KR20000053224A - 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효 성분으로 하는 의약 - Google Patents

신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효 성분으로 하는 의약 Download PDF

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기스케 와구나가, 구사이 요시히로
와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤
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Abstract

다음 일반식(1)
[식중, R1은 기-OH, 그의 보호기 또는 (알킬)아미노기를 나타내고, R2는 H, -NO2, (보호)아미노기, (보호)히드록실기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 나타내고, R3은 할로겐원자, H, -NO2, 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 아미노기를 나타내고, R4는 아지드기, (치환)히드라지노기, (치환)아미노기, 저급알콕시기, 또는 히드록실기를 나타내고, R5, R6및 R7은 H, -NO2, 할로겐원자 또는 저급알킬기를 나타내고, R8은 -NO2, (치환)아미노기, -OH, 저급알콕시기를 나타내고, A는 N, 또는 C-R12(여기서, R12는 H, 할로겐원자, (치환)저급알킬기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 저급알콕시기, 저급알킬티오기 또는 니트로기를 나타낸다)를 나타내고, B는 N 또는 C-R13(여기서, R13은 H 또는 할로겐원자를 나타낸다)을 나타낸다.]
로 표시되는 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효성분으로 하는 의약에 관한 것이다. 우수한 항균작용과 경구흡수성을 가짐과 동시에 부작용이 적고, 또한 합성도 용이하다.

Description

신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효 성분으로 하는 의약 {NOVEL PYRODONECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE OR SALT THEREOF AND MEDICINE COMPRISING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT}
피리돈카르복실산을 기본골격으로 하는 화합물중에는 뛰어난 항균력과 폭넓은 항균 스펙트럼을 가지므로, 합성 항균제로서 유용한 것이 다수 알려져 있다. 그 중에서도, 노르플록사신(일본국 특개소 141286/1978호 공보), 에녹사신(일본국 특개소 31042/1980호 공보), 오플록사신(일본국 특개소 46986/1982호 공보), 시프로플록사신(일본국 특개소 74667/1983호 공보), 토수플록사신(일본국 특개소 228479/1985호 공보) 등은 감염증치료제로서, 임상에 있어서 넓게 사용되고 있다.
그러나, 이들 화합물은 항균력, 장관흡수성, 대사 안정성 및 부작용, 특히 광독성, 세포 독성 등의 점에서 아직 불충분한 것이었다. 또, 나프티리딘 골격 또는 퀴놀린 골격의 7위치에 환상 아미노기가 치환된 피리돈카르복실산 유도체도 알려져 있지만(WO96/12704), 보다 흡수성이 뛰어나고, 또한 합성도 용이한 화합물의 개발이 요망되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 항균력, 장관흡수성, 대사 안정성 및 부작용, 특히 광독성, 세포 독성 등의 점을 만족하는 신규 화합물 및 이를 함유하는 의약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 뛰어난 항균 작용과 경구 흡수성을 가지는 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염 및 이를 함유하는 의약에 관한 것이다.
이러한 실정에서, 본 발명자들은 예의 연구하여 각종 화합물을 합성하고, 그 의 항균 활성, 흡수성, 부작용 등에 대해서 검토한 결과, 특정의 피리돈카르복실산 유도체가 상기의 점을 구비하는 것인 것을 발견하고, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은, 다음 일반식(1)
[식중, R1은 기-OR9(여기서, R9는 수소원자 또는 카르복시-보호기를 나타낸다), 아미노기 또는 저급알킬아미노기를 나타내고, R2는 수소원자, 니트로기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 히드록실기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 나타내고, R3은 할로겐원자, 수소원자, 니트로기, 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 아미노기를 나타내고, R4는 니트로기, 아지드기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 히드라지노기, 기-NR10R11(여기서, R10및 R11은 동일 또는 다른 것이어도 좋은 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 저급알케닐기, 시클로저급알킬기, 포화복소환식기 또는 아미노보호기를 나타낸다), 저급알콕시기 또는 히드록실기를 나타내고, R5, R6및 R7은 동일 또는 다른 것이어도 좋은 수소원자, 니트로기, 할로겐원자 또는 저급알킬기를 나타내고, R8은 니트로기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아미노기, 히드록실기 또는 저급알콕시기를 나타내고, A는 질소원자 또는 기 C-R12(여기서, R12는 수소원자, 할로겐원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 저급알콕시기, 저급알킬티오기 또는 니트로기를 나타낸다)를 나타내고, B는 질소원자 또는 기 C-R13(여기서, R13은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다)을 나타낸다.]
으로 표시되는 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염과 약학적 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염의 의약으로서의 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염의 유효량을 사람을 포함한 포유동물, 어패류 또는 조류에게 투여하는 것을 특징으로 하는 감염증의 치료 방법을 제공하는 것이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
이하, 본 발명에 대해서 더 상세히 설명한다. 또한, 본 발명의 상기 일반식(1)으로 표시되는 피리돈카르복실산 유도체의 치환기에 있어서, ″저급″ 이란 치환기가 직쇄 또는 분지쇄인 경우, 탄소수 1∼7의 것을 의미하나, 특히 탄소수 1∼5의 것이 바람직하고, 환상인 경우, 탄소수 3∼7의 것을 의미한다.
상기 일반식(1)중, R9로 표시되는 카르복시-보호기란 카르복실산 에스테르의 에스테르 잔기를 의미하며, 비교적 용이하게 이탈하여 대응하는 유리 카르복실기를 생성하는 임의의 것을 들 수 있으며, 그의 구체예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기 등의 저급알킬기; 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기, 헵테닐기 등의 저급알케닐기; 벤질기 등의 탄소수 7∼11의 아랄킬기; 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6∼14의 아릴기 등, 가수분해, 접촉 환원 등의 온화한 조건으로 처리함으로서 이탈하는 것, 또는 아세톡시메틸기, 피바로일옥시메틸기 등의 저급알카노일옥시저급알킬기; 메톡시카르보닐옥시메틸기, 1-에톡시카르보닐옥시에틸기 등의 저급알콕시카르보닐옥시 저급알킬기; 메톡시메틸기 등의 저급알콕시저급알킬기; 프탈리딜기 등의 락토닐기; 2-디메틸아미노에틸기 등의 디저급알킬아미노저급알킬기; (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소-4-일)메틸기 등의 생체내에서 용이하게 이탈하는 것 등을 들 수 있다.
R9로서는 수소원자가 특히 바람직하다. R1로 표시되는 저급알킬아미노기란 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼7의 저급알킬기로 1 또는 2치환된 아미노기를 의미하며, 예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 메틸에틸아미노기 등을 들 수 있다.
R2로 표시되는 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어 있어도 좋은 히드록실기의 보호기로서는 아미노기 및 히드록실기를 화학반응으로부터 보호하고, 소망의 반응의 종료후에 용이하게 제거될 수 있는 것이면 어떠한 것이어도 좋고, 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 피바로일기, 헥사노일기 등의 저급알카노일기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등의 저급알콕시카르보닐기; 벤조일기, 톨루오일기, 나프토일기 등의 아로일기; 벤질 옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기 등의 아랄킬옥시카르보닐기, 벤질기, 페네틸기, 벤즈히드릴기, 트리틸기 등의 아랄킬기 등을 들 수 있다.
R2로 표시되는 저급알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 1-에틸프로필기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기 등의 탄소수 1∼7의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 들 수 있고, 그 중에서도 메틸기가 바람직하다.
R2로 표시되는 저급알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, t-부톡시기 등의 탄소수 1∼7의 것을 들 수 있고, 그 중에서도 메톡시기가 바람직하다.
R3으로 표시되는 할로겐원자로서는 불소 원자, 염소원자, 브롬원자 및 요드원자를 들 수 있고, 그 중에서도 불소 원자가 특히 바람직하다.
R3으로 표시되는 저급알킬기로서는 R2에서 나타낸 것과 같은 것을 들 수 있으며, 그 중에서도 메틸기가 바람직하다.
R3으로 표시되는 저급알콕시기로서는, R2에서 나타낸 것과 같은 것을 들 수 있고, 특히 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등의 탄소수 1∼7의 것이 바람직하고, 그 중에서도 메톡시기가 바람직하다.
R4로 표시되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 히드라지노기의 치환기로서는 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기 등의 저급알킬기 등을 들 수 있다. 치환기를 가지고 있어도 좋은 히드라지노기로서는 1-메틸히드라지노기가 특히 바람직하다.
R4로 표시되는 기 -NR10R11중, R10및 R11로 표시되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기란 R2에서 나타낸 것과 같은 저급알킬기 이외에 할로겐원자, 히드록실기, 저급알콕시기 또는 아미노기로 1치환 또는 다치환된 저급알킬기를 의미하고, 여기서 말하는 할로겐원자, 저급알콕시기로서는, 각각 R3에서 나타낸 것과 같은 것을 들 수 있다. 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기의 바람직한 예로서는 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시1-메틸 에틸기, 2-히드록시-n-프로필기, 3-히드록시-n-프로필기, 2,3-디히드록시-n-프로필기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필기, 2-히드록시3-메톡시프로필기, 3-플루오로-2-히드록시프로필기, 메톡시에틸기, 아미노메틸기, 아미노에틸기, 아미노프로필기, 2-아미노-1-메톡시에틸기 등을 들 수 있다.
R4로 표시되는 기 -NR10R11중, R10및R11로 표시되는 저급알케닐기로서는, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 알릴기가 바람직하다.
R4로 표시되는 기 -NR10R11중, R10및 R11로 표시되는 시클로저급알킬기로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등의 탄소수 3∼7의 시클로알킬기를 들 수 있고, 그 중에서도 시클로프로필기가 바람직하다.
R4로 표시되는 기 -NR10R11중, R10및 R11로 표시되는 포화복소환식기로서는 적어도 환내에 질소원자, 산소원자 또는 유황 원자를 1개 함유하는 탄소수 2∼8의 포화복소환식기를 말하고, 예를 들면, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 옥세타닐기, 몰포리노기, 티오몰포리노기, 옥사졸리디닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피롤리디닐기, 옥세타닐기이다.
R4로 표시되는 기 -NR10R11중, R10및 R11로 표시되는 아미노보호기로서는 아미노기를 화학반응으로부터 보호하고, 소망의 반응 종료후에 용이하게 제거할 수 있는 것이면 어떤 것이어도 좋고, R2로 나타낸 것과 같은 것을 들 수 있다.
R4로 표시되는 저급알콕시기로서는, R2에서 나타낸 것과 같은 것을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시기이다.
기 -NR10R11의 바람직한 예로서는 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 알릴아미노기, 3-히드록시-n-프로필아미노기, 2-히드록시에틸아미노기, 3-히드록시-n-프로필아미노기, 2-히드록시-1-메틸 에틸아미노기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 아미노기 및 메틸아미노기가 특히 바람직하다.
R5, R6및 R7로 표시되는 할로겐원자로서는 R3에서 나타낸 것과 같은 것을 들 수 있고, 그 중에서도 불소 원자 및 염소원자가 바람직하고, 특히 불소 원자가 바람직하다.
R5, R6및 R7로 표시되는 저급알킬기로서는, R2에서 나타낸 것과 같은 것이 들 수 있고, 그 중에서도 메틸기가 바람직하다.
R5, R6및 R7의 조합으로서는, R5가 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알킬기이고, R6가 수소원자이며, R7이 할로겐원자인 조합이 바람직하며, 이들중, R5가 수소원자, 불소원자, 염소원자 또는 메틸기이고, R6가 수소원자이고, R7이 불소원자인 조합이 특히 바람직하다.
R8로 표시되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아미노기에서의 치환기로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기 등의 저급알킬기; 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기, 헵테닐기 등의 저급알케닐기; 벤질기, 1-페닐에틸기 등의 아랄킬기; 페닐기, 나프틸기 등의 아릴기; 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기 등의 저급알카노일기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등의 저급알콕시카르보닐기; 벤조일기, 나프토일기 등의 아로일기; 글리실, 로이실, 바릴, 알라닐, 페닐알라닐, 알라닐-알라닐, 글리실-바릴, 글리실-글리실-바릴 등의 아미노산 잔기 또는 올리고펩티드 잔기 및 이들의 관능기가 아실기, 저급 아랄킬기 등의 펩티드화학에서 관용의 보호기로 보호된 아미노산 잔기 또는 올리고펩티드 잔기 등을 들 수 있다. 이것들의 치환기는 1∼2개의 동종 혹은 이종의 것에서 임의로 선택할 수 있다. 이러한 아미노산 잔기 또는 펩티드잔기로 보호된 화합물은 수용성이 향상되는 것이 기대된다.
치환기를 가지고 있어도 좋은 아미노기의 바람직한 것으로서는, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디-저급알킬아미노기, 저급알카노일아미노기, 아미노산-치환아미노기 및 올리고펩티드-치환 아미노기를 들 수 있다. 더욱이 바람직한 R8의 예로서는 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기 등을 들 수 있고, 이들 중에서도 아미노기가 특히 바람직하다.
R8로 표시되는 저급알콕시기로서는 R3에서 나타낸 것과 같은 것을 들 수 있고, 그 중에서도 메톡시기가 바람직하다.
A가 기 C-R12인 경우의 R12로 표시되는 할로겐원자 및 저급알콕시기로서는 R3에서 나타낸 것과 같은 것을 들 수 있고, 할로겐원자로서는 특히, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하고, 저급알콕시기로서는 메톡시기가 바람직하다. 또, R12로 표시되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기 및 저급알케닐기로서는, R4로 표시되는 기 -NR10R11중에서, R10및 R11로 나타낸 것과 같은 것을 들 수 있고, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기로서는, 특히 트리플루오로메틸기 등의 할로겐원자로 치환된 저급알킬기, 히드록시메틸기 등의 히드록시기로 치환된 저급알킬기가 바람직하고, 저급알케닐기로서는, 비닐기, 1-프로페닐기 등이 바람직하다.
또한, R12로 표시되는 저급알키닐기로서는, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기 등을 들 수 있고, 이들중 에티닐기가 바람직하고, 저급알킬티오기로서는 메틸티오기, 에틸티오기 등을 들 수 있고, 이들 중 메틸티오기가 바람직하다.
B가 기 C-R13인 경우의 R13으로 표시되는 할로겐원자로서는 R3에서 나타낸 것과 같은 것을 들 수 있다.
또한, 식(1)의 화합물은 A가 질소원자를 나타내는 경우에는 나프티리딘 골격을 가지고, A가 기 C-R12를 나타내는 경우에는 퀴놀린 골격을 갖는 것으로 되나, A가 C-Cl, C-Br 또는 C-CH3인 경우가 특히 바람직하다.
일반식(1)에서 보다 바람직한 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A 및 B의 조합은 R1이 히드록실기(R9=H); R2가 수소원자; R3이 할로겐원자; R4가 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기 또는 저급알카노일아미노기; R5및 R7이 할로겐원자; R6이 수소원자; R8이 아미노기, 저급알킬아미노기 또는 저급알카노일아미노기; A가 C-H, C-Cl, C-Br 또는 C-CH3; B가 질소원자 또는 C-H인 경우이다.
더욱 바람직한 조합은 R1이 히드록시기(R9=H); R2가 수소원자; R3이 불소원자; R4가 아미노기 또는 메틸아미노기; R5및 R7이 불소원자; R6가 수소원자; R8이 아미노기 또는 메틸아미노기; A가 C-Cℓ, C-Br 또는 C-CH3; B가 질소원자 또는 C-H의 경우이다.
본 발명의 피리돈카르복실산 유도체(1)의 염으로서는 산부가염 및 염기부가염의 모두를 포함하며, 또한 이 염에는 붕소화합물과의 킬레이트염을 형성한 것도 포함한다. 산부가염으로서는 예를 들면, (A-1) 염산, 황산 등의 광산과의 염, (A-2) 포름산, 시트르산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸말산, 말레인산 등의 유기 카르복실산과의 염, (A-3) 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메??틸렌술폰산, 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염을 들 수 있으며, 또한 염기부가염으로서는 예를 들면, (B-1) 나트륨, 칼륨 등의 알카리금속과의 염, (B-2) 칼슘, 마그네슘 등의 알카리토류금속과의 염, (B-3) 암모늄염, (B-4) 메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸몰포린, 디에틸아민, 시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 함질소 유지염기와의 염을 들 수 있다. 또한 붕소화합물로서는 불화붕소 등의 할로겐화붕소, 아세톡시붕소 등의 저급아실옥시붕소를 들 수 있다.
피리돈카르복실산 유도체(1) 또는 그의 염은 미용매화형뿐만 아니라, 수화물 또는 용매화물로서도 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 그의 모든 결정형 및 수화 또는 용매화물을 포함하는 것이다.
피리돈카르복실산 유도체(1) 또는 그의 염은 광학 활성체로서 존재할 수 있고, 이들의 광학 활성체, 라세미체, 기타 광학 이성체 혼합물도 본 발명의 화합물에 포함된다. 또한, 화합물(1)은 다른 입체 이성체(시스형, 트랜스형)로서 존재할 수 있고, 이들의 입체 이성체도 본 발명의 화합물에 포함된다.
피리돈카르복실산 유도체(1) 또는 그의 염은, 치환기의 종류 등에 따라 적당한 임의의 방법을 선택하여 제조할 수 있으나, 그의 일예를 들면 다음과 같다.
[식중, R9a는 카르복시-보호기를 나타내고, R14는 저급알킬기를 나타내고, L1은 할로겐원자를 나타내고, L2는 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고, L2a는 할로겐원자, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고, R2a는 수소원자, 니트로기, 보호된 아미노기, 보호된 히드록실기 또는 저급알킬기를 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, A 및 B는 전기와 같은 의미를 가진다.]
즉, 화합물(A)에 오르토포름산 에스테르류[(R14O)3CH]를 반응시켜 아크릴산 에스테르 유도체(B)로 한다(공정 1). 이 에스테르 유도체(B)에 아미노 화합물(C)을 반응시켜 화합물(D)로 한다(공정 2). 또한 별법으로 화합물(A)에 아세탈과 반응시킨 후, 아미노 화합물(C)을 반응시켜 화합물(D)로 한다(공정 3). 이어서 환화반응에 걸어 나프티리딘환 또는 퀴놀린환을 형성하여 화합물(E)을 얻는다(공정 4). 이어서 이를 소망에 따라 가수분해하거나(공정 5), 또는 R2a에서의 보호된 히드록실기 및 보호된 아미노기의 보호기를 탈보호하거나, 또는 니트로기를 환원한 후(공정 6-1), 소망에 따라 가수분해함으로서(공정 6-2) 화합물(F)이 얻어진다. 여기서, 화합물(E)중 L2가 니트로기인 화합물 및 화합물(F)중 L2a가 니트로기 또는 아미기인 것은 본 발명 화합물에 포함된다. 다음에, 화합물(F)중 L2a가 할로겐원자인 화합물에, HNR10R11을 반응시킴으로서 일반식(1)에서 R4가 기 -NR10R11인 본 발명 화합물(G)이 얻어진다(공정 7). 동일 화합물에 아지드 화합물을 반응시킴으로서 일반식(1)에서 R4가 아지드기인 본 발명 화합물(H)이 얻어진다(공정 8). 또한, 화합물(F)중 L2a가 니트로기인 화합물을 환원하거나(공정 9), 또는 화합물(H)을 환원함으로서 일반식(1)에서 R4가 아미노기인 본 발명 화합물(I)이 얻어진다.
(공정 1)
이 공정은 무용매하 또는 적당한 용매중, 화합물(A)에 오르토포름산 에스테르류[(R14O)3CH]를 반응시켜 아크릴산 에스테르 유도체(B)로 하는 공정이다.
이 반응에서 이용되는 오르토포름산 에스테르는 R14가 메틸기 및 에틸기인 것이 바람직하고, 또한 그의 사용량은 화합물(A)에 대해 등몰이상, 특히 약 1∼10배몰이 바람직하다. 또한, 반응 보조제로서, 무수 아세트산 등의 카르복실산 무수물을 가하면 수율이 향상되어 바람직하다. 이러한 반응 보조제의 량은 화합물(A)에 대해 등몰이상, 특히 약 1∼10배몰이 바람직하다. 또한, 여기서 이용되는 용매로서는 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류가 이용된다. 이 반응은 통상 0∼160℃, 바람직하게는 50∼150℃에서 행해지고, 반응시간은 통상 10분∼48시간, 바람직하게는, 1∼10시간이다.
(공정 2)
이 공정은 무용매하 또는 적당한 용매중 아크릴산 에스테르 유도체(B)에 아미노 화합물(C)을 반응시켜 화합물(D)로 하는 반응이다.
아미노 화합물(C)의 사용량은 아크릴산 에스테르 유도체(B)에 대해서 등몰이상, 특히 유도체(B)에 대해서 1∼2배몰이 바람직하다. 또한, 여기서 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 주지 않는 것이면 어느 것이나 좋으며, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 리그로인 등의 지방족탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류 등을 들 수 있다. 이 반응은, 통상 0∼150℃, 바람직하게는 0∼100℃에서 행해지고, 반응시간은 통상 10분∼48시간이다.
(공정 3)
이 제조법에서는 상기 공정1 및 공정2 대신에 화합물(A)에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 또는 N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 등의 아세탈을 반응시킨 후, 아미노 화합물(C)을 반응시켜 화합물(D)로 유도하는 공정(공정 3)을 이용할 수 있다. 이 공정에 있어서 아세탈과의 반응에 사용되는 용매로서는 이 반응에 영향을 주지 않는 한 어떠한 것이라도 좋으며, 구체적으로는 전술한 공정 2에서 든 것과 같은 것을 이용할 수 있다. 이 반응은 통상 0∼150℃, 바람직하게는 실온∼100℃에서 행해지고, 반응시간은 통상 10분∼48시간, 바람직하게는 1∼10시간이다.
(공정 4)
이 공정은 화합물(D)을 환화반응에 걸어 나프티리딘환 또는 퀴놀린환을 형성하여 화합물(E)을 얻는 반응이다.
이 반응은 염기성 화합물의 존재하 또는 비존재하에서 적당한 용매중 행해진다. 이러한 염기성 화합물로서는 금속 나트륨, 금속 칼륨 등의 알칼리 금속류; 수소화나트륨, 수소화칼슘 등의 금속 수소화물; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염류; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드 등의 알콕시드류; 불화나트륨, 불화칼륨 등의 금속 불화물; 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센(DBU) 등의 유기염류를 들 수 있다. 그의 사용량은 화합물(D)에 대해 등몰이상, 특히 약 1∼2배몰이 바람직하다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 주지 않는 한 어떠한 것이라도 사용할 수 있으며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 모노글라임 등의 에테르류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성용매를 들 수 있다. 이 반응은, 통상 0∼200℃, 바람직하게는 실온∼180℃에서 행해지고, 반응시간은 통상 5분∼24시간이다.
(공정 5)
이 공정은 소망에 의해 화합물(E)을 가수분해하여 R9a로 표시되는 카르복시-보호기를 이탈시킴으로서 화합물(F)중 R2가 수소원자, 니트로기, 보호된 아미노기 또는 보호된 히드록실기인 것을 얻는 공정이다.
이 공정은, 통상의 가수분해 반응에 이용되는 반응 조건의 모두 적용할 수 있고, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 염기성 화합물; 염산, 황산, 브롬화수소산 등의 광산; 또는 p-톨루엔술폰산, 아세트산 등의 유기산 등의 존재하에서 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 아세트산 등의 용매 또는 이들의 혼합 용매중에서 행해진다. 이 반응은 통상 실온∼180℃, 바람직하게는 실온∼140℃에서 행해지고, 반응시간은 통상 1∼24시간이다. 또한, 이 공정에 있어서, 화합물(E)의 R8이 아랄킬아미노기, 아실아미노기 등의 보호아미노기인 경우에는 동시에 당해 보호기를 이탈시킬 수 있다.
(공정 6-1) 및 (공정 6-2)
화합물(F)중 R2가 아미노기 또는 히드록실기인 것에 대하여는, 상기 (공정 5) 대신에 이하에 상술하는 (공정 6-1) 및 (공정 6-2)에 의해 제조할 수 있다. 즉, 이러한 화합물은 화합물(E)중 R2a가 보호 히드록실기 또는 보호아미노기인 화합물의 당해 보호기를 이탈시킴으로서 또는 R2a가 니트로기인 화합물의 당해 니트로기를 환원함으로서 히드록실기 또는 아미노기로 한 후(공정6-1), 소망에 따라 R9a로 표시되는 카르복시-보호기를 이탈시켜 수소원자함으로서 제조할 수 있다(공정6-2).
(공정 6-1)
이 공정은 화합물(E)에서 R2a에서 당해 히드록실 보호기, 아미노보호기를 이탈시키거나, 또는 R2a로 표시되는 니트로기를 아미노기로 변환시키는 공정이다. 또한, 화합물(E)의 L2가 니트로기인 경우에는, 이것도 이 공정에서 아미노기로 변환된다.
이 반응에는 일반적으로 이용되고 있는 환원반응을 적용할 수 있다. 즉, 산성 용액중, 아연, 철, 주석, 염화주석(Ⅱ) 등을 이용하는 용해 금속 환원; 황화나트륨, 나트륨히드로술피드, 아2치온산나트륨 등의 황화물을 이용한 환원 및 백금, 라니 닉켈, 백금-흑(Pt-C), 팔라듐-탄소(Pd-C) 등을 이용한 접촉환원법을 들 수 있고, 그 중에서도, 아세트산 용액중에서 철을 이용하는 방법이 바람직하다. 또한, 이 반응은 통상 0∼100℃, 바람직하게는 실온∼50℃에서 행해지고, 반응 시간은 수분∼72시간, 바람직하게는 10분∼24시간이다.
또한, 히드록실 보호기 또는 아미노보호기를 이탈하는 경우에는 보호기의 종류(예를 들면, 벤질기)에 따라서는 상술한 환원반응 이외의 산성 조건하에서의 가수분해도 가능하다. 이 경우는 염산, 염산/1,4-디옥산, 염산/아세트산, 브롬화수소산, 브롬화수소산/아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 존재하, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 물, 메탄올 등의 알코올류 등의 용매중에서 행할 수 있고, 반응 온도는, 통상 0∼100℃, 바람직하게는 실온∼100℃이고, 반응 시간은 수분∼72시간, 바람직하게는 3∼48시간이다.
또한, 여기에 나타낸 조건의 조합에 따라서는 보호기의 이탈과 동시에 후술의 (공정6-2)에서 나타내는 카르복시-보호기의 이탈(가수분해)도 가능하다.
(공정 6-2)
이 공정은, 상기 (공정 6-1)에서 얻어진 화합물의 R9a로 표시되는 카르복시-보호기를 가수분해에 의해 이탈하고, 수소원자로 함으로서 화합물(F)로 하는 반응이다. 이 반응은 (공정 5)에 있어서 나타낸 조건과 같은 조건으로 할 수 있다.
(공정7)
이 공정은 화합물(F)중 L2a가 할로겐원자인 화합물에 HNR10R11로 표시되는 화합물을 반응시켜서 일반식(1)에서 R4가 기 -NR10R11인 이 발명 화합물(G)을 얻는 반응이다.
여기서, HNR10R11이 유리 아미노기를 가지는 경우는 당해 아미노기를 적당한 보호기로 보호해 반응시키고, 반응후, 탈보호할 수 있다.
이 반응은 물; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 메탄올, 에탄올 등의 알코올류; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 모노글라임 등의 에테르류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈 등의 비프로톤성 극성용매; 아세토니트릴, 피리딘 등의 반응에 영향을 주지 않는 용매중, 필요에 따라 산중화제, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, N-메틸피롤리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센(DBU) 등의 존재하 실온∼160℃에서 행해진다. 반응시간은 수분∼48시간, 바람직하게는 10분∼24시간이다. 화합물 HNR10R11의 사용량은 화합물(F)에 대해 등몰이상, 특히 약 1∼5배몰이 바람직하다. 또한, R1이 기OR9a(여기서 R9a는 카르복시-보호기를 나타낸다)인 경우, 소망에 따라 가수분해함으로서 히드록실기로 할 수 있다.
(공정 8)
이 공정은 화합물(F)중 L2a가 할로겐원자인 화합물에 아지드 화합물을 반응시켜 일반식(1)에서 R4가 아지드기인 본 발명 화합물(H)을 얻는 반응이다.
여기서 사용되는 아지드 화합물로서는, 예를 들면 나트륨아지드, 트리메틸실릴아지드 등을 들 수 있고, 반응은 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매중, -20∼100℃에서 5분∼5시간 행하는 것이 바람직하다. 얻어진 화합물(H)은 소망에 따라 환원 반응시킴으로서 아미노체로 할 수 있다.
(공정 9)
이 공정은 화합물(F)중 L2a가 니트로기인 본 발명 화합물을 직접 환원 반응시켜 니트로기를 아미노기로 변환하는 반응이다.
환원은 (공정6-1)에서 예로 든 것과 같은 일반적으로 이용되는 방법을 적용할 수 있고, 그 중에서도 아세트산 용액중에서 철을 이용하는 방법이 바람직하다.
또한, 본 발명 화합물(1)중, R9가 수소원자인 화합물은, 예를 들면 이하의 반응식에 따라, R9가 카르복시-보호기인 본 발명 화합물(1)로 변환할 수 있다.
[식중, R9b는 카르복시-보호기를 나타내고, L3은 할로겐원자를 나타내고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A 및 B는 전기와 같은 의미를 가진다. ]
즉, 본 발명 화합물(K)은 본 발명 화합물(J)에 할로겐 화합물(R9b-L3)을 반응시킴으로서 얻어진다. 여기서, 사용되는 용매로서는 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성용매류; 아세토니트릴 등의 불활성 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 통상 실온∼100℃부근이다. 이 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 염기성화합물의 존재하에서 하는 것이 수율 등의 면에서 바람직하다.
또한, 원료 화합물(A)은 예를 들면 이하의 문헌에 기재의 방법 또는 이에 준하는 방법으로 제조할 수 있다.
(1) J. Heterocyclic Chem. 22, 1033(1985)
(2) Liebigs Ann. Chem. 29(1987)
(3) J. Med. Chem,, 31, 991(1987)
(4) J. Or g. Chem. 35, 930(1970)
(5) 일본국 특개소 246541/1987호
(6) 일본국 특개소 26272/1987호
(7) 일본국 특개소 145268/1988호
(8) J. Med. Chem., 29, 2363(1986)
(9) J. Fluorin Chem., 28, 361(1985)
(10) 일본국 특개소 198664/1988호
(11) 일본국 특개소 264461/1988호
(12) 일본국 특개소 104974/1988호
또한, 원료 화합물(C)은 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, WO97/11068호 및 PCT/JP97/01233호에 기재된 바와 같은 공지의 할로겐-아민 치환 반응에 따라, 6원환을 구성하는 탄소원자에 결합하고 있는 할로겐원자를 아민 유도체로 치환함으로서 제조할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 본 발명의 화합물은 통상의 방법에 따라 분리, 정제할 수 있다. 분리, 정제 조건에 따라서, 염의 형태, 유리 카르복실산이나 유리 아민의 형태로 얻어지나, 이들은 소망에 따라 서로 변환되며, 목적하는 형태의 본 발명의 화합물이 제조된다.
본 발명 화합물(1) 또는 그의 염은 항균제로서 주사, 경직장, 점안 등의 비경구 투여 또는 고형 또는 액체 형태로 경구투여 등을 위한 제약상 허용될 수 있는 담체와 함께 조성물을 처방할 수 있다.
주사제의 형태로서는 제약상 허용되는 무균수, 비수용액, 현탁액, 유탁액 등을 들 수 있다. 적당한 비수담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로서는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유 등의 식물유, 올레인산에틸 등의 주사가능한 유기 에스테르 등을 들 수 있다. 이러한 조성물에는 보조제, 예를 들면 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제 등을 배합할 수 있다. 이들 조성물은 예를 들면 세균 유지 필터에 의한 여과에 의해서, 또는 사용 직전에 멸균제를 혼입하거나, 또는 다른 멸균 주사가능한 매질에 용해할 수 있는 무균 고형 조성물의 형태에서 멸균제를 혼입함으로서 멸균할 수 있다.
점안 투여를 위한 제제의 경우는 바람직하게는, 본 발명 화합물 이외에 용해 보조제, 보존제, 등장화제 및 증점제 등을 첨가할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제로서는, 캅셀제, 정제, 환제, 산제, 과립제 등을 들 수 있다. 이 고형제제의 조제시에 본 발명 화합물을 적어도 1종류의 불활성 희석제, 예를 들면 슈크로우즈, 젖당, 전분 등과 혼화한다. 이 제제는 또한 통상의 제제화에서 불활성희석제 이외에, 또 다른 첨가제, 예를 들면 스테아린산마그네슘 등의 활택제를 배합할 수 있다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우에는, 다시 완충제를 이용해도 좋다. 정제 및 환제에는 장용성 피막을 하여도 좋다.
경구투여를 위한 액체제제에는, 당업자들에게 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물을 함유하는 제약상 허용하고 얻는 유제, 용액, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 등을 들 수 있다. 이러한 불활성 희석제이외에 조성물에는 보조제, 예를 들면 습윤제, 유화, 현탁제 및 감미, 조미 및 향미제도 배합할 수 있다.
경직장 투여를 위한 제제에는 바람직하게는 본 발명 화합물에 부형제, 예를 들면 카카오 버터, 좌제 왁스 등을 함유하고 있어도 좋다.
본 발명 화합물(1) 또는 그의 염의 투여량은 투여되는 화합물의 성상, 투여 경로, 소망의 처치기간 및 기타의 요인에 의해 좌우되지만, 일반적으로 성인 1일당 약 0.1∼1,000 ㎎/㎏, 특히 약 0.5∼100 ㎎/㎏이 바람직하다. 또, 소망에 따라, 1일량을 2∼4회에 분할하여 투여할 수 있다.
본 발명 화합물(1) 및 그의 염은 극히 항균 효과가 높고, 광독성, 세포독성이 낮기 때문에, 인체 및 동물용의 감염증 예방약 또는 치료약으로서, 또한 물고기병약, 농약, 식품 보존제 등으로서 넓게 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 항바이러스 작용, 특히 항HIV(사람 면역 부전 바이러스)작용을 갖는 것을 기대할 수 있고, 에이즈의 예방 또는 치료의 효과가 있다고 생각된다.
이하, 실시예 및 참고예를 들어 본 발명을 다시 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것이 아니다.
참고예 1
메틸 2,5-디플루오로-3-메틸-4-니트로벤조에이트의 합성:
메틸 4-아미노-2,5-디플루오로-3-메틸벤조에이트 7.5 g에 트리플루오로아세트산 50 ㎖, 아세트산 50 ㎖ 및 과붕산나트륨4수화물 26.6 g을 가하고, 60℃에서 24시간 교반했다. 반응액중의 불용물을 여과하여 제거하고, 여액에 클로로포름을 가하고 물로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하 증류하여 표기 화합물 6.1 g을 적갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ:
2.34(d, J=3Hz, 3H), 3.98(s, 3H), 7.68(dd, J=6Hz, J=9Hz, 1H)
참고예 2
2,5-디플루오로-3-메틸-4-니트로벤조산의 합성:
메틸 2,5-디플루오로-3-메틸-4-니트로벤조에이트 9.1 g에 농염산 15 ㎖ 및 아세트산 5 ㎖을 가하고, 3시간 가열 환류했다. 실온으로 내린 후, 물을 가하고 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하 증류하여 표기 화합물 6.1 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCℓ3)δ:
2.37(d, J=3Hz, 3H), 7.75(m, 1H)
참고예 3
에틸 2,5-디플루오로-3-메틸-4-니트로벤조일아세테이트의 합성:
마그네슘 733 ㎎, 에탄올 3 ㎎ 및 4염화탄소 0.1 ㎖을 3구 플라스코중, 실온에서 교반하고, 활성화한 후, 에틸말로네이트 4.5 ㎖의 테트라히드로푸란 20 ㎖ 용액을 천천히 적하하고, 80℃에서 4시간 교반했다. 실온으로 한 후, -40℃에 냉각했다. 2,5-디플루오로-3-메틸-4-니트로벤조산 6.1 g의 메틸렌클로라이드 10 ㎖용액에 옥사릴클로라이드 2.5 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 3방울을 가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 용매를 감압하 증류했다. 톨루엔을 가하여 공비 증류하고, 잔사를 테트라히드로푸란 15 ㎖에 용해시키고, 앞의 반응액중에 -40℃에서 천천히 적하했다. 적하 종료후, 실온으로 하고, 하룻밤 교반했다. 용매를 감압하 증류한 후, 잔사에 농염산 5 ㎖을 가하여 pH 2부근으로 하고, 클로로포름으로 추출하고, 용매를 감압하 증류했다. 잔사에 물 20 ㎖ 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 250 ㎎을 가하고, 5.5시간 가열 환류했다. 실온으로 한 후, 물을 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 에틸아세테이트:헥산=1:7)에 걸어 표기 화합물 6.0 g을 적색 유상물로서 얻었다.
실시예 1
1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-8-메틸-7-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산에틸 에스테르의 합성:
에틸 2,5-디플루오로-3-메틸-4-니트로벤조일아세테이트 6.0 g에 무수 아세트산 13.7 g 및 트리에틸 오르토포르메이트 5.1 g을 가하고, 3시간 가열 환류했다. 실온으로 한 후, 과잉의 시약을 감압하 증류했다. 다시, 톨루엔을 가하고 공비 증류했다. 잔사의 3분의 1 양에 에탄올 10 ㎖을 가하고, N-tert-부톡시카르보닐-2,4-디플루오로-m-페닐렌디아민 1.7 g의 에탄올 10 ㎖용액을 적하하고, 실온에서 30분간 교반했다. 용매를 감압하 증류하여 황색 고체 1.8 g을 얻었다. 얻어진 화합물 1.8 g과 탄산칼륨 900 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖용액에 가하고, 50℃에서 0.5시간 교반했다. 반응액에 에틸아세테이트를 가하고, 물로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하 증류했다. 잔사에 에탄올을 가하고, 고체를 여과하여 표기 화합물 760 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 198-199℃
1H-NMR (CDCℓ3)δ:
1.41(t, J=7Hz, 3H), 1.52(s, 9H), 1.85(s, 3H), 4.41(q, J=7Hz, 2H),
6.84(brs, 1H), 7.13(t, J=10Hz, 1H), 8.39(m, 3H)
실시예 2
에틸 1-(6-tert-부틸아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-8-메틸-7-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 2,5-디플루오로-3-메틸-4-니트로벤조일아세테이트 6.0 g에 무수 아세트산 13.7 g 및 트리에틸 오르토포르메이트 5.1 g를 가하고, 3시간 가열 환류했다. 실온으로 한 후, 과잉의 시약을 감압하 증류했다. 다시 톨루엔을 가하고, 공비 증류했다. 잔사의 ⅓에 에탄올 10 ㎖을 가하고, 2-아미노-6-tert-부틸아미노-3,5-디플루오로피리딘 1.4 g의 에탄올 10 ㎖용액을 적하하고, 실온에서 20분간 교반했다. 용매를 감압하 증류하여 갈색 유상물을 얻었다. 얻어진 화합물과 탄산칼륨 970 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖용액에 가하고, 70℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 에틸아세테이트를 가하고, 물로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 에틸아세테이트:헥산=1:4)에 걸어 표기화합물 260 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 194-197℃
1H-NMR(CDCℓ3)δ:
1.41(m, 12H), 1.86(s, 3H), 4.41(q, J=7Hz, 2H), 4.78(brs, 1H),
7.26(t, J=9Hz, 1H), 8.28(d, J=9Hz, 1H), 8.59(s, 1H)
실시예 3
에틸 7-벤질아미노-1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
N-메틸피롤리딘 800 ㎎과 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖의 용액에 벤질아민 750 ㎎ 및 1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산에틸 에스테르 4,200 ㎎을 가하고, 80℃에서 하룻밤 교반했다. 실온으로 내린 후, 에틸아세테이트 100 ㎖을 가하고, 물 100 ㎖로 3회 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 클로로포름)에 걸어 표기 화합물 3,200 ㎎을 무정형으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:
1.39(t, J=7Hz, 3H), 1.51(s, 9H), 4.37(q, J=7Hz, 2H), 4.69(s, 2H),
4.88(brs, 1H), 7.02(t, J=10Hz, 1H), 7.30(m, 5H), 8.11(d, J=14Hz, 1H),
8.24(s, 1H), 8.26(m, 1H).
실시예 4
에틸 7-아지도-1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 1,545 ㎎과 나트륨아지드 230 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖에 가하고, 60℃에서 하룻밤 교반했다. 실온으로 내린 후, 에틸아세테이트 100 ㎖을 가하고, 물 100 ㎖로 3회 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하 증류하여 표기 화합물 1,280 ㎎을 무정형으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.39(t, J=7Hz, 3H), 1.51(s, 9H), 4.38(q, J=7Hz, 2H), 6.80(s, 1H),
7.04(t, J=9Hz, 1H), 8.28(m, 2H), 8.30(d, J=13Hz, 1H)
실시예 5
에틸 7-아지도-8-브로모-1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 8-브로모-1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 1,000 ㎎과 나트륨아지드 180 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖에 가하고, 60℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 내린 후, 에틸아세테이트 100 ㎖을 가하고, 물 100 ㎖로 3회 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하 증류하여 표기 화합물 428 ㎎을 무정형으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.39(t, J=7Hz, 3H), 1.51(s, 9H), 4.38(q, J=7Hz, 2H), 6.82(s, 1H),
7.04(t, J=10Hz, 1H), 8.26(m, 1H), 8.29(d, J=11Hz, 1H), 8.36(s, 1H)
실시예 6
에틸 7-아미노-1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-8-메틸-7-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 200 ㎎에 아세트산 5 ㎖ 및 철분 180 ㎎을 가하고, 80℃에서 20분간 교반했다. 반응액중의 촉매를 셀라이트로 여과하여 제거한 후, 용매를 감압하 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 에틸아세테이트:헥산=1:4)에 걸어 표기 화합물 170 ㎎을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.41(t, J=7Hz, 3H), 1.51(s, 9H), 1.69(s, 3H), 4.20(brs, 2H),
4.41(q, J=7Hz, 2H), 6.78(brs, 1H), 7.09(t, J=9Hz, 1H),
8.08(d, J=10Hz, 1H), 8.24(m, 1H), 8.29(s, 1H)
실시예 7
에틸 7-아미노-1-(6-tert-부틸아미노-3,5-디플루오로피리딘2-일)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
1-(6-tert-부틸아미노-3,5-디플루오로피리딘2-일)-6-플루오로-8-메틸-7-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산에틸 에스테르 200 ㎎에 아세트산 5 ㎖ 및 철분 180 ㎎을 가하고, 80℃에서 20분간 교반했다. 반응액중의 촉매를 셀라이트로 여과하여 제거한 후, 용매를 감압하 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 에틸아세테이트:헥산=1:4)에 걸어 표기 화합물 190 ㎎을 유상물로서 얻었다.
실시예 8
에틸 7-아미노-1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 7-벤질아미노-1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 3.2 g를 1,2-디클로로에탄 40 ㎖에 녹였다. 이 용액에 20% 수산화팔라듐 300 ㎎의 아세트산 현탁액 10 ㎖을 가하고, 수소 분위기하 60℃에서 밤새 교반했다. 다시 20% 수산화팔라듐 100 ㎎의 아세트산 현탁액 4 ㎖을 가하고, 하룻밤 동일 온도에서 교반했다. 실온으로 내린 후, 수산화팔라듐을 여과하여 제거했다. 용매를 감압하 증류한 후, 잔사에 디이소프로필에테르를 가하고 고체를 여과하여 표기 화합물 2.5 g을 무정형으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ;
1.39(t, J=7Hz, 3H) 1.51(s, 9H), 4.38(q, J=7Hz, 2H), 4.72(s, 2H),
6.80(s, 1H), 7.04(t, J=9Hz, 1H), 8.15(d, J=11Hz, 1H), 8.25(s, 1H),
8.30(m, 1H)
실시예 9
에틸 7-아미노-1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 7-아지도-1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 1.0 g을 메탄올 15 ㎖에 녹였다. 이 용액에 20% 수산화팔라듐 200 ㎎의 아세트산 현탁액 4 ㎖을 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 2시간 교반했다. 수산화팔라듐을 여과하여 제거한 후, 용매를 감압하 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 클로로포름)에 걸어 표기 화합물 850 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 143-150℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.39(t, J=7Hz, 3H), 1.51(s, 9H), 4.38(q, J=7Hz, 2H), 4.72(s, 2H),
6.80(s, 1H), 7.04(t, J=9Hz, 1H), 8.15(d, J=11Hz, 1H), 8.25(s, 1H),
8.30(m, 1H)
실시예 10
에틸 7-아미노-8-브로모-1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 7-아지도-8-브로모-1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 650 ㎎을 메탄올20 ㎖에 녹였다. 이 용액에 20% 수산화팔라듐 100 ㎎의 아세트산 현탁액 3 ㎖을 가하고, 수소분위기하, 실온에서 3시간 교반했다. 수산화팔라듐을 여과하여 제거한 후, 용매를 감압하 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 클로로포름)에 걸어 표기 화합물 423 ㎎을 갈색 무정형으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.39(t, J=7Hz, 3H), 1.51(s, 9H), 4.38(q, J=7Hz, 2H), 4.89(s, 2H),
6.80(s, 1H), 7.05(t, J=9Hz, 1H), 8.19(d, J=11Hz, 1H), 8.28(s, 1H)
실시예 11
7-아미노-1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 7-아미노-1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트를 아세트산 10 ㎖ 및 2N 염산 8 ㎖의 혼액에 용해하고, 100℃에서 2시간 교반했다. 실온으로 내린 후, 용매를 감압하 증류했다. 잔사를 에탄올로 세정한 후, N,N-디메틸포름아미드 3 ㎖에 녹이고, 다시 에탄올 3 ㎖을 가하고 실온에서 밤새 방치했다. 석출한 결정을 여과하여 얻은 후, 에탄올로 다시 세정하여 표기 화합물 740 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 : 〉270℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
7.00(m, 3H), 7.39(t, J=10Hz, 1H), 7.96(d, J=11Hz, 1H), 8.46(s, 1H)
실시예 12
7-아미노-1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 7-아미노-1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 170 ㎎에 농염산 2 ㎖을 가하고, 5시간 가열 환류했다. 실온으로 내린 후, 물 2 ㎖을 가하여 석출한 고체를 여과하여 얻은 후, 물, 에탄올 및 디에틸에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 68 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 〉276℃ (분해)
1H-NMR (d6-DMSO) δ :
1.65(s, 3H), 6.49(brs, 2H), 6.97(t, J=9Hz, 1H), 7.44(t, J=10Hz, 1H),
7.84(d, J=11Hz, 1H), 8.45(s, 1H)
실시예 13
7-아미노-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 7-아미노-1-tert-(6-부틸아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트를 농염산 2 ㎖를 가하고, 가열 환류하에 5시간 교반했다. 실온으로 내린 후, 물 2 ㎖를 가하고 석출한 고체를 취했다. 고체를 물, 에탄올 및 디에틸에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 72 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 〉280℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.63(s, 3H), 6.53(brs, 2H), 6.87(brs, 2H), 7.83(d, J=11Hz, 1H),
7.99(t, J=9Hz, 1H), 8.67(s, 1H)
실시예 14
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성;
40% 메틸아민 수용액 100 ㎎과 1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎을 피리딘 2 ㎖에 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 감압하 용매를 증류한 후, 잔사에 에탄올을 가하고 하룻밤 방치했다. 석출한 고체를 여과하여 표기 화합물 40 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 170-173℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.13(m, 3H), 5.45(s, 2H), 6.66(s, 1H), 6.97(dd, J=8Hz, J=9Hz, 1H),
7.38(t, J=10Hz, 1H), 7.96(d, J=14Hz, 1H), 8.45(s, 1H)
실시예 15
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-브로모-6-플루오로-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
40% 메틸아민 수용액 150 ㎎과 1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-브로모-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 150 ㎎을 피리딘 3 ㎖에 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 감압하 용매를 증류한 후, 잔사에 에탄올 및 디에틸에테르의 혼액을 가하고 고체를 여과하여 표기 화합물 40 ㎎을 갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 181-185℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.21(m, 3H), 5.49(s, 2H), 6.50(m, 2H), 6.90(m, 1H), 7.38 (m, 1H),
7.99(d, J=15Hz, 1H), 8.45(s, 1H)
실시예 16
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-8-메틸-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎에 피리딘 200 ㎎, 40% 메틸아민 수용액 250 ㎎을 가하고, 70℃에서 밤새 가열 교반했다. 용매를 감압하 증류하고, 잔사에 에탄올 2 ㎖ 및 아세트산 1방울을 가하고 교반한 후, 석출한 고체를 여과하여 얻었다. 이를 에탄올 및 디에틸에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 51 ㎎을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 225-228℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.86(s, 3H), 3.02(m, 3H), 5.49(brs, 2H), 6.09(brs. 1H),
6.95(t, J=9Hz, 1H), 7.44(t, J=11Hz, 1H), 7.83(d, J=14Hz, 1H),
8.47(s, 1H)
실시예 17
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-메틸아미노-8-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산메틸아민염의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-8-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 200 ㎎ 및 40% 메틸아민 수용액 172 ㎎을 피리딘 1 ㎖에 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 감압하 증류하고, 잔사에 에탄올을 가하고 고체를 여과하여 얻고, 이를 에탄올 및 디에틸에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 122 ㎎을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 270-274℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.33(s, 3H), 2.97(m, 3H), 5.36(s, 2H), 6.74(t, J=9Hz, 1H),
7.31(t, J=11Hz, 1H), 7.95(d, J=14Hz, 1H), 8.06(s, 1H)
실시예 18
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 200 ㎎ 및 40% 메틸아민 수용액 210 ㎎을 피리딘 1 ㎖에 가하고, 60℃에서 하룻밤 가열 교반했다. 방냉후, 용매를 감압하 증류하고, 잔사에 에탄올을 가하여 고체를 여과하여 얻고, 이를 에탄올 및 디에틸에테르의 순서로 세정했다. 표기 화합물 115 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 〉270℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.59(s, 3H), 2.76(s, 3H), 5.53(s, 2H), 5.81(d, J=8Hz, 1H), 7.01(m, 1H),
7.12(brs, 1H), 7.50(t, J=10Hz, 1H), 8.54(s, 1H)
실시예 19
1-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
40% 메틸아민 수용액 100 ㎎과 1-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎을 피리딘 2 ㎖에 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 감압하 용매를 증류한 후, 잔사에 에탄올을 가하고, 고체를 여과하여 표기 화합물 46 ㎎을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 : 273℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.16(m, 3H), 5.79(s, 2H), 6.67(brs, 1H), 7.02(d, J=9Hz, 1H),
7.48(d, J=11Hz, 1H), 7.97(d, J=14Hz, 1H), 8.36(s, 1H)
실시예 20
1-(5-아미노-2-브로모-4-플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
40% 메틸아민 수용액 60 ㎎과 1-(5-아미노-2-브로모-4-플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 60 ㎎을 피리딘 2 ㎖에 가하고, 실온에서 2 시간 교반했다. 감압하 용매를 증류한 후, 잔사에 에탄올 및 디에틸에테르의 혼액을 가하고, 고체를 여과하여 표기 화합물 46 ㎎을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 〉280℃
1H-NMR(d6-DMSO) δ :
3.46(m, 3H), 6.14(s, 2H), 6.99(brs, 1H), 7.37(d, J=8Hz, 1H),
7.89(d, J=11Hz, 1H), 8.30(d, J=14Hz, 1H), 8.65(s, 1H)
실시예 21
1-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-8-클로로-6-플루오로-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
40% 메틸아민 수용액 100 ㎎과 1-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎을 피리딘 2 ㎖에 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 감압하 용매를 증류한 후, 잔사에 에탄올과 디에틸에테르의 혼액을 가하고 밤새 방치했다. 석출한 고체를 여과하여 표기 화합물 63 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 : 239℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.84(s, 3H), 3.13(m, 3H), 5.37(s, 2H), 6.60(m, 1H), 6.79(m, 1H),
7.08(d, J=13Hz, 1H), 7.97(d, J=14Hz, 1H), 8.28(s, 1H)
실시예 22
8-클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로-5-메틸아미노페닐)-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산메틸아민염의 합성:
8-클로로-6,7-디플루오로-1-(2,4-디플루오로-5-메틸아미노페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 200 ㎎ 및 40% 메틸아민 수용액 220 ㎎을 600 ㎎의 피리딘에 가하고, 5시간 실온에서 교반했다. 감압하 용매를 증류한 후, 잔사에 1 ㎖의 에탄올을 가하고, 30분간 교반했다. 석출물을 취하고, 에탄올 및 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 92 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 255-258℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.67(d, J=5Hz, 3H), 3.09(m, 3H), 5.86(m, 1H), 6.34(brs, 1H),
6.91(t, J=8Hz, 1H), 7.37(t, J=11Hz, 1H), 7.89(d, J=14Hz, 1H),
8.23(s, 1H)
실시예 23
8-클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로-3-메틸아미노페닐)-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
8-클로로-6,7-디플루오로-1-(2,4-디플루오로-3-메틸아미노페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 120 ㎎ 및 40% 메틸아민 수용액 120 ㎎을 500 ㎎의 피리딘에 가하고, 3시간 실온에서 교반했다. 1 ㎖의 에탄올을 가하고, 2시간 교반했다. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올 및 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 193 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 245-248℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.92(t, J=2Hz, 3H), 3.13(dd, J=5Hz, J=8Hz, 3H), 5.66(m, 1H),
6.63(brs, 1H), 6.95(m, 1H), 7.12(t, J=10Hz, 1H), 7.96(d, J=14Hz, 1H),
8.47(s, 1H)
실시예 24
7-(2-아미노에틸)아미노-1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎, 에틸렌디아민 16 ㎎ 및 트리에틸아민 70 ㎎을 아세토니트릴 5 ㎖에 가하고, 2시간 가열 환류했다. 방냉후, 석출물을 여과하여 얻었다. 에탄올 및 디에틸에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 72 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 204-210℃ (분해)
1H-NMR(d6-DMSO) δ :
2.80(brs, 2H), 3.53(brs, 2H), 5.44(s, 2H), 6.96(t, J=9Hz, 1H),
7.37(t, J=10Hz, 1H), 7.96(d, J=13Hz, 1H), 8.43(s, 1H)
실시예 25
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-7-시클로프로필아미노-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
시클로프로필아민 50 ㎎과 1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 150 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드2 ㎖에 가하고, 60℃에서 2시간 교반했다. 실온으로 내린 후, 감압하 용매를 증류했다. 잔사에 에탄올 2 ㎖을 가하고 석출한 고체를 여과하여 표기 화합물 80 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 141-143℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
0.97(m, 2H), 1.05(m, 2H), 3.35(m, 1H), 5.77(s, 2H), 7.01(s, 1H),
7.29(dd, J=8Hz, J=9Hz, 1H), 7.71(t, J=10Hz, 1H), 8.34(d, J=13Hz, 1H),
8.81(s, 1H)
실시예 26
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-7-메틸아미노-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 염산염의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎, 메틸아민 염산염 94 ㎎ 및 트리에틸아민 140 ㎎을 아세토니트릴 10 ㎖에 가하고, 60℃에서 밤새 가열 교반했다. 방냉후, 용매를 감압하 증류하고, 잔사에 에탄올 및 농염산을 가하고 다시 감압 농축했다. 잔사에 에탄올을 가하고 고체를 여과하여 얻고, 에탄올 및 디에틸에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 70 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
융점 : 228-235℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.93(s, 3H), 2.94(s, 3H), 7.09(m, 1H), 7.43(t, J=10Hz, 1H),
8.04(d, J=12Hz, 1H), 8.59(s, 1H)
실시예 27
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 합성:
40% 메틸아민 수용액 150 ㎎과 1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 150 ㎎을 피리딘 2 ㎖에 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 감압하 용매를 증류한 후, 잔사에 에탄올을 가하고 석출한 고체를 여과하여 표기 화합물 40 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 : 〉270℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.67(d, J=4Hz, 3H), 5.37(s, 2H), 6.98(t, J=8Hz, 1H),
7.37(t, J=10Hz, 1H), 7.99(d, J=11Hz, 1H), 8.36(brs, 1H), 8.68(s, 1H)
실시예 28
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 200 ㎎, 40% 메틸아민 수용액 220 ㎎을 820 ㎎의 피리딘에 가하고, 2시간 실온에서 교반했다. 감압하 용매를 증류하고, 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가하고. 석출물을 여과하고, 에탄올 및 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 182 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 251-253℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.13(dd, J=5Hz, J=8Hz, 3H), 6.71(brs, 1H), 6.77(brs, 2H),
7.94(d, J=14Hz, 1H), 7.96(t, J=9Hz, 1H), 8.70(s, 1H)
실시예 29
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,8-디플루오로-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 60 ㎎ 및 40% 메틸아민 수용액 110 ㎎을 1,160 ㎎의 피리딘에 가하고, 16시간 40℃에서 교반했다. 감압하 용매를 증류하고, 잔사에 1 ㎖의 에탄올을 가하고. 석출물을 여과하고, 에탄올 및 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 58 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 270-273℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.98(brd, J=4Hz, 3H), 6.76(brs, 1H), 6.80(brs, 2H), 6.95(m, 1H),
7.80(d, J=13Hz, 1H), 8.01(t, J=10Hz, 1H), 8.76(s, 1H)
실시예 30
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-6-플루오로-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 200 ㎎ 및 40% 메틸아민 수용액 230 ㎎을 620 ㎎의 피리딘에 가하고, 2시간 실온에서 교반했다. 감압하 용매를 증류하고, 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가하고. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올 및 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 103 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 205-208℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.14(dd, J=5Hz, J=8Hz, 3H), 6.51(m, 1H), 6.77(brs, 2H),
7.94(t, J=9Hz, 1H), 7.97(d, J=14Hz, 1H), 8.69(s, 1H)
실시예 31
5-아미노-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
5-아미노-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 23 ㎎ 및 40% 메틸아민 수용액 60 ㎎을 240 ㎎의 피리딘에 가하고, 20시간 실온에서 교반했다. 감압하 용매를 증류하고, 잔사에 0.5 ㎖의 에탄올을 가하여 석출물을 여과하여 얻고, 에탄올 및 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 6 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
융점 : 250-253℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.09(dd, J=5Hz, J=8Hz, 3H), 6.26(m, 1H), 6.72(brs, 2H), 7.57(brs, 1H),
7.90(t, J=10Hz, 1H), 8.47(s, 1H)
실시예 32
1-(6-아미노3-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 45 ㎎ 및 40% 메틸아민 수용액 50 ㎎을 200 ㎎의 피리딘에 가하고, 5시간 실온에서 교반했다. 감압하 용매를 증류하고, 잔사에 0.5 ㎖의 에탄올을 가하고. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올 및 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 182 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
융점 : 237-242℃ (분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.13(m, 3H), 6.48(brs, 2H), 6.67(m+brs, 2H), 7.62(t, J=9Hz, 1H),
7.95(d, J=14Hz, 1H), 8.65(s, 1H)
참고예 4
에틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조일아세테이트의 합성:
2,4-디플루오로-5-니트로벤조산 5.0 g을 디클로로메탄 25 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 0.5 ㎖에 용해했다. 여기에 옥사릴클로라이드 5.6 ㎖을 적하하고, 실온에서 19시간 교반했다. 용매를 감압하에 증류했다. 건조 테트라히드로푸란으로 3회 공비 증류했다. 잔사를 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해했다. 이를 A액으로 한다. 마그네슘 610 ㎎을 에탄올 1 ㎖에 가하고 4염화탄소 0.2 ㎖을 가하였다. 반응이 시작하면 에틸말로네이트 에스테르 4.0 g의 테트라히드로푸란 10 ㎖ 및 에탄올 1.5 ㎖용액을 적하했다. 그 후, 4시간 가열 환류하에 교반했다. 냉각후, 이 용액을 A액에 -70℃에서 적하했다. 천천히 실온까지 온도를 올렸다. 용매를 감압하에 증류했다. 잔사를 클로로포름 50 ㎖로 추출하고, 3N 염산으로 세정했다. 용매를 감압하에 증류했다. 잔사에 물 50 ㎖ 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 0. 5 g을 가하고, 가열 환류하에 30시간 교반했다. 클로로포름 50 ㎖로 추출하고, 건조후에 증류했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출액; 클로로포름)에 걸어 표기 화합물 4.5 g을 황색유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.25-1.45(m, 3H), 4.20-4.45(m, 2H), 5.87(s),
7.16(dd, J=8Hz, 11Hz, 1H), 8.72(dd, J=8Hz, 9Hz, 1H)
참고예 5
2,3,4-트리플루오로-5-니트로벤조산의 합성:
2,3,4-트리플루오로 벤조산 2.5 g을 농황산 15 ㎖에 용해했다. 빙냉하에 질산칼륨 1.62 g을 가하고. 그 후 실온까지 승온시켜 2일간 교반했다. 반응액을 빙수 300 ㎖에 부었다. 에테르 200 ㎖로 추출했다. 유기층은 건조후에 증류했다. 잔사에 헥산을 가하고 여과하여 표기 화합물 3.06 g을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
8.40-8.47(m, 1H)
참고예 6
2,3,4-트리플루오로-5-니트로벤조일에틸아세테이트 에스테르의 합성:
2,3,4-트리플루오로-5-니트로벤조산 3.0 g을 디클로로메탄 20 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 0.3 ㎖에 용해했다. 여기에 옥사릴클로라이드 3 ㎖을 적하하고, 실온에서 15시간 교반했다. 용매를 감압하에 증류했다. 건조 테트라히드로푸란으로 3회 공비 증류했다. 잔사를 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해했다. 이를 A액으로 한다. 마그네슘 336 ㎎을 에탄올 1 ㎖에 가하고 사염화탄소 0.1 ㎖을 가하였다. 반응이 시작하면 에틸말로네이트 에스테르 2.25 g의 테트라히드로푸란 10 ㎖ 및 에탄올 0.5 ㎖용액을 적하했다. 그후 4시간 가열 환류하에 교반했다. 이 용액을 A액에 -70℃에서 적하했다. 천천히 실온까지 온도를 올렸다. 용매를 감압하에 증류했다. 잔사를 클로로포름 50 ㎖에서 추출하고, 3N 염산으로 세정했다. 용매를 감압하에 증류했다. 잔사에 물 30 ㎖ 및 p-톨루엔술폰산 ·1 수화물 0.3 g을 가하고, 가열 환류하에 3.5시간 교반했다. 클로로포름 50 ㎖로 추출하고, 건조후에 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 에틸아세테이트:헥산=1:8)에 걸어 표기 화합물 1.4 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.20-1.40(m, 3H), 4.15-4.35(m, 2H), 5.88(s), 8.45-8.65(m, 1H)
참고예 7
3-클로로-2,4,5-트리플루오로-6-메틸 벤조산의 합성:
디이소프로필아민 3.6 ㎖의 테트라히드로푸란 15 ㎖용액에, 질소 기류하, -65℃에서 n-부틸리튬의 1.69M n-헥산 용액 14 ㎖을 적하하고, 동온도에서 15분간 교반했다. 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조산 2.1 g의 테트라히드로푸란 15 ㎖용액을 -60℃에서 적하하고, 동온도에서 15분간 교반했다. 요드화메틸 1.9 ㎖을 -70℃에서 적하하고, 동온도에서 30분간, 실온에서 30분간 교반했다. 디에틸에테르, 물을 가하여 분액하고, 물층을 분취했다. 물층에 12N 염산을 가하여 산성으로 한 후, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류하여 표기 화합물 2.3 g을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.43(d, J=3Hz, 3H)
참고예 8
에틸 3-클로로-2,4,5-트리플루오로-6-메틸 벤조일아세테이트의 합성:
마그네슘 240 ㎎, 에탄올 1 ㎖ 및 4염화탄소 0.1 ㎖을 3구 플라스코중, 실온에서 교반하고, 활성화한 후, 에틸말로네이트 1.5 ㎖의 테트라히드로푸란 8 ㎖용액을 천천히 적하하고, 80℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 방냉후, -40℃에 냉각했다. 3-클로로-2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조산 2 g의 메틸렌클로라이드 5 ㎖용액에, 옥사릴클로라이드 0.8 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 1방울을 가하고, 실온에서 3.5시간 교반하고, 반응액의 용매, 시약을 증류했다. 톨루엔을 가하고, 공비증류하고, 잔사를 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해시키고, 앞의 반응액중에 -40℃에서 천천히 적하했다. 적하후, 실온으로 하고, 하룻밤 교반하고, 반응액의 용매를 증류했다. 잔사에 12N 염산 2 ㎖을 가하고, pH 2부근으로 하고, 클로로포름으로 추출하고, 용매를 증류했다. 잔사에 물 10 ㎖ 및 p-톨루엔술폰산 ·1 수화물 100 ㎎을 가하고, 가열 환류하 4. 5시간 교반했다. 반응액을 방냉후, 클로로포름으로 추출하고, 물로 씻고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 걸고, 에틸아세테이트와 헥산의 1:10 혼합물의 용출부로부터 표기 화합물 600 ㎎을 담황색 유상으로 얻었다.
참고예 9
5-브로모-2-플루오로-4-니트로톨루엔의 합성:
5-브로모-2-플루오로톨루엔 7.65 g을 농황산 40 ㎖에 가하고, 질산칼륨 4.2 g을 -20℃에서 소량씩 첨가했다. 실온으로 돌리고, 3일간 교반하고, 빙수에 주입했다. 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류하여 표기 화합물 9.9 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.38(s, 3H), 7.57-7.68(m, 2H)
참고예 10
2-브로모-5-플루오로-4-메틸아닐린의 합성:
5-브로모-2-플루오로-4-니트로톨루엔 9.7 g의 아세트산 30 ㎖용액에 철분 18.5 g을 가하고, 70℃에서 3시간 교반했다. 촉매를 셀라이트로 여과하여 제거하고, 클로로포름으로 세정하고, 여액의 용매 등을 감압하에 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 걸고, 클로로포름으로 용출시켜 표기 화합물 7.9 g을 적색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.13(s, 3H), 6.46(d, J=11Hz, 1H), 7.20(d, J=8Hz, 1H)
참고예 11
5-브로모-4-클로로-2-플루오로톨루엔의 합성:
염화 제 2구리 6 g 및 아질산부틸 4.8 g을 아세토니트릴 16 ㎖중에 가하고, 60℃에서 10분간 교반했다. 2-브로모-5-플루오로-4-메틸아닐린 7.6 g의 아세토니트릴 30 ㎖용액을 동일 온도에서 적하후, 동일 온도에서 30분간 교반했다. 방냉후, 2N 염산을 가하여 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 걸어n-헥산으로 용출시켜 표기 화합물 5.6 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.24(s, 3H), 7.14(d, J=9Hz, 1H), 7.43(d, J=8Hz, 1H)
참고예 12
2-클로로-4-플루오로-5-메틸벤조산의 합성:
5-브로모-4-클로로-2-플루오로톨루엔 5.6 g의 무수 디에틸에테르 100 ㎖용액에 질소 기류하, -70℃에서 n-부틸리튬(1.69M n-헥산 용액) 14 ㎖을 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 탄산가스를 -70℃에서 30분간 불어넣고, 실온으로 돌리고, 2일간 교반했다. 디에틸에테르, 물을 가하여 분액하고, 물층을 분취했다. 물층에 농염산을 가하여 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류하여 표기 화합물 3.3 g을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.30(s, 3H), 7.17(d, J=9Hz, 1H), 7.93(d, J=8Hz, 1H)
참고예 13
에틸 2-클로로-4-플루오로-5-메틸벤조일세테이트의 합성:
마그네슘 110 ㎎, 에탄올 2 ㎖ 및 4염화탄소 0.2 ㎖을 실온에서 교반하여 활성화했다. 에틸말로네이트 0.7 ㎖의 테트라히드로푸란 6 ㎖용액을 적하하고, 80℃에서 4시간 교반했다. 방냉후, -40℃로 냉각했다. 2-클로로-4-플루오로-5-메틸벤조산 800 ㎎의 메틸렌클로라이드 2 ㎖용액에 옥사릴클로라이드 0.4 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 1방울을 가하고, 실온에서 3.5시간 교반하고, 용매 등을 증류했다. 톨루엔을 가하여 공비증류하고, 잔사를 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해하고, 앞의 반응액에 -40℃에서 적하했다. 적하후, 실온으로 돌려 밤새 교반하고, 용매를 증류했다. 잔사에 12N 염산 1 ㎖을 가하고, pH 2부근으로 하고, 클로로포름으로 추출하고, 용매를 증류했다. 잔사에 물 10 ㎖ 및 p-톨루엔술폰산 ·1 수화물 50 ㎎을 가하고, 가열 환류하, 4시간 교반했다. 방냉후, 클로로포름으로 추출하고, 물로 씻고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축해, 표기 화합물 1.0 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
참고예 14
2-클로로-4-플루오로-5-메틸-3-니트로벤조산의 합성:
2-클로로-4-플루오로-5-메틸벤조산 2.0 g을 농황산 20 ㎖에 가하여 용해하고, 빙냉하에서 질산칼륨 1.07 g을 소량씩 가하였다. 첨가후, 실온으로 돌려 밤새 교반했다. 빙수중에 주입하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 분취하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류하여 적갈색 유상물 2.25 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.40(d, J=2Hz, 3H), 8.05(d, J=8Hz, 1H)
참고예 15
에틸 2-클로로-4-플루오로-5-메틸-3-니트로벤조일아세테이트의 합성:
마그네슘 115 ㎎, 에탄올 1 ㎖ 및 4염화탄소 0.1 ㎖을 실온에서 교반하고, 활성화했다. 에틸말로네이트 0.69 ㎖의 테트라히드로푸란 5 ㎖용액을 적하하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 방냉후, -40℃에 냉각했다. 2-클로로-4-플루오로-5-메틸-3-니트로벤조산 1.0 g의 메틸렌클로라이드 10 ㎖용액에, 옥사릴클로라이드 650 ㎎ 및 N,N-디메틸포름아미드 1방울을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 용매 등을 증류했다. 톨루엔을 가하여 공비증류하고, 잔사를 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해하고, 앞의 반응액중에 -40℃에서 적하했다. 적하후, 실온으로 돌려 하룻밤 교반하고, 용매를 증류했다. 잔사에 12N 염산 1 ㎖을 가하여 pH 2부근으로 하고, 클로로포름으로 추출하고, 용매를 증류했다. 잔사에 물 10 ㎖ 및 p-톨루엔술폰산 ·1수화물 50 ㎎을 가하고, 가열 환류하1시간 교반했다. 방냉후, 클로로포름으로 추출한 후, 물로 씻고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트:헥산=1:10의 용출부로부터 표기 화합물 630 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
참고예 16
2-플루오로-5-메톡시-3-메틸-4-니트로벤조산의 합성:
메틸 2,5-플루오로-3-메틸-4-니트로벤조에이트 1.0 g의 아세토니트릴 5 ㎖용액에, 빙냉하 나트륨메톡시드(28% 메탄올 용액) 1.66 g을 가하고, 0℃에서 1시간, 50℃에서 2시간 교반했다. 다시 실온에서 하룻밤 교반하고, 반응액을 빙수에 붓고, 시트르산으로 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류했다. 잔사에 디에틸에테르를 가하고 불용물을 여과했다. 농액을 감압하 농축하여 표기 화합물 1.1 g을 얻었다.
참고예 17
에틸 2-플루오로-5-메톡시-3-메틸-4-니트로벤조일아세테이트의 합성:
마그네슘 150 ㎎, 에탄올 1 ㎖ 및 4염화탄소 0.05 ㎖을 실온에서 교반하고, 활성화했다. 에틸말로네이트 1.0 ㎖의 테트라히드로푸란 6 ㎖용액을 적하하고, 80℃에서 4시간 교반했다. 방냉후, -40℃에 냉각했다. 2-플루오로-5-메톡시-3-메틸-4-니트로벤조산 1.4 g의 메틸렌클로라이드 5 ㎖용액에, 옥사릴클로라이드 0.5 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 1 방울을 가하고, 실온에서 3시간 교반하고, 반응액의 용매 등을 증류했다. 톨루엔을 가하여 공비증류하고, 잔사를 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해하고, 앞의 반응액중에 -40℃에서 적하했다. 적하후, 실온으로 돌려 하룻밤 교반하고, 용매를 증류했다. 잔사에 12N 염산 3 ㎖을 가하여 pH 2부근으로 하고, 클로로포름으로 추출하고, 용매를 증류했다. 잔사에 물 10 ㎖, p-톨루엔술폰산 ·1 수화물 80 ㎎을 가하고, 가열 환류하 5시간 교반했다. 방냉후, 클로로포름으로 추출하고, 물로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 걸고, 에틸아세테이트:헥산=1:10의 용출부로부터 표기 화합물 240 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
참고예 18
에틸 6,7-디플루오로-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
1.4 g의 에틸 4-플루오로-3-메톡시아닐린을 2.6 g의 에틸 2,4,5-트리플루오로-3-메틸벤조일아세테이트로부터 통상의 방법에 따라 제조한 에틸 3-에톡시-2-(2,4,5-트리플루오로-3-메틸벤조일)아크릴레이트를 용해한 클로로포름 용액 10 ㎖에 가하고. 감압하에 농축하고, 잔사에 3.0 g의 무수 탄산칼륨 및 7 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드를 가하고, 90℃에서 15분간 교반했다. 방냉하고, 100 ㎖의 클로로포름과 250 ㎖의 증류수를 가하여 분액하고, 이어서 클로로포름층을 250 ㎖의 증류수로 2회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 농축했다. 석출물을 에탄올에 분산해 여과하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 2.59 g을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 273-277℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(t, J=7Hz, 3H), 1.76(d, J=3Hz, 3H), 3.94(s, 3H),
4.39(q, J=7Hz, 2H), 6.97(m, 2H), 7.25(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H),
8.23(t, J=9Hz, 1H), 8.43(s, 1H)
참고예 19
에틸 (2,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-6,7-디플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
2.4 g의 2,4-디플루오로-5-메톡시아닐린 ·브롬화수소산염을 1.2 g의 트리에틸아민과 함께 2.6 g의 에틸 2,4,5-트리플루오로-3-메틸벤조일아세테이트로부터 통상의 방법에 따라 작성한 에틸 3-에톡시-2-(2,4,5-트리플루오로-3-메틸벤조일)아크릴레이트를 용해한 클로로포름 용액 10 ㎖에 가하고. 감압하에 농축하고, 잔사에 3.7 g의 무수 탄산칼륨과 15 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드를 가하고, 90℃에서 15분간 교반했다. 방냉하고, 60 ㎖의 클로로포름과 300 ㎖의 증류수를 가하여, 분액하고, 이어서 클로로포름층을 300 ㎖의 증류수로 2회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 농축했다. 석출물을 에탄올에 분산하고 여과하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 2.96 g를 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 262-264℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.38(t, J=7Hz, 3H), 1.80(d, J=3Hz, 3H), 3.96(s, 3H),
4.36(q, J=7Hz, 2H), 7.12(t, J=10Hz, 1H), 7.17(t, J=8Hz, 1H),
8.16(t, J=9Hz, 1H), 8.30(s, 1H)
참고예 20
에틸 8-클로로-6,7-디플루오로-1-[3,5-디플루오로-6-(2-히드록시에틸아미노)피리딘-2-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
1.5 g의 2-아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘 및 1.8 g의 에탄올아민을 5 ㎖의 N-메틸피롤리돈에 가하고, 140℃에서 22시간 반응시켰다. 방냉하고, 클로로포름 50 ㎖과 증류수 50 ㎖을 가하여 분액하고, 수층을 20 ㎖의 클로로포름으로 재추출했다. 클로로포름층을 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 농축했다. 이 잔사를 2.25 g의 에틸 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일아세테이트로부터 통상의 방법에 따라 제조한 에틸 3-에톡시-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴레이트를 용해한 클로로포름 용액 8 ㎖에 가하고, 감압하에 농축했다. 잔사에 2 g의 무수 탄산칼륨 및 2 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드를 가하고, 90℃에서 15분간 교반했다. 방냉하고, 60 ㎖의 클로로포름 및 300 ㎖의 증류수를 가하고 분액했다. 클로로포름층을 300 ㎖의 증류수로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축했다. 잔사에 6 ㎖의 에탄올을 가하고 방치했다. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 2.15 g을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 163-164℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(t, J=7Hz, 3H), 2.01(t, J=5Hz, 1H), 3.58(m, 2H),
3.82(q, J=5Hz, 2H), 4.40(q, J=7Hz, 2H), 5.33(br. 1H),
7.26(dd, J=8Ha, 9Hz, 1H), 8.31(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H),
8.47(s, 1H)
참고예 21
에틸 1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 2-클로로-4-플루오로-5-메틸벤조일아세테이트 1.0 g에 무수 아세트산 2.3 g 및 트리에틸 오르토포르메이트 930 ㎎을 가하고, 2시간 가열 환류했다. 방냉후, 시약 등을 감압하에 증류하고, 다시 톨루엔을 가하여 공비 증류했다. 잔사에 클로로포름 10 ㎖을 가하고, N-tert-부톡시카르보닐-2,4-디플루오로-m-페닐렌디아민 951 ㎎의 클로로포름 5 ㎖용액을 적하하고, 실온에서 10분간 교반했다. 용매를 증류하고, 잔사에 헥산을 가하고, 여과하여 담황색 분말 1.1 g을 얻었다. 얻어진 화합물 전량의 N,N-디메틸포름아미드 3 ㎖용액에 탄산칼륨 290 ㎎을 가하고, 실온에서 3시간, 70℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 에틸아세테이트, 물을 가하고, 유기층을 분취했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 걸어 에틸아세테이트:헥산=1:2의 용출부로부터 담황색 분말의 표기 화합물 410 ㎎을 얻었다.
융점 : 205-207℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(t, J=7Hz, 3H), 1.52(s, 9H), 2.38(s, 3H), 4.39(q, J=7Hz, 2H),
6.53(d, J=10Hz, 1H), 6.86(brs, 1H), 7.17(t, J=10Hz, 1H),
8.31-8.45(m, 3H)
참고예 22
에틸 1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-6-메틸-8-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 2-클로로-4-플루오로-5-메틸-3-니트로벤조일아세테이트 630 ㎎에 무수 아세트산 610 ㎎ 및 트리에틸 오르토포르메이트 450 ㎎을 가하고, 1.5시간 가열 환류했다. 방냉후, 시약 등을 감압증류하고, 다시 톨루엔을 가하고 공비 증류했다. 잔사에 클로로포름 5 ㎖을 가하고, N-tert-부톡시카르보닐-2,4-디플루오로-m-페닐렌디아민 500 ㎎의 클로로포름 7 ㎖용액을 적하하고, 실온에서 10분간 교반했다. 용매를 증류했다. 잔사의 N,N-디메틸포름아미드 3 ㎖용액에, 탄산칼륨 280 ㎎을 가하고, 60℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 에틸아세테이트, 물을 가하고, 유기층을 분취했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류했다. 석출한 고체를 여과하여 얻고, 이를 에탄올로 세정하여 담황색 분말의 표기 화합물 470 ㎎을 얻었다.
융점 : 224-225℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.39(t, J=7Hz, 3H), 1.51(s, 9H), 2.46(s, 3H), 4.39(q, J=7Hz, 2H),
6.76(brs, 1H), 7.04(t, J=9Hz, 1H), 8.24-8.35(m, 2H), 8.55(d, J=8Hz, 1H)
참고예 23
에틸 1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-메톡시-8-메틸-7-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 2-플루오로-5-메톡시-3-메틸-4-니트로벤조일아세테이트 240 ㎎에 무수 아세트산 250 ㎎ 및 트리에틸 오르토포르메이트 180 ㎎을 가하고, 1.5시간 가열 환류했다. 방냉후, 시약 등을 감압하에 증류하고, 다시 톨루엔을 가하고 공비 증류했다. 잔사에 클로로포름 5 ㎖을 가하고, N-t-부톡시카르보닐-2,4-디플루오로-m-페닐렌디아민 195 ㎎의 클로로포름 5 ㎖용액을 적하하고, 실온에서 20분간 교반했다. 반응액의 용매를 증류했다. 잔사의 N,N-디메틸포름아미드 3 ㎖용액에 탄산칼륨 110 ㎎을 가하고, 80℃에서 40분간 교반했다. 반응액에 에틸아세테이트, 물을 가하고, 유기층을 분취했다. 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류했다. 잔사에 에탄올을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 무색 분말의 표기 화합물 235 ㎎을 얻었다.
융점 : 223-224℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.41(t, J=7Hz, 3H), 1.51(s, 9H), 1.78(s, 3H), 4.01(s, 3H),
4.40(q, J=7Hz, 2H), 6.79(brs, 1H), 7.10(t, J=10Hz, 1H), 8.09(s, 1H),
8.30-8.42(m, 2H)
참고예 24
에틸 1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-8-메틸-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 2-클로로-4-플루오로-3-메틸-5-니트로벤조일아세테이트 12.5 g에 무수 아세트산 47 g, 트리에틸 오르토포르메이트 20 g을 가하고, 1시간 가열 환류했다. 방냉후, 시약 등을 감압하에 증류하고, 다시 톨루엔을 가하고 공비 증류했다. 잔사에 클로로포름 30 ㎖을 가하고, N-tert-부톡시카르보닐-2,4-디플루오로-m-페닐렌디아민 10 g의 클로로포름 20 ㎖용액을 적하하고, 실온에서 20분간 교반했다. 용매를 증류했다. 잔사의 N,N-디메틸포름아미드 30 ㎖용액에 탄산칼륨 5.5 g을 가하고, 80℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 에틸아세테이트, 물을 가하고, 유기층을 분취했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류했다. 잔사에 에탄올을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 담황색 분말의 표기 화합물 11.3 g을 얻었다.
융점 : 182-185℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(t, J=7Hz, 3H), 1.52(s, 9H), 1.87(d, J=3Hz, 3H),
4.40(q, J=7Hz, 2H), 6.92(brs, 1H), 7.15(t, J=9Hz, 1H),
8.30-8.43(m, 2H), 9.11(d, J=8Hz, 1H)
참고예 25
에틸 7-아미노-1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-메톡시-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-메톡시-8-메틸-7-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 200 ㎎에 아세트산 2 ㎖ 및 철분 150 ㎎을 가하고, 80℃에서 40분간 교반했다. 셀라이트로 촉매를 여과하고, 여액의 용매 등을 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 걸어 클로로포름으로 용출하여 표기 화합물 140 ㎎을 무정형으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.39(t, J=7Hz, 3H), 1.50(s, 9H), 1.66(s, 3H), 4.00(s, 3H),
4.37(q, J=7Hz, 2H), 6.82(brs, 1H), 7.06(t, J=10Hz, 1H), 7.82(s, 1H),
8.13-8.31(m, 2H)
참고예 26
6,7-디플루오로-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 6,7-디플루오로-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 400 ㎎을 4 ㎖의 2N 염산과 아세트산의 혼액(1:1, v/v)에 가하고, 5시간 교반 가열 환류했다. 석출물을 여과하여 취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 358 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 〉280℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.74(d, J=3Hz, 3H), 3.88(s, 3H), 7.29(m, 1H), 7.47(dd, J=9Hz, 11Hz, 1H),
7.64(m, 1H), 8.27(t, J=10Hz, 1H), 8.67(s, 1H)
실시예 33
1-(5-아미노-2-플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
40% 메틸아민 수용액 103 ㎎과 피리딘 1 ㎖의 혼액에, 1-(5-아미-2-플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 감압하에 증류했다. 잔사에 에탄올 5 ㎖을 가하고 생성된 고체를 여과하여 얻고, 헥산으로 세정해, 표기 화합물 85 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 269.5-271.0℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.12(dd, J=6Hz, 7Hz, 3H), 5.39(brs, 2H), 6.65(d, 1H), 6.70-6.75(m, 2H),
7.12(t, J=10Hz, 1H), 7.96(d, J=14Hz, 1H), 8.40(s, 1H)
실시예 34
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-메틸아미노-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
40% 메틸아민 수용액 120 ㎎과 피리딘 3 ㎖의 혼액에, 1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 용매를 감압하에 증류했다. 3% 시트르산으로 산성으로 하고, 생성된 고체를 여과하여 얻고, 물, 에탄올, 헥산으로 세정하여 표기 화합물 70 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
융점 : 〉275.0℃ (분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.73(d, J=4Hz, 3H), 5.57(brs, 2H), 6.12(s, 1H), 7.11(t, J=9Hz, 1H),
7.52(t, J=10Hz, 1H), 8.44(brs, 1H), 8.71(s, 1H), 8.99(s, 1H)
실시예 35
7-아미노-1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
28% 암모니아 수용액 85 ㎎과 피리딘 2 ㎖의 혼액에 1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 70 ㎎을 가하고, 50℃에서 15시간 교반했다. 3% 시트르산 20 ㎖으로 산성으로 하고, 생성된 고체를 여과하여 취했다. 에탄올, 톨루엔으로 공비 증류했다. 헥산을 가하고 여과하여 표기 화합물 50 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
융점 : 〉279.0℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
5.57(brs, 2H), 6.61(brs, 1H), 7.02(t, J=9Hz, 1H), 7.56(t, J=10Hz, 1H),
7.78(brs, 2H), 8.62(s, 1H), 8.92(s, 1H)
참고예 27
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
2,4-디플루오로-5-니트로벤조일에틸아세테이트 에스테르 1.4 g에 오르토포름산에틸 1.3 ㎖ 및 무수 아세트산 1.6 ㎖을 가하고, 120℃에서 19시간 교반했다. 감압하에 증류하고, 잔사를 톨루엔으로 3회 공비 증류했다. 디클로로메탄 20 ㎖을 가하고 용해하고, 여기에 빙냉하, N-tert-부톡시카르보닐-2,4-디플루오로-m-페닐렌디아민 1.27 g을 가하고, 그 후 실온에서 3시간 교반했다. 용매를 감압하에 증류하고, 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖에 용해한 무수 탄산칼륨 663 ㎎을 가하고, 40℃에서 20분간 교반했다. 용매를 감압하에 증류하고, 클로로포름 100 ㎖으로 추출했다. 3% 시트르산 80 ㎖, 포화 식염수 60 ㎖으로 세정했다. 유기층을 건조후에 증류했다. 잔사를 리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액:클로로포름:에틸아세테이트= 25:1)에 걸어 담색분말을 1.46 g얻었다. 이를 아세트산 6 ㎖에 용해하고, 3N 염산 10 ㎖를 가하고, 100℃에서 15시간 교반했다. 용매를 감압하에 증류했다. 톨루엔으로 공비하고, 에테르를 가하고 여과하여 표기 화합물 630 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
융점 : 258.7-259.5℃
1H-NMR(d6-DMSO) δ :
5.58(brs, 2H), 7.07(t, J=9Hz, 1H), 7.44-7.56(m, 2H), 8.90(s, 1H),
8.99(d, J=8Hz, 1H)
실시예 36
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-(1-메틸히드라지노)-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
메틸 히드라진 32 ㎎과 피리딘 0.5 ㎖의 혼액에 1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 60 ㎎을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 물 5 ㎖을 가하고. 이 때의 pH는 5부근이었다. 생성된 고체를 여과하고, 에탄올, 톨루엔으로 공비 증류했다. 헥산을 가하고, 여과하여 표기 화합물 60 ㎎을 갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 〉168.0℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.94(brs, 3H), 5.02(brs, 2H), 5.57(brs, 2H), 6.27(s, 1H),
7.06(t, J=8Hz, 1H), 7.52(t, J=10Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.72(s, 1H)
참고예 28
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7,8-디플루오로-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 2,3,4-트리플루오로-5-니트로벤조일아세테이트 1.4 g에 에틸 오르토포르메이트 1.2 ㎖ 및 무수 아세트산 1.5 ㎖을 가하고, 120℃에서 19시간 교반했다. 감압하에 증류하고, 잔사를 톨루엔으로 3회 공비 증류했다. 클로로메탄 20 ㎖을 가하고 용해하고, 여기에 빙냉하, N-tert-부톡시카르보닐-2,4-디플루오로-m-페닐렌디아민 1.17 g을 가하고, 그 후 실온에서 3시간 교반했다. 용매를 감압하에 증류하고, 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖에 용해했다. 무수 탄산칼륨 663 ㎎을 가하고, 40℃에서 20분간 교반했다. 용매를 감압하에 증류하고, 클로로포름 100 ㎖로 추출했다. 3%시트르산 80 ㎖, 포화 식염수 60 ㎖으로 세정했다. 유기층은, 건조후에 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 헥산:에틸아세테이트=4:1-〉클로로포름:에틸아세테이트=25:1)에 걸어 담색분말 0.56 g을 얻었다. 이를 아세트산 2 ㎖에 용해하고, 3N 염산 3 ㎖을 가하고, 100℃에서 15시간 세정했다. 용매를 감압하에 증류했다. 톨루엔으로 공비 증류하고, 에테르를 가하고 여과하여 표기 화합물 400 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
융점 : 141.5-143.0℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
5.50-6.50(br, 2H), 7.16(dd, J=8Hz, 9Hz, 1H),
7.46(dd, J=10Hz, 11Hz, 1H), 8.72(s, 1H), 8.82(d, J=7Hz, 1H)
실시예 37
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-플루오로-7-메틸아미노-6-니트로-1,4-디히드로-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
40% 메틸아민 수용액 80 ㎎과 피리딘 2 ㎖의 혼액에 1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7,8-디플루오로-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 70 ㎎을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 3% 시트르산 10 ㎖로 산성으로 하고, 생성된 고체를 여과하고, 물, 에탄올, 헥산으로 세정하여 표기 화합물 56 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
융점 : 186.0-188.0℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.98(brs, 3H), 5.47(brs, 2H), 6.12(s, 1H), 7.11(t, J=8Hz, 1H),
7.52(dd, J=9Hz, 10Hz, 1H), 7.95(brs, 1H), 8.51(s, 1H), 8.76(s, 1H)
실시예 38
8-클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로-5-히드록시페닐)-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
8-클로로-6,7-디플루오로-1-(2,4-디플루오로-5-히드록시페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 200 ㎎ 및 메틸아민 수용액(약 40%) 550 ㎎을 1,200 ㎎의 피리딘에 가하고, 21시간 실온에서 교반했다. 감압하에 농축하고, 잔사에 1 ㎖의 에탄올을 가하였다. 석출물을 여과하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 173 ㎎을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 265-271℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.14(m, 3H), 6.57(m, 1H), 7.20(t, J=8Hz, 1H), 7.46(t, J=10Hz, 1H).
8.43(s, 1H)
실시예 39
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-디메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 158 ㎎ 및 메틸아민 수용액(약 40%) 165 ㎎을 480 ㎎의 피리딘에 가하고, 17시간 실온에서 교반했다. 감압하에 농축하고, 잔사에 1 ㎖의 에탄올을 가하였다. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 168 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 233-238℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.13(m, 3H), 6.57(m, 1H), 6.81(m, 3H), 7.61(t, J=9Hz, 1H),
7.92(d, J=14Hz, 1H), 8.53(s, 1H)
실시예 40
5-아미노-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-7-메틸아미노-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
5-아미노-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎ 및 디메틸아민 수용액(약 50%) 170 ㎎을 500 ㎎의 피리딘에 가하고, 4일간 실온에서 교반했다. 감압하에 농축하고, 잔사에 1 ㎖의 에탄올을 가하고. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 86 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
융점 : 230-234℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.90(d, J=3Hz, 6H), 6.73(brs, 2H), 7.71(brs, 2H), 7.90(t, J=10Hz, 1H),
8.62(s, 1H)
실시예 41
8-클로로-1-(2,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-6-플루오로-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
8-클로로-6,7-디플루오로-1-(2,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 90 ㎎ 및 메틸아민 수용액(약 40%) 200 ㎎을 520 ㎎의 피리딘에 가하고, 66시간 실온에서 교반했다. 감압하에 농축하고, 잔사에 1 ㎖의 에탄올을 가하였다. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 88 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 239-241℃
1H-NMR(d6-DMSO) δ :
3.13(dd, J=5Hz, 8Hz, 3H), 3.83(s, 3H), 6.65(m, 1H),
7.70(t, J=11Hz, 1H), 7.72(t, J=8Hz, 1H), 7.98(d, J=14Hz, 1H),
8.59(s, 1H)
참고예 29
8-클로로-6,7-디플루오로-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 8-클로로-6,7-디플루오로-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 400 ㎎을 2.5 ㎖의 2N 염산과 아세트산의 혼액(1:1, v/v)에 가하고, 2시간 교반 가열 환류했다. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 351 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 〉280℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.85(s, 3H), 7.27(m, 1H), 7.45(dd, J=9Hz, 11Hz, 1H),
7.63(dd, J=3Hz, 8Hz, 1H), 7.97(dd, J=9Hz, 10Hz, 1H), 8.67(s, 1H)
실시예 42
8-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
8-클로로-6,7-디플루오로-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 160 ㎎ 및 메틸아민 수용액(약 40%) 400 ㎎을 1,000 ㎎의 피리딘에 가하고, 27시간 실온에서 교반했다. 감압하에 농축하고, 잔사에 1 ㎖의 에탄올을 가하였다. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 145 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 250-253℃
1H-NMR(d6-DMSO) δ :
3.13(dd, J=5Hz, 7Hz, 3H), 3.84(s, 3H), 6.57(m, 1H), 7.17(m, 1H),
7.40(dd, J=9Hz, 11Hz, 1H), 7.72(dd, J=3Hz, 8Hz, 1H),
7.97(d, J=14Hz, 1H), 8.48(s, 1H)
참고예 30
8-클로로-6,7-디플루오로-1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 8-클로로-6,7-디플루오로-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 2.3 g을, 20 ㎖의 47%브롬화수소산과 아세트산의 혼액(1:1, v/v)에 가하고, 78시간 교반하에 가열 환류했다. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 1.63 g을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 〉280℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
7.12(m, 1H), 7.25(dd, J=3Hz, 8Hz, 1H), 7.37(dd, J=9Hz, 11Hz, 1H),
8.41(dd, J=9Hz, 10Hz, 1H), 8.60(s, 1H)
실시예 43
8-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
8-클로로-6,7-디플루오로-1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 300 ㎎ 및 메틸아민 수용액(약 40%) 600 ㎎을 1,500 ㎎의 피리딘에 가하고, 63시간 실온에서 교반했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 3 ㎖의 에탄올을 가하고, 감압하에 농축하는 조작을 2회 반복했다. 잔사에 4 ㎖의 에탄올을 가하고, 30분간 가열 환류했다. 방냉하고, 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 305 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 〉280℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.11(dd, J=5Hz, 8Hz, 3H), 6.58(m, 1H), 7.03(m, 1H),
7.13(dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 7.33(dd, J=9Hz, 11Hz, 1H),
7.95(d, J=14Hz, 1H), 8.40(s, 1H)
참고예 31
6,7-디플루오로-1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 6,7-디플루오로-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 2.3 g을, 30 ㎖의 47% 브롬화수소산과 아세트산의 혼액(1:1, v/v)에 가하고, 44시간 교반 환류했다. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 1.65 g을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 〉280℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.76(d, J=3Hz, 3H), 7.13(m, 1H), 7.28(dd, J=3Hz, 8Hz, 1H),
7.41(dd, J=9Hz, 11Hz, 1H), 8.24(t, J=9Hz, 1H), 8.60(s, 1H)
실시예 44
6-플루오로-1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-8-메틸-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
6,7-디플루오로-1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 403 ㎎ 및 메틸아민 수용액(약 40%) 2.0 g을 2.0 g의 피리딘에 가하고, 6일간 60℃에서 교반했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 5 ㎖의 에탄올을 가하고, 감압하에 농축하는 조작을 3회 반복했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가하고, 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 311 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 〉280℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.61(s, 3H), 3.02(m, 3H), 6.02(m, 1H), 7.03(m, 1H),
7.09(dd, J=3Hz, 8Hz, 1H), 7.36(dd, J=9Hz, 11Hz, 1H),
7.82(d, J=14Hz, 1H), 8.46(s, 1H)
참고예 32
4-플루오로-3-메톡시아닐린의 합성:
3,4-플루오로아닐린 2.6 g을 28% 나트륨메톡시드의 메탄올 용액에 가하고, 약 60℃에서 2일간, 110℃에서 4일간 가열했다. 50 ㎖의 증류수를 가한 후, 클로로포름 50 ㎖으로 추출했다. 클로로포름층을 20 ㎖의 증류수로 씻은 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에 농축하여 표기 화합물을 진한 갈색의 유상물로서 2.8 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.54(br, 2H), 3.84(s, 3H), 6.17(dt, J=8Hz, 3Hz, 1H),
6.31(dd, J=3Hz, 7Hz, 1H), 6.86(dd, J=8Hz, 11Hz, 1H)
참고예 33
에틸 8-클로로-6,7-디플루오로-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
1.4 g의 4-플루오로-3-메톡시아닐린을 2.8 g의 에틸 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일아세테이트로부터 통상의 방법에 따라 작성한 에틸 3-에톡시-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴레이트를 용해한 클로로포름 용액 10 ㎖에 가하였다. 감압하에 농축하고, 잔사에 2.7 g의 무수 탄산칼륨 및 6 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드를 가하고, 90℃에서 15분간 교반했다. 방냉하고, 80 ㎖의 클로로포름과 300 ㎖의 증류수를 가하여 분액하고, 이어서 클로로포름층을 300 ㎖의 증류수로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축했다. 석출물을 에탄올에 분산하고, 여과한 후, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 2.98 g을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 245-246℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(t, J=7Hz, 3H), 3.92(s, 3H), 4.39(q, J=7Hz, 2H), 6.95(m, 2H),
7.23(dd, J=8Hz, 11Hz, 1H), 8.33(t, J=9Hz, 1H), 8.45(s, 1H)
참고예 34
에틸 8-클로로-6,7-디플루오로-1-(4-플루오로-5-메톡시-2-니트로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 8-클로로-6,7-디플루오로-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 830 ㎎을 4 ㎖의 농황산에 가하고, 빙냉하에 교반하면서 무수 질산 칼륨 250 ㎎을 소량씩 가하였다. 빙냉하에서 15분, 실온에서 50분간 교반했다. 50 ㎖의 빙수에 붓고, 이어서 50 ㎖의 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름층을 20 ㎖의 증류수로 씻은 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에 농축했다. 석출물을 에탄올에 분산하고, 여과한 후, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 무색 분말의 표기 화합물 528 ㎎을 얻었다.
융점 : 244-248℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.37(t, J=7Hz, 3H), 4.11(s, 3H), 4.34(q, J=7Hz, 2H),
7.37(d, J=7Hz, 1H), 8.13(d, J=10Hz, 1H), 8.27(t, J=10Hz, 1H),
8.27(s, 1H)
참고예 35
8-클로로-6,7-디플루오로-1-(4-플루오로-5-히드록시-2-니트로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 8-클로로-6,7-디플루오로-1-(4-플루오로-5-메톡시-2-니트로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 510 ㎎을, 5 ㎖의 47% 브롬화수소산과 아세트산의 혼액(1:1, v/v)에 가하고, 46시간 가열 환류했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 5 ㎖의 증류수를 가하고, 감압하에 농축하는 조작을 2회 반복했다. 잔사에 5 ㎖의 증류수를 가하고, 석출물을 여과하여 얻었다. 여과물을 2 ㎖의 에탄올에 분산하고, 가열 환류했다. 방냉하고, 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 220 ㎎을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 248-255℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
7.47(d, J=8Hz, 1H), 8.38(d, J=11Hz, 1H), 8.44(t, J=9Hz, 1H),
8.93(s, 1H)
실시예 45
8-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로-5-히드록시-2-니트로페닐)-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 ·메틸아민염의 합성:
8-클로로-6,7-디플루오로-1-(4-플루오로-5-히드록시-2-니트로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 150 ㎎을 750 ㎎의 메틸아민 수용액(약 40%)에 가하고, 6시간 실온에서 교반했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가하고, 감압하에 농축하는 조작을 3회 반복했다. 잔사에 1.5 ㎖의 이소프로필알코올을 가하였다. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 이소프로필알코올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 120 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
융점 : 200-208℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.35(s, 3H), 3.11(m, 3H), 6.28(d, J=8Hz, 1H), 6.53(m, 1H),
7.78(d, J=13Hz, 1H), 7.33(dd, J=9Hz, 11Hz, 1H), 7.95(d, J=14Hz, 1H),
8.34(s, 1H)
참고예 36
1-(2,4-디플루오로-5-히드록시페닐)-6,7-디플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 1-(2,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-6,7-디플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 2.32 g을 30 ㎖의 47% 브롬화수소산과 아세트산의 혼액(1:1, v/v)에 가하고, 44시간 교반 환류했다. 20 ㎖의 증류수를 가한 후, 방냉했다. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 1.37 g을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 270-278℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.82(d, J=3Hz, 3H), 7.43(t, J=8Hz, 1H), 7.63(t, J=11Hz, 1H),
8.26(t, J=10Hz, 1H), 8.75(s, 1H)
실시예 46
1-(2,4-디플루오로-5-히드록시페닐)-6-플루오로-8-메틸-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(2,4-디플루오로-5-히드록시페닐)-6,7-디플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 300 ㎎, 메틸아민 수용액(약 40%) 3.0 g에 가하고, 4일간 75℃에서 반응시켰다. 감압하에 농축했다. 잔사에 4 ㎖의 에탄올을 가하고 감압하에 농축하는 조작을 2회 반복했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가하였다. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 295 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 269-273℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.62(s, 3H), 3.00(t, J=6Hz, 3H), 6.03(m, 1H), 7.13(t, J=9Hz, 1H),
7.48(t, J=10Hz, 1H), 7.80(d, J=13Hz, 1H), 8.46(s, 1H)
실시예 47
1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 300 ㎎ 및 메틸아민 수용액(약 40%) 500 ㎎을 1,200 ㎎의 피리딘에 가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가하고, 감압하에 농축하는 조작을 2회 반복했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가하고. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 210 g을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 162-166℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.12(dd, J=5Hz, 8Hz, 3H), 5.59(brs, 2H), 6.59(m, 1H), 6.71(m, 1H),
6.83(d, J=8Hz, 1H), 7.16(dd, J=9Hz, 11Hz, 1H), 7.94(d, J=14Hz, 1H),
8.37(s, 1H)
실시예 48
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-7-(2-히드록시에틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산. 에탄올아민염의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 600 ㎎ 및 에탄올아민 600 ㎎을 2,500 ㎎의 피리딘에 가하고, 50℃에서 1시간반 교반했다. 감압하에 농축하고, 잔사에 6 ㎖의 에탄올을 가하고. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 603 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 153-156℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.63(m, 2H), 3.41(m, 2H), 3.54(brs, 4H), 4.85(brs, 1H), 5.41(brs, 2H),
6.18(brs, 1H), 6.92(t, J=8Hz, 1H), 7.36(t, J=11Hz, 1H),
7.92(d, J=14Hz, 1H), 8.30(s, 1H).
실시예 49
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-7-(2-히드록시에틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 200 ㎎, 에탄올아민 35 ㎎ 및 트리에틸아민 200 ㎎을 600 ㎎의 피리딘에 가하고, 50℃에서 15시간반 교반했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 3 ㎖의 에탄올을 가하고, 감압하에 농축하는 조작을 2회 반복했다. 잔사에 1 ㎖의 에탄올을 가하고. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 188 ㎎을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 215-219℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.56(brs, 4H), 4.86(br, 1H), 5.44(brs, 2H), 6.37(br, 1H),
6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.39(t, J=11Hz, 1H), 7.95(d, J=14Hz, 1H),
8.47(s, 1H)
실시예 50
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(2-히드록시에틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 ·에탄올아민염의 합성:
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 300 ㎎ 및 에탄올아민 300 ㎎을 1,300 ㎎의 피리딘에 가하고, 50℃에서 2시간반 교반했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가한 후, 감압하에 농축하는 조작을 2회 반복했다. 잔사에 4 ㎖의 에탄올을 가하였다. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 290 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 218-221℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.64(m, 2H), 3.41(m, 2H), 3.54(brs, 4H), 4.89(brs, 1H), 6.19(m, 1H),
6.73(brs, 2H), 7.90(d, J=14Hz, 1H), 7.94(t, J=9Hz, 1H), 8.49(s, 1H)
실시예 51
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-7-(2-히드록시-1-메틸에틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 200 ㎎ 및 2-아미노-1-프로판올 200 ㎎을 700 ㎎의 피리딘에 가하고, 50℃에서 1시간반 교반했다. 200 ㎎의 농염산을 가하고, 감압하에 농축했다. 잔사에 3 ㎖의 에탄올을 가하고. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 167 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
융점 : 153-158℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.17(d, J=7Hz, 3H), 3.47(m, 2H), 4.04(m, 1H), 7.04(t, J=9Hz, 1H),
7.41(t, J=11Hz, 1H), 8.01(d, J=14Hz, 1H), 8.50(s, 1H)
실시예 52
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(2-히드록시-1-메틸에틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 300 ㎎ 및 2-아미노-1-프로판올 400 ㎎을 1,200 ㎎의 피리딘에 가하고, 45℃에서 16시간 교반했다. 600 ㎎의 농염산을 가하고, 감압하에 농축했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가하였다. 석출물을 여과하여 얻고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 168 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 227-231℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.17(d, J=6Hz, 3H), 3.47(m, 2H), 4.05(m, 1H), 5.78(d, J=8Hz, 1H),
6.78(brs, 2H), 7.96(t, J=9Hz, 1H), 7.99(d, J=13Hz, 1H), 8.75(s, 1H)
참고예 37
8-클로로-6,7-디플루오로-1-[3,5-디플루오로-6-(2-히드록시에틸아미노)피리딘-2-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 8-클로로-6,7-디플루오로-1-[2,4-디플루오로-5-(2-히드록시에틸아미노)피리딘-2-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 0.91 g을, 4 ㎖의 4N 염산과 아세트산의 혼액(1:1, v/v)에 가하고, 2시간 교반 환류했다. 2 ㎖의 증류수를 가한 후, 방냉했다. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 6N 염산, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 담갈색 분말의 표기 화합물 0.71 g를 얻었다.
융점 : 160-163℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.46(m, 4H), 4.08(t, J=6Hz, 1H), 7.20(m, 1H), 7.80(t, J=10Hz, 1H),
8.39(t, J=9Hz, 1H), 8.93(s, 1H)
실시예 53
8-클로로-6-플루오로-1-[3,5-디플루오로-6-(2-히드로에틸아미노)피리딘-2-일]-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
8-클로로-6,7-디플루오로-1-[3,5-디플루오로-6-(2-히드록시에틸아미노)피리딘-2-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 250 ㎎ 및 메틸아민 수용액(약 40%) 3 g을 4 ㎖의 이소프로필알코올에 가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가한 후, 감압하에 농축하는 조작을 2회 반복했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가하고. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 175 ㎎을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 201-205℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.13(dd, J=5Hz, 8Hz, 3H), 3.47(m, 4H), 6.64(m, 1H), 7.13(m, 1H),
7.94(t, J=10Hz, 1H), 7.94(d, J=14Hz, 1H), 8.63(s, 1H)
실시예 54
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-메틸아미노-8-메틸티오-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-8-메틸티오-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 50 ㎎을 피리딘 100 ㎎에 가하고. 40% 메틸아민 수용액 120 ㎎을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 다시 50℃에서 2일간 교반했다. 방냉후, 용매를 감압하 증류하고, 에탄올 1 ㎖을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 표기 화합물 25 ㎎을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 〉232℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.89(s, 3H), 3.16(t, J=6Hz, 3H), 5.37(brs, 2H), 6.78-7.00(m, 2H),
7.36(t, J=11Hz, 1H), 7.94(d, J=13Hz, 1H), 8.40(s, 1H)
실시예 55
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-8-메톡시-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎에, 피리딘 200 ㎎ 및 40% 메틸아민 수용액 200 ㎎을 가하고, 50℃에서 25시간 교반했다. 용매를 증류하고, 에탄올을 가하고 교반했다. 고체를 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물 33 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
융점 : 225-227℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.02(t, J=5Hz, 3H), 3.15(s, 3H), 5.38(brs, 2H), 6.41(brs, 1H),
7.14(t, J=8Hz, 1H), 7.31(t, J=11Hz, 1H), 7.78(d, J=13Hz, 1H),
8.39(s, 1H)
참고예 38
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성 :
에틸 1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 400 ㎎에, 12N 염산 10 ㎖을 가하고, 가열 환류하에서 밤새 교반했다. 방냉후, 석출한 고체를 여과하여 얻고, 이를 물, 에탄올의 순서로 세정하고, 무색 분말의 표기 화합물 230 ㎎을 얻었다.
융점 : 271-274℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.83(d, J=3Hz, 3H), 7.02(t, J=8Hz, 1H), 7.42(t, J=11Hz, 1H),
8.61(s, 1H)
실시예 56
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-5-메틸-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성;
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 50 ㎎에 피리딘 200 ㎎ 및 40% 메틸아민 수용액 160 ㎎을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매 등을 감압하 증류하고, 잔사에 에탄올 0.5 ㎖를 가하고, 석출한 고체를 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디에틸에테르로 세정하여 무색 분말의 표기 화합물 8 ㎎을 얻었다.
융점 : 239-246℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.75(d, J=3Hz, 3H), 3.11(m, 3H), 5.39(brs, 2H), 6.57(brs, 1H),
6.87(t, J=8Hz, 1H), 7.37(t, J=11Hz, 1H), 8.38(s, 1H)
실시예 57
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-클로로-8-플루오로-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-클로로-7,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 140 ㎎에 피리딘 200 ㎎ 및 40% 메틸아민 수용액 160 ㎎을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 용매 등을 감압하 증류했다. 잔사에 에탄올을 0.5 ㎖를 가하고, 석출한 고체를 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디에틸에테르로 세정했다. 무색 분말의 표기 화합물 47 ㎎을 얻었다.
융점 : 〉280℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.98(t, J=6Hz, 3H), 5.45(brs, 2H), 6.43(brs, 1H), 7.10(t, J=8Hz, 1H),
7.40(t, J=10Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 8.47(s, 1H)
참고예 39
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 400 ㎎에 12N 염산 5 ㎖을 가하고, 가열 환류하에서 4시간 교반했다. 방냉후, 석출한 고체를 여과하여 얻고, 이를 물, 에탄올의 순서로 세정하고, 건조했다. 표기 화합물 250 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 〉280℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.42(s, 3H), 7.02-7.11(m, 2H), 7.51(t, J=11Hz, 1H), 8.37(d, J=8Hz, 1H),
8.83(s, 1H)
실시예 58
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-메틸-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-6-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 30 ㎎에 디메틸술폭시드 100 ㎎ 및 40% 메틸아민 수용액 50 ㎎을 가하고 40℃에서 3일간 가열 교반했다. 용매 등을 감압하 증류하고, 잔사에 에탄올 0.5 ㎖를 가하고, 3일간 방치하고, 석출한 고체를 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디에틸에테르로 세정하여 담회색 분말의 표기 화합물 11 ㎎을 얻었다.
융점 : 〉280℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.23(s, 3H), 2.60(d, J=4Hz, 3H), 5.52(brs, 2H), 5.79(s, 1H),
6.06(brs, 1H), 6.99-7.10(m, 1H), 7.50(t, J=11Hz, 1H), 7.95(s, 1H),
856(s, 1H)
실시예 59
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-5,8-디메틸-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-5,8-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 110 ㎎에 피리딘 300 ㎎ 및 40% 메틸아민 수용액 150 ㎎을 가하고, 40℃에서 8일간 가열 교반했다. 용매 등을 감압하 증류하고, 잔사에 에탄올 0.5 ㎖를 가하고, 3일간 방치했다. 석출한 고체를 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디에틸에테르로 세정하여 담황색 분말의 표기 화합물 20 ㎎을 얻었다.
융점 : 247-253℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.63(s, 3H), 2.73(s, 3H), 2.99(t, J=5Hz, 3H), 5.43(brs, 2H),
6.04(brs, 1H), 6.85(t, J=8Hz, 1H), 7.41(t, J=11Hz, 1H), 8.42(s, 1H)
참고예 40
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-6-메틸-8-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-6-메틸-8-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 270 ㎎에, 12N 염산 2 ㎖을 가하고, 가열 환류하에서 2시간 교반했다. 방냉후, 석출한 고체를 여과하여 얻고, 이를 물, 에탄올의 순서로 세정하고, 건조했다. 표기 화합물 140 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 236-242℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.49(d, J=2Hz, 3H), 6.97(t, J=8Hz, 1H), 7.36(t, J=11Hz, 1H),
8.62(d, J=8Hz, 1H), 8.72(s, 1H)
실시예 60
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-메틸-7-메틸아미노-8-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-6-메틸-8-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 70 ㎎에 피리딘 500 ㎎ 및 40% 메틸아민 수용액 300 ㎎을 가하고, 40℃에서 하룻밤 가열 교반했다. 디메틸술폭시드 10방울을 가하고, 40℃에서 5시간 교반했다. 용매 등을 감압하 증류하고, 잔사에 에탄올 0.5 ㎖를 가하고, 석출한 고체를 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디에틸에테르로 세정하여 황색 분말의 표기 화합물 53 ㎎을 얻었다.
융점 : 238-241℃
1H-NMR(d6-DMSO) δ :
2.34(s, 3H), 2.68(s, 3H), 5.40(brs, 2H), 6.83(t, J=8Hz, 1H),
7.31(t, J=11Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 8.40(s, 1H)
참고예 41
에틸 1-[5-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-2,4-디플루오로페닐]-6,7-디플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
에틸 1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 1.0 g에 N,N-디메틸포름아미드 4 ㎖, 탄산칼륨 0.6 g 및 요드화메틸 0.6 g을 가하고, 60℃에서 밤새 교반했다. 에틸아세테이트와 물을 가하고, 유기층을 분취했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류했다. 잔사에 에탄올을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 무색 분말의 표기 화합물 410 ㎎을 얻었다.
융점 : 217-218℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.34-1.50(m, 12H), 1.81(d, J=3Hz, 3H), 3.22(s, 3H), 4.41(q, J=7Hz, 2H),
7.15(t, J=9Hz, 1H), 7.30-7.41(m, 1H), 8.25(t, J=10Hz, 1H), 8.34(s, 1H)
참고예 42
6,7-디플루오로-1-(2,4-디플루오로-5-메틸아미노페닐)-8메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 1-[5-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-2,4-디플루오로페닐]-6,7-디플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 400 ㎎에 12N 염산을 4 ㎖ 가하고, 가열 환류하 3일간 교반했다. 방냉후, 고체를 여과하여 얻었다. 에탄올로 세정하고, 건조하여 표기 화합물 240 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 237.5-238℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.85(d, J=3Hz, 3H), 2.70(s, 3H), 7.12(t, J=8Hz, 1H),
7.49(t, J=10Hz, 1H), 8.27(d, J=10Hz, 1H), 8.72(s, 1H)
실시예 61
6-플루오로-1-(2,4-디플루오로-5-메틸아미노페닐)-8-메틸-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
6,7-디플루오로-1-(2,4-디플루오로-5-메틸아미노페닐)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 80 ㎎, 피리딘 300 ㎎ 및 40% 메틸아민 수용액 150 ㎎을 가하고, 40℃에서 3일간 가열 교반했다. 반응액을 방냉후, 디에틸에테르를 가하고, 교반하고, 상징액을 제거했다. 잔사에 에탄올 1 ㎖을 가하여 고체를 분산시킨 후, 여과하여 얻었다. 에탄올로 세정하고, 건조하여 담황색 분말의 표기 화합물 20 ㎎을 얻었다.
융점 : 220-222℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.68(s, 3H), 2.70(d, J=5Hz, 3H), 3.02(t, J=6Hz, 3H), 6.00(brs, 1H),
6.07(brs, 2H), 7.04(t, J=8Hz, 1H), 7.45(t, J=11Hz, 1H),
7.84(d, J=13Hz, 1H), 8.59(s, 1H)
실시예 62
7-아미노-1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-메톡시-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸7-아미노-1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-메톡시-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트에 12N 염산 2 ㎖를 가하고, 3시간 동한 가열 환류했다. 방냉후, 석출한 고체를 여과하여 얻고, 이를 물, 에탄올의 순서로 세정한 후, 건조하여 황색 분말의 표기 화합물 52 ㎎을 얻었다.
융점 : 〉266℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.98(s, 3H), 6.99(t, J=8Hz, 1H), 7.43(t, J=11Hz, 1H), 7.55(s, 1H),
8.38(s, 1H)
실시예 63
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-8-히드록시메틸-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-8-히드록시메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎에 피리딘 300 ㎎ 및 40% 메틸아민 수용액 150 ㎎을 가하고, 40℃에서 하룻밤 교반했다. 용매 등을 증류하고, 잔사에 디에틸에테르를 가하고, 상징액을 제거했다. 에탄올을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 표기 화합물 34 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 243-248℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.07(m, 3H), 4.11(d, J=12Hz, 2H), 4.84(brs, 1H), 5.42(brs, 2H),
6.27(brs, 1H), 7.01(t, J=8Hz, 1H), 7.35(t, J=10Hz, 1H),
7.88(d, J=14Hz, 1H), 8.41(s, 1H)
실시예 64
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-메틸-7-메틸아미노-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-8-메틸-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 220 ㎎에 피리딘 500 ㎎ 및 40% 메틸아민 수용액 300 ㎎을 가하고, 40℃에서 3시간, 실온에서 2일간 교반했다. 디에틸에테르를 가하고 교반하고, 상징액을 제거했다. 잔사에 아세트산 3방울을 가하고 교반했다. 석출한 고체를 에탄올, N,N-디메틸포름아미드로 재결정하여 적갈색 분말의 표기 화합물 190 ㎎을 얻었다.
융점 : 275-281℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.75(s, 3H), 2.80(d, J=3Hz, 2H), 5.51(brs, 2H), 7.02(t, J=8Hz, 1H),
7.27(brs, 1H), 7.45(d, J=11Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.66(s, 1H)
실시예 65
7-아미노-1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-메틸-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-8-메틸-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎에 피리딘 1.0 ㎖ 및 28% 암모니아수 100 ㎎을 가하고, 50℃에서 2일간 교반했다. 28% 암모니아수 0.5 ㎖을 추가하고, 다시 50℃에서 밤새 교반했다. 디에틸에테르를 가하고 교반하고, 상징액을 제거했다. 잔사에 에탄올을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 얻고, 이를 에탄올로 세정하여 황색 분말의 표기 화합물 59 ㎎을 얻었다.
융점 : 〉280℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.70(s, 3H), 5.48(brs, 2H), 6.92(t, J=8Hz, 1H), 7.39-7.58(m, 3H),
8.26(s, 1H), 8.87(s, 1H)
참고예 43
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-8-메틸-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-8-메틸-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 2.0 g에 12N 염산 10 ㎖을 가하고, 가열 환류하에서 2.5시간 교반했다. 방냉후, 석출한 고체를 여과하여 얻고, 이를 물, 에탄올, 클로로포름의 순서로 세정하고, 건조하여 황색 분말의 표기 화합물 1.2 g을 얻었다.
융점 : 250-252℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.86(d, J=3Hz, 3H), 7.11(t, J=8Hz, 1H), 7.48(t, J=10Hz, 1H), 8.71(s, 1H),
8.92(d, J=8Hz, 1H)
실시예 66
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-에틸아미노-8-메틸-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-8-메틸-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 110 ㎎에 피리딘 300 ㎎ 및 70% 에틸아민 수용액 150 ㎎을 가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 디에틸에테르를 가하고 교반하고, 상징액을 제거했다. 석출한 고체를 N,N-디메틸포름아미드로 재결정했다. 고체를 여과하여 얻은 후, 에탄올로 세정하여 적갈색 분말의 표기 화합물 75 ㎎을 얻었다.
융점 : 250-254℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.34-1.50(m, 3H), 1.75(s, 3H), 3.73-3.86(m, 2H), 5.47(brs, 2H),
7.25-7.37(m, 2H), 7.42(t, J=11Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.71(s, 1H)
참고예 44
에틸 1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 3-클로로-2,4,5-트리플루오로-6-메틸벤조일아세테이트 600 ㎎에 무수 아세트산 613 ㎎ 및 트리에틸 오르토포르메이트 453 ㎎을 가하고, 1시간 가열 환류했다. 방냉후, 시약 등을 감압 증류하고, 다시 톨루엔을 가하고 공비 증류했다. 잔사에 클로로포름 3 ㎖을 가하고, N-tert-부톡시카르보닐-2,4-디플루오로-m-페닐렌디아민 490 ㎎의 클로로포름 5 ㎖용액을 적하하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응액의 용매를 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 걸고, 에틸아세테이트:헥산=1:10의 용출부로부터 유상 화합물 1.1 g을 얻었다. 얻어진 화합물 전량의 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖용액에 탄산칼륨 270 ㎎을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 에틸아세테이트, 물을 가하고, 유기층을 분취하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 걸고, 에틸아세테이트:헥산의 1:2 혼합물의 용출부로부터 담갈색 무정형의 표기 화합물 430 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.37(t, J=7Hz, 3H), 1.51(s, 9H), 2.88(d, J=3Hz, 3H),
4.38(q, J=7Hz, 2H), 6.78(brs, 1H), 7.05(t, J=10Hz, 1H),
8.28-8.34(m, 2H)
참고예 45
에틸 7-아지도-1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 2 g의 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖용액에, 나트륨아지드 500 ㎎을 가하고, 70℃에서 4시간 가열 교반했다. 물, 에틸아세테이트를 가하고, 유기층을 분취했다. 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 걸어 클로로포름으로 용출하여 갈색 유상물의 표기 화합물 1.75 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.37(t, J=7Hz, 3H), 1.51(s, 9H), 2.86(d, J=3Hz, 3H),
4.38(q, J=7Hz, 2H), 6.77(brs, 1H), 7.02(dd, J=9Hz, 10Hz, 1H),
8.13-8.25(m, 2H)
참고예 46
에틸 7-아미노-1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 7-아지도-1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 1.75 g의 메탄올 9 ㎖용액에, 수산화팔라듐-탄소 180 ㎎을 가하고, 수소 기류하, 실온에서 2시간30분간 교반했다. 멤브레인 필터로 촉매를 여과하고, 여액중의 용매를 감압하 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 걸어 클로로포름으로 용출하여 갈색 유상물의 표기 화합물 1.75 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.37(t, J=7Hz, 3H), 1.50(s, 9H), 2.83(d, J=3Hz, 3H), 4.37(brs, 2H),
4.65(brs, 2H), 6.75(brs, 1H), 7.01(t, J=10Hz, 1H), 8.07-8.25(m, 2H)
실시예 67
7-아미노-1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 7-아미노-1-(5-t-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 1.75 g에 12N 염산 5 ㎖을 가하고, 가열 환류하, 하룻밤 교반했다. 방냉후, 20%수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 석출한 고체를 여과하여 얻었다. 고체를 에탄올로 세정하고, 건조하여 담갈색 분말의 표기 화합물 570 ㎎을 얻었다.
융점 : 〉280℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.75(d, J=3Hz, 3H), 5.40(brs, 2H), 6.85-7.00(m, 3H),
7.37(t, J=11Hz, 1H), 8.39(s, 1H)
실시예 68
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-7-(2,2,2-트리플루오로 에틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 110 ㎎에 2,2,2-트리플루오로에틸아민 50 ㎎ 및 피리딘 300 ㎖를 가하고, 40℃에서 2일간 교반했다. 2,2,2-트리플루오로에틸아민 50 ㎎을 추가하고, 40℃에서 2일간 교반했다. 디에틸에테르를 가하고 교반한 후, 상징액을 제거했다. 석출한 고체를 여과하여 얻고, 이를 에탄올로 세정하여 무색 분말의 표기 화합물 90 ㎎을 얻었다.
융점 : 240-241℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
4.19-4.36(m, 2H), 5.46(brs, 2H), 6.94-7.08(m, 2H), 7.39(t, J=11Hz, 1H),
8.07(d, J=14Hz, 1H), 8.51(s, 1H)
실시예 69
7-(N-2-아미노에틸-N-메틸아미노)-1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
N-메틸에틸렌디아민 17 ㎎ 및 트리에틸아민 35 ㎎을 아세토니트릴 5 ㎖에 가하고, 60℃에서 가열 교반하면서 1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎을 가하고, 그대로 2시간 가열 환류했다. 방냉후, 석출한 고체를 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물 40 ㎎을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 186-194℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.33(s, 3H), 2.79(br, 2H), 5.45(brs, 2H), 6.96(t, 1H),
7.37(t, J=11Hz, 1H), 7.96(d, J=14Hz, 1H), 8.44(s, 1H)
실시예 70
5-아미노-1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
5-아미노-1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎ 및 메틸아민 용액 82 ㎎을 피리딘 1 ㎖에 가하고, 30℃에서 4일간 가열 교반했다. 방냉후, 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 에탄올을 가하고, 고체를 여과하여 얻고, 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물 63 ㎎을 갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 246-255℃ (분해)
1H-NMR(d6-DMSO) δ :
3.08(s, 3H), 5.38(brs, 2H), 6.25(brs, 1H), 6.87(m, 1H), 7.34(m, 1H),
8.24(s, 1H)
실시예 71
1-(5-아미노-2,3,4-트리플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(5-아미노-2,3,4-트리플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎ 및 40% 메틸아민 용액 88 ㎎을 피리딘 1 ㎖에 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 에탄올을 가하고, 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물 55 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.
융점 : 238-241℃
1H-NMR(d6-DMSO) δ :
3.35(s, 3H), 5.80(s, 2H), 6.68(brs, 1H), 6.79(m, 1H),
7.98(d, J=14Hz, 1H), 8.57(s, 1H)
실시예 72
7-아미노-1-(5-아미노-2,3,4-트리플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,3,4-트리플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 300 ㎎을 디메틸술폭시드 5 ㎖에 가하고, 나트륨아지드 44 ㎎을 소량씩 가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 60℃에서 4시간 가열 교반했다. 방냉후, 반응액에 에틸아세테이트를 가하고, 물로 3회 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축했다. 잔사에 디에틸에테르를 가하고, 고체를 여과하여 에틸 7-아지도-1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,3,4-트리플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 200 ㎎을 얻었다.
이 화합물 200 ㎎을 메탄올 5 ㎖에 가하고, 수산화팔라듐-탄소 5 ㎎의 아세트산 용액을 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 3시간 교반했다. 촉매를 멤브레인 필터로 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 잔사에 농염산 4 ㎖ 및 아세트산 1 ㎖을 가하고, 밤새 가열 환류했다. 방냉후, 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 에탄올을 가하고, 다시 감압 농축했다. 잔사에 디에틸에테르를 가하고, 고체를 여과하여 표기 화합물 140 ㎎을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 166-171℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
6.83(m, 1H), 7.96(d, J=11Hz, 1H), 8.58(s, 1H)
실시예 73
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-7-에틸아미노-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎에 피리딘 200 ㎎ 및 40 % 메틸아민 수용액 250 ㎎을 가하고, 70 ℃에서 밤새 가열 교반했다. 용매를 감압하 증류하고, 에탄올 2 ㎖을 가하고, 고체를 여과하여 표기 화합물 87 ㎎을 오랜지색 분말로서 얻었다.
융점 : 252-255℃
1H-NMR(d6-DMSO) δ :
1.03-1.09(m, 3H), 3.36-3.51(m, 2H), 5.45(s, 2H), 6.58-6.64(m, 1H),
6.97-7.04(m, 1H), 7.35-7.43(m, 1H), 7.98(d, J=14Hz, 1H), 8.46(s, 1H)
실시예 74
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-플루오로-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
40%의 메틸아민 수용액 100 ㎎ 및 1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎을 피리딘 2 ㎖에 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 감압하 증류하고, 에탄올 2 ㎖을 가하고, 고체를 여과하여 표기 화합물 40 ㎎을 오랜지색 분말로서 얻었다.
융점 : 〉300℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.83(d, J=4Hz, 3H), 5.44(s, 2H), 6.88(brs, 1H), 7.07-7.13(m, 2H),
7.40(t, J=10Hz, 1H), 8.07(d, J=9Hz, 1H), 8.45(s, 1H)
실시예 75
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-7-(2-히드록시-n-프로필아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 150 ㎎ 및 1-아미노-2-프로판올 150 ㎎을 500 ㎎의 피리딘에 가하고, 45 ℃에서 16시간 교반했다. 감압하에서 농축했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가한 후, 감압하에서 농축하는 조작을 2회 반복했다. 150 ㎎의 농염산을 가하고, 감압하에서 농축했다. 잔사에 1 ㎖의 에탄올을 가하고, 석출물을 여과하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 157 ㎎을 담색 분말로서 얻었다.
융점 : 233-236℃
1H-NMR(d6-DMSO) δ:
1.05(d, J=6Hz, 3H), 3.45(m, 2H), 3.77(m, 1H), 6.27(br, 1H),
6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.39(t, J=11Hz, 1H), 7.98(d, J=14Hz, 1H),
8.47(s, 1H)
실시예 76
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-히드록시-n-프로필아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 150 ㎎, 3-아미노-1-프로판올 75 ㎎, 트리에틸아민 110 ㎎을 400 ㎎의 피리딘에 가하고, 40℃에서 65시간 교반했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가한 후, 감압하에 농축하는 조작을 2회 반복했다. 100 ㎎의 농염산을 가하고, 감압하에 농축했다. 잔사에 1.5 ㎖의 에탄올을 가하였다. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 85 ㎎을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 136-142℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.71(m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.59(m, 2H), 4.64(brs, 1H), 6.68(m, 1H),
6.77(brs, 2H), 7.96(t, J=9Hz, 1H), 7.97(d, J=14Hz, 1H), 8.72(s, 1H)
실시예 77
7-알릴아미노-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 150 ㎎, 알릴아민 35 ㎎, 트리에틸아민 300 ㎎을 400 ㎎의 피리딘에 가하고, 40℃에서 2시간, 실온에서 63시간 교반했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가한 후, 감압하에 농축하는 조작을 2회 반복했다. 잔사에 1.5 ㎖의 에탄올을 가하고. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 100 ㎎을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 205-208 ℃
1H-NMR(d6-DMSO) δ :
4.10(m, 2H), 5.07(m, 2H), 5.92(m, 1H), 6.77(brs, 2H),
6.87(m, 1H), 7.95(d, J=14Hz, 1H), 7.97(J=10Hz, 1H), 8.72(s, 1H)
실시예 78
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-7-(피롤리딘-3-일)아미노-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 200 ㎎, 3-아미노-1-벤질피롤리딘 97 ㎎, 트리에틸아민 160 ㎎을 600 ㎎의 피리딘에 가하고, 실온에서 26시간, 60℃에서 15시간 교반했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 3 ㎖의 에탄올을 가한 후, 감압하에 농축하는 조작을 2회 반복했다. 잔사에 2 ㎖의 아세트산, 25 ㎎의 10% 팔라듐-탄소를 가하고, 45℃에서 20시간, 실온에서 21시간 수소 첨가했다. 촉매를 여과하여 제거했다. 아세트산으로 촉매를 세정한 후, 세정액을 감압하에 농축했다. 잔사에 3 ㎖의 에탄올을 가한 후, 감압하에 농축하는 조작을 2회 반복했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가하였다. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 115 ㎎을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 243-248 ℃ (분해)
1H-NMR(d6-DMSO) δ :
1.75(m, 2H), 2.07(m, 1H), 2.85-3.07(m, 4H), 4.43(m, 1H), 5.92(m, 1H),
6.77(brs, 2H), 7.96(t, J=9Hz, 1H), 7.99(d, J=14Hz, 1H), 8.69(s, 1H)
실시예 79
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-7-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 150 ㎎, 1-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-프로판올 120 ㎎, 트리에틸아민 120 ㎎을 400 ㎎의 피리딘에 가하고, 실온에서 20시간, 60℃에서 6시간 교반한 후, 감압하에 농축했다. 잔사에 3 ㎖의 에탄올을 가한 후, 감압하에 농축하는 조작을 2회 반복했다. 150 ㎎의 농염산을 가하고, 감압하에 농축했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가하고. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 153 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 134-138℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.67(m, 1H), 3.79(m, 1H), 4.17(m, 1H), 6.55(brs, 1H),
7.00(t, J=8Hz, 1H), 7.40(t, J=10Hz, 1H), 8.02(d, J=14Hz, 1H),
8.49(s, 1H)
실시예 80
1-[6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(2-메톡시에틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 140 ㎎, 2-메톡시에틸아민 40 ㎎, 트리에틸아민 200 ㎎을 400 ㎎의 피리딘에 가하고, 40℃에서 4시간, 실온에서 65시간 교반했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가한 후, 감압하에 농축했다. 잔사에 1 ㎖의 에탄올을 가하였다. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 씻어, 표기 화합물 110 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 178-179℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.23(s, 3H), 3.41(m, 2H), 3.65(m, 2H), 6.45(m, 1H), 6.78(brs, 2H),
7.96(t, J=9Hz, 1H), 7.97(d, J=14Hz, 1H), 8.73(s, 1H)
실시예 81
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(2,3-디히드록시-n-프로필아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 150 ㎎, 3-아미노-1,2-프로판디올 45 ㎎, 트리에틸아민 150 ㎎을 500 ㎎의 피리딘에 가하고, 50℃에서 18시간 교반했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가한 후, 감압하에 농축하는 조작을 2회 반복했다. 60 ㎎의 농염산을 가하고, 감압하에 농축했다. 잔사에 1.5 ㎖의 에탄올을 가하고. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 표기 화합물 107 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 166-169℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.65(m, 2H), 4.74(brs, 1H), 5.03(br, 1H), 6.23(m, 1H),
6.77(brs, 2H), 7.96(t, J=9Hz, 1H), 7.97(d, J=14Hz, 1H), 8.73(s, 1H)
실시예 82
5-아미노-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
5-아미노-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 150 ㎎, 나트륨메톡시드의 메탄올 용액(약 28%) 200 ㎎을 2 ㎖의 메탄올에 가하고, 3일간 45℃에서 교반했다. 아세트산 80 ㎎을 가하고, 1시간 가열 환류했다. 방냉하고, 석출물을 여과하고, 메탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 122 ㎎의 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.
융점 : 230-232℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
4.00(d, J=3Hz, 3H), 6.73(brs, 2H), 7.91(t, J=9Hz, 1H), 8.62(s, 1H)
실시예 83
7-알릴아미노-1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산100 ㎎, 알릴아민 120 ㎎을 300 ㎎의 피리딘에 가하고, 40℃에서 3시간, 실온에서 16시간 교반했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가한 후, 감압하에 농축하는 조작을 2회 반복했다. 잔사에 1 ㎖의 에탄올을 가하고. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 67 ㎎의 표기 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 187-190℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
4.10(m, 2H), 5.05(m, 2H), 5.45(brs, 2H), 5.92(m, 1H), 6.85(brt, 1H),
6.99(t, J=9Hz, 1H), 7.39(t, J=11Hz, 1H), 7.98(d, J=14Hz, 1H), 8.46(s, 1H)
실시예 84
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-히드록시-n-프로필아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 150 ㎎, 3-아미노-1-프로판올 75 ㎎, 트리에틸아민 200 ㎎을 350 ㎎의 피리딘에 가하고, 45℃에서 43시간 교반했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가한 후, 감압하에 농축하는 조작을 2회 반복했다. 120 ㎎의 농염산을 가하고, 감압하에 농축했다. 잔사에 1 ㎖의 에탄올을 가하고. 석출물을 여과하여 얻고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 80 ㎎의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.70(m, 2H), 3.47(m, 2H), 3.59(m, 2H), 6.68(br, 1H),
6.99(t, J=9Hz, 1H), 7.39(t, J=11Hz, 1H), 7.98(d, J=14Hz, 1H),
8.46(s, 1H)
실시예 85
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-7-(에톡시카르보닐메틸아미노)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 200 ㎎, 글리신 에틸에스테르 염산염 135 ㎎, 트리에틸아민 450 ㎎을 1,000 ㎎의 피리딘에 가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가한 후, 감압하에 농축하는 조작을 4회 반복했다. 잔사에 1 ㎖의 에탄올과 1 ㎖의 증류수를 가하고. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 106 ㎎의 표기 화합물과 원료인 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-8-카르복실산의 약 1:1의 혼합물을 무색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.19(t, J=7Hz, 3H), 4.14(q, J=7Hz, 2H), 4.27(t, J=6Hz, 2H),
6.80(brs, 1H), 6.97(t, J=6Hz, 1H), 7.96(d, J=14Hz, 1H),
8.00(t, J=9Hz, 1H), 8.75(s, 1H)
실시예 86
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(2-히드록시에틸아미노)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 500 ㎎, 모노에탄올아민 410 ㎎, N-메틸피롤리딘 170 ㎎을 1,500 ㎎의 피리딘에 가하고, 90℃에서 71시간 교반했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 1.5 ㎖의 에탄올을 가한 후, 감압하에 농축하는 조작을 3회 반복했다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(실리카겔, 15 g, 용출액; 클로로포름:메탄올=50:1-〉10:1)에 걸었다. 주생성물을 포함하는 획분의 농축물에 0.5 ㎖의 에탄올을 가하고 실온에서 교반했다. 생성된 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 62 ㎎의 표기 화합물을 갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 166-168℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.74(s, 3H), 3.40(m, 3H), 3.50(m, 1H), 4.76(t, J=5Hz, 1H),
5.48(brs, 2H), 5.80(m, 1H), 6.96(t, J=8Hz, 1H), 7.43(t, J=11Hz, 1H),
7.85(d=13Hz, 1H), 8.49(s, 1H)
참고예 47
에틸 2,4,5-트리플루오로-3-이소프로필옥시벤조일아세테이트의 합성:
2,4,5-트리플루오로-3-히드록시벤조산 4.0 g을, 4.7 g의 요드이소프로필과 함께 1.83 g의 수산화나트륨을 용해한 10 ㎖의 증류수와 20 ㎖의 에탄올의 혼액에 가하고, 23시간 가열 환류했다. 감압하에 농축했다. 농염산으로 산성화하고, 25 ㎖의 물을 가하고, 25 ㎖의 클로로포름으로 2회 추출했다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(실리카겔 75 g, 용출액; 클로로포름:메탄올:아세트산=500:20:1)에 걸어 고형 잔사로서 2,4,5-트리플루오로-3-이소프로필옥시벤조산을 얻었다.
전량을 5 ㎖의 디클로로메탄에 용해하고, 1 ㎖의 옥사릴클로라이드와 1방울의 N,N-디메틸포름아미드를 가하고, 밤새 교반한 후, 감압하에 농축했다. 별도로, 마그네슘 분말 760 ㎎을 1 ㎖의 에탄올에 가하고, 다시 60㎕의 4염화탄소를 가하고, 교반했다. 여기에, 디에틸 말로네이트 5.2 g을 16 ㎖의 테트라히드로푸란과 1 ㎖의 에탄올의 혼합액에 용해한 것을 반응액이 온화하게 환류하는 정도의 속도에서 적하했다. 적하 종료후, 1시간 가열 환류했다. 이 반응액의 1/3을 -60℃에 냉각하고, 상기의 산클로라이드의 잔사를 5 ㎖의 테트라히드로푸란에 녹여 적하했다. 실온으로 돌려, 감압하에 농축했다. 잔사에 1.5 ㎖의 농염산, 10 ㎖의 증류수, 20 ㎖의 클로로포름을 가하고 분액했다. 클로로포름층을 감압하에 농축했다. 잔사에, 150 ㎎의 p-톨루엔술폰산 ·1수화물을 10 ㎖의 증류수와 함께 가하고, 90℃에서 9시간 교반했다. 방냉하고, 50 ㎖의 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름층을, 10 ㎖의 2% 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압하에 농축했다. 황색 유상물로서 2.9 g의 표기 화합물을 얻었다.
참고예 48
에틸 1-[5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2,4-디플루오로페닐]-6,7-디플루오로-8-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
2.9 g의 에틸 2,4,5-트리플루오로-3-이소프로필옥시벤조일아세테이트과 2.4 g의 에틸 오르토포르메이트 및 2.8 g의 무수 아세트산과 함께, 증류수를 제거하면서 140℃에서 1시간 교반했다. 이 온도에서 감압하에 농축했다. 방냉후, 10 ㎖의 톨루엔을 가하고 감압하에 농축하는 조작을 2회 반복했다. 잔사의 에틸 3-에톡시-2-(2,4,5-트리플루오로-3-이소프로필옥시벤조일)아크릴레이트를 20 ㎖의 클로로포름 용액에 녹였다. 그의 반량에, N-(t-부톡시카르보닐)-2,4-디플루오로-m-페닐렌디아민 900 ㎎을 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축했다. 잔사에 1.3 g의 무수 탄산칼륨과 2.5 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드를 가하고, 90℃에서 10분간 교반했다. 방냉하고, 50 ㎖의 클로로포름과 300 ㎖의 증류수를 가하고 분액했다. 그 다음에 클로로포름층을 300 ㎖의 증류수로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축했다. 석출물을 에탄올에 분산해 여과하고, 에탄올로 세정하여 1.18 g의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 194-197℃
참고예 49
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-8-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 1-[5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2,4-디플루오로페닐]-6,7-디플루오로-8-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 530 ㎎을 2 ㎖의 4N 염산과 2 ㎖의 아세트산의 혼액에 가하고, 50분간 교반하에 가열 환류하였다. 감압하에 농축했다. 석출물을 에탄올에 분산해 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 285 ㎎의 표기 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 217-222℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
0.84(d, J=6Hz, 3H), 0.88(d, J=6Hz, 3H), 7.10(t, J=8Hz, 1H),
7.36(t, J=11Hz, 1H), 8.08(t, J=10Hz, 1H), 8.56(s, 1H)
실시예 87
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-8-이소프로필옥시-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-8-이소프로필옥시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎을 2.1 g의 40% 메틸아민 수용액에 가하고, 약 55℃에서 24시간 방치했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 0.5 ㎖의 디이소프로필에테르를 가하고 석출물을 여과했다. 여액을, 감압하에 농축했다. 약 0.1 ㎖의 에탄올을 가하고, 방치한 후, 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 60 ㎎의 표기 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 232-236℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
0.72(d, J=6Hz, 3H), 0.82(d, J=6Hz, 3H), 3.01(m, 3H), 3.90(m, 1H),
5.38(brs, 2H), 6.14(m, 1H), 7.13(t, J=8Hz, 1H), 7.30(t, J=11Hz, 1H),
7.77(d, J=13Hz, 1H), 8.39(s, 1H)
실시예 88
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-메틸-6-플루오로-7-(3-히드록시-n-프로필아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-메틸-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 500 ㎎, 3-아미노-1-프로판올 400 ㎎, N-메틸피롤리딘 170 ㎎을 1,500 ㎎의 피리딘에 가하고, 70℃에서 15시간 교반했다. 원료가 용해되고 있지 않기 때문에, 1 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드를 가하고, 70℃에서 43시간 교반했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 1 ㎖의 증류수를 가하고, 감압하에 농축하는 조작을 3회 반복했다. 잔사에 1.5 ㎖의 톨루엔을 가한 후, 감압하에 농축하는 조작을 3회 반복했다. 잔사에 1.5 ㎖의 에탄올을 가하고, 감압하에 농축하는 조작을 3회 반복했다. 잔사에 1 ㎖의 에탄올을 가하고, 5분간 가열 환류하고, 방냉했다. 석출물을 여과하여 얻고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 155 ㎎의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 221-224℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.67(m, 2H), 1.71(s, 3H), 4.60(t, J=5Hz, 1H), 5.50(brs, 2H),
5.99(m, 1H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.43(t, J=11Hz, 1H),
7.85(d, J=13Hz, 1H), 8.49(s, 1H)
실시예 89
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-6-플루오로-7-(2-히드록시에틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 ·에탄올아민염의 합성:
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 350 g, 에탄올아민 350 ㎎을 1,400 ㎎의 피리딘에 가하고, 50℃에서 3시간반 교반했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가한 후, 감압하에 농축하는 조작을 3회 반복했다. 잔사에 1 ㎖의 에탄올을 가하였다. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 151 ㎎의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 189-192℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
2.63(m, 2H), 3.39(m, 2H), 3.56(brs, 4H), 4.90(brs, 1H), 6.03(m, 1H),
6.73(brs, 2H), 7.93(t, J=9Hz, 1H), 7.94(d, J=14Hz, 1H), 8.51(s, 1H)
실시예 90
(S)-1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-7-(2-히드록시-n-프로필아미노)-4-옥소-1,4-히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 150 ㎎, (S)-1-아미노-2-프로판올 150 ㎎을 450 ㎎의 피리딘에 가하고, 55℃에서 2.5시간 교반했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가한 후, 감압하에 농축하는 조작을 2회 반복했다. 150 ㎎의 농염산을 가하고, 감압하에 농축했다. 잔사에 1 ㎖의 에탄올을 가하였다. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 147 ㎎의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 225-226℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.06(d, J=6Hz, 3H), 3.45(m, 2H), 3.77(m, 1H), 4.91(m, 1H),
5.45(brs, 2H), 6.27(m, 1H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.39(t, J=11Hz, 1H),
7.98(d=14Hz, 1H), 8.47(s, 1H)
실시예 91
(R)-1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-7-(2-히드록시-n-프로필아미노)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 150 ㎎, (R)-1-아미노-2-프로판올 150 ㎎을 450 ㎎의 피리딘에 가하고, 55℃에서 2시간반 교반했다. 감압하에 농축했다. 잔사에 2 ㎖의 에탄올을 가한 후, 감압하에 농축하는 조작을 2회 반복했다. 150 ㎎의 농염산을 가하고, 감압하에 농축했다. 잔사에 1 ㎖의 에탄올을 가하고. 석출물을 여과하여 얻고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세정하여 164 ㎎의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 224-226℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.06(d, J=6Hz, 3H), 3.46(m, 2H), 3.77(m, 1H), 4.91(t, J=4Hz, 1H),
5.45(brs, 2H), 6.27(m, 1H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.39(t, J=11Hz, 1H),
7.98(d, J=14Hz, 1H), 8.47(s, 1H)
실시예 92
에틸 1-(2,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-6-플루오로-8-메틸-7-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 3-에톡시-2-(2',5'-디플루오로-3'-메틸-4'-니트로벤조일)아크릴레이트 2.0 g의 클로로포름 10 ㎖ 용액에 2,4-디플루오로-5-메톡시아닐린 ·1브롬산염 780 ㎎, 트리에틸아민 328 ㎎의 클로로포름 10 ㎖용액을 0℃에서 적하했다. 10분간 교반한 후, 용매 등을 증류했다. 잔사 전량의 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖용액에 무수 탄산칼륨 510 ㎎을 가하고, 70℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 에틸아세테이트, 물을 가하고, 유기층을 분취하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류했다. 잔사에 에탄올을 가하여 분산하고, 여과하여 660 ㎎의 담황색 분말의 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 248-250℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(t, J=7Hz, 3H), 1.83(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.40(q, J=7Hz, 2H),
6.69(t, J=8Hz, 1H), 7.16(t, J=10Hz, 1H), 8.31(d, J=9Hz, 1H),
8.40(s, 1H)
실시예 93
에틸 7-아미노-1-(2,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 1-(4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)-6-플루오로-8-메틸-7-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 660 ㎎에 아세트산 10 ㎖, 철분 720 ㎎을 가하고, 90℃에서 110분간 교반했다. 반응액중의 촉매를 셀라이트로 여과하고, 잔사의 용매를 증류하고, 클로로포름, 물을 가하여 유기층을 분취하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류했다. 잔사에 에탄올을 가하고 분산하고, 여과하여 420 ㎎의 담황색 분말로서 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 232-235℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.39(t, J=7Hz, 3H), 1.66(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.23(brs, 2H),
4.38(q, J=7Hz, 2H), 6.91(t, J=8Hz, 1H), 7.10(t, J=10Hz, 1H),
8.06(d, J=11Hz, 1H), 8.28(s, 1H)
실시예 94
7-아미노-1-(2,4-디플루오로-5-히드록시페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 7-아미노-1-(2,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 420 ㎎에 48% 브롬화수소산 3 ㎖, 아세트산2 ㎖을 가하고, 가열 환류하에서 2일간 교반했다. 방냉후, 석출한 고체를 여과하여 얻었다. 고체를 물, 에탄올, 디에틸에테르의 순서로 세정하고, 건조하여 108 ㎎의 담갈색 분말의 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 〉280℃
1H-NMR(d6-DMSO) δ
1.61(s, 3H), 6.50(t, J=8Hz, 1H), 7.61(t, J11Hz, 1H),
7.84(d, J=11Hz, 1H), 8.50(s, 1H)
참고예 50
에틸 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-7-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 3-에톡시-2-(2',5'-디플루오로-3'-메틸-4'-니트로벤조일)아크릴레이트 2.0 g의 클로로포름 10 ㎖용액에 4-플루오로-2-메틸아닐린 약 1 g의 클로로포름 5 ㎖용액(t1c에서 아크릴레이트의 소실을 확인하면서 가하였다)를 실온에서 적하했다. 10분간 교반한 후, 용매 등을 증류했다. 잔사 전량의 디메틸포름아미드 3 ㎖용액, 탄산칼륨 800 ㎎을 가하고, 110℃에서 20분간 교반했다. 반응액에 클로로포름, 물을 가하고, 유기층을 분취하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류했다. 잔사에 에탄올을 가하고 분산하고, 여과하여 1.1 g의 담황색 분말의 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 207-209℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.41(t, J=7Hz, 3H), 1.66(s, 3H), 2.12(s, 3H), 4.41(q, J=7Hz, 2H),
7.06-7.20(m, 2H), 7.35(dd, J=5Hz, 9Hz, 1H), 8.31-8.41(m, 2H)
실시예 95
에틸1-(4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)-6-플루오로-8-메틸-7-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-7-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 1.1 g을 농황산 10 ㎖중에 가하고. 빙냉하, 질산칼륨 330 ㎎을 첨가했다. 실온에서 4일간 교반했다. 빙수중에 주입하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류했다. 1.1 g의 담황색 무정형으로서 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(t, J=7Hz, 3H), 1.71(s, 3H), 2.23(s, 3H), 4.39(q, J=7Hz, 2H),
7.42(d, J=11Hz, 1H), 8.20-8.40(m, 3H).
실시예 96
에틸 7-아미노-1-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 1-(4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)-6-플루오로-8-메틸-7-니트로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 1.1 g에 아세트산 10 ㎖, 철분 1.6 g을 가하고, 90℃에서 밤새 교반했다. 반응액중의 촉매를 셀라이트로 여과하고, 잔사의 용매를 증류하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름:메탄올=20:1)하여 230 ㎎의 황색 무정형으로서 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.25(t, J=7Hz, 3H), 1.48(s, 3H), 1.92(s, 3H), 3.37(brs, 2H),
4.19(q, J=7Hz, 2H), 5.95(brs, 2H), 7.40(t, J=11Hz, 1H),
7.75(t, J=11Hz, 1H), 8.01(d, J=7Hz, 1H), 8.13(s, 1H).
실시예 97
7-아미노-1-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 7-아미노-1-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 230 ㎎에 12N 염산 2 ㎖을 가하고, 가열 환류하에서 3시간 교반했다. 방냉후, 석출한 고체를 여과하여 얻었다. 고체를 물, 에탄올, 디에틸에테르의 순서로 세정하고, 건조하여 표기 화합물을 42 ㎎의 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 〉240℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.57(s, 3H), 1.79(s, 3H), 5.44(brs, 2H), 6.41(brs, 2H),
6.82(t, J=9Hz, 1H), 7.12(t, J=12Hz, 1H), 7.86(d, J=11Hz, 1H),
8.29(s, 1H)
참고예 51
3,4,6-트리플루오로-2-메톡시-5-메틸 벤조산의 합성:
디이소프로필아민 7.7 ㎖의 테트라히드로푸란 30 ㎖의 용액에 질소 치환하에서, -70℃에서 n-부틸리튬(1.69M 헥산 용액) 30 ㎖를 적하했다. -70℃에서 15분간 교반했다. 3,4,6-트리플루오로-2-메톡시 벤조산 5 g의 테트라히드로푸란 40 ㎖용액을 동일 온도에서 적하 15분간 교반했다. 동일 온도에서 요드화메틸 6 ㎖을 적하하고, 자연스럽게 실온으로 돌리고, 하룻밤 교반했다. 용매를 증류했다. 잔사에 디에틸에테르, 물을 가하고 분액했다. 물층을 염산으로 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매 등을 증류했다. 3.6 g의 적색 유상물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.21(s, 3H), 4.05(s, 3H)
참고예 52
에틸 1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-5-메톡시-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
2,4,5-트리플루오로-2-메톡시-5-메틸 벤조산 3.6 g으로부터 에틸 2,4,5-트리플루오로-2-메톡시-5-메틸벤조일아세테이트 1.9 g을 통상의 방법에 따라 합성했다. 벤조일아세테이트 1.9 g에 무수 아세트산 1.8 g, 트리에틸 오르토포르메이트 1.2 g을 가하고, 70시간 가열 환류했다. 반응액을 방냉후, 시약 등을 감압하에 증류하고, 다시 톨루엔을 가하고 공비 증류했다. 잔사의 반량에 클로로포름 10 ㎖을 가하고, N-t-부톡시카르보닐-4,6-디플루오로페닐렌디아민 910 ㎎의 클로로포름 10 ㎖용액을 적하하고, 실온에서 20분간 교반했다. 반응액의 용매를 증류하여 아미노아크릴레이트체를 얻었다.
상기의 아미노아크릴레이트체 전량의 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖용액에 탄산칼륨 520 ㎎을 가하고, 80℃에서 90분간 교반했다. 반응액에 에틸아세테이트, 물을 가하고, 유기층을 분취하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류했다. 잔사에 에탄올을 가하고 석출한 고체를 여과하여 담황색 분말의 표기 화합물 630 ㎎을 얻었다.
융점 : 193-194℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(t, J=7Hz, 3H), 1.51(s, 9H), 1.71(d, J=3Hz, 3H), 4.11(s, 3H),
4.38(q, J=7Hz, 2H), 6.78(brs, 1H), 7.08(t, J=10Hz, 1H), 8.20(s, 1H),
8.20-8.30(m, 2H)
참고예 53
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-5-히드록시-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-5-메톡시-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 600 ㎎에 12N 염산 2 ㎖를 가하고 100℃, 2시간 가열 교반했다. 방냉하고, 석출한 고체를 여과하여 얻고, 에탄올로 세정하여 280 ㎎의 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 〉280℃
1H-NMR(d6-DMSO) δ :
1.69(d, J=3Hz, 3H), 5.55(brs, 2H), 7.04(t, J=8Hz, 1H),
7.45(t, J=11Hz, 1H), 8.58(s, 1H)
실시예 98
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-5-히드록시-8-메틸-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-5히드록시-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎에 피리딘 300 ㎎, 40% 메틸아민 수용액 300 ㎎을 가하고 30℃에서 2일간 교반했다. 아세트산 1방울, 에탄올 1 ㎖을 가하고 용매를 증류했다. 잔사에 메탄올을 가하고 고체를 취하여 표기 화합물을 33 ㎎의 갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 〉280℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.54(s, 3H), 3.00-3.10(m, 3H), 5.47(brs, 2H), 6.12(brs, 1H),
6.91(t, J=8Hz, 1H), 7.42(t, J=11Hz, 1H), 8.39(s, 1H)
실시예 99
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-메톡시-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 350 ㎎에 메탄올 500 ㎎, 나트륨메톡시드(28% 메탄올 용액) 200 ㎎을 가하고 40℃에서 2일간 가열 교반했다. 아세트산 2방울을 가하고 고체를 여과하여 얻고, 이를 에탄올로 세정하고 건조하여 담황색 분말의 표기 화합물을 290 ㎎얻었다.
융점 : 〉280℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
1.83(d, J=3Hz, 3H), 3.92(s, 3H), 5.51(brs, 2H), 7.02(t, J=9Hz, 1H),
7.42(t, J=11Hz, 1H), 8.05(d, J=11Hz, 1H), 8.51(s, 1H)
참고예 54
에틸 1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-8-(트리메틸실릴에티닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-브로모-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 6 g, 트리부틸스타닐트리메틸실릴아세틸렌 6 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.4 g을 건조 톨루엔 30 ㎖에 가하였다. 이 현탁액을, 질소 분위기하에서 하룻밤 가열 환류했다. 실온으로 내린 후, 용매를 감압하 증류했다. 잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 물로 세정했다. 유기층을 취하여 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하 증류했다. 잔사를 실리카겔컬럼(실리카 240cc/클로로포름)에 걸어 표기 화합물 4.6 g을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 198-199℃
1H-NMR(CDCl3)δ;
0.09(s, 9H), 0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.51(s, 9H), 4.39(q, J=7Hz, 2H),
6.77(brs, 1H), 7.01(t, J=9Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.29-8, 36(m, 2H)
참고예 55
1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-8-에티닐-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
에틸 1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-8-(트리메틸실릴에티닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 750 ㎎을 테트라히드로푸란 6 ㎖에 녹였다. 이 용액에 1N 수산화나트륨 2 ㎖을 가하고 실온에서 밤새 교반했다. 시트르산으로 액성을 산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하 증류하여 표기 화합물 240 ㎎을 무색 분말로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.51(s, 9H), 3.44(s, 1H), 6.83(brs, 1H), 7.06(t, J=9Hz, 1H),
8.40-8.43(m, 2H), 8.65(s, 1H)
참고예 56
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-에티닐-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-에티닐-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 240 ㎎과, 아니솔 10 ㎎을 트리플루오로아세트산 4 ㎖에 녹이고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 감압하 트리플루오로아세트산을 증류한 후, 에틸아세테이트를 가하고 탄산수소나트륨 수용액, 물의 순서로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하 증류했다. 잔사를 실리카겔컬럼(실리카 240cc/클로로포름)에 걸어 표기 화합물 130 ㎎을 갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 〉223℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
4.92(s, 1H), 5.47(brs, 2H), 7.06(t, J=8Hz, 1H), 7.34(t, J=11Hz, 1H),
8.41(t, J=10Hz, 1H), 8.71(s, 1H)
실시예 100
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-에티닐-6-플루오로-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-에티닐-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 40 ㎎을 피리딘 0.3 ㎖에 녹였다. 이 용액에, 40% 메틸아민 용액 1 ㎖을 가하고 실온에서 5시간 교반했다. 용매를 감압하 증류하고, 잔사에 디에틸에테르를 가하고 고체를 여과하여 표기 화합물 30 ㎎을 갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 208-209℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.15(t, J=6Hz, 3H), 4.70(s, 1H), 5.38(brs, 2H), 6.47(brs, 1H),
6.97(t, J=8Hz, 1H), 7.29(t, J=11Hz, 1H), 7.94(d, J=14Hz, 1H),
8.44(s, 1H)
실시예 101
7-아미노-1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-아미도카르복실산의 합성:
에틸 1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 200 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 4 ㎖에 녹였다. 이 용액에, 28% 암모니아수 2 ㎖을 가하고 밀폐 상태에서 하룻밤 50℃에서 교반했다. 다시 28% 암모니아수 2 ㎖을 가하고 동일하게 밤새 교반했다. 실온으로 내린 후, 2/3로 감압 농축하고, 석출한 적색 고체를 여과하여 얻었다. 물로 세정후, 건조하여 표기 화합물 90 ㎎을 적갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 〉261℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
5.47(brs, 2H), 6.75(brs, 2H), 7.00-7.03(m, 1H), 7.43(t, J=10Hz, 1H),
7.72(S, 1H), 7.96(d, J=11Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 9.14(s, 1H)
실시예 102
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-7-메틸아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-메틸아미도카르복실산의 합성:
에틸 1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트를 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖에 녹였다. 이 용액에, 40% 메틸아민 용액을 가하고 밀폐 상태에서 하룻밤 50℃에서 교반했다. 다시 40% 메틸아민 용액을 가하고 밀폐 상태에서 하룻밤 50 ℃에서 교반했다. 에틸아세테이트를 이 용액에 가하고, 석출한 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류했다. 잔사를 실리카겔컬럼 ( 실리카 60 cc/클로로포름)에 걸어 표기 화합물 42 ㎎을 갈색 분말로서 얻었다.
융점 : 206-208℃
1H-NMR(CDCl3) δ :
2.82-2.84(m, 3H), 3.18(t, J=5Hz, 3H), 3.47(brs, 2H), 4.36(brs, 2H),
5.81-5.89(m 1H), 5.89(brs, 1H), 6.83(t, J=10Hz, 1H),
7.79(d, J=14Hz, 1H), 8.12(brs, 1H)
실시예 103
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 60 ㎎을 5% 수산화나트륨 수용액 3 ㎖에 가하였다. 40℃에서 2시간 교반했다. 3% 시트르산 수용액으로 산성으로 했다. 생성된 고체를 여과하여 얻었다. 이 고체를 에탄올과 톨루엔으로 공비 증류했다. 헥산을 가하고, 여과하여 황색 분말의 상기 화합물을 49 ㎎얻었다.
융점 : 〉246℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
5.58(brs, 2H), 6.56(s, 1H), 7.02(dd, 1H), 7.54(dd, 1H), 8.74(brs, 2H)
실시예 104
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-메톡시-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 60 ㎎을 28% 나트륨메톡시드 용액 135 ㎎과 피리딘 0.5 ㎖의 혼액에 가하였다. 40℃에서 2시간 교반했다. 3% 시트르산 수용액으로 산성으로 했다. 생성된 고체를 여과하여 얻었다. 이 고체를 에탄올과 톨루엔으로 공비 증류했다. 헥산을 가하고, 여과하여 황색 분말의 상기 화합물을 20 ㎎얻었다.
융점 : 〉255℃(분해)
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
3.89(s, 3H), 4.61(brs, 2H), 6.59(s, 1H), 6.96(dd, 1H),
7.13(dd, J=9Hz, J=10Hz, 1H), 8.69(s, 1H), 8.94(s, 1H)
실시예 105
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-7-(옥세탄-3-일)아미노-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성:
1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎을 피리딘 0.5 ㎖와 N-메틸피롤리돈 0.5 ㎖의 혼액에 용해했다. 3-아미노옥세탄의 메탄올 용액(45%) 1.5 ㎖을 가하고. 70℃에서 18시간 교반했다. 3% 시트르산 수용액 20 ㎖로 산성으로 하고, 생성된 고체를 여과하여 얻었다. 이 고체를 에탄올로 공비 증류했다. 에테르 5 ㎖을 가하고 여과하여 담황색 분말의 상기 화합물을 48 ㎎얻었다.
융점 : 240-244℃
1H-NMR(d6-DMSO)δ:
4.55-4.82(m, 4H), 4.85-4.95(m, 1H), 5.45(brs, 2H), 6.79(brs, 1H),
6.98(dd, J=8Hz, J=9Hz, 1H), 7.38(dd, J=10Hz, J=11Hz, 1H),
7.98(d, J=13Hz, 1H), 8.50(s, 1H)
시험예
(1)항균 작용
일본화학요법학회 표준법(CHEMOTHERAPY, 29(1), 76, 1981)에 준하여 표준주 [S. aureus 209P(S.a.), S. epidermidis IFO12293(S.e.) 및 P. aeruginosa IFO3445(P. a.)]에 대한 최소발육저지농도(MIC: ㎍/㎖)을 측정했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
피험 화합물 MIC(㎍/㎖)
S.a. S.e. P.a.
실시예 11의 화합물실시예 12의 화합물실시예 14의 화합물실시예 16의 화합물실시예 19의 화합물실시예 28의 화합물실시예 30의 화합물실시예 56의 화합물실시예 59의 화합물실시예 70의 화합물실시예 77의 화합물실시예 88의 화합물실시예 98의 화합물실시예 99의 화합물 0.0130.0130.0130.0130.0130.0060.0060.0060.0060.0130.0130.0130.0130.013 0.050.050.0250.050.050.0250.0250.0130.0130.0250.0130.0250.0130.05 0.200.100.200.390.390.390.780.200.390.200.390.780.390.78
시프로플록사신레보플록사신스파르플록사신토수플록사신 0.100.200.050.05 0.780.380.200.20 0.390.780.780.39
(2)흡수 ·배설
본 발명 화합물의 랫트에 있어서의 경구투여에서의 뇨중 회수율 및 담즙중 회수율을 측정하고, 그 흡수성과 배설성을 검토했다.
(a)뇨중 회수율
하룻밤 절식시킨 6주령의 수컷 SD계 랫트에 피험화합물의 0.5% 메틸셀룰로오즈 현탁액(20㎎/10㎖/㎏ 또는 10㎎/10㎖/㎏)를 경구 존대를 이용해 강제 경구 투여했다. 뇨는 투여 0∼6시간후까지와 6∼24시간후까지의 2회로 나누어 채취했다. 뇨중의 피험화합물 농도는 Baci11us subtilis ATCC6633을 검정균으로 하는 페이퍼 디스크법에 의해 측정하고, 뇨중 회수율을 구했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
(b)담즙중 회수율
에테르 마취하에서 하룻밤 절식시킨 6주령의 수컷 SD계 랫트의 총담관에 폴리에틸렌 튜브를 삽입했다. 각성후, 상기(a)와 같이 피험화합물을 강제 경구 투여하고, 투여 24시간후까지의 담즙을 채취했다. 담즙은 미처리 또는 알칼리 가수분해(0.1N NaOH, 37℃, 1시간)한 후, 피험화합물 농도를 상기(a)와 같은 방법으로 측정하고, 담즙중 회수율을 구했다. 이 결과를 표 2에 나타낸다.
회수율(%)
뇨증 답즙중* 총회수율
0∼6 시간 6∼24 시간 0∼24 시간 0∼24 시간
실시예 11의 화합물실시예 12의 화합물실시예 14의 화합물레보플록사신토수플록사신참고화합물** 9.74.81.221.219.07.6 13.710.82.613.712.32.7 90.081.7103.148.39.211.1 113.497.3106.983.240.521.5
피험화합물
*: 알칼리 가수분해후의 담즙중 회수율
**: 7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산
본 발명의 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염은 우수한 항균 작용과 경구 흡수성을 가짐과 동시에 부작용이 낮고, 더욱이 합성도 용이하며, 이를 유효 성분으로 하는 본 발명의 의약은 인체용 또는 동물용의 감염증 예방약 또는 치료약으로서, 또한 물고기병약, 농약, 식품 보존제 등으로서 유용하다.

Claims (6)

  1. 다음 일반식(1)
    [식중, R1은 기-OR9(여기서, R9는 수소원자 또는 카르복시보호기를 나타낸다), 아미노기 또는 저급알킬아미노기를 나타내고, R2는 수소원자, 니트로기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 히드록실기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 나타내고, R3은 할로겐원자, 수소원자, 니트로기, 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 아미노기를 나타내고, R4는 니트로기, 아지드기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 히드라지노기, 기-NR10R11(여기서, R10및 R11은 동일 또는 다른 것이어도 좋은 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 저급알케닐기, 시클로저급알킬기, 포화복소환식기 또는 아미노보호기를 나타낸다), 저급알콕시기 또는 히드록실기를 나타내고, R5, R6및 R7은 동일 또는 다른 것이어도 좋은 수소원자, 니트로기, 할로겐원자 또는 저급알킬기를 나타내고, R8은 니트로기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아미노기, 히드록실기 또는 저급알콕시기를 나타내고, A는 질소원자 또는 기 C-R12(여기서, R12는 수소원자, 할로겐원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 저급알콕시기, 저급알킬티오기 또는 니트로기를 나타낸다)를 나타내고, B는 질소원자 또는 기 C-R13(여기서, R13은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다)을 나타낸다.]로 표시되는 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염.
  2. 청구항 1기재의 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 의약.
  3. 항균제인 청구항 2기재의 의약.
  4. 청구항1기재의 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염과 약학적 담체와를 함유하는 의약 조성물.
  5. 청구항 1기재의 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염의 의약으로서의 사용.
  6. 청구항 1기재의 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염의 유효량을 사람을 포함하는 포유동물, 어패류 또는 조류에게 투여하는 것을 특징으로 하는 감염증의 치료 방법.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001002390A1 (fr) 1999-07-01 2001-01-11 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acide quinolinecarboxylique et ses sels
PE20011349A1 (es) 2000-06-16 2002-01-19 Upjohn Co 1-aril-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxamidas como agentes antivirales
US20030232059A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-18 Ling Yuk Cheung Feed additives for fishes
CA2530352A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Astellas Pharma Inc. Quinolone derivative or salt thereof
JP4853824B2 (ja) * 2005-01-20 2012-01-11 アステラス製薬株式会社 キノロン誘導体を有効成分とする医薬組成物
JP4858683B2 (ja) * 2005-01-20 2012-01-18 アステラス製薬株式会社 キノロン誘導体又はその塩の製造法
JO2323B1 (en) * 2005-05-12 2006-06-28 الجامعة الأردنية Compounds of Pyrido [f-3,2] quinoxaline-8-carboxylic acid and its equivalents of pyrido [g-3,2] quinoxalin.
AU2007225088B2 (en) * 2006-03-13 2012-09-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd Aminoquinolones as GSK-3 inhibitors
TWI391378B (zh) 2006-03-16 2013-04-01 Astellas Pharma Inc 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽
GB2442951B (en) * 2006-08-10 2011-02-23 Univ Jordan Anticancer and antibacterial agents
JP5426552B2 (ja) 2007-09-11 2014-02-26 杏林製薬株式会社 Ｇｓｋ−３阻害剤としてのシアノアミノキノロン及びテトラゾロアミノキノロン
MX2010002662A (es) 2007-09-12 2010-04-09 Activx Biosciences Inc Aminoquinolonas espirociclicas como inhibidores de gsk-3.
EP2406266B1 (en) 2009-03-11 2013-12-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-cycloalkylaminoquinolones as gsk-3 inhibitors
CN106256824B (zh) * 2015-06-18 2020-10-27 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法
CN109689654A (zh) 2016-07-11 2019-04-26 拜耳医药股份有限公司 7-取代的1-吡啶基-萘啶-3-甲酰胺类及其用途
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
US10981875B2 (en) 2016-12-09 2021-04-20 Regents Of The University Of Minnesota Quinolone-based compounds with anticancer activity
CN114539213A (zh) * 2021-08-18 2022-05-27 广东工业大学 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4774246A (en) * 1984-01-26 1988-09-27 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
JPS60163866A (ja) * 1984-01-26 1985-08-26 アボツト　ラボラトリーズ キノリン系抗菌性化合物
JPS61251667A (ja) * 1985-04-30 1986-11-08 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾヘテロ環化合物
GB8524662D0 (en) * 1985-10-07 1985-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolone compounds
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
JPH0348682A (ja) * 1989-07-14 1991-03-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリドンカルボン酸化合物
DE3934082A1 (de) * 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
CA2247018A1 (en) * 1996-02-27 1997-09-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives and intermediates for the synthesis thereof
PT897919E (pt) * 1996-04-19 2004-11-30 Wakunaga Pharma Co Ltd Novos derivados do acido piridonacarboxilico ou seus sais e agentes anti-bacterianos contendo-os como ingrediente activo

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Publication number Publication date
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CA2271136A1 (en) 1998-06-04

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