KR100261939B1 - 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 그람음성균 뿐만 아니라 그람양성균에 대해서도 강한 항균활성을 나타내는 다음 화학식 1의 퀴놀론 카르복실산 유도체와 약제학적으로 허용되는 그 염, 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항균 조성물을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 4의 저급할로알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 1 또는 2개의 불소원자에 의해 임의로 치환되는 페닐기, 또는 상기 A위치에 폐환되어 치아졸로 또는 옥사진 환을 만든 A-O(또는S)CH2CH(CH3)-N 등이고
R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이고,
X 는 수소원자, 할로겐원자, 메틸 또는 아미노기이고,
A 는 질소원자 또는 C-Y(여기서, Y는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 메톡시 또는 메틸기이다.)를 나타내며,
Z 는

Description

퀴놀론 카르복실산 유도체와 그 제조방법
본 발명은 그람음성균 및 그람양성균 모두에 강한 항균활성을 갖는 다음 화학식 1의 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체, 그의 제조방법 및 이를 활성성분으로 함유하는 항균 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서,
R1은 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 4의 저급할로알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 1 또는 2개의 불소원자에 의해 임의로 치환되는 페닐기, 또는 상기 A위치에 폐환되어 치아졸로 또는 옥사진 환을 만든 A-O(또는S)CH2CH(CH3)-N 등이고
R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이고,
X 는 수소원자, 할로겐원자, 메틸 또는 아미노기이고,
A 는 질소원자 또는 C-Y(여기서, Y는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 메톡시 또는 메틸기이다.)를 나타내며,
Z 는로서 입체이성체 혼합물이나 시스와 트란스 형태의 이성체 또는 각각의 거울상 이성체 및 그 산부가물을 형성할 수 있다.
현재 사용되고 있는 퀴놀론 카르복실산계 항균물질들은 그람음성균에는 강한 활성을 나타내고 있으나, 그람양성균에는 약한 활성을 나타내므로 그람음성균뿐만 아니라 그람양성균에 대해서도 강한 활성의 증대가 요구되고 있다.
본 발명자들은 이러한 종래의 퀴놀론계 항균 물질들의 문제점을 개선하고자 퀴놀론 카르복실산 모핵의 7위치에 치환체로 비시클릭아미노기를 갖고 있는 아민유도체를 도입하는 연구를 거듭한 결과, 본 발명에 따른 새로운 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그 염들이 그람음성균은 물론 그람 양성균에 뛰어난 항균활성을 갖는다는 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 그람음성균뿐만 아니라 그람양성균에 대해서도 강한 항균활성을 나타내는 다음 화학식 1의 새로운 퀴놀론 카르복실산 유도체와 약제학적으로 허용되는 그 염을 제공한다.
[화학식 1]
여기서 R1, R2, X, A, Z는 앞에서 언급한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 따라서 상기 화학식 1의 화합물은 다음 화학식 2의 화합물과 화학식 3 화합물 또는 그 산부가염과 반응시켜 제조한다.
여기서, R1, R2, X, A, Z는 앞에서 언급한 바와 같으며, R7은 할로겐원자이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1의 퀴놀론 카르복실산 유도체의 제조에 유용한 중간체인 상기 화학식 3의 입체이성체 혼합물이나 시스와 트란스 형태의 입체이성체 또는 각각의 거울상 이성체 및 그 산부가염을 제공하는 것이다.
더 나아가 본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하며, 통상의 약제학적으로 허용되는 약학적 담체와 혼합하여 제조된 항균활성을 갖는 약학적 제제를 제공하는 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 새로운 퀴놀론 카르복실산 유도체에 관한 것으로서, 상기 화학식 1에서 R1의 구체적인 예로는 에틸, 플루오로에틸, 시클로프로필, 3차부틸, 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐기, A위치에 폐환된 치아졸로 또는 옥사진환을 만든 A-O(또는 S)CH2CH(CH3)-N 등을 들 수 있고, R2의 구체적인 예로는 수소원자, 메틸, 에틸기 등을 들 수 있다. X 는 수소원자, 메틸, 아미노기인 경우를 들 수 있고, A는 질소원자 또는 C-Y로 나타내며 여기서 Y 는 수소원자, 플루오로원자, 클로로원자, 하이드록시, 메톡시, 메틸기의 경우를 들 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 및 그 염은 그람음성균과 그람양성균 모두에 우수한 항균활성을 보였다.
상기 화학식 1에 대한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같이 열거될 수 있다.
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산;
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산;
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산;
5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(트란스-5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산;
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산;
6-플루오로-7-(5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-1-(2,4-디이플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산;
(S)-(-)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-10-(5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산;
(S)-(-)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-10-(트란스-5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산;
(±)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-10-(5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산;
1-(2-플루오로에틸)-6,8-디플루오로-7-(5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산;
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산;
1-(tert-부틸)-6-플루오로-7-(5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산;
및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 살펴보면 적합한 용매중에서 화학식 2의 퀴놀론 카르복실산을 화학식 3의 입체이성체 혼합물이나 시스와 트란스 형태의 이성체 또는 각각의 거울상 이성체 및 그 산부가염과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식들중에서,
R1, R2, X, A는 각각 상기 정의한 바와 같고, R7은 할로겐 원자이다.
이 과정에 쓰인 용매들은 테트라하이드로퓨란, 피리딘, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 클로로포름, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 물, 아세토니트릴, 디옥산 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
여기서 사용된 유기염기와 무기염기는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU), 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산포타슘 등이 포함된다. 본 발명에 따르면 가장 바람직한 용매는 아세토니트릴이고, 가장 바람직한 염기로는 1, 8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU), 트리에틸아민 또는 이들의 혼합물이다. 위의 반응은 50∼190℃ 사이의 온도에서 수행되며, 반응시간은 1시간∼58시간 정도 반응시킨다.
한편 본 발명의 일반식 2의 화합물들은 공지방법(J. Med. Chem., 1980, 23, 1358-1363)으로 제조할 수 있다.
또한, 일반식 3의 화합물은 다음 반응식 1의 반응 과정을 거쳐 제조할 수 있다.
화합물(ⅰ)은 메틸렌 클로라이드 용매하에서 에틸브로모아세테이트와 벤질아민을 반응하여 얻을 수 있고, 화합물(ⅱ)은 화합물(ⅰ)과 에탄올 용매하에서 에틸아크릴레이트와 반응하여 얻을 수 있으며, 화합물(ⅲ)은 화합물(ⅱ)을 적당한 염기로 폐환시켜 얻을 수 있다. 예를 들면 공지의 염기를 사용할 수 있고, 바람직하게는 소디움히드리드, 포타시움-tert-부톡사이드 등이 사용될 수 있다. 화합물(ⅳ)은 화합물(ⅲ)을 환원시키고 메탄술포닐 클로라이드와 트리에틸아민을 가하여 얻을 수 있다. 또한 화합물(ⅴ)은 에탄올 용매하에서 화합물(ⅳ)에 벤질아민을 가하고 환류교반하여 얻어진다. 화합물(ⅵ)은 화합물(ⅴ)을 에탄올 용매하에서 에틸아크릴레이트와 반응시켜 얻을 수 있고, 화합물(ⅶ)은 화합물(ⅵ)을 공지의 염기로 폐환시킨 후 탈탄산(decarboxylation)시켜 얻을 수 있다. 화합물(ⅷ)은 화합물(ⅶ)을 디-tert-부틸디카보네이트 존재 하에 10%활성탄 기재 팔라듐 촉매로 수소 반응하여 얻을 수 있고 화학식 3의 화합물은 화합물(ⅷ)을 디에틸 아미노설파트리플로라이드(다스트)와 반응시킨 후 6N염화수소-메탄올 용액으로 처리하여 얻을 수 있다.
화학식 3 화합물로부터 본 발명의 화합물은 이들의 구조 내에 2개의 비대칭 탄소원자를 가지므로 결과적으로 상이한 입체화학적 이성체 형태가 존재한다. 시스와 트란스 형태의 이성체는 통상의 방법 예컨대 칼럼 크로마토그라피 방법에 의하여 분리되며, 화학식 3 화합물은 각각의 분리된 이성체 및 이성체 혼합물을 통해서 얻어질 수 있다. 또한, 시스와 트란스 이성체는 통상의 방법에 의하여 이들의 거울상 이성체로 분리시킬 수 있다.
한편, 화학식 1의 화합물은 통상의 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 염으로 제조될 수 있다. 예를 들어 화학식 1의 화합물은 염산, 황산, 포스폰산과 같은 무기산 또는 메탄설폰산, 락트산, 옥살릭산, 아세트산과 같은 유기산에 의해 염으로 제조될 수 있으며 또한 나트륨과 칼륨과 같은 알칼리금속의 염으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면, 이러한 상기 화학식 1의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 세균감염의 치료, 특히 그람양성균 감염의 치료에 유용한 광범위한 효과가 있는 항균제인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 세균질환치료를 위해 인체와 동물에 단독적으로 투여될 수 있으나 통상적으로는 투여경로 및 표준 약제학적 관례를 고려하여 선택된 약제학적 담체와 혼합하여 투여할 수 있다.
예를 들어, 경구적으로 전분 또는 유당과 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태, 단독으로 또는 부형제와 혼합한 캅셀제형태, 엘리서의 형태, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 현탁제의 형태로 투여할 수 있다.
또한, 비경구적으로는 근육내, 정맥내 또는 피하내로 주입할 수 있으며 비경구적 투여를 위해서는 등장 용액을 제조하기 위한 기타용질 (예; 충분한 양의 염 또는 포도당)을 함유할 수 있는 멸균된 수성액제의 형태가 가장 만족하게 사용된다. 화학식 1의 화합물에서 대표적 화합물들에 대해 항균활성과 약물동력학적 변수 및 급성독성 시험을 실시 하였다.
실험예 1. 항균활성시험
항균시험의 시험방법은 한천 플레이트 희석법인 일본화학요법학회(Japan Society of Chemotherapy)의 표준방법(참조 : Chemotherapy, Vol. 29(1), 76 ∼ 79, (1981))에 의해서 실시하였다.
상기 시험균주에 대한 항균력 시험결과는 후술하는 실시예의 제조화합물을 이용하여 측정하여 다음 표 1에 나타내었다.
표 2는 래트에서 측정한 약물동력학적 변수들인데 경구 투여시 대조약제에 비해 우수한 생체이용률을 나타내고 있다.
항균력 시험(㎍/㎖) [ *SFX=Sparfloxacin *CPFX=Ciprofloxacin]
Organisms MIC(㎍/㎖)
실시예9 실시예10 실시예11 실시예12 SFX* CPFX*
Streptococcus Pyogenes308AStreptococcus Pyogenes77AStreptococcus PyogenesMD 8bStaphylococcus aureusSG 511Staphylococcus aureus285Staphylococcus aureus503Escherichia coli78Escherichia coliDC 0Escherichia coliDC 2Escherichia coliTEMEscherichia coli1507EPseudomonas aeruginosa9027Pseudomonas aeruginosa1592EPseudomonas aeruginosa1771Pseudomonas aeruginosa1771MSalmonella typhimurium Klebsiella oxytoca1082EKlebsiella aerogenes1522EEnterobacter cloacaeP99Enterobacter cloacas1321E 1.5630.3910.0980.0490.0980.0490.0331.5600.0250.0560.0563.0473.0473.0710.0980.0560.0160.1040.0280.008 0.7810.3910.3910.0490.0490.049〈0.0020.1950.0250.0070.0130.3910.3910.3910.1950.007〈0.0020.025〈0.002〈0.002 1.5630.3910.7810.0490.0980.0490.0491.5630.0980.1950.1953.1253.1253.1250.7810.049〈0.0020.1950.0490.049 0.7810.3910.3910.0490.0490.049〈0.0020.1950.0250.0070.0130.3910.3910.3910.1950.007〈0.0020.025〈0.002〈0.002 0.7810.1950.3910.0250.0250.0250.0040.1950.0250.0070.0130.3910.3910.3910.1950.007〈0.0020.0250.007〈0.002 3.1250.7810.3910.1950.7810.3910.0040.1950.0490.0070.0070.1950.1950.1950.0490.007〈0.0020.0130.007〈0.002
래트에서의 약물동력학적 변수
Compound Route Pharmacokinetic Parameters
Cmax(㎍/㎖) Tmax(hours) t1/2(hours) AUC0-6h(㎍·h/㎖)
실시예11실시예12CiprofloxacinSparfloxacin s.c.p.o.s.c.p.o.s.c.p.o.s.c.p.o. 4.36±0.423.12±0.731.28±0.051.13±0.153.20±0.310.37±0.031.82±0.150.55±0.07 2.00±0.001.13±0.131.63±0.131.38±0.310.17±0.111.00±0.251.63±0.133.63±0.94 2.09±0.092.63±0.463.20±0.382.60±0.431.85±0.093.21±0.122.98±0.384.97±1.56 16.00±1.329.94±2.084.80±0.063.40±0.156.47±0.171.16±0.097.24±0.382.21±0.36
* s.c.(subcutaneously), p.o.(orally)
실험예 2. 급성독성 시험
본 발명에 의한 상기 화합물의 약품으로서의 유용성을 알아보기 위하여 실시예의 화합물에 대하여 급성독성시험을 실시하였다.
실험동물은 4주령의 ICR계 마우스를 사용하였고 군당 8마리씩하여 실험하였다. 투여 용량의 설정은 예비시험결과 및 약물의 용해도 등을 고려하여 최고 용량군을 5000㎎/㎏으로 하고, 대조군에는 0.5% CMC-Na 용액을 투여하였다. 투여후 14일 동안 실험동물의 잔존수를 관찰하였다. 그 결과는 다음 표 3에 나타내었다.
급성 독성 시험
화 합 물 투여경로 성 별 LD50(㎎/㎏)a)
실시예 9실시예 10실시예 11실시예 12Ciprofloxacin ivpoivpoivpoivpoivpo MMMMMMMMMFMF 2303,100〉220〉2,500〉230〉5,0002102,200203237〉5,000〉5,000
* a) 프로빗 방법(probit method)으로 계산.
이 실험의 결과, 실시예 9, 10, 11, 12의 화합물의 정맥주사에서 LD50치가 230, 〉220, 〉230, 210㎎/㎏이며, 경구투여에서 3,100, 〉2,500, 〉5,000, 2,200㎎/㎏을 나타내어 의약품으로서의 안전성이 높다는 것이 명백하게 입증되고 있다.
〈실시예 1〉1-벤질-3-에톡시카르보닐-2,5-디히드로피롤의 합성
1-벤질-3-(에톡시카르보닐)-피롤리디-4-온 110g(0.44mol)을 에탄올 400ml에
용해시키고 소디움보로하이드라이드 17.2g(0.44mol)을 0℃에서 서서히 적가하고 3시간동안 교반시킨 후 -30℃로 냉각시킨 다음 진한염산으로 중화한 후 감압농축하고메틸렌클로라이드로 추출하였다. 여기서 얻은 혼합물을 메틸렌클로라이드 300ml에 용해시키고 메탄술포닐클로라이드 30.7ml(0.4mol)를 가하고 30분간 교반시킨 다음 트리에틸아민 150ml(1.08mol)를 서서히 가한 후 상온에서 3시간동안 교반하고 2N 염산용액과 소디움클로라이드 포화용액으로 각각 세척하고 무수마그네슘셀페이트로 건조, 농축하였다. 이 혼합물을 칼럼 크로마토그래피법 (에틸아세테이트:n-핵산=1:3)으로 분리하여 목적화합물 60.8g (수율 60.0%)을 얻었다.
1H-NMR (ppm, CDCl3) : 1.25(t, J=7.0Hz, 3H) 3.60(m, 4H)
3.80(s, 2H) 4.15(q, J=7.0Hz, 2H)
6.73(s, 1H) 7.27(m, 5H)
〈실시예 2〉트란스-1-벤질-3-(N-벤질아미노)-4-에톡시카르보닐피롤리딘의 합성
1-벤질-3-에톡시카르보닐-2,5-디히드로피롤 28g(0.12 mol)을 에탄올 200ml에 용해시키고 벤질아민 63.9ml(0.61mol)를 가한 후 16시간동안 환류교반하고 감압농축한 다음 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기용매를 감압농축한 후 칼럼 크로마토그래피법(에틸아세테이트 : n-헥산=1:1)으로 시스 및 트란스 이성체를 분리정제하여 목적화합물 26.4g(수율 65.0%)을 얻었다.
1H-NMR (ppm, CDCl3) : 1.22(t, J=7.2Hz, 3H) 1.78(br.s, 1H)
2.56(dd, J=9.4Hz, 4.4Hz, 1H)
2.68 ∼ 2.76(m, 2H) 2.84(m, 1H)
2.89(m, 1H)
3.50(dt, J=6.8Hz, 2.2Hz, 1H) 3.59(m, 2H)
3.76(s, 2H) 4.12(q, J=7.2Hz, 2H)
7.20 ∼ 7.30(m, 10H)
〈실시예 3〉1-벤질-3-(N-벤질-N-에틸프로파노일)아미노-4-에톡시카르보닐피롤리딘의 합성
1-벤질-3-에톡시카르보닐-2,5-디히드로피롤 28g(0.12 mol)을 에탄올 200ml에 용해시키고 벤질아민 63.9ml(0.61mol)를 가한 후 16시간동안환류교반하고 감압농축한 다음 메틸렌클로라이드로 추출하였다.
여기서 얻은 혼합물에 에틸아크릴레이트 60ml를 가하고 3일간 환류교반한 후 감압농축 한 다음 칼럼 크로마토그래피법 (에틸아세테이트: n-핵산= 1:5)으로 분리정제하여 목적화합물 32.7g (수율 62.0%)을 얻었다.
1H-NMR (ppm, CDCl3) : 1.22(t, 6H) 2.44(m, 4H)
2.75 ∼ 3.10(m, 5H) 3.50 ∼ 3.81(m, 5H)
4.05 ∼ 4.13(m, 4H) 7.28(m, 10H)
〈실시예 4〉트란스-1-벤질-3-(N-벤질-N-에틸프로파노일)아미노-4-에톡시카르보닐피롤리딘의 합성
트란스-1-벤질-3-(N-벤질아미노)-4-에톡시카르보닐피롤리딘 26.4g(0.08mol)을 에탄올 200ml에 용해시키고 에틸아크릴레이트 60ml를 가한 다음 3일간 환류교반한 후 감압농축 한 다음 칼럼 크로마토그래피법 (에틸아세테이트: n-핵산= 1:5)으로 분리정제하여 목적화합물 27.4g (수율 80.0%)을 얻었다.
1H-NMR (ppm, CDCl3) : 1.10(t, J=7.0Hz, 3H) 1.12(t, J=7.1Hz, 3H)
2.34(t, J=7.0Hz, 2H) 2.41(t, J=8.3Hz, 2H)
2.67(m, 1H) 2.75 ∼ 2.85(m, 2H)
2.85 ∼ 3.0(m, 2H) 3.3 ∼ 3.7(m, 5H)
3.93(q, J=7.0Hz, 2H) 4.0(q, J=7.1Hz, 2H)
7.09 ∼ 7.2(m, 10H)
〈실시예 5〉N,N`-디벤질-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-온의 합성
1-벤질-3-(N-벤질-N-에틸프로파노일)아미노-4-에톡시카르보닐피롤리딘 46g (0.105mol)을 톨루엔 500㎖에 용해시킨 후 0℃에서 포타슘 t-부톡사이드 17.7g(0.157mol)을 적가시키고 12시간동안 상온에서 교반하였다. 반응화합물에 증류수 100㎖를 가하고 잘 교반한 후 수용액층을 진한황산 용액으로 중화하고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 이 혼합물에 진한 염산용액 140㎖를 가하여 4시간동안 환류교반한 다음 반응액을 감압농축시키고 1N-소디움하이드록사이드용액으로 중화시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고 칼럼 크로마토그래피법 (에틸아세테이트:n-핵산=1:1)으로 분리정제하여 목적화합물 20.2g (수율 : 55.0%)을 얻었다.
1H-NMR (ppm, CDCl3) : 2.36 ∼ 2.66(m, 4H) 2.80 ∼ 3.05(m, 5H)
3.21 ∼ 3.82(q, 2H) 3.40 ∼ 3.55(m, 1H)
3.61(s, 2H) 7.29(m, 10H)
〈실시예 6〉트란스-N,N`-디벤질-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-온의 합성
1-벤질-3-(N-벤질-N-에틸프로파노일)아미노-4-에톡시카르보닐피롤리딘 46g(0.105mol)을 톨루엔 500㎖에 용해시킨 후 0℃에서 포타슘 t-부톡사이드 17.7g(0.157mol)을 적가시키고 12시간동안 상온에서 교반하였다. 반응화합물에 증류수 100㎖를 가하고 잘 교반한 후 수용액층을 진한황산 용액으로 중화하고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 이 혼합물에 진한 염산용액 140㎖를 가하여 4시간동안 환류교반한 다음 반응액을 감압농축시키고 1N-소디움하이드록사이드용액으로 중화시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고 칼럼 크로마토그래피법 (에틸아세테이트:n-핵산=1:1)으로 분리정제하여 목적화합물 20.6g (수율 : 56.1%)을 얻었다.
1H-NMR (ppm, CDCl3) : 2.29 ∼ 2.42(m, 3H) 2.42 ∼ 2.55(m, 1H)
2.75 ∼ 2.85(m, 4H) 2.85 ∼ 3.0(m, 1H)
3.18(d, J=13.5Hz, 1H) 3.3 ∼ 3.42(m, 1H)
3.53(s, 2H) 3.67(d, J=13.5Hz, 1H)
7.13 ∼ 7.2(m, 10H)
〈실시예 7〉5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난·이염산염의 합성
N,N'-tert-부톡시카르보닐-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-온 4g(0.012mol)
을 무수 톨루엔 30㎖에 용해시킨 후 디에틸 아미노술퍼트리플루오라이드(다스트) 6.4㎖(0.048mol)를 5℃이하에서 주사기로 주입하고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 30㎖를 가하고 포화 소디움 바이카보네이트용액과 포화 소디움클로라이드 수용액으로 세척한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과,감압농축한후 6N-염화수소-메탄올 용액으로 처리하여 목적화합물1.18g(수율: 70.0%)을 얻었다.
1H-NMR(ppm, CDCl3) : 1.9 ∼ 2.6(m, 3H) 2.9 ∼ 3.8(m, 5H)
4.0 ∼ 4.9(m, 2H)
〈실시예 8〉트란스-5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난·이염산염의 합성
N,N'-tert-부톡시카르보닐-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-온 4g(0.012mol)을 무수 톨루엔 30㎖에 용해시킨 후 디에틸 아미노술퍼트리플루오라이드(다스트) 6.4㎖(0.048mol)를 5℃이하에서 주사기로 주입하고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 30㎖를 가하고 포화 소디움 바이카보네이트용액과 포화 소디움클로라이드 수용액으로 세척한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과,감압농축한후 6N-염화수소-메탄올 용액으로 처리하여 목적화합물1.2g(수율: 71.2%)을 얻었다.
1H-NMR (ppm, CDCl3) : 1.75 ∼ 1.95(m, 2H) 2.4 ∼ 2.6(m, 1H)
2.7 ∼ 2.9(m, 1H) 2.9 ∼ 3.1(m, 3H)
3.05 ∼ 3.2(m, 2H) 3.4(m, 1H)
3.6(s, 2H)
〈실시예 9〉(±)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-10-(5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산
아세토니트릴 20ml에 0.8g의 (±)-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산과 0.81g의 5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난·이염산염을 가하고 1.8-디아자비시클로[4.4.0]운데스-7엔 1.5g과 트리에틸아민 0.76㎖를 첨가한 후 6시간동안 환류교반한다. 생성된 결정을 여과하고 아세토니트릴 및 디에틸에테르로 세척하여 백색 고체로 목적화합물 0.9g(수율 : 78.3%)을 얻었다.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6) : 1.60(d, 3H) 1.85 ∼ 2.10(m, 1H)
1.90 ∼ 2.60(m, 3H) 2.00 ∼ 2.50(m, 2H)
2.20 ∼ 2.50(m, 2H) 2.90 ∼ 3.70(m, 5H)
4.10 ∼ 4.80(m, 2H) 8.00(d, 1H)
9.1(s, 1H)
〈실시예 10〉5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
상기 실시예 9와 동일한 방법으로 5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산을 이용하여 미황색고체의 목적화합물 0.8g(수율 : 66.7%)을 얻었다.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6) : 1.0 ∼ 1.3(m, 4H) 1.9 ∼ 2.64(m, 3H)
2.9 ∼ 3.8(m, 6H) 4.0 ∼ 4.90(m, 2H)
6.9(s, 2H) 8.6(s, 1H)
〈실시예 11〉(S)-(-)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-10-(트란스-5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산
상기 실시예 9와 동일한 방법으로 (S)-(-)-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산과 트란스-5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난·이염산염을 이용하여 백색고체의 목적화합물 0.78g(수율 : 76.3%)을 얻었다.
유사한 방법으로 (S)-(-)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-10-(5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산을 제조할 수 있다.
Melting Point : 272℃ (decomp.)
1H-NMR (ppm, DMSO-d6) : 1.5(m, 3H) 1.8 ∼ 2.0(m, 2H)
2.5 ∼ 2.8(m, 3H) 2.9 ∼ 3.1(m, 1H)
3.4 ∼ 3.5(m, 1H) 3.6 ∼ 3.7(m, 1H)
4.0 ∼ 4.2(m, 2H) 4.2 ∼ 4.4(m, 1H)
4.5 ∼ 4.6(m, 1H) 4.8 ∼ 4.9(m, 1H)
7.6(d, 1H) 8.9(s, 1H)
〈실시예 12〉5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(트란스-5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
상기 실시예 9와 동일한 방법으로 5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 트란스-5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난·이염산염을 이용하여 미황색고체의 목적화합물 0.93g(수율 : 68.9%)을 얻었다.
유사한 방법으로 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(5,5'-디플루오로-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산을 제조할 수 있다.
Melting Point : 260℃ (decomp.)
1H-NMR (ppm, DMSO-d6) : 1.0 ∼ 1.3(m, 4H) 1.9 ∼ 2.2(m, 2H)
2.6 ∼ 2.9(m, 3H) 3.0 ∼ 3.2(m, 1H)
3.4(m, 1H) 3.6(m, 1H)
3.9 ∼ 4.1(m, 3H) 7.1(s, 2H)
이하, 본 발명의 항균 화합물로 제조된 제제실시예를 나타낸다.
〈제제실시예 1〉
실시예 10 또는 11화합물 10㎎
유 당 20㎎
전 분 20㎎
스테아린산 마그네슘 적량
상기의 성분을 통상의 정제의 제조방법에 따라 50㎎의 정제로 타정하여 정제를 제조하였다.
〈제제실시예 2〉
실시예 9 또는 12화합물 10㎎
유 당 20㎎
전 분 19㎎
탈 크 1㎎
스테아린산 마그네슘 적량
상기의 성분을 통상의 캅셀제의 제조방법에 따라 50㎎의 젤라틴 캡슐에 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
〈제제실시예 3〉
실시예 10 또는 11화합물 2g
정제라놀린 5g
표백 밀랍 5g
백색 와세린 88g
상기의 성분을 통상의 연고제의 제조방법에 따라 연고제로 제조하였다.
〈제제실시예 4〉
실시예 9 또는 12화합물 200㎎
포도당 250㎎
주사용 증류수 적당량
전체 5ml
상기의 성분을 통상의 주사제의 제조방법에 따라 주사제로 제조하였다.
〈제제실시예 5〉
실시예 10 또는 11화합물 1.0g
이소프로필 미리스테이트/이소프로필
팔미테이트/이소프로필 스테아레이트 혼합물 5.0g
팔미트산 및 모노- 및 디-글리세라이드 혼합물 4.0g
고분자량의 가교결합된 폴리아크릴산 0.5g
세틸팔미테이트 4.0g
45%(intensity)의 수산화나트륨 0.11g
글리세린 3.0g
벤질알코올 3.0g
정제수를 가하여 전체 100ml
상기의 성분을 통상의 크림제의 제조방법에 따라 크림제로 제조하였다.
본 발명은 기존의 퀴놀론 카르복실산계 항균물질들이 그람음성균에는 강한 활성을 나타내고 있으나, 그람양성균에는 약한 활성을 나타내는 단점을 개선하여, 그람음성균 뿐만 아니라 그람양성균에 대해서도 강한 활성을 갖는 새로운 항균제를 제공함으로써 광범위한 세균감염의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (1)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그 염.
    상기식에서,
    R1은 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 4의 저급할로알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 1 또는 2개의 불소원자에 의해 임의로 치환되는 페닐기, 또는 상기 A위치에 폐환되어 치아졸로 또는 옥사진 환을 만든 A-O(또는S)CH2CH(CH3)-N 등이고
    R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이고,
    X 는 수소원자, 할로겐원자, 메틸 또는 아미노기이고,
    A 는 질소원자 또는 C-Y(여기서, Y는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 메톡시 또는 메틸기이다.)를 나타내며,
    Z 는로서 입체이성체 혼합물이나 시스와 트란스 형태의 이성체 또는 각각의 거울상 이성체 및 그 산부가염을 형성할 수 있다.
    2. 다음 화학식 2로 표시되는 퀴놀론 카르복실산을 다음 화학식 3의 입체 이성체 혼합물, 시스와 트란스 형태의 이성체 또는 각각의 거울상 이성체 또는 그 산부가염과 반응시켜서 화학식 1로 표시되는 퀴놀론 카르복실산 유도체를 제조하는 방법.
    상기식에서,
    R1은 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 4의 저급할로알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 1 또는 2개의 불소원자에 의해 임의로 치환되는 페닐기, 또는 상기 A위치에 폐환되어 치아졸로 또는 옥사진 환을 만든 A-O(또는S)CH2CH(CH3)-N 등이고
    R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이고,
    R7은 할로겐원자이고,
    X 는 수소원자, 할로겐원자, 메틸 또는 아미노기이고,
    A 는 질소원자 또는 C-Y(여기서, Y는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 메톡시 또는 메틸기이다.)를 나타내며,
    Z 는로서 입체이성체 혼합물이나 시스와 트란스 형태의 이성체 또는 각각의 거울상 이성체 및 그 산부가염을 형성할 수 있다.
    3. 다음 화학식 3의 입체이성체 혼합물이나 시스와 트란스 형태의 이성체 또는 각각의 거울상 이성체 및 그 산부가염
    4. 다음 화학식 1로 표시되는 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하며, 약제학적으로 사용되는 통상의 담체와 혼합하여 통상의 약제학적 제형으로 제제화한 항균활성을 갖는 약학적 제제.
    상기식에서,
    R1은 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 4의 저급할로알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 1 또는 2개의 불소원자에 의해 임의로 치환되는 페닐기, 또는 상기 A위치에 폐환되어 치아졸로 또는 옥사진 환을 만든 A-O(또는S)CH2CH(CH3)-N 등이고
    R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이고,
    X 는 수소원자, 할로겐원자, 메틸 또는 아미노기이고,
    A 는 질소원자 또는 C-Y(여기서, Y는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 메톡시 또는 메틸기이다.)를 나타내며,
    Z 는로서 입체이성체 혼합물이나 시스와 트란스 형태의 이성체 또는 각각의 거울상 이성체 및 그 산부가염을 형성할 수 있다.
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