FI87565B - Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 6-fluor-7-diazabicykloalkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyraderivat - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 6-fluor-7-diazabicykloalkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI87565B FI87565B FI863756A FI863756A FI87565B FI 87565 B FI87565 B FI 87565B FI 863756 A FI863756 A FI 863756A FI 863756 A FI863756 A FI 863756A FI 87565 B FI87565 B FI 87565B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- dihydro
- diazabicyclo
- formula
- oxo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- -1 methoxy, N-methylamino, p-fluorophenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- ALRZZABRVIYCNY-BETUJISGSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[(1s,5r)-8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)N2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 ALRZZABRVIYCNY-BETUJISGSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 abstract 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 abstract 1
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- PIDOCGDMKRSJMT-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1NC2CNC1C2 PIDOCGDMKRSJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNZIHVKLRKGFBS-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1NCC2CCC1N2C XNZIHVKLRKGFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALRZZABRVIYCNY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C(C2)CCC1CN2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 ALRZZABRVIYCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRWJBNGNIFCBX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CN1C(C2)CCC1CN2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 JXRWJBNGNIFCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMDQWHCTODNNLT-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2ONC(C(=O)O)=CC2=C1 ZMDQWHCTODNNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHZDPJRHQVYKPA-ONGXEEELSA-N 7-[(1s,4s)-2-aza-5-azoniabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C([C@]1(NC[C@]2([H])C1)[H])N2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 LHZDPJRHQVYKPA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- NKLHCAMEDLPPFU-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C(C2)CCC1CN2C(C=1Cl)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 NKLHCAMEDLPPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150047706 CASP6 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007674 genetic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N quipazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical group S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC2 UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 87565
Analogiamenetelmä bakteerienvastaisesti aktiivisten 6-fluori-7-diatsabisykloalkyyli-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö kohdistuu analogiamenetelmään bak
teerienvastaisesti aktiivisten 6-fluori-7-diatsabisyklo-alkyyli-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 - X
FCO 9 R1 T il iT <*> k 15 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, jolloin R"*· on vety, farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi tai (C,-C,)-alkyyli; ja 1 2b 20 K on 8-metyyli-3,8-diatsabisyklo[3.2.1]okt-3- yyli, ( IS,4S)-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli tai (IS,4S)-5-metyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli.
Sen jälkeen, kun nalidiksiinihappo, 1,4-dihydro-l-etyyli-4-okso-7-metyyli-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli- 25 happo esitettiin 1963, on julkaistu lukuisia patentteja ja tieteellisiä artikkeleita yhdisteistä, joilla on läheinen rakenne.
Esimerkiksi AU-patentissa nro 107 300 kuvataan yhdisteitä, joilla on kaava 30 0
F COtH
/X j Z / Νχ/χΝ/
35 I
R
2 87565 jossa X voi olla CF tai CM, R voi olla alempi alkyyli ja Z voi olla heterosyklinen ryhmä, kuten 1-pyrrolidinyyli, tai spiroryhmä, kuten 2,7-diatsaspiro[4.4]non-2-yyli.
JP-patentissa nro 056 219 kuvataan norfloksasiini, 5 1 - etyyli-6 -- fluori - 1,4-dihydro-7 - piper at s ino-4 -okso-kino- liini-3-karboksyylihappo, EP-patenttijulkaisussa 78 362 kuvataan kiprofloksasiini, 1-syklopropyy1i-1,4-dihydro- 4-okso-6-fluori-7-piperatsinokinoliini-3-karboksyylihap-po, ja EP-patenttijulkaisussa 47 005 kuvataan samanlaisia 10 piperatsinokinoliineja , joissa kolmas rengas kytkeytyy kinoliiniryhmän hiiliin asemissa 1 ja 7. Diatsabisykloal-kaanihydroki noli i n i- j a bentsoksatsi inikarboksyy1ihappoja kuvataan JP-putenttiju1 kaisuissa 59 219 293, 59 204 194, 59 204 195, 59 137 481, 60 023 381 ja 60 023 382.
15 Myös FI-kuulutusjulkaisussa 83 872 kuvataan tera peuttisesti käyttökelpoisia 7-(diatsa- tai atsabisykloal-kyyli)-6-fluori-4-okso-3-kinoliini- tai -1,8-naftyridii-:k ni-3-karboksyy 1 ihappo j a .
Kaikilla yllä mainituissa viitteissä kuvatuilla 20 yhdisteillä esitetään olevan bakteerien vastainen vaiku tus .
Edullisia keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vety tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi kuten natrium 25 tai kalium, edullisesti R^ on vety.
• - Erityisen edullisia yhdisteitä ovat seuraavat: 1- syklopropyy1i-6- fluori-1,4-dihydro-7-(8-metyyli-3,8-di-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-[(IS, 30 4S)-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli]-4-okso-3-kino- liinikarboksyylihappo ja l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-di-hydro-7-[( IS,4S)-5-metyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]hept- 2- yy1i]-4-okso-3-kino1i inikarboksyylihappo.
Kaavan i mukaisilla yhdisteillä on kiraalisia kes-35 kukoin si II o i l | uin m mi rakenteen johdosta, josta syystä muodostuu s t e i eo i leuioe i o j ä . Yhd i s t o i ssä tl ), joissa i
3 ·Λ 7^C
' f ,. ) l ) ,.l sisältää 2,5-diatsabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli-osan, on ki-raalinen keskus hiiliatomissa, joka on sillassa typpiato-mista alfa-asemassa. Nämä stereoisomeerit määritellään niiden R- ja S-rotaatioiden suhteen standardoidun nimeä-5 niistävän mukaisesti. Kaavan 1 mukaisiin yhdisteisiin sisältyvät raseemiset seokset ja optiset isomeerit.
Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle kaavan I mukaistcMi yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava II
10 0 CO2R1 .<5. Ji J (II>
Hal
15 I
jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava
20 R2H
2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja mahdollisesti muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste happoadditio-suolaksi. Kaavassa II Hai on halogeeni kuten fluori, 25 kloori tai bromi.
Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa tai ilman ; sitä, edullisesti kohotetussa lämpötilassa ja ajassa, jo ka on riittävä oleellisesti täydelliseen reaktioon. Reak-. tio suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen läsnä- 30 ollessa, kuten epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, esim. alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -bikarbonaatin tai tertiäärisen amiinin kuten trietyyli-amiinin, pyridiinin tai pikoliinin läsnäollessa.
Tässä reaktiossa käytettävät liuottimet ovat ei-35 reaktiivisia käytetyissä reaktio-olosuhteissa, kuten ase- tonitriili, tetrahydrofuraani, etanoli, kloroformi, dime- 4 87565 tyylisulfoksidi (DMSO), dimetyyliformamidi, pyridiini, vesi tai näiden seokset.
Reaktiolämpötila vaihtelee tavallisesti välillä noin 20 - 150 °C.
5 Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat kirjallisuu dessa tunnettuja, ja niitä on esimerkiksi kuvattu AU-pa-tentissa 107 300 ja US-patenteissa 4 382 892 ja 4 416 884.
Kaavan K'il mukaisilla 1 ai i t.oa L ne i 1 1 a on täsmälli-10 semmät kaavat III ja V
H tr
1 F
1ΓΗ 1 (CH2)
Mch2'2> L Nl
15 N
1 I
CH. Q
III V
joissa Q on vety tai metyyli.
Kaavojen II ja V mukaiset yhdisteet ovat joko tun-20 nettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa kuvattujen menetelmien mukaisesti lähtien tunnetuista lähtöaineista .
Yhdisteitä (III) on kuvattu GB-patentissa nro 937 183.
: ' 25 Yhdisteitä (V), joissa Q on vety, voidaan valmis- : : - taa US-patentissa nro 3 947 445 ja julkaisussa J. Org.
:*· _ Chem., 31 ( 1966) 1059 kuvatuilla tavoilla.
:·.·. Yhdisteiden (I) farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistetaan tavanomaisella tavalla .. 30 käsittelemällä vapaan emäksen liuosta tai suspensiota noin yhdellä kemiallisella ekvivalentilla farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa. Tavanomaisia väkevöinti- ja : uudelleenkiteytysmenetelmiä käytetään eristettäessä suo loja. Havainnollistavia esimerkkejä sopivista suoloista 35 ovat etikka-, maito-, sukkiini-, maleiini-, viini-, sitruuna-, glukoni-, askorbiini-, bentsoe-, metaanisulfo- i.
5 P 7 u, / c ni-, kaneli-, funiaari-, fosfoni-, kloorivety-, bromive-tv-, jodivety-, sulfaami- ja sulfonihapot.
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationisia suoloja voidaan valmistaa tavan-5 omaisilla menetelmillä vastaavista hapoista, esim. reaktiolla suunnilleen yhden ekvivalentin kanssa emästä. Nämä kationiset suolat eivät lisää yhdisteen myrkyllisyyttä elävää organismia kohtaan. Esimerkkejä sopivista kationi-sista suoloista ovat alkalimetalli-, kuten natrium- tai 10 kalium-, maa-alkalimetalli-, kuten kalsium-, ja ammonium-suolat orgaanisten amiinien kuten dietanoliamiinin tai N-metyyliglukamiinin kanssa.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat käyttö-15 kelpoisia hoideltaessa monentyyppisin bakteeri-infektioita, erityisesti käsiteltäessä gram-positiivisia bakteerikantoja .
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sellaisenaan, mutta yleensä niitä annetaan yhdessä farmaseutti-20 sen kantajan kanssa, joka on valittu huomioon ottaen aiottu antotapa ja tavanomainen farmaseuttinen käytäntö. Esimerkiksi niitä voidaan antaa suun kautta tabletteina jotka sisältävät lisäaineita, esimerkiksi tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleissa joko sellaisenaan tai lisäai-• 25 neiden kanssa, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka • sisältävät maku- tai väriaineita. Eläimille annettaessa ne edullisesti sisältyvät eläimen rehuun tai juomaveteen konsentraationa 5 - 5000 ppm, edullisesti 25 - 500 ppm. Niitä voidaan injektoida parenteraalisesti, esimerkiksi 30 lihaksen sisäisesti, suonensisäisesti tai ihonalaisesti. Annettaessa parenteraalisesti niitä parhaiten käytetään steriilien vesipitoisten liuosten muodossa, jotka voivat sisältää muita aineita, esimerkiksi niin paljon suolaa tai glukoosia, että liuos on isotoninen. Annettaessa 35 eläimille yhdisteitä voidaan antaa lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti annoksina noin 0,1 - 50 mg/kg/päivä, edul- 6 87565 lisesti 0,2 - 10 mg/kg/päivä, annettuna yhtenä päiväannoksena tai jaettuna jopa 3 annokseen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ihmisille hoidettaessa bakteerien aiheuttamia sairauksia, jo-5 ko oraalisesti tai parenteraalisesti ja niitä voidaan antaa oraalisesti annoksina noin 0,1 - 500 mg/kg/päivä, edullisesti 0,5 - 50 mg/kg/päivä annettuna yhtenä annoksena tai jaettuna jopa kolmeen annokseen. Annettaessa lihaksensisäisesti tai suonensisäisesti annosmäärät ovat 10 noin 0,1 - 200 mg/kg/päivä, edullisesti 0,5 - 50 mg/kg/ päivä. Kun lihaksensisäinen annostelu voi tapahtua yhtenä annoksena tai jopa kolmena jaettuna annoksena, voi suonensisäinen annostelu käsittää jatkuvan tiputuksen. Vaihteluja luonnollisesti tapahtuu riippuen hoidettavan koh-15 teen painosta ja tilasta ja valitusta annostelutavasta, kuten alan ammattimiehet tietävät.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden bakteerien vastainen vaikutus osoitetaan testaamalla Steer'in replikaatto-ritekniikalla, joka on tavanomainen in vitro tapahtuva 20 bakteriaalinen testausmenetelmä, jonka ovat kuvanneet E.
Steer et ai., Antibiotics and Chemotherapy, 9 (1959) 307.
Vertai1ukoetulokset
Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuutta on verrattu FI-patenttihakemusta 851 471 vastaavasta US-pa-: : : 25 tenttijulkaisusta 4 571 396 tunnettujen yhdisteiden ak- | - tiivisuuteen.
FI-patenttihakemuksessa 851 471 esitetään sekä 6-monofluoriyhdisteitä että 6,8-difluoriyhdisteitä, mutta selvästi edullisina yhdisteinä pidetään 6,8-difluoriyh-! . 30 disteitä ja naftyridiinejä; FI-patenttihakemuksen 851 471 ‘‘ selityksessä esitetty erityisen edullisten yhdisteiden luettelo ei sisällä yhtään 6-monofluorisubstituoitua yhdistettä.
Koeyhdisteille määritettiin in vitro kylmäpilkkou-35 tuvuus-topoisomeraasi-kokeella (J.F. Barrett et ai, artikkeli Use Of In Vitro Topoisomerase II Assays In Study- I:
7 '3 7 S Cl S
ing Nalidixic Acid Derivatives, Pfizer Central Research, Groton, CT 06340) se määrä, jolla ne estävät 50 %:isesti topoisomeraasi II -entsyymin toiminnan nisäkäskudoksessa. Tällä kokeella tutkitaan yhdisteiden mutageenisuutta, mi-5 tä pidetään yhdisteen geneettisen myrkyllisyyden mittana. Mitä pienempi tämä entsyymin toiminnan 50 %:isesti estävä määrä (IC^q) on, sitä myrkyllisempi koeyhdiste on. Saadut koetulokset on esitetty taulukossa I, jossa yhdisteet (i) - (iii) ovat kaavan I mukaisia monof1uoriyhdisteitä 10 ja yhdisteet (iv) - (vi) ovat FI-patenttihakemusta 851 471 vastaavan US-patentin 4 571 396 esimerkkien 10, 7 ja 18 mukaiset tunnetut difluoriyhdisteet.
Taulukko _I
15 ° li I c
[\ U li ^OH
r6/ N '
A A
Yhdiste R6 R1 IC5Q
(pg/ml ) 25 (i) 5-metyyli-2,5-diatsabisyk- H >1000 lo[2.2.1]hept-2-yyli .. (ϋ) 2,5-diatsabisyklo [2.2.1]- H >1000 hept-2-yyli (iii) 8-metyyli-3,8-diatsabisyk- H >1000 30 lo[3.2.1]okt-3-yyli (iv) kuten (i) F 213 (v) kuten (ii) F 28 (vi) kuten ( iii) F 127 35 Taulukossa I esitettyjen tulosten perusteella voi daan todeta, että kaavan 1 mukaiset yhdisteet (i) - (iii) 8 87565 ovat yllättäen geneettisesti paljon turvallisempia kuin vertailuyhdisteet (iv) - ( vi ) .
Lisäksi koeyhdisteiden (i) - (vi) bakteerienvas-tainen vaikutus määritettiin standardimenetelmällä, jota 5 käytetään in vitro bakteeri määri tyksi ssä [F. Steer et ai, Antibiotics and Chemotherapy 9 (1959) 307J. Tämä koe osoitti, että kaikilla koeyhdisteillä (i) - (vi) on samanlainen bakteerienvastainen vaikutus kolmea tärkeää gram-positiivista patogeenistä bakteeria vastaan, joten 10 parantunut geneettinen turvallisuus ei vähennä kaavan I mukaisten yhdisteiden bakteerienvastaista aktiivisuutta. Koetulokset on esitetty taulukossa II.
Taulukko II
15 Esche- Staphylo-
Yhdis- richia coccus Streptococcus te coli aureus faecalis pyogenes agalactiae
No.125 No. 005 No. 006 _ No. 054 No. 006 (i) <0,025 0,20 0,78 0,20 3,12 20 (ii) 0,05 1,56 1,56 0,20 12,5 (lii)* 0,20 0,39 0,78 0,39 1,56 (iv) <0,025 0,20 0,39 0,20 1,56 (v) <0,025 <0,025 0,39 <0,025 1,56 (vi) 0,20 0,39 1,56 0,78 6,25 25 ; - · *mesylaattisuolana
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
: ·. Esimerkki 1 1-syklopropyyli-6-fluor i-1,4-dihydro-7-(( IS,4S)-2,5-diat-30 sabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli))-4-okso-3-kinoliinikarbok- syylihappo____ ___ ______________________
Otsikkoyhdiste (167 mg, 63 %) valmistettiin antamalla 6,7-difluori-l-syklopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon (207 mg, 0,78 mmoolia) reagoida 35 ( IS,4S)-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]heptaanin dihydrokloridin (249 mg, 1,46 mmoolia) kanssa, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]- I; 9 87565 undek-7-eenissä (450 mg, 2,96 mmoolia) ja pyridiinissä (3 ml) 80 °C:ssa 2 tuntia, sul. piste 301 - 302 °C w/ha-joten (uudelleenkiteytetty kloroformi:metanolista, 1:1 (til/til ).
5 Esimerkki _2 l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(8-metyyli-3,8-diatsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyii)-4-okso-3-kinoliinikarbok- syylihappo___________________________________________________________________________________
Sekoitettua suspensiota, joka sisälsi 6,7-difluo-10 ri-l-syklopropyyli-4-okso-l,4-dihydro-3-kinoliinikarbok- syylihappoa (1,5 g, 5,66 mmoolia) ja 8-metyyli-3,8-diat-sabisyklo[3.2.1]oktaanin dihydrokloridia (1,45 g, 7,32 mmoolia) 10,0 ml:ssa pyridiiniä, käsiteltiin 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eenillä (2,26 g, 14,9 mmoolia).
15 Reaktioseosta kuumennettiin 80 °C:ssa 4 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin 250 mlraan kloroformia. Kloroformikerros pestiin vedellä (kahdesti 200 mlrlla) kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin vakuumissa. Epäpuhdas kellertävän valkoinen 20 kiinteä aine liuotettiin IN hydrokloridiin lämmittämällä, ja tätä liuosta pestiin kloroformi/metanolilla (9:1 til/ til). Vesipitoinen liuos tehtiin sitten emäksiseksi kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla (kolme kertaa 200 ml). Kloroformiker-25 ros kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin, väkevöi- • · tiin vakuumissa ja pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 1,80 g (86 % saanto) kellertävän valkoista kiin- teää ainetta, sul. piste 278 - 279 °C hajoten.
Esimerkki 3 30 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(8-metyyli-3,8-di- atsabisyklo[3.2.1]ok t-3-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarbok- syylihapon mesylaattisuo.1 a _ _____ 1,5 g (4,04 ininol ) esimerkin 2 yhdistettä saatettiin reagoimaan 387 mg:n (4,04 mmol, 1 ekv) kanssa metaa- 35 nisulfonihappoa kuivassa etanolissa palautusjäähdytysläm- pötilassa 15 minuutin ajaksi. Suspensio jäähdytettiin 10 8 7 565 O °C:seen jäähauteella ja kiinteä tuote otettiin talteen imusuodattamalla ja tuote kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 1,8 g (90 % saanto) puhtaan valkoista mesylaatti-suolaa, sul. piste 306 - 308 °C hajoten.
5 Esimerkki 4 l-syklopropyyli-8-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-7-( 8-metyyli -3,8-diatsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)-4-okso-3-kinolii- nikarboksyylihappo________________
Seosta, joka sisälsi 8-kloori-6,7-difluori-l-syk-10 lopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap- poa (300 mg, 1,0 mmol) ja 8-metyyli-3,8-diatsabisyklo-[3.2.1]oktaanidihydrokloridia (396 mg, 2,0 mmol) kuivassa asetonitriilissä (20 ml) käsiteltiin 1,8-diatsabisyk-lo[5.4.0]undek-7-eenillä (608 mg, 4,0 mmol). Reaktioseos 15 kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan 24 tunniksi ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Klorofor-mikerros pestiin vedellä (2 x 50 ml) pH:ssa 7,4. Tuote uutettiin orgaanisesta faasista vedellä pH:ssa 1. Vesi-20 faasi pestiin kloroformilla (2 x 50 ml ), pH säädettiin arvoon 7,4 kyllästetyllä natriumbikarbonaattivesiliuok-selia ja uutettiin kloroformilla (3 x 50 ml). Tuotteen sisältävät kloroformikerrokset kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännös . , , 25 liuotettiin kloroformiin (2 ml) ja dietyy1ieetteriä lisättiin halutun tuotteen saostamiseksi (43 mg, 11 % saan-to) keltaisena kiinteänä aineena, sp. 214 - 216 °C.
# Esimerkki 5 l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-{( IS,4S)-5-metyy-- - · 30 li-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli}-4-okso-3-kinolii- nikarboksyyli happo_____ ______ _____
Sekoilettua suspensiota, joka sisälsi 6,7-difluo-: · ri-l-syklopropyyli-4-okso-1,4-dihydro-3-kinoliinikarbök- syylihappoa (2,20 g, 8,30 mmoolia) ja ( IS, 4S )-5-metyyli-35 2,5-diatsabisyklo[2.2.1]heptaanin dihydrokloridia (1,83 g, 9,96 mmoolia, 1,2 ekv) 25 ml:ssa pyridiiniä, kä- 11 87565 siteIti in 1,8-diaisabisyklo[5.4.0]undek-7-eenillä (3,02 g, 19,92 nuuoolia, 2,4 ekv) . Reaktioseosta kuumennettiin 80 JC:ssa 2 tuntia. Muodostui saostuma ja seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Kiinteä aine otettiin 5 talteen imusuodattamalla, pestiin kuivalla etanolilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 2,39 g (81 % saanto) kellertävän valkoista kiinteää ainetta, sp. 275 - 276 °C hajoten.
Claims (2)
1. Analogiamenetelmä bakteerienvastaisesti aktiivisten 6-fluori-7-diatsabisykloalkyyli-l,4-dihydro-4-ok-5 so-3-kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten valmistami seksi, joilla on kaava I 0 10. il Ij (I) k tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-15 additiosuolojen valmistamiseksi, jolloin Ra on vety, farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi tai (C-j^-Cg)-alkyyli; ja on 8-metyyli-3,8-diatsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli, (IS,4S)-2,5-diatsabisyklo[2.2.l]hept-2-yyli tai 20 (IS,4S)-5-metyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.l]hept-2-yyli; tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II 0 CO^R1 T if j ««» jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, 30 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 2 RH 2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja mahdollisesti 35 muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste happoadditio-suolaksi. i3 87565
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-syklopropyy-li-6-fluori-1,4-dihydro-7-(8-metyyli-3,8-diatsabisyklo-[3.2.1]okt-3-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo. 5 14 87565
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77747185A | 1985-09-18 | 1985-09-18 | |
| US77747185 | 1985-09-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863756A0 FI863756A0 (fi) | 1986-09-17 |
| FI863756L FI863756L (fi) | 1987-03-19 |
| FI87565B true FI87565B (fi) | 1992-10-15 |
| FI87565C FI87565C (fi) | 1993-01-25 |
Family
ID=25110350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863756A FI87565C (fi) | 1985-09-18 | 1986-09-17 | Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 6-fluor-7-diazabicykloalkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyraderivat |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4775668A (fi) |
| EP (1) | EP0215650B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0798819B2 (fi) |
| KR (1) | KR870000961B1 (fi) |
| CN (1) | CN1014789B (fi) |
| AT (1) | ATE72245T1 (fi) |
| AU (1) | AU576302B2 (fi) |
| BG (2) | BG49275A3 (fi) |
| CA (1) | CA1340734C (fi) |
| CY (1) | CY1774A (fi) |
| CZ (1) | CZ277825B6 (fi) |
| DD (1) | DD259190A5 (fi) |
| DE (2) | DE3683711D1 (fi) |
| DK (1) | DK171276B1 (fi) |
| EG (1) | EG18184A (fi) |
| ES (1) | ES2001428A6 (fi) |
| FI (1) | FI87565C (fi) |
| GR (1) | GR862363B (fi) |
| HK (1) | HK132795A (fi) |
| HU (1) | HU200462B (fi) |
| IE (1) | IE58966B1 (fi) |
| IL (1) | IL80033A (fi) |
| IN (1) | IN166416B (fi) |
| LU (1) | LU90356I2 (fi) |
| MA (1) | MA20770A1 (fi) |
| MW (1) | MW5886A1 (fi) |
| MX (1) | MX173358B (fi) |
| MY (1) | MY102518A (fi) |
| NO (1) | NO170335C (fi) |
| NZ (1) | NZ217614A (fi) |
| OA (1) | OA08410A (fi) |
| PH (2) | PH24048A (fi) |
| PL (1) | PL149987B1 (fi) |
| PT (1) | PT83388B (fi) |
| SG (1) | SG28094G (fi) |
| SK (1) | SK278605B6 (fi) |
| SU (1) | SU1482531A3 (fi) |
| UA (1) | UA6340A1 (fi) |
| YU (1) | YU45024B (fi) |
| ZA (1) | ZA867063B (fi) |
| ZM (1) | ZM8586A1 (fi) |
| ZW (1) | ZW19386A1 (fi) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN166416B (fi) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| DE3601567A1 (de) * | 1986-01-21 | 1987-07-23 | Bayer Ag | 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate |
| FI88506C (fi) * | 1986-07-04 | 1993-05-25 | Chemie Linz Gmbh | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 7-diazabicykloalkyl-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-karboxylsyra eller karboxylsyraester |
| US4965273A (en) * | 1986-10-08 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Company | Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents |
| WO1989000158A1 (en) * | 1987-07-02 | 1989-01-12 | Pfizer Inc. | Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters |
| US4923879A (en) * | 1987-07-31 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents |
| US4968799A (en) * | 1987-07-31 | 1990-11-06 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4992546A (en) * | 1987-07-31 | 1991-02-12 | Warner-Lambert Company | Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives |
| US4933335A (en) * | 1987-08-07 | 1990-06-12 | Warner-Lambert Company | Quinolones as antibacterial agents |
| WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
| DE3902079A1 (de) * | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Bayer Ag | I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren |
| US5147873A (en) * | 1988-08-23 | 1992-09-15 | Pfizer Inc. | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters |
| WO1990002123A1 (en) * | 1988-08-23 | 1990-03-08 | Pfizer Inc. | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters |
| US4895943A (en) * | 1988-10-25 | 1990-01-23 | Pfizer Inc. | Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane |
| US5036153A (en) * | 1989-05-11 | 1991-07-30 | Braish Tamim F | Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates |
| US5214051A (en) * | 1989-08-01 | 1993-05-25 | Pfizer Inc. | Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed |
| US5013839A (en) * | 1989-09-25 | 1991-05-07 | Pfizer Inc. | Process for optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1) heptanes |
| US5095121A (en) * | 1989-09-25 | 1992-03-10 | Pfizer Inc | Process for optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1)heptanes |
| US5157125A (en) * | 1989-09-25 | 1992-10-20 | Pfizer Inc. | Optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes |
| US5385913A (en) * | 1989-10-06 | 1995-01-31 | Pfizer Inc. | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
| WO1991004972A1 (en) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Pfizer Inc. | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
| US4992449A (en) * | 1990-02-01 | 1991-02-12 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)cycloalkylamino-1-(substituted)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
| US5580872A (en) * | 1990-05-02 | 1996-12-03 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
| EP0573522B1 (en) * | 1991-03-01 | 1994-12-14 | Pfizer Inc. | 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-amine derivatives |
| US5235054A (en) * | 1992-07-15 | 1993-08-10 | Pfizer Inc. | 3-carboxaldehyde substituted quinolines and naphthyridines |
| GB2291421A (en) * | 1994-07-16 | 1996-01-24 | Pfizer | A process for preparing a quinoline carboxylic acid |
| ES2092963B1 (es) * | 1995-04-12 | 1997-12-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para la preparacion del acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(1s,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1) hept-2-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico y sus sales. |
| US5929086A (en) * | 1996-05-10 | 1999-07-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases |
| US6056436A (en) * | 1997-02-20 | 2000-05-02 | University Of Maryland | Simultaneous measurement of temperature and strain using optical sensors |
| US6114531A (en) * | 1998-07-28 | 2000-09-05 | Pfizer Inc. | Process for preparing quinolone and naphthyridone carboxylic acids |
| DE60008866T2 (de) * | 1999-05-04 | 2005-01-27 | Neurosearch A/S | Heteroaryl diazabicycloalkene, deren herstellung und verwendung |
| FR2809732B1 (fr) * | 2000-05-31 | 2002-07-19 | Sanofi Synthelabo | DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE |
| FR2809731B1 (fr) * | 2000-05-31 | 2002-07-19 | Sanofi Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2809730B1 (fr) * | 2000-05-31 | 2002-07-19 | Sanofi Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique |
| US7329754B2 (en) * | 2001-03-02 | 2008-02-12 | Neurosearch A/S | 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane derivatives |
| JP2006504690A (ja) * | 2002-09-10 | 2006-02-09 | ファイザー・プロダクツ・インク | Ｃｎｓ及びその他の障害の治療に有用なジアザ二環式化合物 |
| PL210065B1 (pl) | 2002-09-25 | 2011-11-30 | Memory Pharm Corp | Związki indazole, benzotiazole i benzoizotiazole, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie związków |
| DE10312346A1 (de) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Bayer Healthcare Ag | Kontrolliertes Freisetzungssystem |
| DE10351448A1 (de) | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
| BRPI0417323A (pt) | 2003-12-22 | 2007-03-27 | Memory Pharm Corp | indóis, 1h-indazóis, 1,2-benzisoxazóis, e 1,2-benzisotiazóis, composto, composição farmacêutica e usos dos mesmos |
| CA2560741C (en) | 2004-03-25 | 2013-08-06 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof |
| JP2007534692A (ja) * | 2004-04-22 | 2007-11-29 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | インドール、１ｈ−インダゾール、１，２−ベンズイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、ならびにその調製および使用 |
| DE602005027452D1 (de) * | 2004-05-07 | 2011-05-26 | Memory Pharm Corp | 1h-indazole, benzothiazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2-benzisothiazole und chromone und deren herstellung und verwendungen |
| DE102005055385A1 (de) * | 2004-12-09 | 2006-06-14 | Bayer Healthcare Ag | Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr |
| AU2005319248A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof |
| US8106066B2 (en) * | 2005-09-23 | 2012-01-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof |
| EP1984366B1 (en) | 2006-02-10 | 2010-12-15 | NeuroSearch A/S | 3, 9-diazabicyclo ý3.3. 1¨nonane derivatives and their use as monoamine?neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| US7700596B2 (en) | 2006-02-10 | 2010-04-20 | Neurosearch A/S | 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| JP2009526024A (ja) | 2006-02-10 | 2009-07-16 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとしての３−ヘテロアリール−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体 |
| DE102006010642A1 (de) * | 2006-03-08 | 2007-09-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone |
| DE102006010643A1 (de) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone |
| DE102007026550A1 (de) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung |
| DE102007055341A1 (de) * | 2007-11-19 | 2009-05-20 | Bayer Animal Health Gmbh | Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren |
| WO2009111680A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Smithline Beecham Corporation | Trpv4 antagonists |
| BRPI1008974A2 (pt) * | 2009-03-11 | 2017-06-06 | Kyorin Seiyaku Kk | composto, composição farmacêutica, e, método para tratar, prevenir ou melhorar uma doença mediada com gsk-3 |
| JP2013539772A (ja) | 2010-10-12 | 2013-10-28 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 非澱粉を基にしたソフトチュアブル |
| MY175703A (en) | 2012-12-19 | 2020-07-06 | Bayer Animal Health Gmbh | Tablets with improved acceptance and good storage stability |
| MD4291C1 (ro) * | 2013-12-27 | 2015-02-28 | Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова | Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor |
| JP7752051B2 (ja) | 2019-05-24 | 2025-10-09 | デクラ ベテリナリー プロダクツ リミテッド ライアビリティー カンパニー | 長時間作用型注射用製剤およびその使用 |
| CA3150301A1 (en) * | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Stacy ROSS | GRANULAR VETERINARY COMPOSITIONS OF PLEASANT TASTE |
| CN115368369A (zh) * | 2022-08-16 | 2022-11-22 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种甲磺酸达氟沙星脱甲基杂质的合成方法 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| US4292317A (en) * | 1977-09-20 | 1981-09-29 | Laboratorie Roger Bellon | 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them |
| JPS54112876A (en) * | 1978-02-20 | 1979-09-04 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of 1-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid derivatives |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
| JPS5823381A (ja) * | 1981-08-05 | 1983-02-12 | Nec Corp | 磁気バブル検出装置 |
| JPS5823382A (ja) * | 1981-08-05 | 1983-02-12 | Nec Corp | コンテイギユアス・デイスク・バブル検出・消去器 |
| JPS58204193A (ja) * | 1982-01-14 | 1983-11-28 | Kobe Steel Ltd | 表面処理鋼板 |
| US4499091A (en) * | 1982-03-31 | 1985-02-12 | Sterling Drug Inc. | 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents |
| EP0090424B1 (en) * | 1982-03-31 | 1986-05-28 | Sterling Drug Inc. | New quinolone compounds and preparation thereof |
| JPS58204194A (ja) * | 1982-05-21 | 1983-11-28 | Hitachi Ltd | 電気ニツケルメツキ方法 |
| JPS58219293A (ja) * | 1982-06-15 | 1983-12-20 | Chiyoda Chem Eng & Constr Co Ltd | 重質油の水素化分解方法 |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| JPS59137481A (ja) * | 1983-01-26 | 1984-08-07 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−ジアザビシクロアルカン置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| US4730000A (en) * | 1984-04-09 | 1988-03-08 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
| NZ208470A (en) * | 1983-07-18 | 1988-06-30 | Abbott Lab | 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| JPS6212760A (ja) * | 1984-12-14 | 1987-01-21 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体 |
| IL77846A (en) * | 1985-03-25 | 1989-08-15 | Warner Lambert Co | Process for the preparation of 7-amino-quinolin-4-oxy-3-carboxylic acid derivatives |
| US4578473A (en) * | 1985-04-15 | 1986-03-25 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
| US4684648A (en) * | 1985-05-10 | 1987-08-04 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof |
| IN166416B (fi) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| US4772706A (en) * | 1986-01-13 | 1988-09-20 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
| US4840956A (en) * | 1986-02-18 | 1989-06-20 | Warner-Lambert Company | Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents |
| DE3721745A1 (de) * | 1986-07-04 | 1988-01-14 | Lentia Gmbh | Bicyclisch substituierte chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| FI88506C (fi) * | 1986-07-04 | 1993-05-25 | Chemie Linz Gmbh | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 7-diazabicykloalkyl-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-karboxylsyra eller karboxylsyraester |
| DE3641312A1 (de) * | 1986-12-03 | 1988-06-09 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
| US4923879A (en) * | 1987-07-31 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
-
1986
- 1986-08-18 IN IN740/DEL/86A patent/IN166416B/en unknown
- 1986-08-19 US US06/898,458 patent/US4775668A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-19 US US06/898,473 patent/US4861779A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-28 MW MW58/86A patent/MW5886A1/xx unknown
- 1986-09-03 ZM ZM85/86A patent/ZM8586A1/xx unknown
- 1986-09-12 DE DE8686307045T patent/DE3683711D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-12 AT AT86307045T patent/ATE72245T1/de active
- 1986-09-12 DE DE1996175019 patent/DE19675019I2/de active Active
- 1986-09-12 EP EP86307045A patent/EP0215650B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-15 EG EG580/86A patent/EG18184A/xx active
- 1986-09-15 IL IL80033A patent/IL80033A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 GR GR862363A patent/GR862363B/el unknown
- 1986-09-16 CA CA000518238A patent/CA1340734C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-16 PL PL1986261410A patent/PL149987B1/pl unknown
- 1986-09-16 ES ES8601935A patent/ES2001428A6/es not_active Expired
- 1986-09-16 CZ CS866678A patent/CZ277825B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 PT PT83388A patent/PT83388B/pt unknown
- 1986-09-16 SK SK6678-86A patent/SK278605B6/sk unknown
- 1986-09-17 HU HU863976A patent/HU200462B/hu unknown
- 1986-09-17 DK DK445886A patent/DK171276B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-17 ZA ZA867063A patent/ZA867063B/xx unknown
- 1986-09-17 MA MA20998A patent/MA20770A1/fr unknown
- 1986-09-17 ZW ZW193/86A patent/ZW19386A1/xx unknown
- 1986-09-17 IE IE247986A patent/IE58966B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-17 FI FI863756A patent/FI87565C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-17 AU AU62768/86A patent/AU576302B2/en not_active Expired
- 1986-09-17 NO NO863718A patent/NO170335C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-09-17 CN CN86106385A patent/CN1014789B/zh not_active Expired
- 1986-09-17 KR KR1019860007855A patent/KR870000961B1/ko not_active Expired
- 1986-09-17 OA OA58953A patent/OA08410A/xx unknown
- 1986-09-17 SU SU864028142A patent/SU1482531A3/ru active
- 1986-09-17 UA UA4028142A patent/UA6340A1/uk unknown
- 1986-09-17 MX MX003751A patent/MX173358B/es unknown
- 1986-09-17 DD DD86294486A patent/DD259190A5/de unknown
- 1986-09-17 NZ NZ217614A patent/NZ217614A/xx unknown
- 1986-09-17 YU YU1617/86A patent/YU45024B/xx unknown
- 1986-09-18 BG BG076465A patent/BG49275A3/xx unknown
- 1986-09-18 PH PH34266A patent/PH24048A/en unknown
- 1986-09-18 JP JP61220819A patent/JPH0798819B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-08-25 MY MYPI87001447A patent/MY102518A/en unknown
-
1988
- 1988-02-16 US US07/157,182 patent/US5091383A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-11 PH PH38922A patent/PH25338A/en unknown
-
1992
- 1992-03-17 BG BG096080A patent/BG61091B2/bg unknown
-
1994
- 1994-02-22 SG SG28094A patent/SG28094G/en unknown
-
1995
- 1995-08-24 HK HK132795A patent/HK132795A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CY CY177495A patent/CY1774A/xx unknown
-
1999
- 1999-02-24 LU LU90356C patent/LU90356I2/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87565B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 6-fluor-7-diazabicykloalkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyraderivat | |
| KR102473481B1 (ko) | 강력하고 선택적인 rock 억제제로서의 락탐, 시클릭 우레아 및 카르바메이트, 및 트리아졸론 유도체 | |
| DK170404B1 (da) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinoloncarboxylsyrederivater, fremgangsmåder og mellemprodukter til deres fremstilling, lægemidler, dyrefoder, dyrefodertilsætningsmidler og forblandinger indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler og som dyrefodertilsætningsmidler | |
| FI80453C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat. | |
| FI66379B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-substituerade 1,8-naftyridin-3-karboxylsyror och salter daerav | |
| FI64365C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1hnaft(2,3-d)-imidazolderivat | |
| US5091384A (en) | Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds | |
| JP2016523922A (ja) | Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体 | |
| JPH0587077B2 (fi) | ||
| US5654298A (en) | Amine derivatives | |
| JPH07103123B2 (ja) | 新規４‐ピリドン誘導体、その製造方法及びこれを含有する薬学的調製物 | |
| Yoshida et al. | Studies on Quinolone Antibacterials. V. Synthesis and Antibacterial Activity of Chiral 5-Amino-7-(4-substituted-3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1, 4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids and Derivatives | |
| CN103339109B (zh) | 四氢异喹啉衍生物 | |
| JPS63166876A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体 | |
| RU2088581C1 (ru) | Производные азетидина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и композиция, проявляющая противомикробное действие на их основе | |
| FI97386C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen silta-atsabisyklisten kinolonikarboksyylihappojen ja -estereiden valmistamiseksi | |
| KR970001159B1 (ko) | 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPH01172386A (ja) | カルボリン誘導体、その製造方法およびカルボリン誘導体を有効成分とする線維素溶解剤 | |
| JPS6270370A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| US6313141B1 (en) | 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands | |
| US20040158066A1 (en) | Novel pyridylmethylaminopyrimidines | |
| KR100261939B1 (ko) | 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그 제조방법 | |
| FI88040C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 10-diazabicycloalkyl-9-fluor-7-oxo-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-karboxylsyraderivat | |
| KR100332527B1 (ko) | 피리돈카르본산유도체또는이것의염및그제조방법 | |
| EP0390135A1 (en) | Pyrroloquinoline derivatives, antimicrobial agents using the same and process for preparing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: PFIZER INC. |
|
| MA | Patent expired |