FI76069C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara z-2-acylamino-3-monosubstituerade propenoater. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara z-2-acylamino-3-monosubstituerade propenoater. Download PDF

Info

Publication number
FI76069C
FI76069C FI792281A FI792281A FI76069C FI 76069 C FI76069 C FI 76069C FI 792281 A FI792281 A FI 792281A FI 792281 A FI792281 A FI 792281A FI 76069 C FI76069 C FI 76069C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
formula
alkyl
group
compounds
Prior art date
Application number
FI792281A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI76069B (fi
FI792281A (fi
Inventor
Donald W Graham
Edward F Rogers
Frederick M Kahan
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26728044&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI76069(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of FI792281A publication Critical patent/FI792281A/fi
Publication of FI76069B publication Critical patent/FI76069B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76069C publication Critical patent/FI76069C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02Preparation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)

Description

77*S^7| KUULUTUSJULKAISU
•$S9 [β] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 7 6069 C (45)Fo t i tv (51) Kv.lk 4/lnt.CI4 c 07 C 103/737, 103/48, 129/12, 149/26
SUOMI-FIN LAND
(Fl) (21) Patenttihakemus-Patentansökning 792281 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 20.07*79
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä-Giltighetsdag 20.07*79
Patent- och registerstyrelsen (41) Tullut julkiseksi-Biivit offemiig 25.01.80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul julkaisun pvm. - 3105.88
Ansökan utlagd och utl sknften publicerad J
(86) Kv. hakemus - Int ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 24.07*78 22.06.79 USA(US) 927212, 050233 (71) Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Donald W. Graham, Mountainside, New Jersey,
Edward F. Rogers, Middletown, New Jersey,
Frederick M. Kahan, Rahway, New Jersey, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten Z-2-asyyliamino-3--monosubstituoitujen propenoaattien valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av nya terapeutiskt användbara Z-2-acylamino-3~mono-substituerade propenoater
Keksintö koskee menetelmää uusien Z-2-asyyliamino-3-monosubsti-tuoitujen propenoaattien valmistamiseksi, joiden kaava on
R3^ H
^ (I)
II
Q
R2CONH^" ^"COOR1 2 jossa R on haarautunut Q-alkyyli, sykloalkyyli, sykloalkyyli- alkyyli, alkyylisykloalkyyli, aryylisykloalkyyli, 3-substitoitu pro- pyyli, jossa substituentti on fenyyli, tienyyli tai tetrahydrofuryyli, 2 tai R on alkenyyli, sillä edellytyksellä, että karbonyyliryhmään liit- 3 tynyt hiiliatomi ei ole tertiäärinen, ja R on C..,--hiilivetyryhmä, 2 3 1 - 1 o jolloin joko R tai R voi sisältää 1-6 halogeenia, ja jolloin ei- terminaalinen metyleeniryhmä voi olla korvattu hapella tai rikillä tai sen hapetetulla muodolla, ja jolloin substituentissa R3 terminaa- 76069 linen vetyatomi voi olla korvattu hydroksyyli-, amino- tai tioliryh-mällä/ joka voi olla asyloitu, alkyloitu tai karbamoyloitu, tai vety-atomi voi olla korvattu syanolla, ureidolla, amidinolla, guanidinolla, kvaternoidulla alkyyliaminolla, karboksyyli-, fostoni- tai sulfoni-happoryhmällä, sen esterillä tai amidilla, terminaalisella amino-happoryhmällä tai niiden yhdistelmällä, ja on vety, C^_g-alkyyli, C2_^“dialkyyliamino-C^_g-alkyyli tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, joka on litium, natrium, kalium, kalsium, magnesium tai ammonium.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia dipeptidaasi-inhibiittoreina.
Kirjallisuudesta tunnetaan rengaskondensoitujen /3-laktaami-antibioottien ryhmä, johon kuuluvat tienamysiini ja sen puolisynteettiset johdannaiset, epitienamysiinit ja oiivaanihapot. Näistä yhdisteistä, jotka määritellään tarkemmin jäljempänä, käytetään nimitystä "tienamysiiniyhdisteet". Näillä yhdisteillä on voimakas bakteerinvas-tainen vaikutus, mutta nisäkkäissä niillä on suuri taipumus metaboli-soitua.
Munuaisen on todettu olevan primäärinen metabolisoitumiskohta ja munuaisuutteista, jotka katalysoivat tienamysiinin inaktivoitumis-ta hydrolysoimalla /*-laktaamin, on eristetty entsyymi. Sytologisen sijainnin, substraatti-spesifisyyden ja entsyymi-inhibiittori-herkkyy-den suhteen tämä entsyymi on hyvin samanlainen, mahdollisesti identtinen, laajalti tutkitun munuais-dipeptidaasin (E.C.3.4.13.11) kanssa, jota kirjallisuudessa myös kutsutaan "dehydropeptidaasi-I":ksi |5-lak-tamaasiaktiviteetti kohdistuu kuitenkin ainoastaan tienamysiiniyh-disteisiin. Tyypillisten p-laktaami-antibioottien, penisilliinien ja kefalosporiinien, /*-laktaami-pilkkoutumisen kautta tapahtuvaa me-tabolisimien nisäkkäissä ei ole kuvattu.
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaiset yhdisteet estävät selektiivisesti dipeptidaasin (E.C.3.4.13.11) metabolismia.
Eräät kaavan I mukaisista yhdisteistä voivat esiintyä optisina isomeereinä, joista S-konfiguraation omaavat, oikealle kiertävät isomeerit ovat aktiivisia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden Z-konfiguraatio (J.E. Blackwood et ai., J. Am. Chem. Soc., 90, s. 509 (1968)) on osoitettu niiden NMR-spektrin perusteella (ks. A. Srinavasan et ai. Tetrahedron Lett., 891 (1976)).
il 3 76069
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) 2-keto-happo, jonka kaava on
O
R3CH 2-(!c02H 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen alempi-alkyyli- esteri kondensoidaan amidin kanssa, jonka kaava on
O
2 H
R CNH2 2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin keto-happoa tai sen esteriä ja amidia sekoitetaan suhteessa noin 1-4:1 inertissä liuotti-messa, kuten tolueenissa tai metyylivaleraatissa, palautusjäähdytys-lämpötilassa poistamalla samalla atseotrooppisesti vettä 3-48 tunnin ajan, edullisesti 5-24 tunnin ajan, tai b) happokloridi, jonka kaava on
0 2 H
R -CCl 2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ^--aminohapon t-butyyliesterin kanssa, jonka kaava on
3 H
R-CH2-C-COO-C(CH3)3 NH2 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, emäksen läsnäollessa, minkä jälkeen saatu tuote saatetaan hapettavissa olosuhteissa reagoimaan natriummetok-sidin kanssa ja saatua välituotetta käsitellään vedettömällä kloori-vetyhapolla; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa 3 R on hii1ivetyryhmä, jossa on terminaalinen bromisubstituentti, muu- 3 tetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on hiilivetyryhmä, jossa on terminaalinen substituentti, joka on muu kuin bromi ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on alkyyli, dialkyyliaminoalkyyli tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi.
Menetelmävaihtoehdossa a) tuote saadaan kiteisessä muodossa jäähdyttämällä saatua liuosta, mutta tuote voidaan eristää myös käyttäen emäsuuttomenetelmää. Tuote voidaan uudelleenkiteyttää käyttäen yleisesti tunnettuja menetelmiä. Keto-estereiden kondensaatiot vaativat pienen määrän p-tolueenisulfonihappoa katalyyttinä. Katalyytti voi myös edistää ketohappojen kondensaatiota.
7 6 0 6 9
Menetelmävaihtoehto b) suoritetaan emäksen, kuten trietyyli-amiinin, läsnäollessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissä. Saatu N-asetyloitu tuote (VII) voidaan hapettaa t-butyylihypokloriitilla, minkä jälkeen lisätään natriummetoksidia. Tällöin saadaan 2-metoksi-johdannainen (VIII) ja/tai sen eliminointituote, cl·, ^-tyydyttämätön esteri (IX). Käsittelemällä edelleen vedettömällä kloorivetyhapolla muutetaan joko VIII tai IX (tai kummankin seos) o* / β-tyydyttämättömäksi vapaaksi hapoksi (I).
OCH-, 3 3 ^ R CHoCHC0oC(CHo), R CHoCC0oC(CH,)^ Z | Z j J z | Z ~ J 3
NHCR2 NHCR
I I
o o
VII VIII
R3CH=CCO-C(CH ).
I ^ ^
NHCR
II
O
IX
3
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R sisältää terminaalisen substituentin, joka on amino, kvaternäärinen typpi, tio-johdannainen, alkoksi, guanidino, asyylioksi tai syano, voidaan valmistaa edullisesti kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R3 sisältää terminaalisen bromisubstituentin. Amino-johdannaisia, kuten formamidino, ureido ja asyyliamido (asetamido), voidaan valmistaa aminoryhmän sisältävistä yhdisteistä, antamalla reagoida vastaavasti bentsyyliformimidaatin, HCl:n, kaliumsyanaatin ja sopivan asyylianhydridin (etikkadehydridin) kanssa.
Kuten edellä on todettu ovat kaavan I mukaiset yhdisteet di-peptidaasi (E.C.3.4.13.11)-inhibiittoreita ja niitä voidaan käyttää bakteerinvastaisten yhdisteiden yhteydessä, jotka ovat alttiita munuaisissa tapahtuvalle hajoamiselle. Kaavan I mukaisten Z-2-asyyli-amino-3-mono-substituoitujen propenoaattien yhteydessä käytettävä ensisijainen antibiootti-ryhmä käsittää tienamysiiniyhdisteet.
Termillä "tienamysiiniyhdisteet" tarkoitetaan luonnossa esiintyviä, puolisynteettisiä tai synteettisiä johdannaisia, tai analogisia yhdisteitä, joilla on rengaskondensoitu /^-laktaamirunko. Nämä
II
5 76069 yhdisteet voidaan yleisesti luokitella 6- ja (mahdollisesti) 2-subs-tituoihin pen-2-em-3-karboksyylihappoihin ja 1-karbaditia-pen-2-em-3-karboksyylihappoihin tai 1-atsabisyklo£3.2.Q7hept-2-eeni-7-oni-2-karboksyylihappoihin.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa erityisen käyttökelpoisia yhdisteitä ovat ne, joiden kaava on r6—|—r'x'^-R2
s?-N-‘- COOH II
O
2 3 3 jossa X on CH2 tai S; R on vety, -S-CI^Ci^NHR (R on vety, asetyyli, formimidoyyli tai asetamidoyyli) , -S (O)-CH=-CHNHCOCH-, tai
6 7 J
-S-CH=CHNHCOCH-j ja R on -CHCH- (R on vety, hydroksi tai sulfonyyli-
J I 7 J
R
oksi), tai R^ on H. Kaikki kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä.
Inhibiittorin ja tienamysiiniyhdisteen yhdistelmä voi olla farmaseuttisen koostumuksen muodossa, yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa. Näitä kahta komponenttia voidaan käyttää siten, että tienamysiiniyhdisteen painosuhde inhibiittoriin on 1:3-30:1, edullisesti 1:1-5:1.
Kyseessä olevia yhdisteitä voidaan myös annostella erikseen. Esimerkiksi tienamysiiniyhdiste voidaan annostella lihaksensisäisesti tai laskimonsisäisesti määrissä 1-10 mg/kg/päivä, edullisesti 1-20 mg/kg/päivä, tai 1-5 mg/kg/päivä jaettuina annoksina, eism. kolme tai neljä kertaa päivässä. Inhibiittori voidaan erikseen annostella suun kautta, lihaksen sisäisesti tai laksimonsisäisesti määrissä 1-10 mg/kg/päivä tai edullisesti 1-30 mg/kg/päivä, tai 1-5 mg/kg/päivä.
Tienamysiinin, sen luonnossa esiintyvien analogien ja puolisynteettisten johdannaisten metabolismi on tutkittu hiirillä, rotilla, koirilla, simpasseilla ja reesusapinoilla. Metabolismin astetta kuvaavat alhainen pitoisuus virtsassa ja lyhyet plasman puoliintumis-ajat. Tämän hajoamisen on todettu johtuvan munuais-dipeptidaasin (E.C.3.4.13.11) aiheuttamasta laktaamin pilkkoutumisesta jonka ovat kuvanneet Bergmann, M. ja Schleich, H., Z. Physiol. Chem., 205 65 (1932); katso myös Greenstein, J.P., Advances in Enzymology, Voi.
6 76069 VIII, Wiley-interscience, (1948), New York, ja Campbell, B.J.; Lin, Y-C., Davis, R.V. ja Ballew, E., "The Purification and Properties of Particulate Renal Dipeptidase”, biochim. Biophys. Acta., 118, 371 (1966).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kyky estää munuaisdipeptidaasi-entsyymin toimintaa on osoitettu suorittamalla in vitro seulakoemene-telmä. Tämä mittasi yhdisteiden kykyä estää glysyylidehydrofenyyli-alaniinin (GDP) hydrolyysiä, jonka aikaansai sian munuaisista eristetyn dipeptidaasin liukoinen valmiste. Menetelmä on seuraava: systeemiin (1 ml), jossa on 50 mM "MOPS" (3-(N-morfoliino)propaanisul-fonihappo)-puskuria pH:ssa 7,1, lisättiin 5^ug lyofilisoitua entsyymiä ja koeyhdistettä lopullisessa väkevyydessä 0,1 mM. Sen jälkeen, kun oli inkuboitu 5 minuuttia 37°C:ssa, GDP:tä lisättiin siten, että lopulliseksi konsentraatioksi saatiin 0,05 mM. Inkubointia jatketaan 10 minuutin ajan 37°C:ssa ja GDP:n hydrolyysi mitataan optisen densi-teetin muutoksena ajan funktiona 275 nm:ssä. Entsyymin esto mitataan vertaamalla standardikokeeseen, jossa ei ole inhibiittoria ja ilmaistaan inhibiittorin sitomisvakiona K^. on inhibiittorin konsentraa-tio joka aikaansaa 50 %:sen entsyymin eston.
Substraattia GDP käytetään mieluummin kuin tienamysiinia tässä seulassa, koska sillä on huomattavasti suurempi nopeus hydrolysoitaessa munuaisdipeptidaasilla, siten vähentäen tarvittavan entsyymin määrää. Sekä GDPillä että tienamysiinillä on samanlainen affiniteetti munuaisdipeptidaasiin; lisäksi testattujen inhibiittorin K^-arvot ovat olleet identtiset näille kahdelle substraatille.
Tämän in vitro seulakoemenetelmän lisäksi suoritettiin in vivo seulakoe koeyhdsteiden metabolisimin estokyvyn mittaamiseksi ilmaistuna tienamysiinin pitoisuuden lisäyksenä virtsassa hiirellä. Menetelmä käsittää koeyhdisteen annostelemisen laskimonsisäisesti tai ihonalaisesti annosmäärillä 10-100 mg/kg 10 mg/kg yhdessä tienamysiinin kanssa. Tienamysiinin määrä virtsassa 4 tunnin aikana verrataan määrään kontrolliryhmällä, jolle ei ole annettu tutkittavaa yhdistettä.
Tienamysiinin määrä virtsassa mitattiin kaikissa tapauksissa käyttäen sylinteri- tai kiekko-diffuusioanalyysiä, joka suoritettiin US-patentissa 3 950 357 kuvatulla tavalla. Tällä bioanalyysillä, jossa koeorganismina on Staphylococcus aureus ATCC 6538, käyttökelpoinen herkkyysalue on 0,04-3,0 yug/ml.
76069
In vitro koetulokset Käytetään 1 ml:n systeemiä 50 mM "MOPS"-puskuria, pH 7,1.
Tähän lisätään 5 pg sian munuaisentsyymiä ja koeyhdistettä siten, että loppukonsentraatio on 0,1 mM. Viiden minuutin viljelyn jälkeen 37°C:ssa lisätään GDP:tä siten, että sen loppu-konsentraatioksi tulee 0,05 mM. Systeemiä viljellään sen jälkeen taas 10 minuuttia 37°C:ssa. GDP:n hydrolyysi mitataan sen optisen tiheyden muutoksena ajan myötä 275 nm:ssä. Enstyymin esto mitataan vertaamalla standardi-kiertoon joka ei sisällä inhibiittoria ja esitetään prosenttisena estona. on vakio, joka osoittaa tarpeellisen inhibiittorin väkevyyden 50 % entsyymin eston aikaansaamiseksi. Se on laskettu arvo, joka on saatu suorittamalla useita in vitro kokeita, kuten edellä, konsentraatioina, jotka aikaansaavat inhibiitiota yli ja alle 50 % inhibiitiopisteen. Tulokset on esitetty taulukoissa I, IA, IB ja IC.
8
Taulukko I 76069
„ COOH
3 H I 2
R -C=C-NHCOR
Yhdiste R3 R2 Esto-% K.
-4 1 __10 *M;lla QuM) 1 CH2CH3 /\/CH3 98 0,18 CH3 2* CH3 _A,CH3 98 0,39 ^CH 3 2a* CH3 /\/CU3 100 °'12
Nvch3 2b* CH3 A^CH- 19,8
Ah3 3 CH3 _ZVCH3 92 1,7 CH-, / 8 4 CH9CH^ CH--CH 87 3,2 -ch3 5 CH3 -CH2CH-CH2C(CH3)3 81 4,4 ch3 1
Il CH-, Λ CH3 83 4,6 3 — CH3 ♦Yhdisteet 2, 2a ja 2b ovat raseeminen oikealle ja vasemmalle kääntävä muoto vastaavasti.
Taulukko I (jatkoa) 9 76069
Yhdiste R3 R2 Esto-% K.
-4 1 _10 Milla_QuM) CH-.
/ 3 7 CH., -CH..-CH 91 6 3 2 \ CH3 8 CH3 -<^> 80 6,2 9 CH3 -CH2-<^> 83 6,6 10 CH3 /\ 97 9 11 CH, -CH0-CH-CH~-CH, 82 10 3 2 | 2 3 CH3 12 -(CH2)4CH2 A^C1 0,03 13 -(ch2) 5n+(ch3) 3 a/c1 ^ Cl 14 -(CH2)5N+(CH3)3 A^ch^ 1,11 CH3 x:h3 15 -(ch2)5-nh-c=nh ^yCH3 CH3 16 -(ch2)5-nh-c-n+(ch3)2 a^ch NH ”ch3 17 - (CH2) 4-S-CH2-C-C00~ A/CH3 0,21 I + OH, NH3 3 18 CH3 -CH2C(CH3)3 75 20 19 CH3 -(CH2)6CH3 72 26 20 CH3 -(CH2)2CH3 69 30 21 CH3 -(CH2)3“0 68 30 22 CH3 -0Η2-Δ 64 22
Taulukko I (jatkoa) 10 76069 3 2
Yhdiste R R Esto-% _1 0~4M: 11a_(juM) 23 CH3 (CH2)3CH3 64 32 24 CH3 -o 59 30 25 CH3 -(CH2)4CH(CH3)2 57 26 CH3 -CH2CH2-^2^ 56 27 CH3 -CH2CH2~(^y 54 28 CH3 -CH2-(CH2)3CH3 54 39 29 CH3 -(CH2)5CH3 49 30 CH3 -CH(CH2CH3)ai2CH2CH2CH3 33 31 CH3 -CH(CH2CH2CH3)2 13 32 CH3 -CH(CH3)2 31 33 HOOC-CH2CH2 .Λ 90 5 34 CH, -CH,-CH-CH,CH,OCH, 88 9 3 2 | 2 2 3 ch3 35 CH3 CH2CH2CH2CH2CH2Br 70 19 36 CH3 CH2CH2CH2CH2C1 64 20 37 CH3 CH2CH2CH2-^ 72 11 38 CH, ~^\ 90 6,5 3 C(CH3)3 39 CH3(CH2)4 CH2-CH(CH3)2 95 2,6 40 CH3 CH2CE3 -JOO 0,45 CH3 41 (CH3)2CH ^x|_ch 98 0,54 ch3 3 42 CH0 98 0,86 3 CH,CH, CH,CH, 43 CH, _^1 2 3 96 1 ,6 ch2ch3 11 76069
Taulukko I (jatkoa)
Yhdiste R3 R2 Esto-% K± ______1 0~4M: 11a QuM) <|—CH(CH,)- 44 CH3 ch3 3 2 95 3 45 CH3CH2 "4— CH3 98 0,18
Ch3 46 Ph *C| qjj 100 0,62 ch3 3 47 CH-CH-CH- <1 98 0,11 322 T CH_ CH- CH 3 48 '_^CHCH- 3 97 0,23 cirp 2 T- ch3 CH3 49 CH3(CH2)3 100 °'11 CH3 50 CH, (CH,). <1 100 0,17 3 2 4 N—CH3
CH
51 HOOCCH-CH- 3 98 0,145 &CH3 52 (>H2 3h^ 100 0.15 53 PhCH-CH, ?H3 96 0,33 T CH3 54 CH-SCH-CH- CH3 99 0,12 322 <L_ I CH3 55 CH-SO-CH-CH- ^H3 96 0,5 iH3 56 CH,(CH-)_ 3 98 0,149 3 2 5 <1
1 CH-CH
57 CH,(CH-)e ^.3 99 0,092 3 2 6 <1-ch3 CH- 58 CH-(CH-)- 96 0,14 3 2 9 Ί-ch CH- 3 59 PhCH- /1 98 0,44 2 η— ch3 ch3 3 60 CH30(CH2)3 ^ 0,28 ch3 3
Taulukko I (jatkoa) 12 76069
Yhdiste R3 R2 Esto-% Ki ___1 0~4M: 11a (aiM) <Uh 61 CHq0CH„CH9 ΛΓ 3 98 0,32 Δ Z * CH3 62 (CH-.KCCH- <l·- CH9 0,34 ch3 63 (CH,)_CHCH,CH, <^j— CH-, 98 0,15 CH3 j 64 H02C(CH2)3 <^— CH3 99 0,048 ch3 65 Q)3— CH2 CH3 0,39 ch3
II
13 Φ 1 Irlr TÄ 7 6069
Taulukko IA
_//C02H
c^hT ^ HCR2 3 II O
2 r (μΜ tai % esto konsentraa- ___tiolla 100 μΜ)_ (CH2)2CH3 30 iCH2)3CH3 32 (CH2)4CH3 (54 %) (CH2)5CH3 (49 %) (CH2)6CH3 26 (CH2)7CH3 32 (CH2)gCH3 (58 %) (CH2)9CH3 19 CH(CH3)2 (31 %) CH2CH(CH3)2 6 (CH2)2CH(CH3)2 14 CH2CH(CH3)CH2CH3 10 CH2C(CH3)3 20 CH(CH3)CH(CH3) 2 3,3 CH(CH2CH2CH3)2 (13 %) CH(CH2CH3)(CH2)3CH3 (33 %) (CH2)4CH(CH3) 2 (57 %) CH2CH(CH3)CH2C(CH3)3 4,4 CH2CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2 4 (CH2)2C6H5 (30 t) (CH2)3c6H5 11 ™2>3~Q 10 (CH2>2^> (51 41 14 7 6 0 6 9
Taulukko IA (jatkoa) 2 R (/uM tai % esto konsentraa- ______tiolla 100 μΜ)_____ o -o Ό 12 33 «3 *1 CH2Kj 22 CH2-<^> 6,6 CH2-Q 9,8 (CH2)2 (56 %) CH2 "O 25 (CH2)2 -O (54 «) (CH2)3 (68 %) CE2^) (54 %) CH3^1 (16 %) xf 15 76069
Taulukko IA (jatkoa) 2 R (yuM tai % esto konsentraa- _________t jolla 1 00 yuM)______ CH, Λ <F2CH3 1,6 ^C(CH3)3 6,5 s
KT
CH., CH- 0,4 ^nJch^ch3 0,19 CH, 19,8
-ie, M
J 4,6 •.κζ] ch3>xh3 13-<T 7,2 \ρττ CH3CH3 3 _y\ do %) CH*CH,CH3 CH2CH3 3 y/ 0,45 CH~ CH (CH-,) „ o 3r 3 2 N CH., CH-,
JlY 3 (44 %) XMch3) 3 CH3CH2\jeH2CH3 0,86 ^ t> ^ 4,2 2
Taulukko IA (jatkoa) 16 76069 R OuM tai % esto konsentraa- _tiolla 100 /iM)_
Cl Cl X 0,08 ^ Br Br X 0,03
^ F F
2,1 CHj CJ.C1 ,64
Xl C„3 <!> OS: ch3>Q (n %) 11
Taulukko IB
17 76069
H\_^'C02H
r3 H°^h3 config. (;uM) H RS 75 CH3CH2 RS 0,18 ch3(ch2)2 RS 0,11 (CH3)2CH RS 0,54 ch3(ch2)3 RS 0,11 (CH3)2CHCH2 RS 0,23 CH3(CH2)4 RS 0,17 CH3(CH2)4 S- 0,08 CH3(CH2)4 R- 8,8 (CH2)2CH(CH2)2 RS 0,15 (CH3)3CCH2 RS 0,34 CH3(CH2)5 RS 0,16 CH3(CH2)6 RS 0,096 CH3(CH2)7 RS 0,11 ch3(ch2)8 rs 0,11 CH3(CH2)9 RS 0,14 CH2=CH(CH2)2 RS 0,23 P>~ RS 0,44 O RS 0,40 C3~CH2 RS 0,15 CF3CH2 S 0,24 CH30(CH2)2 RS 0,32 CH3S(CH2)2 RS 0,12 ch3so2(ch2)2 RS 0,50 18
Taulukko IB (jatkoa) 76069 3 ^ R config. (yuM) H02C(CH2)2 RS 0,14
Br(CH2)3 RS 0,38 CH30(CH2)3 RS 0,28 CH302CCH2S(CH2)3 RS 0,28 L-H02CCH(NH2)CH2S(CH2)3 RS 0,27 0^(Ch2)3 RS °'13
Na+ H03PCH2S(CH2)3 RS 0,22 H02C(CH2)3 RS 0,048
Br(CH2)4 RS 0,15
Br(CH2)4 S1 CH-,0 (CH-,) . RS 0,16 NC(CH2)4 RS 0,21 (CH3)2N(CH2)4 RS 3,45
Na+03S(CH2)4 RS 0,08 H02CCH2N(CH3)(CH2) RS 0,56 H02CCH2S(CH2)4 RS 0,13 L-H02CCH(NH2)CH2S(CH2)4 RS 0,21 D-H02CCH(NH2)CH2S(CH2)4 RS 0,19 L-H02CCH(NH2)CH2S(CH2)4 S- 0,11 L-Na02CCH(NHC0CH3)CH2S(CH2)4 S^ 0,07 L-H02CCH(NHCH3)CH2S(CH2)4 Sm 0,15 H02CC0CH2S(CH2)4 RS 0,16 C6H5S(CH2)4 RS 0,10 2-C02H-C6H4S(CH2)4 RS 0,09 S° 0,02 s(ch2)4 11
Taulukko IB (jatkoa) 76069 19 R3 config. (/jM)
Pf°2*
St^S(CH2)4 S 0,04 H02C(CH2)4 RS 0,058 HO(CH2)5 RS 0,23 CH3C02(CH2)5 RS 0,22 CH30(CH2)5 RS 0,18
Br(CH2)5 RS 0,2
Br(CH2)5 SE
NC(CH2)5 RS 0,08 h2n(ch2)5 RS 1,00 (CH3)2N(CH2) 5 RS 1,28 (C2H5)2N(CH2)5 RS 0,88 RS 0,84
V
H
H02CCH2N(CH3)(CH2)5 RS 0,29 (HO)2P(0)CH2NH(CH2)5 RS 0,40 (HO)2P(0)(CH2)2NH(CH2)5 RS 0,58 D,L-(HO)2P(0)CH(CH3)NH(CH2)5 RS 0,28 D,L-(HO)2P(0)CH(CH3)NH(CH2)5 S2 0,16 (ho)2p(o)c(ch3)2nh(ch2)5 S- 0,18 CH2=CHCH2NH(CH2)5 RS 0,87 HC-C-CH-NH(CH~)c RS 0,74 (CH3)3N(CH2)5 RS 1,10 (CH3)3N(CH2) s- 0,65 (HOCH2CH2) (CH3)2N(CH2) 5 RS 0,91 <^J^CH2)5 RS 1,09
Taulukko IB (jatkoa) ~<i 20 76069 R^ config. K. («ty) CH^CONH(CH.)_ RS 0,23 H2NCONH(CH2)5 RS 0,30 H2NCH=N(CH2)5 RS 0,78 H2NC(CH3)=N(CH2)5 RS 0,72 CH3CH202CS(CH2)5 RS 0,44 HS(CH2)5 RS 0,17 ch3s(ch2)5 RS 0,15 CH302CCH2S(CH2)5 RS 0,20 H2NCOCH2S(CH2)5 RS 0,25 L-H02CCH(NH2)CH2S(CH2)5 RS 0,23 φ-β,α,2'5 RS 0,15
Br(CH2)6 RS 0,16 H02CCH2N(CH3)(CH2)6 RS 0,40
Br(CH2)? RS 0,11 H2N(CH2)? RS 0,81 (CH3) 2N(CH2) 7 RS 0,52 (CH3)3N(CH2)7 RS 0,57 (C6H5CH2) (CH3) 2i$(CH2) RS 0,45 C,Hc RS 0,62
O D
C6H5(CH2)2 RS 0,33 c Z*7p° +77,7° (0,51, CHC13) d -78,0° (0,48, CHC13) i +72,8° (0,5, CHC13) k +17,6° (0,5, MeOH) , +14,2° (0,5 0,1N HC1) 1 /*7* 5 "9'8° (0,5 0,1N NaOH) 11 21 „ 76069 m [dj^ +35,0° (0,5, 0,1N HCl) o Z^Jd7+34'3° (0'5' ch30h) P Z^7p5+66,2° (0,5, CHC13) q +12,5° (0,6, H20) r CdJ*5 +30,5° (0,24, H20) s C: calcd., 64,37; found, 64,96. t C<*3^ +58,0° (0,5, CH3OH) 22 76069
Taulukko XC R4
\ C0oH
\_/ 2
\ 2 XN-CR
I II
H O
R2 R3 R4 Ki («M tai % esto 100 aiM) (CH3)2CHCH2 CH3CH2 h 3,2 (CH3)2CHCH2 CH3(CH2)4 h 2,6 (CH3)2CHCH2 H02C(CH2)2 H 2,7 H02C(CH2)2 h 5,0 CH.(CH9). h 0,06
Cl NCi
Br (CH~) c H
ClKl K (CH3)3Ä(CH2)5 h 0,18 crx:i jN. CH3(CH2)2 h 0,015
Br'Br 1 S-konfiguraatio, +72,2° (1/0, 0,1N metanolipito: HC1) m 1 % (Z)-isomeeriä
II
23 760 6 9
In vivo koetulokset
In vivo koe hiirellä suoritettiin seuraavasti: 20 g:n Charles River CD naarasrottia injektoitiin ihonalaisesti kemiallisen inhibiittorin valitulla annoksella. Noin kaksi minuuttia myöhemmin tien-amysiini-annos annettiin laskimon sisäisesti. Edellä olevan tienamy-siinin kontrolli suoritettiin myös. Tienamysiini-pitoisuus virtsassa %:na annoksesta mitattiin käyttäen biokoe-tekniikaa. Tulokset on esitetty taulukossa II. Kahden koe-yhdisteen numerot ovat kuten taulukossa I. Yhdiste 7 on 2-isovaleramido-2-butenonihappo? yhdiste 10 on Z-2-syklopropyylikarboksiamido-2-butenonihappo.
Taulukko III
Yhdiste Annos, mg/kg Annos, mg/kg Tienamysiinin yhdistettä tienamysiiniä talteenotto-% __________virtsasta_ 7 50 10 53 7 10 10 53 10 50 10 56 kontrolli — 10 25-30
Yhdisteet 2-isovaleramido-2-butenonihappo, yhdiste 7, ja Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-butenonihappo tutkittiin yksityiskohtaisemmin in vivo yhdessä tienamysiinin (TMH) kanssa hiirellä. Yleinen koemenettely oli samanlainen kuin esimerkissä 2. Tulokset on koottu taulukkoon III ja taulukkoon IV.
Taulukko III: Yhdessä annostellun 2-isovaleramidobutenoni-hapon (yhdiste %) vaikutus tienamysiinin talteenottoon virtsasta hiirellä1 24 7 6 0 6 9 8b)
Tapa mg/kg annos TMH:n talteenotto-%
Yhdiste 7 THM Yhdiste 7 THJ4 virtasta IV tai SC - 10 30+5 SC SC 0,3 10 33 SC IV 2 10 42 SC SC 2 10 47 SC IV 10 10 53 SC SC 50 10 54 SC IV 50 10 53 SC SC 80 10 59 SC SC 100 10 81 ^ 20 g Charles River, CD^ naarashiiri |t j ' ' yhdessä annosteltu
Taulukko IV: Yhdessä annostellun Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaani-karboksiamido)-butenonl-hapon (yhdiste 2) vaikutus tienamysiinin talteenottoon
Tapa^ mg/kg Annos THM:n talteenotto-%
Yhdiste 2_THM_Yhdiste 2 THM_virtsasta_ SC - 10 30+5 SC SC 0,1 10 35 SC SC 0,3 10 40 SC SC 1 10 46 SC SC 10 10 60 SC SC 30 10 73 1 2
Il 20 g Charles River, CD1 naarashiiri 2 yhdessä annosteltu
Toisessa hiirikokeessa tienamysiinin koko elimistöön vaikuttava bakteerin vastainen aktiviteetti nousi noin kolminkertaiseksi annostelemalla yhdessä 2-isovaleramido-2-butenonihapon kanssa, katso taulukko V.
25 7 6 0 6 9
Taulukko V: Yhdessä annostellun 2-isovaleramido-2-butenonihapon vaikutus tienamysiinin tehokkuuteen koko elimistöä kohtaan hoidettaessa Staphalococcus aureus infektioita ED50, mg/kg THM yksin 0,2 +100 mg/kg inhibiittoria 0,06
Urospuolista jäniskoiraa käytettiin dipeptidaasi-inhibiit-torien vaikutuksen N-formimidoyyli-tienamysiinin talteenottoon virtsasta tutkimiseksi. Kontrollikokeessa koiralle annetaan 5 mg/kg IV N-formimidoyyli-tienamysiiniä ilman inhibiittoria. Toisessa kokeessa käytettiin samaa määrää N-formimidoyyli-tienamysiiniä, mutta myös annostellaan Z-2-isovaleramido-2-butenonihap-poa 3 annoksessa, joista kukin käsittää 20 mg/kg yhdistettä. Ensimmäinen annos annetaan heti N-formimidoyyli-tienamysiinin injektion jälkeen, toinen 40 minuuttia ja kolmas 60 minuuttia jälkeen. Kolmannessa kokeessa käytettiin Z-2-(2,2-dimetyylisyklopro-paanikarboksiamido)-2-butenoni-hapon yksittäistä annosta (2 mg/kg), joka annettiin juuri ennen N-formimidoyyli-tienamysiinin injektioita. Tulokset on esitetty taulukossa VI.
Taulukko VI: Talteenottovirtsasta 3 tuntia N-formimidoyylitiena-mysiinin 5 mg/kg IV) antamisen jälkeen urospuolisella jäniskoiralla
Koeyhdiste Talteenotto-% virtsasta N-formimidoyylitienamysiini 7,8 plus Z-2-isovaleramido-2-butenoni-happo 46 plus Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaani-karboksiamido)-2-butenoni-happo 53
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 Z-2-isovaleroamido-2-buteeni-happo
Liuosta, jossa on 1,07 g (10,5 mmoolia) 2-keto-voihappoa ja 0,71 g (7,0 mmoolia) isovaleramidia 15 ml:ssa tolueenia, sekoitetaan paluujäähdyttäen keräten I^O pieneen Dean-Stark-trappiin. 5 tunnin kuluttua liuos jäähdytetään, joka johtaa melko karkeaan kiteytymiseen. Seisottamisen jälkeen kiinteä aine kerättiin suodattimena ja pestiin tolueenilla ja sen jälkeen Cl^C^nia. Valkoisten kiteiden saanto oli 26 7 6 0 6 9 0,47 g, sp. 172-174° (hieman esi-pehmenemistä). Aine kiteytettiin uudelleen di-isopropyyliketonista. TlC (4:1 tolueeni-AcOH) osoitti vain heikon jäljen toisesta isomeeristä. Valkoisten kiteiden saanto oli 0,32 g (25 %), sp. 175° (hiukan esi-pehmenemistä). NMR osoitti oleellisesti yksinomaisesti Z-isomeerin.
Anal. (CgH15N03) Laskettu Löydetty C 58,36 58,59 H 8,16 8,55 N 7,56 7,43
Esimerkki 2 Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-penteeni-happo
Liuosta, jossa oli 1,74 g (15 mmoolia) 2-ketovaleriaanahappoa ja 1,31 g (10 mmoolia) 2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamidia 20 ml:ssa tolueenia, paluujäähdytettiin sekoittaen keräämällä I^O pieneen Dean-Stark-trappiin. 20 tunnin jälkeen liuos jäähdytettiin ja käsiteltiin lievällä ^-virralla. Ennenkuin paljon liuotinta oli haihtunut aiheutettiin kiteytyminen hiertämällä. Seisottamisen jälkeen kiinteä aine kerättiin suodattimena ja pestiin tolueenilla ja pienellä määrällä EtjOJta. Valkoisten kiteiden saanto oli 0,63 g (30 %), sp. 154,5-155,5° (hiukan esi-pehmenemistä). TlC (4:1 tolueeni-AcOH) osoitti erittäin heikon jäljen toisesta isomeeristä. NMR oli Z-konfi-guraation mukainen.
Anal. (C^H^NO^) Laskettu Löydetty C 62,53 62,86 H 8,11 8,27 N 6,63 6,75
Esimerkki 3 Z-2- (3-syklopentyylipropioniamido) -2-buteenil-happo Liuosta, jossa oli 1,41 g (10 mmoolia) 3-syklopentyylipropion-amidia ja 1,53 g (15 mmoolia) 2-ketobutyyrihappoa, sekoitettiin paluu-jäähdyttäen pienen Dean-Stark-trapin kanssa. 8 tunnin jälkeen liuos jäähdytettiin, joka johti kiteytymiseen. Kiinteä aine kerättiin suo-dattimelle ja pestiin tolueenilla ja Cl^Cljilla. Valkoisten kiteiden saanto oli 1,44 g, sp. 180,5-182° (esipehmenemistä). Aine kiteytettiin uudelleen metyylietyyliketonista. Valkoisten neulasten saanto oli
II
27 7 6 0 6 9 0,63 g (28 %), sp. 184-185° (hiukan esi-pehmenemistä). TlC (4:1 tolueeni:AcOH) osoitti nyt yhden täplän ja NMR osoitti oleellisesti puhtaan Z-isomeerin.
Anal. (C^2Hi9N03) Laskettu Löydetty C 63,97 63,99 H 8,50 8,67 N 6,22 6,27
Esimerkki 4 Z-2-(2-etyyliheksaaniamido)-2-buteeni-happo 10 g 2-etyyliheksanoyylikloridia lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 25 ml:aan kylmää väkevää NH^-OH-liuosta, josta seurasi välitön saostuminen. Seoksen annettiin sekoittua 2 tuntia, jonka jälkeen suodatettiin ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 6,5 g amidia.
1,4 g (10 mmoolia) edellistä yhdistettä ja 1,5 g ketovoihappoa (15 mmoolia) paluujäähdytettiin 25 ml:ssa tolueenia 15 tunnin ajan poistaen vesi. Reaktioseos jäähdytettiin ja osittain haihdutettiin N2~ virralla. Tuotteen kiteytyminen alkoi 3 tunnin seisomisen jälkeen. Kiteet otettiin talteen, pestiin 3x tolueenilla ja ilmakuivattiin. Eristettiin 1,13 g (50 %) tuotetta, sp. 160-162°. NMR oli yhtäpitävä esitetyn rakenteen kanssa ja osoitti <5 % E-isomeeria. TlC (4:1 to- lueeni-AcOH) osoitti yhden täplän.
Anal. (C^2H21N03^ Laskettu Löydetty C 63,40 63,63 H 9,30 9,43 N 6,16 5,88
Esimerkki 5 Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-buteeni-happo 1,53 g (15 mmoolia) 2-ketovoihappoa, 1,13 g (10 mmoolia) 2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamidia ja 20 ml tolueenia sekoitettiin paluujäähdyttäen 10 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen kiteinen kiinteä aine suodatettiin ja pestiin tolueenilla (3 x 10 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,06 g tuotetta, sp. 140-141°C. TlC (4:1 tolueeni-AcOH) osoitti oleellisesti yhden täplän ja NMR-spektri vastasi haluttua rakennetta.
Kiteyttämällä uudelleen EtOAc:stä saatiin kuivaamalla 0,533 g tuotetta, sp. 142-143,5°, joka oli TlC:n mukaan homogeeninen.
28 76069
Anal. (C1QH^5N03) Laskettu Löydetty C 60,90 60,92 H 7,67 7,71 N 7,10 7,38
Esimerkki 6 Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-hekseeni-dihappo Sfeosta, jossa oli 1,0 g 2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiami-dia, 2,4 g 2-ketoadipiinihappoa ja 25 ml metyyli-isovaleraattia, kuumennettiin paluujäähdyttäen 4 tuntia poistamalla HjO modifioidulla Dean-Stark-trapilla, joka sisälsi molekyyliseuloja (4A). Sen jälkeen kun oli seissyt huoneen lämpötilassa yli yön kiteinen saostuma suodatettiin, pestiin eetterillä ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,23 g tuotetta, sp. 163-165°. NMR-spektrl oli haluttua rakennetta vastaava.
Anal. (C^H^NO^) Laskettu Löydetty C 56,46 56,20 H 6,71 6,83 N 5,49 5,32
Esimerkki 7 Z-2-(2,2-dietyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-buteeni-happo Seosta, jossa oli 2,3 g 2-ketovoihappoa, 2,0 g 2,2-dietyyli-syklopropaanikarboksiamidia ja 25 ml tolueenia, kuumennettiin paluu-jäähdyttäen 16 tuntia poitaen HjO modifioidulla Dean-Stark-trapilla, jossa oli molekyyliseuloja (4A). Jäähdytettäessä ei saostunut tuotetta. Lisättiin eetteriä (25 ml) ja seos uutettiin kyllästetyllä NaHCO^tlla (3 kertaa). Yhdistetyt uutteet tehtiin happameksi väkevällä HCl:llä. Kumimainen saostuma kiteytyi hierrettäessä jauheeksi veden kanssa. Uudelleen kiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin 0,31 g tuotetta, sp. 129-130°. NMR-spektri oli haluttua tuotetta vastaava.
Anal, t ^i2H19N03 ^ Laskettu Löydetty C 63,98 64,01 H 8,50 8,62 N 6,22 6,21
II
29 760 6 9
Esimerkki 8 2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-hekseenihappo
Vaihe A: DL-norleusiini-t-butyyliesteri
Yleinen menetelmä, jonka on esittänyt R. Roeske, J. Org. Chem. 28, s. 1251 (1963) .
Suspensioon, jossa oli 9,82 g (75 mmoolia) DL-norleusiinia 80 ml:ssa dioksaania 500 ml:n painereaktiopullossa jäähdytettynä jää-hauteella, lisättiin hitaasti (samalla sekoittaen) 8 ml väkevää I^SO^ia. Saatua seosta jäähdytettiin kuivalla jäähauteella kun 80 ml nestemäistä isobutyleenia lisättiin. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja ravisteltiin autogeenisessa paineessa *^23 tuntia. Sen jälkeen kun enin osa isobutyleenistä oli päästetty pois lievästi samea liuos jäähdytettiin jäällä ja sen jälkeen lisättiin kylmään seokseen, jossa oli 400 ml 1 N NaOH:ta ja 500 ml Et20:ta. Sen jälkeen kun oli ravisteltu erotussuppilossa kerrokset erotettiin ja vesipitoinen fraktio pestiin 100 ml:11a Et20:ta. Et20-liuosta ravisteltiin 150 ml:n 0,5 N HCl:n kanssa. Hapanta vesipitoista fraktiota käsiteltiin 2,5 N NaOHrlla kunnes se oli voimakkaasti emäksinen ja sen jälkeen ravisteltiin 250 ml:n Et20 kanssa. Et20-liuos kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja väkevöitiin kiertotyhjiössä. Pidennetyn pumppuamisen jälkeen suurtyhjiössä höyryhauteella, saatiin lopulta kirkas, väritön jäännösöljy 9,04 g (65 %). NMR osoitti ainoastaan jäljen dioksaanista TLC (9:1 CHCl^-MeOH) osoitti yhden täplän.
Vaihe B: N-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarbonyyli)-DL-norleusii-ni-t-butyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 8,98 g (48 mmoolia) DL-norleusiini-t-bu-tyyliesteriä ja 5,05 g (50 mmoolia) trietyyliamiinia 100 ml:ssa CH2Cl2:a sekoitettua jäähauteella käyttäen kuivausputkea, lisättiin tipoittain (75 minuutin ajan) liuosta, jossa oli 6,39 g (48 mmoolia) 2,2-dimetyylisyklopropaanikarbonyylikloridia (M. Elliot ja N.R. James, brittiläinen patentti nro 1 260 847 (1972)) 50 ml:ssa CH2Cl2:a. Lisäyksen aikana, erityisesti loppua kohden esiintyi Et^NHC^n saostumista. Kun jää vähitellen sulasi annettiin seoksen lämmetä huoneen lämpötilaan. 16 tunnin jälkeen seosta ravisteltiin 200 ml:11a 0,5 N HCl. CH2Cl2~fraktio pestiin ylimääräisellä 200 ml:lla 0,5 HCl:a, sen jälkeen 2 x 200 ml:11a 0,5 N NaOH:lla ja lopulta 200 ml:11a H20:ta. CH2Cl2-fraktio kuivattiin MgS04:llä, käsiteltiin puuhiilellä ja suodatettiin Celiten läpi. Suodos väkevöitiin kiertotyhjössä (lo- 30 7 6 0 6 9 puksi suurtyhjiössä). Vaalean oranssin jäännösöljyn saanto oli 11,93 g (88 %). T1C (2:1 heksaani-EtOAc) osoitti yhden täplän. NMR ja IR olivat mainitun rakenteen mukaisia. Seistyään useita päiviä tämä aine kiteytyi huokoiseksi: sp. 52- >65°C.
Vaihe C: t-butyyli-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)- 2-metoksiheksanoaatti
Perustuu menetelmään, jonka on esittänyt H. Poisel ja V. Schmidt, Chem. Ber., 108 s. 2547 (1975).
Liuokseen, jossa oli 6,37 g (22,5 mmoolia) N-(2,2-dimetyylisyk-lopropaanikarbonyyli)-DL-norleusiini-t-butyyliesteriä 35 ml:ssa Et20:ta sekoitettuna huoneen lämpötilassa N2:ssä pimeässä, lisättiin 2,69 ml (2,45 g, 22,5 mmoolia) t-butyylihypokloriittia. 15 minuutin kuluttua lisättiin liuos natriummetoksidi joka oli valmistettu liuottamalla 0,52 g (22,6 mmoolia) natriumia 35 ml:aan MeOH:ta. Sekoittamista jatkettiin sopivassa lämpötilassa N2:ssä pimeässä. 16,5 tunnin jälkeen suodatettiin saostunut NaCl pois. Suodos laimennettiin Et20:lla ja pestiin peräkkäin 3 x 50 ml:lla 0,5 N HCl:a, 50 ml:lla kyllästetyä Na^O^a ja 2 x 50 mltlla H20.ta. E20-faasi kuivattiin MgSO^.'lla ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin kiertotyhjiöllä. Vaalea kullankeltainen jäännösöljy (6,45 g) alistettiin preparatiivisella suurpainenestekromatografiälle joka johti kahden t-butyyli-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-metoksiheksanoaatin diastereo-isomeerin 273 mg ja 469 mg (vastaavat sp:t 114-118° ja 124-125,5°) samoin kuin t-butyyli-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-heksenoaatin (väritön öljy) yhden isomeerin (ilmeisesti Z) , 1,97 g, erottumiseen ja eristämiseen.
Vaihe D: 2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-heksee-ni-happo
Liuokseen, jossa oli 0,84 g (3,0 mmoolia) t-butyyli-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-heksenoaattia 10 ml:ssa Et20:ta kyllästettynä vedettömällä HCl:llä, annettiin seistä huoneen lämpötilassa kuivausputkea käyttäen. 17 tunnin jälkeen liuos haihdutettiin ja jäännöskumi liuotettiin 10 ml:aan kyllästettyä NaHCO^a.
Tämä liuos pestiin 15 ml:11a 0,5 N HCl, sen jälkeen kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin viskoosi öljy. öljy kiteytettiin tolueenista. Valkoisten kiteiden saanto oli 0,32 g (47 %), sp. 119-122°. TLC (4:1 tolueeni-AcOH) osoitti yhden täplän. NMR osoitti oleellisesti puhtaan Z-isomeeria. (Huomaa: käsittelemällä meta- 11 31 76069 noli-addukti t-butyyli-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)- 2-metoksiheksenoaatti vedettömällä HCl:llä EtjOsssa vastaavissa oloissa saatiin sama tuote).
Esimekki 9 (+)-Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarbonyyliamino)-2-okteeni- hapon natriumsuola
Reagoivat ainesosat, (+)-2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiami-di, 7,0 g; 2-keto-oktaanihapon etyyliesteri, 14,7 g; 50 mg p-tolueeni-sulfoni-happoa; ja 100 ml tolueenia, sijoitettiin 250 ml:n kolmikau-laiseen pulloon, jossa oli Dean-Stark-trappi, jossa olu useita mole-kyylisulakuulia. Seosta paluujäähdytettiin voimakkaasti 27 tuntia.
Saatu keltainen vaalean liuos jäähdytettiin ja väkevöitiin tyhjiössä, vesihauteen lämpötilassa 45°C veden läsnäollessa tolueenin poistamisen helpottamiseksi. Kumimainen jäännös suspendoitiin 230 ml:aan NaCH:ta ja sekoitettiin 30°C:ssa 3 tuntia; sen jälkeen lämpötila nostettiin 35°C:een 2-1/2 tunniksi kunnes kirkas liuos muodostui. Sen jälkeen liuos jäähdytettiin, 85 ml metyleenikloridia lisättiin ja pH säädettiin 8,5:een käyttäen 4N HCl:a samalla sekoittaen. Orgaaninen kerros erotettiin ja poistettiin. Vesipitoinen kerros (366 ml) analysoitiin nestekromatografiällä, jolloin se sisälsi 37,2 mg/ml, 87 % Z-isomee-ria. Sen jälkeen lisättiin toinen 85 ml:n erä ja pH säädet tiin 4,5:een samalla sekoittaen. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin uudelleen 50 ml :11a sama^^a säätä mällä pH jälkeen 4,5:een. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin Na2S0^:lla, suodatettiin ja väkevöitiin kumiksi. Tämä jäännös liuotettiin 150 ml:aan isoproanolia ja 15 ml:aan vettä ja pH säädettiin 8,2:ksi 2N NaOH:lla. Saatu liuos väkevöitiin öljymäiseksi jäännökseksi, jota huuhdottiin isopropanolilla kunnes se muuttui kiteiseksi kiinteäksi aineeksi osoittaen, että enin vesi oli poistunut. Se kiteytettiin 120 ml:sta isopropanolia, (jäähdytettiin jäässä 1 tunti) suodatettiin ja pestiin 50 ml:11a kylmää isopropanolia ja runsaalla määrällä asetonia. Se kuivattiin 60°C:ssa/0,1 mm/2 tuntia, jolloin saatiin 10,74 g (63,2 %) kiteistä ainetta, jolla oleellisesti on yksi piikki nestemäisellä kromatografiällä, sp. 241-243°C.
Lähtöaine (+)-2,2-dimetyylisyklopropaanikarbomksiamidi valmistetaan edullisimmin hajottamalla D,L-happo, jonka jälkeen annetaan reagoida oskalyylikloridin ja sitten ammoniakin kanssa hajotetun amidin saamiseksi.
32 76069
Yksi tapa valmistaa lähtöaine on seuraava: 23,1 g D,L-2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksyyli-happoa suspendoitiin 33 ml:aan IVOsta ja pH säädettiin 8,0:ksi käyttäen 50 % NaOH:a noin 10 ml. Tähän lisättiin liuosta, jossa oli 38,4 g kiniiniä 60 ml:n metanolia ja 30 ml:n H20:ta seoksessa, johonka oli lisätty noin 8 ml väkevää HCl:M toisessa 30 ml:ssa H20:ta, jotta saatiin pH:ksi 7,1. (Tämä oli itse asiassa kiniinihydrokloridin liuos).
Nämä liuokset lisättiin kaikki yhdessä samalla sekoittaen. Muodostunut kumimainen kiteinen materiaali kuumennettiin, jolloin saatiin kaksi kirkasta kerrosta ja jälleen sekoitettiin voimakkaasti samalla jäähdyttäen kiteisen tuotteen saamiseksi. Tämän tuotteen annettiin seistä huoneen lämpötilassa kahden päivän ajan. Sen jälkeen se suodatettiin, pestiin 2 x 10 ml:11a vettä ja 2 x 10 ml:11a 50 % metanolia ja ilmakuivattiin imulla. Raa'an kiniinisuolan saanto oli 44,8 g (48,7 % saanto) monohydraattia, sp. 113-116°C, jolla IpQ^ --94,3°, C = 1,0; CHCl^. Tämä aine kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 24,35 g, sp. 127-130°C. Tämä puhdistettu kiniinisuola muutettiin hapoksi antamalla reagoida vesipitoisen emäksen ja kloroformin ja sen jälkeen hapon kanssa, jolloin saatiin (96 %) 3,9 g #7d°= *146°.
Tämä happo muutettiin amidiksi seuraavasti: 30,5 g:n annos (+)-happoa lisättiin 5-10 minuutin aikana tiputussuppilon läpi jäähdytettyyn (10°C) oksalyylikloridiin, 54 ml, jossa oli 1 tippa dime-tyyliformamidia. Tätä sekoitettiin yli yön sopivassa lämpötilassa. Havaittiin kirkas liuos, joka lisättiin 100 ml:aan metyleenikloridia laimennuksen vuoksi. Ylimäärä oksalyylikloridi poistettiin väkevöi-mällä ja seos huuhdottiin kahdesti metyleenikloridilla.
Saatu liuos laimennettiin vastaavalla tilavuudella metyleenikloridia ja lisättiin jatkuvasti läpi tiputussuppilon noin 100 ml:aan vedetöntä nestemäistä ammoniakkia, joka laimennettiin 100 ml:11a metyleenikloridia. Lisäyksen aikana käytettiin kuivaa jää-asetoni-jäähdy tyshaudetta. Kun lisääminen oli päättynyt jäähdytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 1/2 tuntia. Seos suodatettiin saostuneen ammoniumkloridin poistamiseksi ja väkevöitiin kuiviin. Raakapaino oli 26,6 g (88 %). Se hajotettiin ylimäärässä kuumaa etyyliasetaattia ja suodatettiin esikuumennetun sintreröidyn lasisuppilon lävitse NH4Cl:n erottamiseksi. Ylimäärä etyyliasetaattia
II
33 7 6 0 6 9 tislattiin atmosfäärisesti. Kun puolet tilavuudesta oli jäljellä lisättiin 130 ml heptaanla ja jatkettiin etyyliasetaatin tislaamista pois, kunnes kiehumispiste alkoi nousta (lähelle 80°C; paljon tuotetta oli jo kiteytynyt). Lämpö poistettiin ja seoksen annettiin jäähtyä asteittain 30°C:een, jonka jälkeen jäähdytettiin jäähauteella 0-5°C:een noin 1/2 tuntia. Tuote saatiin kauniina hopeanvalkoisinä kiteisinä hiutaleina, pestiin 3 x etyyliasetaatti/heksaani-seoksella, 1/1/5, ja ilmakuivattiin vakiopainoon. Paino oli 23,3 g (77,1 % saanto kaikkiaan 87,6 % talteenotto raakatuotteesta), sp. 135-138°C (vaih-telee kuumennustavan mukaan). Kiertokulma määritettiin liuottamalla O Λ λ 0,0543 g 10 ml:aan kloroformia &J^ - +100,9 .
Esimerkki 10 Z-2-(2,2-dikloorisyklopropaanikarboksiamido)-2-buteeni-happo
Vaihe A: 2,2-dikloorisyklopropaanikarboksiamidi 7,1 g:n näyte 2,2-dikloorisyklopropaanikarbonyylikloridia (US-patentti 3 301 896, julkaistu 31. tammikuuta 1967) lisättiin tipoittaan 75 ml:aan väkevää ammoniumhydroksidia voimakkaasti sekoittaen. Reaktioseoksen lämpötila pidettiin 10°C:n alapuolella jäähauteella. Seosta sekoitettiin jäähauteella 30 minuuttia, sen jälkeen huoneen lämpötilassa 1 tunti. Vesipitoinen ammoniakki haihdutettiin alennetussa paineessa (haude 50°C). Kiinteä jäännös uutettiin kuumalla etyyliasetaatilla (3 x 30 ml). Uutteet keitettiin 40 ml:ksi ja lisättiin 20 ml heksaania. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty jäässä kiinteä aine suodatettiin, pestiin etyyliasetaatti-heksaanilla (1:1) ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,7 g 2,2-dikloorisyklopropaanikarboksiami-dia, sp. 144-146°. NMR-spektri oli halutun rakenteen mukainen.
Anal. (C .j 2H5CI2NO) Laskettu Löydetty C 31,20 31,26 H 3,27 3,31 N 9,10 9,11
Cl 46,04 45,79
Toinen amidi, 1,3 g, sp. 143-145° voitiin ottaa talteen emä-liuoksesta.
Vaihe B: Z-2-(2,2-dikloorisyklopropaanikarboksiamido)-2-butee-nihappo
Seosta, jossa oli 1,53 g (15 mmoolia) 2-ketovoihappoa, 1,54 g (10 mmoolia) 2,2-dikloorisyklopropaanikarboksiamidia ja 10 ml toluee-nia, kuumennettiin paluujäähdyttäen 12 tunnin ajan poistaen 1^0 modi- 34 76069 fioidulla Dean-Stark—trapilla, jossa oli molekyyliseuloja (4A). Ylimääräiset 0,7 g 2-ketobutyyrihappoa lisättiin ja reaktioseos kuumennettiin paluujäähdyttäen vielä 12 tuntia. Seos jäähdytettiin, laimennettiin 20 ml:11a tolueenia ja uutettiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (3 x 10 ml). Uutteet yhdistettiin, pestiin eetterillä ja tehtiin happameksi pH:hon 3 (pH-mittari) väkevllä kloorivetyhapolla. Kumimainen aine saostui ja kiinteytyi pian. Se suodatettiin pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen nitrometaanista, jolloin saatiin 423 mg Z-2-(2,2-dikloorisyklopropaanikarboksiamido)- 2-buteenihappo, sp. 188-189,5°C. NMR-spektri oli halutun tuotteen mukainen.
Anal. (CgHgC^NO^) Laskettu Löydetty C 40,36 40,48 H 3,81 3,80 N 5,88 5,91
Cl 29,78 29,53
Esimerkki 11 Z-2-(2,2-dikloorisyklopropaanikarboksiamido)-2-okteenihappo Seoksen, jossa oli 1,19 g (7,5 mmoolia) 2-keto-oktaanihappoa, 0,77 g (5,0 mmoolia) 2,2-dikloorisyklopropaanikarboksiamidia ja 5 ml tolueenia, annettiin reagoida käyttäen samaa menetelmää kuin edellisessä esimerkissä. Raakatuote (537 mg) puhdistettiin muuttamalla me-tyyliesteriksi (BF^/CH^OH), preparatiivisellä TLC:llä (silikageeli G, 4:1 heksaani-EtOAc) ja saippuoimalla puhdas Z-metvyliesteri (0,3M LiOH/CHgOH), jolloin saatiin 88 mg Z-2-(2,2-dikloorisyklopropaani-karboksiamido) -2-okteenihappoa osittain kiteisenä kumimaisen aineena.
NMR-spektri (DMSO-d ) : 9,68 (s, 1H, NH) , 6,50 J (t, 1H, ='H) ,
H
2,83/(t, 1H,^C1 ), 1,97 J (d, 2H ), 0,87 <J(t, 3H, CH3) .
Cl Cl Cl
Esimerkki 12 Z-8-bromi-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-okteenihappo
Suspensioon, jossa oli 14,4 g (0,3 moolia) 50 % NaH-dispersiota 360 ml:ssa tolueenia jäähdytettynä jäähauteella ja N2-atmosfäärissä, lisättiin 45 minuutin ajan liuosta, jossa oli 146 g (0,6 moolia) 1,6-
II
35 7 6069 dibromiheksaania ja 57,6 g (0,3 moolia) etyyli-1,3-ditiaani-2-karbok-sylaattia 120 ml:ssa DMF:a. Jäähdytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos pestiin vedellä (3 x 210 ml), kuivattiin MgSO^zllä ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 179,5 g keltaista öljyä, joka sisälsi haluttua anhydratoitua ditiaania, 1,6-dibromiheksaania ja mineraaliöljyä. Tätä raaka-ainetta käytettiin seuraavassa reaktiossa ilman puhdistamista.
Suspensioon, jossa oli 426 g (2,4 moolia) N-bromisukkinamidia 800 mlzssa asetonitriiliä ja 200 mlzssa H2Ozta, lisättiin 45 minuutin ajan raa'an ditiaanin liuosta 100 ml z ssa asetonotriiliä. Reaktio-seoksen lämpötila pidettiin 25°Czn alapuolella jäähauteella. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 10 minuuttia 20°Czssa tumman punainen reaktioseos kaadettiin 2 lzaan heksaani-CH2Cl2za (1:1). Liuosta ravisteltiin kyllästetyn NaHSO^zn (2 x 400 ml) ja veden (1 x 500 ml) kanssa. Sen jälkeen lisättiin pieninä annoksina 400 ml kyllästettyä Na2C02-liuosta (väkevä C02“liuos). Sen jälkeen kun vaahtoaminen lakkasi suppiloa ravistettiin ja vesipitoinen faasi erotettiin. Orgaaninen kerros uutettiin kyllästetyllä Na^O^-liuoksella (400 ml) ja vedellä (500 ml) ja kuivattiin MgSO^zllä. Poistamalla liuotin alennetussa paineessa, saatiin 133,8 g raakaa bromiketoesteriä, jossa oli 1,6-dibromiheksaania ja mineraaliöljyä. Tätä raaka-ainetta käytettiin seuraavassa reaktiossa ilman edelleen puhdistamista.
Seosta, jossa oli 133,8 g raakaa bromiketoesteriä, 133 ml 50 % hydrobromihappoa ja 267 ml etikkahappoa, kuumennettiin 90°C:ssa (sisäinen lämpötila) 75 minuuttia. Tumma liuos haihdutettiin alennetussa paineessa, kunnes enin etikkahaposta on poistunut. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan eetteriä, pestään vedellä (2 x 100 ml) ja uutettiin kyllästetyllä NaHC03:lla (3 x 200 ml). Yhdistetyt NaHCO^ uutteet uutettiin eetterillä (2 x 100 ml) ja tehtiin happameksi väkevällä HClzllä. Saostunut öljy uutettiin eetterillä (3 x 200 ml). Eetteri-uutteet pestiin vedellä (1 x 100 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella 1 x 100 ml ja kuivattiin MgSO^zllä. Poistamalla eetteri alennetussa paineessa saatiin 46,2 g puhdasta bromiketohappoa. Homogeenisuus TLCzllä (sili-kageeli, 4:1 tolueeni-etikkahappo.) NMR-spektri on yhdenmukainen halutun tuotteen kanssa.
36 76069
Seosta, jossa oli 46,1 g (0,194 moolia) bromiketohappoa, 17,6 g (0,156 moolia) 2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamidia ja 450 ml tolueenia, paluujäähdyttäen kuumennettiin 13 tuntia samalla keräämällä vesi Dean-Stark-trappiin. Jäähdyttämisen jälkeen kirkas reaktio-seos uutettiin kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella (4 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin eetterillä (2 x 100 ml) ja sen jälkeen pH säädettiin 3,5:een (pH-mittari) lisäämällä väkevää HCl:a. Saostui öljy, joka pian kiteytyi. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin. Kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä saatiin 22,5 g Z-8-bromi-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-oktee-nihappoa, sp. 151-153°C. TLC:n mukaan oli homogeeninen (4:1 tolueeni-etikkahappo). NMR-spektri oli halutun rakenteen mukainen.
Anal. (C^4H22BrN02) Laskettu Löydetty C 50,61 50,66 H 6,67 6,96 N 4,22
Br 24,05 23,95
Seuraavat t<2-bromi-yhdisteet valmistettiin käyttäen samaa menetelmää: Z-6-bromi-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-hekseenihappo; Z-7-bromi-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-hepteenihappo; Z-9-bromi-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-noneenihappo; Z-10-bromi-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-dekeenihappo; Z-8-bromi-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-okteenihappo.
Esimerkki 13 Z-8-dimetyyliamino-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)- 2-okteenihappo
Liuoksen, jossa oli 664 mg (2 mmoolia) Z-8-bromi-2-(-2,2-di-metyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-okteeni-happoa 10 ml:ssa 40 % vesipitoista dimetyyliaminoa, annettiin seistä huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Liuos kaadettiin 3,5 x 20 cm Dowex 50W-x8 (100-200 meshiä, H+) ioninvaihtohartsikolonniin ja kolonni eluoitiin vedellä kunnes ulos virtaava aine ei enää ollut hapan (^200 ml). Kolonni eluoitiin sen jälkeen 300 ml:11a 2N ammoniumhydroksidia. Ulos virtaava aine haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 600 mg väritöntä lasia. Tämä aine liuotettiin 3 ml:aan etanolia, suodatettiin ja lisättiin tipoittain 200 ml:aan nopeasti sekoitettua asetonia. Kumimainen aine saostui, joka kiteytyi sekoitettaessa kaksi päivää. Kiinteä aine
II
37 7 6 0 6 9 suodatettiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 445 mg Z-8-dimetyyliamino-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-okteenihappoa värittöminä, hygroskooppisina kiteinä, sp. 101-112°C. TLC:n mukaan oli homogeeninen (silikageeli, BuOH:ssa, HOAcrssa, i^Osssa, 4:1:1). NMR-spektri oli halutun rakenteen mukainen.
Anal. (C16H28N203.H20) Laskettu Löydetty C 61,12 61,03 H 9,62 9,28 N 8,91 8,67
Seuraavat 8-amino-johdannaiset valmistettiin oleellisesti samalla menetelmällä, "DCC" on 2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksi-amido) .
Z-10-dimetyyliamino-DCC-2-dekeenihappo; Z-8-amino-DCC-2-okteenihappo; Z-8-dimetyyliamino-DCC-2-okteenihappo; Z-7-dimetyyliamino-DCC-2-hepteenihappo; Z-DCC-7-(N-metyylipiperatsinyyli)-2-hepteenihappo; Z-DCC-8-pyrrolidiino-2-okteenihappo; Z-DCC-8-(N-metyylipiperatsinyyli)-2-okteenihappo; Z-8-allyyliamino-DCC-2-okteenihappo; Z-DCC-8-piperidiino-2-okteenihappo; Z-DCC-8-propagryyliamino-2-okteenihappo; Z-8-N/1-deoksi-(1-metyyliamino)-D-glusityyli7~DCC-2-okteenihappo; Z-8-(1-adamantyyliamino)-DCC-2-okteenihappo; Z-8-diallyyliamino-DCC-2-okteenihappo; Z-8-DCC-8-(2-hydroksietyylimetyyliamino)-2-okteenihappo; Z-8-Z”(karboksimetyyli) metyyliaminq7-2- (2,2-DCC) -2-okteeni-happo; Z-2-(2,2-DCC)-8-dietyyliamino-2-okteenihappo; Z-2-(2,2-DCC)-8-/tris-(hydroksimetyyli)metyyliamino7-2-okteenihappo; Z-2-(2,2-DCC)-10(N-metyylipiperatsinyyli)-2-dekeenihappo; Z-2-(2,2-DCC)-8-£1 -(fosfono)etyyliamino7-2-okteenihappo.
Esimerkki 14 Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-8-metyylitio-2-okteenihappo CH^SH-kaasuvirran annettiin kuplia läpi liuoksen, jossa oli 162 mg (3 mmoolia) natriummetoksidia 5 ml:ssa metanolia, 10 minuuttia 38 7 6 0 6 9 samalla sekoittaen jäähauteessa. Liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja lisättiin 332 mg (1 mmooli) Z-8-bromi-2-(2,2-dimetyy-lisyklopropaanikarboksiamido)-2-okteenihappoa. Liuosta kuumennettiin paluujäähdyttäen 30 minuuttia ^“atmosfäärissä. Enin metanoli haihdutettiin alennetussa paineessa, jäännös liuotettiin 10 ml:aan vettä ja tehtiin happameksi 2,5 N HCl:llä. Saostunut öljy uutettiin eetterillä (3 x). Eetteri-uutteet pestiin vedellä, kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin MgS04:llä. Poistamalla eetteri alennetussa paineessa saatiin väritöntä öljyä, jok kiteytyi seistessään. Se kiteytettiin uudelleen eetteri-heksaanista, jolloin saatiin 178 mg Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-8-metyylitio-2-okteeni-happoa, sp. 82-84°C. Homogeenisuus todettiin TLC:llä (tolueeni-etik-kahappo 4:1). NMR-spektri oli halutun rakenteen mukainen.
Anal. (C.j ^H25NC>2S) Laskettu Löydetty C 60,18 60,36 H 8,42 8,68 N 4,68 4,59 S 10,69 10,87
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samanlaisilla menetelmillä, "DCC" on 2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido). Z-DCC-8-etoksitiokarbonyylitio-2-okteenihappo; Z-DCC-8-(1-metyyli-5-tetratsolyylitio)-2-okteenihappo; Z-DCC-7-£/~(metoksikarbonyy li) metyylit io]-2-hepteenihappo; Z-8-a s tyylit io-DCC-2-okteen ihappo; Z-7-/~(2-amino-2-oksoetyyli) tio7-DCC-2-hepteenihappo; 6-(L-2-amino-2-karboksietyylitio)-DCC-2-hekseenihappo? Z-8-(karbometoksimetyylitio)-DCC-2-okteenihappo; Z-6-(karbometoksimetyylitio)-2-(2,2-DCC)-2-hekseenihappo; Z-DCC-6-(fosfonometyylitio)-2-hekseenihappo.
Yhdiste 7-(L-2-amino-2-karboksietyylitio)-2-(2,2-dimetyyli-syklopropaanikarboksiamido)-2-hepteenihappo valmistettiin edellä esitetyn esimerkin mukaisella menetelmällä paitsi että Z-7-bromi-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-hepteenihappo 185 mg, 1,05 mmoolia) liuotettiin 2,02 ml:aan NaOH-liuosta (2,ON) ja deoksi-genoitiin antamalla typpikaasuvirran kuplia liuoksen läpi minuutin ajan. Tämän jälkeen kaikki kysteriini-HCl (185 mg, 1,05 mmoolia) lisättiin yhdellä kertaa ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpöti-
II
39 76069 lassa ^-atmosfäärissä 3 tuntia. Seos eluoitiin 300 ml:11a H20 ja sen jälkeen 200 ml:11a 2N NH-j-liuosta. Ammoniakki haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 284 mg kellertävää lasimaista tuotetta. Tämä tuote liuotettiin 4 ml:aan etanolia ja liukenematon aine suodatettiin. Suodos lisättiin tiputtamalla hyvin sekoitettuun di-etyylieetteriin (150 ml). Saostunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 171 mg tuotetta, joka muodosti yhden täplän (ninhydriinipositiivinen) TLC:ssa (n-BuOH, HOAc, H20; 4:1:1, Rf noin 6; NMR vastaa haluttua rakennetta; C16H26N2°5S: laskettu: c’ 53, 61; H, 7, 31; N, 7, 81; S, 8, 94; todettu: C 52,55; H 7,40; N 7,89; S 9,63.
Esimerkki 15 Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-8-trimetyyli-ammoniumhydroksidi-2-okteenihapon sisäinen suola
Liuokseen, jossa oli 996 mg (3 mmoolia) Z-8-bromi-2-(2,2-di-metyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-okteenihappoa 15 ml:ssa 25 % vesipitoista trimetyyliamiinia, annettiin seistä huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 2 x 25 cm IRA-410 (50-100 meshiä, OH ) ioninvaihtohartsi-kolonniin ja eluoitiin vedellä kunnes ulos virtaava aine ei enää ole emäksinen. Ulos virrannut neste haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 800 mg väritöntä lasia. Tämä aine liuotettiin 20 ml:aan etanolia, suodatettiin ja laimennettiin 600 ml:11a asetonia. Sen jälkeen kun oli annettu seistä huoneen lämpötilassa yli yön saostunut kiteinen aine suodatettiin pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 720 mg Z-2-(2,2-dimetyyli-syklopropaanikarboksiamido)-8-trimetyyliammoniumhydroksidi-2-okteeni-hapon sisäistä suolaa hygroskooppisina kiteinä, sp. 220-222°C.
TLC:llä todettiin homogeenisuus (silikageeli, BuOH:ssa, HOAc:ssa, H20:ssa, 4:1:1). NMR-spektri oli halutun rakenteen mukainen.
Anal. ^i7H3oN2°3^ Laskettu Löydetty C 65,77 65,78 H 9,74 9,98 N 9,02 8,92
Muut kvaternääriset johdannaiset valmistettiin oleellisesti samalla menetelmällä; nämä ovat Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-8-trimetyyliammonium-hydroksidi-2-okteenihapon sisäinen suola; «o 76069 Z-2- (2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido) -8-pyridiniumhydroksidi- 2-okteenihappo; Z-2- (2,2-dimetyy1isyk1opropaanikarboksiamido)-8-(2-hydroksietyy1i-dimetyyliammoniumhydroksidi)-2-okteenihapon sisäinen suola; Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-1O-trimetyyliammonium-hydroksidi-2-dekeenihapon sisäinen suola; Z-8-(bentsyylidimetyyliammoniumhydroksidi)-2-(2,2-dimetyylisyklo-propaanikarboksiamido)-2-okteenihapon sisäinen suola; Z-10-(bentsyylidimetyyliammoniumhydroksidi)-2-(2,2-dimetyylisykio-propaanikarboksiamido)-2-dekeenihapon sisäinen suola; Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-9-trimetyyliammonium-hydroksidi-2-noneenihapon sisäinen suola; Z-8-(2-dimetyyliaminoetyylidimetyyliammoniumhydroksidi)-2-(2,2-di-metyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-okteenihapon sisäinen suola; Z-2-(2,2-dikloorisyklopropaanikarboksiamido)-8-trimetyyliammonium-hydroksidi-2-okteenihapon sisäinen suola.
Esimerkki 16 Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-8-formamidiino- 2-okteenihappo 350 mg:n näyte Z-8-amino-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksi-amido)-2-okteenihappoa liuotettiin 10 mlraan vettä ja pH säädettiin 8,5:ksi 2,5N NaOHilla. Kaikkiaan 947 mg bentsyyliformimidaattihydro-kloridia lisättiin huoneen lämpötilassa pienissä erissä 20 minuutin aikana samalla kun pH pidettiin välillä 8-9 lisäämällä 2,5N NaOH:a. Sen jälkeen kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 30 minuuttia samea reaktioseos uutettiin eetterillä (3X) ja asetettiin 2 x 2,5 cm kolonniin, jossa oli G50W-X4 (Na 200-400 meshiä) hartsia. Sen jälkeen kun oli eluoitu vedellä tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Tämä aine liuotettiin veteen ja käytettiin 2 x 25 cm G1X8 (HCO~, 200-400 meshiä) hartsikolonnia. Sen jälkeen kun oli eluoitu vedellä puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin muutamaan ml:aan lämmintä etanolia, suodatettiin ja lisättiin tipoittain 200 ml:aan eetteriä nopeasti sekoittaen. Suodattamalla ja pesemällä eetterillä saatiin 243 mg Z-2-(2,2-dimetyylisyklo-propaanikarboksiamido)-8-formamidino-2-okteenihappoa amorfisena aineena. Homogeenisuus todettiin TLC:llä (n-BuOH, HOAc, H20j 4:1:1).
Il 41 76069 NMR-spektri oli halutun rakenteen mukainen.
Anal. (C^H^N^O^. 1 /3^0) Laskettu Löydetty C 59,69 60,04 H 8,59 8,64 N 13,92 13,57
Seuraavat amino-yhdisteet valmistettiin käyttäen vastaavaa menetelmää: Z-8-astamidino-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-okteeni-happo; Z-8-bentsyyliamidino-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-okteenihappo; Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-10-formamidino-2-dekee-nihappo; Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-8-(2-imidatsoyyli-2-yyli-amino)-2-okteenihappo.
Esimerkki 17 Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-8-guanidino-2-okteenihappo
Liuokseen, jossa oli 2 mmoolia guanidinia (valmistettu 432 mg:sta guanidinisulfaattia ja 630 mg:sta bariumhydroksidioktahydraat-tia) 7 ml:ssa vettä, lisättiin 322 mg (1 mmooli) 8-bromi-2-(2,2-di-metyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-okteenihappoa ja liuosta kuumennettiin 70°C:ssa typpi-atmosfäärissä 1 tunti. Reaktioseos laitettiin 2 x 25 cm Dowex 50W-X8 (H+, 100-200 meshiä) kolonniin. Sen jälkeen kun oli eluoitu vedellä tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin useaan ml:aan lämmintä etanolia ja lisättiin tipoittain 100 ml:aan eetteriä nopeasti sekoittaen. Suodattamalla ja pesemällä eetterillä saatiin 107 mg Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropanikarboksiamido)-8-guanidino-2-okteenihappoa amorfisena sähköstaattisena jauheena. Homogeenisuus todettiin TLC:llä (n-BuOH, HOAc, H20; 4:1:1). NMR (D2<D, NaOD) :
6,48 £ (t, 1H, ='H); 3,10 ^(m, 2H, H
CHN-), 2,10 ^(m, 21I,:'CH2), 1,17 S (s, JII, CH 2 3
Seuraava guanidino-yhdiste valmistettiin käyttäen samaa menetelmää : 42 76069 7,-2- (2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido) -8- (Ν,Ν-dimetyyli-guanidino)-2-okteenihappo.
Esimerkki 18 7,-2- (2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido) -8-metoksi-2-ok-teenihappo
Liuokseen, jossa oli 2,43 mmoolia natriummetoksidia 5 ml:ssa metanolia, lisättiin 332 mg (1 mmoolia) 8-bromi-2’-(2,2-dimetyyli-syklopropaanikarboksiamido)-2-okteenihappoa. Liuosta kuumennettiin paluujäähdyttäen typpi-atmosfäärissä 1 tunti. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa, jäännös liuotettiin veteen ja tehtiin happameksi 2,5N kloorivetyhapolla. Saostunut öljy uutettiin eetterillä (3X). Eetteri-uutteet pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan MgSO^illä. Poistamalla eetteri alennetussa paineessa saatiin väritön öljy, joka kiteytyi seistessään. Se kitetytet-tiin uudelleen eetteri-heksaanista, jolloin saatiin 140 mg Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-8-metoksi-2-okteenihappoa, sp. 71-72°C. Homogeenisuus todettiin TLC:llä (tolueeni-HOAc, 4:1). NMR-spektri oli halutun rakenteen mukainen.
Anal. (C.J5H25NO4) Laskettu Löydetty C 63,58 63,54 H 8,89 9,12 N 4,94 5,16 Käyttäen vastaavia menetelmiä valmistettiin seuraavat yhdisteet: Z-8-syano-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-okteenihappo; Z-7-syano-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-hetpeenihappo; Z-9-syano-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-noneenihappo; Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-7-sulfo-2-hepteenihapon natriumsuola; Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-8-sulfo-2-okteenihapon natriumsuola; Z-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-8-hydroksi-2-okteeni-happo; Z-8-asetoksi-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-okteenihappo .
Edellä esitetyissä esimerkeissä kuvatulla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 11 43 76069
Taulukko A
CH. 'nhCR2 3 II
O
S.p. °C Kiteyt. Saanto _liuotin b_%_ (CH2)2CH3 141-142 III 23 (CH2)3CH3 153-154 IV 18 (CH2)4CH3 141-142 IV 23 (CH2)5CH3 142 I 8 (CH2)6CH3 141-142 IV 23 (CH2)7CH3 145-147 IV 30 (CH2)gCH3 145-146 V 11 (CH2)9CH3 141-142 IV 19 CH(CH3)2 184-184,5 IV 11 CH2CH(CH2)2 176 VI 27 (CH2)2CH(CH3)2 164-165 IV 13 CH2CH(CH3)CH2CH3 168,5-169,5 IV 27 CH2C(CH3)3 191-192 IV 47 CH(CH3)CH(CH3)2 197-198 V 34 CH(CH2CH2CH3)2 185-186 IV 53 CH(CH2CH3)(CH2)3CH3 158-160 IV 43 (CH2)4CH(CH3)2 146,5-147 VII 7 CH2CH(CH3)CH2C(CH3)3 136-138 IV 21 CH2CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2 144-145 IV 55 (CH2)2C6H5 188-189 V 18 (CH2)3C6H5 130-132 IV 49 (CH2)3-^ 132-135 IV 55
S
(CH2) 2 133,5-134 XI 19 212-213 I 51 76069 44
Taulukko A (iatkoa) _ o " J- S.p. C Kiteyt. Saanto 2 R_liuotin b_% 153-155 I 3
O
205,5-206 XIV 34 208-209 I 18 ~(^) 206-207 I 18 205-206 I 40 CHZX 142-143 IV 9 CH2<0> 155-156 IV 17 CH2~^v/^ 168-169 VIII 2 (CH2)2 -0 184-185 VIII 28 CH2_Q 176-177 VIII 29 (CH2)2’{^) 180,5-181 VII 10 (CH2)3_Q 156-157 IV 10 ch2_^^ 182,5-183,5 IV,V 15 -3Χ1 144-145 IV 3 ^CH3 y\ 178-180 IV 6 <L3 167-168 V 5 ^CH CH3 sf 184 IV 16 \J ^c(ch3)3 189-190 IV 45
II
45 7 6 0 6 9
Taulukko A (jatkoa) s>p> oc K±teyt. Saanto _liuotin b_%_ 196-197,5 V 40 CH3\/CH3 142-143,5 XII 27 < + )
°^3^Η3 145,5-146,5- IV
CH3V/CHl 145,5-146,5Y IV
(-) Ά 238 VIII 21
CH "N
VCIi3“3 159-161 XII 42
'L CH3 CH
201-202 IV 53 131'132 IV 12 CVCH(CH3)2 183_184 iv 22 CHX/CH3 140-142 IV 6 ^ CH^CH2 O(CH3)3 \7/CH2Ci^ -129-130 IV 10 \ Xj 189-190,5 XII 32 xv'\ A ] 256 XV 8 X 188-189,5 V 18
Br Br 191-192 V 23
f /f xT
^ 199-200 V 12 ci ci CH., V 138-141 V 37
XJ
46 76069
Taulukko A (jatkoa) s p_ ος Kiteyt. saanto 2 ϋ____ liuotin b_% ch3 172,174,5 XII 19 ^0*tH33 171-172 XVI 59 ch3 y—\ __/ 164-165 IV 27 b 1= 1,1,2,2-tetrakloorietaani; II = DMF-HOAc; III = tolueeni-di-isopropyylieetteri; rv =tolueeni; V = CH3N02; VI = tolueeni-dietyyli ketonidi-isopropyylieetteri; VII = tolueeni-dietyyliketoni; VIII = metyylietyyliketoni; IX = asetoni-H20; X = dioksaani-H20; XI = di-isopropyyliketoni; XII = EtOAc; XIII = Et0H-H20; XIV = dietyyli-ketoni; XV = metyyli-isovaleraatti; XVI = CH3CN.
Il 76069
Taulukko B
47
V_^C02H
R3 N-C^/ H O c^H3 3 * R konfig. S.p. C Uud.kiteyt. Saanto _liuotin b_% H RS 122-123 I 5 CH3CH2 RS 154,5-155,5 II 30 CH3(CH2)2 RS 122-123 III 10 (CH3)2CH RS 164-166 I 27 CH3(CH2)3 RS 94-95 IV 24 (CH3)2CHCH2 RS 145-147 XXIV 35 CH3(CH2)4 RS 104-105 I 10 CH3(CH2)4 S- 95-96,5 CH3(CH2)4 R- 94,5-96,5 (CH3)2CH(CH2)2 RS 115-116 V 20 (CH3)3CCH2 RS 138,5-140 IV 28 CH3(CH2)5 RS 111-113 I 11 CH3(CH2)6 RS 108-110 I 13 CH3(CH2)7 RS 95-96 VII 48 ch3(ch2)s RS 91-92 IV 52 CII3 (CII2) 9 RS 98-99 VII 25 CH2=CH(CH2)2 RS 88-90 II 39 j^>- RS 158-159 II 42 o- RS 149-150,5 II 40 O-»2 RS 146-148 II 31 CF3CH2 S 139-142 ch3o(ch2)2 RS g 1 19 76069 48
Taulukko B (jatkoa) il R konfig. S.p. C Uud. kiteyt. Saanto _liuotin b_% CH3S(CH2)2 RS 65-67 VIII 5 CH3S02(CH2)2 RS 148-149 H02C(CH2)2 RS 163-165 VI 8
Br(CH2)3 RS 118-120 I 5 CH30(CH2)3 RS 78-80 VIII 33 CH302CCH2S(CH2)3 RS 133-135 XXIII 71 L-H02CCH(NH2)CH2S(CH2)3 RS 120-132 haj. IX 68 (pY RS 2 40 s(ch2)3
Na+H03PCH2S(CH2)3 RS 2 H02C(CH2)3 RS 114-115 X 18
Br(CH2)4 RS 124-125 I 36
Br(CH2)4 S1 86-88 I 28 CH30(CH2)4 RS 102-104 III 35 NC(CH2)4 RS 150 XI 46 (CH3)2N(CH2)4 RS 158-161 XVII 71
Na+03S(CH2)4 RS 2 ho2cch2n(ch3)(ch2)4 RS 2 1 12 H02CCH2S(CH2)4 RS 119-121 I 91 1- ho2cch(nh2)ch2s(ch2)4 RS 2 2 71 D-H02CCH(NH2)CH2S(CH2)4 RS 2 2 75 L-HO„CCH(NH2)CH2S(CH2)4 S- 2 2 63 L-NaT02CCH(NHC0CH3)CH2S(CH2)4 S^ 2 Ix 68 L-H02CCH(NHCH3)CH2S(CH2)4 Sm 144-148 IX 54 H02CC0CH2S(CH2)4 RS n 78
c6h5s(ch2)4 RS 100-104 I
2- C02H-C6H4S(CH2)4 RS 163-167 I 21 (TT S° 188,5-189 XII 65 (CH2) 4
II
49 7 6 0 6 9
Taulukko B (jatkoa) , Λ R konfig. S.p. C Uud.kiteyt. Saanto _liuotin b_% ^c°2h
Si^S(CH2)4 S g 50 H02C(CH2)4 RS 165-167 VI 28 HO(CH2)5 RS 137-139 CH3C02(CH2)5 RS 59-62 CH30(CH2)5 RS 71-72
Br(CH2)5 RS 149-151 XIV 55
Br(CH2)5 SE 100,5-101,5 I 44 NC(CH2)5 RS 113-115 XVI 38 h2n(ch2)5 RS 2 XVI1 78 (CH3)2N(CH2)5 RS 101-112 XIX 71 (C2H5)2N(CH2)5 RS 78-81 XV 77 RS 12Ö-129
H
H02CCH2N(CH3)(CH2)5 RS 2 XVI1 27 (HO)_P(0)CH_NH(CHn)_ RS 125-130 j 33 (H0)2P(0) (CH2)2NH(CH2)5 RS 2 2 96 D,L-(HD)2P(0)CH(CH3)NH(CH2)5 RS 136-139 } 29 D,L-(B0)2P(0)CH(CH3)NH(CH2)5 S2 143-145 j 54 (H0)2P(0)C(CH3)2NH(CH2)5 S- 162-165 j 49 CH2-CHCH2NH(CH2)5 RS 163-165 XVII 92 HC=C-CH2NH(CH2)5 RS 164-166 haj. XVIII 66 (CH3)3Ä(CH2)5 RS 220-222 haj. XIX 77 (CH3)3N(CH2) S- 225-227 haj. XIX 71 (HOCH2ai2) (CH3)2i5(CH2)5 RS 185-188 XX 55 (1+<ch2)5 rs 2 2 4
Taulukko B (jatkoa) 50 76069 3 R konfig. S.p. C Uud.klteyt. Saanto ________liuotin b_% CH3CONH(CH2) rs 2 XXI 79 H2NCONH(CH2) RS 2 H2NCH=N(CH2) RS 160-162 haj. XVII 77 H2NC(CH3)=N(CH2) RS 143-145 XX 60 CH3CH202CS(CH2)5 RS 88-91 HS(CH2)5 RS 128-130 CH3S(CH2)5 RS 82-84 XI 60 ch3o2cch2s(ch2)5 RS 2 XI11 60 H2NCOCH2S(CH2)5 RS 125-126 VI 55 L-HD2GCH(NH2)CH2S(CH2)5 RS 174-177 haj. j 54 O- S(CH2)5 rs 86-90 I 4
Br(CH2)6 RS 129-131 I 57 ho2cch2n(ch3) (ch2)6 RS 2 XVI1 51
Br(CH2)? RS 96-97 IV 71 H2N(CH2)7 RS 110-120 XXII 58 (CH3)2N(CH2)7 RS 168-172 IV 43 (ch3)3Ä(ch2) RS 2 XV 29 (C6H5CH2) (CH3)2iS(CH2)7 RS 190-193 haj. XVII 83 C,Hc RS 167-168 VI 17 6 5 C6H5(CH2)2 RS 131-132 I 33 b I = CH3N02, Il = tolueeni, III = tolueeni-di-isopropylieetteri, IV = eetteri-petrolieetteri, V = tolueeni-sykloheksaani, VI = EtOAc, VII = heksaani, VIII = eetteri-sykloheksaani, IX = MeOH-eetteri, X = EtOAc-heksaani, XI = eetteri-heksaani, XII = CH3N02 etikkahappo, XIII = MeOH-kloroformi, XIV = CH3CN, XV = EtOH-eetteri-asetoni, XVI = H20, XVII = Et0H-H20, XVIII = tetrahydrofuraani-heksaani, XIX = EtOH-astoni, XX = MeOH-H20, XXI = asetoni-H2Of XXII = asetoni-eetteri, XXIII = petrolieetteri, XXIV = tolueeni-di-isopropyyliketoni.
Il 51 c +77,7° (0,51, CHC13). 76069 d Z^7p° -78,0° (0,48, CHC13). g Amorfinen kiinteäaine. Epätarkka s.p.
i /¾7^5 +72,8° (0,5, CHC13). j Puhdistettu ioninvaihtokromatografialla.
k Z*7q5 +17,6° (0,5, MeOH), +14,2° (0,5, 0,1N HC1).
1 Z0L7^5 "9'8° (0,5, °'1N NaOH) .
m /¾7^5 +35,0° (0,5, 0,1N HC1).
n öljy. Enolisten isomeerien seos.
o CdJ^1 +34,3° (0,5, CH3OH) .
P Z*7^5 +66,2° (0,5, CHC13).
q +12,5° (0,6, H20) .
r CdJl5 +30,5° (0,24, H20) .
t CdJ2^ +58,0° (0,5, CH3OH) .
52 76069
Taulukko C
R\ /C02H
4 ' 2
R N-CR
I II
H O
R2 R3 R4 S.p. °C Uud.kiteyt.
_liuotin b (CH3)2CHCH2 CH3CH2 H 128,5-129,5 c
(CH3)2CHCH2 CH3(CH2)4 H 126-128 III
(CH3)2CHCH2 H02C(CH2)2 H 127-128 I
I/5- H02C(CH2)2 H 119-120 II
c]j(^ CH3(CH2)4 H 135-136,5 III
Br(CH2)5 H 159-160,5 III
Cl Cl
K (CH3)3Ä(CH2) H 183-185 haj. IV
q.xx.\
CH3(CH2)2 H 178-179 III
Br Br b I = EtOAc, II = H20, III = CH3NC>2, IV = EtOH-eetteri c Puhdistettu kromatografisesti.
1 S-konfiguraatio, £*725 +72,2 (1, 0,1N raetanolipit. HCl) .
Il

Claims (2)

53 76069 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten Z-2-asyyliamino- 3-monosubstituoitujen propenoaattien valmistamiseksi, joiden kaava on R3 H ^ C " (I) 2 ^ \ 1 R CONH ^ COOR 2 jossa R on haarautunut Q-alkyyli, sykloalkyyli, sykloalkyyli- alkyyli, alkyylisykloalkyyli, aryylisykloalkyyli, 3-substituoitu pro- pyyli, jossa substituentti on fenyyli, tienyyli tai tetrahydrofuryy-2 li, tai R on alkenyyli, sillä edellytyksellä, että karbonyyliryhmään 3 liittynyt hiiliatomi ei ole tertiäärinen, ja R on C. . ,,-hiilivety- 2 3 Ί - i a ryhmä, jolloin joko R tai R voi sisältää 1-6 halogeenia, ja 3olloin ei-terminaalinen metyleeniryhmä voi olla korvattu hapella tai rikillä 3 tai sen hapetetulla muodolla, ja jolloin substituentissa R terminaalinen vetyatomi voi olla korvattu hydroksyyli-, amino- tai tioliryh-mällä, joka voi olla asyloitu, alkyloitu tai karbamoyloitu, tai vety-atomi voi olla korvattu syanolla, ureidolla, amidinolla, guanidinolla, kvaternoidulla alkyyliaminolla, karboksyyli-, fosfoni- tai sulfoni-happoryhmällä, sen esterillä tai amidilla, terminaalisella aminohap-poryhmällä tai niiden yhdistelmällä, ja R' on vety, C^g-alkyyli, C^^-dialkyyliamino-C^g-alkyyli tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, joka on litium, natrium, kalium, kalsium, magnesium tai ammonium, tunnettu siitä, että a) 2-keto-happo, jonka kaava on O 3 " R CH2-CC02H jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen alempi-alkyyliesteri kondensoidaan amidin kanssa, jonka kaava on O 2 H R CNH. 2 ^ jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin keto-happoa tai sen esteriä ja amidia sekoitetaan suhteessa noin 1-4:1 inertissä liuotti-messa, kuten tolueenissa tai metyylivaleraatissa, palautusjäähdytys-lämpötilassa poistamalla samalla atseotrooppisesti vettä 3-48 tunnin ajan, edullisesti 5-24 tunnin ajan, tai 54 76069 b) happokloridi, jonka kaava on O 2 11 R -CC1 2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ^-aminohapon t-butyyliesterin kanssa, jonka kaava on 3 H R -CH.-C-COO-C(CH-J„ έ | J O NH2 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, emäksen läsnäollessa, minkä jälkeen saatu tuote saatetaan hapettavissa olosuhteissa reagoimaan natriumme-toksidin kanssa ja saatua välituotetta käsitellään vedettömällä kloo-rivetyhapolla; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa 3 R on hiilivetyryhmä, jossa on terminaalinen bromisubstituentti, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R"* on hiilivetyryhmä, jossa on terminaalinen substituentti, joka on muu kuin bromi, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety muutetaan kaavan I i mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on alkyyli, dialkyyliaminoalkyyli tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan Z-6-(L-2-amino-2-karboksietyylitio)-2-(2,2-d imetyy1isyk1opropaan ikärbok samido)-2-hekseen ihappo. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan Z-7-(L-2-amino-2-karboksietyylitio)-2-(2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksiamido)-2-hepteenihappo. 55 76069
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara Z-2-acylamino-3-monosubstituerade propenoater med formeln R3 H \ / C (I) II c 2 / \ i R^CONH COOR1 där R^ är en förgrenad C-j.^Q-alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alk-ylcykloalkyl, arylcykloalkyl, en 3-substituerad propyl, där substi- y tuenten är fenyl, tienyl eller tetrahydrofuryl, eller R^ är alkenyl, förutsatt att den tili karbonylgruppen bundna kolatomen inte är ter- o y o tiär, och R ar en C^^-kolvategrupp, varvid R eller RJ kan mne-hcilla 1-6 halogener, och varvid en icke-terminal metylengrupp kan vara ersatt med syre eller svavel eller en oxiderad form därav, och , O varvid en terminal vateatom ι substituenten RJ kan vara ersatt med en hydroxyl-, amino- eller tiolgrupp, som kan vara acylerad, alkyle-rad eller karbamoylerad, eller väteatomen kan vara ersatt med cyano, ureido, amidino, guanidino, kvaternäriserad alkylamino, en karboxyl-, fosfon- eller sulfonsyragrupp, en ester eller amid därav, en termi- y nai aminosyragrupp eller en kombination av dessa, och R är väte, C^_g-alkyl, C2_4-dialkylamino-C^_g-alkyl eller en farmaceutiskt god-tagbar katjon, som är litium, natrium, kalium, kalcium, magnesium eller ammonium, kä nnetecknat därav, att a) en 2-keto-syra med formeln O r3ch2-cco2h där R3 betecknar samma som ovan, eller en lägre-alkylester därav kondenseras med en amid med formeln O
2" R^CNH2 y där R betecknar samma som ovan, varvid keto-syran eller estern av denna och amiden blandas i ett förhällande 1-4:1 i ett inert lös-
FI792281A 1978-07-24 1979-07-20 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara z-2-acylamino-3-monosubstituerade propenoater. FI76069C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92721278A 1978-07-24 1978-07-24
US92721278 1978-07-24
US5023379A 1979-06-22 1979-06-22
US5023379 1979-06-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI792281A FI792281A (fi) 1980-01-25
FI76069B FI76069B (fi) 1988-05-31
FI76069C true FI76069C (fi) 1988-09-09

Family

ID=26728044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI792281A FI76069C (fi) 1978-07-24 1979-07-20 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara z-2-acylamino-3-monosubstituerade propenoater.

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0010573B1 (fi)
JP (1) JPS63295540A (fi)
KR (1) KR850000425B1 (fi)
AT (1) ATE5070T1 (fi)
AU (1) AU527772B2 (fi)
BG (1) BG60346B2 (fi)
CA (1) CA1161058A (fi)
CZ (1) CZ280564B6 (fi)
DE (1) DE2966328D1 (fi)
DK (1) DK157399C (fi)
EG (1) EG13961A (fi)
ES (2) ES482773A1 (fi)
FI (1) FI76069C (fi)
GR (1) GR70699B (fi)
HK (1) HK5085A (fi)
HU (1) HU182531B (fi)
IE (1) IE49182B1 (fi)
IL (1) IL57797A (fi)
MA (1) MA18534A1 (fi)
NZ (1) NZ190994A (fi)
PH (1) PH16708A (fi)
PL (2) PL131618B1 (fi)
PT (1) PT69954B (fi)
RO (2) RO78106A (fi)
SG (1) SG65484G (fi)
SU (1) SU1213983A3 (fi)
YU (2) YU43455B (fi)
ZW (1) ZW13379A1 (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880793A (en) * 1978-07-24 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors
PT73640B (en) * 1980-09-17 1983-10-19 Merck & Co Inc Process for preparing chemical compounds selectively inhibit the metabolism of dipeptidase
EP0048025B1 (en) * 1980-09-17 1986-01-15 Merck & Co. Inc. Antibacterial composition of thienamycin type compound and a dipeptidase inhibitor
JPS58170479A (ja) * 1982-03-30 1983-10-07 Sanraku Inc ジペプチダ−ゼ阻害剤
JPS58174345A (ja) * 1982-04-06 1983-10-13 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性2,2−ジメチルシクロプロパン−1−カルボン酸ハライドのラセミ化方法
US4798842A (en) * 1984-07-18 1989-01-17 Schering Corporation Inhibitors of slow reacting substance of anaphylaxis
DE3508564A1 (de) * 1985-03-11 1986-09-11 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-acyl-2, 3-dehydroaminocarbonsaeureestern
US4739113A (en) * 1986-05-30 1988-04-19 Merck & Co., Inc. Bis(cyclopropanecarboxamido)alkadienedioic acids as renal dipeptidase inhibitors
CA2052730A1 (en) 1990-10-11 1992-04-12 Frank P. Dininno 2-(substituted-dibenzofuranyl and dibenzothienyl) carbapenem antibacterial agents
EP0497353B1 (en) * 1991-02-01 2002-05-08 Suntory Limited Use of cilastatin, glutathione or N-acetyl-L-cysteine for the preparation of a medicament for the improvement of gastrointestinal absorption of penem or carbapenem antibiotics
WO2012147941A1 (ja) 2011-04-28 2012-11-01 味の素株式会社 液体洗浄剤組成物
PL442220A1 (pl) 2022-09-07 2024-03-11 Politechnika Wrocławska Sposób i układ do wytwarzania nawozu mikroelementowego

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2449191A (en) * 1945-08-24 1948-09-14 Lilly Co Eli Phenacetylaminomethylcrotonic acid
US2569801A (en) * 1947-02-12 1951-10-02 American Cyanamid Co Preparation of azlactones of phenylacetamino acrylic acids
US2622074A (en) 1949-12-09 1952-12-16 Eastman Kodak Co Salts of alpha-acylamido and alpha-alkoxycarbonamido acrylic acids
BE664781A (fi) 1964-06-01
GB1260847A (en) 1968-12-06 1972-01-19 Nat Res Dev Esters of cyclopropane carboxylic acids
US3950357A (en) * 1974-11-25 1976-04-13 Merck & Co., Inc. Antibiotics
DK143713C (da) 1975-11-21 1982-03-08 Merck & Co Inc Fremgangsmaade til fremstilling af et antibiotisk stof n-acetyl-thienamycin og salte deraf
DK143712C (da) 1975-11-21 1982-03-22 Merck & Co Inc Fremgangsmaade til fremstilling af de antibiotiske stoffer 890a1 og 890a3
CS226166B2 (cs) 1975-11-21 1984-03-19 Merck & Co Inc Způsob přípravy derivátů thienamycinu
DK497476A (da) 1975-11-24 1977-05-25 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af et antibiotisk stof
US4070477A (en) 1975-12-08 1978-01-24 Ciba-Geigy Corporation 2-Penem compounds
DK487877A (da) 1976-11-17 1978-05-18 Merck & Co Inc Fremgangsmaade til fremstilling af et antibiotisk stof
NL7712092A (nl) 1976-11-17 1978-05-19 Merck & Co Inc Werkwijze ter bereiding van een nieuw antibiotisch middel.
GB1593524A (en) 1976-11-19 1981-07-15 Merck & Co Inc 1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
SE7800979L (sv) 1977-02-11 1978-08-12 Merck & Co Inc Antibiotikum
SE7800978L (sv) 1977-02-11 1978-08-12 Merck & Co Inc Antibiotikum
JPS604719B2 (ja) 1977-03-31 1985-02-06 メルシャン株式会社 β‐ラクタマーゼ阻害活性を有する抗生物質PS―5の製造方法
US4162323A (en) 1977-04-18 1979-07-24 Merck & Co., Inc. Antibiotic N-acetyl-dehydro-thienamycin
BE867227A (fr) 1977-10-31 1978-11-20 Merck & Co Inc Preparation de l'acide 6-(alpha-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo (3,2,0) hept-2-ene-carboxylique et derives a activite antibiotique

Also Published As

Publication number Publication date
JPS63295540A (ja) 1988-12-01
KR850000425B1 (ko) 1985-04-03
FI76069B (fi) 1988-05-31
CZ280564B6 (cs) 1996-02-14
ES492553A0 (es) 1981-07-16
DK309879A (da) 1980-02-28
RO83292B (ro) 1984-02-28
EP0010573B1 (en) 1983-10-19
CA1161058A (en) 1984-01-24
IL57797A (en) 1986-01-31
YU10183A (en) 1983-04-30
PT69954A (en) 1979-08-01
SG65484G (en) 1985-03-29
GR70699B (fi) 1982-12-30
HK5085A (en) 1985-01-25
ES8106132A1 (es) 1981-07-16
IE49182B1 (en) 1985-08-21
PL217327A1 (fi) 1980-12-01
JPH0440338B2 (fi) 1992-07-02
YU178879A (en) 1983-04-30
IL57797A0 (en) 1979-11-30
YU43144B (en) 1989-04-30
YU43455B (en) 1989-08-31
AU527772B2 (en) 1983-03-24
ES482773A1 (es) 1980-09-01
SU1213983A3 (ru) 1986-02-23
DK157399C (da) 1990-05-21
HU182531B (en) 1984-02-28
BG60346B2 (bg) 1994-09-30
RO78106A (ro) 1982-04-12
PL225939A1 (fi) 1981-10-02
PT69954B (pt) 1981-06-11
PL125506B1 (en) 1983-05-31
ATE5070T1 (de) 1983-11-15
IE791387L (en) 1980-01-24
EP0010573A1 (en) 1980-05-14
RO83292A (ro) 1984-02-21
EG13961A (en) 1983-03-31
CZ513679A3 (en) 1995-09-13
KR830001188A (ko) 1983-04-29
PL131618B1 (en) 1984-12-31
NZ190994A (en) 1981-10-19
DE2966328D1 (en) 1983-11-24
MA18534A1 (fr) 1980-04-01
PH16708A (en) 1984-01-20
FI792281A (fi) 1980-01-25
AU4893379A (en) 1980-01-31
DK157399B (da) 1990-01-02
ZW13379A1 (en) 1981-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI76069B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara z-2-acylamino-3-monosubstituerade propenoater.
MX2008015768A (es) Nuevos inhibidores de cxcr2.
EP0415566A1 (en) Heterocyclic compounds, processes for producing them and pharmaceutical compositions comprising them
US4189571A (en) Esters of cromoglycates
FI78904B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull nitroalifatisk foerening.
EP0061206B1 (en) 6-aminopenicillanic acid esters and their use for producing new ampicillin esters
FI88293C (fi) Foerfarande foer framstaellning av leukotrienantagonister
EP2414367B1 (en) Prostaglandin e receptor antagonists
US4607048A (en) 7-oxabicycloheptane substituted aryl amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
GB2196338A (en) 7-oxabicycloheptane substituted hydroxamic acid prostaglandin analogs
FI73206B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer.
US4588742A (en) Thiabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4289707A (en) Nitrogen heterocycles
JP2765001B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤
GB2173797A (en) 7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs
EP0410244A1 (en) Leukotriene antagonists
Floyd et al. Prostaglandins and congeners. 22. Synthesis of 11-substituted derivatives of 11-deoxyprostaglandins E1 and E2. Potential bronchodilators
KR850000049B1 (ko) α-치환 우레이도 벤질 페니실린 유도체의 제조방법
US6114364A (en) 2,3-disubstituted cyclopentanone derivatives, process for producing the same, and medicinal use thereof
US4062783A (en) 15-Ethynyl substituted prostanoic acids
EP0580378B1 (en) Substituted benzoate derivatives
EP0356137B1 (en) Carbonates of 3-demethylthiocolchicine and N-acyl analogs
AU640550B2 (en) Heterocyclic amido prostaglandin analogs
FI82690B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-oxo-pg12-efedrinsalter.
US5006555A (en) Esters of 2-arylmethyl-1-naphthol derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: MERCK & CO., INC.