換さ
れていることができる。 Ｒ６の特に好ましい基は２−アミノチアゾール−４−イ
ルである。 基Ｒ０の例にＦｉｏ、〜４アルキル（例えばメチル、エ
チルまたはプロプ−２−イル）、０２〜４アルケニル（
例えばアリル）、０２〜４アルキニル（例工ばプロピニ
ル）、０３〜６シクロアルキル（例えばシクロブチルま
たはシクロペンチル）、０３〜６シクロアルキルー０１
〜４アルキル（例えばシクロプロピルメチル）、アリー
ル基例えばフェニル基、またはＳ、ＮおよびＯから選択
される少くとも１個のへテロ原子を含有する５−または
る−員の？Ｊ素壌式基例えばチェニル、フリルまたはピ
リジルまたはアラルキル基例えばベンジルまたはフルー
３−イルメチル、または０２〜６アルカノイル基例えば
アセチルが包含される。 基Ｒ０は、例えば、ヒドロキシル、アルコキシ（例えば
メトキシ）、アミン、置換アミン（例えばメチル−また
はジメチル−アミノ）、ニトロ、カルバモイル、置換カ
ルバモイル（例えばメチル−またはジメチル−カルバモ
イル）、カルボキシル、エステル化カルボキシル（例え
ばメトキシカルボニルのような０２〜５アルコキシカル
ボニル）およびシアノ基、またはハロゲン原子（例えば
塩素、臭素または沃素）によって場合により置換され℃
いることができる。Ｒｏの特に好ましい基はカルボキシ
メチルである。 基Ｒ４０例には基Ｈａについて先に列挙された基が包含
される。加えてＲｄは例えばフェニル、４−ヒドロキシ
フェニル、シクロヘキサ−１，４−）　：Ｌ　７−１−
イル、ナフチルおよびベンゾチェニルから選択されるこ
ともできる。 基Ｘの例にはアミン、アセトキシおよびエトキシカルボ
ニル基が包含される。 基Ｒ２の例には水素、クロロ、ブロモ、０１〜４アルキ
ル（例えばメチルまたはエチル）、７エ二ル、フリル、
カルボキシルまたは０２〜５アルコキシカルホニル例え
ばメトキシカルボニルカ包含される。 本発明化合物は互変異性形態（例えば、Ｒｈが２−アミ
ノチアゾリル基である場合）で存在できそしてふかる互
変異性形態例えば２−アミンチアゾリル形態が本発明の
範囲内に包含されることは理解きれよう。 本発明にはまた式（Ｉａ）を有する化合物の溶媒和物（
％に水和物）もその範囲内に包含される。 また式（Ｉａ）をＭする化合物の無毒性塩の溶媒和物と
よび式（Ｉａ）イ有する化合物の無毒性の代謝上不安定
なエステルの無毒性の塩および溶媒和物もその範囲内に
包含される。 本発明による式（１ａ）の化合物は広い種負のグラム陽
性およびグラム函性Ｍ菌に対し抗菌活性を示す。 本発明０式（１ａ）を有する化合物は種々の腸内菌科〔
例えばエシェリヒア・コリ（馳ａｈθｒｉｏｈ１ａｃｏ
ｌｉ）　ｓクレブシェラ・プノイモニアエ（Ｋｌθｂ−
ｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、シゲラ俳ソネ
イ（Ｓｈｉｇｅｌ、１ａｓｏｎｎθ１）、エンテロバク
タ−・クロアカニ（Ｆｉｎｔｅｒｏｂａａｔｅｒ　ｃｌ
ｏａｃａｅ）、セラチア伊マルセスセンス（Ｓｅｒｒａ
ｔｉ−ａ　ｍａｒｃｅｅｃｅｎｓ）　、シトロバクタ−
ｅデイパーズス（Ｏｌｔｒｏｂａｃｔｅｒ　ｄｉｖｅｒ
ｓｕｓ）、プロピデンスＮ　（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｏｅ　
５ｐｅｃｉｅｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔ
ｅｕｅ　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ）　、および％にプロテウ
ス９ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）
およびプロテウス・モルガニ−（Ｐｒｏｔｅｕａ　ｍｏ
ｒ−ｇａｎｉｉ）のようなインドール陽性プロテウス細
菌〕およびヘモフィルス・インフルエンｆ（Ｈａθｍｏ
−ｐｈｉｌｕｓ　１ｎｆ１．ｕｅｎｚａｅ）の囲体に対
し篩い活性を示すことが見出された。これらはまたスタ
フイロコックス・オーレウスのようなグラム陽性粗菌に
対しても活性でりる。 トランス配置ｄにおける式（Ｉａ）の化合物は経口投与
ＶＣ際し良好に吸収されることが見出された。 本発明による好ましい種類の化合物は式（？ｂ）〔式中
　ｂｌは場合によりアミンまたは・・口（塩素、臭素ま
たは沃紫）から選択される１　１１＃またはそれ以上の
置換基により＃換されていてもよいチアゾリル、チアシ
アグリル、フリル、チェニルまたはピリミジル基を表わ
し、Ｒｏｌけ水素原子でわるか゛まｆｃＶｉＪＭ合によ
りカルバモイル、メチル−カルバモイル、ジメチルカル
バモイル、カルボキシル、０２〜５アルコキシ力ルボニ
ルマタはハロによってｔｔｍされていてもよい０１〜４
アルキル％０２−＋４アルケニル、ｃ２〜４アルキニル
、Ｃ３−＋、６シクロアルキルまたは０３〜６シクロア
ルキルー０１〜４アルキル基でありそしてＲ２は水素原
子またＨ０１〜４アルキル、フェニル、カルボキシルま
たは０２〜５アルコキシカルボニル基である〕によって
表わされうる。前記したよりなグンム陰性細因に対する
こ扛ら化合物の活性は一般に高くそして多くのβ−ラク
タマーゼ産甜注グラＡ雲注菌株に及ぶ。これし化合物は
またグラム陽性およびグラム酪性細面の範囲によｐ産生
されたβ−ラクタマーゼに対してもＡｉい安定性を有す
る。 本発明により好筐しいｍ類の化合物は武（１ｃ）（式中
　ｃｌは水素原子またはメチル、エチル、カルボキシ−
メチル、２−カルボキシプロブ−２−イル、カルバモイ
ルメチルまたはメトキシカルボニルメチル基で必９そし
てＲ２＋は水菓原子または０１〜４アルキル（例えばメ
チルまたけエチル）基である）およびそれらの無毒性の
塩および無毒性の代謝上不安定なエステルにより表わさ
れうる。 式（Ｉａ）を有する化合物は広い範囲のグラム陽性およ
びグラム陰性細菌に対し良好な活性を嘴゛することが見
出された。 式（ＩＣ）（式中３−１ｔ’換基はトランス配置である
）を有する化合物は経口投与に際し良好に吸収されるこ
とが見出された。従って、トランス異性体およびそれら
の無毒性の項および無毒性の代謝上不安定なエステルは
本発明のよシ特別に好ましい化合物である。 それらの良好な経口吸収および島い抗菌活性ゆえに特別
に好ましい本発明による２袖類の化？ 合物は （６Ｒ，７Ｒ）　−７−［：（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−Ｃカルボキシメトキシイ
ミノ）アセトアミド）　−３−Ｃ（ｆ！Ｊ−へキス−１
−エン−６−イニル〕セフー３−エムー４−カルボン酸
、および （６Ｒ，７Ｒ）　−７−［ｆＺｉ　２−　（２−７ミノ
チアゾールー４−イル）−２−（カルボキシメトキシイ
ミノ）アセトアミド）−３−（■）−ブドー１−工ン−
６−イニル〕七フー３−エムー４−カルボン酸 である。 本発明による卓抜した化合物は＃ＩＩ造式％式％ メトキシイミノ）アセトアミド３−６−Ｃ（→−ベント
ー１−エンー３１ニル〕セフ−６−エム−４−カルボン
酸およびそれらの無毒性の塩および無＃ｌ注の代謝上不
安定なエステルである。 この化合物は生体外および生体内の両方において、グラ
ム陽性細菌に対し良好な活性を竹しそして広いス被りト
ルのグラム陰性細菌に対して高い活性を有する。このも
のｉｉ′経口投与に際して良好に吸収されそし℃経口投
与により小箇歯動物の実験的な感染〔例えばエシェリヒ
ア・コリおよびスタフイロコックス・オーレウス〕の治
療に好結果を以って使用された。さらに、このものはマ
ウスにおいて蓬けずれた長い薬力学的半減期を有するこ
とが見出されそしてこのことは通常より投薬回数を少な
くすることが可能でるることを意味する。経口による吸
収、生体内における広いスペクトルの抗菌活性の良好な
レイルおよび長い薬力学的半減期のこの組み合せは、従
来入手できた大抵のセファロスポリン抗生物質が経口投
辱に際して有効でなくそしてよりしばしばの投薬を必要
としたという点で特に焉くべきことで必る。 式（Ｉａ）の化合物中に存在する１個またはそれ以上の
カルボキシル基の反応により形成されうる無毒性の塩誘
導体にはアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカ
リウム塩）およびアルカリ土類金構塩（例えばカルシウ
ム塩）のような無機塩基塩、アミノｒＲ塩（例えばリジ
ンおよびアルギニン塩）およびＭ機塩基塩（例えばプロ
力イン塩、フェニルエチルベンジルアミン塩、ジベンジ
ルエチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジェタノ
ールアミン塩およびＮ−メチルグルコサミン塩）が包含
される。他の無毒性塩誘導体にはその化合物が塩基性基
を含有する場合は例えば塩酸、良化水素酸、硫酸、硝酸
、燐酸、蟻酸およびトリフルオロ酢酸で形成される酸付
加塩が視さされる。壇はまた、例えばアミノまたは四級
アミン基またはスルホン酸基を汀有するボリスナレン街
脂または交叉結合ポリスチレンジビニルベンゼン共’ｄ
（合体樹脂ト、またけカルボキシル基をａＭする樹脂例
えばポリアクリル酸衛脂とで形成される樹脂酸塩の形態
でらることもできる。式（１ａ）の化合物の浴注塩基塩
（例えはナトリウム塩のようなアルカリ金Ｗ４塩）は投
与に除してかかる塩が身体中に速やかに分配されるので
治療上の適用に使用さ扛うる。しかしながら、式（１ａ
）の不ｆｊ注塩が特定の通用例えばデボ製剤中に使用す
るのに所望される場合、かかる塩は慣用の方法、例えば
適当な有機アミンを用いて形成されうる。 これらの塩および、トルエン−ｐ−スルホン酸およびメ
タンスルホン酸との塩のような他の塩誘導体は式ＣＩ＆
）を有する本発明化合物の製造および／まｆＣは梢製に
おける中間体として、例えば以−ドに記載きれる工程に
おいて使用されうる。 式（１ａ）を有する親化合物中の１１１１またはそれ以
−りのカルボキシル基のエステル化により形成されうる
無毒性の代謝上不安定なエステル誘導体にはアシルオキ
シアルキルエステル例工ばアセトキシ−メチルまたは一
エチルのような低級アルカノイルオキシ−メチルまたは
一エチルエステルー＊＊ｕピバロイルオキシメチルエス
テル、およびエトキシカルボニルオキシエチルエステル
のようなアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル
が視性される。前ｄ己したエステル誘導体に加え、本発
明には他の生理学的に受容しうる等価物の形態をした式
（Ｉａ）の化合物、すなわち代謝上不安定なエステルと
同様に生体内でもとの式（Ｉａ）を有する抗生物質化合
物に変換される生理学的に受容しうる化合物がその範囲
内に也まされる。 本発明による式（１ａ）の化合物は呼吸管感染および尿
路感染のような人間および動物の病原性ａｍにより惹起
される棟々の疾患の治ａＩＫ使用されうる。 本発明の他の局面によれば、 （Ａ）　　Ｒがアシル化されたアミン基を表わす化合物
を製Ｊ！ｆするためＶこ、式（■）（式中Ｒはアミノま
たはシリル化されたアミン基である）を有する化合物ま
たはその塩をアシル化するか、または（Ｂ）　　Ｒがシ
リル化されたアミン基である化合物を製造するために、
式１（式中Ｒはアミン基である）をＭ′する化合物また
はその堰をシリル化するか、または （Ｃ）　　弐ａカ （式中Ｒ５，Ｂおよび点巌は前記定義のとおシであシ　
ＲＡはＮＨ２であるかまｆｃはシリル化されたかまたは
アシル化されたアｉ）基でりるかまたはかかるアシル化
されたアミノ基の保護された形態であプそしてＹは３−
位に式−０Ｈ−ＯＨ−頁−Ｒ２を有する基を形成させる
かまたは導入させるための１珈類またはそれ以上の試薬
と反応しうる置換基を衣わ１）を何する化合物な１梱類
またはそれ以上のかかる試薬と反応δせる ことからなる前記定義された一般式（１）を有する化合
物またはそれらの塩、浴媒和物およびエステルの製法が
提供される。 本発明のさらにもう一つの局面によれば、（Ａ１）弐ｆ
ｉｔ） ＨＨ 〔式中Ｒ２は前ｉ己定義のとおりであり、Ｒ６は水素原
子−またはカルホキフル保諌基、例えばエステル形成性
の脂肪族または芳香脂肪族アルコールｔｉｈエステル形
成性のフェノール、シラノールまたはスタンナノール（
これらアルコールフェノール、シラノール塘たはスタン
ナノールは好ましくは１〜２０個の炭素原子を官有する
）の残基でろｐ％Ｂは〉Ｓ−または〉Ｓ→０（α−また
はβ−）でろりそして２−、３−および４−位に架かる
点線はその化合物がセフ−２−エム筺たはセフ−６−エ
ム化合物であることを示す〕を有する化合物またはその
塩、例えば酸付加塩（例′　　　　えば、塩岐、臭化水
素酸、硫酸、硝酸または燐酸のような鉱酸またはメタン
スルホン酸またはトルエン−ｐ−スルホン酸のような有
機酸とで形成される）またはＮ−シリル誘導体を式（１
１０％式％［］ （式中Ｂ１ムはＲ１について前ｄピ定義されたとお９で
るるかまたはその保護さ丸た形態である）を有する酸ま
たはそれに相当するアシル化剤でアシル化するか、また
は （Ｂ１）式（ＩＶａ） （式中ＲＬＡ，Ｒ５、Ｂおよび点線は前記定義のとおり
でありそしてＹは３−位に式−ＯＨ−ＯＨ−０−ＢＯ−
Ｒ２を有する基を形ｈｋさせるか′または尋人させるた
めの１椎類またはそれ以上の試薬と反応しうる置換基を
表わす）を有する化合物を１楠類またはそれ以上のかか
る試薬と反応させる、ことからなる前記定義された式（
Ｉａ）をＭするセファロスポリン抗生物質およびそれら
の無毒性の塩、溶媒和物、１−オキサイドおよび無毒性
の代謝上不安定なエステルの製法が提供される。 もしそれぞれの場合に心安ならばそして／または所望の
場合は、前記定義された式（１ａ）を有する化合物また
は七の無毒性の塩、溶媒和物、１−オキサイドおよび無
毒性の代謝上不安定なエステルを形成させることが所望
きれる場合、任意の下記工程、すなわち 中　△２−５４注体の所望のΔ６ー異性体への変換、（
ｉｆ）　　Ｂが〉Ｓ−＋ｏでわる化合物を還元してＢが
〉Ｓでるる化合物のル成、 Ｑｌｌ）　　Ｂが〉Ｓでろる化合物を酸化してＢが〉ｈ
である化合物の形成、 （い　無毒性塩の形成、 Ｍ　溶媒和物の形成、 （Ｖｌ）　　無′ａ性の代謝上不安定なエステルの形成
、ｃｖ＋ｐ　　異性体の分離、 Ｇ／＋１１１　　３−位側軸中の二重結合のシス配置か
らトランス配置への異性化、またはその逆、および （ＩＸ）任意のカルボキシル保−基および／またはＯ−
またけＮ−保禮基の除去、 が任意の適当な順序で実施されうる。 式（１１または（１ａ）を有する化合物を製造するため
の方法（Ａ）または（Ａ１）において使用されうるアシ
ル化剤にＶｉ酸ハライド臂に酸クロライドまたはブロマ
イドがａ＝される。かかるアシル化剤は適当な酸、例え
ば酸ｆｌｌＤまたはその塩をハロゲン化剤例えば五塩化
燐、チオニルクロライドまたはオキサリルクロライドと
反応させることによシ′ｉｊＩ４製されうる。 酸ハライドを用いるアシル化は水性または非水性反応媒
体中で好都合には−５０〜＋５００好ましくは−４０〜
＋３０℃で、所望の１９合は１黄柏合剤の存在ドに遂行
されうる。適当な反応媒体には水性アセトンのような水
性ケトン、水性エタノールのような水性アルコール、酢
酸エチルのよウナエステル、メチレンクロライドのよう
なハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドノヨうな
アミド、アセトニトリル中ｅうなニトリル、またはかか
る溶媒の２極類またはそれ以上の混合物が包貧される。 適当な酸結合剤には第三アミン（例えばトリエチルアミ
ンまたはジメチルアニリン）、無機塩基（例えば炭削カ
ルシウムまたは直炭醒ナトリウム）、およびアシル化反
応中に遊離されるハロゲン化水素を結合する低級１．２
−フルキレンオキサイド（例えばエチレンオキサイドま
たはプロピレンオキサイド）のようなオキソランが現金
きれる。 酸（例えば式化りを有する酸）はそれら自身が式（１）
またけ（Ｉａ）を有する化合物の製造においてアシル化
剤とし−Ｃ使用されうる。酸ｆｆ１Ｄを用いるアシル化
は９！−ましくけ縮合剤、例えば、Ｎ、Ｎ’−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ　Ｉ−ｒ
−ジメチルアミノプロピルカルポジイミドのようなカル
ボジイミド、カルボニルジイミダゾールのようなカルボ
ニル化合物、またｉＮ−エチル−５−フェニルイソオキ
サゾリウムバークロレートのようなインオキサシリウム
塩の存在下に実施される。 アシル化は例えば活性化されたエステル、対称無水物ま
たは混合無水物（例えばピパリン酸と、またはハロ犠酸
低級アルキルのようなハロホルメートとで形成される）
のような酸（例えば弐〇の酸）の他のアミド形成性線導
体を用いて遂行することもできる。混合無水物Ｆｉまた
燐含有酸（例えば燐酸または亜燐酸）、硫酸または脂肪
族または芳香族スルホン酸（例えばトルエン−ｐ−スル
ホン酸）を用いて形成されることもできる。活性化エス
テルは好都合には例えば、前記した縮合剤の存在下に１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いてその場で形成
されうる。ろるいはまた、活性化エステルは予め形成さ
れることもできる。 遊離の酸またはそれらの前記したアミド形成性ａ導体を
ｍ８するアシル化反応は望ましくは無水の反応媒体例え
にメチレンクロライド、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミドまたはアセトニトリル中で遂行される。 活杓二化のもう一つの方法は、例えばＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドのような低級アシル第三アミドＹｉＪ自す
るハロゲン化炭化水素例えばメチレンクロライドのよう
な溶媒中にカルボニルハフイド、待にオキ１−リルクロ
ライドまたはホスゲン、またけオキシ塩化燐のようなホ
スホリルハライドを添加することＶＣより予め形成され
る溶液または懸濁液と酸（例えば武器を有する酸）とを
反応させることによる。次に２の活性化された形態を適
当な溶Ｉｓ、または溶媒混合物例えばアルコール例えば
水性エタノールまたは水性工業用メチル化アルコール中
で式（１）または１ｌｌ）を有する７−アミノ化合物と
反応きせうる。アシル化反応は好都合にＶｉ−ｓｏ°〜
＋５０℃好ましくは−４０（＋５０℃で、所望の＠台は
例えば前記した酸結合剤（例えはトリエチルアミン）の
存在下に遂行されうる。 所望の場合は、前記したアシル化反応は４−ジメチルア
ミノピリジンのような触媒の存在下に実施されうる。 散（例えば式０１１）を竹する酸）およびそれに相当す
るア／ル化剤は、所望の場合はそれらの酸付加塩の形態
で８ＡＩおよび使用されうる。従って例えば、酸クロラ
イドは好都合にはそれらの塩酸塩として、そして酸ブロ
マイドはそれらの臭化水２Ｍ塩として使用されうる。 前記方法（Ｃ）および（Ｂ１）において出発物質として
使用される式ＧＶＩおよび（ＩＶａ）を有する化合物の
例にＶｉＹが下記の項から選択される基を表わす化合物
が包ま憾れる、すなわち Ｈ）ｃＨ−ｐｃ３〔式中基Ｒ８は同一または相異なるこ
とができ、そしてアルキル、アラルキル、アリールまた
はジアルキルアミノ基または１１固またはそれ以上のハ
ロゲン原子、ニトロ基、シアン基、アミノ基、置換アミ
ノ基（例えはアルキル−またはアシル−置換アミノ基）
またけアシル基によって置換されたかかる基である〕ま
た′　　　　はその基の双性イオン形態、ＩＩ）　　Ｕ
Ｈ２Ｑ、（式中Ｑ＄１基［：ＰＲ０５］ｅ（ＣコＴＲ０
１ｄ前記定義のとおシである）または基Ｐ（０）Ｒｆ２
（ここで基Ｒは同一または相異なることができそしてア
ルコキシ、アリールオキシまたはアラルコキシ基を表わ
し、これらの基は場合によシ１個またはそｎ以上のハロ
ゲン原子、ニトロ基、シアン基、アミン基、置換アき）
基（例えばアルキル−またはアシル−置換アミノ基）ま
たはアシル基によって置換されていることができる月、
■）　　（ＯＨ２）ｎＯＨｏ　Ｃ式中ｎは０または１で
ある）またＶｉｎが１である場合はエノール形態または
その誘導体（例えにアシルａ尋体）、またはＩＶ）　　
（ＯＨ２）ｎＺ　（式中ｎは前記定義のとおシであシそ
して２は容易に置換されうる原子または基例えば塩素ま
たは臭素のようなハロゲン原子、ｉたｈトリノルオロメ
タンスルホニルオキシ、トルエン−ｐ−スルホニルオキ
シ、メタンスルホニルオキシ逢たはアセトキシのような
アシルオキシ基でるる）。 方法（０）および（Ｂ１）は不活性溶媒好ましくは不活
性Ｍ機溶媒申で、そして好都合には−８０℃〜＋１２０
℃好ましくは０〜＋８０℃で実施されうる。適当な不活
性Ｍ愼浴媒には例えば、炭化水素例えばベンセンまたは
トルエン、ハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタン、
エーテル物見ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
またはジオキサン、アミド例えばジメチルホルムアミド
％ジメチルアセトアミドまたはヘキサメチルホスホルア
ミド、スルホキシド例えばりメチルスルホキシド、また
はスルホン例えばスルホランが包言される。 方法（Ｂ１）の％別の態様においては、本発明による化
合物は式（ｌＶａ）（式中Ｙは基−０Ｈ−ＰＲ０５を表
わす）を有する化合物またはその双性イオン形態を、式
（７） ％式％（） 〔式中Ｈ２ａはＲ２について前記定義されたとおりであ
るかまたはトリアルキルシリル基（式中アルキル基は同
一または相異なることができそして、例えば、０１〜６
アルキルから選択されうる、例えばメチルでめる）であ
る〕を有するカルボニル化合物と反応させることにより
調製されうる。 本発明のこの態様においては、反応は幻ましくはハロゲ
ン化炭化水素例えばジクロロメタンのような水と混和し
ない有俄浴媒と水とを貧有する二相系中で実施される。 式（ＩＶａ〕（式中Ｙは基−０Ｈ−ＰＲ８５を表わす）
をＭΦ する化合物は式−〇Ｈ２ＰＲ０５を有するホスホニウム
化合物から塩基との反応によシその場で形成されうる。 適当な塩基には例えばアルカリ金椙およびアルカリ土類
金椙の水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩例えば水嘴化
ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム、燐酸水素ジナト
リウム、水素化物例えば水素化ナトリウム、および有機
塩基例えばトリエチルアミンのような第三窒素塩基、ま
たはアルキルリチウム化物例えばブチルリチウムが包８
される。 式（ｌＶａ）の化合物と弐Ｍ（式中Ｈ２ａはトリアルキ
ルシリル基である）を会する化合物との前記した反応に
おいて形成される中間体は例えば硝酸鋏およびシアン化
カリウムとの反応によりＲ２が水素でりる化合物に変侠
されうる。 方法（Ｂ１）のもう一つの態様においては式（ＩＶａ）
（式中Ｙは基−０Ｈ２Ｑでめる）を自する化合物またけ
その塩は塩基の存在下に式（■のカルボニル化合物と反
応した本発明による化合物を形成しうる。適当な１基に
は前日ピしたものが包ぼ場れる。 式（■ａ）　Ｃ式中Ｙは基−０Ｈ−ｐＲｅ３または一０
Ｈ２Ｑである）を有する化合物は慣用の方法、例えば英
国％許第１，３４２，２４１号またはヨーロッパ％許出
願第３０．６３０号記戦の方法によシ調製されうる。 本法（Ｂ１）のもう一つの態様によれば、本発明の化合
物は式（ＩＶａ　）Ｃ式中Ｙは基−（ｅｈ２）、ｃＨｏ
またはエノール形態またはその心導体で必る）を有する
化合物を式（２） ％式％（ （式中Ｒ２は前ｌ己Ｑ　’ｊＡのとおりでりり、そして
基Ｙ　’Ｐ　ｖｎが１でりる１易合はｍは０でありそし
てｎが０で必る場合は１でわる）をイ（するアニオンン
よ自゛する着桟塩と反応σせることにより調製されうる
。 式ｆｆＤを南するアニオンと１を）ｅ成しうる遠属の例
にはリナッム、マグネ／ラム、水銀、粗鉛、カドミウム
および綱が視せａれる。 Ｙが基−０ＨＯを表わす場合（すなわちｎが０である場
合）、式（■ａ）を有する化合物は式■Ｒ２０ヨ０−０
Ｈ−ＰＲ０３（■） または式（■） Ｒ２−０ミ０−０Ｈ２Ｑ　　　　　　　（Ｖｌｌ）（式
中Ｒ２、Ｒ８およびＱは前記定義のとおシである）を有
する化合物と反応でき、式（■）を有する化合物との反
応は塩基の存在下に実施される。 適当な塩基にはアルカリ金属およびアルカリ土類金属の
水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩、例えば水酸化ナト
リウムおよび炭酸水素ナトリウム、および有機塩基例え
ばトリエチルアミンのような第三窒素塩基およびブチル
リチウムのようなアルキルリチウム化物が包含される。 所望の場合は、式（■）の化合物は相当するホスホニウ
ム化合物と塩基との反応によｐ生成されうる。適当な塩
基には式（■）の化合物と式（■ａ）の化合物との反応
について前記したものが包含される。 式（Ｉｖａ）（式中Ｙは基−（ＯＨ２）ｎＯＨＯを表わ
す）を有する化合物は慣用の方法例えは（英国特許第１
．１５５，０２４号、米国特許第３，３５１，５９６号
またはヨーロッパ％許出願第５５９６２号記戦の方法に
よシ勇製されうる。 本法（Ｂｌのさらに他の態様によれば、本発明の化合物
は式（ＩＶａＸ式中Ｙ式中−（ＯＨ２）ｎＺ（ここでｎ
および２は前記定義のとおシである）を表わす〕を有す
る化合物を式（２） ％式％］（ 〔式中Ｒ２は前記定義のとおりでおりそしてＵは基Ｙ中
のｎが０である場合は−ＯＨを表わし、または基Ｙ中の
ｎが１である場合は基５（０）ＷＲまたはＢｅ（０）ｗ
Ｒ（式中Ｗは１または２でありそしてＲはアリ−〃また
はアラルキル基である〕を表わす〕のアアニンを有する
金縞塩と反応させることＫより調製されうる。 式（２）を有するアニオンと塩を形Ｊ戊しうる金楓の例
には前６己したものが損性される。 Ｕが一〇Ｈを表わす（転）合は、式■のアニオンを有す
る金桶塩は金ＪＡｆ４（例えば銅）ＯＬ合物例えばＬｉ
ｅｕ（０Ｈ−ＯＨ−０＝ＯＲ２）Ｔ［ここでＴは基（Ｏ
Ｈ−ＯＨ−Ｑ−＋０Ｒ２）であるかまたは銅と複合物を
形成しうるがしかし反応に関与しないであろう有機基を
表わしうる〕の形態でありうる。 式（ＩＶａ）Ｃ式中Ｙは基−（ＣＨ２）ｎｚを表わす〕
を有する化合物は慣用の方法、例えば英国％軒第１、３
２６．５５１号および同第１．ｔ６１，３２３−９に記
載された方法で調製されうる。 式（ＩＹａ）（式中Ｙは基−（ＯＨ２）ｎＣＨＯを表わ
す）を？ 有する化合物と式（２）のアニオンを有する金Ｗ４塩と
の前記した反応において中間体アルコールが形成されう
ろことは認識されよう。これは水の脱離により必要な炭
素−炭素二重結合を１する本発明の化合物に変換されう
る。中間体アルコ−１しなメシレート、メシレートまた
はアセテートのよりなアシル化された誘導体に変換しそ
してかくして形成されたアシレートに対し離脱反応を遂
行することが好都合でｓｂうる。式（ＩＶａ）（式中Ｙ
は基−（ＯＨ２）Ｈｚを表わす）を有する化合物と式■
（式中Ｕは基５（０）ＷＲ−またはＢθ（０）ｗＲをを
表わす）の７ニオンを有する金）ｆ４塩との反応により
形成されうる中間体はスルフェン酸またはスルフィン酸
（または相当するセレン酸の離脱によシ３−位に必要な
炭素−炭素二重結合を有する本発明の化合物に変換され
うる。 前記したかかる離脱反応は慣用の方法、例えば中間体が
形りにされるような不活性有機媒体中でそして０〜１０
０℃の温度で遂行されうる。所望の場合は離脱反応は非
求核性塩基例えばトリエチルアミンのような触媒の存在
下ＶＣ−ａ行されることもできる。 前記した方法からの反応生成物は、例えは、未変化のセ
ファロスポリン出発物゛潰および１１０の物質を言上し
うる反応混合物から、書結晶、イオン泳動、カラムクロ
マトグラフィーおよびイオン交換体（例えばイオン交換
樹脂上のクロマトグラフィーによる）または巨大網状樹
脂の使用を含む棟々の方法により分離されうる。 本発明方法により得られる△２−セファロスポリンエス
テル向４体は例えば、△２−エステルをピリジンまたは
トリエチルアミンのような塩基で処理することにより相
当する所望の△５−誘導体に変換されうる。 セフ−２−エムまたはセフ−６−エム反応生成物はまた
、例えば過酸例えば過酢酸またはｍ−５フ 一クロロ過安息香酸との反応によりｒｆＲ化されて相当
するセフ−６−エム１−オキサイドを生成しうる。得ら
れるスルホキシドは所望の場合は次に以下に記載される
ようにして還元されて相当する所望のセフ−３−エムス
ルフイツトを生成しうる。 Ｂが＞Ｓ−＋Ｏである化合物が得られる場合は、このも
のは所望の場合は例えば、アセトキシスルホニウム塩の
場合は例えばアセチルクロライドとの反応によりその場
で調製される相当するアシルオキ７スルホニウムまたは
アルコキシスルホニウム塩の還元により相当するスルフ
イツトに変換されうる。還元は例えば、水混和性溶媒例
えば酢酸、アセトン、テトラヒドロフラン。 ジオキサン、ジブチルホルムアミドまたはジメチルアセ
トアミド中で亜ジチオン酸ナトリウムによるかまたは沃
化カリウムの′ａ液液中おけるヨーゲイトイオンによシ
遂行される。この反応け一２０℃〜＋５０℃で遂行され
うる。 前記方法のいずれかにおいてシスおよびトランス幾何異
性体の混合物が生成される場合は、これらは所望に応じ
、慣用の技法例えば結晶化、分別結晶化またはクロマト
グラフィーにより分離されうる。同様に、その化合物が
７−側鎖中にオキシム基を含有しそしてシンおよびアン
チ異性体の混合物として得られる場合は、かかる慣用の
方法によりシン異性体が得られうる。 シスおよびトランス異性体の分離を促進するには、セフ
ァロスポリンシスおよびトランス異性体の混合物を酸化
して相当するスルホキシドとなし、前記した方法により
シスおよびトランス異性体を分離し、そしてｆｒ望の場
合はスルホ？ キッドを例えばここに記載される方法により必要なスル
フイツトに、＠元することも好都合で必りうる。 もし必要ならほおよび／または所望の場合は、トルエン
のような不活洗浴媒中でシスおよびトランス異性体の混
合物を例えば８０℃〜１１０℃に加熱することによりシ
スＩ４注体は相当するトランス異性体に異性化されうる
。 ある場合、例えば何らオキシム置換基が存在しない場合
は、反応混合物は好都合には沃素のような異性化触媒を
含有しうる。 式（Ｉａ）を有する化合物の代謝上不安定なエステル酩
導体は式（Ｉａ）’に有する化合物またはその塩または
保護された＃Ｉｊ４体を好都合にはジメチルホルムアミ
ドまたはアセトンのような不活性；ｗｍｇ媒中でアシル
オキシアルキルノ１ライド（例えばヨーダイト）のよう
な適当なエステル化剤と反応させ、必要な場合は続いて
任意の保護基を除去することによりａｌｌ製されうる。 式（１）または（Ｉａ）を有する化合物の塩基塩は式（
１）または（Ｉａ）を有する酸を適当な塩基と反応させ
ることにより形成されうる。従って例えば、ナトリウム
″またはカリウム塩はそれぞれの２−エチルヘキサノエ
ートまたは炭酸水素塩を用いて調製されうる。酸付加塩
は式（１）または（Ｉａ）の化合物またはその代謝上不
安定なエステル誘導体を適当な酸と反応させることによ
りＩａ表されうる。 方法（Ａ）、（Ｂ）および（Ａ１）において出発物質と
して使用される式（ｌｌ）を有する化合物（すなわち、
Ｒがアミノ基でめる式（１）の化合物）は式（１）（式
中Ｒは適当な条件下に除去されうるアシル基でアシル化
されたアミノ基である）を有する化合物をＮ−説アシル
することにより一般に調製されうる。特に、前記出発物
質は式（１）〔式中Ｒ２、Ｒ５、Ｂおよび点線は前記定
義のとおシでおり、そしてＨ４Ｖｉ、例えばホルミル、
フェノキシアセチル、フェニルアセチル、置換フェノキ
シ−またはフェニル−アセチル、チェニルアセチル、筐
たは５−アミノ−アジポイル、またはそのカルボキシル
およびアミノ基の一方または両方が保護された５−アミ
ノ−アジポイル、または第三ブトキシカルボニルまたは
かかる炭酸アシル基から選択されるカルボンはアシル基
であるか、または基Ｒ４と隣接水素原子とが一緒になっ
てジカルボン酸から誘導されるジアシル基例えばフタル
イミドまたはマレイミド基を表わし、かくしてＲ４ＮＨ
ｉｉ　Ｎ−で結合した複累墳弐基でわる〕をＭする化合
物ＯＮ−脱アシル化により真束されうる。式（至）の化
合物それ自身は前ｄ己方法（０）と同様の方法によシ調
製されうる。Ｎ−説アシル化は慣用の方法例えば英国特
許第１、２４１．６５５号の記載のようにしてｐａｔ５
を用いて遂行されうる。 あるいはまた式（…）を有する化付物は７−アミノセフ
アロスボリン化合物から前記方法（０１と同様にしてａ
Ｍｌ製されうる。 式亜を有する酸は慣用の技法によりｒＡ製されうる。 ７−１ｔｉｌ鎖がオキシム基なぼ有する本兄明による化
合物製造のための出発物蓋として使用するには、一般式
ＯＩ」する化合物およびそｎに相当する酸ハライドおよ
び無水物、ならびに式（ＩＶａ）の化合物はそれらの／
ン異注体形においてまたは少くとも９０％のシン異性体
をδ有するシン異性体と相当するアンチ異ａ１＋との混
合物の形態で使用されるのが好ましい。 前ｍｌした変換のいくつかにおいて望壕しからぬ副反応
を回避するために問題の化合物中の任意の感受性の基を
保睡する必要がありうることは認識されるべきである。 適当な保護基は例えハシニー・エフ・タフリュー・マコ
ーミ−（Ｊ。 Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉθ）氏の「プロテクテイブ・グルー
プス・イン・オルガニック・ケミストリー（Ｐｒｏｔ８
−ｏｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
（！ｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ　％　（プレナム・プレス（
Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）、ロンドン１９７３年）お
よび例えばチオドラ・タフリュー・グリーン（’ｌ”ｈ
ｅｏｄｏｒａ　Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ）氏の「プロテクテイ
ブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｌｌ＋（ウィリー−インタ
ーサイエンス（Ｗ１１θｙ−Ｉｎｔａｒｓｃｉθｎｅｅ
）、ニューヨーク、１９８１年）にｂピ戦されている。 例えは前記した任意の反応順序ニオイて任意のＮＨ２基
例えばアミノチアゾリル部分中のアミン基を、例えばト
リチル化、アシル化（例えばクロロアセチル化またはホ
ルミル化）１プロトン化または他の慣用の方法によ）保
護することが必賃であルうる。次に保護基は所望の化合
物の破壊を来さない任意の好都合な方法、例えばトリチ
ル基の場合は場合にょ）ハロゲン化されていてもよいカ
ルボン酸例えば酢酸、蟻酸、クロロ酢酸またはトリフル
オロ酢酸を用いてまたは好ましくは水のようなプロトン
注１１＠媒の存在下に鉱酸例えば塩酸またはかかる咳の
混合物を用いて、またはクロロアセチル基の場合はチオ
原木で処理することにょう除去されうる。 本発明化合物のａｌｉＳ製においてまたは必要な出発物
質の調製におい℃使用されるカルボキシル保護基または
ヒドロキシル保護基は反応順序の適当な段階好都合には
最終段階で容易に除去されうる基が望ましい。しかしな
がら、ある場合にはアシルオキシ−メチルまたは一エチ
ル基（例ｔｈアセトキシーメチルまたは一エチルまたは
ピパロイルオキシメチル）のような無毒性の代謝上不安
定なカルボキシル保護基を用いそしてこれらをＭｔ終生
成物中に保有して式（Ｔａ）を有する化合物の適当なエ
ステル誘導体となすことも好都合であシうる。 適当なカルボキシル保護基およびヒドロキシル保護基は
画業上よく知られており、代表的な保膿されたカルボキ
シル基の一覧表は英国特許第１．３９９．０８６号に包
含されている。好ましい保護されたカルボキシル基には
、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルおよびジフェニルメトキシカ
ルボニルのようなアリール低級アルコキシカルボニル基
、第三ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカル
ボニル基、および２．２．２−　）リクロロエトキシ力
ルボニルのような低級へロアルコキシカルポニル基が包
含される。代表的なヒドロキシル保護基にはアルキル、
アラルキル、アリールおよびアシル基が包含きれる。保
護基は次に文献に記帳された任意の適当な方法により除
去されうる。従って例えば酸または塩基触媒きれた加水
分解が酵素触媒された加水分解と同様に多くの場合に適
用できる。 本発明の抗生物質化合物は他の抗生物質と同様に任意の
好都合な方法で投与するために製剤化できそしてそれゆ
え本発明はヒトおよび動物用医薬に使用するのに適合さ
れた本発明による抗生物質化合物を包含する医薬組成物
をその範を 凹円に包バするものである。かかる組成物は任意の必要
な医薬上の相体または付形剤を用いて慣用の方法で使用
するために提供されつる。 これら組成物は前記した特に好せ（−いトランス異性体
のような、活性成分が軽口による吸収を示す場合に特に
冑腸管による吸収に・尚する形態で提供されうる。経口
投与のための＠剤およびカブ七ルＶｉ単位役楽量提供形
態であることができ、そして結合剤例えばシロップ、ア
ラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントま
たはポリビニルピロリドン、充填剤例えば乳糖、砂糖、
コーンスターチ、燐酸カルシウム、ソルビトールまたは
グリシン、暇剤形成用潤滑削例えばステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、崩
壊剤例えばバレイショ殿粉または受容しうる湿潤剤例え
ばラウリル硫酸ナトリウムのような慣用の付形剤を８万
しうる。羨剤は当業上よく知られた方法により被榎され
うる。経口液体製剤は水性または油性の懸濁液、溶液、
乳濁液、シロップまたはエリキシールの形態であること
ができるしまたは使用前に水舊たは１１０の適当なビヒ
クルを用いて再構成するための乾燥生成物として提供さ
れることもできる。かかる液体！！ＩｉＩ削は、慣用の
添加料例えば、懸濁剤例えばソルビトールシロラフ、メ
チルセルロース、クルコース／Ｉｄ’ｔｌ／ｌシロッフ
、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ中ジ
メチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまた
は水素添加された可食性脂肪、乳化ＭＩＪ例えはレシチ
ン、ソルビタン−モノ−オレエートまたはアラビアゴム
、可食性油状物を含む非水性ビヒクル例えばアーモンド
油、分別されたココヤシ油、油状のエステル、プロピレ
ングリコールまたはエチルアルコール、防腐剤例えばｐ
−ヒドロキシ安息香酸−メチルまたは−プロビルまたは
ソルビン酸を官有しりる。坐楽は慣用の坐楽基剤例えば
カカオＢ￥ｉまたは他のグリセリドを官有していよう。 本発明による抗生物質化合物はまた注射用にも製剤化で
きそして必要ならば防腐剤を添加して−ｑ１位投薬酸形
独、アンプルまたはバイプル瓶中にて提供されうる。組
成物はまた油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液ま
たは乳濁液のような形態をとることもでき、そして懸濁
剤、安定剤および／まｆＣｉｔ分散剤のような製剤化剤
を含有しうる。あるいはまた活性成分は適当なビヒクル
例えば滅菌された、パイロジエンを含まない水を用いて
使用前にＰ４Ｍ成するだめの粉末形でありうる。 所望の場合は、かかる粉末製剤は活性成分の水溶性改良
のためおよび／またはその粉末が水で再構成された場合
に得られる水性製剤のβ１が生理学的に受容しうろこと
を保証するために、適当なｆｉｔ（毒性の［ム基を含有
しうる。あるいはまた粉本が内構成される水中に塩基が
存在することもできる。１基は例えば、炭酸ナトリウム
、重炭酸ナトリウム−またはｍ散ナトリウムのような黙
憬１鉦基、またｅユリジンまたはリジン酊酸塩のような
自恢鴫基でありうる。 動物囲檗用の組成物は例えば、長期作用性のまたは速効
性の基ハリ中における乳腺的製剤として製ハリ化だれう
る。 組成物Ｖｉ投与方法の如（＝’Ｊに応じ０．１％以上例
えは０．１〜９９％のｔ占注贈勿實を甘Ｍしうる。組成
物が投薬酸単位からなる場合は、それぞれの単位は好ま
しくは５０〜３０００ｉ＋ｙ例えば１００〜２０００Ｑ
の活性成分を彦有していよう。成人したヒトの′ｒｔｉ
僚に使用される投薬量は投与の経路′　　　　およびＭ
４贋、感染の性質および感染した細菌に対するその抗生
１吻買の活性の如例に応じ好ましくは一日当り２００〜
１２０００１ｇ例えば５００〜６ｏｏｏａｙの範囲でろ
ろう。例えば、成人したヒトの治療においては静脈投与
または筋肉内投与された一日当り５００〜４０００１９
で通常充分であろう。成人したヒトへの経口投与には一
日瀘は２００〜４０００１２例えば５００〜２０００属
９であシそして子供には例えば−日１２５〜１０００ｍ
ｇの範囲であろう。 本発明はさらに前記定義された式１ａを有する抗生物質
化合物の抗菌的に有効なｉｔたはその無毒性の堪または
無毒性の代謝上不安定なエステルをヒト↓・よび動物患
者に予防上または治療上投与することからなる、前配恵
省における細菌感染の撲滅法をも提供するものである。 本発明はさらにヒトまたは動物における細菌感染の撲滅
に使用するための医薬組成物または動物医薬用組成物の
製造への前Ｈｒ２定義された式ｌａを有する化合物また
はその無褐注の塩または無毒性の代謝上不安定なエステ
ルの使用を提供するものである。 本発明による抗生物質化合＠は抗生物質のような他の治
療剤、例えばはニジリンまたは他のセファロスポリンと
組み合せて投与されうる。 下内己実施例によシ本発明を説明する。すべて温度は摂
氏（℃）によるものとする。 製法　１ （（６Ｒ，７Ｒ）　−７−ＮＺ）　−２−（第６ブトキ
シカルポニルメトキシイミノ）−２−（２１リチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−４−ジフェ
ニルメトキシカルボニルセフ−３−ニムー３−イルメチ
ル〕トリフェニルホスホニウムブロマイド 酸１俊エチル（１０ｄ）中におけるトリフェニルポスフ
ィン（０，５２４Ｆ）およびジフェニルメチル（６Ｒ，
７Ｒ）　−３−ブロモメチル−７−１：Ｉ２＋−２−（
第３ブトキシカルボニルメトギシイミノ）−２−（２−
）ジチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
セフ−５−エム−４−カルボキシレート（０，９８５？
　）　［英国％許第２０３６７３８Ａ＋４ｉ明細曹に記
載の方法にしたがって製造された〕の浴液な１６時間周
周囲層で攪拌した。この間に固体がｔＪ：、殿した。こ
れを戸去し、酢酸エチルで洗浄しついで）Ｘ孕中で乾燥
させて上記表題の化合物（０，８４ａｒ）を得た。 νｍａｘ　（０ＨＢｒ　５　）　６６８５．６２　Ｂ　
Ｏ（ＮＨ）、１７９０（β−ラクタム）、１７２８．１
７２０（ニスデル）、１６８０．１５２２ｃ１ｎ−１（
アミド）。 製法　２ ｆＺ）　−２−（２−ジフェニルメトキシカルボニルメ
トキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸 ＤｕＦ（５０ｍ／）中における（幻−２−（ヒドロキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸、ナトリウム塩の攪拌浴液を０＠で窒素上に
おいてカリウム第６プトキシド（１，（Ｈ’）で処理し
た。４０分後この溶液を一４０°ＶＣ？＠却しついでさ
らに別のカリウム第６ブトキシド（１，０？）で処理し
た。この塩基が元金に溶解したし、これにＤＭＦ　（１
０ｍ）中におけるジフェニルメチルブロモアセテ−）（
４，７Ｆ）の浴液を滴加した。４０分後反応混合物を放
置して一２０″に朋１幌させ／こ。さらに３０分後に２
Ｎ塩！１１（１５ｍ／）を加え、その混合−ｍｖ酔醸酵
エチル１００ｒｎ６）と水（１００ｍｌ　）との間に分
配した。 そのＭ機（１１をｔａ処理しついで溶媒を蒸プロさせて
フオームを肖、これｒ酊Ｉ棟エチル−はトロールから晶
出さＬ−Ｃ上＋ｊｌシ貴店比台吻を１＾１体（２，０７
ｒ）としで得た。ｒ　（ｃＤｅｔ５）値は５．１１　（
−１ＪＯ２０Ｈ）、３、２８　（チアゾール５Ｈ）、５
．５４　（−００ｏ２０ｏ２−）を含有する。 製法　６ ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−３−ブロモメチル
−７−［ｆＺ）　−２−（ジフェニルメトキシカルボニ
ルメトキシイミノ）−２−（２−１リチルアミ）チアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕セフー３−エム−４−
カルボキシレート 窒素下−１５軍おいてジクロロメタン（１６０ｍ７り中
ＶＣおけるＤＭＦ　（３，８７ｍｌ　）の攪拌浴液にジ
クロロメタン（４Ｍ）中におけるオキサリルクロライド
（６，１９ｍｌ　）の溶液を簡加した。生成する白色の
懸濁液を５０分分間−５″に維持しついで一１０″に冷
却した。製法２の生成物（２１，７７２）を加え、生成
する橙色浴液を３０分間−５゜〜０°で攪拌し、ぞの伎
再び一１０°に冷却した。 その間にジクロロメタン（２００＋ａｇ）甲におけるジ
フェニルメチル（６ＲＩ７Ｒ）　−３−ブロモメチル−
７−アミノ−セフ−６−エム−４−カルボキシレート塩
酸塩（１６，５１Ｆ）の攪拌懸濁液を−２５’において
トリエチルアミン（４，６４ｎｒｌ　）およびＮ、Ｎ−
ジメチルアニリン（９，５１ｍｊ）で処理した。２．６
分後、前ｄピ活性化側鎖酸の溶液を加え、その反応混合
物を９０分かかつて５°に加温はせた。この混合物を水
（５００ａｔ）中に注ぎそして２つの相を分離させた。 その有機相を２Ｎ塩酸（２Ｘ５００ｄ）　、水（５００
ｄ）、飽和炭酸水素ナトリウム塩ｇ（５００ＩＩＬｔ）
および塩水（５００ａｔ　）で洗紗しついで乾燥させた
（硫ハマグネシウムで）。溶媒を除去し、残留物をクロ
マトグラフィーにより梢製して前記表題化合物を７オー
１（２９，２３Ｆ）として得た。ｒ（ＯＤＯ６３）値は
２．０８（−０ＯＮＨ）、４．１１　（７Ｈ）、４．９
６．５．１１　（−００Ｈ２００２−）、４、９９　（
６Ｈ）、５．５４．５．８３　（−０Ｈ２Ｂｒ）を官有
する。 製法　４ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（→−２−（ジフェニルメト
キシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ）＃　）　＋
＋　４−　シフェニルメトキシカルホ゛ニルーセフ−６
−エム−６−イル−メチル）トリフェニルホスホニウム
ブロマイド 表題化合物は製法１に記載の方法にしたがっテシフェニ
ルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−５−ブロモメチル−７−〔
（２）１２−　（ジフェニルメトキシカルボニルメトキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル〕アセトアミド〕七フー６−エムー４−カルボキ
シレートカラ製造され、τ（ＣＤ（ｌｚ５　）値が４．
　ｉ　８　（７Ｈ）、４．９４（６Ｈ）、５９２．４．
８７　（−０Ｈ２Ｐ）および５．００　（−ｏａ２ｏｏ
２−）を官有することを示した。 製法　５ ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−ホルムアミド
−３−Ｃ（［！Ｊ−および（勾−イントー１−エン−５
−イニル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート ジクロロメタン（１００ｉｄ）中における（６Ｒ，７Ｒ
）−（４−ジフェニルメトキシカルボニル−７−ホルム
アミドセフ−５−エムーイルメチル〕トリノエニルホス
ホニウムブロマイ）’（７，６１ｒ）の攪拌溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液（６〇−）で処理した。５分後
ブドー２−イナル（１，３８ｔ）を加え、その混合物を
６時間攪拌した。各相を分層し、そのＭ様相を水％２Ｍ
塩酸、水および塩水（それぞれ２００−ずつ）で洗浄し
、乾燥させ（硫酸ナトリウムで）ついで蒸発させた。残
留物を、酢酸エチル：ジクロロメタン’　　　　　（１
：９）で溶離させなからカラムクロマトグラフィー（２
Ｄ［ｌＰシリカゲル）によりｉｔ＃して表題化合物の混
合物を固体（２，１８Ｆ）として得た。 （１１：　（Ｚｌ　１　：　３　、λｍａＸ　（エタノ
ール）２５ａ５ｎｍ（６４，６００）、２６５．５ｎｍ
（ｇ４，６００）、３２５Ｒｍ（ε１乙５００）、ｕｎ
＞ａｘ（ｏＨａｒ３）　３４１５　（ＮＨ）、２２１０
（Ｃミ０）、１７８６〔β−ラクタム〕、１７２２　（
ｏｏ２Ｒ）、１７００．１５００Ｃ＋＋＋−１（ＨＯＯ
ＮＨ）、ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ４）　３．４２ｓ４、３０　
（ＯＨ−ｍＯＨ−０＝Ｃ！−、Ｚ異性体）　、３．８７
　（−０Ｈ−＋＋ＯＨり。 Ｅ異性体）、５．７０．６．０７　（２−ＯＨ２、Ｚ異
性体）、６．０６．６．３５　（２−ＯＨ２，旦異注１
本）、　Ｚ９７（−０ミ０−Ｃｌ４５）　　。 製法　６ ジフェニルメチル（６Ｈ，７Ｒ）　−７−ホルムアミド
−３−（（局−Ｒシト−１−エン−６−イニル〕セフ−
６−エム−４−カルボキシレート沃素の１結晶を官有し
ているトルエン（１００ｍｌ　）中における製法５の生
成物（２，１１５’）の浴液を窒素下で５時間還流で加
熱した。＾）却して沈殿した固体を辞去し、トルエンお
よびエーテルで洗浄しついで乾燥させて表題の化合物を
微針状結晶（７９４り）として得た。母猷は＋９ひ処理
しついでクロマトグラフィーにかけてさらに別鋤實（７
９６ｙ）を１４７だ。この表題化合物はλｍａｌ（エタ
ノール）６２８Ｒｍ（６２６，１００）、νｌ’１ｌａ
Ｘ（ＣＨＢｒ５）　３４１５．３３４０　（ＮＨ）、２
２１５（０−３ＩＯ）−１１７８６（β−ラクタム）、
１７２５　（００２Ｒ）、１６９８．１５００（’ＩＩ
”’１（ＣＯＮ日）、τ（ＯＤＯ４５）　ｔ　８０　（
ＯＨＯ）　、６−０２（ｏＨｐｈ２）、３．４４　（Ｎ
Ｈ）、４．１５　（７Ｈ）、４．２０（−０胆整図）、
５．０３（６Ｈ）、６．４５および６．５６　（２−Ｏ
Ｈ２）、ａｏｌ（Ｏｆ（、）、を示した。 製法　７ ジフェニルメチル＜６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−６−
〔（Ｅ）−ペント−１−エン−３−イニル〕セフ−５−
エム−４−カルボキシレート塩酸頃Ｏ１１においてメタ
ノール〔５−〕およびエーテル（５ｄ）甲における製法
６の生成物（７１０ｊ１ｇ）の攪拌浴液をオキシ塩化り
んで少しずつ処理した。この反応混合物を９０分かかつ
て２０°に加温しついで生成する浴液を蒸発により２−
に濃縮し、これをエーテル（５０ｍ／）に加えて表題化
合物を固体＜５５４０）として得た。λｍａＸ　（エタ
ノール）　２７０ｎｍ（ｘ　４８ＱＯ）、３２８Ｒｍ（
１２２，６００）、十 νｍａＸ（ヌジョール）２６００（ＮＨｘ）、２２１０
　（ａ、ｉｏ）、１７８２（β−ラクタム〕、１７１８
ｍ−’（００２Ｒ）、ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ４）２．９２
　（−冑−０Ｈ−０−ｉｏ）、３．７４　（ＯＨ−ＯＨ
−０＝ｄ）、５．９９．６．２６、（２−ＯＨ２）、お
よび７．９７（Ｏ纒）−０Ｊ）。 製法　８ ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アξノー６−
〔（鴫−イントー１−エン−５−イニル〕セフー３−エ
ムー４−カルボキシレート ジクロロメタン（１００ｍ）中における製法７の生成物
（１０Ｆ）の溶液を炭酸水素ナトリウム清液（１００ｄ
）と共に５分間振盪させた。 有機相を後処理して表題化合物をフオーム（９４２１９
）として得た。τ（ｃＤｃ４５　）値は２Ｂ４（−サＯ
Ｈ−亘）、４、２４　（−ＯＨ−ＯＨ−ｃミＣ）、５．
０５（７Ｈ）、５．２６　（６１（）、ａ　０３　（０
＝Ｏ−ＯＨ３）　ヲｔｉスル。 製法　９ ジメチル（１，１−ジメチルエチル）（２−プロピニル
オキシ）シラン メチレンクロライド（４５ｍｌ　）中におけるプロパル
ギルアルコール（ａ７ｄ）第６ブチルジメチルシリルク
ロライド（２５，ｆ）および４−ジメチルアミノピリジ
ン（０，７３１）の溶液をＤ″に冷却した。撹ｊ半しな
がらトリエチルアミン（２５，１１ｓｔ）を５分かかつ
て滴加した。１８時間後、混合物をメチレンクロライド
（５０ｄ）で希釈しついで水（２Ｘ７５ｍ）で抽出した
。香水浴液を一緒にしついでメチレンクロライド（２５
１１１７りで抽出した。有機相を一緒にし、これ乞水お
よび飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させつ
いで蒸発させて油状物（２４，５１）を得た。 減圧下での蒸留により表題化合物を油状物（２０，８２
）として得た。沸点６０〜６２℃（２４ｍｍＨｇ）。 製法　１０ ４−〔ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリルオキ
シクー２−ブチン酸 ヘキサン（１ａ３．ｄ）中における１、６Ｍブチルリチ
ウムの溶液を一５０°に冷却し、これにＴＨＦ（２５ｍ
ｌ　）を加えた。反応温度を一５０＠以下に保ちながら
蟹累下で攪拌しながらＴＨＦ（５ｎｄ）中における製法
９の生成物（５，Ｏｆ）を滴加した。 アセチレンの添加が完了したら（約１０分）、窒素の流
れを止めそして温度を一５０°以下に維持しながら激し
くＩｌｔ拌した懸濁液に乾燥二酸化炭素を泡立たせた。 ２時間後冷却浴を外し、混合物を放置して室温に加温さ
せた。さらに０．５時間二酸化炭素を尋人し続けた。こ
の懸濁液を水（１２ｍｌ　）中における塩化アンモニウ
ム＜　３．５　ｒ　）のｍ液上に徐々に注ぎついでこれ
に＃塩＆（３ｒｎｌ　）および水（３ｍ／）の混合物を
靜かに渦巻かせながら加えた。水性４１を分離しついで
ＴＨＰ（４Ｘ５０ｓ＋ｔ）で抽出させた。有機抽出物を
一緒にし、乾燥はせついで蒸発はせて表題化合物を低融
解固体Ｃ６，６？）としてイυた。τ（０ＤＯ１５’）
ｉ＠は５、５０　（Ｕ自ト０Ｈ２）、９．８２（ｏ（ａ
日３）３）を巴゛有する。 製法　１１ ４−〔ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリルオキ
シ）−２−’チン威エチルエステルｎ−ヘキサン（６２
，４ｍ／）およびエーテル（５０ゴ）甲における１、６
Ｍブチルリチウムの冷肩入−５つ浴液に窒素下で攪拌し
ながらエーテル（５０ｍｌ）中における製法９の生成物
（１７，Ｏｒ）を加えた。 冷却（−７８°）したこの反応混合物にエーテル（１０
ｍ）中におけるクロロ蟻酸エチル（１３，３Ｆｎりの溶
液を一度で加えた。この混合物を４時間かかつて室温に
加温させついでこれを氷上に注いだ。各層を渦巻かせ、
上方層を直ちに分離させた。下方の水性層はエーテル（
３Ｘ１００ｍ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、こ
れを乾燥させついで蒸発させて油状物Ｃ２６，２５ｆ）
を得た。これを減圧下で蒸留して表題エステル、沸点８
６．８８６／　０．２　ｍｍＨｇを油状物として得た。 製法　１２ ４−〔ジメチル（１，１−９メチルエチル）シリルオキ
シ）−２−７’チン酸、ジフェニルメチルエステル ジクロロメタン（１００＋Ｊ）中における製法１０の生
成物（６，３Ｆ）の冷却した（５つ攪拌溶液にメチレン
クロライド（５９ｎｄ、３０ｍ、モル）中におけるＱ、
５Ｍジフェニルジアゾメタンの溶液を１時間かかつて滴
加した。反応混合物を１７時間かかつて室温に加温させ
ついで蒸発させて紫色ガムを得た。このガムをメチレン
クロライド（１００ｔ／）中に入れそして紫色が脱色さ
れるまで蟻Ｉ１２な滴加した。生成する溶液を蒸発させ
て油状物（１１，４ｊ’）を得、これをクロマトグラフ
ィーによりａ製して表題化合物を油状物（５，００？）
として得た。ｒ　（ｃＤａｔ５　）値は５．０４　（−
００２０Ｈ−）５、５２　（Ｏミ０−０Ｈ２）を含有す
る。 製法　１６ ４−ヒドロキシ−２−ブチン酸、ジフェニルメチルエス
テル 室温で攪拌しながら４０％弗化水素酸水溶液（１−）を
、アセトニトリル（５０Ｗ！ｔ）中における製法１２の
生成物の溶液に加えた。１時間後反応混合物はクロロホ
ルムと水との間に分配させた。有機相を後処理しついで
蒸発させて粘稠性茶色油状物（２，９ｔ）を得、これを
クロマトグラフィーにより精製して表題化合物な粘稠性
油状物として得た。ｒ（ＯＤＯ４５）値は３．０６　（
−００２０Ｈ−λ５．６３（０ヨｃ−ｃｉｒ２−）、７
．７６　（ＯＨ）を含有する。 製法　１４ ４−オキソ−２−ブチン酸、ジフェニルエステルエーテ
ル（２８０ｍ）中における製法１６の生成物（２，８Ｏ
ｒ）を室温で攪拌しながら少しずつ添加される非常に活
性な二酸化マンガン（２８ｆ）で処理した。１時間後Ｐ
ＩＩＡ濁液をＰ遇し、そのｐ液を蒸発させて油状物にし
ｆｃ（１，１５Ｆ）。 τ（ｏＤａ１５　）値は０．６７　（−０ＨＯ）、２．
６７　（Ｐｈ）、ム０１（００２０Ｈ−）でろる。 製法　１５ ４−ヒドロ午シー２−ブチン酸、エチルエステル上記表
題化合物は製法１１の生成物（６，５Ｏｆ）から製法１
６の方法にしたがって油状物とじて製造されそしてτ（
ｏＤｏｔ５　）値が５．５８（０−０−ＯＨ２−）、５
、７６　（００２・Ｃ！Ｈ２）　、　８．７２　（００
２０Ｈ２０Ｈ，）を含有することを示した。 製法　１６ ４−、ｔ−？ソー２−ブチン酸、エチル−エステル上記
表化合物吻（０，７４Ｆ）は製法１４に記載の方法にし
たがって製法１５の生成物（１，９５１）から油状物と
して製造されそして０．７７（０１−ｆす、５．７４　
（−００２０８２−）、Ｂ、６７　（ＣＯ２０Ｈ２０Ｈ
５）ＯｒＣＯＤＯ６５）値を示した。 製法　１７ ジフェニルメチル（（ＳＲ，７Ｒ）　−７−ホルムアミ
ド−３−〔（６））−および（Ｚ）−はシト−１−エン
−６−イニル〕セフ−６−エム−４−カルポギシレート ジクロロメタン（７００〃＋ｊ）中における（　６Ｒ＃
　７ｎ）−〔４−ジフェニルメトキ７カルボニル−７一
ホルムアミドセフ−３−エム−５−イルメチル〕トリフ
ェニルホスホニウムブロマイド（５６，５ｆ）の溶液に
５分間２１°で激しく攪拌しながら飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（４５０ｍｊ）を加えた。 これにブドー２−イナルを加え、その２相混合物を１時
間２１°で攪拌しついで１５時間１０°で放置した。各
相を分離し、その水性相をジクロロメタン（２Ｘ２００
ｍ）で抽出した。有機相を一緒にし、これを水（５００
ｍ）、２Ｍ　ＨＯ１水溶液（５００ｍｌ）、水（５００
ｍｊ）および飽和塩水（５０〇−）で順次洗浄しついで
硫敏ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し
てフオームを得、これをメルク珪藻±６０＜２３０〜４
００メツシユ）（１，３ｋｙ）上でクロマトグラフィー
にかけそしてそれぞれ酢酸エチル：ジクロロメタン（Ｃ
９）および（１：５）で順次溶離させた。適切なフラク
ションを一緒にして表題化合物を固朱１３．８０ｒ）と
して得た。’Ｈｎ、ｍ、ｒ、によれば＠）　：　（Ｚｌ
　１　：　４、λｍａｘ（：ｘ−タノール）２６４．５
ｎｍ（５５０００）および３２３ｎｍ（ｇ１８０００）
、ｕｍａｚ　（ＯＨＢｒ　５　）およびτ（ＤＭＳＯ−
ｄ、５）の＋ｌ１ｌＦは製法５の場合と同じでろる。 製法　１８ ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−ホルムアミド
−３−［：（局−投ントー１−エンー３−イニル〕七フ
ー３−エム−４−カルボキシレートジフェニルメチル（
６Ｒ，７Ｒ）　−７−ホルムアミド−３−Ｃ（ｍ）−お
よび（匂−ベント−１−エン−３−イニル〕七フ〜３−
エムー４−カルボキシレートの１＝４混合物（’Ｈｎ、
ｍ、ｒ、による）（１３，７５２）をトルエン（６００
ｄｌ（：懸濁し、これに沃素の２．３個の結晶を加えつ
いで混合物を窒素゛Ｆで５時間還流丁で加熱した。毎時
間後さらＫ別の沃素結晶を〃口えた。反応混合物を氷中
で冷却し、これに表題化合物の種結晶を加えた。生成す
る沈殿を戸去し、冷トルエン（２Ｘ３０ｄ）およびエー
テル（２Ｘ３０ｄ）で１畝次洗浄しついで乾燥させて固
体（６，８７Ｆ）を傅、これをメタノール（５００ゴ）
から再結晶させて表題化合物な微針状結晶（４，５６Ｆ
）として得た。Ｃ！ｘＪワ−１２５″（０ｎＯｔ５中に
おいてｃＯ，５３）、λｍａ！　（エタノール）５２７
ｎｍ（ｇ２６，６００）、νｍ　ａ　ｘ　（ＯＨＢ　ｒ
　３　）およびτ（ｏＤｏ１３）の値は製法乙の場合と
同じである。メタノール母液を濃縮して残留物を得、こ
れをトルエン母液と一緒にしそして混合物を濃縮して３
００ｄにした。上記操作を４回繰夛返して全体で（４，
８０１）の表題化合物な微針状結晶として得た。 実施例　１ （ａｌ　　ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｆ＋）　−７−
Ｃ（Ｚ）　−２−（第３ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ）−２−（２−１リチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセドアきド〕−３−Ｃ（３および２）−インド−
１−エン−３−イニル）〕〕セフー５−エムー４−カル
ボキシレー トクロロメタン（１５ｄ）中における良法１の生成物＜
１．Ｏｆ）の攪拌ｍ液を飽和炭酵水業ナトリウム１債液
（５ｍｌ）で処理した。２．６分後これにブドー２−イ
ン−１−アル（ａ、（）ａｌａｊ氏およびＹ−ＴＪ　Ｐ
ａ５ｃａ１１ｉによる［Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｏｈｉｍ、
Ｊ　（仏）３９７９（１９７２）ｌてｎヒ載の方法Ｋ　
Ｌ　ｆｃがって製造される）　（０，２９ｍｌ　）を加
え、その混合物を６．２５時間爛ノドした。これに水（
１０，ｄ）およびジクロロメタン（２５＋ｎｔ）を加え
、２引を分離した。万磯相を２Ｍ塩酸（５Ｑｍｊ）、水
（５０ｍ）および飽牙口塩化すｌラム浴液（５０ｉｉ４
）で洸ｌｐシ、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させついで
煮発させた。 残留物をｍ鼓エチルおよびジクロロメタン（１：１９）
の混合物で俗艦させながらシリカゲル（４（１）のカラ
ム上で精製して表題化合物の混合物を７オーム（０，４
８２Ｆ）として得た。νｍａｚ（ＯＨＢｒ３）３３８　
Ｑ　（ＮＨ）、　３２６　Ｄ　ＣＮＨ）、２２１０（−
ａ屓：ｌ　−）　１７８８（β−ラクタム）、１６８０
．１５２４α−１（−０ＯＮＨ−）、τ（ＤＭＳＯ−ｄ
４）”１．４　Ｄ　（−０ＯＮＨＩＥｌ　１ｍ体）、１
．４２　（−０ＯＮ）Ｊ。 Ａ異性体）、五１ｓ　（−ｏｏ２ｏ月Ｐｈ２＃糸異性体
）％３．２０（−０ｏ２ａＨＰｈ２．Ｉｔ異性体）　４
３．２８　（−０Ｈ−ＯＨ−０−０−０Ｈ３。 ２異性体）、４．１３　（７Ｈ）、４．２４　（−ＯＨ
−ＯＨ−ＯｍＯ−ＯＨ５，Ｆ！Ｎ性体）、４．４５　（
−０Ｈ−ＯＨ−ＯＨ５０−０Ｈ３、Ｚ異性体）、４．９
３（６Ｈ１糸異性体）、４．９４＜６旦、韮異注体）、
５．２５（−０ＣＨ２■２−）、５．７７．６．１６　
（２−ｏＨ２，ｚ異性体）、６．４８．６．５９＜２−
Ｃ３Ｈ５゜Ｌ異性体）、ａ　０２　（−０式−ＯＪ　）
。 （ｂ）　　ジフェニルメチル（１１１？、６Ｒ，７Ｒ）
−７−Ｃ体）−２−（第３ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミンチアゾール−４−
イル）アセドアオド〕−６−〔＠）−はントー１−エン
ー５−イニル〕セツー３−ニムー４−カルボキシレート
、１−オキシドおよＯ“ジフェニルメチルｐｉｓ、６Ｒ
，７Ｒ）−７−ＣｆＺ）　−２−（第６プトキシカルボ
二ルメトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（（２））−
はシト−１−エン−３−イニル〕七フー６−エムー４−
カルボキシレート、１−オキシド 一２０＠でジクロロメタン（４０ｄ）中における工程（
ａ）の生成物（１，５３ｒ）の攪拌浴液に８５係ｍ−ク
ロロ過安忌査Ｍ（０，３２５ｒ）を加えた。 この混合物を１５分間−２０”で攪拌しついで放置した
ままで４５分かかって０″′に加温させた。 この混合物をジクロロメタン（３５ｍ）で希釈し、飽和
炭酸水系ナトリウム浴液（２Ｘ７５ｍ／）、飽和塩化ナ
トリウム（７５＋ｄ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で就
床させついて蒸発させた。残留物はンリカゲルｃｓｎｏ
ｒ　）のカラム上での中圧クロマトグラフィーにより精
製した。クロロホルムおよびエーテル（９：１）の混合
物で溶離させてジフェニルメチル（ＩＳ、６Ｒ，７Ｒ）
−７−Ｃｆ蜀−２−（ｍ３ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ）−２−（２−トリナルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド）　−２−［ｆＺ）−ベント−１−
エン−５−イニル〕セフー６−ニムー４カルボキシレー
ト、１−オキシドを７オーム（０，６６５Ｍ）として得
た。λｍａＸ（エタノール）３２１．５Ｈｍ（６１９５
００）、ν、ａＸ（ＯＨＢｒ３）３３８０（ＮＨ）、２
２００（−０ミＯ−）、１８０２（β−ラクタム）、１
７２８（Ｃｏ２Ｒ）、１６７８．１５２　Ｑ　（−０Ｏ
ＮＨ−）、１０４訂「１（３−０）、τ（ＯＤＯ４５）
Ａ　１１　（−（ＩＪ（−ＯＨ−（至）Ｏ−ＯＨ５）％
　４．４５（−ＯＨ−ＯＨ−０ミ０−０Ｈ３）、５．２
６．６．５６　（２−ＯＨ２）。同−溶離剤でさらに浴
隨させてジフェニルメチル（ＩＳ、６Ｉ（，７Ｒ）−７
−［（２））−（第３プトキ／カルボニルメトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド〕−３−〔（ト）−はシト−ラフ−ン−
６−イニル〕七フー６−エムー４−カルボキシレート、
１−オキシドをフオーム（０，３６６ｒ）として侍た。 λユ（ｘり、ｔ−ル）３２８ｎｍ（ｇ２６９００）、’
ｍａｘ（Ｃｋ’Ｂｒｓ　）３３８０　（Ｎ）ｉ）、２２
１５（−（３ミａ−）、１８００（β−ラクタム）、１
７２６（−００２Ｒ）、１６７８ｓ　１５２０（−０Ｏ
ＮＨ−）、１０６２ｃａ＋−１（Ｓ−０）　、ｒ（ＣＤ
Ｃ！ｔ５）　４．２６（−０１ｈＯＨ−頁一〇Ｈ３）、
６．１１．　６．９１　（２−ＯＨ２）。 ｆｃ）　　ジフェニルメチル（６Ｈ，７Ｒ）　−７−（
（ｚｌ　−２−（ｔＡ　６ブトキシカルホニルメトキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミツナアゾール−４−
イル）アセトアミド）−３−［（局−ペント−１−エン
−６−イニル〕七フー６−エムー４−カルボキシレート −２０”でジメチルホルムアミド（１０ｄ）中における
ジフェニルメチルＣＩＳ、６Ｒ，７Ｒ）−（（粉−２−
（第３ブトキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２
１リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）
−１−ＨＥ）−Ｒシト−１−エン−３−イニル〕セフ−
３−エム−４−カルボキシレート、１−オキシド（４２
５ｍｇ）の攪拌ｆｊ液に沃化カリウム（５８１１ｇ）を
加えた。２．６分後これにアセチルクロライド（０，１
２４ｍ）を加え、混合物を放置して３０分かかって０＠
に加温させた。０°でさらに１．２５時間攪拌後この混
合物を、激しく６を拝した１０％メタ瓜亜億

【俊ナトリ
ウムＩ＠液（４０ｍ）に加えついで酢酸エチル（２Ｘ４
０　ｍｌ）で抽出した。抽出物を一緒にし、それを水（
２Ｘ４０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウムｍ液（４０ｍ
／）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させついで蒸発
させた。残留物を酢酸エチルおよびジクロロメタン（１
：１９）の混合物で溶離させながらシリカゲル（１５＄
’）のカラム上で精製して表題化合物をフオーム（３６
１属９）として得た。λｍａＸ（エタノール）、３２２
．５Ｒｍ（ｇ２４６００）、νｍａｘ（ＯＨＢｒ３）　
３３９０．３２６０（ＮＨ）、２２１０　（−ｍｅ−）
、１７８８（β−ラクタム）、１７２８（００２Ｒ）、
１６８０．１５２４ｃ＋ｉ−１（−０ＯＮＨ−）、ｒ（
ＯＤＯ６５）４、２３　（−０Ｈ−ＯＨ−０−０−ｃＨ
５）、６．４６．６．５６　（２−ＯＨ２）。 Ｇ１１）　　’）　７　ｘ　ニル）チル（６Ｒｓ　７Ｒ
）　−７−Ｃ（ｚｌ　−２（絹３ブトキシカルボニルメ
トキシイミノ）−２−（１−クチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド）−３−［（２））−ベント−
１−エン−３−イニル〕セフ−６−エム−４−カルホ゛
キンレート 一２０°においてジメチルホルムアミド（１５ｍｌ　）
中におけるジフェニルメチル（ＩＳ、６Ｒ，７Ｒ）−７
−（（Ｚ）　−２−（第３ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド）　−３−Ｃ（Ｚ）−べ。 シト−１−エン−３−（ニル〕セフー６−ニムー４−カ
ルボキシレート、１−オキシド（７９５Ｑ　）の攪拌溶
液に沃化カリウム（１，０８６Ｇ’）を加工た。２．３
分俊アセチルクロライド（０，２３１ｎｔ）を加え、そ
の混合物を放置して、５０分かかって０″に加温させた
。０＠でさらに６０分間攪拌した後にこの混合物を、激
しく攪拌しｆｒ、１０％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液Ｃ
７５ｍ１）に加えついで酢酸エチル（７５ｄ）で抽出し
た。抽出Ｗを一緒にしこれを水（２Ｘ７５．ｄ）および
飽和塩化ナトリウム浴液（７５＋ｍ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上でＩＩ！、燥させついで蒸発させた。 残留物を酸１賀エチルおよびジクロロメタン（１：１９
）の混合物で俗ｆｒ！ｌさせながら／リカゲル（２５ｆ
）のカラム上で慴表して表題化合物をフオーム（６２５
ＪＩｇ）として得た。λｍａＸ　（エタノール）、３１
８ｎｍ（６２１０００）、シ、ｎａＸ（ＯＨＢｒ５）３
３９０．３２６０（Ｎｋｌ）、１７９０（β−ラクタム
）、１７２８　（Ｃ！０２１（）、１６８２．１５２４
ｃｌＲ−１（−０ＯＮＨ−）、ｒ（ＣＤ（ｊｔ３）　　
１．４２　（−０ＯＮＨ）、３、０８　（−ｃｏ２ａμ
ｐｈ２）、３１７（チアゾリル）、３．２８（−ＯＨ冨
＝Ｏ）１０−丑１ｏ−ｃＨ３）、　４．１　３　　（７
Ｈ）、　４．４　５　　（−０）Ｊ−＋コＩＨ−０ミミ
（Ｅ−ＯＨ，）、４．９３（６１−１）、５．２４　（
−００Ｈ２００２−）、５．７６．６．１６（２−ａＨ
２λａ０２　（−Ｃ＝（！−０Ｈ３）。 （ｅ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメ
トキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−ベント
−１−エン−６−イニル〕セフ−５−エム−４−カルボ
ンｄ、）リフルオロアセテート塩 ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃの）−２−
（第３ブトキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
）−３−（（３））−ベント−１−エン−６−イニル〕
セフー６−ニムー４−カルボキシレート（２９５１４７
）を１時間トリフルオロ酢ｒＩＲ（４ｍｌ　）およびア
ニソール（１ｄ）と共に撹拌した。この溶液を、激しく
撹拌した水（５０ｍｌ　）に滴加した。これにエーテル
（５０ｍｊ）を加え、２．３分後に２つの相を分離しす
してイ１機様相水（１０ｄ）で抽出した。水性抽出物を
一緒にし、これをそれぞれ水（５ｒｒｒｌ　）で逆洗浄
しながらエーテル（３Ｘ２５＋りで洗浄し、両線しつい
で凍結乾祿させて表題化合物をフオーム（１３７ｍｇ）
として得た。λｍａＸ（エタノール）２３３ｎｍ（６１
９９００）、３１７．５Ｒｍ（ε２４７００）、νｍａ
ｘ（ヌジョール）　３３　ＤＯ（ＮＨ）、２２１　［Ｊ
　（−（！−Ｃ−）％　１７７２（β−ラクタム）、２
６００．１７２０（−００２Ｈ）１６７０．１５６０　
（−０ＯＮＨ−）、１６７　ｏＣｍ−１（ｏｐ３ｃｏ２
−）、τ（圃Ｏセロ）０、４６　（−ＣＯＮＨ）、２．
９３　（（！Ｈ−０１１−Ｃミ０−０Ｈ３）％　６−１
５（チアゾリル）、５．９４　（ＯＨ−ＯＨ−０臨Ｅ　
−０Ｈ５）、４．１７　（７）り、４、７７　（６Ｈ）
、５．３８（−ｏｏμ２ｏｏ２−）、６．１６、（Ｓ、
４１（２−ＯＨ２）、７．９９（−０喘Ｅ−ＯＪ）。 （ｔ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ体ｌ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−Ｃカルボキシメト
キシイミノ）アセトアミド〕−３−［：　（Ｚｌ　−−
：シト−１−エン−３−イニル］七フー６−エムー４−
カルボン酸、トリフルオロアセテート塩 ジフェニルメチ＃（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［：（Ｚ）−
２−（第３ブトキシカルボニルメトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−Ｃ体）−ベント−１−ニンー３−イニル〕
セフー３−エムー４−カルボキシレート（５７０Ｑ）を
１時間トリフルオロ酢酸（５ｎ／）およびアニソール（
１，２５ｍ）と共′　　　　に［（半した。この浴液を
、激しくｉ覚待した水（５０ｍ／）に滴加した。これに
エーテル（５０ｍｇ）を加え、２．６分後２つの相を分
離しついでＭ様相を水（１０ｎ／）で抽出した。水性抽
出物を一緒にし、これをそれぞれ水（５ｍｌ）で逆洗浄
しながらエーテル（２Ｘ２５ｍ／）で洗浄し、濃縮しつ
いで凍結乾燥させて表題化合物をフオーム（２５５肩ｇ
）として得た。λｍｔＬＸ＜エタノール）　２５２．５
（１７７００）、３１３．５（１２１，０００）、νｍ
ａＸ　（ヌジョール）　５２６０　（ＮＨ）、１７７０
（β−ラクタム）、２５００．１７２２（−００２Ｈ）
％　１６６８．１５５４（−０ＯＮＨ−）、１６６８備
−１（ＯＦ３ＣＯ２−）、ｒ（ＤＭ８０−ｄ６）　ｏ、
　４５　（−０ＯＮＨ）、３、１３　（チアゾリル）、
３．２８　（ＯＨ−［ＩＨ−０ミｏ−ｃｎ５）、４．１
７（７Ｈ）４．２７　（ＯＨ−ＯＨ−０ミ０−０Ｈ３）
、４．７５　（６Ｈ）％　　５．３６（−００月２ｏｏ
、、−）、５，７４．６．１１　（２−ＯＨ２）、７．
９６（−ａヨ０−０Ｈ３）。 実施例　２ ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−
２−（第５ブトキシカルボニルメトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド）　−３−（（１−はシト−１−エン−３−イニル
〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート トルエン（１０ｄ）中におけるジフェニルメチル（６Ｒ
，７Ｒ）　−７−［（Ｚ）−２−（第６ブトキシカルポ
ニルメトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミドつ−３−［（Ｚ）−は
シト−１−エン−３−イニル〕セフ−５−エム−４−カ
ルボキシレート（９（ｌｌ＋９）の溶液を窒素下で１２
０時間還流した。トルエンを蒸発させ、残留物をカラム
クロマトグラフィー（５Ｆシリカゲル）により精製した
。酢酸エチル二石油エーテル（２：３）で溶離させて表
題エステルをフオーム（７６Ｑ）として得り（真正試料
とのｎｍｒｍ光分光字上較によれげＦＩＺＺ＃′ｉ３：
１である）。 実施例　６ （ａ）　　ジフェニルメチルＣ６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ
ｆＺ）　−２−（カルバモイルメトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−５−Ｃ（匂−イントー１−エン−３−イニル〕
セフー５−エムー４−カルボキシレート テトラヒドロフラン（１０ｒｎｌ）甲におけるジフェニ
ルメチルＣ６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−６−〔（岡−
ベント−１−エン−６−イニル〕セフー３−エムー４−
カルボキシレート、塩酸塩（４６２層ｇ）の撹拌浴液を
トリエチルアミン（１２５μｔ＞−ｃｔｓ埋した。これ
に（２））−２−Ｃカルバモイルメトキシイミノ）−２
−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）酢＃（
４４１滅ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水利
物（１６２＋ｙ）およびＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（２４８ｍｙ　）をこのノー序で加えた。 ３時間ｆ＆沈殿したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル呆素を
炉去し、ｐ液を蒸発させそして残留物をカラムクロマト
グラフィー（６０２シリカゲル）によりｎｔ製した。酢
酸エチル：ジクロロメタン（１：３）で浴駈させて表題
化合物を泡状体（ｆｏａｍ）（４４１Ｑ　）として得た
。νｍａＸ（”Ｈ”ｒ５）　３　ｂ　Ｄ　Ｏｓ　３３９
８　（ＮＨ２＋）ＪＨ）　％２２１５　（０−Ｅｏ）、
１７８６（β−ラクタム）、１７２２（００２Ｒ）、１
６８２．１５２８（’ｌ１１−１　（ＯＯＮＨ）、ｔ（
ＯＤＯ６ｓ）４．２４（ＯＨ＜Ｈ−０＝ｑ）、５、３３
　（ＯＯＨ２ＣＯＮＨ２）、６．４８．６．６　Ｄ　Ｃ
２−ａＨ２）　、ａ　Ｄ　２（０５００Ｈ５）。 ｆｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚ）　−２−Ｃ
カルバモイルメトキシイミノ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−６−〔（Ｅ）−は
シト−１−エン−３−イニル〕セツー３−ニムー４−カ
ルボンｆｆ、ｌＪフルオロアセテート墳 ７ニソール（１４）中における工’Ｗ　ｆａ）の生成物
（３７５■）の攪拌浴液にトリフルオロ酢酸（４ｒｎｌ
　）を加えた。４５分後反応混合物を、迅速に攪拌した
水（５０ｄ）Ｋ滴加した。５分後この水溶液をそれぞれ
水（１０ｍ／）で逆洗浄しながらエーテル（４Ｘ５０顎
）で洗浄した。この水浴液をｍ縮して５０−にしついで
凍結乾燥させて表題化合物をフオーム（２１６叩）とし
て得た。 λｍａＸ（エタノール）２５７ｎｍ（１９７００）およ
び６１９ｎｍ（ε２８２００）、νｍ＆ＸＣヌジョール
）　３３００　（ＮＨ）、２２０５（−ａ目ト）および
１７７２備−１（β−ラクタム）、τ（ＤＭＳＯ−ｄ４
　）　ｆｉｌは０．１４　（−０ＯＮＨ）、２．５５．
２．９０　（−０ＯＮＨ２λ２、９５　（−０Ｈ−ＯＨ
−ＣＦ、Ｃ）％　５．９４　（−ａＨ−ＯＨ−０式）　
４．１５（７Ｈ）、４．７６（６Ｈ）、５．５４（ｏｏ
旦２０ＯＮＨ２）およびＺ９９　（Ｏ蹟ト開３）を含有
する。 実施例　４ （ａ）　　’）フェニルメチルＣ６Ｒ，７Ｒ）　−７−
（（Ｚ）　−２−（小３ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド）　−３−（（ＥオヨヒＺ　）　−４
−フェニル７’ト−１−エン−３−イニル〕セフ−６−
エム−４〜カルボキシレート 表題化合物の混合物（１，３１）は製法１の生成物（２
，７ｉおよびフェニルプロピナル（１，３２ｍ１　）か
ら出発して実施例１　ａ）の方法によって得られそして
シ、ＩＩａｘ（ＣＨＢｒ５）３４００．３２７００ＪＨ
）、２１９０　（−０５Ｇ−）、１７９０（ｐ−シフタ
ム）、１７６０（−ｃｏ２Ｒ）、１６８２．１５２６ｃ
Ｉｎ−１（−０ＯＮＨ−）、ｒ（ＯＤＯ４５）五９６　
（ＯＨ＝ＯＨ−０却−Ｐｈ、に異性体）、４．１８（Ｄ
Ｈ−ＯＨ−頁一り。 ｚ異性体）、５．５９．６．０４　（２−ＯＨ２，Ｚ異
性体）および６．６８．６、５０　（２−ｅ２．ｇ異性
体〕を示した。 （ｂ）　　ジフェニルメチル（ＩＳ、６Ｒ，７Ｒ）−７
−［：（２））−２−（第３ブトキシ力ルポニルメトキ
シイミノ）−２−（２−１リチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−Ｃ（１１−４−フェニル
ブドー１−エン−６−イニル〕セフ−６−エム−４−カ
ルボキシレート、１−オキシドおよびジフェニルメチル
（ＩＢ、６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（ｉ４３ブ
トキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−アセトアミド）−３
−［は）−４−フェニル７’ト−１−エン−３１ニル〕
セフ−６−エノ、−４−カルボキシレート、１−オキシ
ド 表題化合物は工程（ａｌの生成物（２，１５Ｆ）で出発
して実施例１　ｂ）の方法にしたがって製造された。粗
生成物Ｆｉ酢慮エチルおよびジクロロメタン１：１９　
）の混合物で溶離させながらシリカゲル（１５０１）の
カラム上でのクロマトグラフイーにより精製されて第２
の表題化合物（２異性体）を泡状体Ｃ０，６１７ｔ）と
して得られた。 νｍａＸ（ＯＨＢｒ５）　３３９０　（ＮＨ）、１８０
５（β−ラクタム）、１７３０　（００２Ｒ）、１６８
０．１５２６　（−０ＯＮＨ−）、１０６６ｆｆ−１（
Ｓ鞠０）、τ（０ＤＯ４）２．９５　（−０Ｈ−ＯＨ−
頁−Ｐｈ）％　４．１８（−ＯＨ−ＯＨ−０ミ０−Ｐｈ
）、５，１６．６．４６　（２−ＯＨ２蒐　同−溶離剤
でさらＫｆｉ離させると第１の表題化合物（Ｅ異性体）
が泡状体（０，４１７ｆ）として得られた。 νｍａＸ（Ｏ）（Ｂｒ、）３４００　（ＮＨ）、２１９
５（−０ミａ−）、１８０５（β−ラクタム）１７３０
（−Ｃｏ２Ｒ）、１１Ｓ８０，１５２６（−０ＯＮＨ−
）、１０６６Ｃ１ｍ−１（５−０）、τ（ＯＤｏｚ５）
　４．０４（ＯＨ−Ｃ！Ｈ−０ミＯ−Ｐｈ　）、６．０
５．６．８６　（２−ＯＨ２）。 （ｃ）　　ジフェニルメチルＣ６Ｒ，７Ｒ）　−７−［
：　（Ｚ）　−２−（第６ブトキシカルポニルメトキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアシー−ルー４
−イ・・）アセトアミド）−３−（（ト））−４−フェ
ニルブドー１−工ン−６−イ二ル〕セフー６−ニムー４
−カルボ中シレート上記表題化合物（３１０ｍｇ）は工
程ｂ）の第２生成物（Ｅ異性体）（３９７ａ＋ｙ）を使
用して実施例１　ｃ）の方法にしたがって泡状体として
製造されそしてνｍａｘ（Ｃ！ＨＢｒ５）　３４００　
％　３２６０　（ＮＨ）、２１９５（−０−０−）、１
７９２（β−ラクタム）、１７３０　（−００２Ｒ）、
１６８２．１５２８　”Ｉ−’　（−０ＯＮＨ−）　％
　Ｔ　（０ＤＯ１３）　３．９８（ＯＨ−ＯＨ−０−０
−Ｐｈ）、６．６９．６．５１　（２−ＯＨ２）を示し
た。 （ｄ）　　シフｘニルｉｆルｃ６Ｒ，７Ｒ）　−７−［
：（Ｚ）−２−（第６ブトキシカルポニルメトキシイξ
））−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミドクー５−Ｃ体）−４−フェニルブドー１
−エン−６−イニル〕セフー３−エムー４−カルボキシ
レート上記表題化合物Ｃ４７６ｍ９）は工程ｂ）の第２
生成物（２異性体）を使用して実施例１　ａ）の方法に
したがって泡状体として製造されそしてνｍａ工（ＣＨ
Ｂｒ５）　５４００％３２６０　（ＮＨ）、２１８５　
（−０−！０−）、１７９０（β−ラＩｊ’ム）　１７
３　ｏ（−００２Ｒ）、１６８２．１５２８ＣＲ”’１
　（−０ＯＮＨ）、ｒ　（ＣＤＣ，／４　）３．０８　
（ＯＨ−ＯＨ−０−Ｃ−Ｐｈ）、４、２０　（０Ｈ−Ｏ
Ｈ−０＝Ｏ−Ｐｈ　）、５．６０．６．０５　（２−Ｏ
Ｈ２）をポした。 ｔｅｌ　　（６８，７Ｒ）　−７−ＮＺ）−２−（２−
７ミノナアゾールー４−イル）−２−Ｃカルボキシメト
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（目−４−フェニ
ルブドー１−エン−３−イニル〕セフー３−エムー４−
カルボンｃＲＩトリフルオロアセテート塩 工程Ｃ）の生成物（２９１Ｊ１ｇ）を１時間ＴＰＡ　（
４４）υよびアニソール（１ｄ）と共に撹拌した。 生成する浴液を磯縮しく約１〜２−）ついで激しく攪拌
したイソプロピルエーテル（１００ｍ　）に滴加した。 沈殿した固体なＰｉ４により集め、エーテルで洗浄しつ
いで乾燥させて表題化合物を同体（１２１ｍｇ）として
得た。νｍａＸ（ヌジョール）３３００　（ＮＨ）、２
１８０　（０ミ０−）、１７２０（β−ラクタム）、１
７２０　（−００２Ｈ）、１６７２　（ＯＦ５００−２
）　ｓ　１６７２．１５３６　（−ＣＯＮＨ）、９４５
ｃｍ−ｊ（−０Ｈ−ＯＨ−）、ｆ　（ＤＭＳＯ−ｄ、　
６　）０、４５　（−０ＯＮ旦−）、２．４０〜２．７
０（ｐｈ）、２．７６（学Ｈ−Ｑ＝０−Ｐｈ）、ム１６
（チアゾリル）、３．６５　（０Ｈ−ＯＨ−０−＝Ｏ−
Ｐｈ　）、４．１２（７Ｈ）、４．７２　（１）、５．
３７　（−ｏｃＨ２ｏｏ２Ｈ）、６，０５．６．５５（
２−ＣＨ２）。 （ｆ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（■１２−　（アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシ
イミノ）アセドアきド）　−３−（ｆＺ）　−４−フェ
ニルブドー１−エン−３−イニル〕セフー３−エムー４
−カルボン戚、トリフルオロアセテート塩 上記表題化合物（１７３ｊｌｌ？）は１皆θ）の方法に
したがって工程ｄ）の生成物から固体として製造されそ
して２ｍ１１．Ｘ（ヌジョール）３３００（ＮＨ）、２
１８０（−ｃ目ト）、１７７２（β−ラクタム）、１７
２０（−０ＯＮＨ−）、１６７０　（ｏＦ３ｃｏ−２）
、１６７０．１５４　ＱｃＩＩＬ−１（−０ＯＮＨ−）
、ｒ（ＯＤＯ４３）０．４４　（−０ＯＮＨ−）、２．
４０〜２．６０　（Ｐｈ　）、５．ｏ６（ＯＨ−ＣＨ−
０式−Ｐｈ）３．１３　（チアゾリル）、３．９６（Ｏ
）ｈＣＪＪ−０＝０−比）、４、１　１　　（７Ｈ’）
、　４．６８（６Ｈ）、　５．３　６　　（−００Ｈ２
００２１１人　５．６４．５゜９３　（２−ＯＨ２）を
示した。 実施例　５ ｆａ）　　ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（
ｆＺ）　−２−（第６ブトキシカルホニルメトキシイミ
ノ）−２−（２−１リチルアミノチアゾールー４−イル
）アセトアミド）　−３−１：（川および２）−へキス
−１−エン−３−イニル〕セフ−３−エム−４−カルボ
キシレート上記表題化合物の混合物（３，４Ｅｌ、Ｅ：
Ｚ。 １：２）は製法１の生成物（９，０Ｏｆ）および２一ペ
ンチナル［Ｓ、Ｇａｌａｊ代およびＹ−Ｌ、Ｐａ５ｏａ
１氏によるＢｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｏｈｉｍ、Ｆｒａｎ、３
９７０　（１９７２）に記載の一般方法にしたがって２
−はンチンー１−オールのジョーンズ酸化により製造さ
れた〕（１，１８２）から実施例１　ａ）の方法によっ
て泡状体として製造された。この混合ｔｆｔＪはνｍａ
Ｘ（ＣＨＢｒ３）３４００．３２７０（Ｎｎ）、２２７
０（Ｏミ０）１７９０（ρ−ラクタム）、１７３０　（
００２Ｒ）、１６８０．１５２６ｍ−１（−ａｏＮＨ−
λｒ（０ＤＯ４５）３．２６．４．４２　（０Ｈ−ＯＨ
−０５０，Ｚ異性体）、４．１９（０Ｈ−ＯＨ−ＣｘＯ
、Ｗ異性体）、５．７１．６．１４　（２−（！Ｈ２，
Ｚ異性体）６．４５．６゜５６　（２−ＯＨ２，Ｅｌ＆
４性体）を示した。 （ｂ）　　：）フェニルメチル（ＩＳ、６Ｒ，７Ｒ）−
７−［：　ｉ局−２−（４３ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−６−〔（匂−へキス−１−エ
ン−３−イニル〕セフー３−エムー４−カルボキシレー
ト、１−オキシドおよびジフェニルメチルｔ（１ｓ、６
ｈ、７Ｒ）−７−〔（２）ｉ　２−　（第６ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル〕ア七ドアミド）−３−（（Ｒ−
へキス−１−エン−５−イニル〕セフー３−エムー４−
カルボキシレート、１−オキシド 上記表槍化合物は工程ａ）の生成物（１，４１）から出
発して実施例１　ｂ）の方法如したがって製造された。 １ｉｔ生成物を、クロロホルムおよびエーテル（９：１
）の混合物で溶離させながらシリカゲル（５００Ｆ　）
のカラム上で精製して第１表題化合物（２異性１本）な
泡状体（１，７，７１）として傅た。μ、ａｘ（０！（
ｒＪｒ５）３３９０　（ＮＨ）、２２　Ｑ　［１−０＝
０−）、１８［］４（β−ラクタム）、１７３０（−ａ
ｏ２Ｒ）、１６８０．１５２６　（−０ＯＮ）（−）、
１０５　［］ｃ１ｎ−１（５−０）、ｒ　（ＣＤ０１３
）１０７　（ＯＨ−ＯＨ−０５ＬＥ−）、４．４２　（
ＯＨ＝ＯＨ−Ｃ＝Ｏ−）　、　５．２２．６、５４　（
２−ＯＨ２）、Ｚ６５（Ｃ旦２ａＨ３）および８．８４
（０Ｈ２０Ｈ３）同−浴駈刑でさっに爵囁させて第２表
題化合物−１ｌ’７− （Ｅ異ぎＬ体）を泡状体＜０．９７６ｆ）として傅た。 １’ｌｌ１ａＸ（Ｃ！ＨＢｒｙ、）３４００　（ＮＨ−
）％　　２２１０　（−Ｃヨ０−）、１８ｏ４（β−ラ
クタム）、１６８Ｑ、　　１５２６　Ｃ−ｏｏＮＨ−）
、１０６２ｒ１（ＳミＯ）、τ（ＯＤＯ６５）４．２４
　（ＯＨヰ０Ｈ−０式−）＋　　６．１０．６．９０（
’；”０Ｈ２）、７．６６　＜０Ｈ２ＣＨ５）および８
．８４　（０Ｈ２０Ｈ５）。 ｆｃ）　　ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ
ｆＺ）　−２−（第６プトキシカルポニルメトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド）　−３−Ｃ（ｍｌ−へキス−１−エン
−３−イニル〕セフー６−ニムー４−カルボキシレート 上記表題化合物（０゜８０３　ｆ　）は工程ｂ）の第２
生成物（Ｅ異性体）（０，９２５ｆ　）を使用して実施
例１ｏ）の方法にしたがって泡状体として製造されそし
てνｍａｘ　（０ＨＢｒ　５　）　３５９５．５２６０
０ＪＨ）、２２１０（ｏ＝０）１７９０（β−ラクタム
）、１７３０１ｍ−１（００２Ｒ）、τ＜ｏＤｃｔ５）
　２゜７４　（−０Ｈ＝ＯＨ−０畝）、４．１９（−Ｃ
Ｈ−ＯＨ−Ｃ−Ｃ）、６．４６．６．５７　（２−ＯＨ
２）、７．６５　（ＯＨ２Ｃ＋Ｈ３）、８．８３　（ａ
）（２ａＨ３）を示した。 （ｄ）　　ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ
ｆ匂−２−（第５ブトキンカルボニルメトキシイミノ）
−２−（２−）クチルアミノチアグールー４−イル）ア
セトアミド）−３−［（２））−へキス−１−エン−６
−イニル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート 上ｄピ表題化合物（１，ＩＥｌ）は工程ｂ）の第１生成
物（ＺＭｉ注体）を使用して実施例Ｉ　Ｑ）の方法にし
たがって泡状体として製造きれそしてνｍａ工（ＯＨＢ
ｒ３）６４０　［３，３２７０（ＮＨ）、２２００　（
０ミ０）、１７９０（β−ラクタム）、１ｙ　３０　（
００２１（）、１６８０．１５２ｈ−’（−ＣＯＮＩ（
−）、ｒ（ＣＤＣｌ２）３．２５　（Ｏｆｆｅ　Ｈ−ｃ
＝ａ　）、４．４２（ｕＨ＝ｃＨ−Ｃ＝ｃり、５．７２
　、　　／’、、　１５　（２−Ｃ）１２）、Ｚ　６４
　（０Ｈ２０Ｈ，）、ａ　Ｂ　４　（０）Ｊ２０Ｈ３）
を示した。 ｆｅ）　　（６８，７８）　−７−（（Ｚｌ−２−（ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−Ｃカルボキシメトキ
シイミノ）アセトアミド、）−３−〔■）−へキス−１
−エン−６−イニル〕セフー５−エムー４〜カルボン酸
、トリフルオロアセテート塩 上＋ｅ表題化合物（１１３ｓｙ）は工程Ｃ）の生成物を
使用して実施例１　ｅ）の方法にしたがって泡状体とし
て製造されそしてνｒｌｌａＸ　（ヌジョール＞　１７
７０（β−ラクタム）、τ（Ｄｙ５ｏ　−ｄ４　）　＊
は０．４６　（−０ＯＮＨ）、’ｌ、　９４　（−０Ｈ
−ＯＨ−０−Ｏ）　＋　３．９３　（−ＣＨ呻（！Ｈ−
０ミＣ）、４．１６（７Ｈ）、４．７７（６Ｈ）、５３
６（、ｒｏＯＨ２０００Ｈ）＋　　７．６１　（Ｏミ０
−ＯＨ２ンおよびａ８７　ＣＣ４Ｏ−ＯＨ２０Ｈ５）全
Ｓ；４ｇスル。 （ｆ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（２））−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−Ｃカルボキシ
メトキシイミノ）アセトアミド〕−６−〔侶）−へキス
−１−エン−６−イニル〕セフ−６−エム−４−カルボ
ン献、トリフルすりアセテート塩 上記表題化合物（２８４ｍｇ）は工程ｄ）の生成物（１
，ｌ０８Ｆ）を使用して実施例１ｅ）の方法にしたがっ
て泡状体として製輩されそしてνｍａｘ　＜ヌジョール
）　３２８　［＋　（ＮＨ）、１７７０（β−ラクタム
）、τ（ｎｙｓｏ−ａ６）ｆ＆は［１，４５（−０ＯＮ
）１−）　、３．２６（−０〒ＯＨ−１，ＬＯ）、４．
２５　（−ａＨ−ａＨ−ｃ−＝ｒ！−）、４．１５　（
７Ｈ）％　４．７３　（６Ｈ）、５．６４（−００月２
００２Ｈ）、７．５８（０式−明２）、および８．８６
（−（財）−〇Ｈ２０旦３）を金山する。 儲１　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−Ｃカルボキシメト
キシイミノ）アセトアミド〕−６−〔（２）−へキス−
１−工ン−６−イニル〕七７−３−エムー４−カルボン
酸、塩酸塩ｐｍ　（０，８ｒａｔ　）中における工程ｄ
）の生成物の撹拌浴液を１１Ｍ塩酸（５６μｔ）で処理
した。２．５Ｌ７間恢反応ｍ合物を濾過し、そのＰ液を
激しく攪拌したエーテル（５０ｄ）に滴加した。沈殿し
た固体を濾過により集め、エーテルで洗浄しついで貞孕
乾燥させて表題化合物を固体（７８Ｑ　）として侍た。 νｍａｘ　＜ヌジョール）　５２８０　（−７ＪＨ）、
２２００　（ＯミＣ）、１７７６（β−ラクタム）、τ
（ＤＭＳＯ−ｄ４）４、１７　（７Ｈ）、４．７２　（
６Ｈ）、５．２８　（ＯＯＨ２００２Ｈ）、７．６８（
０５０−０Ｈ２）　オよびａ、　Ｂ　６　（Ｏヨ０−０
Ｈ２０Ｈ，）を８有する。 実施例　６ ａ）：）フェニルメチル（６）１．７Ｒ）　−７−［（
Ｚ）　−２−（第６プトキシカルポニルメトキシイミノ
）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド）−３−〔（局−４−（？リメチルシリル
）ブドー１−エン−６−イニル〕七フー６−エムー４−
カルボキンレートふ・よびジフェニルメチル（６Ｒ，７
Ｒ）　−７−（（２）ｌ−２−（！１１４３ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−［（ＨＯ
−４−（トリメチルシリル）７’ト−１−エン−３−イ
ニル〕セフー３−エムー４カルボキシレート ジクロロメタン（３０ｍｇ）中における製法１の生成物
（２，７１１）の攪拌溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液（５ｄ）で処理した。これに（トリメチルシリル）プ
ロピナル（製法はＴａｔｔ　ｓＬθｔｔｉ９７３、ｐ３
９６３に記載きれている）＜０．５４５ｆ）を加え、そ
の混合物を３．５時間撹拌した。これＶｃ水（１０ｍ７
りおよびジクロロメタン（２０ｍ）を加えついで２つの
相を分離させた。有機相を２Ｎ塩酸（５０＃Ｉ／）、水
（５〇−）および塩水（５０ｍ／）で洗浄しついで乾燥
はぜｆｃ　Ｃｉｔ酸ナトリウムで）。溶媒を除去し、残
留物をクロマトグラフィーに付して表題化合物の混合物
を泡状体（１，０２Ｆ）として得た。異性体混合物は中
圧クロマトグラフィー（１５０９シリカゲル）により分
ｍされた。酢酸エチル：ベトロール（１：３→１：２）
で溶離させて第１の表題化合物を泡状体（０，３１’）
として得た。νユニ（Ｃ！ＨＢｒ５）３４００．３２７
０　（ＮＨ）、２１３５　（Ｃ−ａＯ）、１７９０ｃｒ
Ｒ−１（β−ラクタム）、ｔ　（０ＤＯｔ５　）値は１
．５８　（０ＯＮＨ）、　３．２３（ＯＨＨＯＨＯミリ
）、４．４５　（ＯＨ−ＯＨ−０ミＣり４．１３　（７
Ｈ）、４．９２（６Ｈ）、５．２１．５．３２　（ＯＯ
Ｈ２００２−）、９８２　（Ｓｉ（ＯＪ）５）を含有す
る。さらに溶離させて混合フラクション（０，０９Ｍ）
を倚た。さらに溶離させて第２表題化合物を泡状体（０
，２１ｒ）として得た。νｍａＸ（ＯＨＢｒ５）３４０
０．３２６０　（ＮＨ）、２１５０　（０＝Ｏ）、１７
９０ｃＲ−１（β−ラクタム）、τ（０ＤＯ２３）値ｔ
Ｊ１．３６　（ＯＯＮＨ）、４．１９（−ＯＨ−０１（
−０＝０）、４．１２　（７Ｈ）、　４．９３　（６Ｈ
）、５．２１．５．５２（ＯＯＨ２００２）、９．８０
　（Ｓｉ（ＯＨ３）５）をざ有する。 ｂ）ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（：侶）
−２−（第６プトキシカルポニルメトキシイミノ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド）−３４は）−ブトー１−エンー３−イニル〕セ
フ−３−エム−４−カルボキシレート 窒業下、暗中で水浴冷却しながらエタノール（２０ｍ／
）中における工程ａ）の第１生成物（３７８叩）の攪拌
溶液に水（２−）中における硝酸銀（１９０ｙ）の溶液
を加えた。７５分後その淡黄色懸濁液をジクロロメタン
（５０ゴ）に浴解し、生成する黄色浴液を倣しく撹拌し
ながら５係シアン化カリウム浴ｆｉ（８ｒｎｔ）、つい
で直ちに水（３０ｄ）で処理した。２．３分後２つの相
を分離しそして水性相をジクロロメタンで抽出した。有
機抽出物を一緒にし、これを水および塩水で洗浄しつい
で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフ
ィーにより楕製して表粗化合物を泡状体（２４１叩）と
して得た。νｍａｘ（ＯＨＢｒ３）３４００．３３００
０ＪＨ）、１７９　ｋ−１（β−ラクタム）、τ（ａＤ
ｏｔ５月面は１．３８　（Ｃ！０ＮＨ）、３．１７　（
−ＣＪＨ−ＯＨ−（ロ）、４、４６　（−ＯＨ−ＯＨ−
０ミＣ）、５，１９．５．３１　（−ｏｏＨ２ｃｏ２）
、６、６４　（ａ＝ｃ−Ｈ）を含有する。 Ｃ）ジフェニルメチルＣ６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚ）
　−２−（第６ブトキシカルボニルメトキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド）−３−（：（噂−ブトー１−工ン−６−イニ
ル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート 上記表題化合物は工程ａ）の第２生成物（２４６ｍｙ　
）から出発して工程ｂ）の方法にしたがって製造されそ
してνｍａｘ（ＯＨＢｒ５）３４００．３５００　（Ｎ
Ｈ）、１７９　ｏｃｍ−１＜　ｐ−ラクタム）、ｒ　（
０ＤＯｔ５　）値は１．３５（０ＯＮＨ）、４、２５　
（ＯＨ−ＯＨ−０ミ０）％　４．１０　（７Ｈ）、４．
９２　（ｉ）、５．２０．５．３１　（ＯＯＨ２００２
）、６．５１　（（！＝ＭＯ−Ｈ）を含有する。 ａ、）　　（６Ｒ，７ｋ）　−７−ＣＩ幻−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメト
キジイミノ）アセトアミド〕−６−〔（２）−ブドー１
−工ン−６−イニル〕七フー６−エムー４−カルボン＋
鋏＋トリフルオロアセテート場 上記表題化合物＜４６２ｙｒｙ）は実施例１　ｅ）の方
法にしだρ）って工程ｂ）の生成物（１０３３ｍｙ）か
らＨｉＭされそしてν１ｎａＸ（ヌジョール）３２８０
（ＮＨ）、１７７２ｎ”（β−ラクタム）、Ｔ（ＤＭＩ
ＥＯ−ｃ１６）値は０．４２（０ＯＮＨ）、３．１６（
−＋ｊＨ±０Ｈ−０司−）％　４．２２（−０Ｈ＝ＯＨ
−頁一〕、４、１５　（７Ｈ）、４．７２　（６）１）
％　５．３５　（ＯＯＨ２００２−）、５．４８（Ｃミ
０−Ｈ）　ｔ　ｓ＊する。 実施例　７ ａ）ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（Ｚｌ
　−２一メトキシ力ルポニルメトキシイミノ−２−（２
１リテルアミノテアゾール−４−イル）アセトアミド）
　−３−（（Ｋ）−はシト−１−エン−３−イニル〕七
フー３−エム−４−カルボキシレート 一１５°でジクロロメタン（７−）中におけるＤＭＦ　
（０，１７ｒｎｌ　）の浴液に窒業下において撹拌しな
がらジクロロメタン（２−）中におけるオキツリルクロ
ライド（０，１４ｍ）の浴液を５分かかつて滴加した。 この浴液を＜−５’で攪拌して白色沈殿を生成させた。 この混合物を一１０°に冷却しついで（Ｚｌ　−２−（
メトキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−）ジ
チルアミノ−４−チアゾリル）酢酸（０，８３ｆ’）を
一度で加えた。 これを溶解させてＵんだ茶色ｍ液を得ついでそハを０．
５時間−５＠で攪拌しそして再び一１０°に冷却した。 その間に一２５°においてジクロロメタン（１１ｄ）中
における製法７の生成物の層成にＮ、Ｎ−ジメチルアニ
リン（０，４２ｍ）およびトリエチルアミン（０，２０
＃Ｉ／）を加えた。これに活性側鎖の前記浴液を加え、
その混合物を放置して２．５時間かかつて１０°に加温
させた。これに水（２１ｍ）を加え、谷増を振盪させた
。有機層を分離させ％２Ｎ塩酸、水、炭酸水素ナトリウ
ム水浴液および飽和塩水でそれぞれ洗浄した。有機相を
乾燥させ（硫酸ナトリウムで）ついで蒸発させた。生成
物を、酢酸エチル二はトロールで溶離させながらシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して表題化合
物を泡状体（０，８１）として得た。νｍａＸ（ＯＨＢ
ｒ５）３６９３．３２８０　（ＮＨ）、２２１５（Ｃミ
０）、１７８７０−１（ｔｊ−ラクタム）、τ（ＯＤＯ
ｔ５）値は１７８　（ＯＯＮＨ）、４．１０　（７Ｈ）
、４．２０（−０Ｈ−０旦−０式）、４．９２　（６Ｈ
）、５゜１２　（−００Ｈ２００２）、６．２５（−０
０２０Ｈ３）、ａ　００　（０，＝Ｏ−ＯＨ３）を富有
する。 ｂ）　　（（ＳＲ，７Ｒ）　−７−［（幻−２−メトキ
シカルボニルメトキンイミノ−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕−５−〔（尊−はシト
−１−エン−３−イニル〕セフ−６−エム−４−カルボ
キソレート蟻酸（１４Ｍ）中における工程ａ）の生成物
の溶液に水（６ｄ）を加え、その混合物を１５分間５０
°に加熱した。この懸濁液を放Ｉｔ　して至ｒＭ　ＶＣ
冷却させついで濾過した。固体を６：１蟻戚：水で洗浄
し、ついで洗液および′Ｐ液な一緒にしそしてそれを蒸
発させて淡茶色ガムを得た。このガムをエーテルで磨砕
し、生成する固体なＰ去し、エーテルでｉ＋しついで真
仝乾燥させて表題化合物を白色固体（０，３１）として
傅た。 νｍａＸ（ヌジョール）　３３２０　（ＮＨ）、２２２
０　（Ｃ！ミリ、１７７０ｃ１１Ｌ−１（β−ラクタム
　）　、　Ｔ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　４７は０．４５　（
ＯＯＮＨ）、２、９４　（−ＯＨ−ＯＨ−０刹）、３．
９６　（−ＯＨ−ＯＨ−０ミＯ）、４．２０（７Ｈ）、
４．７９（６Ｈ）、５．３１　（−００Ｈ２００２）、
６．３１（−００２０１１３）、ａｇｇ（ａ−３ｏ−ｏ
Ｈ５）ヲ＠’Ｐｉ’ｆル。 実ｂｆｔ秒１１８ ａ）ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（２−チ
ェニル）アセトアミド−５−［（Ｅおよびｚ）−４−フ
ェニル−１−ブテン−６−イニル〕セフ−６−エム−４
−カルボキシレート ジクロロメタン（５０，ｚ７り中におけるフェニルｉ　
ｏ　ヒｆ　ル’（３，７５＋ｉ　）の攪拌ｍ液にジフェ
ニルメチル（ｓｎ、７ｎ）　−７−（２−チェニルアセ
トアミド）−３−（）リフェニルホスホラニリデンメチ
ル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート（製法は英
画特許第１３４２２４１号明細誓にＢｔ載されている）
（４，６９Ｆ）を４．５時間かかって滴加した。さらに
２１時間攪拌した後に混合物をジクロロメタン（１００
ｄ）で希釈しついで１０を 係メタ宙曲１＋４ｔ＋夜ナトリウム水浴液（２Ｘ１５０
ａ！りおよび塩水（１５ｔｈ１１（）で洗浄した。乾燥
（硫酸ナトリウムで）後溶媒を除去し、残留物をクロマ
トグラフィー（２００ｆ！シリカゲル）により精製した
。酢酸エチル：ジクロロメタンの混合物で／＋１虐させ
て表題化合物（３：２）を橙色固体（７，１２Ｆ）とし
て侍だ。ｙｆｌｌａｆ（ヌジョール）３２８０（ＮＨ）
、２１８０（ＯミＣ）、１７７７α−１（β−ラクタム
）、τ（ＯＤＯｔ３）　イＩｆｆＶｉ３．４９　、３．
５８（ＯＯＮＨ）、　５．１５（（Ｚ）−０１ＭＩＨ−
（）＝０）　、４、００　（（Ｅ）−ａＨ−ＯＨ−Ｃミ
Ｃり％４．２２侶１−ＯＨ喝０Ｈ−Ｃ！ミＣ）を含有す
る。 ｂ）ジフェニルメチル（ＩＢ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（２
−チェニル）アセトアミド−３−［１ｚ）　−４−フェ
ニル−１−７’テン−３−イニル〕セフー６−ニムー４
−カルボキシレート、１−オキシドおよびジフェニルメ
チル（ＩＳ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−チェニル）アセ
ドアきドー３−　ＣｆＥ：ｌ　−４−フェニル−１−ブ
テン−３−イニル〕セフ−６−エム−４−カルボキシレ
ート、１−オキシド 上記表題化合物は実姉例１　ｂ）の方法にしたがって工
程ａ）の生（戊１勿（５６５ＸＩＦ）から製】負された
。 相生酸物を、ｆｆｌ埴エチェチルクロロメタン（１：１
９）で俗塵ｄせながらクロマトグラフィー（２０２シリ
カゲル）に１９梢刺した。カラムゲ浴喘させて最初に弔
１六趨化舎物（２異性体）を周体（１７５署９）として
侍だ。νＩｎａＸ（ヌジョール）６２８０（ＮＨ）、２
１　Ｂ　Ｏ（ｃ＝ｃ）、１７７８［−１（β−ラクタム
）、τ（ＤＭＳＯ−ｄ　６　）　１１口は１．５４　（
ＣＯＮＨ）、３．１１（−ＣｌすＣＨ−頁）、４．０２
（７）１お・よひ−Ｕ　ＩＩ＝Ｄ　Ｈ−０ミＣ）、４．
９１　（６Ｈ）を８勺する。ちりＶＣ浴覗させ゛Ｃ第２
表題化合物（Ｅ異性体）を固体（９３忍ｇ）として得た
。νｍａＸ（ヌジョール）３３００（ＮＨ）、２１８５
（唾Ｃ）、１７９６ｎ−１（β−ラクタム）、ｒ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）値Ｖｉ１．４６　（ＯＯＮＨ）、３．６０
（−０試Ｍ−〇二〇）、４．００（７Ｈ）、４．９３　
（６Ｈ）をき竹する。 Ｃ）ジフェニルメチ＃　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（２−
チエニル）アセトアミ）’−３−［ｆＺ）−４−フェニ
ル−１−ブテン−３１ニル〕セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート 窒素下、−４０°においてジクロロメタン（６〇−）中
における工程ｂ）の第１生成物（２異性体）（７１９ｊ
１ｇ）の攪拌浴液にジクロロメタン（５ゴ）中における
三臭化りん（０，１２Ｉｎｔ）の溶液を滴加した。１５
分後反応混合物を放置し、６０分かかって０＠に加温さ
せついで６０分間０°〜５°に維持し、その後水冷飽和
炭酸氷菓ナトリウム溶液（１００ｍｌ）中に江いだ。こ
れにジクロロメタン（１２５ｙＪ）を加え、２層を分離
した。有機相を２Ｎ塩酸（１５０ｄ）および塩水（１ｓ
Ｏｍ）で洗浄しついで乾燥させた（硫酸ナトリウムで）
。 浴媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー（４０ｖシ
リカゲル）により精製した。酢酸エチル：ジクロロメタ
ン（１：１９）で溶離させて衣粗化合物を固体（４４７
ｍｇ）として４た。νｍａｘ（ＯＨＢｒ５）３４００　
（ＮＨ）、２１８５　（０＝Ｏ）、１７８８ｄ−１（β
−ラクタム）　、　ｒ（ＣＤＣｌ２）埴は３．１４　（
−守計ＯＨ−山幻ハ３．５６　（ＮＨ）％　　４．１８
　（７）１）％　　４．２２　（−０Ｈ−０）！−０ミ
Ｃ）、５．００（６Ｈ）を含有する。 ｄ）ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（２−チ
ェニル）アセトアミド−３−Ｃ（（１）−４−フェニル
−１−フ’；Ｆ−ンー３１ニル〕七フー６−エムー４−
カルボキシレート 上記表題化合物（２０６Ｑ）は工４Ｊ４　ｃ　）の方法
にしたがって工程ｂ）の第２生成物（Ｅへ注捧）からフ
オームとしく製造芒れそして以ドの特注な示した。シ、
ｎａｘ（（”、ＨＢｒ５）３４００　（ＮＨ）、２１９
５　（０−＝＝Ｏ）、１７８６Ｌ−１１−１（β−ラク
タム）、τ（ｏＤｃｔ５　）値は１６２（ＯＯＮＨ）、
３、９８　（−ＯＨ−ＯＨ−０ミＣ）、４．１６　（７
Ｈ）、５．０１　（６Ｈ）、６．１７（−ＣＨ２００）
を含有する。 ｅ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（２−チェニル）アセ
トアミド−３−〔の）−４−フェニル−１−ブテン−３
−イニル〕セフ−６−エム−４−カルボン酸 アニソール（［Ｌ５ｔ／）中における工程Ｃ）の生成物
の攪拌浴数をＴＦＡ　（２，Ｏｉ）で処理した。１５分
後、この溶液を蒸発させ、残Ｗ物を酊ｔ１１！エチル（
１０ｍ）に溶解した。この浴液を冷戻酸水素ナトリウム
浴液（２Ｘ２０ｄ）で洗浄した。水性抽出物を一緒にし
、それを酢酸エチル（１０ｍ）で洗浄しついで酢酸エチ
ル（２５ｍ）の存在下２Ｎ塩酸を冷〃口することによ、
０Ｐ）１２の酸性にした。 ２つの着を分能し、その水性相を酢酸エチル（２５ｄ）
で抽出した。自機抽出物を一緒にし、それを乾燥させ（
艙酸ナトリウムで）ついで蒸発させて表題化合物をｌＩ
！１１１＋（１２２嘘）として得た。νｍａＸ（ヌジョ
ール）３２８０（ＮＨ）、２１８０　（０＝Ｏ）、１７
７６ｃｍ−１（β−ラクタム）、ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ　
６　）　ｊｌｔＪは０．８４（ＮＨ）、３．０８　（−
０Ｈ−ＯＨ−０−’Ｏ）、１９７　（−０Ｈ−ＯＨ−０
；す）、４．２４（７Ｈ）、４．７４　Ｃ６Ｈ）を含有
する。 実施例　９ ａ）ジフェニルメチル（（ＳＲ，７Ｒ）　−７−（２−
チェニルアセト７ミド−３−（（Ｅおよび２）−投ント
ー１−二ン−６−イニル）セフ−３−エム−４−カルボ
キシレート 窒業下、ジクロロメタン（１０ｍ）中における２−ブチ
ナル（０，４８１Ｊ／　）の攪１季溶液にジフェニルメ
チル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（２−チェニルアセト７ミ
ｔ’）−３−（）リフェニルホスホラニリデンメチル）
セフ−３−エム−４−カルボキシレート（１，００ｆ　
）を１．５時間かかつて量線した。 式らに２１時間撹拌した後に溶媒および過剰のアルデヒ
ドを除去し、残留物をクロマトグラフィー（４０２シリ
カゲル）によ＃）摺装した。酢酸エチル：ジクロロメタ
ン（１：１９）で溶離させて表題化合物（３：２）を固
体（０，２（１）として得、これらＶｉ続く火験におい
てスルホキシドとして特徴づけられた。 ｂ）ジフェニルメチルＣＩＥ＋、＜ＳＲ，７Ｒ）−７−
（２−チェニル）アセトアミド−５−Ｃ（３−−：シト
−１−エン−６−イニル）セフ−６−エム−４−カルボ
キシレート、１−オキシドおよびジフェニルメチル（Ｉ
ＦＴ１６ＲＴ７Ｒ）−７−（２−チェニル）アセトアミ
ド−３−（（Ｅ）−はシト−１−エン−６−イニル〕七
フー６−エムー４−カルボキシレート、１−オキシド 上記表題化合物は実施例１　ｂ）の方法にしたがって工
程ａ）の生成物（１８５ｍｇ）から製造きれた。 粗生成物はクロマトグラフィー（２０２シリカゲル）に
より摺装された。酢酸エチル：ジクロロメタン（１：　
７）でｍ陥させて第１表題化合物（２１３ｔｌ− ＪＡ性捧）を固体（８４叩）として得た。νｍａ工（ヌ
ジョール）３２９０（ＮＨ）、１７８２１−１　（β−
ラクタム）、ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ、６　）　ｊｌＭは１
．５０　（ＮＨ）、２．３２　（−Ｃ！Ｈ−（ＩＨ−０
，０）、４、０４　（７Ｈ）１　４．３２　（−０Ｈ−
ＯＨ−ＣミＣ）　、４．９７　（６Ｈ）、　７．９９（
Ｃ頚Ｅ−ＯＨ５）を８有する。さらに溶離させて第２表
題化合物（Ｅ異性体）を固体（３７ｍｇ）として得た。 τ（ＤＭＳＯ−ｄ　６　）ＩｉＱは１．５１　（ＮＨ）
、２．９４（−開切Ｈ−（財））、３．９２　（−ＯＨ
−ＯＨ−Ｃ！ミＣ）、４．０６（７Ｈ）、４．９９（６
Ｈ）、７．９９（０ヨ０−０Ｈ３）を言分する。 実施例　１０ ａ）ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（２−チ
ェニル）アセトアミド−３−［：ＣＢおよびＺ）−４−
１リメチルシリル）ブドー１−エン−６−イニル〕セフ
−６−エム−４−カルボキシレート ジクロロメタン（１０ｄ）中における（トリメチルシリ
ル）プロピナル（０，３，１’）の＆　ｉ半ｍ　ｍにジ
フェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（２−チェニル
アセドア）ド）−３−（トリフェニルホスホラニリデン
メチル）セフ−５−エムー４−カルボキシレートｃｉ、
ｏｏｒ）を１時間かかつて滴加した。さらに２２時間攪
拌した後に混合物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフ
ィー（４０ｔシリカゲル）によシ精製した。酢酸エチル
：ジクロロメタン（１：４９）で溶離させて表題化合物
（２Ｍ）を泡状体（α１３２）として得た。 νｍａｘ　（ＯＨＢｒ５）　３４００　（ＮＨ）、１７
９０ｃｍ−１（β−ラクタム）、ｒ　（０ＤＯ４５）値
は’５．２１　（−ａＨ−ｏＨ−ｃ、＝ｃ−）、ｉ　６
９　（ＮＨ）、４、１９　（７Ｈ）、４．４２　（−Ｏ
Ｈ−ＯＨ−０ミ０）、４．９９（６Ｈ）を含有する。 実施例　１１ ａ）　　）フェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［：
　（Ｚ）　−２−（ジフェニルメトキシカルボニルメト
キシイミノ）−２−（２−トリチルアミンチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−〔（匂−４−（トリメ
チルシリル）ブドー１−エン−６−イニル〕七フー３−
エムー４−カルボキシレートおよびジフェニルメチル（
６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃに）−（ジフェニルメトキシカ
ルボニルメトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミン
チアゾール−４−イル）アセトアミド）　−３−Ｃｔ［
！Ｊ　−４−（）リメチルンリル）ブト−１−エン−３
−イニル〕七フー６−エムー４−カルボキシレート 上糺表団化合物は製法４の生成物（１５，０ＯＳ’）お
よび（トリメチルシリル）プロピナル（２，７９２）か
ら実施例６ａ）の方法にしたがって製造された。 最初のクロマトグラフィー精製工程から得られた上呂己
表粗化ｆ￥物の混合物は中圧クロマドグラフイー（ｔｏ
ｏｏｒシリカゲル）Ｋよシ分離された。酢酸エチル：ベ
トロール（１：６→２：５）で溶層させて第１の表題化
合物（２異性体〕を泡状体（３，１１）として得た。躇
ａＸ（０ＨＢｒ５　）３３９０．３２９０（ＮＨ）、２
１４０（Ｃ−０）、　１７９０備−１（β−ラクタム）
、ｒ　（０ＤＯ７，５）値は１．９０　（ＯＯ？ＪＨ）
、６．１６（−０Ｈ−ＯＨ−０ミ＝ｏ）、　４．１　０
　　（７Ｈ）、　４．３　７　　（−０Ｈ−Ｏｆｆ−０
ミ＝ミ（〕）、４、９８　（６Ｈ）、４．９５．５．１
０　（−００Ｈ２００２−）、９．８１（８１（ＯＨ３
）５）を含有する。さらに溶離させて混合フラクション
を泡状体（１，２２Ｆ）として得た。さらにこれを溶離
させて第２の表題化合物（Ｅ異性体）を泡状体（１，４
５Ｍ）として得た。νｍａＸ（ＯＨ”ｒ　Ｓ　）５３９
０．３２８０　（ＮＨ）、２１６０（０−Ｅ−リ、１７
８８ｃｍ−１（β−ラクタム）、ｔ（ＯＤＯｊ４月面は
１．９６　（ＯＯＮＩ（）、４．０９（７Ｈ）、４．２
６（−ｏＨ編０旦−ＣヨＣ）、４．９５％ｓ、１２（ｏ
ｏＨ２ｏｏ２〜）、５、０１　（６Ｈ）、９．７８　（
Ｓｉ（ＯＨＳ）ｇ）を含有する。 ｂ）ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（侶）−
２−（ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミノ）
−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−ｃｔＩ！Ｊ−ブドー１−エン−６−
イニル〕セフー６−ニムー４−カルボキシレート 上＾ピ表題化合物（１，０１’）が実施例６　ｂ）の方
法にしたがって工程ａ）の第２生放物（Ｂ！異性体）か
ら泡状体として製造ちれぞして以）°の特１’Ｅを示し
た。νｍａｘ（ＣＨＢｒ３　）５４　［１０（ＮＨ）、
３３　［Ｊ　５（０＝ｅ−Ｈ）、１７９０ｃＩＲ−１（
Ｐ−ラクタム）、ｒ　（ｏＤａｔ５　）　ｊ［は１．９
３（ＯＯＮＢ）、４．０６　（７Ｈ）、４．５６（−１
−ＣＭ−ＣミＯ）％　　４．９４％　　５．１４（−ｏ
ｃＨ２ｃｏ２−）、５．００（６Ｈ）、６．８５　（（
！−０−Ｈ）を′ざ拘する。 ｃ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアソール−４−イル）−２−カルボキシメトキ
シイミノ）アセトアミド）　−５−Ｃｆｍ）−ブドー１
−エン−６−イニル〕セフ−６−エム−４−カルボン酸 蟻酸（２０ｒｎｌ　）中における工程ｂ）の生成物（６
８７１１ｇ）の攪拌溶液に水（８ｄ）を滴加し、その混
合物を１時間５０″に加熱した。これを冷却して混合物
をＰ遇した。Ｐ液を＠縮し、これを激しく攪拌したエー
テル（３００ｄ）に滴加した。 母液を傾瀉し、固体をさらに別のエーテＳ　３００−）
で洗浄した。固体をｐ過によυ染め、エーテルで完全に
洗浄しついで＊２乾燥させて表題化合物を固体＜１６７
Ｑ）として得た。λｒＱａｘ（ＥｔｏＨ）２２９ｎ＋ｎ
（ｉ　１８，１００）および３１２．５ｈｍ（６１９，
５００）、Ｔ（７（！　ｌ・ン−ｄ６）イｌｒｌけ、　
１．４０　（ＯＯＮＨ）、２．５７（−ＯＨ−ＯＨ−Ｃ
ｄ）、３、９４　（−ＯＨ−ＯＨ−０ミ０−）、４．０
０　（７Ｈ）　４．７０　（６Ｈ）、５．２２（−ｏｃ
Ｈ２ｃｏ２−）、６．５６Ｃ−０ミ０−Ｈ）を官有する
。 実施例　１２ ａ）ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−ＣｆＺ）
　−２−（ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド〕−３＝〔（Ｅおよび２）−へキス−１
−エン−５−イニル〕セフー３−エムー４−カルボキシ
レート 上ｄピ表題化合物の混合物（２：１．０．８１）は実施
例１　ａ）の方法にしたがって製法４の生成物（１，９
１ｊ’）および２−ペンチナ／Ｌ’（（Ｌ２３Ｆ）から
＃遺されそして以下の％注を示した。νｍａ工（ＯＨＢ
ｒ３）３４００．３２８０　（ＮＨ）、　１７８　Ｑｃ
ｍ−１（β−ラクタム）、τ（０ＤＯ１５）ＩＩｉＬ＆
ま１．９８　（ＯＯＮＨ）、３．１６　（−０１←ＯＨ
−頁）、４、１２　（／Ｈ）、４．３６　（−ＯＨ−Ｃ
Ｈ−Ｃ−５０）、４．９９（６ｈ）、４．９８．５．１
０　（−ＱＯＨ２０Ｑ２−）、７．６６　（０ミＣ！−
０Ｈ２−）、ａ８６（山幻−０）（２０Ｈ３）を貧有す
る。 ｂ）ジフェニルメチル（ＩＳ、６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（
２））−２−（ジフェニルメトキシカルボニルメトキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−［ｆＺｌ−へキス−１−エ
ン−３−イニル〕セフー６−ニムー４−カルボキシレー
ト。 １−オキシド２よびジフェニルメチ／ｌ−（ＩＥＩ。 ６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ体）−２−（ジフェニルメトキシ
カルボニルメトキシイミノ）　−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−［（
→−ヘキスー１−エンー３−イニル〕七フー６−エムー
４−カルボキシレート、１−オキシド 上エピ表題化合ｖＩＪは実施例１　ｂ）の方法にしたが
って工ａａ）の生成物から製造された。クロマトグラフ
ィーにかけて破切に、第１の表題化合物（２異性体）を
泡状体（２，７６ｒ）として得た、νｍａｘ　（０ＨＢ
ｒ　５　）６３９［Ｊ　（ＮＨ）、２２０５　（０＝Ｏ
）、１８０２ｚ−’（＃　−ラクタム）、ｒ（ＯＤｃｔ
ｓ）　ｊｍＨ２，１２（−Ｉ：０ｒＪＨ）。 ３．０４（−０Ｈ口０Ｈ−０＝０）、６゜９３　（７Ｈ
）、４．３８（−０１−１＝Ｏμ−豊）、５、０５　（
−００Ｈ２００２−）、５．５１　（６Ｈ）、７．６５
＜ＣヨＯ−０Ｈ２−）、ａ　８６　（０＝Ｏ−ＯＨ２０
Ｈ３）をＪＭする。さらに溶離させて混合フラクション
を黄色泡状体（０，４０Ｐ）として得た。これをさらに
溶離させて第２の表題化合物（Ｅ異性体）を泡状体Ｃ１
，１５９）として得た。νｎｎａｘ（ＯＨＢｒ３　）　
３５９０　（ＮＨ）、２２１０　（０＝ｍｌ）、１８０
２ｃＩｎ−１（β−ラクタム）、Ｔ　（０ＤＯ４５）値
は２．１８　（−０ＯＮＨ）、３．９４（７Ｈ）、４．
２６　（−Ｃ！Ｈ−ＯＨ−０ミＯ）、５．０７（−００
Ｈ２００２−）、５、５４　（６Ｈ）、７．６６　（−
０−０−０Ｈ２）、ａ８３　（０−＝Ｏ−ＯＨ２−ＯＨ
５）を官有する。 Ｃ）ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（Ｚ）
　−２−（ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミンチアゾール−４−イル
）アセトアミド〕−６−（（Ｋ）−へキス−１−エン−
６−イニル〕セフ−５−エム−４−カルボキシレート上
記表題化合物（０，８５１）は実施例１　ｃ）の方法に
したがって工程ｂ）の第２生成物（Ｅ異性体）（１，０
８Ｆ）から泡状体として製造されそして以下の％注を示
した。νｍａＸ（ＯＨＢｒ３）！＋　４００　（ＮＨ）
、１７９ｋ”（β−ラクタム）、τ（０ＤＯ６５）値は
１．９５（−Ｃ，ＯＭＨ）、４、１０　（７Ｈ）、４．
２７　（−ＯＨ−ＯＨ−仁０）、５．００　（６Ｈ）、
４，９５．５、１３　（−００Ｈ２００２−）、７．６
１　（ｋＯ−ＯＨ２）、ａ８１（師ト開２０Ｈ５）を含
有する。 ｄ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（２））−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメト
キシイミノ）アセトアミド）−３−［：（６）−へキス
−１−エン−６−イニル］セフー６−ニムー４−カルボ
ン酸 上記表題化合物（３６１Ｑ）は実施例１１Ｃ）の方法に
したがって工程Ｃ）の生成物（８２８ｍｇ）から固体と
して製造されそして以下の特注を示した。νｍａＸ（ヌ
ジョール）３３００（ＮＨ）、２２００　（Ｑ＝Ｑ）、
１７７　ＱｃＩＬ−１（β−ラクタム）、ｒ（ＤＭＢＯ
４６）値は０．４８（Ｃ！０ＮＨ）、２．９４（−０旦
−０Ｈ−０ミＣ）、３．９２（−ＯＨ一旦−０５０）、
４．１７（７Ｈ）、４．７７　（６Ｈ）、７．６０（０
＝０−刷２−）、８．８７（０却−０Ｈ２Ｃ＋Ｈ５）を
ざ有する。 実施例　１３ ａ）：）フェニルメチル（（ＳＲ，７Ｒ）　−７−Ｃ（
Ｚ）　−２−（第６ブトキシカルポニルメトキシイミノ
）−２−（２１リチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド）−３−Ｃ体）−５−エトキシ−５−オキソ
−はシト−１−エン−５−イニル〕セフ−６−エム−４
−カルボキシレートおよびジフェニルメチル（６Ｒ，７
Ｒ）−７−［（ｚ）−２−（ａＲ３ブトキシカルボニル
メトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド）−３−Ｃ（１１−５−エ
トキシ−５−オキソ−インド−１−エン−３−イニル〕
セフ−５−エム−４−カルボキシレ一ト メチレンクロライド（３０ｍｊ）中における（６Ｒ，７
Ｒ）　−［７−（（Ｚｉ２−　（第３ブトキシカルボニ
ルメトキシ）イミノ−２−（２−）クチルアミノ−４−
チアゾリル）アセトアミド〕−４−ジフェニルメトキシ
カルボニルセフ−６−エム−３−イルメチル〕トリフェ
ニルホスホニウムヨーダイト（３，３０ｒ　）（３−ヨ
ードメチル同族体から製法１の方法にしたがって製造さ
れた）の溶液にメチレンクロライド（１６ｍ）中におけ
る製法１６の生成＊（３，３０ｒ、４０係の、製法１５
の生成物を官有している）の溶液を加えた。これに飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（１６Ｉｎｔ）を加え、その
混合物を１８時間攪拌した。有機相を分離し、２Ｎ塩酸
（２５ｄ）、水（４０ｍ）および塩水（４０ｍ１）で順
次洗浄した。有機浴液を乾燥させついで蒸発させて泡状
体（４，７２ｆ）を得、これを、０．０２％酢ｐｘチル
を含有するクロロホルムで溶離させながら、シリカゲル
（１０１Ｍ）上でのクロマトグラフィーにより精製して
泡状体（１，４８Ｆ）を得た。この泡状体を同僚の実験
から得られたさらに別の物貰（０，９０ｒ）と−緒にし
ついでシリカゲル（１５０ｒ）上の中圧クロマトグラフ
ィーに付した。酢酸エチルエイトロール（２：１）で溶
離させて第１の表題化合物（２異性体）を泡状体（０，
８７Ｆ）として得た。νｍａｘ（ＯＨＢｒ５）　３３９
５．３２６２　（ＮＨ）、２２０３　（０＝ｉ０）、１
７９４ｃＩ！Ｌ−’（β−ラクタム）、τ（０ＤＯ４５
）　１ｍＭは１．３０　（ＯＯＮＨ）、３．０５（ＯＨ
−ＯＨ−亘）、４、０６　（７Ｈ）％　４．４３　（−
０Ｈ−ＯＨ−０ヨＯ）、　４．８９　（６Ｈ）、５．２
４（−００Ｈ２００２−）を含有する。 さらに溶離させて第２の表題化合物（Ｅ異性体）を泡状
体（０，７３Ｆ）として得た。νｍＸ（ＣＩ（Ｂｒ５）
６６９５．３２６２　（ＮＨ）、２２０５　（（至）０
）、１７９５ｍ−１（β−７クタム）ｒ（ＯＤＯｔ５）
値は１．２９　（ＯＯＮＨ）、４．０６Ｃ７Ｈ）、４．
２１　（−ＯＨ−ＯＨ−αミｏ）、４．９０（６Ｈ）、
５．２０．５．３０（−００Ｈ２００２−）を含有する
。 ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃｆ局−２−カルボキ
シメトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド）−３−（ｆＺ）−５−エトキシ−
５−オキンーペンｌ−−１−エン−３−イニル〕セフー
６−ニムー４−カルボン酸 上記表題化合′ＤＪ（０，３３Ｆ）は実施例１θ）の方
法にしたがってエイ″１ｉａ）の第１生成物（ｚＩ４性
体）から固体として製造きれそして以−ドの特性を示し
た。νｍａｘ（ヌジョール）　３５００　（ＮＨ）、２
１９０（０−７１１］）、１７７６（β−ラクタム）、
１７２０傭−’（００２Ｅｔ）　、τＣＤＭＳＯ−ａ　
６　）　１ｍは０．４２　（−０ＯＮＨ）、２．９２　
（−０）Ｊ−ＯＨ−ｃＥＤ）、４、Ｑ　５　（−ＯＨ−
ＯＨ−０−０）％　４．１１　（７Ｈ）、４．６９　（
６Ｈ）、５．３７、（−００Ｈ２００２−）、５．７９
　（論ｏａｏ２ａＨ２−）を才有する。 ｃ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚｌ　−２−カル
ボキシメトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド）−３−（（−一５−エトキシ
−５−オキソ−投ントー１−エンー３−イニル〕七フー
６−エム−４−カルボン酸 上Ｂピ表題化合物（０，１１’）は実施例１θ）の方法
にしたがって工程ａ）の第２生成物（Ｅ異性体）から泡
状体として製造されそして以下の％性を示した。νｍａ
Ｘ（ヌジョール）　３２８０　（ＮＨ）、２１９０　（
０：！Ｏ）、１７７２ｆ：ｍ−１（β−ラクタム）、ｒ
（ＤＭＳＯ−ｄ６月厘は０．４１（−０ＯＮＨ−）、３
．１０　（−ＯＨ−ＯＨ−０ミＣ）、５．７３　（−ａ
Ｈ＝ｏＨ−亘）、４．０８（７Ｈ）、４．７１　（６Ｈ
）、５．３６　（−００Ｈ２００２−）、５゜７８（Ｏ
ｇＭＯ−００２０Ｈ２−）を含有する。 実施列　１４ ａ）ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（＠　
−２−（第６プトキシカルポニルメトキシイミ］）−２
−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド）　−３−［（ｌおｊびＺ　）−５−ジフェニル
メトキシ、５−オキソ−インド−１−エン−３−イニル
〕セフー６−ニムー４−カルボキシレート上記表題化合
物の混合物（ｇ：　ｚ、１　：　１）（０，２４Ｐ）Ｖ
ｉ製法１６の生成物の代シに製法１４の生成物（０，２
１’）を使用して実施例１６ａ）の方法にしたがって製
造されそして以下の％注を示した。νｎ１ａＸ（ＯＨＢ
ｒ５）　３３９５．３２６５（ＮＨ）、２２０５（０刹
）、１７９５ｃｍ−１（β−ラクタム）、ｒ　（ｏＤｏ
ｔ、　）　（［ｉｊ：１．２６．１．２８　（−０ＯＮ
Ｈ）、４．０６（７Ｆ）、４．２２（−山づＨ−亘）。 （尊）、４．４３　（−０Ｈ−ＯＨ−０５０−、■））
、　４．９１　（６Ｈ）、５．２６（−ｏａＨ２ｏｏ２
−）を含有する。 ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（２））−２−カル
ボキシメトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド）−３−［（Ｅｌｆおよびｚ）
−４−カルボキシ−ブドー１−ニンー６−イニル〕セフ
ー３−エムー４−カルボン＃責 アニソール（１ｄ）中における工程ａ）の生成物（０，
５Ｏｒ）を攪拌しながら５°においてトリフルオロ酢酸
（４３３ば）で処理した。０．５時間後この混合物を迅
速に攪拌した水（３００ｄ）上に滴加した。生成する懸
濁液を濾過し、部分的に蒸発させついで岐後に凍結乾燥
させて表題化合物を泡状体Ｃ７ＣＪ１１９）＜Ｗ：Ｚ、
１：１）として得た。 νｍａＸ（ヌジョール）　６３００　（ＮＨ）、２２０
０　（０＝０）、１７７６ｃ１Ｌ−１（β−ラクタム）
、ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ　６　］ｉｆｉは０．４３（−０
ＯＮＨ）、２．６６　（−ＣＨ−ＯＨ−ｃ−ｏ　ｅ　（
ｈ；ｌ　）　２．９６　（−０！！−ＣＨ皇（Ｚ９　。 五７６（−０Ｈ曙Ｃ旦−Ｃ−三〇　、　（？Ｊ　）、４
．０８　（−０Ｈ＝ａＱ）Ｊ−Ｑ＝Ｑ　、（２）））１
、　　　　４１２（７Ｈ）、４．６９（６Ｈ）、５．３
８　（−０ＣＩＨ２−００２−）を含有する。 実施例　１５ ａ）ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−ホルムア
ミド−３−〔（勾−へキス−１−エン−３−イニル〕セ
フー６−ニムー４−カルボキシレート ジクロロメタン（２５０ｍ）中における（６Ｒ，７Ｒ）
−［４−’）フェニルメトキシカルボニル−７−ホルム
アミドセフ−３−エムーイルメチルコトリフェニルホス
ホニウムブロマイド（１５，０１）Ｃｆｆ法ａ−３１ａ
％ｎ１１３４２２４１号明＃ｌＲＷ　Ｋ　１４ｅ載され
ている）の攪拌溶液を飽和炭酸水素ナトリウム浴液（７
５ｄ）で処理した。２．６分後、これに２−−？ンチナ
ル（３，２８ｆ）を一度で加え、その混合物を約１９時
間攪拌した。２つのＪ−を分離し、有機相を２Ｎ塩酸（
２５０ｍ）、水（２５０ｍｇ　）および塩水（２５０ｍ
）で洗浄しついで乾燥させた（瞳酸ナトＩＪウムで）。 ｍ媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー（７５０Ｆ
シリカゲル）Ｋより精製した。酢酸エチル：ジクロロメ
タン（１：１９→１　：　１４）で溶離させて表題化合
物を固体（１，７２ｒ）として得た。νｍａＸ（ＣＨＢ
ｒ３）３４１０　（ＮＨ）、２２００（０ミＣ）、１７
８６備り（β−ラクタム）、ｒ（ＯＤＯ４）値は１．７
６　（Ｈ−０す、５．２６Ｃ−明１Ｈ−頁〕、五５４　
（ＮＨ）％　４．１４　（７Ｈ）、４．４２　（−０Ｈ
−ＯＨ−０−５０）　、４．９８（６Ｈ）、７：６６（
Ｏミ（：＋−０Ｈ２−）を含有する。 ｂ）ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−ホルムア
ミド−３−〔（的−へキス−１−工ン−３−イニル〕セ
フ−３−エム−４−カルボキシレート トルエン（１００ｍｅ）中における工ａａ）の生成物（
ｔ１９ｊ’）および沃素の１結晶の清液を５．７５時間
１Ｍ流下で加熱した（２時間後および４時間後に沃素の
前しい結晶を加えた）。溶媒を除去し、残留物をクロマ
トグラフィー（５０２シリカゲル）により精製した。酢
酸エチル：ジクロロメタン（１：９）で溶離させて混合
物（０，２４Ｆ）を得た。さらに溶離させて表題化合物
を固体ＣＱ、６６Ｆ　）　（！：　して得た。νｍａＸ
（ＯＨＢｒ３）　３４１　Ｑ（ＮＨ）、２２０５　（ｏ
顯υ、１７８４３−１（β−ラクタム）ｒ（ＯＤＯｔ５
）値は１．８２　（ＨＯＯ）、３．４４　（ＮＨ）、４
．１３　（７Ｈ）、４．２０（ＯＨ＝ＯＨ−０−ｉｏ）
、５．０４　（６Ｈ）、７．６７　（０＝ｓＯ−０Ｈ２
）を含有する。 ０）ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−
３−〔（層−へキス−１−エン−６−イニル〕セフ−３
−エム−４−カルボキシレート。 塩酸塩 メタノール（５−）およびエーテル（５ｍｌ）中におけ
る工程ｂ）の生成物（６３３ｍｇ）の攪拌懸濁液を水浴
冷却しなからオキシ塩化ｐん（２５０μｔ）で少しずつ
処理した。９０分抜水浴を外し、室温で４０分間攪拌を
続けた。この溶液を凝縮しついで隊しく攪拌したエーテ
ル（７５ｍｌ）に加えた。沈殿した固体を濾過によシ集
め、エーテルで完全に洗浄しついで真空乾燥させて表題
化合物を固体（４４２ｍｇ）として得た。νｍａＸ（ヌ
＋ ショール）　２６００　（Ｎ１４３）、２２００　（０
５０）、１７８６α−１（β−ラクタム）、τ（ＤＭＳ
Ｏ−ａ　６　）値は２．９３（０Ｈ−ＯＨ−頁）、５、
７４　（−ＯＨ−ＯＨ−ＣミＯ）、４．６６．４．７８
　（６Ｈ，７Ｈ）、７．６０（−ｃヨｏ−ＣＨ２−）を
含有する。 ｄ）：）フェニルメチ＃　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（
Ｚｌ　−２−ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイ
ミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−５−［ｔｑ−へキス−１−工ン−
３−１ニル〕セフ−６−エム−４−カルボキシレート 上ＩＩＩ［８表題化合物（２２４ｒ　）は実施例３ａ）
の方法ＶＣしたがって工程Ｃ）の生成物（４２３ｍｙ）
からフオームとして製造されそして以下の％ａを示した
。νｍａＸ（ＯＨＢｒ３）　３４００　（ＮＨ）、１７
９０ａ−’（β−ラクタム）、τ（ｏＤｃｔ５　）　ｆ
＋Ｎは１．９５　（−ＣＩＯＮＨ）、４．１０（７８）
、４、２７　（−ＯＨ−ＣＨ−０，ｍＪ）、５．００（
６Ｈ）、４．９５．５．１３（−〇Ｃ且２ａｏ２−）、
７．６１（Ｃ！ミｃ−ＣＨ２−）を含有する。 実施例　１６ ａ）ジフェニルメチル −（トリチルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−Ｃｆ樽
−ペント−１−エン−６−イニル〕セフー６ーニムー４
ーカルボキシレート 窒素下−１　５”ＶＣおいてジクロロメタン（６ｒｎｔ
）中におけるＤＭＦ　（　０．　３　＋ｎｌ　）の（＊
ｊ半溶液にジクロロメタン（　２１ｎｔ）中におけるオ
キサリルクロライド（０．１４ｍ／）の浴液を１０分か
かつて滴加した。 〈−５＠で６０分駐過後この白色懸濁液を−１０。 に冷却し、これに（Ｚ）　−　２　−　（　）リナルオ
キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ−４〜チアソ
゛すｋ）ｍＨ＜　１．１２６Ｓ’　）を−ＩＡｔ−（”
　）Ｉｎ　、Ｃ　７’ｃ　ｏ　生成する澄んだ黄色浴液
を６０分間−５°〜０°に維持しついで古び一１０°に
冷却した。この溶液を−２：＞”でジクロロメタン（５
−）中における製法７の生成物およびＮ，Ｎ−ジメチル
アニリン（［１６４ｄ）の攪拌溶成に１分かかつて加え
た。 この反応混合物を１．５時間中放置して５°に加温させ
ついでジクロロメタン（１００ｍｊ）と２Ｍ［ｖ（１０
ＵＩｎ１．）との間に分配させた。Ｍ様相を分離し％２
Ｍ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および塩水（
それぞれ１　０　０ｍｌ）で洗浄しついで乾燥させた（
憾酸す）　ＩＪウムで〕。磐媒を蒸発させ、残留物をク
ロマトグラフィー（６０ｖシリカゲル）により精製した
。酢酸エチル：ジクロロメタン（１：５０）で浴廃させ
て表題化合物を泡状体（１．２５ｆりとして得た。λｍ
ａｘ（ＥｔＯＨ）３２ｔ５ｎｍ（ｇ２６，３００）、’
ＩｎａｌＣ　（　ＯＨＢｒ　５　）　３　４　０　０（
ＮＨ）、２　２　２　０　（Ｏｄ）、１７９０２−１（
β−ラクタム）、τ（０［ｚ４）飴は３．　９　７　（
　７Ｈ）、４．　２　８　（−ＯＨ−０旦−ＣヨＣ）、
４．９２（６Ｈ）、８、［］２（Ｏミ０．ＯＪ）を謬有
する。 ｂ）　　（６Ｒ．７Ｒ）　−　７　−　（（２）ｌ−　
２　−　（ヒドロキシイミノ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４ーイル）アセトアミド）−６−［＋目ーペン
トー１ーエンー６ーイニル〕七フー６−エムー４−カル
ボキンレート、トリフルオロアセテート塩 アニソール（２−）中における工程ａ）の生成物（１．
１６ｒ）の攪拌清液にＴＰＡ（８ｍ／）を加えた。 ４５分後この反応ｍ合物を、迅速に攪拌した水（１００
ｍ／）に滴加した。５分後この水浴液をそれぞれ水（１
０ｍｌ）で逆洗浄しながら、エーテル（４Ｘ１００ｍ）
で洗浄した。この水浴液を濃縮して１００−にしついで
凍結乾燥きせて表題化合物を泡状体（１４３Ｑ）として
得た。エーテル抽出物を蒸発させ、残留物を前述のよう
にＴＦＡ（４−）およびアニソール（１−）で処理して
さらに別の表題化合物を泡状体（１８１１１ｇ）として
得た。νｍａＸ（ヌジョール）　５２８０　（ＮＨ）、
２２１０（０＝＝＝Ｏ）、１７７９ｍ−１（β−ラクタ
ム）、ｒ　（ＤＭＳＯ４６）値は０．４６（ＯＯＮＨ）
、２．９３　（−０Ｈ−ＯＨ−０−０）　、５９１（−
０１ｈＯＨ−ＯｉｉＣ）、４．１９　（７Ｈ）　４．７
９　（６Ｈ）　７９８　（ＯミＯ−Ｃ！Ｈ３）を８Ｍす
る。 実施例　１７ ａ）：）フェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（紛
−２−（エトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド）　−３−ＣｔＰ
）−ベント−１−工ン−６−イニル〕セフ−６−エム−
４−カルホキシレート 上６己表題化合物（５８２ｙＩｇ）は実施例１６ａ）の
方法にしたがって（Ｚ）　−２−（エトキシイミノ）−
２−（２１リナルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（
７５５＋９）および製法７の生成物（７００Ｑ）から出
発して泡状体として製造されそして以下の特性を示した
。νＩＱａｘ（ＣＨＢｒ３　）３４００（ＮＨ）、２２
１６　（０＝ｉ０）、１７９　ＱｃｌＫ−１（β−ラク
タム）、τ（ｏ　Ｄａｚ３　）イ＠ｔｌ’ｆ　３．　ｌ
　　５　（０ＯＮＨ）　　４．０　６　　（７１（）　
％４．２３（−０）ｊ□Ｈ・−Ｃ）＝＝i〕）、 〕、９３（６Ｈ）、５．６６　（−００に４２−）、ａ
　０２　（０＝ｉ０−ＯＪ）、ａ６６（０−ＯＨ２０Ｈ
５）をき有する。 ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（３）−２−（エト
キシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド）　−３−［ｔｇ＋　−ペント−１−エ
ン−６−イニル〕セフ−６−エム−４−カルボン戚 上記表題化合物（２８８叩）は実施例７　ｂ）の方法に
したがって工程ａ）の生成物から固体として！！２！造
さ扛そして以下の％ａを示した。νｍａＸ（メジ３−ル
）　３３００（ＮＨ）、２２１０（Ｃ−ｃ）、１７７０
［−１（β−ラクタム）、τ（ｎＭｓｏ−ａ６）籠は０
．４４　（ＯＯＮＩＩ）、２．９４（−ＯＨ功０Ｈ−０
ミ０）％　　３．９３　（−ＣＨ−ＯＨ−ＣミＣ）、４
．１９（７Ｈ）、４、７８　（６Ｈ）、５．８７　（−
００Ｈ２−）、７．９８　（０−０−ＯＪ）、８７６（
−００Ｈ２０Ｊ　）を８Ｍする。 実施例　１８ ａ）：）フェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−ＣｆＺ
）　−２−（第６ブトキシカルボニルメトキシイミノ）
−２−（２−フリル）アセトアミド〕−５−Ｎ鴫−Ｒシ
ト−１−エン−３−イニル〕セフー３−エムー４−カル
ボキル−トＴＨＦ　（１５ｔｎｌ）中における製法８の
生成物の攪ｆ半浴液に（Ｚ）　−２−（第３ｄブトキシ
カルボニルメトキシイミノ）−２−（２−フリル）酢酸
（５８２肩９）、１−ヒドロキシベンツ゛トリアソ゛−
ル水和物（３３８ｊｌｌ？）およびＮ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド（５１６Ｑ）をこの順序で加え
た。２時間後この反応混合物を濾過し、Ｐ液を蒸発させ
そして残留物を酢酸エチルに俗解し１６５一 ついで再戸遇した。酢酸エチルを蒸発させ、残留物をク
ロマトグラフィー（６０２シリカゲル）により精製した
。酢酸エチル；ベンゼン（１：　ｊＯ）で溶離させて表
題化合物を泡状体（１，０６２Ｆ）として得た。λｍａ
ｚ（ＥｉｔＯＨ）、２８ａ５ｎ山（ｇ１９，６００）お
よび３２６．ｎ＋ｎ（ε２０．５００　）、νｍａｘ（
Ｃ！Ｉ（Ｂｒ３）３３８０％３２６０　（ＮＨ）、２２
２０　（０，ａＯ）、１７９０ＣＩｎ−１（β−ラクタ
ム）、ｒ　（ＣＤ０Ｌ５　）（Ｉｋは１．３２　（ＯＯ
ＮＨ）、４．０８　（７１（）、　４．２１（−〇ト叩
−（至）Ｏ）、４．８９　（６Ｈ）、５．２８　（−０
０Ｈ２００２−）、ａ　０２　（ｋｏ−ＯＨ５）をｆｋ
する。 ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［：（Ｚｉ２−　（カ
ルボキシメトキシイミノ）−２−（２−フリル）アセト
アミド）　−３−（（Ｅ）−にシト−１−エン−６−イ
ニル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸 アニソール（２−）中における工程ａ）の生成物（９９
２Ｑ）の攪拌ｍ液Ｆ（：　ＴＰＡ　Ｃ８ｍ／）を加えた
。 ４５分後この浴液を蒸発させ、残留物をトルエン（２０
ｍｊ）で共沸蒸留しついで酢酸エチルにｍｍした。Ｍ磯
層成を炭酸水素ナトリウムｍ液（３Ｘ５０ｍ）で抽出し
た。水性抽出物を一緒にし、これを酢酸エチル（１００
〃Ｌｔ）で洗浄しついで酢酸エチル（１ｎＯｍ／）のＦ
２ＭＩＭ酸でｔｌｌＩ　１．５の酸性にした。容重を分
離し、水性相を酢酸エチル（２ｘ７５　ｍｌ　）で抽出
した。１機抽出物を一緒にし、これを水（２Ｘ２００ｍ
）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウムで）ついで蒸発
させて表題化合物を泡状体（６６５’＋ｙ）として得た
。ν、ユ（ヌジョール）　３２５０　（ＮＨ）、２２０
５（Ｏ威）、１７７０α−１（β−ラクタム）、ｒ　（
ＤＭＳＯ−ｄ６　）値は０．２４　（ＮＨ）　、２．９
０（−０ｉ０Ｈ−（ＥａＯ）、３．９１　（−０）１−
０旦−０」）、４．１４　（７Ｈ）、４、７２　（６Ｈ
）、５，３０　（−００Ｈ２００２−）、７．９６　（
（至）０−ＯＪ）を含有する。 実施例　１９ ａ）ジフェニルメチルＣ６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ１２）
　−２−（メトキシイミノ）−２−（２−フリル）アセ
トアミド）−３−［（匂−ベント−１−エン−５−イニ
ル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート 上ハピ表鵡化合物（５５５Ｑ）は実施例３ａ）の方法に
したがって製法８の生成？！Ｉ（８８６Ｑ）およびｆＺ
）　−２−（２−フリル）−２−（メトキシイミノ）酊
［１５５ｊ＋ｙ）から固体として製造されそして以下の
特注を示した。νｒｎａｘ（ＯＨ８ｒ５）３４００（Ｎ
Ｈ）、２２２０　（０＝０）、１７８８ｃｍ−１（β−
ラクタム）、τ（ＯＤＣ！ｔｘ）ＩＩＩＪｔ′ｉ４．０
６　（７Ｈ）、　４．１９　（−ｃｇ−ｏＩｉ−ｃ−ｏ
−）、４．９１（６Ｈ）、５．９１　（−００Ｊ　）、
８．０２　（０＝Ｑ−Ｃ！Ｈ３）を’ｔ！する。 ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚｌ−２−（ｙ’
　？キシイミノ）−２−（２−フリル）アセトアミド〕
−５−（（Ｅ）−ベント−１−エン−６−イニル〕セフ
−６−エム−４−カルボン酸 上記表題化合物（３１８ｊＩｇ）は実施例１８ｂ）の方
法にしたがって工４９ａ）の生成物（４８７Ｑ）から泡
状体として製造されそして以下の特性を示した。νｍａ
Ｘ　（ヌジョール）　３２６０　（ＮＨ）、２２０４（
０−３０）、１７７８１ｍ−１（β−ラクタム）、τ（
ＤＭｓｏ−ａ、５）値は０．１７（ＮＨ）２．８９　（
−ＯＨ−ＯＨ−０ミＯ）、３．８９（−ＯＨ口０Ｈ−０
ミＣ）、４、１４　（７）１）、４．７２　（６Ｈ）、
６．０３　（−００Ｊ）７９４（→却−０Ｈ３）を含有
する。 実施例　２０ ａ）ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）
−２−（２−第６ブトキシカルボニルプロプ−２−オキ
／イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミドつ−５−Ｃ１ｌｌ−ベント−１−
工ン−３−イニル〕セフー３−エムー４−カルボキシレ
ート上記表題化合物（９５９ｉ＋ｙ）は実施例１６ａ）
の方法にしたがって（２））−２−（２−４３ブトキシ
カルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（１，１４３
ｙｄ）および製法７の生成物（８２７ｍｙ　）から泡状
体として製造されそして以下の物性を示した。νｍａｘ
　（ＯＨＢｒ　５　）　５４００．３２６０（ＮＨ）、
２２２０　（０’１５ｉ０）、１７９０ｍ”（β−ラク
タム）、τ（ａｒｂｚ３）値は１．９３　（ＯＯＮＨ）
、４．０３（７Ｈ）、４．２４（−０Ｈ−ＯＨ−０＝Ｏ
）、４、９４　（６Ｈ）、ａＱ　３　（Ｏｒ、Ｏ−０Ｈ
３）ａ　４７．８．５２　（０（ＯＨ５）２）を含有す
る。 ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［乞）−２−（２−カ
ルボキシプロブ−２−オキ／イミノ）−２−（２−アミ
ツチアゾールー４−イル）アセトアミド）　−３−［：
　（１！１−ベント−１−工ン−６−イニル〕セフー３
−エムー４−カルボキシレート ５″においてアニソール（２−）中における工程ａ）の
生成物（９１４Ｑ）の攪拌浴液Ｋ　ＴＦＡ　（８−１’
７０− ＃Ｉ／）を加えた。５°で１５分ついで２０°で６０分
経過後反応混合物を迅速に攪拌した水（２００ｍ）に滴
加した。５分波水性相をエーテル（４×１００ｒｎｌ　
）で洗浄し、１５０ｄに濃縮しついで凍結乾燥させて淡
黄色泡状体（２０ｍｌを得た。エーテル抽出物を蒸発さ
せ、残留物を前述のようにＴＦＡ（２ｍ／）で処理して
淡黄色泡状体（８０ｍｙ　）を傅た。エーテル抽出物を
２４に濃縮しついでこれを迅速に攪拌したジインプロピ
ルエーテル（１５０＋＋＋６）に滴加した。生成する沈
殿を濾過により果め、エーテル（×５）で洗浄しついで
真空乾燥させて灰色がかった白色粉末（９０ｍｇ）を得
た。前６１６種のフラクションは逆相ｔ、１．０−（ア
セトニトリル：水、１：４）によれば同一でるり、これ
らを−緒にして表題化合物を固体（１９６ａｙ）として
得た。ＶｌｆｌａＸ（ヌジョール）　３３００（ＮＨ）
、１７７８ｃｍ−’（Ｐ−ラクタム）、τ（ＤＭｓｏ−
ａ６）匍は０．５６　（ＯＯＮＨ）％　　２．９４　（
−ＯＨ−ＯＨ−ａ＝ｏ）％３．９３　（−ｃ＞ａＨ七（
−）、４、１３　（７Ｈ）、４．７５　（６Ｈ）、７９
９　（０！０−ＣＨ５）、ａ５０（−０（ＯＨ３）２）
を含有する。 実施例　２１ ａ）ジフェニルメチル（２Ｒ，６Ｒ１７Ｒ）−７−（２
−チェニル）アセトアミド−３−Ｃ（１−ヒドロキシ）
ブト−３−イニル〕セフー２−エム−４−カルボキシレ
ート 窒累下−７０１においてＴＨ１’Ｆ　（３０ｄ　）中に
おけるジフェニルメチル（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−ホ
ルミル−７−（２−チェニルアセトアミド）セフ−２−
エムー４−カルボキシレート（２，５９１）の攪拌溶液
にＴＨＦ（５０ｍｊ）中における新たに製造されたプロ
パルギルマグネシウムブロマイド（５０ミリモル）の溶
液を６０分かかつて滴加した。−７０＠で１時曲経ｉ４
後これに飽和塩化アンモニウム浴液（５０ｍＡ）を添加
して反工６を急冷した。０″に加温してから反応混合物
を酢酸エチル（１５０，ｎｔ）と１Ｍ塩１１１（１５０
ｍ）との間圧分配した。谷増を分離し、水性相を酢酸エ
チル（２Ｘ５０ｍ／）で抽出した。有機抽出物を一緒に
し、こ′ｔ′Ｌを水、炭Ｉ狭氷菓ナトリウム溶成および
塩水（それぞれ２００　Ｉｎｔ　）で洗浄しついで乾燥
させた（１訛酸ナトリウムで）。ｍ媒を蒸発させ、残留
物をクロマトグラフィー（１５０Ｆシリカゲル）により
梢製した。耐酸エチル二石油エーテル（１：１）で俗離
させて表題化合物を泡状体（１，２５ｊ’）として侍た
。τ（ＣＤ（ｊｔ５　）匍は３．５４（ＮＨ）、４．４
４．４．４６／、７Ｈ，２個のジアステレオ異性体）、
４，８６．４、８８　（６Ｈ）、４，７５．４．９１　
（４Ｈ）、６．１６　（−０Ｈ２００）、７、５６　（
−ｃＨ２ｃ＝ｅ）、ａｏｏ（０ミ０−Ｈ）を含有する。 ｂ）ジフェニルメチル（２Ｒ，６九７Ｒ）−７−（２−
チェニル）アセトアミド−３−（（１ｎＬ−よびＺ）−
ブドー１−エン−６−イニルクセツー２−ニムー４−カ
ルボキシレート Ｄ°においてジクロロメタン（２ｄ）中におけるメタン
スルホン酸無水物（４０８９，０，５２ミリモル）の攪
拌溶液に工程ａ）の生成物を加えた。 θ°で６０分経）Ｉ！ｉ後に反応混合物を酢酸エチル（
５０ｍ／）で希釈し、２Ｍ塩酸、水、炭ば水素ナトリウ
ム溶液および塩水（それぞれ５０ｍ１）で洗浄しついで
乾燥させた（硫酸す）　１７ウムで）。 ｍ媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（１５２
シリカゲル）により積装した。酢酸エチル二石油エーテ
ル（１：２）で俗塵させて表題化合物を泡状体（８５ｍ
ｇ）として得た。λｍａ　ｘ（ＥｔＯＨ）３０２．５ｎ
ｍＣ＆　２１，４００　）、ｒ（ＯＤＯ４３）１ｍは１
５１（−０ルリＨ−０−０）、４、４２　（−ＤＨ−Ｏ
Ｈ−０ミＯ）、　　４．４７　（７１（）、４．７８　
（６Ｈ）、　４．８１（４Ｈ）、６．１８　（−ＣＨ２
−００）、Ｚｏｌ（（至）Ｏ−Ｈ）を含有する。 この化合物の（ト））異性体および（２））異性体は通
常の方法を使用して分離されることができた。ついで△
２異柱体は対応する△６異囲体に変換され、その後、従
来法を使用して脱保護されて（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２
−チェニル）アセトアミド−５−〔（樽−ブトー１−エ
ン−３−イニル〕セフー６−ニムー４−カルボン酸また
はそれの対応する（Ｚｌ１４性体のいずれかを与えた。 実施例　２２ ａ）ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚ）
　−２−（第６ブトキシカルポニルメトキシイミノ）−
２−（２１リチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド）−３−１１埒−ペント−１−エン−６−イニル
〕セフー６−ニムー４−カルボキシレート 窒素下で一１５″に冷却した、ジクロロメタン（５０ｍ
）中におけるジメチルホルムアミド’　　　　　（２，
５ｍ）の攪（半浴液にジクロロメタン（１５−）中にお
けるオキサリルクロライド（１，２０ゴ）の溶液を５分
かかつて滴加し、生成する懸濁液を放置して１０分かか
つて一５＠に加温させた。 この混合物を丹び一１０＠に冷却し、これにジクロロメ
タン（３−）中のスラリーとしてｆＺｌ　−２−（２−
第６ブトキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イｋ）酊ｉ＊（６，４
０Ｆ）を加エタ。生成する浴液を６０分間−５°で攪拌
しついで再び一１０″に冷却した。窒素下で−２５”ｌ
ｌＣ冷却した、ジクロロメタン（４５ｍ／）中における
ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−６−
〔（尊−イントー１−エン−６−イニル〕セフー５−エ
ムー４−カルボキシレート、塩酸塩（５，５（１）およ
びＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（６，Ｏｒｎｌ　）のｉｆ
ｆ半溶液に前記の活性化側鎖酸の浴液な迅速に加えそし
て生成する溶液を放置して３０分かかつて０８についで
１時間かかつて２１″に加温させた。この反応混合物を
２Ｍ塩酸水浴液（５００ｍｇ）とジクロロメタン（９０
０，ｄ）との間に分配した。有機相を分離し、２Ｍ塩酸
水浴液（５００ｍ）、水（５００ｍ）、飽和炭酸水素ナ
トリウム水浴液（５００＃＋／）および塩水（５００ｍ
＄）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させつい
で磯縮して泡状体（ｊｌ、９Ｏｒ）を得、これを、ジク
ロロメタン：酢酸エチル（１９Ｍ）の溶離剤混合物を使
用してメルク珪藻土６０（７０〜２３０メツシユ）（５
００Ｆ）上でクロマトグラフィーにかけた。 適当するフンクションを一緒にし、２００ｍに鎖網し、
２Ｍ塩酸水浴液（１００ｍ）、水（１００ｍｇ　）およ
び塩水（１００ｍ）で順次、洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させついで真空中で磯縮して衣粗化合物を泡状
体（９，０！Ｍ）として得た。＠、）、−１０７°（Ｄ
ＭＳＯＩ：ＰＣ０，９４）、λ。ユニ（エタノール）３
２４ｎｍ（ａ　２Ｂ、５００）、νｍａｘ（ＯＨＢｒｘ
）およびＴ−１７’７− （ｃｎｃｚ５）　ｆｉηは実施例１　ｏ）と同様である
。 ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（匂−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキ
シイミノ）アセトアミド〕−６−〔（■−ベントー１−
エンー３−イニル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸 アニソール（６ｄ〕中における工ａａ）の生成物（３，
３７Ｆ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２５ｄ）を加え、
その混合物を１時間２１°で攪拌した。 これに水（５−）を加え、２１°での攪拌をさらに４５
分間続けた。この浴液を迅速に攪拌したインプロピルエ
ーテル（＜５ＯＯｄ）に滴加しついで生成する沈殿をｐ
去し、イソプロピルエーテル（２Ｘ２０ｍ）で洗浄しつ
いで乾燥場せて粉末（１，６３Ｆ）を得た。これを飽和
炭酸水素ナトＶウム水浴液（５０Ｉｎｌ）および水（１
００ｍｇ）で処理した。沸騰が止んだら生成する懸濁液
を＜４０６で加温して浴液な得、これをダイアイオン（
Ｄｉａｉｏｎ）ＨＰ−２０樹脂（１０Ｃ１）上でクロマ
トグラフィーにかけ、水（５００ｄ）、２％（ｖ／ｖ　
）メタノール水沼液（３０Ｔｏｄ）および５％（ｖ／ｖ
　）メタノール水′溶液（７００ｄ）で１幀次浴離させ
た。適当するフラクションを一緒にし、５００艷に濃縮
しそしてその溶液を３６％（ｗ／ｗ　）塩酸水溶液でｐ
Ｈ５，２の酸性にした。生成する懸濁液を酢酸エチル：
テトラヒドロフラン（２：１）（３００ｍｊ）で抽出し
そして各相を分離した。水性相を塩化ナトリウムで飽和
しついで再び酢酸エテル：テトラヒドロ７ラン（２Ｍ）
（２Ｘ３００ｍ／）で抽出した。 有機抽出物を一緒にし、これを塩水（２０Ｍ）で洗浄し
そしてその塩水を酢酸エチル：テトラヒドロフラン（２
Ｍ）（２Ｘ１５０ｍ）で逆抽出した。有機抽出物を一緒
にし、これを硫ｍナトリウム上で乾燥さ−きついで濃縮
して固体を得、これをジエチルエーテル（４０ｍ）で磨
砕し、辞去しついで乾燥させて表題化合物を粉末（１，
１６２）として得た。（ロ）且’−１２０°（ＤＭ１３
０中！０．５１）、λｍａ！（エタノール）　２３２．
５　ｎｍ（ε１８．７００　）および３１５Ｍｍ（ｇ３
１，１００）、νｍａＸ（ヌジョール）３７００〜２１
００　（ＮＨ２，ＮＨ十〇Ｈ）、　２２　ｊ　５　（−
０−ｏ−）、　１７６２（β−ラクタム）、１７３０　
（−００２Ｈ）、１６７５０−１（−ＣＯＮＨ−）、ｒ
（ＤＭ８０−ｄ６）　ｏ、　４４　（−０ＯＮＨ−）２
．７４　（ＮＨ２）　２．８８（−０Ｈ”０Ｈ−Ｏｉａ
Ｏ−０Ｈ５）、五１５（チアゾリル）、五９１（−ＯＨ
−ＯＨ−０ヨ０−０Ｈ５）、４．１４　（７Ｈ）、４．
７５　（６Ｈ）　、　５．３６（−００Ｈ２００２−）
、６，１３．６．３８　（２−ＯＨ２）、Ｚ９７（−（
資）−０Ｈ５）、ＨＰＬＯ９３，２％純粋。 実施例　２３ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（２））−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−Ｃカルボキシメトキシイ
ミノ〕アセトアミド）　−３−ｃ　＋ｍ＋　−−：シト
−１−エン−３−イニル〕七フー３−エム−４−カルボ
ン酸、ナトリウム塩 （６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（乃−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−Ｃカルボキシメトキシイミノ
）アセトアミド〕−５−ｃａｗ−はシト−１−エン−３
−イニル）セフ−３−エム−４−カルボン戚、トリフル
オロアセテート塩（４，５９Ｆ）を飽和炭酸水素す）　
ＩＪウム水溶液（５０ｄ）および水（５０ｄ）で処理し
た。沸騰が止んだら生成する沈殿を沖去し、水（２Ｉｎ
ｔ）およびジエチルエーテル（３Ｘ５＋ｄ）で順次洗浄
しついで乾燥させて表題化合物な倣針状結晶（０，２２
Ｆ）として得た。融点＞　２３０’。（ロ）Ｄ−７５，
１°（Ｈ２０中！０、４２　）、λｍａｘ（ＰＨ６バツ
フアー）２！＋２．５Ｍｍ（ε　１６５００）、３１２
．５Ｍｍ（ｇ３０２００）、νｍａＸ（ヌジョール）３
７００〜２５００００１２．ＮＨ＋ＯＨ）、２２００　
（−Ｑ＝０−）、１７５２（β−ラクタム）、１６８８
．１５３５　（−０ＯＮＨ−）、１６００ｃｍ−’（−
（ｊ０２−）、ｔ（Ｄ２０）２．９６　（チアゾリン）
、３．０７（−ＯＨ−ＯＨ−ｏＥＭＯ−ＯＨ，）、４．
ｊ９（７Ｈ）、４．２０　（−ＣＪｈＯＨ伽−ＣＨ３λ
４．７６（６Ｈ）、５．４４　（−００Ｈ２００２−）
、６．３２．６．４３　（２−ＣｆＨ２）、ａ　０５　
（−０＝ｉ０−ＯＨ５）。 実施例　２４ ａ）ジフェニルメチル（２’Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）　−７−
（２’−第６ブトキシカルボニルアミノ−２１−フェニ
ルアセトアミド）−３−［１−−？シト−１−エン−６
−イニル〕セフ−６−エム−４−カルボキシレート ジクロロメタン（８−）中における製法８の生成物（２
０７ｍｇ）の溶液に２−第３ブトキシカルボニルアミノ
−２−フェニル酢酸（１２１ｍｇ）、１−ヒドロキシイ
ンシトリアゾール水和物０１５鳳ｇ）およびジシクロへ
キシルカルボジイミド（１５５Ｑ）を加えた。この混合
物を１７時間２６゜で攪拌した。沈殿した固体を沖去し
そしてジクロロメタン（２Ｘ５＋ａｆｆ）で洗浄しつい
でＰ液および洗液を一緒にし、これを水（１０ｍ／）、
飽和現職水素ナトリウム水Ｍ液（２Ｘ１０ｍｊ）および
水（２Ｘ１０ｄ）で順次洗浄し、４Ａ酸マグネシウム上
で乾燥させついで蒸発乾固させた。得られた固体をジク
ロロメタンと酢酸エチルとの１５：１混合物で＃１陥き
せながらシリカゲル（２５Ｆ）上でクロマトグラフィー
にかけた。適当するフラクションを一緒にしついで蒸発
させて表題エステルを同体（１９５ｍｇ）として得た。 融点１７８＠〜１８０″、λｍａＸ（ＥｔＯＨ）３２６
．５Ｒｍ（１２６８８０）。 ｂ）　　（２Ｒ’、６Ｒ，７Ｒ）　−７−（２’−アミ
ノ−２１−フェニルアセトアミド）−３−Ｃ（（１）−
パント−１−エン−６−イニル）−セフ−３−エム−４
−カルボン酸、トリフルオロアセテート塩 水中で０却したＩＣＪＡａ）の生成物（１６７■９）お
よびアニソール（０，３ｄ）の混合物にトリフルオロ酢
酸（２ｍ１）を加えた。この溶液を１時間水中で攪拌し
ついでこれを攪拌したジイソプロピルエーテル（７０，
ｄ）Ｉｃ加えた。沈殿した固体（４１Ｑ）をＰ去しつい
で乾燥させた。Ｐ液をＸ孕中で磯縮し、残留物をエーテ
ル（５０ｍ）で磨砕した。生成する固体（５２Ｑ）をＰ
去し友。両パッチの生成物を一緒にし、それをエーテル
（５−）で磨砕し、戸去しついで乾燥させて表題の化合
物（８８■）を得た。λｍａｘ（ＥｔＯＨ）３３２．５
Ｒｍ（ｇ２１５８０）、νｍａＸ（ヌジョール）３７０
０〜２１００　（ＮＨ，ＯＨ，ＮＨ５＋）、２２２０　
（０−Ｅ−０）、１７７２（アゼチジン−２−オン　０
＝０）、１７００（カルボン１．ｆ　　０−０）、１６
７５（アミド　０＝０）、１５７０（カルホキシレー）
０−０）および７２５ｆ１−１１−１（フェニル）、τ
（ＤＭｓｏ−ａ６）　０．４２（ＮＨ）、２．５〜２，
８（フェニルプロトンおよびＮＪ十）、２．９４（ｄ、
Ｊ　１７Ｈ２、０Ｈ−ＯＨ−０＝Ｏ）４．０３（ｄ　、
　Ｊ　　１７Ｈｚ　、　ＤＨ−ＯＨ−０−Ｎｏ）％　４
．２１（０７−Ｈ）、４．８９　（ｄ　Ｔ　Ｊ　５Ｈｚ
　、０６Ｈ）、４．９３　（ＰｈＯＨ）％　６．２５お
よび６．５１　（ＡＢｑ＋Ｊ　　１８Ｈ２，０２−Ｈ２
）および７．９９　（ＯＨ３）。 以下に本発明による製剤を例によって説明する。 例Ａ　注射用乾燥粉末 谷ガラスバイアルが１２に相当する叶の無水セファロス
ポリン酸を８有するようにバイアル中に滅菌した（６Ｒ
，７Ｒ）　−７−Ｃ侶）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−Ｃカルボキシメトキシイミノ）アセ
トアミド〕−５−［（１！Ｊ−ベント−１−工ン−６−
イニル〕セフー６−ニムー４−カルボンば、ナトリウム
塩を無菌状態で入れる。バイアルの頭部空間な数置窒素
でパージし、ゴム円盤、またはゴム栓および金楕オーバ
ーシール（ひだをつけて縮らすことによって適用される
）を使用してバイアルを閉じる。このＩＲ刑は投与直前
に注射用水または他の適当な滅ｌ＠注ビヒクル中に溶解
することによシ再調製されうる。 例Ｂ　経口投与用錠剤 ９７錠剤 セファロスポリン　　　　　　　２５０殿扮グリコール
１賀ナトリウム　　　　　　　　　５倣結晶性セルロー
ス　　　　　　　　　　　　４５ラウリル４ｉｌ酸ナト
リウム　　　　　　　　　　　６Ｃ６Ｒ，７Ｒ）　−７
−（匂−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド）−３−
（Ｑｅ）−”シト−１−エン−６−イニル〕七フー６−
エムー４−カルボン酸および微結晶性セルロースを４０
メツシユ篩に通して篩分けする。殿粉グリコール酸ナト
リウムおよびラウリル硫酸ナトリウムを６０メツシユ篩
に通して篩にかける。これらの粉末を均質になるまで適
当なブレングー中で一緒にブレンドする。これらを自動
病Δり機上の迩当な穴あけ器上で圧搾する。これらの峡
剤は通常のコーティング技術によって適用きれる薄ポリ
マー剤皮申で被接されうる。顔料はフィルム剤皮中に片
荷されうる。 本発明の把の化合物も同様にして調製されうる。 １）最小抑制＃ｌＪｊ（ＭＩＯ）の測定−表Ｉ強化剤を
添加されたかまたは添加されなかったアインセンシテス
トアガー／Ｌ（１θ０θθｎθｉｔａｓｔａｇａｒ）中
に新たに製造された試験溶液の一連の２倍希釈准を入れ
ついでそれらヒｑり皿中にθ：いだ。多漬嵌枕器でプレ
ートに接値して衣■に示される微生物の約１０５コロニ
ー形成単位を８有する点接也物を＃たが、それらの多く
は臨床上の分ｌ１ｌＩ吻でりる。μｇ／ｌｎｔ′″Ｃ表
されるＭＩＣは生長を抑制御−る坂小碗度として、３７
℃で１８時四培養後に絖まれだ。 ２）マウス保護試１！！！　（Ｈ）ｓ　ｏ　）−８の■
および■５匹のマウスからなる各群Ｋ　Ｏ，５ｄの１．
５％不活性化酵母Ｍ濁液状態でバクテリアな膜腔内に投
与した。２回の処置投与量の試験化合物は０．２−の生
理食塩水にとかして前記の腹腔内投与後１時間目および
５時間目に皮下投与または経口投与された。５日後に生
き残りの数を数え、試験化合物の活性を中ｒＳ有効投与
駄で表した。 使用した大腸菌の菌株はセファロスポリン−感受性菌株
である。 ３）β−ラクタマーゼ安定性−表ＩＶ 部分的に摺装された酵素の存在ドにおいてβ−ラクタム
項のＵＶ吸収（通常は２６０〜２６５皿の範囲にある）
の損失を調査することにより数ｆｌｉｔ　Ｖｉ分元−光
字的に測定された。それらはセファロリジン（これは谷
微生物に均して１の安犀瞳をイラするものとして指定さ
れている）との比較で表＃１．されている。 試−化合物 試験化合物Ａ： （＋ＳＲ，７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−Ｃカルボキシメトキシイ
ミノ）アセトアミド］　−５−（（Ｉｅ）−へキス−１
−エン−３−イニル〕セフー３−エムー４−カルボン酸 試験化合物Ｂ： （６Ｒ，７Ｒ）　−７−ＣＩ局−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−Ｃカルボキシメトキシイミノ
）アセトアミド）−３−［：（■−インドー１−エンー
３−イニル〕七フー３−エム−４−カルボンハウトリフ
ルオロアセテート塩試験化合物Ｃ： （６Ｒ，７Ｆ（）　−７−［（Ｚｌ−２−（２−７ミノ
チア！−ルー４−イル）−２−Ｃカルボキシメトキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−ｃ＋ｑ−はシト−１−エン
−５−イニル〕セフ−６−エム−４−カルボン酸、トリ
フルオロアセテート塩、試験化合物Ｄ＝ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（２））−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−Ｃカルボキシメトキシイ
ミノ）アセトアミド）　−３−［（Ｋｌ−ブドー１−エ
ン−３−イニル〕セフー６−ニムー４−カルボン酸、 試験化合物Ｅ： （６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（Ｚｌ２−　（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセト
アミド）−３−［（２））−はシト−１−エン−６−イ
ニル〕セフ−６−エム−４−カルボン酸。 トリフルオロアセテート塩 表　　１ Ｍ工ＯＡνｍｌ 微生物 スタフィロコッカス・アウレウス　　　　　８５３Ｅス
タフイロコツカス・アウレウス　　　　　６６６Ｅスタ
フイロコツカス・エビデルミス　　　　８８７Ｅエシエ
リヒア・コリ　ＴＥＭ−１１１９３にエシェリヒア・コ
リ　ｏｘｈ−１２１３８にエシェリヒア・コリ　ＤＯＯ
１８５ＤＦｉエシエリヒア・コリ　Ｄｃ２　　　　　　
　　１８５２にエシェリヒア・コリ　　　　　　　　　
　　　　８５１Ｅエンテロバクタ−・クロアカニ　　　
　　　１１９４Ｅエンテロバクタ−・クロアカニ　Ｐ９
９”　　１０５１にエンテロバクタ−・クロアカニ　Ｐ
９９−１３２１にクレブシェラ・アエロケネス　５ＨＹ
−１ｊ９７６Ｋクレブシェラ・アエロケネス　ｌ”　　
　　１０８２にクレブシェラ・アエロケネス　Ｋ１−　
　　１５２２１シトｏ／（フタ−・デイバーズス　　　
　　　２０４６１アガール布釈１ｏ５ｃｆｕ ０．２５　　　　［１２５０，２５Ｑ、１３　　　０．
２５Ｑ、２５　　　　Ｑ、２５　０．５　　　　Ｃｌ３
　　　　　［１５ａ２５　　　Ｑ、２５　　　Ｑ、２５
　　　α１６　　　　α５＜０．０６　　　＜０．０３
　　＜０．０３　　＜０．０６　　　＜Ｑ、０６ａ５　
　　　α２５　　　！：１２５　　　Ｑ、１６０．５８
　　　＞６２＞６２　　１２５　　　　　８８　　　　
６２＞６２　　１２５　　　　　８（１２５１２５０，
２５［１１３１ ０，２５Ｑ、２５　　０．１３　　０．ｉ３　　　０．
２５８　　　　　２０．５　　　　１６　　　　　４０
．１３　　　＜α０３＜０．Ｄ３　　＜α０６　　　α
１６４　　　　　　１［Ｌ５　　　　　　２　　　　１
６プロテウス・ミラビリス　　　　　　　　　４３１Ｅ
　　＜ＪＯプロテウス・モルカ゛ニー　　　　　　　　
１３７５１　　　＜０プロテウス・ブルカ゛リス　　　
　　　　　１８０５Ｋ　　　＜０アルカリゲ゛不ス・カ
ルコアセチフス　　　１９５５］１ｃシュードモナス・
エルギノサ　　　　　　１５７１Ｅシユードモナス・エ
ルギノ＋　　　　　　　　１５０３　　　＞シュードモ
ナス・エルキノサ　　　　　　　１６１５Ｋ　　　＞１
セラｆ７・フルセスセンス−１１３２４Ｋ　　　＜０プ
ロピデンス権　　　　　　　　　　　　　　１４９７Ｋ
　　　＜旧へモフイルス・インフルエンｆ　　　　　　
１１８４Ｅ　　＜０ヘモフイルス・インフルエンｆ　　
ＴＥＭ−ｉ　１７８１Ｅ　　　＜０〜１９１− ０６　　　＜１０３　＜ｕＱ６　　（，０６＜０．０６
０６　　　＜Ｑ、０３　（Ｑ、、ｌ！３　　＜０．０６
　　４α０６０６　　　＜［１０３＜Ｑ、Ｄ３　　＜Ｃ
ｌ０６　　　＜１１０６２２４２０．２５ ２５　　　＞６２＞６２　　　−　　　　　８２５　　
　０．１３　　０．２５　　　［１，１３１０６＜［Ｌ
Ｏ３＜α０３　　＜０．０６　　　＜０．０６０６　　
　＜［１，１３＜０．０５　　＜０．０６　　　＜０．
０６０６　　　＜０．１３　＜０．０３　　＜０．０６
　　＜　０．０６２ａ）　　衣　　Ｕ マウス珠設試験 皮Ｆ投与 ＥＤｓｏ　Ｍ’ｉ／ｋｌ／投与重 大腸−８５ＬＥ　　　２　　０．７　　α５１．２１１
２ｂ）　　表　＋ｎ マウス保ｍ試験 経口投与 ＦｉＤ５０　ｍｙ／ｋｙ／投与ｔ 大ｕｊｍ　　８５１Ｅ　　　　　　　　　５スタフイロ
コツカスアウレタス８５３Ｅｌｉ　　　３３６）　表　
　１ｖ β−ラクタマーゼ安定性（セファロリジンに対比して）
ｐ９９　　　＞３０　　　＞３０　　　＞５０　　＞３
０　　＞３０に工　　　）３０　　　＞３０　　　＞３
０　　＞５０　　＞３０ＴＥＭ　　　）３０　　　＞３
０　　　＞３０　　＞３Ｌ］　　＞５０ｐｃｔ　　＞３
０　　　＞３０　　　＞５０　　＞３０　　＞３０４）
毒性 セファロスポリン類が低レベルの毒性をｉすることは一
般に知られている。すなわち、たとえばマウス保ＩＩＩ
試験の進行中、破商投与量の試験化合ｖｌＪＢを受は入
れた（皮ド投与または経口投与のいずれかで１００　Ｑ
／ｋｆ１日）動物では死は全くみられなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは−ＮＨ＿２またはアシル化されたかまたはシ
   リル化されたアミノ基であり、Ｒ＾２は水素またはハロ
   ゲン原子またはアルキル、アリール、カルボキシルまた
   は低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ＾３は水素原
   子またはカルボキシル保護基であり、Ｂは＞Ｓまたは＞
   Ｓ→Ｏ（α−またはβ−）でありそして２−、３−およ
   び４−位に架かる点線はその化合物がセフ−２−エムま
   たはセフ−３−エム化合物であることを示す〕を有する
   化合物、およびそれらの塩、溶媒和物およびエステル。 ２）式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中Ｒ＾１は、 （ｉ）式Ｒ＾ａＣＨ＿２ＣＯ−（式中Ｒ＾ａはＳ、Ｎお
   よびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子
   を環中に有する場合により置換されていてもよい５−ま
   たは６−員の複素環式アリール基である）を有する基、 （ｉｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾ｂは場合により置換されていてもよい炭素環
   式または複素環式アリール基であり、そしてＲ＾ｃは水
   素原子であるか、または場合により置換されていてもよ
   いアシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
   アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはア
   ラルキル基である）を有する基、および （ｉｉｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾ｄはＲ＾ａについて前記定義されたとおりで
   あるかまたは場合により置換されていてもよい炭素環式
   基であり、そしてＸはアミノ、ヒドロキシル、アシル化
   されたヒドロキシル、カルボキシルまたはエステル化さ
   れたカルボキシル基である）を有する基、 からなる群から選択されるアシル基であり、そしてＲ＾
   ２は水素またはハロゲン原子、またはアルキル、アリー
   ル、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニル基で
   ある〕を有する化合物およびそれらの無毒性の塩、溶媒
   和物、１−オキサイドおよび無毒性の代謝上不安定なエ
   ステル。 ５）式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 〔式中Ｒ＾ｂ′は場合によりアミノまたはハロ（塩素、
   臭素または沃素）から選択される１個またはそれ以上の
   置換基により置換されていてもよいチアゾリル、チアジ
   アゾリル、フリル、チエニルまたはピリミジル基を表わ
   し、Ｒ＾ｃ′は水素原子であるかまたは場合によりカル
   バモイル、メチル−カルバモイル、ジメチルカルバモイ
   ル、カルボキシル、Ｃ＿２＿〜＿５アルコキシカルボニ
   ルまたはハロによつて置換されていてもよいＣ＿１＿〜
   ＿４アルキル、Ｃ＿２＿〜＿４アルケニル、Ｃ＿２＿〜
   ＿４アルキニル、Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキルまたは
   Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキル−Ｃ＿１＿〜＿４アルキ
   ル基でありそしてＲ＾２は水素原子またはＣ＿１＿〜＿
   ４アルキル、フエニル、カルボキシルまたはＣ＿２＿〜
   ＿５アルコキシカルボニル基である〕を有する前記特許
   請求の範囲第２項記載の化合物、およびそれらの無毒性
   の塩、溶媒和物および無毒性の代謝上不安定なエステル
   。 ４）式（ I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） （式中Ｒ＾ｃ″は水素原子またはメチル、エチル、カル
   ボキシ−メチル、２−カルボキシプロプ−２−イル、カ
   ルバモイルメチルまたはメトキシカルボニルメチル基で
   ありそしてＲ＾２は水素原子またはＣ＿１＿〜＿４アル
   キル基である）を有する前記特許請求の範囲第２項記載
   の化合物およびそれらの無毒性の塩、溶媒和物および無
   毒性の代謝上不安定なエステル。 ５）セフアロスポリン核上の３−置換基がトランス配置
   である前出のいずれかの項に記載の化合物。 ６）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
   チアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイ
   ミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−ヘキス−１−エ
   ン−３−イニル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、お
   よび （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
   ゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ
   ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−ブト−１−エン−３
   −イニル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、 から選択される前記特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 ７）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
   チアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイ
   ミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−ペント−１−エ
   ン−３−イニル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、お
   よびその無毒性の塩、溶媒和物および無毒性の代謝上不
   安定なエステル。 ８）（Ａ）Ｂ、Ｒ＾２、Ｒ＾３および点線が前記特許請
   求の範囲第１項に定義されたとおりでありそしてＲがア
   シル化されたアミノ基を表わす化合物を製造するために
   、式（ I ）（式中Ｒはアミノまたはシリル化されたア
   ミノ基である）を有する化合物またはその塩をアシル化
   するか、または （Ｂ）Ｂ、Ｒ＾２、Ｒ＾３および点線が前記特許請求の
   範囲第１項に定義されたとおりでありそしてＲがシリル
   化されたアミノ基である化合物を製造するために、式
   I （式中Ｒはアミノ基である）を有する化合物またはそ
   の塩をシリル化するか、または （Ｃ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾３、Ｂおよび点線は前記特許請求の範囲第１
   項に定義されたとおりであり、Ｒ＾ＡはＮＨ＿２−であ
   るかまたはシリル化されたかまたはアシル化されたアミ
   ノ基であるかまたはかかるアシル化されたアミノ基の保
   護された形態でありそしてＹは３−位に式−ＣＨ＝ＣＨ
   −Ｃ≡Ｃ−Ｒ＾２を有する基を形成させるかまたは導入
   させるための１種類またはそれ以上の試薬と反応しうる
   置換基を表わす）を有する化合物を１種類またはそれ以
   上のかかる試薬と反応させる、ことからなる前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物の製法。 ９）式（ I ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） 〔式中Ｒ＾２は水素またはハロゲン原子、またはアルキ
   ル、アリール、カルボキシルまたは低級アルコキシカル
   ボニル基であり、Ｒ＾３は水素原子またはカルボキシル
   保護基であり、Ｒ＾１＾Ａは （ｉ）式Ｒ＾ａＣＨ＿２ＣＯ−（式中Ｒ＾ａはＳ、Ｎお
   よびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子
   を環中に有する場合により置換されていてもよい５−ま
   たは６−員の複素環式アリール基である）を有する基、 （ｉｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾ｂは場合により置換されていてもよい炭素環
   式または複素環式アリール基であり、そしてＲ＾ｃは水
   素原子であるか、または場合により置換されていてもよ
   いアシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
   アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはア
   ラルキル基である）を有する基、および （ｉｉｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾ｄはＲ＾ａについて前記定義されたとおりで
   あるかまたは場合により置換されていてもよい炭素環式
   基であり、そしてＸはアミノ、ヒドロキシル、アシル化
   されたヒドロキシル、カルボキシルまたはエステル化さ
   れたカルボキシル基である）を有する基、 からなる群から選択される基であるかまたはＲ＾１＾Ａ
   は前記した基（ｉ）〜（ｉｉｉ）の保護された形態を表
   わし、Ｂは＞Ｓまたは＞Ｓ→Ｏ（α−またはβ−）であ
   りそして２−、３−および４−位に架かる点線はその化
   合物がセフ−２−エムまたはセフ−３−エム化合物であ
   ることを示す〕を有する化合物またはその塩、溶媒和物
   またはエステルを、下記方法のいずれか、すなわち （Ａ＾１）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｂ、Ｒ＾２、Ｒ＾３および点線は前記定義のとお
   りである）を有する化合物またはその塩またはＮ−シリ
   ル誘導体を式III Ｒ＾１＾ＡＣＯＯＨ（III） （式中Ｒ＾１＾Ａは前記定義のとおりである）を有する
   酸またはそれに相当するアシル化剤でアシル化するか、
   または （Ｂ＾１）式（IVａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） （式中Ｒ＾３、Ｂおよび点線は前記特許請求の範囲第１
   項に定義されたとおりであり、Ｒ＾１＾ＡはＲ＾１につ
   いて前記された意味を有するかまたはその保護された形
   態でありそしてＹは３−位に式−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−
   Ｒ＾２を有する基を形成させるかまたは導入させるため
   の１種類またはそれ以上の試薬と反応しうる置換基を表
   わす）を有する化合物を１種類またはそれ以上のかかる
   試薬と反応させる、 により形成させ、然るのちそれぞれの場合に必要ならば
   そして／または所望の場合は、任意の下記工程、すなわ
   ち （ｉ）△＾２−異性体の所望の＾△３−異性体への変換
   、（ｉｉ）Ｂが＞Ｓ→Ｏである化合物を還元してＢが＞
   Ｓである化合物の形成、 （ｉｉｉ）Ｂが＞Ｓである化合物を酸化してＢが＞Ｓ→
   Ｏである化合物の形成、 （ｉｖ）無毒性塩の形成、 （ｖ）溶媒和物の形成、 （ｖｉ）無毒性の代謝上不安定なエステルの形成、（ｖ
   ｉｉ）異性体の分離、 （ｖｉｉｉ）３−位側鎖中の二重結合のシス配置からト
   ランス配置への異性化、またはその逆、 および （ｉｘ）任意のカルボキシル保護基および／またはＯ−
   またはＮ−保護基の除去 を任意の適当な順序で実施しうることからなる前記特許
   請求の範囲第２項記載の化合物の製法。 １０）１種類またはそれ以上の生理学的に受容しうる担
   体および／または付形剤と一緒に前記特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物少くとも１種類を活性成分として包含
   する医薬組成物。