SU1508961A3

SU1508961A3 - Способ получени 1,1-диоксо-6-(замещенный метилен)пенициллановых кислот или их сложных аллиловых эфиров, или их солей с щелочными металлами

Info

Publication number: SU1508961A3
Application number: SU864027101A
Authority: SU
Inventors: Лианг Чен Юхпинг
Original assignee: Пфайзер Инк. (Фирма)
Priority date: 1984-01-30
Filing date: 1986-03-17
Publication date: 1989-09-15
Also published as: PL145990B1; YU119487A; HU194891B; DD247677A5; ES548426A0; EG16904A; NO165594B; PL256013A1; IL74190A; YU44770B; ES8700860A1; PL256016A1; HUT37799A; PL145130B1; PL256014A1; ES8702916A1; YU44635B; FI850375L; ES548427A0; CS248749B2

Abstract

Изобретение касаетс гетероциклических соединений , в частности, получени 1,1-диоксо-6-(замещенный метилен)пенициллановых кислот или их сложных аллиловых эфиров, или их солей с щелочными металлами общей формулы R₁O(O)C...CH-C(CH₃)₂-S(O)₂-CH-N-C(O)-C=CH=R₂, где R₁-H, аллил или катион щелочного металла

R₂-винил, фенил, N-метилпирролил-2, N-ацетилпирролил-2, фурил-2, тиенил-2, хинолил-2, 1-оксохинолил-2, пиридил-2 (он может быть замещен в положении 6 метилом или хлором или в положении 3 аллилоксигруппой, или в положении 4 метоксигруппой), пиридил-3, пиридил-4, 4,6-диметилпиримидинил-2 или пиразинил-2, которые обладают свойством ингибировать β - лактамазу, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых соединений, усиливающих ингибирующее β - лактамазу действие антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового р дов. Синтез целевых соединений ведут реакцией соединений формул CH₂-CH-CH₂-O-C(O)...CH-C(CH₃)₂-S(O)₂-CH-N-C(O)-C(-H)(...BR) и R₂CHO (R₂ - см.выше) и метилмагнийбромида в среде тетрагидрофурана при (-78°С). Образующеес соединение общей формулы CH₂-CH-CH₂-O-C(O)...CH-C(CH₃)₂-S(O)₂-CH-N-C(O)-C(-H) [...CHR₂(OH)] (R₂ - см.выше) дегидратируют ангидридом или галоидангидридом карбоновой или сульфоновой кислоты и органическим основанием в среде инертного органического растворител при комнатной температуре. Затем выдел ют целевой продукт в виде аллилового сложного эфира или свободной кислоты, или ее соли с щелочным металлом. Новые соединени усиливают активность β - лактамных антибиотиков , в частности, в отношении микроорганизмов, стойких или частично стойких к данным антибиотикам. 6 табл.

Description

Изобретение относитс к способу получени новых химических соединений , а именно 1,1-диоксо-6-(замещенный метилен)пенициллановых кислот или

их сложных аллиловых эфиров или их солей со щелочными металлами, которые способны ингибировать р-лактамазу и могут быть применены в сочетании с ан- тибиотиками пенициллинового и цефало- споринового р дов.

Цель изобретени - получение новых соединений, усиливающих ингиби- рующее -лактамазу действие антибио- тиков п енициллинового и цефалоспори- нового р дов.

Пример 1. Аллил-6-альфа- -(К-метилпиррол-2-ил)оксиметил-1,1 - (иоксапеницилланат.

Аллил-6-альфа-бром-1,1-диоксопени- цилланат (520 мг, 1 ,Ц8 ммоль) раствор ют в 10 мл сухого тетрагидрофура- на (ТГФ) и ох лаждают до -78°С. Прибавл ют раствор метилмагнийбромида (0,52 мл, 2,85 М раствор в ТГФ) и смесь перемешивают при -78°С в течение 5 мин. Прибавл ют N-метилпиррол- -2-карбоксальдегид (1б2 мг, 0,16 мл) и перемешивание при -78°С продолжают в течение 20 мин. Смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммони , экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магни . Выпариванием растворител под вакуу- мом получают 466 мг сырого продукта, который очищают хроматографированием на силикагеле, использу в качестве олюента смесь хлороформ - этилацетат (9:1).

Получают 180 мг (32) чистого целевого соединени .

Н ЯМР (СВС1з), &, ч. на млн: 1,it (с., ЗН); 1,62 (с., ЗН); 3.68 (с. , ЗН) ; А,0-4,4 (м., 1Н); 4,42 (с., 1Н); 4,5- 4,8 (м., ЗН); 5,0-6,0 (м., 4Н); 6,0- 6,7 (м., ЗН).

Приме р 2. Аллил-6(Е)-(Н-метил пиррол-2-ил)-метилен-1,1-диоксопени- цилланат.

Аллил-6-альфа-(К-метилпиррол-2-ил оксиметил-1,1-диоксопеницилланат (l80 мг, 0,47 ммоль) раствор ют в 3 мл ТГФ и 0,15 мл уксусного ангидрида. К раствору прибавл ют 0,2 мл пириди- на. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гас т водой и экстрагируют этилaцefaтoм. Органический слой су- шат, растворитель выпаривают под ва- куумом, получа 1б2 мг соединени , в котором еще остаетс исходное соединение . Это соединение раствор ют в метиленхлориде (3 мл). В него прибавл ют 0,15 мл ацетилхлорида и 0,2 мл пиридина. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и обрабатывают так, как указано выше.

Получают l40 мг сырого продукта, который очищают хроматографированием на силикагеле.

Получают 72 мг (42) чистого продукта . Перекристаллизацией из этил- ацетата получают бесцветные игольчатые кристаллы.

Н ЯМР (CDCl,), & , ч. на млн: 1,5 (с.,ЗН), 1,б5 (с.,ЗН); 3,7 (с., ЗН); 4,4 (с., ЗН); 4,6-4,9 (м., 2Н); 5,1-6,4 (м., 4Н); 6,6-7,0 (м., 2И); 7,5 (да.д., 1 Н).

Пример 3. 6(E)-(N-мeтил- пиррол-2-ил)метилен-1,1-диоксопеницилланат натри .

Раствор 46 мг aллил-6(E)-(N-мe-. тилпиррол-2-ил)метилен-1,1-диоксопе- ницилланата, 5 мг тетракис(трифенил- фосфин)паллади (О), 4 мг трифенил- фосфина и 1 мл метиленхлорида перемешивают в атмосфере азота в течение 5 мин. Результирующую смесь разбавл ют 1 мл этилацетата и прибавл ют . 0,25 мл раствора 2-этилгексаноата натри в этилацетате. После перемешивани при комнатной температуре в течение 1 ч смесь фильтруют, осадок промывают этилацетатом, диэтило- вым эфиром.

Получают 30 мг желтого твердого соединени .

Н ЯМР (DjO), 5 , ч. на млн: 1,50 (с., ЗН); 1,60 (с., ЗН); 3,65 (с., ЗН); 4,10 (с., 1Н); 5,4 (с., 1Н); 6., 6,5 (м., 1Н); 7,0 (широкий с., 2Н); 7,2-7,4(м., .1Н).

ИК-спектр (КВг), : 1568, 1б1б 1660, 1745, 3465.

Пример 4.С использованием подход щего альдегида формулы R СНО по примеру 1 получают соединени , приведенные в табл.1.

Пример 5. Аллил-6-(фуран- - ) метилен-1 ,1 -диоксопеницилланат ( Е)- и (г)-изомеры.

К раствору 310 мг (0,84 ммоль) ал лил-6-альфа-(фуран-2-ил)оксиметил- -1,1-диоксопеницилланата в 5 мл метиленхлорида прибавл ют О,14 мл (1 ммоль) триэтиламина и 0,1 мл (0,924 ммоль) трифторметилсульфонил- хлррида и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температу|эе в течение 2 ч. Реакцию гас т водой.

51508961

провод т экстрагирование метиленхло

РИДОМ, экстракты сушат над безводным сульфатом магни , растворитель выпаривают под вакуумом и получают 330 м сырого продукта. После очистки колоночной хроматографией на силикагеле с использованием хлороформа в качестве элюента получают 130 мг продукта, который , как показывает анализ с по- ; мощью жидкостной хроматографии высокого давлени , представл ет собой смесь 4:1 (Е)- и (г)-изомеров.

Н ЯМР (CDC1,), , ч. на млн: 1,7 (с., ЗМ); 1,61 (с., ЗН); 4, (d., 1Н); it,75 (д., 2Н); 5,1-6,2 (м., 4Н); 5,52 (дв.д., 1Н); 6,8 (м., 1Н); 7,15 (д., 1И); 7,6 (д., 1 Н).

Пример 6. Исход из соответствующих соединений, полученных по примеру k, согласно примеру 5 получают аллил-6-замещенный метилен- -1,1-диоксопеницилланты, приведенные в табл.2 и 3.

Пример 7. Использу в качестве исходных продуктов аллиловые эфиры 6-замещенный метилен-1,1-диок- .сопенициллановой кислоты, полученные по примеру 6 согласно примеру 3, получают приведенные в табл. и 5 соответствующие натриевые соли или при использовании 2-этилгексаноата.кали вместо 2-этилгексаноата натри соответствующие калиевые соли.

Пример 8. 1,1-Диоксид-6(Е)- фенилметиленпенициллановой кислоты.

К раствору 0,1.г (0,28 ммоль) ал- лил-б(Е)-фенилметилен-1j1-диоксопени цилланата, 20 мг трифенилфосфина и 20 мг тетракис(трифенилфосфин)палла- ди (о) в 3 мл этилацетата прибавл ют 0,57 мл 0,5М раствора 2-этилгексаноата натри и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После выстаивани в холодильнике в течение 65 ч осадок не .образуетс . Смесь разбавл ют этилаце- татом и водой и отделенный водный слой довод т до рН 1,8 разбавленной хлористоводородной кислотой, экстрагируют свежим этилацетатом. Экстракты сушат над безводным сульфатом натри Растворитель удал ют под вакуумом и получают б2 мг (б9%) продукта в виде желтых кристаллов (из ацетона).

н ЯМР (CDjCOCD,), 8 , ч. на млн: 1,55 (с., ЗН); 1,65 -(с., ЗН); i,it3 (с., 1Н); 5,95 (д., 1Н); 7,3-7,9 (м. 6Н); 8,7 (ш.с., 1Н).

0

5

0

5

ИК-спектр (КВг), см : 1327, 1685, 1737, 1772, 2929, 29б1, ЗЮО, .

Пример 9. 1,1-Диоксо-6(Е)- -(2-пиридил)метиленпеницилланат натри .

Смесь аллил-1,1-диоксо-б(Е)-(2-пи- ридил)метиленпеницилланата (0,14 г, 0,4 ммоль), 20 мг тетракис(трифенил- 0 фосфин)паллади (О) и 20 мг трифенилфосфина раствор ют в 2 мл этилацетата и в атмосфере азота прибавл ют 0,8 мл (0,4 -ммоль) 0,5М раствора 2-этилгексаноата натри в этилацетате. Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Результирующий осадок отфильтровывают , промывают этилацетатом, сушат и получают 0,13 г (95) натриевой соли в виде твердого желтого соединени .

Ml ЯМР (DJ.O), S , ч. на млн: 1,50 (с., ЗН); 1,60 (с., ЗН); 4,23 (с., 1Н); 5,90 (д., 1Н, 1 Гц); 7,1-8,0 (м., 4Н); 8,57 (м., 1И).

ИК-спектр (KRr), см- : 1590, 1б21, 1770, 3454..

Процесс воспроизвод т, использу 50 мг (0,12 ммоль) аллил-6-(З-аллило- кси-2-пиридин)метилён-1,1-диоксопени- цилланата, 5,2 мг трифенилфосфина, 5,2 мг тетракис(трифенилфосфин)паллади (о) и 0,24 ммоль 2-этилгексаноата кали (2 мол рных эквивалента ис- 5 ходного аллилового сложного эфира) в 1,5 мл этилацетата. Смесь перемешива- . ют в течение 18 ч. Этилацетат удал ют с помощью пипетки, остаток дважды промывают с помощью порций в 1 мл этилацетата. Получают 43 мг темного твердого соединени , которое как установлено , представл ет собой дика- лиевую соль 6-(Е)-(З-окси-2-пиридил)- метилен-1,1-диоксопенициллиновой кис0

лоты.

Н ЯМР (), , ч. на млн: 1,5б (с., ЗН); 1,62 (с., ЗН); 4,27 (с., 1Н); 6,00 (д., 1Н); 7,29 (м., 2Н); .

0 7,80 (д., 1Н); 8,04 (д., 1Н).

Соединени , полученные по предлагаемому способу, обладают свойствами ингибиторов р-лактамных ферментов . Соединени усиливают актив5 ность |3 -лактамных антибиотиков (пе нициллинов и цефалоспоринов), в частности против тех микроорганизмов, которые вл ютс стойкими или частично стойкими к -лактамному анти.

биотику за счет продуцировани ферментов (-лактамаз) , которые могут иным путем разрушить или частично . разрушить Ц -лактамный антибиотик. Таким образом, возрастает спектр активности - -лактамного антибиотика.

Хот новые соединени вл ютс эффективными при усилении активности fi-лактамных антибиотиков .вообще, обнаружено предпочтительное их использование в сочетании с пенициллином или цефалоспорином.

Целевые соединени могут быть применены отдельно от JJ-JiaKTaMHoro ,. антибиотика, однако предпочтительнее использовать объединенные дозировочные формы. Фармацевтическа композици либо дл перорального, либо дл парэнтерального использовани со-

держит от 1:3 до 3:1 -лактамазный ингибитор и -лактаматный антибиотик, в количествах, достаточных дл успешного лечени микробного заражени у млекопитающего в единичной или в мно- жественных дозировках.

Ингибирующие -лактамазу соединени не про вл ют никаких признаков токсичности при требуемых дозах их использовани или в количествах,

близких к этим дозам. Эти соединени можно отнести к категории с низкой токсичностью.

Данные об испытании. Активность в отношении ингибировани 6-лактамазы в услови х ин витро.

Активность ингибировани р-лак- тамазы определ ли путем сопоставлени результатов испытани MIC (минимально ингибирующей концентрации) в услови х ин витро дл испытываемого соединени в комбинации с известным антибиотиком ампициллином. Ингибирование Я-лакта- мазы определ ли по степени синерги ческого действи данной комбинации в сопоставлении с одним ампициллином. Определ ли MIC (мкг/мл) известным способом при использовании агара экстракта мозгового дра (ВНт) и применении устройства, воспроизвод щего инокулум. Пробирки с выращенным в течение ночи инокулумом разбавл ли в 100 раз и использовали в качестве стандартного инокулума (20000-10000 клеток примерно в 0,002 мл поместили на поверхность агара; 20 мл агара BHI на чашку); Использовали двенадцать двухкратных разбавлений испытуемого соединени с начальной концентрацией подвергаемого испытанию лекарства 200 мкг/мл.

Осуществл ли разделение одиночных колоний после того, как температура регистрирующих пластин через 18 ч достигала 37°С. Чувствительность MIC испь1тываемого организма прин та как минимальна концентраци испытываемого соединени или комбинации соединений , способных обеспечить полно Ингибирование роста, что может быть определено невооруженным глазом.

Результаты испытаний приведены в табл.6.

Из полученных результатов сно, что каждое соединение, получаемое по предлагаемому способу, имеет высокую степень активности как ингибитор |3-лактамазы, поскольку каждое такое соединение про вл ет активное действие в ходе данных испытаний против одного или нескольких организмов.

Claims

Формула изобретени

Способ получени 1,1-диоксо-6-(замещенный метилен)пенициллановых кислот или их сложных аллиловых эфирсга, или их солей с щелочными металлами общей формулы

COORi

где R - атом водорода, аллил или катион щелочного металла; R - винил, фенил, N-метилпирро- лил, Ы-ацетилпирролил-2, фу рил-2, тиенил-2, хинолил-2, 1-ОКСОХИНОЯИЛ-2, пиридил-2, пиридил-3, пиридил-, 6-за- мещенный метилом или хлором или 3-замещенный адпилокси- группой или 3- или А-заме- щенный метоксигруппой пиридил-2 , А,6-диметилпиримиди- нил-2 или пиразинил-2,

отличающийс тем, что.

соединение формулы

и /

S .СНз

ПСгсНз

о

,N-

СООСН2СН СН2

подвергают взаимодействию с метилмаг- нийбромидом и альдегидом общей формулы

,

где Rj имеет указанные значени , в среде тетрагидрофурана при температуре -78 С, образующеес соединение общей формулы

W Ь °-Ли

М ,

СООСН,,

где R имеет указанные значени , подвергают дегидратации ангидридом или галоидангидридом карбоновой кислоты или галоидангидридом сульфоновой кислоты и органическим основанием в среде инертного органического растворител при комнатной температуре ,и выдел ют целевой продукт в виде аллилового сложного эфира или в виде свободной кислоты или в виде ее соли со .щелочным металлом.

Таблица 1

ен снз

0 N-4

СООСН2СН СН

V

сосн.

78

О.ЗЭН); 1,5 (с., 2,61Н); 1,62 (с., 0,39Н); 1,7 (с., 2,61Н); 3,0 (ш.с., 1Н); i,0-i, (м., 1Н); k,5 .. (с., 1Н); i,5-,9 (м., 2Н); 5,,1 (м,, 4Н); 6,3-6,6 (м., 2Н); 7,k5 (м.,. 1Н)

Смесь 6-альфа, 8R- и 6альфа , 85-изомеров

n t (с., ЗН); 1,60 (с.,

ЗН); 2,50 и 2,60 (с., ЗН); ,-,k (м., 1Н); i,i и ,5 (с., 1Н); 4,6-5,0 (м., ЗН); 5,Ь6,0 (м., 4Н); 6,0-7,2 (м., iH)

1,4 (с., ЗН); 1,6 (с., .

ЗН); 3,28 (ш.м., 1Н); 3,8- 4,2 (м., 1Н); 4,35 (с., 1Н); 4,45-4,8 (м., ЗН); 5,0 -6,1 (м., 4Н); 7,3 (с., 5Н)

11

1500961

935

6

N

35

d . 0 S

СН2 СН21

d

N СНз

25

r-N

Гл

S

52

Продолжение табл. 1

1,3 (с., ЗН); 1, 55 (с., ЗН); M,Qk (ш.с., 1Й); 1,35 (с., 1Н); ,5-,85 (м., ЗН); 5,1-6,1 (м,, ); 7,1-7, (м., 1Н); 7,6-8,0 (м., 1Н); 8,2-8,7 (м., 2Н)

1.3(с., ЗН); 1,55 (с., . ЗН); i,0 (м., 1Н); 4,35. (с., 1Н); 4,4-6,8 (м., . ЗН); 5,1-6,2 (м., 4Н); 7,2-7,5 (м., 2Н); 8,2-8,6 (м., 2Н)

1,25 (с., 0,75 Н); 1,35 (с., 2,25И); 1,55 (с., ЗН); 3,3 (ш.с., 1Н); 4,05 (л.д., 1Н); 4,3 (с., 1Н); 4,3-4,8 (м., ЗН); 5,0-6,2 (м.., 4Н); 6,8-7,4 (м., ЗН)

1.4(с., ЗН); 1,6 (с., ЗИ); 3,0 (ш.с., 1Н); 3,7- 4,0 (м.,1Н); 4,4-4,8 (м., 4Н); 5,0-6,3 (м., 6Н)

1,36 (с., 1,5И); 1,40 (с. 1,5Н); 1,60 (с., 1,5Н); 1,65 (с., 1,5Н); 3,7 (с., ЗН); 4,0-4,5 (м., 2Н); 4,4 (с., 1Н); 4,5-4,8 (м.., 2Н); 5,0-6,0 (м., 4Н)-; 6,7 (с., 1Н); 6,85 (с., 1Н)

6-альфа, 88-изомер: 1,4 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН); 4,38 (д.д., 1Н); 4,43 (с. 1Н); 4,67-4,75 (м-., 2Н); 4,67 (д., 1Н); 5,3-5,5 (м., 2Н); 5,63 (д., 1Н); 5,85-6,05 (м., 1Н); 7,4 (л., 1Н); 7,8 (д., 1Н)

6-альфа, 8 -изомер: 1,3б (с., ЗН); 1,60 (с., ЗН); 4,22 (д., 1Н); 4,4 (с., 1Н); 4,65 (м., 2Н); 4,88 (с., 1Н); 5,25-5,5 (м., 2Н); 5,55 (д., 1Н); 5,8- 6,0 (м., 1Н); 7,35 (д., 1Н); 7,75 (д., 1Н)

13

k2 N

57 сырой . A (ме- 9LP нее 8МР пол рный изомер ) F (более пол рный изомер )

2S%, 1- фракци (один изомер) 12%, 2- фракци (смесь 2 изомеров)

.56

22 1;2 смесь изомеров

150896114

Продолжение табл.1

-

6-альфа, 88-изомер: 1,4 (с., ЗН); 1,62 (с., ЗН); 3,68 (ш.с., 1Н); А,31 (д.Л., 1Н); ,5 (с., 1Н); k,lk (д., 2Н); 1,36 (д., 1Н); 5, (м., ЗН); 5,9 (м., 1Н); 7,5 (м., ЗН); 8,02 (с., 1Н); 8,И (м., 2Н); 8,14 (м., 2Н); ИК-спектр, СМ- : 1802

Менее пол рный 6-альфа, 85-изомер: 1,41 (с., ЗН); 1,6(с.,ЗН);4,45(с.,1Н); 4,4-4,8 (м.,4н);5,2-5,6 (м.,ЗН);5,7-6,3 (м.,1Н); 7,35 (т.,1Н);8,85(д.,2Н); Более пол рный 6-альфа, 8н-изомер: 1,45 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН); 4,4 (с., 1Н); 4,45 (д.д., 1Н); 4,7-4,9 (м., 2Н); 4,95 (д., 1Н); 5,2- 5,6 (м., ЗН); 5,7-6,3 (м., 1Н); 7,35 (т., 1Н); 8,35 (д., 1Н)

1- фракци : 1,4 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН); 4,2-4,4 (м., 2Н); 4,5-5,0 (м., ЗН); 5,1-6,1 (м., 6Н); 7,6 (д., 1Н); 8,87 (д., 1Н); 9,23 (с.. Ж)

1,4 (с., ЗН); 1,57 (с., ЗН); 4,25 (м., 1Н); 4,37 (с., 0,7И); 4,42 (с., 0,ЗН); 4,75 (м., 2Н);.4,8 (д., 0,ЗН); 4,85 (д., 0,7Н); 5,25-5,5 (м., ЗН); 5,9 (м., 1Н); 8,25 (м., 2Н); 8,84 (м., 1Н) .

1.4(с., 1Н); 1,46 (с., 2Н); 1,6 (с., 1Н); 1,63 (с., 2Н); 4,12 (м., 1Н); 4,22 (м., 1Н); 4,41, 4,46 (с., 1Н); 4,6-4,8 (м., 2Н); 4,95 (д., 1Н); 5,25 .5(м., ЗН); 5,9 (м., 1Н); 6,95 и 7,05 (с., 1Н);- 7,28 и 7,36 (с., 1Н)

15

- 1-диэтоксиметилимидазол-

1,38-1,40 (д., ЗН); 1,57 (д., ЗН); i,20 ( м., 2Н); 4,59-,27 2Н); 4,85-,88 (д., 5,,06 (д., 0,5Н 5,26-5,2 (м., 2Н); 5,62 (м., 1Н); 5,82 ( м., 1Н); 7.50-7,86 1Н); 7,90-3,08 (м., 9,02-9,10 (м., 1Н) ИК-спектр: l800 см

35G

два

изомера

римечание. А- хлороформ - этилацетат (9:1);

В - .этилацетат - хлороформ (7:3); С - лороформ - этилацетат (19:1); D - хлороформ - метанол (19:1); Е - хлороформ; F - хлороформ - этилацетат; G - этилацетат.

OS/Q

COOCH CH CH i

36

Этилацетат - гексан (1:1)

150896116

Продолжение табл.1

токсиметилимидазол-

1,38-1,40 (д., ЗН); 1,56- 1,57 (д., ЗН); i,20-i, (м., 2Н); 4,59-,27 (м., 2Н); 4,85-,88 (д., 0,5Н); 5,,06 (д., 0,5Н); - 5,26-5,2 (м., 2Н); 5,50- 5,62 (м., 1Н); 5,82-6,00 (м., 1Н); 7.50-7,86 (м,, 1Н); 7,90-3,08 (м., 1Н); 9,02-9,10 (м., 1Н) ИК-спектр: l800

Таблица 2

(г)-изомер: ,kQ (с., ЗН);

1.6(с., ЗН); k,S (с., 1Н);

4.7(д., 2М); 5,25 (с., 1Н); 5,1-6,2 (м., ЗН); 6,88 (с., 1И); 7,2-7,5 (м., 1Н); 8,3- 9,0 (м., ЗН)

Смесь изомеров: 1,45 (с., ЗН); 1,62 (с., ЗН); 4,5 (с., 1Н); 4,7 (д., 2Н); 5,2- 6,2 (м., 4Н); 6,75 (с., 0,ЗН); 7,2-7,5 (м., 1,7Н);

17

la

s

CH,j -CH}k

18

7,6-7,85 (M., 1H); 8,5-0,83 (M., 2H)

CHCl.1,i(5 (c., 3H); 1,6 (c., 3H);

lt,4 (c., 3H); t.7 (д., 2H); 5,0-6,2 (M., 3H); 5,25 (д., 1H); 7,0-7,65 (M., 4H)

CHClj},kS (c., 3H); 1,65 (c., 3H);

3,7-,2 (M., 1H); k,k5 (c,, 0,6H); 1,5 (c., 0,); 1,75 (д., 2H); 5,1-6,it (M., 7H)

RiCH

(0)

ДДснз

СООСНгСН СН2

5 Хлор- -2-пиридйл

, Е

. V Е

1

а

N

ОСН2СН

,5 (с., 1Н); 1,7 (д., 2Н); 5,1-6,1 (м., ЗН); 5,8 (д., 1Н); 7,3-8,5 (м., 7Н)

3 СНС1,1,5 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН);

k,l4S (с., 1Н); Л,7 (д., 2Н); 5,1-6,3 (м., ЗН); 5,75 (д., 1Н); 7,1-7,8 (м., kH)

.8СНС1з1.5 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН);

(79%2,55 (с., 6Н); i,5 (с., 1Н);

сырой)Ц,7 (д., 2Н); 5,0-5,9 (м., ЗН);

5,7 (д., 1Н); 6,9 (с., 1Н);

7,3 (д., 1Н)

47Гексан - 1,4 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН);

этилаце- 3,8 (с., ЗН); 4,4 (с., 1Н);

тат (1:1) It,65 (д., 2Н);.5,3-6,2 (м., ЗН); 5,8 (д., 1Н); 7,4 (с., 1Н); 7,8 (д., 1Н); 8,35 (т., 1Н)

54Гексан - 1,45 {с., ЗН); 1,6 (с., 5Н);

этилаце- 4,4-4,8 (м., 5Н); 5,1-6,3 (м., тат (1:1) 6Н); 5,б5 (д., 1Н); 7,15 (д.,

2Н); 7,7 (д., 1Н); 8,15 (т.,1Н)

150896:

18 Продолжение табл.2.

Таблица 3

Продолжение табл.З

7,6 (м., ЗН); 7,6-8,1 (м., 2Н)

21

1508961

22 Продолжение табл.4

Ч/О S ,СНз

COONa

2-Хинолил

6-Хлор-Е

-2-пиридил

Е

(ОСНз в

N

1-оксо-Е

-2-ХИНОЛИЛ

гигроскопическа соль кали

76

86

75

55

56

., t + Zgg

Н ЯМР (250 МГц, DMSO), S , ч. на млн: 1,5 (с., ЗН); 1,48 (с., ЗН); 3,82 (с., 1Н); 5,96 (с., 1Н); 7,55-8,55 (м., 7Н)

ИК-спектр (КВг), : 1619; 1771;

Н ЯМР (250 МГц, DMSO), , ч, на млн: Г,56 (с., ЗН); l,6it (с., ЗН); i,3 (с., 1Н); 6,18 (с., 1Н); 7,45-8,0 (м., 4Н)

ИК-спектр (К8г), : 1624; 1771; 3433

Н ЯМР (250 МГц, DjO), с/ , ч. .на млн: 1,52 (с., ЗН); 1,60 (с., ЗН); 2,5 (с., 6Н); 4,32 (с., 1Н); 6,1б (д., 2Н); 7,35 (д., 1Н); 7,65-7,75 (м., 1Н)

ИК-спектр-(КВг) , : 1б2Э; 1781; 3403

н ЯМР (250 МГц, CDC1,), f ,. ч. на млн: 1,42 (с., ЗН); 1,48 (с., ЗН).; 3,85 (с., 1Н); 3,95 (с., ЗН); 5,85 (д., 1Н); 7,45 (д., 1Н); 7,45-8,0 (м., 2Н); 8,22 (м., 1Н),

ИК-спектр (КВг), 1617; 1767; 3434

ИК-спектр (КВг), см- : 1553; 1622; 1769; 3413

н ЯМР (DMSO ), 5 , ч. на млн: 1,35 (с., 6Н); 1,4 (с., 1,4Н); 1,44 (с., 6Н); 1,48 (с., 1,4Н); 3,7 (с., 1Н); 4,55 (д., 1Н); 4,75 (д., 1Н); 5,15-5,5 (м., 2Н); 5,77 (с., 0,6Н); 5,8 (с., 0,4Н); 5.8-6,0 (м.. О,5Н); 6,0-6,2 (м.. О,5Н); 6,75-7,0 (м., 2Н); 7,4-7,6 (м., 1Н); 8,2 (д., 0,5Н)

ИК-спе.ктр (КВг) , : 1613; 1760; 3429

Таблица 5

Ингибирование ft-лактамазы с использованием предлагаемых соелинений

- - /-V1-Ч

/°

/°

- jT-y™,

п -N-Ч

,

(R, П, Nd или К)

Продолжение табл.5

х /111Г f и , м. па fuin . i.w j - }

58,7; 64,6; 68,7; 74,6; 113,9; 115,9; 134,0; 134,2; 154,6; 155,1; 169,4; 173,7; 175,6

Таблица 6

/-V1-Ч

/°

-y

е ч а н и е. I. Одно соединение.

II..Ампициллин плюс соединение (1:1). III. Синерги ампициллина.

PS - вно выраженное синерги ;

S - синерги ;

Л - пополн ю1чее;

N - отсутствие; ЛТ - пнтлгонм м N1 - Мет по снени .

Продолжение табл.6