FI88040C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 10-diazabicycloalkyl-9-fluor-7-oxo-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-karboxylsyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 10-diazabicycloalkyl-9-fluor-7-oxo-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-karboxylsyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI88040C FI88040C FI903556A FI903556A FI88040C FI 88040 C FI88040 C FI 88040C FI 903556 A FI903556 A FI 903556A FI 903556 A FI903556 A FI 903556A FI 88040 C FI88040 C FI 88040C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- diazabicyclo
- benzoxazine
- fluoro
- diazabicycloalkyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- -1 2,5-diazabicyclo (2,2,1) hept-2-yl Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC2 UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZUHCMOSJKVXID-UHFFFAOYSA-N 10-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7h-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C(C)CO3)=O)=C2C3=C1N1C(CN2)CCC2C1 QZUHCMOSJKVXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1NC2CNC1C2 UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISYQWKOXKGJREA-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1NC2CNC1C2 ISYQWKOXKGJREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1NC2CCC1NC2 DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYIPGNFIOPNJBA-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1NC2CCC1NC2 MYIPGNFIOPNJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1NC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical class O1CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKWWNNJFKZNJO-UHFFFAOYSA-N 82419-35-0 Chemical compound O1CC(C)N2C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C2C1=C(F)C(F)=C3 NVKWWNNJFKZNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241001221452 Staphylococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N [Na].CC(O)=O Chemical compound [Na].CC(O)=O BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
8 o O 4 O
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 10-diatsa-bisykloalkyyli-9-fluori-7-okso-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bentsoksatsiini-6-karboksyy1ihappojohdannaisten vaImi sta-miseksi (Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta no 85 1471)
Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 810 6747, julkaisu-numero 047,005, julkaistu 10.3.1982, kuvataan tiettyjä bentsoksatsiinijohdannaisia, joilla on rakennekaava 0
,XXJ
Ta jossa A on halogeeni tai B voi olla syklinen amiinisubs-tituentti, kuten pyrrolidiini tai piperidiini.
Japanilainen patenttijulkaisu numero 109,181, julkaistu 27.12.1983, kuvaa pyrido(1,2,3-de)(1,4)-bentsoksatsiini--6-karboksyy1ihappojohdannaisia.
Tunnetuissa yhdisteissä on siten yksinkertainen tai "fuusioitunut" amiinirengassubstituentti.
Viitteissä mainitaan näiden yhdisteiden omaavan antibak-teerisen aktiivisuuden.
Keksintö koskee menetelmää yhdisteiden, joiden rakenne-kaava (I) on 2 88040
H O
Li / ' di 2 "N/\N/ T i jossa Z on f~/\ 2 , b-diatsabisyklo (2.2.1) hept-2-yy li -N^^NH (lila) tai 2,5—diatsabisyklo (2.2.2) okt—2—yy li siH (inh) ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio- tai emässuolat.
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää sen, että rakennekaavan (II) mukainen yhdiste H o . IT J 2 (XI, 0v^^ch3 ·.· .saatetaan reagoimaan ryhmää Z vastaavan amiinin kanssa ja L on poistoryhmä, joka on halogeeni tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyylisulfonyyliryhmä, mieluimmin se on fluori, kloori, metaani- tai etaanisulfonyyli.
Keksintö mahdollistaa farmaseuttisen koostumuksen valmistamisen, joka sisältää antibakteerisesti tehokkaan mää- o r> n
3 ^ U -t U
rän rakennekaavan (I) mukaista yhdistettä ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa.
Keksintö mahdollistaa edelleen menetelmän bakteeri-infektioiden hoitamiseksi imettäväisellä, jolloin annostetaan antibakteerisesti tehokas määrä edellä määriteltyä farmaseuttista koostumusta sisä tarvitsevalle imettäväiselle.
Keksinnön mukaiset, rakennekaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa helposti käsittelemällä vastaava, rakennekaavan (II) mukainen yhdiste toivotulla amiinilla.
Reaktio rakennekaavan (II) mukaisen yhdisteen ja amiinin välillä voidaan suorittaa käyttäen liuotinta tai ilman sitä, mieluimmin korotetussa lämpötilassa, riittävän ajan, jotta reaktio tapahtuu käytännöllisesti katsoen kokonaan. Reaktio suoritetaan mieluimmin happoakseptorin, kuten al-kalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -bikar-bonaatin, tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenin (DBU), pyridiinin ': tai pikoliinin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää amiinin ylimäärää happoakseptorina.
Sopivia liuottimia tähän reaktioon ovat reagoimattomat liuottiment, kuten asetonitriili, tetrahydrofuraani, etanoli, kloroformi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformami-di, pyridiini, pikoliini, vesi ja vastaavat. Myös liuotin-seoksia voidaan käyttää.
Sopivat reaktiolämpötilat ovat noin 20°C:sta noin 150° C:seen; korkeammat lämpötilat vaativat yleensä lyhyemmät _____ reaktioajat.
Lähtöaineina käytetyt, kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja, tai niiden ollessa uusia, ne voidaan valmis-
4 C O 4 O
taa tunnetuista lähtöaineista standardimenetelmillä tai niiden muunnoksilla. Täten seuraavat yhdisteet on esitetty mainituissa viitteissä:
NM O O
\YVv' χ£ΥΛ2Η °\/^ch3
Japanilainen patentti- Eurooppalainen patenttijulkaisu hakemus 7149-286 81 10 6747
Ryhmää Z vastaavat amiinit, jotka ovat 2,5-diatsabisyklo-[2,2,1jheptaani ja 2,5-diatsabisyklo[2,2,2]oktaani
H-N [ N-H H-N / N-H
\L/ ja \[_J
(IVa) (IVb) ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuista lähtöaineista standardimenetelmillä tai niiden muunnoksilla.
•Keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat antimikrobisen aktiivisuuden, testattaessa niitä mikrotitrauslaimennusmenetel-mällä, jonka on esittänyt Heifetz, et ai., Antimicr.
Agents & Chemoth., 6, 124 (1974), joka sisällytetään tä-; hän selitykseen viitteenä.
i
5 υ o C 4 O
Käyttäen edellä mainittua menetelmää, saatiin seuraavat pienimmät estävät konsentraatioarvot (MIC yug/ml), jotka on esitetty seuraavassa taulukossa keksinnön mukaisille edullisille yhdisteille.
Antibakteerinen aktiivisuus in vitro Pienin estävä konsentraatio (MIC ^ug/ml)
Organismit Yhdiste Yhdiste __esim. 1 esim. 2
Enterobacter clocae MA2646 0,8 0,8
Escherichia coli Vogel 3,1 1,6
Klebsiella pneumoniae MGH-2 3,1 0,8
Proteus rettgeri M 1771 6,3 6,3
Pseudomonas aeruginosa UI-18 6,3 0,8
Staphylococcus aureus H 228 0,8 3,1
Staphylococcus aureus UC-76 0,1 0,4
Staphylococcus faecalis MGH-2 12,5 12,5
Streptococcus pneumoniae SV-1 6,3 6,3
Streptococcus pyogenes C-203_ 0.8 1,6
Keksinnön mukaiset yhdisteet pystyvät muodostamaan sekä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja/ että emässuoloja. Emässuolat muodostetaan metallien tai . . amiinien, kuten alkali- ja maa-alkalimetallien tai orgaanisten amiinien kanssa. Esimerkkejä kationeina käyte •tyistä metalleista ovat natrium, kalium, magnesium, kalsium ja vastaavat. Esimerkkejä sopivista amiineista ovat Ν,Ν'-didbentsyylietyleenidiamiini, klooriprokaiini, koliini, dietanoliamiini, etyleenidiamiini, N-metyyligluka-miini ja prokaiini.
6 88040
Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat muodostetaan orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa.
Esimerkkejä suolan muodostukseen sopivista hapoista ovat kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, oksaa-li-, maloni-, salisyyli-, omena-, qlukoni-, fumaari-, meripihka-, askorbiini-, maleiini-, metaanisulfonihappo ja vastaavat. Suolat muodostetaan saattamalla vapaa emäsmuo-to kosketukseen riittävän määrän kanssa toivottua happoa joko mono- tai di-suolan jne. valmistamiseksi tavanomaiseen tapaan. Vapaat emäsmuodot voidaan saada takaisin käsittelemällä suolamuoto emäksellä. Voidaan käyttää esimerkiksi vesipitoisen emäksen laimeita liuoksia. Tähän tarkoitukseen sopia ovat laimeat, vesipitoiset natrium-hydroksidi-, kaliumkarbonaatti-, ammoniakki- ja natrium-bikarbonaattiliuokset. Vapaat emäsmuodot eroavat vastaavista suolamuodoistaan jonkin verran tietyissä fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten liukoisuudessa polaarisiin liuottimiin, mutta muuten suolat ovat ekvivalentti-sia vastaaviin emäsrouotoihinsa verrattuna tämän keksinnön mukaisiin tarkoituksiin. Käyttämällä ylimäärin emästä, jossa R' on vety, saadaan vastaava emäksinen suola.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla soivatoitumattomissa sekä myös solvatoituneissa muodoissa, mukaan luettuna hydratoituneet muodot. Yleensä solvatoituneet muodot, mukaan luettuna hydratoituneet muodot ja vastaavat ovat ekvivalenttisia solvatoitumattomiin muotoihin verrattuna tämän keksinnön mukaisiin tarkoituksiin.
Keksinnössä tarkasteltavat alkyyliryhmät ovat sekä suora-ketjuisia että haarautuneita, 1-3 hiiliatomia sisältäviä hiiliketjuja paitsi silloin, kun erityisesti esitetään hiiliatomien lukumäärän olevan korkeampi. Tällaisia ryhmiä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli ja vastaavat.
7 ϋϋ040
Keksinnön mukaiset, tietyt yhdisteet voivat olla optisesti aktiivisissa muodoissa. Keksinnön kohteena ovat puhdas D-isomeeri, puhdas L-isomeeri sekä niiden seokset, mukaan luettuna raseemiset seokset. Lisäksi asymmetrisiä hiiliatomeja voi esiintyä substituentissa, kuten alkyyli-ryhmässä. Kaikki tällaiset isomeerit sekä niiden seokset kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ja annostaa oraalisissa ja parenteraalisissa annosmuodoissa monilla eri tavoilla. Alan ammattimiehelle on selvää, että seuraavat annosmuodot voivat sisältää aktiiviyhdisteenä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen vastaava, farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa .
Valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia tässä keksinnössä kuvatuista yhdisteistä, inertit, farmaseuttisesti hyväksyttävät kantoaineet voivat olla joko kiinteitä aineita tai nesteitä. Kiinteitä valmisteita ovat jauheet, tabletit, hajoavat rakeet, kapselit, tärkkelyskapselit ja suppositoriot. Kiinteä kantoaine voi olla yksi tai useampi aine, jotka voivat toimia myös laimennusaineina, maku-aineina, liuottavina aineina, voiteluaineina, suspendoivi-na aineina, sideaineina tai tabletteja hajottavina aineina; se voi olla myös kapseloiva aine. Jauheissa kantoaine on hienojakoinen, kiinteä aine, joka on sekoitettu hienojakoisen aktiiviyhdisteen kanssa. Tableteissa aktiiviaine on sekoitettu tarvittavat sitovat ominaisuudet omaavan kantoaineen kanssa sopivissa suhteissa ja puristettu haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältävät mieluimmin 5 - 10-prosentista aina noin 70-prosent-tiin asti aktiiviainetta. Sopivia, kiinteitä kantoainei-ta ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa, natriumkarboksime-
8 κ 8 Q 4 O
tyyliselluloosa, alhaalla sulava vaha, kaakaovoi ja vastaa vat. Käsite "valmiste" sisältää aktiivisen aineosan ja kantoaineena käytetyn kapselointiaineen yhdistelmän kapselin muodostamiseksi, jossa aktiivinen aineosa (muiden kantoaineiden kanssa tai ilman) on ympäröity kantajalla, joka on siten yhteydessä aktiiviaineeseen. Sama koskee myös tärkkelyskapseleita. Tabletteja, jauheita, tärkke-lyskapseleita ja kapseleita voidaan käyttää oraaliseen annostukseen sopivina, kiinteinä annosmuotoina.
Nestemäisiä valmistemuotoja ovat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkinä voidaan mainita vesi- tai vesi-propyleeniglykoli-liuokset parenteraaliseen injektioon. Tällaiset liuokset valmistetaan kuten on hyväksyttyä biologisille systeemeille (isotonisuus, pH, jne.). Nestemäiset valmisteet voidaan valmistaa myös liuoksena vesipitoiseen polyetyleeniglykoliliuokseen. Vesipitoiset liuokset, jotka ovat sopivia oraaliseen käyttöön, voidaan valmistaa liuottamalla aktiiviyhdiste veteen ja lisäämällä, haluttaessa, sopivia väriaineita, makuaineita, stabiloivia aineita ja paksuntavia aineita. Vesipitoinen suspensio, joka on sopivat oraaliseen käyttöön, voidaan valmistaa disper-goimalla hienojakoinen aktiiviyhdiste veteen viskoosisen aineen, t.s. luonnonkumin tai synteettisten kumien, hartsien, metyyliselluloosan, natriumkarboksimetyyliselluloo-san ja muiden hyvin tunnettujen suspendoivien aineiden kanssa.
Mieluimmin farmaseuttinen valmiste on yksikköannosmuodos-sa. Tällaisessa muodossa valmiste on edelleen jaettu yk-.sikköannoksiin, jotka sisältävät sopivat määrät aktiivi-ainetta. Yksikköannosmuoto voi olla pakattu valmiste, pakkauksen sisältäessä erilaiset valmistemäärät, esimerkiksi pakattuja tabletteja, kapseleita ja jauheita pien-pulloissa tai ampulleissa. Yksikköannosmuoto voi olla myös itse kapseli, tärkkelyskapseli tai tabletti tai se 9 ; 8040 voi olla sopiva määrä mitä tahansa näitä pakattuja muotoja.
Aktiiviaineen määrä valmisteen yksikköannoksessa voi vaihdella tai sitä voidaan säätää 1 mg:sta 100 mg:aan riippuen aina erityisesti annostustavasta ja aktiiviaineen tehokkuudesta .
Terapeuttisessa käytössä hoidettaessa bakteeri-infektioita, yhdisteitä, joita on käytetty tämän keksinnön mukaisessa farmaseuttisessa menetelmässä, annostetaan siten, että alkuannos on noin 3 mg - noin 40 mg/kg/päivä. Päivittäinen annos noin 6 mg:sta - noin 14 mg:aan/kg on edullinen. Annokset voivat kuitenkin vaihdella riippuen potilaan vaatimuksista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytetystä yhdisteestä.
Alan ammattimies voi tietyssä tilanteessa määrittää sopivan annoksen. Yleensä hoito aloitetaan pienemmillä annoksilla, jotka ovat vähemmän kuin yhdisteen optimiannos.
Sen jälkeen annosta lisätään pienissä erissä kunnes opti-mivaikutus niissä oloissa saavutetaan. Tarkoituksenmukaisesti koko päivittäinen annos voidaan, haluttaessa, jakaa ja annostaa annoksina päivän kuluessa.
Seuraavat, ei rajoittavat esimerkit kuvaavat keksijöiden esittämiä edullisia menetelmiä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki 1: 10-(2,5-diatsabisyklo[2.2.2]okt-2-yyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo
Liuosta, jossa oli 0,56 g (2,0 mmoolia) 9,10-difluori- 2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4- 10 68040 bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa, 0,41 g (2,2 mmoo-lia) 2,5-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani-dihydrokloridia, 0,90 ml (6,0 mmoolia) 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenia ja 25 ml asetonitriiliä, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 18 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös hierrettiin metanolin kanssa ja suodatettiin, saatiin 0,20 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 260-265°C.
Esimerkki 2: 10-[2,5-diatsabisyklo(2.2.1)hept-2-yyli]-9-fluori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bents-oksatsiini-6-karboksyylihappo
Liuokseen, jossa oli 0,56 g (2 mmoolia) 9,10-difluori- 2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa (EP-patenttihake-mus 81 106 747), 0,57 g (2,2 mmoolia) 2,5-diatsabisyk-lo(2.2.1)heptaani-dihydrobromidia [P.S. Portoghese and A.A. Mikhail, J. Org. Chem., 31, 1059 (1966)], 0,90 ml (6,0 mmoolia) 1,8-diatsabisyklo(5.4.0)undek-7-eeniä ja 20 ml asetonitriiliä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatet-tettiin ja pestiin asetonitriilillä, jolloin saatiin 0,44 g otsikkoyhdistettä, sul.p. 265-270°C (haj.).
Claims (1)
- li o 8 O 4 O Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 10-diatsabi-sykloalkyyli-9-fluoro-7-okso-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava (I) on :$tr - °-^CH3 jossa Z on 2,5-diatsabisyklo(2,2,l)hept-2-yyli- tai 2,5-diatsabisyklo(2,2,2)okt-2-yylitähde, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- tai emässuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, joka kaava on H 0 Lii (ii> 0-^-οη3 jossa L on halogeeni tai 1-3 hiiliatomia sisältävä al-kaanisulfonyyli, saatetaan reagoimaan edellä määriteltyä ryhmää Z vastaavan amiinin kanssa, ja, haluttaessa, muodostunut tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttävksi happoadditio- tai emässuolakseen. 12 88040 Körfarande för framställning av terapeutiskt användbara 10-diazabicykloalkyl-9-fluor-7-oxo-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-karboxylsyraderivat med forraeln (I) H O ' tV°2H (1) °^Ach3 i vilken Z är en 2,5-diazabicyklo(2,2,1)hept-2-yl- eller 2,5-diazabicyklo(2,2,2)okt-2-yl- rest, samt deras sy-raadditions- eller bassalter, kännetecknat därav, att en förening med formeln [ifir °\/^'ch3 i vilken L är halogen eller alkansulfonyl med 1-3 kol-| · atoraer, omsättes med en amin motsvarande ovan definiera- de rest Z, och, om sä önskas, överförs den erhällna produkten tili ett farmaceutiskt acceptabelt syraaddi-tions- eller bassalt. l·
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60093484A | 1984-04-16 | 1984-04-16 | |
| US60093484 | 1984-04-16 | ||
| US06/708,565 US4571396A (en) | 1984-04-16 | 1985-03-11 | Antibacterial agents |
| US70856585 | 1985-03-11 | ||
| FI851471A FI83872C (fi) | 1984-04-16 | 1985-04-12 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-(diaza-eller azabicykloalkyl)-6-fluor-4-oxo-3 -kinolin- eller 1,8-naftyridin-3-karboxylsyror. |
| FI851471 | 1985-04-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI903556A0 FI903556A0 (fi) | 1990-07-13 |
| FI88040B FI88040B (fi) | 1992-12-15 |
| FI88040C true FI88040C (fi) | 1993-03-25 |
Family
ID=27241148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI903556A FI88040C (fi) | 1984-04-16 | 1990-07-13 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 10-diazabicycloalkyl-9-fluor-7-oxo-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-karboxylsyraderivat |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI88040C (fi) |
-
1990
- 1990-07-13 FI FI903556A patent/FI88040C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI903556A0 (fi) | 1990-07-13 |
| FI88040B (fi) | 1992-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170404B1 (da) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinoloncarboxylsyrederivater, fremgangsmåder og mellemprodukter til deres fremstilling, lægemidler, dyrefoder, dyrefodertilsætningsmidler og forblandinger indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler og som dyrefodertilsætningsmidler | |
| FI87565B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 6-fluor-7-diazabicykloalkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyraderivat | |
| DE3705621C2 (de) | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate | |
| FI92703C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 10-atsaspiro-9-fluori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojohdannaisen valmistamiseksi | |
| HU201554B (en) | Process for producing diazabicyclooctyl- or -heptylpyridobenz-oxazinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5091384A (en) | Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds | |
| PT93639A (pt) | Processo para a preparacao de acidos 5-alquilquinolonocarboxilicos | |
| IL95568A0 (en) | N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinidiamines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK160276B (da) | 7-(3-aminosubstitueret-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrederivater, salte eller hydrater deraf | |
| CS235502B2 (en) | Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1-4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-1,8-naphtyridin-3-carboxyl acid production | |
| DD238795A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin-derivate | |
| WO2019135920A1 (en) | Metallo-beta-lactamase inhibitors and methods of use thereof | |
| AU669948B2 (en) | Bicyclic amine derivatives | |
| US4473568A (en) | Antibacterial thiazolidine or thiomorpholine substituted quinolines | |
| RU2248970C2 (ru) | Циклоалкилзамещенные производные аминометилпирролидина и антибактериальный агент на их основе | |
| US6391889B2 (en) | Cis-substituted aminocyclopropane derivatives | |
| FI94640C (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon valmistamiseksi | |
| JPS63107989A (ja) | セファロスポリン化合物 | |
| EP0424851A1 (en) | Quinolone compounds and a process for their preparation | |
| RU2041226C1 (ru) | Замещенные производные изотиазол-пиридон ацетидинила и фармацевтическая композиция на их основе | |
| FI88040C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 10-diazabicycloalkyl-9-fluor-7-oxo-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-karboxylsyraderivat | |
| US5668147A (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives and salts thereof | |
| US4044130A (en) | Compositions for the control of microorganisms | |
| MC1850A1 (fr) | Composes tricycliques | |
| JPS6233176A (ja) | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |
|
| MA | Patent expired |