CZ277825B6 - Substituted bridged diazabicycloalkyl quinolonecarboxylic acids, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are contained - Google Patents

Substituted bridged diazabicycloalkyl quinolonecarboxylic acids, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are contained Download PDF

Info

Publication number
CZ277825B6
CZ277825B6 CS866678A CS667886A CZ277825B6 CZ 277825 B6 CZ277825 B6 CZ 277825B6 CS 866678 A CS866678 A CS 866678A CS 667886 A CS667886 A CS 667886A CZ 277825 B6 CZ277825 B6 CZ 277825B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hinf
diazabicyclo
saur
ecol
formula
Prior art date
Application number
CS866678A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Raymond Jefson
Paul Robert Mcguirk
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CZ667886A3 publication Critical patent/CZ667886A3/cs
Publication of CZ277825B6 publication Critical patent/CZ277825B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Substituované přemostěné diazabicykloalkylchinolonkarboxylové kyseliny, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných přemostěných diazabicykloalkylchinolonkarboxylových kyselin a derivátů těchto kyselin, antibakteriálních prostředků obsahujících zmíněné sloučeniny a způsobu použití těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Od zavedení nalidixové kyseliny, tj. 1,4-dihydro-l-ethyl-4-oxo-7-methyl-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, v roce 1963 byl publikován značný počet patentů a vědeckých prací zabývajících se sloučeninami majícími příbuznou strukturu.
Tak například v australském patentovém spisu č. 107 300 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce
ve kterém
X může znamenat skupinu CF nebo CH,
R může znamenat nižší alkylovou skupinu a
Z může znamenat heterocyklický zbytek, jako zbytek 1-pyrrolidinylový, nebo spiro-skupinu, jako skupinu
2,7-diazaspiro[4,4]-non-2-ylovou. 3
V japonském patentovém spisu č. 056219 je popsán norfloxacin, tj. l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-piperazino-4- *.
-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, zveřejněná evropská patentová přihláška č. 78362 popisuje ciprofloxacin, tj. 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-6-fluor-7-piperazinochinolin-3-karboxylovou kyselinu a ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 47005 jsou popsány obdobné piperr *nochinoliny, v nichž třetí kruh spojuje uhlíkové atomy v polohách 1 a 7 chinolového zbytku. Diazabicykloalkan-hydrochinoliny a benzoxazinkarboxylové kyseliny jsou popsány ve zveřejněných japonských patentových přihláškách č. 59219293, 59204194, 59204195, 59137481, 60023381 a 60023382.
Pro popisované sloučeniny jsou ve shora citovaných pracích vesměs udávány antibakteriální účinky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou substituované přemostěné diazabicykloalkylchinolonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I
Y ve kterém
R1 znamená atom vodíku, farmaceuticky upotřebitelný kation nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
A znamená skupinu CH, CF nebo CC1,
Y představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, vinylovou skupinu, N-methylaminoskupinu nebo p-fluorfenylovou skupinu nebo
A znamená uhlík a společně se zbytkem Y a uhlíkovým atomem, na něž jsou A a Y navázány, tvoří šestičlenný kruh, který může obsahovat kyslík a může být na něj navázán zbytek R' představující methylovou skupinu, a r2 představuje diazabicykloalkylový substituent s můstkem, vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců a) až e)
(e) kde n má hodnotu 2 nebo 3 a
Q znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami. ·
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby substituovaných přemostěných diazabicykloalkylchinolonkarboxylových kyselin obecného vzorce I, přičemž se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
R1, A a Y mají shora uvedený význam, a
Hal představuje atom halogenu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
R2H ve kterém
R ma shora uvedený význam, a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek s antibakteriálním účinkem, přičemž jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky obecného vzorce I, v němž R1 představuje atom vodíku nebo farmaceuticky upotřebitelný kationt, jako kationt sodný nebo draselný.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž Y znamená ethylovou skupinu.
Konkrétními výhodnými sloučeninami jsou následující látky:
l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo-[3,2,2]non-4yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-vinyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-vinyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo-[3,2,2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
10-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]non-4-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro(7H)-pyrido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxyklová kyselina,
1-(2-fluorethyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxyklová kyselina, l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2,5-diazabicyklo-[2,2,1]— hept-2-yl)-4-oxo-3-c.hinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-6-(8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo-[3,2,2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
1-(4-fluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-methylamino-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo-[3,2,2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxyklová kyselina,
1—(2-fluorethyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina a l-ethyl-6-fluor-1,3-dihydro-7-(2,5-diazabicyklo[2,2,1]-hept-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina.
CZ 277S25 B6
Vzhledem ke struktuře, v níž se vyskytují můstky, mohou sloučeniny podle vynálezu obsahovat chirální centra, což vede ke « > w 9 vzniku stereoisomeru. Sloučeniny obecného vzorce I, v nemz R představuje zbytek c, mají centrum chirality na uhlíkovém atomu v poloze alfa k atomu dusíku, z něhož vychází můstek. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterem R představuje zbytek d, mají centrum chirality na uhlíkovém atomu v alfa-poloze k dusíkovému atomu spojujícímu zbytek R2 s chinolonovým seskupením. Tyto stereoisomery je možno v souladu se standardní nomenklaturou označovat s ohledem na smysl otáčení R a S. Do rozsahu sloučenin podle vynálezu spadají jak racemické směsi, tak i jednotlivé optické isomery.
Vynález dále popisuje farmaceutické prostředky obsahující farmaceuticky upotřebitelný nosič nebo ředidlo a sloučeninu obecného vzorce I, v antibakteriálně účinném množství. Tyto farmaceutické prostředky obsahují s výhodou shora jmenované konkrétní, výhodné a zvláště výhodné sloučeniny.
Vynález rovněž popisuje způsob ošetřování živočichů, včetně člověka, trpících bakteriální chorobou, který spočívá v aplikaci antibakteriálně účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo shora definovaného farmaceutického prostředku.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II
Hal co, (II) ve kterém
R1, A a Y mají význam jako v obecném vzorci I a
Hal představuje atom halogenu, jako fluoru, chloru nebo bromu, se sloučeninou obecného vzorce
ve kterém
R ma význam ]ako v obecnem vzorci I, nebo s jejím derivátem.
Reakci je možno uskutečnit v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, s výhodou při zvýšené teplotě, přičemž se pracuje po dobu postačující k prakticky úplnému proběhnutí reakce. Reakce podle vynálezu se s výhodou provádí v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako anorganické nebo organické báze, například uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, nebo terciárního aminu, jako triethylaminu, pyridinu nebo pikolinu.
Jako rozpouštědla lze k této reakci používat rozpouštědla nereaktivní za reakčních podmínek, jako acetontril, tetrahydrofuran, ethanol, chloroform, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, pyridin, vodu nebo .jejich směsi.
Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí zhruba od 20 °C do 150 °C.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou v oboru známé a jsou popsány například v australském patentovém spisu č. 107300 a v amerických patentových spisech č. 4 382 892 a 4 416 884.
O
Výchozí látky obecného vzorce RH je možno popsat následujícími konkrétními obecnými vzorci III až VII
(VI) (VII) v nichž
Q a n mají shora uvedený význam.
Sloučeniny obecných vzorců III až VII jsou buď známé nebo je · lze vyrobit metodami analogickými metodám posaným v literatuře pro přípravu známých výchozích látek.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž n má hodnotu 3, jsou popsány v J. Amer. Chem. Soc., 75, 975 (1953).
Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce V, ve kterém n má hodnotu 2 a Q představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, jsou popsány v Heterocyclic Chem., 11, 449 (1974). Tytéž metody je možno používat k přípravě sloučenin obecného vzorce V, kde n má hodnotu 3 s tím, že se jako výchozí materiál použije namísto adipové kyseliny pimelová.
Sloučeninu obecného vzorce VI, ve kterém n má hodnotu 3 a p má hodnotu 0, tj. 1,3-diazabicyklo[3,2,1]oktan, je možno připravit z komerčně dostupného N-benzylpiperidonu stejným způsobem, jaký je uveden v reakčním schématu IX.
Sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém n má hodnotu 3 a p má hodnotu 1, tj. 1,4-diazabicyklo[3,3,l]nonan, se připravuje ze známého ethylesteru nipekotinové kyseliny 40 postupem podle reakčního schématu X.
Reakční schéma X
(44)
Sloučenina obecného vzorce VII, v němž n má hodnotu 2, tj.
1.4- diazabicyklo[3,2,2]nonan, je popsána v ORg. Syn. Coll. sv. V 989 (1973) a Zh. Org. Khirn., 1 (7), 1336 (1965).
Sloučeninu obecného vzorce VII, v němž n má hodnotu 3, tj.
1.5- diazabicyklo[4,2,2]dekan, je možno připravit z komerčně dostupného 4-amino-N-benzylpiperidinu 45 postupem podle reakčniho schématu XII:
Reakčni schéma XII
(48)
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se připravují běžným způsobem tak, že se k roztoku nebo suspenzi volné báze obecného vzorce I přidá cca jeden chemický ekvivalent farmaceuticky upotřebitelné kyseliny. Vzniklé soli se pak izolují za použití běžných zahušůovacích a krystalizačních technik. Jako příklady vhodných kyselin k přípravě solí se uvádějí kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina skořicová, kyselina fumarová, kyselina fosfoncvá, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jcdovodíková, kyselina sulfamová a sulfonové kyseliny.
Farmaceuticky upotřebitelné kationické soli sloučenin obecného vzorce I je možno připravit běžnými metodami z příslušných kyselin, například reakcí s cca ekvimolárním množstvím báze. Tyto katiotické soli nezvyšují toxicitu základní sloučeniny pro organismus živočicha. Jako příklady vhodných kationických solí se uvádějí soli s alkalickými kovy, jako sodík . nebo draslík, soli s kovy alkalických'zemin, jako je hořčík nebo vápník, jakož i soli amonné a soli s organickými aminy, jako je diethanolamin a N-methylglukamin.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami jsou užitečné při léčbě bakteriálních infekcí způsobených širokou paletou bakterií, zejména při léčbě infekcí způsobených grampositivními bakteriálními kmeny.
Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat samotné, obecně se však podávají ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například lze tyto látky aplikovat orálně ve formě tablet, obsahujících jako plnidla například škrob nebo laktosu, nebo ve formě kapslí, kde jsou obsaženy buď samotné nebo ve směsi s nosnými či pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů či suspenzí obsahujících barviva nebo chuťové přísady. V případě aplikace zvířatům se tyto látky s výhodou přidávají do krmivá pro zvířata nebo do napájecí vody v koncentraci od 5 do 5000 ppm, s výhodou od 25 do 500 ppm. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat parenterálními injekcemi, například intramuskulárními, intravenosními nebo subkutánními inj ekcemi. K parenterálnímu podání se popisované sloučeniny s výhodou používají ve formě sterilního vodného roztoku obsahujícího další rozpustné látky, například sůl nebo glukosu k isotonické úpravě roztoku. Ve veterinární medicíně je možno sloučeniny podle vynálezu aplikovat intramuskulárně nebo subkutánně v denních dávkách pohybujících se zhruba od 0,1 do 50 ml/kg, s výhodou od 0,2 do 10 mg/kg, kteroužto celkovou dávku je možno podávat jednorázově nebo ve dvou až třech dílčích dávkách.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahujícíc antibakteriálně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat pacientům v humánní medicíně k léčbě bakteriálních chorob buď orální nebo parenterální cestou, a to při orálním podání v dávkách pohybujících se zhruba od 0,1 do 500 mg/kg/den, s výhodou od 0,5 do 50 mg/kg/den, přičemž tuto celkovou dávku je možno podávat jednorázově nebo ve dvou až třech dílčích dávkách. V případě intramuskulárního nebo intravenosního podávání se dávkování pohybuje zhruba od 0,1 do 200 mg/kg/den, s výhodou od 0,5 do 50 mg/kg/den. Zatímco intramuskulární aplikace se může provádět jednorázově nebo ve dvou až třech dílčích dávkách, intravenosní podání je možno provádět kontinuálně. Jak je v daném oboru známé, vyskytnou se nutně odchylky od shora uvedených údajů, závisející na hmotnosti a vztahu ošetřovaného pacienta a na konkrétním zvoleném způsobu podání.
Antibakteriální aktivita sloučenin podle vynálezu byla prokázána standardním testem bakteriální účinnosti in vitro, za použití metody, kterou popsali E. Steers a spol., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje..
Příklad 1 l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = ethyl, R1 = H, A = CH, R2 = a, n = 2, m = 1, Q = methyl)
K míchané suspenzi 3,0 g (11,9 mmol) l-ethyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny a 4,5 g (22,7 mmol) 8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]-oktan-dihydrocholoridu v 15 ml suchého pyridinu se pod dusíkem přidá 7,0 g (4,6 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu a směs se 3 hodiny zahřívá na 80 ’C. Výsledný roztok se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do 50 ml vody. Vodný roztok se promyje pětkrát vždy 100 ml chloroformu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Pevný zbytek se promyje diethyletherem, rozpustí se ve vodě okyselené IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a roztok se promyje chloroformem. Vodná vrstva se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje pětkrát vždy 100 ml chloroformu. Chloroformová vrstva se vysuší síranem sodným a po filtraci se zahustí zhruba na objem 25 ml. Přidáním 75 ml diethyletheru se vysráží čistý produkt ve formě bílé pevné látky, která se odsaje a promyje se diethyletherem. Získá se 2,77 g (výtěžek 65 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 244 až 245 °C.
Příklad 2 l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo- [3.2.1] okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = ethyl, R1 = H, A = CF, R2 = a, Q = methyl, n = 2, m = 1)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1 reakcí l-ethyl-6,7,8-trifluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny s 8-methyl-3,8-diazabicyklo- [3.2.1] oktan-dihydrochloridem. Produkt taje při 215 až 219 °C.
Příklad 3
1-fluorethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,l]okt-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxyklová kyselina (Y = fluorethyl, R1 = H, A = CF, R2 = a, n = 2, m = 1, Q = CH3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1, reakcí.. 1-fluorethyl-6,7,8-trifluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny s 8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,l]okta-dihydrochloridem. Produkt taje při 216 až 219 °C.
Příklad 4 l-methyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo- [3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = CH3, R1 = H, A = CH, R2 = a, n = 2, m = 1, Q = CH3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve výtěžku 68 % postupem podle příkladu 1 reakcí l-methyl-6,7-difluor-4-oxo-l,4 -dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny s 8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,ljoktan-dihydrochloridem. Produkt taje při 251 až 252 °C.
Příklad 5 l-vinyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = vinyl, R1 = H, A = CH, R2 = a, Q = methyl, n = 2, m = 1, Q = ch3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1 reakcí 296 mg (1,18 mmol) l-vinyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny se 471 mg(2,36 mmol)-8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]oktan-dihydrochloridu. Produkt tající za rozkladu při 225 až 232 °C rezultuje ve výtěžku 276 mg (66 %).
Příklad 6
1-p-fluorfenyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = p-fluorfenyl, R1 = H, A = CH, R2 = a, n = 2, m = 1, Q = CH3
K míchané suspenzi 319 mg (1,0 mmol) 1-p-f luorfeny.*. 6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin- karboxylové kyseliny a 400 mg (2,02 mmol) 8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,l]oktan-dihydrochloridu v 8 ml suchého pyridinu se pod dusíkem přidá 609 mg (4,00 mmol)1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 80 ’C, pak se ochladí na teplotu místnosti, vylije se do 25 ml vody a vodná vrstva se extrahuje pětkrát vždy 75 ml chloroformu. Chloroformová vrstva se vysuší síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Pevný zbytek Se několikrát promyje diethyletherem a pak se k němu přidává 1N kyselina chlorovodíková až do hodnoty pH 1. Ve vodě nerozpustný hydrochlorid se odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Po překrystalování z acetonitrilu se získá 150 mg (výtěžek 35 %) bílé pevné látky tající za rozkladu při 319 až 320 °C.
Příklad 7 l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo-[3,2,2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = ethyl, R1 = H, A = CH, R2 = e, n = 2)
Míchaná suspenze 76 mg (0,302 mmol) l-ethyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4~dihydro-3“Chinolinkarboxylové kyseliny a 95 mg (0,754 mmol) 1,4-diazabicyklo[3,2,2]nonanu ve 3 ml suchého pyridinu se pod dusíkem 18 hodin zahřívá na 90 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 50 ml vody a vodný roztok se extrahuje dvakrát vždy 50 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy se dvakrát promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Pevný zbytek se několikrát trituruje s diethyletherem a produkt se odfiltruje. Získá se 27 mg (výtěžek 25 %) světle žluté pevné látky o teplotě táni 223 až 225 °C.
Příklad 8 l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(9-methyl-3,9-diazabicyklo[4,2,1] non-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = ethyl, R1 = H, A = CH, R2 = a, n = m = 2, Q = CH3)
K suspenzi 578 mg (2,28 mmol) l-ethyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve 20 ml suchého pyridinu se pod dusíkem přidá 800 mg (5,71 mmol)9-methyl-3,9-diazabicyklo-[4,2,l]nonanu. Směs se 3 hodiny zahřívá na 90 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do 200 ml vody. Vodný roztok se extrahuje třikrát vždy 100 ml chloroformu a spójené chloroformové extrakty se promyjí dvakrát vždy 150 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Vodné extrakty se jednou promyjí 300 ml chloroformu a pak se jejich pH 6N hydroxidem sodným upraví na hodnotu 6,8. Vodný roztok se extrahuje třikrát vždy 200 ml chloroformu. Tyto finální chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným a po filtraci se zahustí. Získaný světle žlutý pevný materiál se promyje směsí stejných dílů diethyletheru a ethylacetátu, čímž se získá 453 mg (výtěžek 53 %) světle žlutého pevného produktu o teplotě tání 187 až 188 °C.
Příklad 9 l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo.[ 3,2,2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = ethyl, R1 = H, A = CF, R2 = d, n = 2, p = 1, Q = H)
A. 3-oxo-l,4-diazabicyklo[3,2}2Jnonan
200 g (1,24 mol) chinuklidon-hydrochloridu se rozpustí v 500 ml koncentrované kyseliny sírové a ve velmi velké chladicí lázni naplněné vodou s ledem se ochladí na 0 až 5 °C. K roztoku se během 2 hodin po malých dávkách přidá 200 g natriumazidu (3,07 mol) a výsledná směs se 4 hodiny míchá při teplotě 0 ’C. Reakční směs se pak pomalu a opatrně zředí 1 litrem vody, načež se k ní pomalu přidá roztok 900 g (22,5 mol) hydroxidu sodného v 1,5 litru vody. Po tomto přidání má reakční směs pH zhruba 13,5. Vyloučený síran sodný se odfiltruje a promyje se 2 litry chloroformu. Vodná vrstva nad usazeninou se extrahuje třikrát vždy 2 litry chloroformu. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se na 94,9 g pevného zbytku, který po chromatografii na 2,0 kg silikagelu, za použití směsi chloroformu a methanolu (9 : 1) jako elučního činidla poskytne 13,59 g (výtěžek 7,8 %) sloučeniny uvedené v názvu, rezultující ve formě bílých krystalů o teplotě tání 210 až 211 °C.
Kromě toho se izoluje 42,9 g (výtěžek 24,7 %) vedlejšího produktu indentifikovaného jako 2-(3,4-dehydropiperidin-l-yl)acetamid. Tento materiál se. získá ve formě bílých destičkových krystalů tajících při 121 až 122 ’C.
B. 1,4-diazabicyklo[3,2,2]nonan
2,0 g (51,4 mmol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje ve 250 ml suchého tetrahydrofuranu a k suspenzi se při teplotě místnosti v jediné dávce opatrně přidá 3,6 g (25,7 mmol) pevného 3-oxo-l,4-diazabicyklo[3r2,2Jnonanu. Výsledná směs se 20 hodin mírně zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se k ní přidá 2,5 ml vody. Vyloučené soli se odfiltrují a několikrát se promyjí celkem 1,0 litru diethyletheru. Tyto promývací kapaliny se spojí s kapalinou nad usazeninou, vysuší se síranem hořečnatým a' zahustí se. Získá se 2,09 g (64,5 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žlutého oleje.
NMR (13C, 63 MHz, deuterochlorofcrm): 59,11, 47,97, 46,67, 43,67, 29,43.
C. 271 mg (1,0 mmol) 6,7,8-trifluor-l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny se rozpustí v 5 ml suchého pyridinu, roztok se zahřeje na 90 ’C, přidá se k němu 315 mg (2,5 mmol) 1,4-diazabicyklo[3,2,2]nonanu v 1 ml suchého pyrydinu a výsledná směs se 2,5 hodiny zahřívá na 90 °C. Reakční roztok se ochladí na 10 °C, přičemž se z něj vyloučí sraženina, která se odfiltruje, několikrát se promyje ethylacetátem a vysuší se ve vakuu. Získá se 103 mg (27 %) sloučeni; v uvedené v názvu, ve formě krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 261 až 263 ’C.
Příklad 10
1-(2-fluorethyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]— non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = 2-fluorethyl, R1 = H, A = CH, R2 = d, n = 2, p = 1, Q = H)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 9 reakcí 6,7-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 1,4-diazobicyklo[3, 2,2Jnonanem. Produkt tající při 256 až 258 °C rezultuje ve výtěžku 50,1 % teorie.
Příklad 11 l-vinyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = vinyl, R1 = H, A = CH, R2 = d, n = 2, p = 1, Q = H)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 9 reakcí 6,7-difluor-l-vinyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 1,4-diazabicyklo[3,2,2jnonanem. Produkt tající při 255 až 257 ’C rezultuje ve výtěžku 49,6 %.
Příklad 12
1-(4—fluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]non-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = 4-fluorfenyl, R1 = H, A = CH, R2 = d, n = 2, ,p = 1, Q = H)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 9 reakcí 6,7-difluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 1,4-diazabicyklo[3,2,2]nonanem. Produkt rezultující ve výtěžku 68 % taje při 320 °C.
NMR (deuterochloroform a perdeuterodimethylsufoxid, 250 MHz): 8,60 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 13 Hz), 7,54 (2H, m), 7,41 (2H, m), 6,28 (1H, d, J = 7 Hz), 3,89 (1H, m), 3,26 (2H, t), 2,9-3,15 (6H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 1,75-1,90 (2H, m).
Příklad 13 l-methylamino-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]non-4-y1)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = methylaminoskupina, R1 = H, A = CH, R2 = d, n = 2, p = 1, Q = H)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem pod^e příkladu 9 reakcí 6,7-difluor-l-methylamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 1,4-diazabicyklo[3,2,2]nonanem. Produkt o teplotě tání 245 až 247 C rezultuje ve výtěžku 73 %.
Příklad 14
10-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]non-4-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo
-2,3-dihydro-7(H)-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-karboxylová kyselina (A-Y = CH-O-CH2-C(CH3)H, R1 = H, A = CH, R2 = d, n = 2, p = 1, Q = H) .281 mg (1,0 mmol) 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-(7H)-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-karboxylové kyseliny se rozpustí v 5 ml dimethylsulfoxidu, roztok se zahřeje na 120 °c, přidá se k němu 315 mg (2,5 mmol) 1,4-diazabicyklo[3,2,2Jnonanu v 1 ml suchého pyridinu a výsledná směs se 4,5 hodiny zahřívá na 120 °C. Reakční roztok se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do 250 ml vody. Vodná směs se extrahuje třikrát vždy 250’ ml chloroformu a spojené chloroformové extrakty se třikrát extrahují 1,ON kyselinou chlorovodíkovou (250 ml). Kyselé vodné extrakty se spojí, 6N hydroxidem sodným se zneutralizují na pH 7,0 a extrahují se třikrát vždy 250 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek se suspenduje v ethylacetátu,.suspenze se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje ethylacetátem a vysuší se. Získá se 55 mg (výtěžek (14 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 230 až 232 °C.
Příklad 15 l-vinyl-6-fluor-7-(9-methyl-3,9-diazabicyklo[4,2,1]-non-3-yl)-1,4-dihydro-4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina
Y = vinyl, R1 = H, A = CH, R2 = a, m = n = 2, Q = CH3)
A. 9-methyl-4-oxo-3,9-diazabicyklo[4,2,l]nonan
5,0 g (35,97 mmol) tropinonu se rozpustí ve směsi 20 ml koncentrované kyseliny sírové a 50 ml chloroformu, roztok se v účinné chladicí lázni tvořené vodou s ledem ochladí na 0 až 5 °C a během 15 minut se k němu po malých dávkách přidá 5,8 g (89,9 mmol) azidu sodného. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C, načež se opatrně zředí 50 ml vody a přidáním pevného uhličitanu draselného se její pH zvýší na 9,5. Po přidání 250 ml chloroformu se celá směs zfiltruje, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 250 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Pevný zbytek poskytne po překrystalování z diethyletheru 3,36 g (60,6 %) sloučeniny uvedené v názvu odstavce A, ve formě bezbarvých jehliček tajících při 78 až 80 °C.
B. 7-methyl-3,9-diazabicyklo[4,2,1]nonan
1,56 g (40 mmol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje v 75 ml suchého tetrahydrofuranu a k suspenzi se při teplotě místnosti přikape roztok 3,36 g (21,8 mmol) 9-methyl-4-oxo-3,9-diazabicyklo-[4,2,l]nonanu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 28 hodin zahřívá k mírnému varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a opatrně a pomalu se k ní přidají 3 ml vody. Po přidání 500 ml diethyletheru se reakční směs filtrací zbaví pevných podílů, filtrát se vysuší síranem horečnatým a zahustí se. Získá se 2,45 g (80,3 %) sloučeniny uvedené v názvu odstavce B, ve formě bezbarvého oleje.
NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid):
4,0-4,2 (2H, m), 3,45-3,6 (2h, m) , 3,2-3,35 (2H, m), 2,84 (3h, s), 1,9-2,5 (6H, m) .
C. Sloučenina uvedená v názvu tohoto příkladu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 8 reakcí 6,7-difluor-1-vinyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 9-methyl-3,9-diazabicyklo[4,2,ljnonanem. Produkt o teplotě tání 214 až 215 ’C rezultuje ve výtěžku 44,7 %.
Příklad 16 l-methyl-6-fluor-7-(9-methyl-3,9-diazabicyklo-[4,2,1]non-3-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = methyl, R1 = H, A = CH, R2 = a, m = n = 2, Q = CH3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 8 reakcí 6,7-difluor-l-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 9-methyl-3,9-diazabicyklo[4,2,l]nonanem. Produkt o teplotě tání 220 až 222 °C rezultuje ve výtěžku 8,5 %.
Příklad 17 l-(2-fluorethyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(9-methyl-3,9-diazabicyklo [ 4 ,2,1]non-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = 2-fluorethyl, R1 = H, A = CH, R2 = a, m = n = 2, Q = CH3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 8 reakcí 6,7-difluor-1-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 9-methyll-3,9-diazabicyklo[4,2,l]nonanem. Produkt o teplotě tání 202 až 203 “C rezultuje ve výtěžku 13 %.
Příklad 18
1-(2-fluorethyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (R1 = Η, Y = 2-fluorethyl, A = CF, R2 = d, n = 2, p = 1)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem podle příkladu 9 reakcí 6,7,8-trifluor-1-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 1,4-diazabicyklo[3,2,2]nonanem. Produkt o teplotě tání 238 až 239 °C rezultuje ve výtěžku 13,8 %.
Přiklad 19 l-cyklopropyl-6-fluor-7-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]-non-4-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (R1 = Η, Y = 2-fluorethyl, A = CF, R2 = d, n = 2, p = 1)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 9 reakcí 6,7-difluor-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 1,4-diazabicyklo[3,2t2]nonanem. Produkt tající při 296 až 297 °C rezultuje ve výtěžku 68,4 %.
Příklad 20 l-ethyl-6-fluor-7-(9-benzyl-3,9-diazabicyklo-[4,2,l]non-3-yl)-l,4 -dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (R1 = Η, Y = ethyl, A = CH, R2 = a, m = n = 2, Q = benzyl)
A. Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem podle příkladu 8 reakcí 6,7-difluor-l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 9-benzyl-3,9-diazabicyklo[4,2,1]nonanem. Produkt tající při 218 až 228 °C rezultuje ve výtěžku
%.
l-ethyl-6-fluor-7-(3,9-diazabicyklo[4,2,1]non-3-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylóvá kyselina (R1 = Η, Y = ethyl, A = CH, R2 = a, m = n = 2, Q = H)
B. 963 mg (2,15 mmol) 7-(9-benzyl-3,9-diazabicyklo[4,2,1]non-3-yl)-6-fluor-l-ethyl-1,4-dihydro~4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny se rozpustí ve 125 ml methylanolu, která byl předem nasycen chlorovodíkem. K roztoku se přidá 1,25 g 10% paladia na uhlí a směs se 4,5 hodiny hydrogenuje v Parrově aparatuře při teplotě 60 °C za tlaku vodíku 315 kPa. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se odpaří k suchu, odparek se vyjme 50 ml vody a pH roztoku se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na hodnotu 7,0. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy
200 ml chloroformu, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se. Pevný zbytek se vyjme malým množstvím chloroformu a etheru.
Z roztoku vykrystalizuje špinavě bílý materiál, který se odfiltruje a po vysušení poskytne 149 mg (19,3 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 147 až 150 °C.
Příklad 21 l-ethyl-6-fluor-7-(3-methyl-3,9-diazabicyklo[4,2,1]-non-9-yl)1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (R1 = Η, Y = ethyl, A = CH, R2 = b, n = 2, Q = CH3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v nízkém výtěžku (5 %) postupem podle příkladu 1 reakcí 6,7-difluor-l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 3-methyl-3,9-diazabicyklo[4,2,l]nonanem. Produkt taje při 234 až 236 ’C.
Příklad 22.
l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(9-methyl-3,9-diazabicyklo[3,2,1]non-3-yl)-4-oxo-3-chnilinkarboxylová kyselina (R1 = Η, Y = ethyl, A = CH, R2 = a, m = 1, n = 3, Q = CH3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve výtěžku 172 mg (47 %) postupem podle příkladu 1 reakcí 250 mg (0,99 mmol) l-ethyl-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny s 526 mg (2,47 mmol) 9-methyl-3,9-diazabicyklo[3,2,1]-nonanem ve formě dihydrochloridu. Produkt taje při 180 až 182 °C.
Příklad 23
10-(8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-9-fluor-3-methyl-7-OXO-2,3—dihydro-(7H)-pyrido-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-karboxylová kyselina (R1 = Η, A-Y = C-O-CH2-C(CH3)H, R2 = a, m = 1, n = 2, Q = methyl)
V 8,0 ml suchého dimethylsulfoxidu se rozpustí 425 mg (1,51 mmol) 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-(7H)-pyrido-(1,2,3-de)-l,4-benzoxazin-6-karboxylové kyseliny, 425 mg (2,14 mmol) 8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]oktan-dihydrochloridu a 672 mg (4,41 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-enu. Reakční směs se 29 hodin zahřívá na 80 °C, pak se ochladí a vylije se do 100 ml vody. Produkt se extrahuje chloroformem, extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se na malý objem.
Přidáním etheru se vysráží béžové zbarvené krystaly, z nichž se po vyčištění působením nejprve kyseliny a pak báze získá 125 mg (výtěžek 21 %) krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 248 až 252 °C.
Příklad 24
1-(2-fluorethyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (R1 = Η, Y = 2-fluorethyl, A = CH, R2 = a, m = 1, n = 2, Q = methyl)
Sloučenina uvedená v názvu se ve výtěžku 288 mg (52 %) připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 reakcí 363 mg (1,34 mmol) l-ethyl-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny se 400 mg (2,0 mmol) 8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]oktan-dihydrochloridu v 610 mg (4,01 mmol)
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu a 4,0 ml pyridinu. Reakce se provádí 3 hodiny při teplotě 80 °C. Výsledný produkt rezultující ve formě hydrochloridu taje při 270 až 273 °C.
Příklad 25 l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-/(1S,4S)-5-benzyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)/-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (R1 = Η, Y = ethyl, A = CH, R2 = c, n = 1, Q = benzyl)
A. Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1 reakcí 126 mg (0,5 mmol) l-ethyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny se 444 mg (1,0 mmol) (lS,4S)-5-benzyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan-dihydrojodidu v 350 mg (2,0 mmol) 1,8-diazabicyklo[4,5,0]undec-7--enu a 5 ml pyridinu. Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě 80 °C. Produkt o teplotě tání 208 až 209 °C rezultuje ve výtěžku 70 mg (33 %).
l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-/(1S,4S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)/-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (R1 = Η, Y = ethyl, A = CH, R2 = c, n = 1, Q = H)
B. K míchané suspenzi 506 mg (2,0 mmol) l-ethyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny a 680 mg (4,0 mmol) (1S,4S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1Jheptan-dihydrochloridu ve 20 ml suchého pyridinu se přidá 1,2 g (8,0 mmol)
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Směs se 3 hodiny zahřívá na 80 ’C, pak se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do vody. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 50 ml chloroformu. Z vodné fáze se stáním vysráží produkt, který se odsaje, vysuší na vzduchu a překrystaluje z horkého acetonitrilu. Získá se 90 mg (14 %) špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 283 až 285 °C.
Příklad 26 l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7/(1S,4S)-2,5-diazabicyklo [2,2,l]hept-2-yl)/-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (R1 = Η, Y = cyklopropyl, A = CH, R2 = c, n = 1, Q = H)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve výtěžku 167 mg (63 %) reakcí 207 mg (0,78 mmol) 6,7-difluor-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 249 mg (1,46 mmol) (1S,4S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan-dihydrochloridu ve 450 mg (2,96 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu a 3 ml pyridinu. Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě 80 ’C. Produkt taje po překrystalování ze směsi stejných objemových dílů chloroformu a methanolu za rozkladu při 301 až 302 °C.
Příklad 27 l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (R1 = Η, Y = cyklopropyl, A=CH, R2 = a, m = 1, n = 2, Q = methyl)
K míchané suspenzi 1,5 g (5,66 mmol) 6,7-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinarboxylové kyseliny a 1,45 g (7,32 mmol) 8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]oktan-dihydro-. chloridu v 10,0 ml pyridinu se přidá 2,26 g (14,9 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-enu. Reakční směs se na 4 hodiny zahřívá na 80 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do 250 ml chloroformu. Chloroformová vrstva se promyje dvakrát vždy 200 ml vody, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Surový špinavě bílý pevný materiál se rozpustí za záhřevu v IN kyselině chlorovodíkové a roztok se promyje směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1. Vodný roztok se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát vždy 200 ml chloroformu. Chloroformová vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se, zahustí se ve vakuu a produkt se promyje diethyletherem. Získá se 1,80 g (výtěžek 86 %) špinavě bílé pevné látky tající za rozkladu při 278 až 279 C.
Příklad 28
Kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-/(1S:4S)-5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-yl/-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (R1 = Η, Y = cyklopropyl, A=CH, R2 = c, n=l, Q = CH3)
K míchané suspenzi 2,20 g, 8.,3 mmol kyseliny
6,7-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové a 1,83 g, 9,96 mmol (1S:4S)-5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptandihydrochloridu (1,2 ekvivalentu) ve 25 ml pyridinu se přidá 3,02 g, 19,92 mmol, 2,4 ekvivalentu 1,8-azabicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny na 80 °C. Vznikne sraženina a směs se zchladí na teplotu místnosti. Pevný produkt se oddělí filtrací za odsávání, promyje se absolutním ethanolem, suší se na vzduchu, čímž se získá ve výtěžku 81 % celkem 2,39 g bílé pevné látky s teplotou tání 255 až 276 °C za rozkladu. Methansulfonát byl vytvořen tak, že 2,39 g, 6,69 mmol výsledné látky bylo uvedeno do suspenze ve 20 ml destilované vody a pak bylo přidáno 642 mg, 6,69 mmol, 1 ekvivalent kyseliny methansulfonové. Výsledný roztok byl vlit do 300 ml absolutního ethanolu a zchlazen na 2 hodiny na 0 ’C. Krystalky byly odfiltrovány za odsávání a sušeny na vzduchu za získání 2,79 g čistě bílé látky (výtěžek 92 %) s teplotou tání 337 až 339 °C za rozkladu.
Analýza pro cigH20FN3°3 . CH3SO3H . 1,5 H20
Vypočteno C 50,00 H 5,21 N 8,75 %
Nalezeno C 50,07 H 5,41 N 8,75 %
Příklad 29
Kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-8-chlor-l,4-dihydro-7-/(1S:4S)-5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl/-4-oxo-3- __________ chino1inkarboxy1ová (R1 = Η, Y = cyklopropyl, A = CC1, R2 = c, Q = CH3)
Směs 1,0 g, 3,34 mmol kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxó-3-chinolinkarboxylové, 1,08 g, 5,87 mmol (1S:4S)-5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1Jheptanhydrochloridu (1,75 ekvivalentu) a 1,78 g, 11,7 mmol, 3,5 ekvivalentu l,8-azabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v 15 ml bezvodého dimethylsulfoxidu se zahřívá 24 hodin na teplotu 100 °C, pak se směs zchladí na teplotu, místnosti a dělí mezi 100 ml směsi chloroformu a vody v objemovém poměru 1:1. Vodná vrstva se upraví na pH 7 přidáním 1 M kyseliny chlorovodíkové a pak na pH 8 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje 2x 100 ml chloroformu, organické extrakty se slijí a extrahují 1N kyselinou chlorovodíkovou až do pH 1 a výsledná kyselá vodná fáze se opět extrahuje 2 x 100 ml chloroformu a alkalizuje na pH 8 vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Požadovaný produkt se pak extrahuje 2 x 100 ml chloroformu. Chloroformová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu, čímž se získá žlutý olej, který se smísí s 2 ml chloroformu a přidá se 25 ml diethyléteru k vysrážení produktu ve formě 645 mg žluté pevné látky s teplotou tání 175 až 177 °C. Výtěžek je 48 % teoretického množství.
Analýza: pro C19H19C1FN3O3.1/4 H20
Vypočteno C 57,65 H 4,93 N 10,62 %
Nalezeno C 57,71 H 4,95 N 10,20 %
Příklad 30
Kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-8-chlor-l,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (R1 = Η, Y = cyklopropyl, A = CC1, R2 = a, m = 1, n = 2, Q = CH3)
Směs 300 mg, 1,00 mmol kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 342 mg, 1,7 mmol, 1,7 ekvivalentu 3-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1] oktandihydrochloridu a 582 mg, 3,83 mmol 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v 5 ml bezvodého dimethylformamidu se zahřívá 18 hodin na teplotu 85 °C, pak se směs zchladí na teplotu místnosti; a rozpouštědlo se odpaří za velmi nízkého tlaku. Odparek se rozpustí ve 20 ml směsi chloroformu a vody v objemovém poměru 1 : 1 a pH se upraví na 8 přidáním 1 N hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje 3 x 25 ml chloroformu a pak se chloroformová vrstva extrahuje 3 x 25 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a výsledný vodný roztok se zpětně extrahuje 2 x 25 ml chloroformu. Kyselý vodný roztok se alkalizuje 1N hydroxidem sodným na pH 8 a pak se extrahuje 3 x 25 ml chloroformu. Chloroformový extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří na žlutý olej. Při přidání diethyléteru vznikne ve výtěžku 12,5 % celkem 51 mg pevně sraženiny s teplotou tání 225 až 227 °C za rozkladu.
Molekulová hmotnost pro C20H21C1FN3°3
Vypočteno: 405,1256
Nalezeno·: 405,1291
Příklad 31
Kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-8-chlor-l,4-dihydro-7-/(1S:4S)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl/-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (R1 = Η, Y = cyklopropyl, A = CC1, R2 = c, Q = H)
K míchané suspenzi 300 mg, 1,0 mmol kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylové a 391 mg, 1,7 mmol (lS:4S)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptandihydrochloridu v 10 ml bezvodého dimethylsulfoxidu se přidá 516 mg, 3,4 mmol 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Pak se reakční směs 4 hodiny zahřívá na teplotu 100 °C, načež se zchladí na teplotu místnosti. Pak se reakční směs dělí mezi chloroform a vodu. Vodná vrstva se upraví na pH 7,5 přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové a požadovaný produkt, který se vysráží jako špinavě bílá pevná látka se oddělí filtrací za odsávání a pak suší na vzduchu. Ve výtěžku 45 % se tímto způsobem získá 169 mg produktu s teplotou tání 239 až 239,5 °C za rozkladu.
Hmotové spektrum pro C18H15C1FN3°3
Vypočteno: 377,0942
Nalezeno: 377,0951
Účinnost sloučenin z jednotlivých příkladů proti různým bakteriálním kmenům byla zkoušena při různém zředění těchto látek. Získané výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách.
Názvy baktérií úplný název zkratka
Staphylococcus aureus 01A005 01A052 01A110 01A400 01A487 Saur
Staphylococcus epidermidis 01B087 01B111 01B258 Sepi
Streptococcus faecalis 02A006 Stfa
Streptococcus pyogenes 02C054 02C203 Stpy
Streptococcus agalactiae 02J006 Stag
Escherichia coli 51A125 51A129 51A266 51A470 Ecoli
Pseudomonas aeruginosa 52A104 Pseu
- 52A663
Klebsiella pneumoniae 53A009 53A031 Klpn
Klebsiella oxvtoca 53D024 Klox
Pasturella multocida 59A001 Past
Serratia marcescens 63A017 Serr
Neisseria gonorrhoeae 66C000 Neis
Enterobacter aerogenes 67A040 Enta
Enterobacter cloacae 67B009 Entc
Providencia stuartii 77A013 Pros
Providencia rettgeri 77C025 Pror
Morganella morganii 97A001 Morg
Haemophilus influenzae 54A012 Hinf
účinnost proti jednotlivým bakteriím je stanovena v μ9/ιη1. NT = test nebo nebyl proveden
CP-71755
O O
Příklad 1
Saur 005 0,10 Past 001 0,05
Saur 052 0,10 Serr 017 0,78
Saur 110 0,10 Neis 000 0,10
Saur 400 0,05 Enta 040 0,78
Entc 009 0,78
Sepi 087 0,10
Sepi 111 0,10 Pros 013 1,56
Sepi 126 0,10 Pror 025 1,56
Morg 001 0,39
Stf a 006 0,39
Stpy 054 0,20 Hinf 036
Stpy 203 0,39 Hinf 038 0,10
Stag 006 1,56 Hinf 042 0,05
Hinf 051 0,10
Hinf 012 0,05
Ecol 125 0,39 Hinf 078 0,05
Ecol 129 0,39 Hinf 081 0,05
Ecol 266 0,39 Hinf 070 0,05
Ecol 470 <0,025
Pseu 104 3,12
Pseu 663 6,25
Klpn 009 0,79
Klpn 031 0,78
Klox 024 0,70
CP-72056
Příklad 2
Saur 005 0,39 Past 001 0,10
Saur 052 0,39 Serr 017 0,78
Saur 110 0,39 Neis 000 0,20
Saur 400 0,39 Enta 040 0,78
Entc 009 3,12
Sepi 087 0,39
Sepi 111 0,39 Pros 013 3,12
Sepi 126 0,39 Pror 025 3,12
Morg 001 0,78
Stf a 006 3,12
Stpy 054 1,56 Hinf 036
Stpy 203 6,25 Hinf 038 NT
Stag 006 25 Hinf 042 NT
Hinf 051 NT
Hinf 012 NT
Ecol 125 0,39 Hinf 078 NT
Ecol 129 0,78 Hinf 081 NT
Ecol 266 0,39 Hinf 070 NT
Ecol 470 0,05
Pseu 104 6,25
Pseu 663 25
Klpn 009 0,78
Klpn 031 1,56
Klox 024 0,39
CP-73188
Příklad 4
Saur 005 0,39 Past 001 0,20
Saur 052 0,39 Serr 017 3,12
Saur 110 0,39 Neis 000 1,56
Saur 400 0,20 Enta 040 1,56
Entc 009 1,56
Sepi 007 0,39
Sepi 111 0,20 Pros 013 6,25
Sepi 126 0,20 Pror 025 3,12
Morg 001 0,78
Stfa 006 1,56
Stpy 054 0,78 Hinf 036
Stpy 203 3,12 Hinf 038 0,39
Stag 006 6,25 Hinf 042 0,20
Hinf 051 0,39
Hinf 012 0,39
Ecol 125 • 0,78 Hinf 078 0,20
Ecol 129 1,56 Hinf 001 0,39
Ecol 226 0,78 Hinf 070 0,39
Ecol 470 0,20
Pseu 104 12,5
Pseu 663 25
Klpn 009 3,12
Klpn 031 3,12
Klox 024 1,56
CP-73211
Příklad 5
Saur 005 0,78 Past 001 NT
Saur 052 0,78 Serr 017 1,56
Saur 110 0,39 Neis 000 0,39
Saur 400 0,39 Enta 040 0,78
Entc 009 3,12
Sepi 087 0,78
Sepi 111 0,78 Pros 013 3,12
Sepi 126 0,39 Pror 025 3,12
Morg 001 0,78
Stf a 006 3,12
Stpy 054 0,78 Hinf 036
Stpy 203 3,12 Hinf 038 NT
Stag 006 6,25 Hinf 042 NT
Hinf 051 NT
Hinf 012 NT
Ecol 125 0,39 Hinf 078 NT.
Ecol 129 0,78 Hinf 001 NT
Ecol 266 0,39 Hinf 070 NT
Ecol 470 0,20
Pseu 104 3/12
Pseu 663 6,25
Klpn 009 1,56
Klpn 031 1,56
Klox 024 0,78
CP—73283
Příklad 6
Saur 005 0,78 Past 001 0,10
Saur 052 0,39 Serr 017 3,12
Saur 110 0,39 Neis 000 0,20
Saur 400 0,39 Enta 040 0,78
Entc 009 3,12
Sepi 078 0,39
Sepi 111 0,39 Pros 013 6,25
Sepi 126 0,39 Pror 025 25
Morg 001 1,56
Stf a 006 6,25
Stpy 054 0,78 Hinf 036
Stpy 203 0,78 Hinf 038 NT
Stag 006 6,25 Hinf 042 NT
Hinf 051 NT
Hinf 012 NT
Ecol 125 0,78 Hinf 078 NT
Ecol 129 1,56 Hinf 081 NT
Ecol 266 0,78 Hinf 070 NT
Ecol 470 <0,025
Pseu 104 12,5
Pseu 663 25
Klpn 009 0,78
Klpn 031 0,78
Klox 024 0,39
CP-73719
O O
Příklad 3
Saur 005 1,56
Saur 052 1,56
Saur 110 1,56
Saur 400 <0,025
Sepi 007 0,78
Sepi 111 0,39
Sepi 126 0,39
Stf a 006 3,12
Stpy 054 0,39
Stpy 203 0,39
Stag 006 6,25
Ecol 125 0,39
Ecol 129 0,78
Ecol 266 0,39
Ecol 470 <0,025
Pseu 104 3,12
Pseu 663 12,5
Klpn 009 0,78
Klpn 031 0,78
Klox 024 0,78
Past 0010,05
Serr 0173,12
Neis 0000,10
Enta 0400,78
Entc 0091,56
Pros 0133,12
Pror 0253,12
Morg 0010,78
Hinf 036
Hinf 0380,05
Hinf 0420,05
Hinf 0510,05
Hinf 0120,05
Hinf 0780,05
Hinf 0810,05
Hinf 0700,05
CP-73476-1
Příklad 24
Saur 005 0,39 Past 001 NT
Saur 052 0,18 Serr 017 0,78
Saur 110 0,10 Neis 000 0,10
Saur 400 0,10 Enta 040 0,78
Entc 009 0,78
Sepi 087 0,10
Sepi 111 0,10 Pros 013 0,78
Sepi 126 0,10 Pror 025 0,78
Morg 001 0,20
Stfa 006 0,39
Stpy 054 0,05 Hinf 036
Stpy 203 0,10 Hinf 038 NT
Stag 006 0,78 Hinf 042 NT
Hinf 051 NT
Hinf 012 NT
Ecol 125 0,10 Hinf 078 NT
Ecol 129 0,10 Hinf 081 NT
Ecol 266 0,10 Hinf 078 NT
Ecol 470 <0,025
Pseu 104 3,12
Pseu 663 6,25
Klpn 009 0,39
Klpn Klox 031 024 0,39
31.
CP-73994
Příklad 25A
Saur 005 12,5 Klpn 009 12,5
Saur 052 1,56 Klpn 031 12,5
Saur 110 12,5 Klox 024 50
Saur 400 1,56
Past 001 0,39
Sepi 087 0,78 Serr 017 25
Sepi 111 3,12 Neis 000 0,39
Sepi 126 3,12 Enta 040 12,5
Entc 009 12,5
Stfa 006 50
Stpy 054 NT Pros 013 50
Stpy 203 50 Pror 025 50
Stag 006 >50 Morg 001 12,5
Ecol 125 12,5 Hinf 036
Ecol 129 25 Hinf 038 NT
Ecol 266 12,5 Hinf 042 NT
Ecol 470 0,20 Hinf 051 NT
Hinf 012 NT
Hinf 078 NT
Pseu 104 >50 Hinf 081 NT
Pseu 663 >50 Hinf 070 NT
CP-74239
O O
Příklad 25B
Saur 005 3,12 Past 001 0,05
Saur 052 3,12 Ser 017 0,78
Saur 110 3,12 Neis 000 0,10
Saur 400 3,12· Enta 048 0,39
Entc 009 12,5
Sepi 087 1,56
Sepi 111 0,78 Pros 013 3,12
Sepi 126 1,56 Pror 025 0,39
Morg 001 0,10
Stfa 006 12,5
Stpy 054 0,78 Hinf 036
stpy 203 1,56 Hinf 038 NT
Stag 006 50 Hinf 042 NT
Hinf 051 NT
Hinf 012 NT
Ecol 125 0,39 Hinf 078 NT
Ecol 129 0,39 Hinf 081 NT
Ecol 266 0,39 Hinf 070 NT
Ecol 470 0,05
Pseu 104 0,78
Pseu 663 3,12
Klpn 009 0,78
Klpn 031 0,78
Klox 024 0,78
CP-74416
Příklad 26
Saur 005 1,56 Past 001 NT
Saur 052 1,56 Serr 017 0,20
Saur 110 1,56 Neis 000 <0,025
Saur 400 0,78 Enta 040 0,10
Entc 009 1,56
Sepi 087 0,78
Sepi 111 0,39 Pros 013 0,39
Sepi 126 0,39 Pror 025 0,20
Morg 001 <0,025
Stfa 006 1,56
Stpy 054 0,20 Hinf 036
Stpy 203 0,39 Hinf 038 NT
Stag 006 12,5 Hinf 042 NT
Hinf 051 NT
Hinf 012 NT
Ecol 125 0,05 Hinf 078 NT
Ecol 129 10 Hinf 081 NT
Ecol 266 0,05 Hinf 070 NT
Ecol 470 <0,025
Pseu 104 0,10
Pseu 663 0,39
Klpn 009 0,10
Klpn 031 0,10
Klox 024 0,05
CP-74667
Příklad 27
Saur 005 0,-10 Past 001 <0,025
Saur 052 0,10 Serr 017 0,39
Saur 110 0,10 Neis 000 <0,025
Saur 400 0,05 Enta 040 0,18
Entc 009 0,20
Sepi 007 0,10
Sepi 111 0,10 Pros 013 0,78
Sepi 126 0,05 Pror 025 0,78
Morg 001 0,20
Stfa 006 0,20
Stpy 054 0,10 Hinf 036
Stpy 203 0,20 Hinf 038
Stag 006 1,56 Hinf 042
Hinf 051
Hinf 012
Ecol 125 0,05 Hinf 078
Ecol 129 0,18 Hinf 081
Ecol 266 0,10 Hinf 078
Ecol 470 <0,025
Pseu 104 1,56
Pseu 663 3,12
Klpn 009 0,20
Klpn 031 ' 0,20
Klox 024 0,10
CP-73049
Příklad 7
Saur 005 0,10 Past 001 <0,025
Saur 052 0,10 Serr 017 0,39
Saur 110 0,10 Neis 000 <0,025
Saur 400 0,05 Enta 040 0,10
Entc 009 0,39
Sepi 087 0,05
Sepi 111 <0,025 Pros 013 0,78
Sepi 126 <0,025 Pror 025 0,39
Morg 001 0,39
Stfa 006 0,39
Stpy 054 0,39 Hinf 036
Stpy 203 0,39 Hinf 038 <0,025
Stag 006 1,56 Hinf 042 <0,025
Hinf 051 <0,025
Hinf 012 <0,025
Ecol 125 0,05 Hinf 078 <0,025
Ecol 129 0,10 Hinf 081 <0,025
Ecol 266 0,05 Hinf 070 <0,025
Ecol 470 <0,025
Pseu 104 0,78
Pseu 663 1,56
Klpn 009 0,20
Klpn 031 0,20
Klox 024 0,05
CP-73212
Příklad 8
Saur 005 0,78 Past 001 0,10
Saur 052 0,78 Serr 017 3,12
Saur 110 0,39 Neis 000 0,39
Saur 400 0,39 Enta 040 1,56
Entc 009 3,12
Sepi 007 0,39
Sepi 111 0,39 Pros 013 6,25
Sepi 126 0,39 Pror 025 12,5
Morg 001 3,12
Stfa 006 3,12
Stpy 054 1,56 Hinf 036
Stpy 203 6,25 Hinf 038 0,20
Stag 006 25 Hinf 042 0,20
Hinf 051 0,20
Hinf 012 0,20
Ecol 125 0,78 Hinf 078 0,20
Ecol 129 1,56 Hinf 081 0,20
Ecol 266 0,78 Hinf 078 0,20
Ecol 470 0,05
Pseu 104 12,5
Pseu 663 25
Klpn 009 1,56
Klpn 031 3,12
Klox 024 1,56
CP-73734
Příklad 9
Saur 005 0,10 Past 001 <0,025
Saur 052 0,10 Serr 017 0,39
Saur 110 0,05 Neis 000 <0,025
Enta 040 0,05
Entc 009 0,39
Sepi 087 0,05
Sepi 111 0,05 Pros 013 0,78
Sepi 126 0,05 Pror 025 0,39
Morg 001 <0,025
Stfa 006 0,78
Stpy 054 0,10 Hinf 036
Stpy 203 0,20 Hinf 038 NT
Stag 006 3,12 Hinf 042 NT
Hinf 051 NT
Hinf 012 NT
Ecol 125 <0,025 Hinf 078 NT
Ecol 129 0,05 Hinf 081 NT
Ecol 266 <0,025 Hinf 070 NT
Ecol 470 <0,025
Pseu 104 0,78
Pseu 663 3,12
Klpn 009 0,10
Klpn 031 0,10
Klox 024 <0,02
CP-73735
Příklad 10
Saur 005 0,78 Past 001 <0,025
Saur 052 0,78 Serr 017 0,78
Saur 110 0,78 Neis 000 <0,025
Saur 400 0,20 Enta 040 0,39
Entc 009 0,78
Sepi 087 0,20
Sepi 111 0,10 Pros 013 3,12
Sepi 126 0,20 Pror 025 0,39
Marg 001 0,10
Stfa 006 1,56
Stpy 054 0,05 Hinf 036
Stpy 203 0,10 Hinf 038 NT
Stag 006 6,25 Hinf 042 NT
Hinf 051 NT
Hinf 012 NT
Ecol 125 0,20 Hinf 078 NT
Ecol 129 0,78 Hinf 081 NT
Ecol 266 0,20 Hinf 070 NT
Ecol 470 <0,025
Pseu 104 1,56
Pseu 663 1,56
Klpn 009 0,70
Klpn 031 0,78
Klox 024 0,39
CP-73736
Příklad 11
Saur 005 0,10 Past' 001 <0,025
Saur 052 0,05 Serr 017 0,28
Saur 110 0,05 Neis 000 <0,025
Saur 400 0,05 Enta 040 <0,025
Entc 009 0,20
Sepi 087 0,05
Sepi 111 0,05 Pros 013 0,20
Sepi 126 0,05 Pror 025 0,05
Morg 001 <0,025
Stfa 006 0,20
Stpy 054 0,05 Hinf 036
Stpy 203 0,20 Hinf 038 NT
Stag 006 1,56 Hinf 042 NT
Hinf 051 NT
Hinf 012 NT
Ecol 125 <0,025 Hinf 078 NT
Ecol 129 <0,025 Hinf 081 NT
Ecol 266 <0,025 Hinf 070 NT
Ecol 470 <0,025
Pseu 104 0,20
Pseu 662 0,78
Klpn 009 <0,025
Klpn 031 0,05
Klox 024 <0,025
CP-73737
Příklad 12
Saur 005 0,39 Klpn 009 0,20
Saur 052 0,20 Klpn, 031 0,39
Saur 110 0,20 Κίοχ 024 0,39
Saur 400 0,20
Past 001 <0,025
Sepi 087 0,20 Serr 017 6,25
Sepi 111 0,39 Neis 000 <0,025
Sepi 126 0,39 Enta 040 0,20
Entc 009 0,78
Stfa 006 . 3,12
Stpy 054 0,78 Pros 013 3,12
Stpy 203 1,56 Pror 025 12,5
Stag 006 1,56 Morg 001 1,56
Ecol 125 0,20 Hinf 036
Ecol 129 0,39 Hinf 038 NT
Ecol- 266 0,20 Hinf 042 NT
Ecol 470 <0,025 Hinf 051 NT
Hinf 012 NT
Hinf 078 NT
Pseu 104 3,12 Hinf 081 NT
Pseu 663 1,56 Hinf 070 NT
CP-73738
Příklad 13
Saur 005 0,78 Past 001 <0,025
Saur 052 0,78 Serr 017 1,56
Saur 110 0,78 Neis 000 <0,025
Saur 400 0,39 Enta 040 0,39
Entc 009 1,56
Sepi 087 0,39
Sepi 111 0,20 Pros 013 3.12
Sepi 126 0,20 Pror 025 0,39
Morg 001 0,10
Stfa 006 1,56
Stpy 054 0,20 Hinf 036
Stpy 203 0,39 Hinf 038 NT
Stag 006 6,25 Hinf 042 NT
Hinf 051 NT
Hinf 012 NT
Ecol 125 0,20 Hinf 078 NT
Ecol 129 0,39 Hinf 081 NT
Ecol 266 0,20 Hinf 070 NT
Ecol 470 - <0,025
Pseu 104 0,78
Pseu 663 1,56
Klpn 009 0,78
Klpn 031 0,39
Klox 024 0,39
CP-73739
Příklad 14
Saur 005 1,56 Past 001 <0,025
Saur 052 0,78 Serr 017 1,56
Saur 110 0,78 Neis 000 <0,025
Saur 400 0,39 Enta 040 0,39
Entc 009 1,56
Sepi 087 0,39
Sepi 111 0,20 Pros 013 3,12
Sepi 126 0,39 Pror 025 1,56
Morg 001 0,10
Stfa 006 1,56
Stpy 054 0,28 Hinf 036
Stpy 203 0,39 Hinf 038 NT
Stag 006 6,25 Hinf 042 NT
Hinf 051 NT
Hinf 012 NT
Ecol 125 0,20 Hinf 078 NT
Ecol 129 0,39 Hinf 081 NT
Ecol 266 0,20 Hinf 070 NT
Ecol 470 <0,025
Pseu 104 1,56
Pseu 663, 6,25
Klpn 009 0,39
Klpn 031 ' 0,39
Klox 024 0,39
CP-73265
Příklad 15
Saur 005 1,56 Past 001 0,10
Saur 052 1,56 Serr 017 3,12
Saur 110 1,56 Neis 000 0,20
Saur 400 1,56 Enta 040 0,78
Entc 009 12,5
Sepi 087 0.78
Sepi 111 θ'78 Pros 013 6,25
Sepi 126 6,25 Pror 025 6,25
Morg 001 1,56
Stf a 006 12,5
Stpy 054 3,12 Hinf 036
Stpy 203 25 Hinf 038 0,20
Stag 006 25 Hinf 042 0,20
Hinf 051 0,20
Hinf 012 0,20
Ecol 125 0,39 Hinf 078 0,20
Ecol 129 1,56 Hinf 081 0,20
Ecol 266 0,78 Hinf 070 0,20
Ecol 470 - 0,10
Pseu 104 6,25
Pseu 663 12,5
Klpn 009 1,56
Klpn 031 1,56
Klox 024 0,78
CP-73327
Příklad 16
Saur 005 1,56 Past 001
Saur 052 1,56 Serr 017
Saur 110 1,56 Neis 000
Saur 400 1,56 Enta 040
Entc 009
Sepi 087 1,56
Sepi 111 0,78 Pros 013
Sepi 126 0,78 Pror 025
Morg 001
Stfa 006 25
Stpy 054 6,25 Hinf 036
Stpy 203 12,5 Hinf 038
Stag 006 50 Hinf 042
Hinf 051
Hinf 012
Ecol 125 3,12 Hinf 078
Ecol 129 6,25 Hinf 081
Ecol 266 3,12 Hinf 070
Ecol 470 0,39
12,5
1,56
6,25
12,5
12,5
1,56
0,78
0,39
0,39
0,39
1,56
1,56
Pseu 104 25
Pseu 663 50
Klpn 009 6,25
Klpn 031 6,25
Klox 024 3,12
CP-73326
Příklad 17
Saut 005 1,56 Past 001 0,20
Saur 052 1,56 Serr 017 3,12
Saur 110 0,78 Neis 000 0,78
Saur 400 0,78 Enta 040 3,12
Entc 009 6,25
Sepi 087 0,78
Sepi 111 0,39 Pros 013 6,25
Sepi 126 0,78 Pror 025 6,25
Morg 001 3,12
Stfa 006 6,25
Stpy 054 1,56 Hinf 036
Stpy 203 3,12 Hinf 038 0,20
Stag 006 25 Hinf 042 0,20
Hinf 051 0,20
Hinf 012 0,20
Ecol 125 1,56 Hinf 078 0,20
Ecol 129 1,56 Hinf 081 0,20
Ecol 266 0,78 Hinf 070 0,20
Ecol 470 0,10
Pseu 104 12,5
Pseu 663 25
Klpn 009 3,12
Klpn 031 3,12
Klcx 024 3,12
CP-74142
Příklad 18
Saur 005 3,12 Past 001 0,10
Saur 052 1,56 Serr 017 1,56
Saur 110 3,12 Neis 000 0,10
Saur 400 0,78 Enta 040 0,78
Entc 009 3,12
Sepi 087 0,39
Sepi 111 0,39 Pros 013 6,25
Sepi 126 0,39 Pror 025 1,56
Morg 001 0,20
Stfa 006 6,25
Stpy 054 NT Hinf 036
Stpy 203 1,56 Hinf 038 NT
Stag 006 25 Hinf 042 NT
Hinf 051 NT
Hinf 012 NT
Ecol 125 0,39 Hinf 078 NT
Ecol 129 0,78 Hinf 081 NT
Ecol 266 0,78 Hinf 070 NT
Ecol 470 0,10
Pseu 104 3,12
Pseu 663 6,25
Klpn 009 1,56
Klpn 031 1,56
Klox 024 0,78
CP-74376
Příklad 19
Saur 005 <0,05 Past 001 <0,025
Saur 052 <0,025 Serr 017 0,05
Saur 110 <0,025 Neis 000 <0,025
Saur 400 <0,025 .Enta 040 <0,025
Entc 009 0,10
Sepi 007 <0,025
Sepi 111 <0,025 Pros 013 0,20
Sepi 126 <0,025 Pror 025 0,10
Morg 001 <0,025
Stfa 006 0,10
Stpy 054 <0,025 Hinf 036
Stpy 203 <0,025 Hinf 038 NT
Stag 006 0,20 Hinf 042 NT
Hinf 051 NT
Hinf 012 NT
Ecol 125 <0,025 Hinf 078 NT
Ecol 129 <0,025 Hinf 081 NT
Ecol 266 <0,025 Hinf 070 NT
Pseu 104 0,20
Pseu 663 0,39
Klpn 009 <0,025
Klpn 03.1 <0,025
Klox 024 <0,025
CP-74097
OH
Příklad 20B
Saur 005 3,12 Past 001 0,20
Saur 052 3,12 Serr 017 3,12
Saur 110 3,12 Neis 000 0,39
Saur 400 1,56 Enta 040 · 3,12
Entc 009 3,12
Sepi 087 0,78
Sepi 111 0,78 Pros 013 12,5
Sepi 126 0,78 Pror 025 6,25
Morg 001 0,78
Stfa 006 6,25
Stpy 054 0,78 Hinf 036
Stpy 203 1,56 Hinf 038 NT
Stag 006 25 Hinf 042 NT
Hinf 051 NT
Hinf 012 NT
Ecol 125 0,78 Hin 078 NT
Ecol 129 1,56 Hin 081 NT
Ecol 266 0,78 Hin 070 NT
Ecol 470 0,10
Pseu 1046,25
Pseu 66325
Klpn 0093,12
Klpn 0313,12
Klox 0243,12
CP-74002
Příklad 21
Saur 005 1,56 Past 001 0,20
Saur 052 1,56 Serr 017 6,25
Saur 110 1,56 Neis 000 0,39
Saur 400 1,56 Enta 040 6,25
Entc 009 >12,5 '
Sepi 087 1,56
Sepi 111 3,12 Pros 013 >12,5
Sepi 126 1,56 Pror 025 >12,5
Morg 001 3,12
Stfa 006 >12,5
Stpy 054 12,5 Hinf 036
Stpy 203 >12,5 Hinf 038 NT
Stag 006 >12,5 Hinf 042 NT
Hinf 051 NT
Hinf 012 NT
Ecol 125 1,56 Hinf 078 NT
Ecol 129 3,12 Hinf 081 NT
Ecol 266 1,56 Hinf 070 NT
Ecol 470 <0,025
Pseu 104 >12,5
Pseu 663 >12,5
Klpn 009 6,25
Klpn 031 3,12
Klox 024 3,12
CP-74863
Příklad 22
Saur 005 0,20 Past 001 <0,025
Saur 052 0,20 Serr 017 0,39
Saur 110 0,20 Neis 000 0,05
Saur 400 0,10 Enta 040 0,39
Entc 009 0,78
Sepi 087 0,10
Sepi 111 0,10 Pros 013 1,56
Sepi 126 0,10 Pror 025 0,78
Morg 001 0,10
Stfa 006 1,56
Stpy 054 0,20 Hinf 036
Stpy 203 0,39 Hinf 038 NT
Stag 006 6,25 Hinf 042 NT
Hinf 051 NT
Hinf 012 NT
Ecol 125 0,10 Hinf 078 NT
Ecol 129 0,39 Hinf 081 BT
Ecol 266 0,20 Hinf 070 NT
Ecol 470 0,10
Pseu 104 3,12
Pseu 663 3,12
Klpn 009 0,39
Klpn 031 0,39
Klox 024 0,20
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. Substituované přemostění diazabicykloalkylchinolinkarboxylové kyseliny obecného vzorce I
C
II ve kterém
R1 znamená atom vodíku, farmaceuticky upotřebitelný kation nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
A znamená skupinu CH, CF nebo CC1,
Y představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, vinylovou skupinu, N-methylaminoskupinu nebo p-fluorfenylovou skupinu nebo
A znamená uhlík a společně se zbytkem Y a uhlíkovým a dusíkovým atomem, na něž jsou A a Y navázány, tvoří šestičlenný kruh, který může obsahovat kyslík a může být na něj navázán zbytek R'představující methylovou skupinu, a
R2 představuje diazabicykloalkylový substituent s můstkem, vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců a) až e)
Q (a)
CZ 277825 Ββ (□) (e) kde n má hodnotu 2 nebo 3 a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
2. Farmaceutický prostředek s antibakteriálním účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
3. Způsob výroby substituovaných přemostěných diazabicykloalkylchinolonkarboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém
R1, A a Y mají shora uvedený význam a
Hal představuje atom halogenu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ve kterém má shora uvedený význam a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se užije výchozích látek obecného vzorce II, v němž R1 znamená atom vodíku, A znamená skupinu CH a Y znamená isopropyl a sloučenin obecného vzorce R2H v němž R2 znamená 1S,4S-2,5-d.iazabicyklo[2.2.1Jhept-2-yl.
5. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se užije výchozích látek obecného vzorce II, v němž R1 znamená atom vodíku, A znamená skupinu CH a Y znamená isopropyl a sloučenin obecného vzorce R2H, v němž R2 znamená 1S,4S-5-methyl-2,5-diazabicyklo- [2.2.1] hept-2-yl.
6. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se užije výchozích látek obecného vzorce II, v němž R1 znamená atom vodíku, A znamená skupinu CH a Y znamená isopropyl a sloučenin obecného vzorce R2H, v němž R2 znamená 8-methyl-3,8-diazabicyklo- [3.2.1] okt-3-yl.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije výchozích látek obecného vzorce II, v němž R1 znamená atom vodíku, A znamená skupinu CH a Y znamená isopropyl a sloučenin obecného vzorce R2H, v němž Rz znamená 2,5-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl.
8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije výchozích látek obecného vzorce II, v němž R znamena atom vodíku, A znamená skupinu CH a Y znamená isopropyl a sloučenin obecného p o vzorce R H, v němž R‘ znamená 3,8-diazabicyklo[3.2.l]okt-3-yl.
CS866678A 1985-09-18 1986-09-16 Substituted bridged diazabicycloalkyl quinolonecarboxylic acids, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are contained CZ277825B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77747185A 1985-09-18 1985-09-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ667886A3 CZ667886A3 (en) 1993-02-17
CZ277825B6 true CZ277825B6 (en) 1993-06-16

Family

ID=25110350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS866678A CZ277825B6 (en) 1985-09-18 1986-09-16 Substituted bridged diazabicycloalkyl quinolonecarboxylic acids, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are contained

Country Status (42)

Country Link
US (3) US4861779A (cs)
EP (1) EP0215650B1 (cs)
JP (1) JPH0798819B2 (cs)
KR (1) KR870000961B1 (cs)
CN (1) CN1014789B (cs)
AT (1) ATE72245T1 (cs)
AU (1) AU576302B2 (cs)
BG (2) BG49275A3 (cs)
CA (1) CA1340734C (cs)
CY (1) CY1774A (cs)
CZ (1) CZ277825B6 (cs)
DD (1) DD259190A5 (cs)
DE (2) DE3683711D1 (cs)
DK (1) DK171276B1 (cs)
EG (1) EG18184A (cs)
ES (1) ES2001428A6 (cs)
FI (1) FI87565C (cs)
GR (1) GR862363B (cs)
HK (1) HK132795A (cs)
HU (1) HU200462B (cs)
IE (1) IE58966B1 (cs)
IL (1) IL80033A (cs)
IN (1) IN166416B (cs)
LU (1) LU90356I2 (cs)
MA (1) MA20770A1 (cs)
MW (1) MW5886A1 (cs)
MX (1) MX173358B (cs)
MY (1) MY102518A (cs)
NO (1) NO170335C (cs)
NZ (1) NZ217614A (cs)
OA (1) OA08410A (cs)
PH (2) PH24048A (cs)
PL (1) PL149987B1 (cs)
PT (1) PT83388B (cs)
SG (1) SG28094G (cs)
SK (1) SK278605B6 (cs)
SU (1) SU1482531A3 (cs)
UA (1) UA6340A1 (cs)
YU (1) YU45024B (cs)
ZA (1) ZA867063B (cs)
ZM (1) ZM8586A1 (cs)
ZW (1) ZW19386A1 (cs)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN166416B (cs) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
DE3601567A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
DE3766299D1 (de) * 1986-07-04 1991-01-03 Chemie Linz Gmbh 4-chinolon-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate.
US4965273A (en) * 1986-10-08 1990-10-23 Bristol-Myers Company Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents
WO1989000158A1 (en) * 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
US4968799A (en) * 1987-07-31 1990-11-06 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4992546A (en) * 1987-07-31 1991-02-12 Warner-Lambert Company Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives
US4933335A (en) * 1987-08-07 1990-06-12 Warner-Lambert Company Quinolones as antibacterial agents
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
DE3902079A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Bayer Ag I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren
US5147873A (en) * 1988-08-23 1992-09-15 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
WO1990002123A1 (en) * 1988-08-23 1990-03-08 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
US4895943A (en) * 1988-10-25 1990-01-23 Pfizer Inc. Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane
US5036153A (en) * 1989-05-11 1991-07-30 Braish Tamim F Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
US5013839A (en) * 1989-09-25 1991-05-07 Pfizer Inc. Process for optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1) heptanes
US5095121A (en) * 1989-09-25 1992-03-10 Pfizer Inc Process for optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1)heptanes
US5157125A (en) * 1989-09-25 1992-10-20 Pfizer Inc. Optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes
FI921475A0 (fi) * 1989-10-06 1992-04-03 Pfizer 1,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinderivat som selektivt toxiska antibakteriella aemenn hos daeggdjur.
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
US4992449A (en) * 1990-02-01 1991-02-12 American Cyanamid Company 7-(substituted)cycloalkylamino-1-(substituted)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US5580872A (en) * 1990-05-02 1996-12-03 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
FI933803A0 (fi) * 1991-03-01 1993-08-31 Pfizer 1-azabicyklo/3.2.2/nonan-3-aminderivat
US5235054A (en) * 1992-07-15 1993-08-10 Pfizer Inc. 3-carboxaldehyde substituted quinolines and naphthyridines
GB2291421A (en) * 1994-07-16 1996-01-24 Pfizer A process for preparing a quinoline carboxylic acid
ES2092963B1 (es) * 1995-04-12 1997-12-16 Sint Quimica Sa Procedimiento para la preparacion del acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(1s,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1) hept-2-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico y sus sales.
US5929086A (en) * 1996-05-10 1999-07-27 Pharmacia & Upjohn Company Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
US6056436A (en) * 1997-02-20 2000-05-02 University Of Maryland Simultaneous measurement of temperature and strain using optical sensors
US6114531A (en) * 1998-07-28 2000-09-05 Pfizer Inc. Process for preparing quinolone and naphthyridone carboxylic acids
JP2002543201A (ja) 1999-05-04 2002-12-17 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ヘテロアリールジアザビシクロアルカン類、その製造方法及びその使用方法
FR2809730B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique
FR2809732B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
FR2809731B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2438815A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Neurosearch A/S Novel 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane derivatives
EP1551843A1 (en) * 2002-09-10 2005-07-13 Pfizer Products Inc. Diazabicyclic compounds useful in the treatment of cns and other disorders
AU2003276919B2 (en) 2002-09-25 2013-05-16 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
DE10312346A1 (de) * 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
PT1697378E (pt) * 2003-12-22 2008-02-28 Memory Pharm Corp Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles e 1,2-benzisotiazoles, sua preparação e utilizações
EP1735306A2 (en) * 2004-03-25 2006-12-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
WO2006001894A1 (en) * 2004-04-22 2006-01-05 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
EP1745046B1 (en) * 2004-05-07 2011-04-13 Memory Pharmaceuticals Corporation 1 h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benziosoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
KR20070087674A (ko) 2004-12-22 2007-08-28 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 니코틴 α-７ 수용체 리간드 및 이의 제조 및 용도
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
JP2009526023A (ja) 2006-02-10 2009-07-16 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのその使用
JP2009526024A (ja) 2006-02-10 2009-07-16 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとしての３−ヘテロアリール−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体
CA2641678A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
DE102006010643A1 (de) 2006-03-08 2007-09-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
DE102006010642A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone
DE102007026550A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
DE102007055341A1 (de) * 2007-11-19 2009-05-20 Bayer Animal Health Gmbh Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren
WO2009111680A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Smithline Beecham Corporation Trpv4 antagonists
CA2755120C (en) * 2009-03-11 2017-05-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-cycloalkylaminoquinolones as gsk-3 inhibitors
MX2013003684A (es) 2010-10-12 2013-05-31 Bayer Ip Gmbh Productos masticables blandos no basados en almidon.
NZ708741A (en) 2012-12-19 2019-11-29 Bayer Animal Health Gmbh Tablets with improved acceptance and good storage stability
MD4291C1 (ro) * 2013-12-27 2015-02-28 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor
CA3150301A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Stacy ROSS GRANULAR VETERINARY COMPOSITIONS OF PLEASANT TASTE
CN115368369A (zh) * 2022-08-16 2022-11-22 浙江国邦药业有限公司 一种甲磺酸达氟沙星脱甲基杂质的合成方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
US4292317A (en) * 1977-09-20 1981-09-29 Laboratorie Roger Bellon 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them
JPS54112876A (en) * 1978-02-20 1979-09-04 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of 1-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid derivatives
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
JPS5823382A (ja) * 1981-08-05 1983-02-12 Nec Corp コンテイギユアス・デイスク・バブル検出・消去器
JPS5823381A (ja) * 1981-08-05 1983-02-12 Nec Corp 磁気バブル検出装置
JPS58204193A (ja) * 1982-01-14 1983-11-28 Kobe Steel Ltd 表面処理鋼板
US4499091A (en) * 1982-03-31 1985-02-12 Sterling Drug Inc. 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents
EP0090424B1 (en) * 1982-03-31 1986-05-28 Sterling Drug Inc. New quinolone compounds and preparation thereof
JPS58204194A (ja) * 1982-05-21 1983-11-28 Hitachi Ltd 電気ニツケルメツキ方法
JPS58219293A (ja) * 1982-06-15 1983-12-20 Chiyoda Chem Eng & Constr Co Ltd 重質油の水素化分解方法
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
JPS59137481A (ja) * 1983-01-26 1984-08-07 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ７−ジアザビシクロアルカン置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体
NZ208470A (en) * 1983-07-18 1988-06-30 Abbott Lab 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS6212760A (ja) * 1984-12-14 1987-01-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体
IL77846A (en) * 1985-03-25 1989-08-15 Warner Lambert Co Process for the preparation of 7-amino-quinolin-4-oxy-3-carboxylic acid derivatives
US4578473A (en) * 1985-04-15 1986-03-25 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
US4684648A (en) * 1985-05-10 1987-08-04 Otsuka Pharmaceutical Company Limited Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof
IN166416B (cs) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
US4840956A (en) * 1986-02-18 1989-06-20 Warner-Lambert Company Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents
DE3766299D1 (de) * 1986-07-04 1991-01-03 Chemie Linz Gmbh 4-chinolon-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate.
DE3721745A1 (de) * 1986-07-04 1988-01-14 Lentia Gmbh Bicyclisch substituierte chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3641312A1 (de) * 1986-12-03 1988-06-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent

Also Published As

Publication number Publication date
YU161786A (en) 1987-10-31
HU200462B (en) 1990-06-28
EP0215650B1 (en) 1992-01-29
KR870003106A (ko) 1987-04-15
EP0215650A3 (en) 1987-12-02
PT83388B (pt) 1989-05-12
MX3751A (es) 1993-09-01
US4775668A (en) 1988-10-04
MA20770A1 (fr) 1987-04-01
AU576302B2 (en) 1988-08-18
FI87565B (fi) 1992-10-15
DE3683711D1 (de) 1992-03-12
ES2001428A6 (es) 1988-05-16
IL80033A0 (en) 1986-12-31
PH24048A (en) 1990-03-05
NO863718L (no) 1987-03-19
EP0215650A2 (en) 1987-03-25
CN1014789B (zh) 1991-11-20
IL80033A (en) 1992-05-25
SK667886A3 (en) 1997-11-05
ZW19386A1 (en) 1986-12-10
AU6276886A (en) 1987-03-19
DK445886D0 (da) 1986-09-17
CN86106385A (zh) 1987-06-03
ZM8586A1 (en) 1987-03-27
NO170335C (no) 1992-10-07
UA6340A1 (uk) 1994-12-29
HUT43070A (en) 1987-09-28
JPS62103083A (ja) 1987-05-13
PL261410A1 (en) 1987-11-16
PL149987B1 (en) 1990-04-30
BG49275A3 (en) 1991-09-16
KR870000961B1 (ko) 1987-05-14
ATE72245T1 (de) 1992-02-15
DD259190A5 (de) 1988-08-17
CA1340734C (en) 1999-09-14
NO170335B (no) 1992-06-29
FI863756L (fi) 1987-03-19
SK278605B6 (en) 1997-11-05
YU45024B (en) 1991-06-30
MY102518A (en) 1992-07-31
NZ217614A (en) 1989-11-28
JPH0798819B2 (ja) 1995-10-25
PH25338A (en) 1991-04-30
DE19675019I2 (de) 2004-01-29
FI863756A0 (fi) 1986-09-17
HK132795A (en) 1995-09-01
IE862479L (en) 1987-03-18
FI87565C (fi) 1993-01-25
US4861779A (en) 1989-08-29
CY1774A (en) 1995-10-20
DK171276B1 (da) 1996-08-19
EG18184A (en) 1992-12-30
SG28094G (en) 1994-10-28
DK445886A (da) 1987-05-27
IN166416B (cs) 1990-05-05
OA08410A (fr) 1988-06-30
MX173358B (es) 1994-02-23
BG61091B2 (bg) 1996-10-31
SU1482531A3 (ru) 1989-05-23
CZ667886A3 (en) 1993-02-17
PT83388A (en) 1986-10-01
MW5886A1 (en) 1987-12-09
US5091383A (en) 1992-02-25
NO863718D0 (no) 1986-09-17
GR862363B (en) 1987-01-19
IE58966B1 (en) 1993-12-01
ZA867063B (en) 1988-04-27
LU90356I2 (fr) 1999-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ277825B6 (en) Substituted bridged diazabicycloalkyl quinolonecarboxylic acids, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are contained
US4571396A (en) Antibacterial agents
HU208130B (en) Process for producing 7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinoline and naphthyridinecarboxylic acid derivatives and antibacterial agents and fodder additives comprising such compounds
CS246065B2 (en) Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production
JP2003048890A (ja) キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類
DE3601567A1 (de) 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
US4923879A (en) 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
SK123895A3 (en) Derivatives of quinolone carboxylic and naphtyridone carboxylic acid, manufacturing process thereof, drugs containing same and their use
US4962108A (en) Antibacterial quinoline compounds
US4992546A (en) Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives
AU668286B2 (en) Diazabicyclo(4.3.0)nonane and (3.3.0)octane heterocycles
US4968799A (en) Antibacterial agents
RU2094432C1 (ru) Спиросоединение или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, обладающая противомикробной активностью
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions
JPH08253480A (ja) １，６−ナフチリドンカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050916