FI82690B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-oxo-pg12-efedrinsalter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-oxo-pg12-efedrinsalter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82690B FI82690B FI862159A FI862159A FI82690B FI 82690 B FI82690 B FI 82690B FI 862159 A FI862159 A FI 862159A FI 862159 A FI862159 A FI 862159A FI 82690 B FI82690 B FI 82690B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- oxo
- pgi2
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 82690
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-okso-PGI2-efedriinisuolojen valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien terapeuttisesti käyttökel-5 poisten kaavan I mukaisten 7-okso-PGI2-efedriinisuolojen valmistusta, S— COOH.C6H5-CHOH-CHCH3-NHCH3
K
10 J. L 1 Α.'Λο H</ ^ A-c'N4
/X
HO H
15 jossa A on -C=C- tai trans-CH=CH-, B on kemiallinen sidos tai -C(CH3)2- ja R4 on n-pentyyli tai sykloheksyyli.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä 20 ovat seuraavat johdannaiset: : 7-okso-PGI2:n ( - )-efedriinisuola ja :7-okso-PGI2:n (± )-efedriinisuola.
Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on sama : : : teho kuin 7-okso-16,17,18,19,20-pentanor-15-syklopentyyli- 25 PGI2:lla ja 7-okso-PGI2:11a, jotka ovat tunnettuja yhdis teitä, ja niiden suoloilla. Prostasykliinin ja yleensäkin prostaglandiinin analogien syntetisoinnissa ja niitä sisältävien farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa on yleensä hyvin vaikeata saada mainittuja yhdisteitä helpos-30 ti käsiteltävässä ja edullisesti kiteisessä muodossa. Alan aikaisemman kirjallisuuden mukaan on joskus edullista valmistaa ja käyttää mainittuun ryhmään kuuluvien yhdisteiden metalli- ja ammoniumsuoloja (US-patenttijulkaisu 3 706 789). PGF2:n ja PGI2:n tris(hydroksiamino)metaanisuo-35 lat (THAM-suolat) ovat osoittautuneet erityisen edullisik si (BE-patenttijulkaisu 767 926). Prostasykliinin natrium- 2 82690 suola on helposti kiteytettävissä ja helposti käsiteltävissä (EP-hakemusjulkaisu 48 107).
7-okso-PGI2:een ja sen johdannaisiin ei voida soveltaa tunnettuja kiteytysmenetelmiä; tämä koskee myös maini-5 tuissa patenttijulkaisuissa esitettyjä menetelmiä. Syynä tähän on se, että joko muodostuvat suolat eivät ole kiteisiä tai ne ovat epästabiileja ja niiden käsittely ja puhdistus on sattuman varaista.
7-okso-PGI2 muodostaa suoloja papaveriinin, trietyy-10 liamiinin, disykloheksyyliamiinin ja tris(hydroksiamino)- metäänin (THAM:n) kanssa. Mainittuja suoloja ei voida valmistaa kiteisinä tunnetuilla menetelmillä vettä, alkaane-ja, sykloalkaaneja, aromaattisia hiilivetyjä, kloorattuja hiilivetyjä, eettereitä, estereitä tai alkoholeja käyt-15 täen. Sama koskee 7-okso-PGI2:n natriumsuolaa.
7-okso-PGI2:n kalsium- ja magnesiumsuola on eristetty tunnetuilla menetelmillä [J. Org. Chem. (1983), s. 5341]. Näin saatavat kellertävänvalkoiset suolat hajoavat huomattavassa määrin kuivauksen ja uudelleenkiteytyksen 20 aikana, ja tästä syystä niiden käyttöön liittyy monia vaikeuksia.
Yllättäen on todettu, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat stabiileja kiteisiä aineita, joita on erityisen : helppo käsitellä ja jotka liukenevat helposti veteen. Näin 25 ollen uudet kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan puhdistaa tehokkaasti, ja ne ovat erittäin käyttökelpoisia vaikuttavina aineosina farmaseuttisissa koostumuksissa.
Helposti kiteytettävissä olevat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vapaiksi 7-oksoprostasykliiniha-30 poiksi, ja niitä voidaan myös käyttää välituotteina mainittujen happojen puhdistuksessa.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ovat stabiileja prostasykliinin (PGI2:n) analogeja, ja farmakologisen profiilinsa osalta samankaltaisia kuin PGI2:n natriumsuola. 35 Prostasykliinin natriumsuolan farmakologisia ominaisuuksia ja terapeuttista käyttöä selostetaan yksityiskohtaisesti
II
3 82690 ja terapeuttista käyttöä selostetaan yksityiskohtaisesti alan aikaisemmassa kirjallisuudessa [Drugs of Today 19, (1983), s. 605, ja siinä esitetyt lähdeviittaukset]. Se, että prostasykliini on epästabiili on tehnyt sen käytön 5 käytännössä vaikeaksi [J. Chem. Soc., Chem. Commun.
(1979), s. 129].
Terapiassa on paljon yksinkertaisempaa ja tehokkaampaa käyttää prostasykliinin analogeja, joilla on samanlainen farmakologinen vaikutus ja jotka on saatu sta-10 biileiksi erilaisilla menetelmillä [R. F. Newton et ai., Sythesis 1984, s. 449; R. Nyöri ja M. Suzuki, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 23 (1984), s. 847]. Eräässä prostasykliinin herkän rakenneyksikön, nimittäin funktionaalisen enolieet-teriryhmän erityisen edullisessa stabilointimenetelmässä 15 asemassa C-7 sijaitseva metyleeniryhmä muutetaan oksoryh- mäksi, joka vähentää molekyylin hydrolysoitumisherkkyyttä elektroneja puoleensa vetävän ja elektronien siirtymistä aikaansaavan vaikutuksensa vuoksi [J. Med. Chem. 25 (1982), s. 105; US-patenttijulkaisu 4 330 553; EP-hakemus-- 20 julkaisu 163 905].
Tähänastiset menetelmät liittyvät 7-oksoprostasyk-: liinin analogien vapaaseen happomuotoon sekä natrium- ja tris[(hydroksimetyyli)amino]metaanisuoloihin(THAM-suoloi-: hin), ja mainittujen yhdisteiden valmistaminen puhtaina; :V 25 sekä niiden käsittely on hyvin sattumanvaraista ja vaikea ta.
Kaavan I mukaisia suoloja voidaan valmistaa siten, että ai) yhdisteestä, jonka kaava on Ϊ. 30 YC°2r5 \
0---y II
- 35 < B , r6o' Vc*' nx-r4 6^^ 1
RO R
4 82690 jossa A, B ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, R5 on suo-raketjuinen tai haarautunut alempi alkyyli ja R6 on suora-ketjuinen tai haarautunut alempi alkanoyyli, bentsoyyli tai monosubstituoitu bentsoyyli, poistetaan suojaryhmät 5 emäksen avulla, minkä jälkeen esteriryhmä poistetaan emäs-käsittelyllä veden läsnäollessa; tai a 2) kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa A, B, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R6 on vety, poistetaan esteriryhmä emäksen avulla veden läsnäollessa, 10 minkä jälkeen tuotetta käsitellään hapolla ja/tai näin saadusta reaktioseoksesta veteen sekoittumatonta liuotinta käyttäen saatu uute käsitellään; minkä jälkeen b) liuos, joka on muodostettu liuottamalla saatu kaavan II mukainen yhdiste, jossa A, B ja R4 tarkoittavat 15 samaa kuin edellä ja R5 ja R6 tarkoittavat vetyä, polaari seen liuottimeen, käsitellään optisesti aktiivisella tai raseemisella efedriinillä -20 - 50°C:n lämpötilassa ja saatu kaavan I mukainen yhdiste kiteytetään.
Suolan muodostus voidaan toteuttaa polaarisessa 20 liuottimessa (esim. alkoholeissa, erityisesti etanolissa; estereissä, edullisesti etyyliasetaatissa; eettereissä, : edullisesti dietyylieetterissä; asetonissa tai dimetyyli- formamidissa) edullisesti huoneen lämpötilassa. Optisesti aktiivista tai raseemista efedriiniä on edullista käyttää 25 1,05-5,0 ekvivalenttia, erityisesti 1,1 ekvivalenttia.
Voidaan toimia joko niin, että näin saatavasta reaktio-seoksesta suoritetaan suoraan kiteytys, tai niin, että liuos käsitellään ensin sellaisella liuottimena, johon efedriinisuola liukenee vain huonosti (esim. alifaattisel-30 la hiilivedyllä, erityisesti pentaanilla, heksaanilla tai sykloheksaanilla; aromaattisella hiilivedyllä, edullisesti bentseenillä, tolueenilla tai ksyleenillä; tai klooratulla hiilivedyllä, erityisesti kloroformilla tai hiilitetrak-loridilla), ja sen jälkeen suoritetaan kiteytys.
Il 5 82690
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa ei ole välttämätöntä käyttää puhdistettuja kaavan II (jossa R5 ja R6 ovat vetyjä ja muut substituentit edellämainitun kal-5 talsia) mukaisia yhdisteitä. Jos käytetään kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R5 on alempi alkyyli ja R6 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut alkanoyyli, bentsoyy-li tai substituoitu bentsoyyli ja muut substituentit ovat edellämainitun kaltaisia, voidaan myös toimia niin, että 10 mainittu R6-suojaryhmä poistetaan haluttaessa sinänsä tun netuilla menetelmillä (esim. emästä, edullisesti alkalime-tallikarbonaattia, erityisesti kaliumkarbonaattia käyttäen vedettömissä olosuhteissa tai veden ollessa mukana liuot-timessa, edullisesti alkoholissa, erityisesti vedettömässä 15 metanolissa) ja sen jälkeen tarvittaessa, ts. Rs:n ollessa muu kuin vety, hydrolysoidaan R5-ryhmä sinänsä tunnetuilla menetelmillä (esim. emäksellä, edullisesti alkalimetalli-hydroksidilla, erityisesti natriumhydroksidilla, jossakin veteen sekoittuvassa liuottimessa, edullisesti alkoholis-: : 20 sa, erityisesti metanolissa, veden läsnäollessa). Näin ··* saatavan reaktioseoksen pH säädetään epäorgaanisella ha polla (edullisesti suola-, rikki- tai fosforihapolla tai natriumvetysulfiitilla) alueelle 3 - 6, ja näin saatavaa kaavan I mukaisen yhdisteen vedetöntä liuosta käytetään 25 ilman puhdistusta suolanmuodostus-vaiheessa, joka toteute taan edellä kuvatulla tavalla.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä [J. Med. Chem. 25 (1982), s. 105; US-patenttijulkaisu 4 330 553; ja EP-hakemusjulkaisu 163 905].
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat käytettävik si 7-okso-PGI2:n analogien puhdistuksessa, koska mainitut yhdisteet voidaan muuttaa vapaiksi hapoiksi happokäsitte-. . lyllä tai vastaaviksi suoloiksi antamalla niiden reagoida emäksen kanssa.
35 Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologisia vai kutuksia käsitellään seuraavassa.
6 82690
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologinen profiili on samanlainen kuin prostasykliinin, kun taas niiden teho on sama kuin vastaavan 7-okso-PGI2-analogin muiden muotojen (esim. vapaan hapon tai natriumsuolan).
5 Niinpä7-okso-16,17,18,19,20-pentanor-15-syklopent- yyli-PGI2:n verihiutaleiden aggregoitumista estävä vaikutus in vitro on ADP-pitoisuudella 2 pmol/1 tutkittaessa sekä tunnetun natriumsuolan että kaavan I mukaisen uuden efedriinisuolan tapauksessa IC50-arvona ilmaistuna 0,003 10 nmol/ml; tulokset on mitattu runsaasti verihiutaleita sisältävällä plasmalla Born'in menetelmää noudattaen. Hemo-dynaamisiin ominaisuuksiin kohdistuvat testit antavat samankaltaisia tuloksia; kissalla suurena annoksena laskimoon annettaessa natriumsuolan verenpainetta alentava vai-15 kutus on ED50-arvona ilmaistuna 21,2 pg/kg, 40,30 nmol/kg, ja efedriinisuolan vastaava vaikutus 29,0 pg/kg, 42,5 nmol/kg.
Edellä olevien tietojen perusteella vaikuttaa siltä, että uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on samana 20 annoksena sama farmakologinen vaikutus kuin muilla suoloilla.
Edellä mainitun lisäksi uudet, kaavan I mukaiset yhdisteet vähentävät rotilla mahahapon erittymistä ruoansulatuskanavassa, ja niillä on soluja suojaava vaikutus, 25 ts, ne vähentävät alkoholin, stressin ja indometasiinin aiheuttamien haavaumien määrää ja vakavuusastetta.
Kardiovaskulaarisessa järjestelmässä kaavan 1 mukaiset yhdisteet vähentävät sydämen hapentarvetta koirilla sydämen vajaatoiminnan tapauksessa, joten ne ehkäisevät 30 sepelvaltimotautikohtausten kehittymistä ja vähentävät kohtauksen voimakkuutta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet poistavat hiilitetra-. kloridin aiheuttaman vioittumisen rotan maksasta ja estä vät vastaavasti vaurion muodostumista.
li 7 82690
Edellä kuvatun farmakologisen profiilin mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää menestyksellisesti samoilla terapeuttisilla alueilla kuin prostasyk-liinin natriumsuolaa tai 7-oksoprostasykliinin muita tun-5 nettuja suoloja. Niinpä kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat verihiutaleiden aggregoitumisen estämiseen kehon ulkopuolisessa (keinosydämen ylläpitämässä) verenkierrossa. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää menestyksellisesti sellaisten sairauksien, kuten perifeeristen 10 vesisuonien vaurioiden ehkäisemiseen, raajojen verenkier ron parantamiseen ja sydäninfarktin kyseessä ollessa infarktin vakavuusasteen alentamiseen, ts. kuolemantapausten vähentämiseen. Eräissä sepelvaltimotaudeissa kaavan 1 mukaiset yhdisteet pystyvät vähentämään kohtausten määrää ja 15 voimakkuutta.
Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden erilaisia sytopro-tektiivisia (soluja suojaavia) vaikutuksia voidaan käyttää hyväksi ruoansulatuskanavan haavautumien sekä akuuttien ja kroonisten maksavaurioiden hoidossa ja ehkäisyssä.
20 Potilailla, joilla on kasvaimia, kaavan I mukaiset yhdisteet ehkäisevät etäispesäkkeiden muodostumista ja lisäävät siten henkiinjäämistä.
.·. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa laski moon, ihon alaisesti tai suun kautta (gastrointestinaali-25 sesti) annettaviksi soveltuvien farmaseuttisten koostumus ten muodossa. Tehokas annos voi yleensä olla 0,0001 - 10 mg/kg, potilaan iästä, ruumiinpainosta ja sukupuolesta sekä myös sairauden tyypistä ja vakavuusasteesta riippuen.
Farmaseuttiset koostumukset voivat olla esimerkiksi 30 tabletteja, kapseleita tai nestemäisiä valmisteita. Far maseuttiset koostumukset sisältävät tavanomaisia kantaja-aineita, täyte- tai sideaineita tai muita lisäaineita, ja . . ne voidaan valmistaa lääketeollisuudessa sinänsä tunne tuilla menetelmillä.
35 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
8 82690
Esimerkki 1 7-oksoprostasykliinin (-)-efedriinlsuola (I; A = trans-vinyleeni, B kemiallinen sidos; R4 = n-pentyyli) 5 1,83 g (5,0 mmol) 7-oksoprostasykliiniä (II; R1 = R5 * R6 = H; A * trans-vinyleeni; B * X = kemiallinen sidos; R4 = n-pentyyli) liuotetaan 15 ml:aan vedetöntä etyyliasetaattia ja liuokseen lisätään samalla sekoittaen 0,825 g (5,0 mmol) (-)-efedriiniä tai sen liuos, joka on valmis-10 tettu liuottamalla (-)-efedriini 5 ml:aan vedetöntä etyy liasetaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti, ja sen annetaan seistä jääkaapissa 10 - 12 tuntia. Saostunut tuote erotetaan suodattamalla, pestään kylmällä heksaani-etyyliasetaattiseoksella (3:1) ja kuivataan. Näin saadaan 15 haluttua yhdistettä; sp. 121°C.
TLC: hapon lisäyksen jälkeen vapaan hapon muodossa Rf on 0,34 (bentseenidioksaani-etikkahapposeos suhteessa 20:10:1).
1H-NMR (metanoli-d4): 5,55 (2 H, m), 5,31 (1 H, t), 5,10 (2 20 H, m) ja 4,00 (2 H, m).
Esimerkki 2 (Ei keksinnön mukainen) 7-okso-16,17,18,19,20-pentanor-15-syklopentyyli-PGI,:n (-)-efedriinisuola (I; A = trans-vinyleeni; B = kemiallinen sidos; 25 R4 syklopentyyli)
Liuokseen, joka sisältää 467 mg (1 mmol) 7-okso-11,15-diasetyyli-16,17,18,19,20-pentanor-15-syklopentyyli-PGI2:n metyyliesteriä (II; R5 = CH3; R6 = asetyyli; muut substituentit samat kuin otsikossa) ja 25 ml metanolia, 30 lisätään 0,5 ml (0,5 mmol) natriummetylaatin 1 M metanoli- liuosta. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli ja se haihdutetaan osaksi. Jäännökseen lisätään • 3,5 ml 1 N natriumhydroksidiliuosta ja seosta sekoitetaan 40°C:ssa 1 tunti. Metanoli poistetaan alipaineessa ja jään-. 35 nös liuotetaan 30 ml:aan vettä ja pestään 2 x 5 ml:n eril
lä eetteriä. Eetterifaasi heitetään pois, vesikerroksen pH
9 82690 säädetään 1 N natriumvetysulfaattiliuoksella arvoon 6, ja se uutetaan 2 x 20 ml:n erillä etyyliasetaattia. Vesifaasin pH säädetään 1 N natriumvetysulfaattiliuoksella arvoon 4, ja se uutetaan uudelleen 2 x 20 ml:n erillä etyyliase-5 taattia. Yhdistetyt etyyliasetaattifaasit uutetaan 2 x 10 ml:n erillä kyllästettyä natriumkloridiliuosta, niitä sekoitetaan magnesiumsulfaatin kanssa noin 30 minuuttia, seos suodatetaan ja suodos väkevöidään alipaineessa noin 5 ml:n tilavuuteen. Liuokseen lisätään 171 mg (0,93 mmol) 10 (-)-efedriiniä. Seoksen annetaan seistä 24 tuntia ja siitä suoritetaan kiteytys heksaani-etyyliasetaattiseoksen avulla. Näin saadaan 113 mg haluttua yhdistettä valkoisina kiteinä; sp. 115 - 120°C.
TLC: hapon lisäyksen jälkeen vapaan hapon muodossa Rf on 15 0,30 (bentseenidioksaani-etikkahapposeos suhteessa 20:10:1).
UV: = 288 nm, lg S - 3,890.
Esimerkki 3 7-okso-13,14-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-: 20 sykloheksyyli-PGI2: n (-)-efedrilnisuola (I; A = -CsC-; B * kemiallinen sidos; R4 = syklohek-’·. syyli)
Liuokseen, joka sisältää 500 mg (1,1 mmol) 7-okso- 13,14-didehydro-ll,15-diasetyyli-16,17,18,19-20-pentanor- 25 15-sykloheksyyli-PGI2:n metyyliesteriä (II; A = -C=C-; B = kemiallinen sidos; R4 = sykloheksyyli; R5 =* metyyli; R6 = asetyyli) ja 50 ml metanolia, lisätään 0,5 ml (0,5 mmol) natriummetylaatin 1 M metanoliliuosta. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön yli ja metanoli 30 poistetaan osaksi alipaineessa. Jäännöstä sekoitetaan 4 ml:n kanssa natriumhydroksidiliuosta 40°C:ssa 1 tunti. Reaktioseosta käsitellään tuotteen eristämiseksi kuten esimerkissä 2. Suolan muodostus toteutetaan käyttämällä 180 mg (0,98 mmol) (-)-efedriiniä. Toimitaan kuten esimer-35 kissä 2. Näin saadaan 218 mg haluttua yhdistettä valkoisina kiteinä; sp. 125 - 128°C.
W> 82690 TLC: hapon lisäyksen jälkeen vapaan hapon muodossa Rf on 0,30 (bentseenidioksaani-etikkahapposeos suhteessa 20:10:1).
Esimerkki 4 5 7-okso-PGI,:n (-)-efedriinisuola) (I; A = trans-vinyleeni; B » kemiallinen sidos; R4 = n-pentyyli) 1,1 g (2,9 mmol) 7-oksoprostasykliinin metyylieste-riä (II; R5 = CH3; R6 = H; muut substituentit samoja kuin 10 otsikossa) liuotetaan seokseen, joka sisältää 10 ml meta-nolia ja 8 ml 1 N natriumhydroksidiliuosta. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja metanoli poistetaan alipaineessa. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä ja pestään 2 x 10 ml:n erillä eetteriä. Vesikerrok-15 sen pH säädetään 1 N natriumvetysulfaattiliuoksella 0°C:ssa arvoon 4, ja se uutetaan 3 x 50 ml:n erillä etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattifaasit pestään 2 x 20 ml:n erillä kyllästettyä natriumkloridiliuosta ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Kuivausaineen poiston jäl-• 20 keen kokonaistilavuus pienennetään 5-10 ml:ksi, ja lisätään 463 mg (2,8 mmol) (-)-efedriiniä. Reaktioseoksen an-. ·. netaan seistä 24 tuntia ja se kiteytetään heksaani-etyyli- .·. asetaattiseoksesta. Näin saadaan 958 mg haluttua yhdistet tä. Tuotteen fysikaaliset vakiot ovat identtisiä esimerkin 25 1 mukaisesti valmistetun yhdisteen arvojen kanssa.
Esimerkki 5 7-okso-16,16-dimetyyli-PGI,:n (-)-efedriinisuola (I; A * trans-vinyleeni; B = -C(CH3)2-; X = kemiallinen sidos; R4 * n-pentyyli) 30 608 mg (1,5 mmol) 7-okso-16,16-dimetyyli-PGI2:n me- tyyliesteriä (II; R5 = metyyli, R6 = vety; muut substituentit samoja kuin otsikossa) liuotetaan seokseen, joka sisältää 8 ml metanolia ja 7 ml 1 N natriumhydroksidiliuosta, ja reaktioseosta hydrolysoidaan 40°C:ssa 1 tunti. Reak-35 tioseosta käsitellään tuotteen eristämiseksi kuten esimer kissä 4. Suolan muodostus toteutetaan käyttämällä 231 mg 11 82690 (1,4 mmol) ( - )-efedriiniä. Kiteytys toteutetaan etyyliasetaattia käyttäen. Näin saadaan 429 mg haluttua yhdistettä valkoisina kiteinä; sp. 113 - 117°C.
UV: = 290 nm, lg 8 = 3,885.
5 TLC: hapon lisäyksen jälkeen vapaan hapon muodossa Rf on 0,48 (bentseenidioksaani-etikkahapposeos suhteessa 20:10:1). 1 *
Claims (3)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-okso-PGI2-efedriinisuolojen valmistamiseksi, joiden 5 kaava on COOH.C6H5-CHOH-CHCH3-NHCH3 rl io /"v ^'^o 1 ho' k-Cy nr4 /V HO H 15 jossa A on -C=C- tai trans-CH=CH-, B on kemiallinen sidos tai -C(CH3)2- ja R4 on n-pentyyli tai sykloheksyyli, tunnettu siitä, että 20 ai) yhdisteestä, jonka kaava on • v CO «R J V 11 \2 25 R60' Sä-C χΒ XX-R4 6^1 RO R1 jossa A, B ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, R5 on suo-30 raketjuinen tai haarautunut alempi alkyyli ja R6 on suora-ketjuinen tai haarautunut alempi alkanoyyli, bentsoyyli tai monosubstituoitu bentsoyyli, poistetaan suojaryhmät \ emäksen avulla, minkä jälkeen esteriryhmä poistetaan emäs- käsittelyllä veden läsnäollessa; tai 35 a 2) kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa A, B, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R6 on vety, II 2 13 82690 poistetaan esteriryhmä emäksen avulla veden läsnäollessa, minkä jälkeen tuotetta käsitellään hapolla ja/tai näin saadusta reaktioseoksesta veteen sekoittumatonta liuotinta käyttäen saatu uute käsitellään; minkä jälkeen 5 b) liuos, joka on muodostettu liuottamalla saatu kaavan II mukainen yhdiste, jossa A, B ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R5 ja R6 tarkoittavat vetyä, polaariseen liuottimeen, käsitellään optisesti aktiivisella tai raseemisella efedriinillä -20 - 50°C:n lämpötilassa ja saa-10 tu kaavan I mukainen yhdiste kiteytetään.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suolanmuodostusvaiheessa käytetään 1,0 - 5,0 ekvivalenttia, edullisesti 1,0 - 1,1 ekvivalenttia, optisesti aktiivista tai raseemista efedrii- 15 niä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R6 on vety tai suoraketjuinen ···. tai haarautunut alempi alkanoyyli. • » 1 · 14 82690
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU852050A HU197733B (en) | 1985-05-29 | 1985-05-29 | Process for producing ephedrin-salts of 7-oxo-prosta-cyclin derivatives |
| HU205085 | 1985-05-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862159A0 FI862159A0 (fi) | 1986-05-22 |
| FI862159A FI862159A (fi) | 1986-11-30 |
| FI82690B true FI82690B (fi) | 1990-12-31 |
| FI82690C FI82690C (fi) | 1991-04-10 |
Family
ID=10957509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862159A FI82690C (fi) | 1985-05-29 | 1986-05-22 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-oxo-pg12-efedrinsalter. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4735965A (fi) |
| EP (1) | EP0205969B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61277650A (fi) |
| KR (1) | KR860009031A (fi) |
| CN (1) | CN1010587B (fi) |
| AT (1) | ATE71093T1 (fi) |
| AU (1) | AU588761B2 (fi) |
| CS (1) | CS261894B2 (fi) |
| DD (1) | DD244977A5 (fi) |
| DE (1) | DE3683192D1 (fi) |
| DK (1) | DK249686A (fi) |
| ES (1) | ES8706624A1 (fi) |
| FI (1) | FI82690C (fi) |
| GR (1) | GR861390B (fi) |
| HU (1) | HU197733B (fi) |
| IL (1) | IL78849A (fi) |
| NO (1) | NO171677C (fi) |
| NZ (1) | NZ216339A (fi) |
| PL (1) | PL148718B1 (fi) |
| PT (1) | PT82657B (fi) |
| SU (2) | SU1454250A3 (fi) |
| YU (1) | YU46169B (fi) |
| ZA (1) | ZA863801B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8729153D0 (en) * | 1987-12-14 | 1988-01-27 | Efamol Ltd | Fatty acid compositions |
| HU227157B1 (en) * | 2001-07-30 | 2010-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Production of beraprost ester by selective oxidation |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU502731B2 (en) * | 1975-09-17 | 1979-08-09 | The Upjohn Company | Prostaglandin analogues |
| IT1088036B (it) * | 1977-11-25 | 1985-06-04 | Erba Carlo Spa | 15-epi-prostaciclina e prostaciclina analoghi |
| US4258199A (en) * | 1978-03-13 | 1981-03-24 | Research Corporation | Method for preparing cyclic ethers and thioethers including oxygen isomers and sulfur analogs of prostacyclin |
| US4330553A (en) * | 1979-11-12 | 1982-05-18 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | 7-Oxo-PGI2 -derivatives and process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| HU182012B (en) * | 1979-11-12 | 1983-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6-substituted-7-oxo-pgi down 1 derivatives |
| DE3035454A1 (de) * | 1980-09-18 | 1982-04-22 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| HU191264B (en) * | 1984-01-13 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for production of derivatives of 7-oxo-prostacyclin with selective biological effect |
-
1985
- 1985-05-29 HU HU852050A patent/HU197733B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-05-20 IL IL78849A patent/IL78849A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-05-21 ZA ZA863801A patent/ZA863801B/xx unknown
- 1986-05-22 FI FI862159A patent/FI82690C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-27 CS CS863877A patent/CS261894B2/cs unknown
- 1986-05-28 AT AT86107223T patent/ATE71093T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-28 JP JP61121394A patent/JPS61277650A/ja active Pending
- 1986-05-28 GR GR861390A patent/GR861390B/el unknown
- 1986-05-28 EP EP19860107223 patent/EP0205969B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-28 DD DD86290679A patent/DD244977A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-28 DK DK249686A patent/DK249686A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-28 AU AU58001/86A patent/AU588761B2/en not_active Ceased
- 1986-05-28 DE DE8686107223T patent/DE3683192D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-28 PT PT82657A patent/PT82657B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-05-28 NO NO862112A patent/NO171677C/no unknown
- 1986-05-28 YU YU90986A patent/YU46169B/sh unknown
- 1986-05-28 US US06/868,772 patent/US4735965A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-28 NZ NZ216339A patent/NZ216339A/xx unknown
- 1986-05-28 PL PL1986259759A patent/PL148718B1/pl unknown
- 1986-05-29 SU SU864027565A patent/SU1454250A3/ru active
- 1986-05-29 CN CN86103741A patent/CN1010587B/zh not_active Expired
- 1986-05-29 ES ES555454A patent/ES8706624A1/es not_active Expired
- 1986-05-29 KR KR1019860004241A patent/KR860009031A/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-18 SU SU864028148A patent/SU1447823A1/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80018B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva karbazolderivat, nya r- och s- karbazolderivat. | |
| EP0274453A2 (fr) | Nouveaux composés à activité d'inhibiteurs de collagénase, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composés | |
| CS375791A3 (en) | Novel dihydroisoquinoline derivatives | |
| EP0192535A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide alpha-[oxo-2-hexahydro-2,4,5,6,7a thiéno (3,2-c)pyridyl-5] phényl acétique, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique | |
| FI92189B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisen difenyylimetaanijohdannaisen valmistamiseksi | |
| EP0025727A1 (fr) | Dérivés de l'indole, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant | |
| FI82690B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-oxo-pg12-efedrinsalter. | |
| EP0117771A1 (fr) | Imino-2 pyrrolidines, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| FR2532647A1 (fr) | Thioesters d'acide acetylsalicylique, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques qui en renferment | |
| FI73206C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer. | |
| BE861454A (fr) | Derives d'acides thiazolidinecarboxyliques, leur preparation et leur utilisation | |
| FR2634766A1 (fr) | Acides (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofurannyl)-acetiques, et acides 2-(2,3-dihydro-5-acyloxy-4,6,7-trimethylbenzofurannyl)-acetiques et leurs esters, utiles comme medicaments mucoregulateurs et anti-ischemiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0915858B1 (fr) | Intermediaires pour la preparation de 2-imidazoline-5-ones | |
| EP0718307A2 (fr) | Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0002635B1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés de thiéno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, nouveaux dérivés de la thiéno (2,3-c) pyridine obtenus et leur application thérapeutique | |
| FR2460934A1 (fr) | Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2757164A1 (fr) | Nouveaux derives de n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4740523A (en) | Interfuranylene prostacyclins | |
| US4588713A (en) | Selective biologically active 7-oxo-prostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0432029B1 (fr) | Procédé de préparation de synergistines | |
| EP0022022B1 (fr) | Nouveaux dérivés acylés de la taurine et leurs sels et procédé pour leur préparation | |
| CA2121801A1 (en) | N-(mercaptoacyl)amino acids, methods of their preparation and therapeutic use, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI70885C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandinderivat och framstaellning av deras syraadditionssalter | |
| US4555365A (en) | Isoprenylic acid amide derivatives | |
| FI86417C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av acetyldikarnitin. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |