FI87565B - Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 6-fluor-7-diazabicykloalkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyraderivat - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 6-fluor-7-diazabicykloalkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyraderivat Download PDF

Info

Publication number
FI87565B
FI87565B FI863756A FI863756A FI87565B FI 87565 B FI87565 B FI 87565B FI 863756 A FI863756 A FI 863756A FI 863756 A FI863756 A FI 863756A FI 87565 B FI87565 B FI 87565B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compounds
dihydro
diazabicyclo
formula
oxo
Prior art date
Application number
FI863756A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI863756A0 (fi
FI87565C (fi
FI863756A (fi
Inventor
Martin Raymond Jefson
Paul Robert Mcguirk
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI863756A0 publication Critical patent/FI863756A0/fi
Publication of FI863756A publication Critical patent/FI863756A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87565B publication Critical patent/FI87565B/fi
Publication of FI87565C publication Critical patent/FI87565C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

1 87565
Analogiamenetelmä bakteerienvastaisesti aktiivisten 6-fluori-7-diatsabisykloalkyyli-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö kohdistuu analogiamenetelmään bak
teerienvastaisesti aktiivisten 6-fluori-7-diatsabisyklo-alkyyli-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 - X
FCO 9 R1 T il iT <*> k 15 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, jolloin R"*· on vety, farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi tai (C,-C,)-alkyyli; ja 1 2b 20 K on 8-metyyli-3,8-diatsabisyklo[3.2.1]okt-3- yyli, ( IS,4S)-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli tai (IS,4S)-5-metyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli.
Sen jälkeen, kun nalidiksiinihappo, 1,4-dihydro-l-etyyli-4-okso-7-metyyli-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli- 25 happo esitettiin 1963, on julkaistu lukuisia patentteja ja tieteellisiä artikkeleita yhdisteistä, joilla on läheinen rakenne.
Esimerkiksi AU-patentissa nro 107 300 kuvataan yhdisteitä, joilla on kaava 30 0
F COtH
/X j Z / Νχ/χΝ/
35 I
R
2 87565 jossa X voi olla CF tai CM, R voi olla alempi alkyyli ja Z voi olla heterosyklinen ryhmä, kuten 1-pyrrolidinyyli, tai spiroryhmä, kuten 2,7-diatsaspiro[4.4]non-2-yyli.
JP-patentissa nro 056 219 kuvataan norfloksasiini, 5 1 - etyyli-6 -- fluori - 1,4-dihydro-7 - piper at s ino-4 -okso-kino- liini-3-karboksyylihappo, EP-patenttijulkaisussa 78 362 kuvataan kiprofloksasiini, 1-syklopropyy1i-1,4-dihydro- 4-okso-6-fluori-7-piperatsinokinoliini-3-karboksyylihap-po, ja EP-patenttijulkaisussa 47 005 kuvataan samanlaisia 10 piperatsinokinoliineja , joissa kolmas rengas kytkeytyy kinoliiniryhmän hiiliin asemissa 1 ja 7. Diatsabisykloal-kaanihydroki noli i n i- j a bentsoksatsi inikarboksyy1ihappoja kuvataan JP-putenttiju1 kaisuissa 59 219 293, 59 204 194, 59 204 195, 59 137 481, 60 023 381 ja 60 023 382.
15 Myös FI-kuulutusjulkaisussa 83 872 kuvataan tera peuttisesti käyttökelpoisia 7-(diatsa- tai atsabisykloal-kyyli)-6-fluori-4-okso-3-kinoliini- tai -1,8-naftyridii-:k ni-3-karboksyy 1 ihappo j a .
Kaikilla yllä mainituissa viitteissä kuvatuilla 20 yhdisteillä esitetään olevan bakteerien vastainen vaiku tus .
Edullisia keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vety tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi kuten natrium 25 tai kalium, edullisesti R^ on vety.
• - Erityisen edullisia yhdisteitä ovat seuraavat: 1- syklopropyy1i-6- fluori-1,4-dihydro-7-(8-metyyli-3,8-di-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-[(IS, 30 4S)-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli]-4-okso-3-kino- liinikarboksyylihappo ja l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-di-hydro-7-[( IS,4S)-5-metyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]hept- 2- yy1i]-4-okso-3-kino1i inikarboksyylihappo.
Kaavan i mukaisilla yhdisteillä on kiraalisia kes-35 kukoin si II o i l | uin m mi rakenteen johdosta, josta syystä muodostuu s t e i eo i leuioe i o j ä . Yhd i s t o i ssä tl ), joissa i
3 ·Λ 7^C
' f ,. ) l ) ,.l sisältää 2,5-diatsabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli-osan, on ki-raalinen keskus hiiliatomissa, joka on sillassa typpiato-mista alfa-asemassa. Nämä stereoisomeerit määritellään niiden R- ja S-rotaatioiden suhteen standardoidun nimeä-5 niistävän mukaisesti. Kaavan 1 mukaisiin yhdisteisiin sisältyvät raseemiset seokset ja optiset isomeerit.
Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle kaavan I mukaistcMi yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava II
10 0 CO2R1 .<5. Ji J (II>
Hal
15 I
jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava
20 R2H
2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja mahdollisesti muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste happoadditio-suolaksi. Kaavassa II Hai on halogeeni kuten fluori, 25 kloori tai bromi.
Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa tai ilman ; sitä, edullisesti kohotetussa lämpötilassa ja ajassa, jo ka on riittävä oleellisesti täydelliseen reaktioon. Reak-. tio suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen läsnä- 30 ollessa, kuten epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, esim. alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -bikarbonaatin tai tertiäärisen amiinin kuten trietyyli-amiinin, pyridiinin tai pikoliinin läsnäollessa.
Tässä reaktiossa käytettävät liuottimet ovat ei-35 reaktiivisia käytetyissä reaktio-olosuhteissa, kuten ase- tonitriili, tetrahydrofuraani, etanoli, kloroformi, dime- 4 87565 tyylisulfoksidi (DMSO), dimetyyliformamidi, pyridiini, vesi tai näiden seokset.
Reaktiolämpötila vaihtelee tavallisesti välillä noin 20 - 150 °C.
5 Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat kirjallisuu dessa tunnettuja, ja niitä on esimerkiksi kuvattu AU-pa-tentissa 107 300 ja US-patenteissa 4 382 892 ja 4 416 884.
Kaavan K'il mukaisilla 1 ai i t.oa L ne i 1 1 a on täsmälli-10 semmät kaavat III ja V
H tr
1 F
1ΓΗ 1 (CH2)
Mch2'2> L Nl
15 N
1 I
CH. Q
III V
joissa Q on vety tai metyyli.
Kaavojen II ja V mukaiset yhdisteet ovat joko tun-20 nettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa kuvattujen menetelmien mukaisesti lähtien tunnetuista lähtöaineista .
Yhdisteitä (III) on kuvattu GB-patentissa nro 937 183.
: ' 25 Yhdisteitä (V), joissa Q on vety, voidaan valmis- : : - taa US-patentissa nro 3 947 445 ja julkaisussa J. Org.
:*· _ Chem., 31 ( 1966) 1059 kuvatuilla tavoilla.
:·.·. Yhdisteiden (I) farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistetaan tavanomaisella tavalla .. 30 käsittelemällä vapaan emäksen liuosta tai suspensiota noin yhdellä kemiallisella ekvivalentilla farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa. Tavanomaisia väkevöinti- ja : uudelleenkiteytysmenetelmiä käytetään eristettäessä suo loja. Havainnollistavia esimerkkejä sopivista suoloista 35 ovat etikka-, maito-, sukkiini-, maleiini-, viini-, sitruuna-, glukoni-, askorbiini-, bentsoe-, metaanisulfo- i.
5 P 7 u, / c ni-, kaneli-, funiaari-, fosfoni-, kloorivety-, bromive-tv-, jodivety-, sulfaami- ja sulfonihapot.
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationisia suoloja voidaan valmistaa tavan-5 omaisilla menetelmillä vastaavista hapoista, esim. reaktiolla suunnilleen yhden ekvivalentin kanssa emästä. Nämä kationiset suolat eivät lisää yhdisteen myrkyllisyyttä elävää organismia kohtaan. Esimerkkejä sopivista kationi-sista suoloista ovat alkalimetalli-, kuten natrium- tai 10 kalium-, maa-alkalimetalli-, kuten kalsium-, ja ammonium-suolat orgaanisten amiinien kuten dietanoliamiinin tai N-metyyliglukamiinin kanssa.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat käyttö-15 kelpoisia hoideltaessa monentyyppisin bakteeri-infektioita, erityisesti käsiteltäessä gram-positiivisia bakteerikantoja .
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sellaisenaan, mutta yleensä niitä annetaan yhdessä farmaseutti-20 sen kantajan kanssa, joka on valittu huomioon ottaen aiottu antotapa ja tavanomainen farmaseuttinen käytäntö. Esimerkiksi niitä voidaan antaa suun kautta tabletteina jotka sisältävät lisäaineita, esimerkiksi tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleissa joko sellaisenaan tai lisäai-• 25 neiden kanssa, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka • sisältävät maku- tai väriaineita. Eläimille annettaessa ne edullisesti sisältyvät eläimen rehuun tai juomaveteen konsentraationa 5 - 5000 ppm, edullisesti 25 - 500 ppm. Niitä voidaan injektoida parenteraalisesti, esimerkiksi 30 lihaksen sisäisesti, suonensisäisesti tai ihonalaisesti. Annettaessa parenteraalisesti niitä parhaiten käytetään steriilien vesipitoisten liuosten muodossa, jotka voivat sisältää muita aineita, esimerkiksi niin paljon suolaa tai glukoosia, että liuos on isotoninen. Annettaessa 35 eläimille yhdisteitä voidaan antaa lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti annoksina noin 0,1 - 50 mg/kg/päivä, edul- 6 87565 lisesti 0,2 - 10 mg/kg/päivä, annettuna yhtenä päiväannoksena tai jaettuna jopa 3 annokseen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ihmisille hoidettaessa bakteerien aiheuttamia sairauksia, jo-5 ko oraalisesti tai parenteraalisesti ja niitä voidaan antaa oraalisesti annoksina noin 0,1 - 500 mg/kg/päivä, edullisesti 0,5 - 50 mg/kg/päivä annettuna yhtenä annoksena tai jaettuna jopa kolmeen annokseen. Annettaessa lihaksensisäisesti tai suonensisäisesti annosmäärät ovat 10 noin 0,1 - 200 mg/kg/päivä, edullisesti 0,5 - 50 mg/kg/ päivä. Kun lihaksensisäinen annostelu voi tapahtua yhtenä annoksena tai jopa kolmena jaettuna annoksena, voi suonensisäinen annostelu käsittää jatkuvan tiputuksen. Vaihteluja luonnollisesti tapahtuu riippuen hoidettavan koh-15 teen painosta ja tilasta ja valitusta annostelutavasta, kuten alan ammattimiehet tietävät.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden bakteerien vastainen vaikutus osoitetaan testaamalla Steer'in replikaatto-ritekniikalla, joka on tavanomainen in vitro tapahtuva 20 bakteriaalinen testausmenetelmä, jonka ovat kuvanneet E.
Steer et ai., Antibiotics and Chemotherapy, 9 (1959) 307.
Vertai1ukoetulokset
Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuutta on verrattu FI-patenttihakemusta 851 471 vastaavasta US-pa-: : : 25 tenttijulkaisusta 4 571 396 tunnettujen yhdisteiden ak- | - tiivisuuteen.
FI-patenttihakemuksessa 851 471 esitetään sekä 6-monofluoriyhdisteitä että 6,8-difluoriyhdisteitä, mutta selvästi edullisina yhdisteinä pidetään 6,8-difluoriyh-! . 30 disteitä ja naftyridiinejä; FI-patenttihakemuksen 851 471 ‘‘ selityksessä esitetty erityisen edullisten yhdisteiden luettelo ei sisällä yhtään 6-monofluorisubstituoitua yhdistettä.
Koeyhdisteille määritettiin in vitro kylmäpilkkou-35 tuvuus-topoisomeraasi-kokeella (J.F. Barrett et ai, artikkeli Use Of In Vitro Topoisomerase II Assays In Study- I:
7 '3 7 S Cl S
ing Nalidixic Acid Derivatives, Pfizer Central Research, Groton, CT 06340) se määrä, jolla ne estävät 50 %:isesti topoisomeraasi II -entsyymin toiminnan nisäkäskudoksessa. Tällä kokeella tutkitaan yhdisteiden mutageenisuutta, mi-5 tä pidetään yhdisteen geneettisen myrkyllisyyden mittana. Mitä pienempi tämä entsyymin toiminnan 50 %:isesti estävä määrä (IC^q) on, sitä myrkyllisempi koeyhdiste on. Saadut koetulokset on esitetty taulukossa I, jossa yhdisteet (i) - (iii) ovat kaavan I mukaisia monof1uoriyhdisteitä 10 ja yhdisteet (iv) - (vi) ovat FI-patenttihakemusta 851 471 vastaavan US-patentin 4 571 396 esimerkkien 10, 7 ja 18 mukaiset tunnetut difluoriyhdisteet.
Taulukko _I
15 ° li I c
[\ U li ^OH
r6/ N '
A A
Yhdiste R6 R1 IC5Q
(pg/ml ) 25 (i) 5-metyyli-2,5-diatsabisyk- H >1000 lo[2.2.1]hept-2-yyli .. (ϋ) 2,5-diatsabisyklo [2.2.1]- H >1000 hept-2-yyli (iii) 8-metyyli-3,8-diatsabisyk- H >1000 30 lo[3.2.1]okt-3-yyli (iv) kuten (i) F 213 (v) kuten (ii) F 28 (vi) kuten ( iii) F 127 35 Taulukossa I esitettyjen tulosten perusteella voi daan todeta, että kaavan 1 mukaiset yhdisteet (i) - (iii) 8 87565 ovat yllättäen geneettisesti paljon turvallisempia kuin vertailuyhdisteet (iv) - ( vi ) .
Lisäksi koeyhdisteiden (i) - (vi) bakteerienvas-tainen vaikutus määritettiin standardimenetelmällä, jota 5 käytetään in vitro bakteeri määri tyksi ssä [F. Steer et ai, Antibiotics and Chemotherapy 9 (1959) 307J. Tämä koe osoitti, että kaikilla koeyhdisteillä (i) - (vi) on samanlainen bakteerienvastainen vaikutus kolmea tärkeää gram-positiivista patogeenistä bakteeria vastaan, joten 10 parantunut geneettinen turvallisuus ei vähennä kaavan I mukaisten yhdisteiden bakteerienvastaista aktiivisuutta. Koetulokset on esitetty taulukossa II.
Taulukko II
15 Esche- Staphylo-
Yhdis- richia coccus Streptococcus te coli aureus faecalis pyogenes agalactiae
No.125 No. 005 No. 006 _ No. 054 No. 006 (i) <0,025 0,20 0,78 0,20 3,12 20 (ii) 0,05 1,56 1,56 0,20 12,5 (lii)* 0,20 0,39 0,78 0,39 1,56 (iv) <0,025 0,20 0,39 0,20 1,56 (v) <0,025 <0,025 0,39 <0,025 1,56 (vi) 0,20 0,39 1,56 0,78 6,25 25 ; - · *mesylaattisuolana
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
: ·. Esimerkki 1 1-syklopropyyli-6-fluor i-1,4-dihydro-7-(( IS,4S)-2,5-diat-30 sabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli))-4-okso-3-kinoliinikarbok- syylihappo____ ___ ______________________
Otsikkoyhdiste (167 mg, 63 %) valmistettiin antamalla 6,7-difluori-l-syklopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon (207 mg, 0,78 mmoolia) reagoida 35 ( IS,4S)-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]heptaanin dihydrokloridin (249 mg, 1,46 mmoolia) kanssa, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]- I; 9 87565 undek-7-eenissä (450 mg, 2,96 mmoolia) ja pyridiinissä (3 ml) 80 °C:ssa 2 tuntia, sul. piste 301 - 302 °C w/ha-joten (uudelleenkiteytetty kloroformi:metanolista, 1:1 (til/til ).
5 Esimerkki _2 l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(8-metyyli-3,8-diatsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyii)-4-okso-3-kinoliinikarbok- syylihappo___________________________________________________________________________________
Sekoitettua suspensiota, joka sisälsi 6,7-difluo-10 ri-l-syklopropyyli-4-okso-l,4-dihydro-3-kinoliinikarbok- syylihappoa (1,5 g, 5,66 mmoolia) ja 8-metyyli-3,8-diat-sabisyklo[3.2.1]oktaanin dihydrokloridia (1,45 g, 7,32 mmoolia) 10,0 ml:ssa pyridiiniä, käsiteltiin 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eenillä (2,26 g, 14,9 mmoolia).
15 Reaktioseosta kuumennettiin 80 °C:ssa 4 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin 250 mlraan kloroformia. Kloroformikerros pestiin vedellä (kahdesti 200 mlrlla) kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin vakuumissa. Epäpuhdas kellertävän valkoinen 20 kiinteä aine liuotettiin IN hydrokloridiin lämmittämällä, ja tätä liuosta pestiin kloroformi/metanolilla (9:1 til/ til). Vesipitoinen liuos tehtiin sitten emäksiseksi kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla (kolme kertaa 200 ml). Kloroformiker-25 ros kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin, väkevöi- • · tiin vakuumissa ja pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 1,80 g (86 % saanto) kellertävän valkoista kiin- teää ainetta, sul. piste 278 - 279 °C hajoten.
Esimerkki 3 30 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(8-metyyli-3,8-di- atsabisyklo[3.2.1]ok t-3-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarbok- syylihapon mesylaattisuo.1 a _ _____ 1,5 g (4,04 ininol ) esimerkin 2 yhdistettä saatettiin reagoimaan 387 mg:n (4,04 mmol, 1 ekv) kanssa metaa- 35 nisulfonihappoa kuivassa etanolissa palautusjäähdytysläm- pötilassa 15 minuutin ajaksi. Suspensio jäähdytettiin 10 8 7 565 O °C:seen jäähauteella ja kiinteä tuote otettiin talteen imusuodattamalla ja tuote kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 1,8 g (90 % saanto) puhtaan valkoista mesylaatti-suolaa, sul. piste 306 - 308 °C hajoten.
5 Esimerkki 4 l-syklopropyyli-8-kloori-6-fluori-1,4-dihydro-7-( 8-metyyli -3,8-diatsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)-4-okso-3-kinolii- nikarboksyylihappo________________
Seosta, joka sisälsi 8-kloori-6,7-difluori-l-syk-10 lopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap- poa (300 mg, 1,0 mmol) ja 8-metyyli-3,8-diatsabisyklo-[3.2.1]oktaanidihydrokloridia (396 mg, 2,0 mmol) kuivassa asetonitriilissä (20 ml) käsiteltiin 1,8-diatsabisyk-lo[5.4.0]undek-7-eenillä (608 mg, 4,0 mmol). Reaktioseos 15 kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan 24 tunniksi ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Klorofor-mikerros pestiin vedellä (2 x 50 ml) pH:ssa 7,4. Tuote uutettiin orgaanisesta faasista vedellä pH:ssa 1. Vesi-20 faasi pestiin kloroformilla (2 x 50 ml ), pH säädettiin arvoon 7,4 kyllästetyllä natriumbikarbonaattivesiliuok-selia ja uutettiin kloroformilla (3 x 50 ml). Tuotteen sisältävät kloroformikerrokset kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännös . , , 25 liuotettiin kloroformiin (2 ml) ja dietyy1ieetteriä lisättiin halutun tuotteen saostamiseksi (43 mg, 11 % saan-to) keltaisena kiinteänä aineena, sp. 214 - 216 °C.
# Esimerkki 5 l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-{( IS,4S)-5-metyy-- - · 30 li-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli}-4-okso-3-kinolii- nikarboksyyli happo_____ ______ _____
Sekoilettua suspensiota, joka sisälsi 6,7-difluo-: · ri-l-syklopropyyli-4-okso-1,4-dihydro-3-kinoliinikarbök- syylihappoa (2,20 g, 8,30 mmoolia) ja ( IS, 4S )-5-metyyli-35 2,5-diatsabisyklo[2.2.1]heptaanin dihydrokloridia (1,83 g, 9,96 mmoolia, 1,2 ekv) 25 ml:ssa pyridiiniä, kä- 11 87565 siteIti in 1,8-diaisabisyklo[5.4.0]undek-7-eenillä (3,02 g, 19,92 nuuoolia, 2,4 ekv) . Reaktioseosta kuumennettiin 80 JC:ssa 2 tuntia. Muodostui saostuma ja seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Kiinteä aine otettiin 5 talteen imusuodattamalla, pestiin kuivalla etanolilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 2,39 g (81 % saanto) kellertävän valkoista kiinteää ainetta, sp. 275 - 276 °C hajoten.

Claims (2)

1. Analogiamenetelmä bakteerienvastaisesti aktiivisten 6-fluori-7-diatsabisykloalkyyli-l,4-dihydro-4-ok-5 so-3-kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten valmistami seksi, joilla on kaava I 0 10. il Ij (I) k tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-15 additiosuolojen valmistamiseksi, jolloin Ra on vety, farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi tai (C-j^-Cg)-alkyyli; ja on 8-metyyli-3,8-diatsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli, (IS,4S)-2,5-diatsabisyklo[2.2.l]hept-2-yyli tai 20 (IS,4S)-5-metyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.l]hept-2-yyli; tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II 0 CO^R1 T if j ««» jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, 30 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 2 RH 2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja mahdollisesti 35 muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste happoadditio-suolaksi. i3 87565
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-syklopropyy-li-6-fluori-1,4-dihydro-7-(8-metyyli-3,8-diatsabisyklo-[3.2.1]okt-3-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo. 5 14 87565
FI863756A 1985-09-18 1986-09-17 Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 6-fluor-7-diazabicykloalkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyraderivat FI87565C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77747185A 1985-09-18 1985-09-18
US77747185 1985-09-18

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI863756A0 FI863756A0 (fi) 1986-09-17
FI863756A FI863756A (fi) 1987-03-19
FI87565B true FI87565B (fi) 1992-10-15
FI87565C FI87565C (fi) 1993-01-25

Family

ID=25110350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI863756A FI87565C (fi) 1985-09-18 1986-09-17 Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 6-fluor-7-diazabicykloalkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyraderivat

Country Status (42)

Country Link
US (3) US4861779A (fi)
EP (1) EP0215650B1 (fi)
JP (1) JPH0798819B2 (fi)
KR (1) KR870000961B1 (fi)
CN (1) CN1014789B (fi)
AT (1) ATE72245T1 (fi)
AU (1) AU576302B2 (fi)
BG (2) BG49275A3 (fi)
CA (1) CA1340734C (fi)
CY (1) CY1774A (fi)
CZ (1) CZ277825B6 (fi)
DD (1) DD259190A5 (fi)
DE (2) DE19675019I2 (fi)
DK (1) DK171276B1 (fi)
EG (1) EG18184A (fi)
ES (1) ES2001428A6 (fi)
FI (1) FI87565C (fi)
GR (1) GR862363B (fi)
HK (1) HK132795A (fi)
HU (1) HU200462B (fi)
IE (1) IE58966B1 (fi)
IL (1) IL80033A (fi)
IN (1) IN166416B (fi)
LU (1) LU90356I2 (fi)
MA (1) MA20770A1 (fi)
MW (1) MW5886A1 (fi)
MX (1) MX173358B (fi)
MY (1) MY102518A (fi)
NO (1) NO170335C (fi)
NZ (1) NZ217614A (fi)
OA (1) OA08410A (fi)
PH (2) PH24048A (fi)
PL (1) PL149987B1 (fi)
PT (1) PT83388B (fi)
SG (1) SG28094G (fi)
SK (1) SK667886A3 (fi)
SU (1) SU1482531A3 (fi)
UA (1) UA6340A1 (fi)
YU (1) YU45024B (fi)
ZA (1) ZA867063B (fi)
ZM (1) ZM8586A1 (fi)
ZW (1) ZW19386A1 (fi)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN166416B (fi) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
DE3601567A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
FI88506C (fi) * 1986-07-04 1993-05-25 Chemie Linz Gmbh Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 7-diazabicykloalkyl-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-karboxylsyra eller karboxylsyraester
US4965273A (en) * 1986-10-08 1990-10-23 Bristol-Myers Company Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents
WO1989000158A1 (en) * 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4968799A (en) * 1987-07-31 1990-11-06 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4992546A (en) * 1987-07-31 1991-02-12 Warner-Lambert Company Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives
US4933335A (en) * 1987-08-07 1990-06-12 Warner-Lambert Company Quinolones as antibacterial agents
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
DE3902079A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Bayer Ag I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren
WO1990002123A1 (en) * 1988-08-23 1990-03-08 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
US5147873A (en) * 1988-08-23 1992-09-15 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
US4895943A (en) * 1988-10-25 1990-01-23 Pfizer Inc. Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane
US5036153A (en) * 1989-05-11 1991-07-30 Braish Tamim F Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
US5157125A (en) * 1989-09-25 1992-10-20 Pfizer Inc. Optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes
US5013839A (en) * 1989-09-25 1991-05-07 Pfizer Inc. Process for optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1) heptanes
US5095121A (en) * 1989-09-25 1992-03-10 Pfizer Inc Process for optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1)heptanes
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
WO1991004972A1 (en) * 1989-10-06 1991-04-18 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
US4992449A (en) * 1990-02-01 1991-02-12 American Cyanamid Company 7-(substituted)cycloalkylamino-1-(substituted)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US5580872A (en) * 1990-05-02 1996-12-03 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
DK0573522T3 (da) * 1991-03-01 1995-03-06 Pfizer 1-Azabicyclo(3,2,2)nonan-3-aminderivater
US5235054A (en) * 1992-07-15 1993-08-10 Pfizer Inc. 3-carboxaldehyde substituted quinolines and naphthyridines
GB2291421A (en) * 1994-07-16 1996-01-24 Pfizer A process for preparing a quinoline carboxylic acid
ES2092963B1 (es) * 1995-04-12 1997-12-16 Sint Quimica Sa Procedimiento para la preparacion del acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(1s,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1) hept-2-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico y sus sales.
US5929086A (en) 1996-05-10 1999-07-27 Pharmacia & Upjohn Company Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
US6056436A (en) * 1997-02-20 2000-05-02 University Of Maryland Simultaneous measurement of temperature and strain using optical sensors
CN1210277C (zh) 1999-05-04 2005-07-13 神经研究公司 杂芳基二氮杂双环烷烃及其制备方法和应用
FR2809730B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique
FR2809731B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2809732B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
AU2002233181B2 (en) * 2001-03-02 2007-06-07 Neurosearch A/S Novel, 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane derivatives
JP2006504690A (ja) * 2002-09-10 2006-02-09 ファイザー・プロダクツ・インク Ｃｎｓ及びその他の障害の治療に有用なジアザ二環式化合物
JP4890762B2 (ja) 2002-09-25 2012-03-07 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インダゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾール、並びにそれらの調製及び使用
DE10312346A1 (de) * 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
DE602004010299T2 (de) 2003-12-22 2008-09-18 Memory Pharmaceuticals Corp. Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole und 1,2-benzisothiazole und deren herstellung und anwendungen
CN103724343A (zh) * 2004-03-25 2014-04-16 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途
WO2006001894A1 (en) * 2004-04-22 2006-01-05 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
BRPI0510212A (pt) * 2004-05-07 2007-10-16 Memory Pharm Corp 1h-indazóis, benzotiazóis, 1,2 - benzoisoxazóis, 1,2-benzoisotiazóis, e cromonas e a preparação e usos dos mesmos
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
MX2007007328A (es) 2004-12-22 2007-07-25 Memory Pharm Corp Ligandos del receptor alfa-7 nicotinico y preparacion y sus usos.
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
CA2641685A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3-heteroaryl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists
WO2007090886A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
CA2641683A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
DE102006010643A1 (de) 2006-03-08 2007-09-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
DE102006010642A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone
DE102007026550A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
DE102007055341A1 (de) * 2007-11-19 2009-05-20 Bayer Animal Health Gmbh Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren
WO2009111680A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Smithline Beecham Corporation Trpv4 antagonists
MX2011009414A (es) * 2009-03-11 2011-10-19 Kyorin Seiyaku Kk 7-cicloalquiloaminoquinolonas como inhibidores de gsk-3.
CN103200930A (zh) 2010-10-12 2013-07-10 拜耳知识产权有限责任公司 非淀粉基软咀嚼品
KR102253847B1 (ko) 2012-12-19 2021-05-21 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 향상된 수용성 및 우수한 저장 안정성을 가지는 정제
MD4291C1 (ro) * 2013-12-27 2015-02-28 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor
US20210068425A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Bayer Healthcare Llc Palatable granular veterinary compositions
CN115368369A (zh) * 2022-08-16 2022-11-22 浙江国邦药业有限公司 一种甲磺酸达氟沙星脱甲基杂质的合成方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
CA1175836A (en) * 1977-09-20 1984-10-09 Marcel Pesson Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
JPS54112876A (en) * 1978-02-20 1979-09-04 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of 1-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid derivatives
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
JPS5823381A (ja) * 1981-08-05 1983-02-12 Nec Corp 磁気バブル検出装置
JPS5823382A (ja) * 1981-08-05 1983-02-12 Nec Corp コンテイギユアス・デイスク・バブル検出・消去器
JPS58204193A (ja) * 1982-01-14 1983-11-28 Kobe Steel Ltd 表面処理鋼板
US4499091A (en) * 1982-03-31 1985-02-12 Sterling Drug Inc. 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents
DE3363711D1 (en) * 1982-03-31 1986-07-03 Sterling Drug Inc New quinolone compounds and preparation thereof
JPS58204194A (ja) * 1982-05-21 1983-11-28 Hitachi Ltd 電気ニツケルメツキ方法
JPS58219293A (ja) * 1982-06-15 1983-12-20 Chiyoda Chem Eng & Constr Co Ltd 重質油の水素化分解方法
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
JPS59137481A (ja) * 1983-01-26 1984-08-07 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ７−ジアザビシクロアルカン置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体
NZ208470A (en) * 1983-07-18 1988-06-30 Abbott Lab 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3576335D1 (de) * 1984-12-14 1990-04-12 Daiichi Seiyaku Co Chinolincarbonsaeure-derivate.
IL77846A (en) * 1985-03-25 1989-08-15 Warner Lambert Co Process for the preparation of 7-amino-quinolin-4-oxy-3-carboxylic acid derivatives
US4578473A (en) * 1985-04-15 1986-03-25 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
US4684648A (en) * 1985-05-10 1987-08-04 Otsuka Pharmaceutical Company Limited Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof
IN166416B (fi) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
US4840956A (en) * 1986-02-18 1989-06-20 Warner-Lambert Company Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents
DE3721745A1 (de) * 1986-07-04 1988-01-14 Lentia Gmbh Bicyclisch substituierte chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FI88506C (fi) * 1986-07-04 1993-05-25 Chemie Linz Gmbh Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 7-diazabicykloalkyl-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-karboxylsyra eller karboxylsyraester
DE3641312A1 (de) * 1986-12-03 1988-06-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent

Also Published As

Publication number Publication date
YU161786A (en) 1987-10-31
FI863756A0 (fi) 1986-09-17
EP0215650A2 (en) 1987-03-25
NO863718L (no) 1987-03-19
PH24048A (en) 1990-03-05
JPH0798819B2 (ja) 1995-10-25
LU90356I2 (fr) 1999-04-26
IE862479L (en) 1987-03-18
HU200462B (en) 1990-06-28
KR870003106A (ko) 1987-04-15
CZ277825B6 (en) 1993-06-16
ATE72245T1 (de) 1992-02-15
IN166416B (fi) 1990-05-05
DK445886D0 (da) 1986-09-17
DE3683711D1 (de) 1992-03-12
CZ667886A3 (en) 1993-02-17
BG61091B2 (bg) 1996-10-31
YU45024B (en) 1991-06-30
MX3751A (es) 1993-09-01
PL149987B1 (en) 1990-04-30
FI87565C (fi) 1993-01-25
ZW19386A1 (en) 1986-12-10
PL261410A1 (en) 1987-11-16
CN1014789B (zh) 1991-11-20
MX173358B (es) 1994-02-23
US4775668A (en) 1988-10-04
JPS62103083A (ja) 1987-05-13
IL80033A0 (en) 1986-12-31
OA08410A (fr) 1988-06-30
DK445886A (da) 1987-05-27
PT83388B (pt) 1989-05-12
IL80033A (en) 1992-05-25
PT83388A (en) 1986-10-01
ZA867063B (en) 1988-04-27
DD259190A5 (de) 1988-08-17
HK132795A (en) 1995-09-01
IE58966B1 (en) 1993-12-01
MY102518A (en) 1992-07-31
CA1340734C (en) 1999-09-14
FI863756A (fi) 1987-03-19
EP0215650A3 (en) 1987-12-02
EG18184A (en) 1992-12-30
MA20770A1 (fr) 1987-04-01
NO170335B (no) 1992-06-29
SK278605B6 (en) 1997-11-05
SU1482531A3 (ru) 1989-05-23
ZM8586A1 (en) 1987-03-27
CY1774A (en) 1995-10-20
SG28094G (en) 1994-10-28
NZ217614A (en) 1989-11-28
BG49275A3 (en) 1991-09-16
NO170335C (no) 1992-10-07
AU576302B2 (en) 1988-08-18
NO863718D0 (no) 1986-09-17
UA6340A1 (uk) 1994-12-29
KR870000961B1 (ko) 1987-05-14
AU6276886A (en) 1987-03-19
PH25338A (en) 1991-04-30
DK171276B1 (da) 1996-08-19
MW5886A1 (en) 1987-12-09
EP0215650B1 (en) 1992-01-29
GR862363B (en) 1987-01-19
DE19675019I2 (de) 2004-01-29
SK667886A3 (en) 1997-11-05
US5091383A (en) 1992-02-25
US4861779A (en) 1989-08-29
CN86106385A (zh) 1987-06-03
HUT43070A (en) 1987-09-28
ES2001428A6 (es) 1988-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87565B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 6-fluor-7-diazabicykloalkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyraderivat
KR102473481B1 (ko) 강력하고 선택적인 rock 억제제로서의 락탐, 시클릭 우레아 및 카르바메이트, 및 트리아졸론 유도체
DK170404B1 (da) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinoloncarboxylsyrederivater, fremgangsmåder og mellemprodukter til deres fremstilling, lægemidler, dyrefoder, dyrefodertilsætningsmidler og forblandinger indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler og som dyrefodertilsætningsmidler
FI66379B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-substituerade 1,8-naftyridin-3-karboxylsyror och salter daerav
FI80453C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat.
US5091384A (en) Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds
JP2016523922A (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
JPH0587077B2 (fi)
NZ237689A (en) Pyridine derivatives and medicaments
JPH07103123B2 (ja) 新規４‐ピリドン誘導体、その製造方法及びこれを含有する薬学的調製物
Yoshida et al. Studies on Quinolone Antibacterials. V. Synthesis and Antibacterial Activity of Chiral 5-Amino-7-(4-substituted-3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1, 4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids and Derivatives
NZ234724A (en) 1-(pyridinylamino)-2-pyrrolidinones and pharmaceutical compositions
JPS63166876A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体
FI97386C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen silta-atsabisyklisten kinolonikarboksyylihappojen ja -estereiden valmistamiseksi
AU683964B2 (en) Substituted aminoalkylaminopyridines
JPH01172386A (ja) カルボリン誘導体、その製造方法およびカルボリン誘導体を有効成分とする線維素溶解剤
KR970001159B1 (ko) 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법
JPS6270370A (ja) キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
RU2088581C1 (ru) Производные азетидина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и композиция, проявляющая противомикробное действие на их основе
US6313141B1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
FI88040C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 10-diazabicycloalkyl-9-fluor-7-oxo-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-karboxylsyraderivat
US20040158066A1 (en) Novel pyridylmethylaminopyrimidines
KR100261939B1 (ko) 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그 제조방법
FI101536B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten spirosubstituentin sisältäv ien kinoliini- tai naftyridiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistam iseksi
EP0390135A1 (en) Pyrroloquinoline derivatives, antimicrobial agents using the same and process for preparing the same

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: PFIZER INC.

MA Patent expired