FI88040C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 10-diazabicycloalkyl-9-fluor-7-oxo-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-karboxylsyraderivat - Google Patents

Description

8 o O 4 O

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 10-diatsa-bisykloalkyyli-9-fluori-7-okso-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bentsoksatsiini-6-karboksyy1ihappojohdannaisten vaImi sta-miseksi (Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta no 85 1471)

Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 810 6747, julkaisu-numero 047,005, julkaistu 10.3.1982, kuvataan tiettyjä bentsoksatsiinijohdannaisia, joilla on rakennekaava 0

,XXJ

Ta jossa A on halogeeni tai B voi olla syklinen amiinisubs-tituentti, kuten pyrrolidiini tai piperidiini.

Japanilainen patenttijulkaisu numero 109,181, julkaistu 27.12.1983, kuvaa pyrido(1,2,3-de)(1,4)-bentsoksatsiini--6-karboksyy1ihappojohdannaisia.

Tunnetuissa yhdisteissä on siten yksinkertainen tai "fuusioitunut" amiinirengassubstituentti.

Viitteissä mainitaan näiden yhdisteiden omaavan antibak-teerisen aktiivisuuden.

Keksintö koskee menetelmää yhdisteiden, joiden rakenne-kaava (I) on 2 88040

H O

Li / ' di 2 "N/\N/ T i jossa Z on f~/\ 2 , b-diatsabisyklo (2.2.1) hept-2-yy li -N^^NH (lila) tai 2,5—diatsabisyklo (2.2.2) okt—2—yy li siH (inh) ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio- tai emässuolat.

Keksinnön mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää sen, että rakennekaavan (II) mukainen yhdiste H o . IT J 2 (XI, 0v^^ch3 ·.· .saatetaan reagoimaan ryhmää Z vastaavan amiinin kanssa ja L on poistoryhmä, joka on halogeeni tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyylisulfonyyliryhmä, mieluimmin se on fluori, kloori, metaani- tai etaanisulfonyyli.

Keksintö mahdollistaa farmaseuttisen koostumuksen valmistamisen, joka sisältää antibakteerisesti tehokkaan mää- o r> n

3 ^ U -t U

rän rakennekaavan (I) mukaista yhdistettä ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa.

Keksintö mahdollistaa edelleen menetelmän bakteeri-infektioiden hoitamiseksi imettäväisellä, jolloin annostetaan antibakteerisesti tehokas määrä edellä määriteltyä farmaseuttista koostumusta sisä tarvitsevalle imettäväiselle.

Keksinnön mukaiset, rakennekaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa helposti käsittelemällä vastaava, rakennekaavan (II) mukainen yhdiste toivotulla amiinilla.

Reaktio rakennekaavan (II) mukaisen yhdisteen ja amiinin välillä voidaan suorittaa käyttäen liuotinta tai ilman sitä, mieluimmin korotetussa lämpötilassa, riittävän ajan, jotta reaktio tapahtuu käytännöllisesti katsoen kokonaan. Reaktio suoritetaan mieluimmin happoakseptorin, kuten al-kalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -bikar-bonaatin, tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenin (DBU), pyridiinin ': tai pikoliinin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää amiinin ylimäärää happoakseptorina.

Sopivia liuottimia tähän reaktioon ovat reagoimattomat liuottiment, kuten asetonitriili, tetrahydrofuraani, etanoli, kloroformi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformami-di, pyridiini, pikoliini, vesi ja vastaavat. Myös liuotin-seoksia voidaan käyttää.

Sopivat reaktiolämpötilat ovat noin 20°C:sta noin 150° C:seen; korkeammat lämpötilat vaativat yleensä lyhyemmät _____ reaktioajat.

Lähtöaineina käytetyt, kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja, tai niiden ollessa uusia, ne voidaan valmis-

4 C O 4 O

taa tunnetuista lähtöaineista standardimenetelmillä tai niiden muunnoksilla. Täten seuraavat yhdisteet on esitetty mainituissa viitteissä:

NM O O

\YVv' χ£ΥΛ2Η °\/^ch3

Japanilainen patentti- Eurooppalainen patenttijulkaisu hakemus 7149-286 81 10 6747

Ryhmää Z vastaavat amiinit, jotka ovat 2,5-diatsabisyklo-[2,2,1jheptaani ja 2,5-diatsabisyklo[2,2,2]oktaani

H-N [ N-H H-N / N-H

\L/ ja \[_J

(IVa) (IVb) ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuista lähtöaineista standardimenetelmillä tai niiden muunnoksilla.

•Keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat antimikrobisen aktiivisuuden, testattaessa niitä mikrotitrauslaimennusmenetel-mällä, jonka on esittänyt Heifetz, et ai., Antimicr.

Agents & Chemoth., 6, 124 (1974), joka sisällytetään tä-; hän selitykseen viitteenä.

i

5 υ o C 4 O

Käyttäen edellä mainittua menetelmää, saatiin seuraavat pienimmät estävät konsentraatioarvot (MIC yug/ml), jotka on esitetty seuraavassa taulukossa keksinnön mukaisille edullisille yhdisteille.

Antibakteerinen aktiivisuus in vitro Pienin estävä konsentraatio (MIC ^ug/ml)

Organismit Yhdiste Yhdiste __esim. 1 esim. 2

Enterobacter clocae MA2646 0,8 0,8

Escherichia coli Vogel 3,1 1,6

Klebsiella pneumoniae MGH-2 3,1 0,8

Proteus rettgeri M 1771 6,3 6,3

Pseudomonas aeruginosa UI-18 6,3 0,8

Staphylococcus aureus H 228 0,8 3,1

Staphylococcus aureus UC-76 0,1 0,4

Staphylococcus faecalis MGH-2 12,5 12,5

Streptococcus pneumoniae SV-1 6,3 6,3

Streptococcus pyogenes C-203_ 0.8 1,6

Keksinnön mukaiset yhdisteet pystyvät muodostamaan sekä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja/ että emässuoloja. Emässuolat muodostetaan metallien tai . . amiinien, kuten alkali- ja maa-alkalimetallien tai orgaanisten amiinien kanssa. Esimerkkejä kationeina käyte •tyistä metalleista ovat natrium, kalium, magnesium, kalsium ja vastaavat. Esimerkkejä sopivista amiineista ovat Ν,Ν'-didbentsyylietyleenidiamiini, klooriprokaiini, koliini, dietanoliamiini, etyleenidiamiini, N-metyyligluka-miini ja prokaiini.

6 88040

Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat muodostetaan orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa.

Esimerkkejä suolan muodostukseen sopivista hapoista ovat kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, oksaa-li-, maloni-, salisyyli-, omena-, qlukoni-, fumaari-, meripihka-, askorbiini-, maleiini-, metaanisulfonihappo ja vastaavat. Suolat muodostetaan saattamalla vapaa emäsmuo-to kosketukseen riittävän määrän kanssa toivottua happoa joko mono- tai di-suolan jne. valmistamiseksi tavanomaiseen tapaan. Vapaat emäsmuodot voidaan saada takaisin käsittelemällä suolamuoto emäksellä. Voidaan käyttää esimerkiksi vesipitoisen emäksen laimeita liuoksia. Tähän tarkoitukseen sopia ovat laimeat, vesipitoiset natrium-hydroksidi-, kaliumkarbonaatti-, ammoniakki- ja natrium-bikarbonaattiliuokset. Vapaat emäsmuodot eroavat vastaavista suolamuodoistaan jonkin verran tietyissä fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten liukoisuudessa polaarisiin liuottimiin, mutta muuten suolat ovat ekvivalentti-sia vastaaviin emäsrouotoihinsa verrattuna tämän keksinnön mukaisiin tarkoituksiin. Käyttämällä ylimäärin emästä, jossa R' on vety, saadaan vastaava emäksinen suola.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla soivatoitumattomissa sekä myös solvatoituneissa muodoissa, mukaan luettuna hydratoituneet muodot. Yleensä solvatoituneet muodot, mukaan luettuna hydratoituneet muodot ja vastaavat ovat ekvivalenttisia solvatoitumattomiin muotoihin verrattuna tämän keksinnön mukaisiin tarkoituksiin.

Keksinnössä tarkasteltavat alkyyliryhmät ovat sekä suora-ketjuisia että haarautuneita, 1-3 hiiliatomia sisältäviä hiiliketjuja paitsi silloin, kun erityisesti esitetään hiiliatomien lukumäärän olevan korkeampi. Tällaisia ryhmiä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli ja vastaavat.

7 ϋϋ040

Keksinnön mukaiset, tietyt yhdisteet voivat olla optisesti aktiivisissa muodoissa. Keksinnön kohteena ovat puhdas D-isomeeri, puhdas L-isomeeri sekä niiden seokset, mukaan luettuna raseemiset seokset. Lisäksi asymmetrisiä hiiliatomeja voi esiintyä substituentissa, kuten alkyyli-ryhmässä. Kaikki tällaiset isomeerit sekä niiden seokset kuuluvat tämän keksinnön piiriin.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ja annostaa oraalisissa ja parenteraalisissa annosmuodoissa monilla eri tavoilla. Alan ammattimiehelle on selvää, että seuraavat annosmuodot voivat sisältää aktiiviyhdisteenä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen vastaava, farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa .

Valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia tässä keksinnössä kuvatuista yhdisteistä, inertit, farmaseuttisesti hyväksyttävät kantoaineet voivat olla joko kiinteitä aineita tai nesteitä. Kiinteitä valmisteita ovat jauheet, tabletit, hajoavat rakeet, kapselit, tärkkelyskapselit ja suppositoriot. Kiinteä kantoaine voi olla yksi tai useampi aine, jotka voivat toimia myös laimennusaineina, maku-aineina, liuottavina aineina, voiteluaineina, suspendoivi-na aineina, sideaineina tai tabletteja hajottavina aineina; se voi olla myös kapseloiva aine. Jauheissa kantoaine on hienojakoinen, kiinteä aine, joka on sekoitettu hienojakoisen aktiiviyhdisteen kanssa. Tableteissa aktiiviaine on sekoitettu tarvittavat sitovat ominaisuudet omaavan kantoaineen kanssa sopivissa suhteissa ja puristettu haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältävät mieluimmin 5 - 10-prosentista aina noin 70-prosent-tiin asti aktiiviainetta. Sopivia, kiinteitä kantoainei-ta ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa, natriumkarboksime-

8 κ 8 Q 4 O

tyyliselluloosa, alhaalla sulava vaha, kaakaovoi ja vastaa vat. Käsite "valmiste" sisältää aktiivisen aineosan ja kantoaineena käytetyn kapselointiaineen yhdistelmän kapselin muodostamiseksi, jossa aktiivinen aineosa (muiden kantoaineiden kanssa tai ilman) on ympäröity kantajalla, joka on siten yhteydessä aktiiviaineeseen. Sama koskee myös tärkkelyskapseleita. Tabletteja, jauheita, tärkke-lyskapseleita ja kapseleita voidaan käyttää oraaliseen annostukseen sopivina, kiinteinä annosmuotoina.

Nestemäisiä valmistemuotoja ovat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkinä voidaan mainita vesi- tai vesi-propyleeniglykoli-liuokset parenteraaliseen injektioon. Tällaiset liuokset valmistetaan kuten on hyväksyttyä biologisille systeemeille (isotonisuus, pH, jne.). Nestemäiset valmisteet voidaan valmistaa myös liuoksena vesipitoiseen polyetyleeniglykoliliuokseen. Vesipitoiset liuokset, jotka ovat sopivia oraaliseen käyttöön, voidaan valmistaa liuottamalla aktiiviyhdiste veteen ja lisäämällä, haluttaessa, sopivia väriaineita, makuaineita, stabiloivia aineita ja paksuntavia aineita. Vesipitoinen suspensio, joka on sopivat oraaliseen käyttöön, voidaan valmistaa disper-goimalla hienojakoinen aktiiviyhdiste veteen viskoosisen aineen, t.s. luonnonkumin tai synteettisten kumien, hartsien, metyyliselluloosan, natriumkarboksimetyyliselluloo-san ja muiden hyvin tunnettujen suspendoivien aineiden kanssa.

Mieluimmin farmaseuttinen valmiste on yksikköannosmuodos-sa. Tällaisessa muodossa valmiste on edelleen jaettu yk-.sikköannoksiin, jotka sisältävät sopivat määrät aktiivi-ainetta. Yksikköannosmuoto voi olla pakattu valmiste, pakkauksen sisältäessä erilaiset valmistemäärät, esimerkiksi pakattuja tabletteja, kapseleita ja jauheita pien-pulloissa tai ampulleissa. Yksikköannosmuoto voi olla myös itse kapseli, tärkkelyskapseli tai tabletti tai se 9 ; 8040 voi olla sopiva määrä mitä tahansa näitä pakattuja muotoja.

Aktiiviaineen määrä valmisteen yksikköannoksessa voi vaihdella tai sitä voidaan säätää 1 mg:sta 100 mg:aan riippuen aina erityisesti annostustavasta ja aktiiviaineen tehokkuudesta .

Terapeuttisessa käytössä hoidettaessa bakteeri-infektioita, yhdisteitä, joita on käytetty tämän keksinnön mukaisessa farmaseuttisessa menetelmässä, annostetaan siten, että alkuannos on noin 3 mg - noin 40 mg/kg/päivä. Päivittäinen annos noin 6 mg:sta - noin 14 mg:aan/kg on edullinen. Annokset voivat kuitenkin vaihdella riippuen potilaan vaatimuksista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytetystä yhdisteestä.

Alan ammattimies voi tietyssä tilanteessa määrittää sopivan annoksen. Yleensä hoito aloitetaan pienemmillä annoksilla, jotka ovat vähemmän kuin yhdisteen optimiannos.

Sen jälkeen annosta lisätään pienissä erissä kunnes opti-mivaikutus niissä oloissa saavutetaan. Tarkoituksenmukaisesti koko päivittäinen annos voidaan, haluttaessa, jakaa ja annostaa annoksina päivän kuluessa.

Seuraavat, ei rajoittavat esimerkit kuvaavat keksijöiden esittämiä edullisia menetelmiä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

Esimerkki 1: 10-(2,5-diatsabisyklo[2.2.2]okt-2-yyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo

Liuosta, jossa oli 0,56 g (2,0 mmoolia) 9,10-difluori- 2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4- 10 68040 bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa, 0,41 g (2,2 mmoo-lia) 2,5-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani-dihydrokloridia, 0,90 ml (6,0 mmoolia) 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenia ja 25 ml asetonitriiliä, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 18 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös hierrettiin metanolin kanssa ja suodatettiin, saatiin 0,20 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 260-265°C.

Esimerkki 2: 10-[2,5-diatsabisyklo(2.2.1)hept-2-yyli]-9-fluori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bents-oksatsiini-6-karboksyylihappo

Liuokseen, jossa oli 0,56 g (2 mmoolia) 9,10-difluori- 2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa (EP-patenttihake-mus 81 106 747), 0,57 g (2,2 mmoolia) 2,5-diatsabisyk-lo(2.2.1)heptaani-dihydrobromidia [P.S. Portoghese and A.A. Mikhail, J. Org. Chem., 31, 1059 (1966)], 0,90 ml (6,0 mmoolia) 1,8-diatsabisyklo(5.4.0)undek-7-eeniä ja 20 ml asetonitriiliä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatet-tettiin ja pestiin asetonitriilillä, jolloin saatiin 0,44 g otsikkoyhdistettä, sul.p. 265-270°C (haj.).

Claims (1)

1. li o 8 O 4 O Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 10-diatsabi-sykloalkyyli-9-fluoro-7-okso-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava (I) on :$tr - °-^CH3 jossa Z on 2,5-diatsabisyklo(2,2,l)hept-2-yyli- tai 2,5-diatsabisyklo(2,2,2)okt-2-yylitähde, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- tai emässuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, joka kaava on H 0 Lii (ii> 0-^-οη3 jossa L on halogeeni tai 1-3 hiiliatomia sisältävä al-kaanisulfonyyli, saatetaan reagoimaan edellä määriteltyä ryhmää Z vastaavan amiinin kanssa, ja, haluttaessa, muodostunut tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttävksi happoadditio- tai emässuolakseen. 12 88040 Körfarande för framställning av terapeutiskt användbara 10-diazabicykloalkyl-9-fluor-7-oxo-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-karboxylsyraderivat med forraeln (I) H O ' tV°2H (1) °^Ach3 i vilken Z är en 2,5-diazabicyklo(2,2,1)hept-2-yl- eller 2,5-diazabicyklo(2,2,2)okt-2-yl- rest, samt deras sy-raadditions- eller bassalter, kännetecknat därav, att en förening med formeln [ifir °\/^'ch3 i vilken L är halogen eller alkansulfonyl med 1-3 kol-| · atoraer, omsättes med en amin motsvarande ovan definiera- de rest Z, och, om sä önskas, överförs den erhällna produkten tili ett farmaceutiskt acceptabelt syraaddi-tions- eller bassalt. l·