CS248749B2 - Production method of the 6-(subst.)hydroxymethylpenicilan acids - Google Patents

Description

Vynález se týká nových 6-(subst. Jhydroxymethylpenicilanových kyselin, jejich esterů a farmaceuticky upotřebitelných solí, farmaceutických prostředků obsahujících zmíněné sloučeniny, způsobu výroby těchto látek a jejich použití jako inhibitorů β-laktamasy a jako meziproduktů pro jejich výrobu.

Jednou z nejznámějších skupin antibakteriálních činidel, která je široce používána, je skupina látek známých jako β-laktamová antibiotika. Tyto sloučeniny jsou charakterizovány přítomností jádra obsahujícího 2-azetidinonový (/Maktamový kruh nakondenzovahý buď na thiazolidinový, nebo dihydro-l,3-thiazinový kruh. Pokud toto jádro obsahuje thiazolidinový kruh, označují se příslušné sloučeniny obecně jako peniciliny, zatímco obsahuje-li jádro dihydrothiazinový kruh, označují se takovéto sloučeniny jako cefalosporiny.

Typickými příklady penicilinů běžně používaných v klinické praxi jsou benzylpemcilin (penicilín G], fenoxymethylpenicilín (penicilín V), ampicilin a carbenicilin, typickými příklady obvyklých cefalosporinu jsou cefalothin, cefalexin a cefazolin.

Přes velmi rozšířené použití a obecné přijetí /J-laktamových antibiotik jako cenných chemoterapeutických Činidel mají nicméně tyto látky hlavní nevýhodu v tom, že některé z nich nejsou účinné proti určitým mikroorganismům. Předpokládá se, že v četných případech je tato resistence příslušného mikroorganismu na dané β-laktamové antibiotikum způsobena tím, že tento mikroorganismus produkuje β'-laktamasu.

β-Laktamasy jsou enzymy, které štěpí β-laktamový kruh penicilinů a cefalosporinů za vzniku produktů nevykazujících antibakteriální účinnost. Některé látky však mají schopnost inhibovat ^-laktamasy a pokud se inhibitor β-laktamasy použije v kombinaci s penicilinem nebo cefalosporinem, může se tím zvýšit antibakteriální účinnost tohoto penicilinu nebo cefalosporinu proti určitým mikroorganismům. O zvýšení antibakteriální účinnosti se hovoří v případě, že antibakteriální aktivita kombinace látky inhibující /З-laktamasu a β-laktamového antibiotika je výrazně vyšší než součet antibakteriálních aktivit individuálních komponent.

V souladu s tím vynález popisuje 1,1-dioxidy 6- (subst.) hydroxymethylpenicilanových kyselin, a solí a estery těchto sloučenin, kteréžto látky jsou užitečné jednak jako inhibitory Д-laktamasy a jednak jako meziprodukty pro výrobu těchto inhibitorů.

V evropské zveřejněné přihlášce vynálezu č. 50 805 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce III

ve kterém n má hodnotu 0, 1 nebo 2,

R_á představuje kyanoskupinu nebo určitý karbonylový zbytek,

R₂ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo atom halogenu a

R₃ představuje atom vodíku nebo snadno hydrolysovatelnou skupinu, které Jsou užitečné jako inhibitory /Maktamasy. V téže přihlášce jsou popsány estery 6-oxopenicilanové kyseliny odpovídající sulfoxidy a sulfony, jakož i způsob jejich použití к výrobě sloučenin obecného vzorce III reakcí s fosforanem obecného vzorce

М₂С==Р(С₆Н₅)₃.

V britské zveřejněné přihlášce vynálezu č. 2 053 220 A jsou mj. popsány určité 6-methylen-l,l-dioxopenicilanové kyseliny a estery shora uvedeného obecného vzorce III, kde n má hodnotu 2 a R_t a R₂ buď nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou aminoskupinu, nebo oba tyto symboly společně s uhlíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří tří- až sedmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh.

Americký patentový spis č. 4 287 181 popisuje 1,1-dioxidy a estery určitých 6-substituovaných penicilanových kyselin, kde substituentem v poloze 6 je zbytek vzorce

OR₄

I

R₄—CH v němž mj. R₃ znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu a R₄ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž tyto látky jsou užitečné jako inhibitory β-laktamasy.

Předložený vynález popisuje nové deriváty 6-(subst. Jhydroxymethylpenicilanových kyselin obecného vzorce II*

ve kterém

R¹ představuje zbytek R^a nebo R^b, kde R^a znamená chránící skupinu karboxylové funkce vybranou ze skupiny zahrnující tetrahydropyranylový, allylový, benzylový, 4-nitrobenzylový, benzhydrylový, 2,2,2-trichlorethylový, terč.butylový a fenacylový zbytek a R^b znamená atom vodíku nebo esterový zbytek snadno hydrolysovatelný in vivo, vybraný ze skupiny zahrnující 3-ftalidylový zbytek, 4-krotonolaktonylový zbytek, /-butyrolakton-4-ylový zbytek, zbytek vzorce / -COCOR' ,

II o

,/ϊ i·;

CO COOR a

R⁴

I —CHOCOR¹⁴ v nichž každý ze symbolů R⁴ a R⁵ znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, R⁶ představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R¹⁴ znamená zbytek vzorce

v nichž X₂ představuje substituent v poloze 3 známého /Maktamového antibiotika cefalosporinového typu a R¹⁵ znamená substituent v poloze 6 nebo 7 známého β-laktamového antibiotika penicilinového nebo cefalosporinového typu, přičemž zvlášť výhodnými skupinami ve významu symbolu R¹⁴ jsou shora uvedené penicilinové zbytky, v nichž R¹⁵ představuje

2-fenylacetamidoskupinu, 2-fenoxyacetamidoskupinu, D-2-amino-2-fenylacetamidoskupinu, D-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)acetamidoskupinu,

2-karboxy-2-fenylacetamidoskupinu, 2-karboxy-2- (2-thienyl ) acetamidoskupinu, 2-karboxy-2- (3-thienyl) acetamidoskupinu, D-2- (4-ethyl-2,3-dioxopiperazinokarbonylamino) -2-fenylacetamidoskupinu,

D-2- (4-ethyl-2,3-dioxopiperazinokarbonylamino J-2- (4-hydroxyfenyl Jacetamidoskupinu nebo

2,2-dimethyl-4-fenyl-5-imidazolidinon-l-ylovou skupinu,

R¹⁸ představuje atom vodíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, pyrazinkarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, skupinu CF₃,CO nebo CONR⁸R⁹, jeden ze symbolů R¹² a R¹³ představuje atom vodíku a druhý z těchto symbolů znamená vinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, furylovou, thienylovou, N-methylpyrrolylovou či N-acetylpyrrolylovou skupinu, zbytek

CH(R^/l)NR¹⁶R¹⁷, —CNR⁸R⁹,

S —CNR⁸R⁹,

II

NH

s tím omezením, že znamená-li R¹² nebo R¹³ zbytek vzorce

a p má hodnotu 0, pak R⁷ neznamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, v kterýchžto vzorcích m má hodnotu 2 nebo 3, p má hodnotu 0 nebo 1, t má hodnotu 0, 1 nebo 2,

Xj představuje síru, kyslík nebo zbytek NR¹',

R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, zbytek NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, NHCOR¹⁰, nitroskupinu, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, NHCOR¹⁰, nitroskupinu, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek NR⁸,

R⁸ a R⁹ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R'° představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

R znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou nebo acetylovou skupinu a r16 _a r17 b_Ud nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo R^lfi a R'⁷ společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu nebo 4-methylpiperazinoskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli a soli na karboxylové skupině.

Sloučeniny obecného vzorce II* jsou vesměs užitečné jako chemické meziprodukty pro přípravu odpovídajících 6-(subst. ]methylen-l,l-dioxopenlcilanátů popsaných v našich souvisejících československých patentových spisech č. 248 733, 248 746, 248 148.

Kromě toho však ty sloučeniny obecného vzorce II‘, v němž R' znamená atom vo díku nebo shora definovaný esterový zbytek snadno hydrolysovatelný in vivo R^b, jsou upotřebitelné v důsledku své inhibiční účinnosti na /З-laktamasu, zejména pak jsou-li použity ve spojení s /í-laktamovým antibiotikem.

Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzorce II* jsou ty látky, v nichž jeden ze symbolů R'² a R¹³ znamená atom vodíku a druhý představuje vinylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, N-methylpyrrol-2-ylovou skupinu, N-acetylpyrrol-2-ylovou skupinu, 3-hydroxy-2-pyridylo248749 а

vou skupinu;; 4-methox!y-2-pyr'idylovou· sku-xu pinu,; zbytek vzorce

a R^ls; ziiamenáxatom· vodíku nebo acetylo-. vou skupinu. .

Zvlášť výhodnými chránícími skupinami karboxylové funkcé ve významu^ symbolu R^a jsou i allylovárskupinaj -benzylovS skupil na, terc.butylováx skupina¹, a 2;2,.2-tť.ichlorethylová skupina, přičemž zvlášť výhodná je skupina allylová vzhledem fk poměrně snadnému zavádění a odstraňováním .

Jako esterové zbytky ίsnadno- hydrolysóvatelné in vivo, tj. jako shora definované zbytky R^b, jsou· zvlášť, výhodné skupiny

CH3	R^
c=c-	1 6 ,-CVCOR	1 'a -C0CO<	jR у
0 .0	Rr.	' 5-’ R
II
0

a zejména pak ty, v nichž R⁴ a R⁵ predsta-; vují atomy vodíku a R° má shora uvedený н význam.·.

Kromě způsobu výroby sloučenini obecného vzorce ΙΓ popisuje vynález rovněž i způsob léčby bakteriální infekce savců, včetně člověka, který spočívá v aplikaci antibakteriálně účinného množství sloučeniny tohoto obecného vzorce, v němž R¹ znamená zbytek R^b, savci potřebujícímu takovéto ošetření.

Dále vynález popisuje farmaceutické prostředky к léčbě bakteriálních infekcí savců, včetně člověka, které obsahují antibakteriálně účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1Г, ve kterém R¹ znamená zbytek R^b.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΓ, ve 4cte?. r rém R¹· představuje shora definovaný zbytek R^b, jsou užitečné jako¹ inhibitory, enzymů¹ β-laktamas. Tímto způsobem zmíněnéjsIou* . čeniny zvyšují účinnost ^-laktamových antibiotik¹· (penicilinů aacefalósporinů·),zejména proti těm : mikroorganismům·, které;;jsou> resistentní¹' nebo·;^: parciálně a resistentní/ vůči /Maktamovémuuantibiotiku iv důsledku pro-n ; dukoe enzymů (β-laktamasi)-'rozkládajících! nebo částečně · rozkládajících ^-laktamové^ antibiotikum. Tímto způsobem se zvyšuje spektrum účinnosti Д-laktamových antibiotik.

Vynález'rovněž popisuje způsob léčby bak< ' teriální infekce: savce,' včetněí člověka;’‘vyznačující se tím; že se savci potřebujícímu takovéto ‘Ošetření .podá^antibakteřiálňě ú- ¹ činné množství rpenic-řlinw nebo eefaldspo- ¹ řinu;'zejména některé'z níže trvedených látek a sloučenina: obeei№ho^: vzorce ΙΓ v množstvrinhibUjícím ^laktamasa.

I když sloučeniny podle vynálezu účim ně zvyšují .aktivitu ^-laktaniových aiitibiotik obecně, s¹ výhodoir se kombinují s penicill· · nem nebo cefalospOTinem v klinické praxi již zavedeným;/¹ jako - jsou ; amoxicilin, ampicilin, spalcilins azlocilinV azthréonam, bacampioilin, ·: > carberiicilin, carberlicilin^Lmdanyl, carbenicilin-fenylheíefaclor,· cefadroxil, cefaloram, ; cefamandol,' cefamandol-nafat,· cefaparol, cefatrizin, cefazolin, cefbuperazon, :cefonicid, cefměnoxim, cefodizim, cefoperazon, ceforámid;’ čefotáximi cefotiárh, i cefoxitin, cefpiramid, cefpirom, cefsulodin, ceftazidim, ceftizoxim, ceftriaxonž cefuraxim, cefacetril, cefalexinž cefaloglycin, cefaloridin, cefalothin; cefapirin, cefradin, cyclacilin, epicilin, furazlocilin, hetacilin, lenampicilin, levopropylcilin, mecilinam, mezlocilin, penicilín G, penicilín V, fenethicilin, piperacilin, pirbenicilin, pivampicilin, sarmoxicilin; isarpieiliniHsunciniii/dálaiiipicilin a ticarcilin, včetně jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.

Vynález dále popisuje kombinace inhibitorů ^-laktamas podle vynálezu se

7- [ 2-(2-amino-4-thiazoly 1 ] -2-methoxyiminoacetamido ] -3- (5,6-dihydro-4-pyrindenium)methyl-3-cefem-4-karboxylátem,

7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-mehoxyiminoacetamido ] -3- (N-methylpyrrolidinium ] methyl-3-cefem-4-karboxylátem a

7- [ D- (2-/4-kar boxy-5-imidazolkarboxamido/) -2-f enylacetamido ] -3- [ 4- (2-sulf onatoethyl) pyridinium ] -3-cefem-4-karboxylovou kyselinou.

Sloučeniny podle vynálezu je sice možno aplikovat odděleně od /3-laktamového antibiotika, výhodné jsou však kombinované dávkovači formy. Farmaceutický prostředek, ať už к orální nebo parenterální aplikaci, obsahuje inhibitor /S-laktamasy podle vynálezu a /J-laktamové antibiotikum v hmotnostním poměru od 1 : 3 do 3 : 1, přičemž celková množství těchto látek v prostředku postačují к úspěšnému zvládnutí bakteriální infekce savce při jednorázovém nebo, což je obvyklejší, při vícenásobném podání.

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž některý ze zbytků ve významu symbolů R¹² a R¹³ obsahuje zásaditý atom dusíku, mohou tvořit adiční soli s kyselinami. Vynález zahrnuje takovéto soli s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami. Jako příklady zmíněných kyselin lze lvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou, kyselinu vinnou, kyselinu maleinovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glukonovou, kyselinu cukrovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu p-chlorbenzensulfonovou a kyselinu 2-naftalensulfonovou.

Dále pak ty sloučeniny podle vynálezu, v nichž R¹ znamená atom vodíku, tvoří kationické soli a takovéto soli s farmacenticky upotřebitelnými kationty rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Jako příklady těchto kationtů se uvádějí kationty sodné, draselné, amonné, vápenaté, hořečnaté a zinečnaté, a dále amoniové kationty odvozené od aminů, jako jsou diethanolamin, cholin, ethylendiamin, ethanolamin, N-methylglukamin a prokain.

Vynález se týká derivátů penicilanové kyseliny, která odpovídá vzorci

c/-/_? ''соон vázání substituentu přerušovanou čarou ( lllllllllllll) na bicyklické jádro znamená, že tento substituent se nachází pod rovinou tohoto jádra a o takovémto substituentu se říká, že je v «-konfiguraci. Naproti tomu navázání substituentu na bicyklické jádro zesílenou čarou ( ] znamená, že tento substituent se nachází nad rovinou tohoto jádra. Toto posledně zmíněné uspořádání se označuje jako /^-konfigurace. Navázání substituentu na bicyklické jádro normální plnou čarou (-----) v tomto textu znamená, že tento substituent může být buď v α-konfiguraci nebo v β-konfiguraci.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce II‘ a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IX

R¹ má shora uvedený význam s výjimkou vodíku, nechá reagovat s ekvimolárním množstvím alkylmagnesiumhalogenidu s 1 až 4 atomy uhlíku a aldehydu obecného vzorce R¹²R¹³CO, přičemž shora zmíněným halogenidem je příslušný chlorid, bromid či jodid a R¹² a R¹³ mají shora uvedený význam, v etherickém rozpouštědle při teplotě od —80 do 25 °C, za vzniku produktu obecného vzorce II“

ve kterém

R¹, R¹² a R¹³ mají shora uvedený význam, načež se, к výrobě sloučeniny obecného vzorce ΙΓ, kde R¹⁸ má jiný význam než vodík, na tento produkt působí acylchloridem či acylbromidem obecného vzorce R¹⁸C1 nebo R¹⁸Br, kde R¹⁸ má shora uvedený význam, nebo odpovídajícím anhydridem kyseliny, v přítomnosti ekvimolárního množství terciárního aminu a v přítomnosti inertního organického rozpouštědla a výsledná slouV derivátech penicilanové kyseliny na248749 cenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo kationickou sůl.

Způsob podle vynálezu je možno . popsat následujícím reakčním schématem:

Při práci způsobem podle vynálezu se příslušný výchozí ester 6a-brom-l,l-dioxopenicilanové kyseliny obecného vzorce IX převede na odpovídající Grignardovo činidlo, a to reakcí s ekvimolárním množstvím Grignardova činidla o nízké molekulové hmotnosti, například methylmagnesiumbromidu, ethylmagnesiumchloridu nebo n-butylmagnesiumjodidu, v etherickém rozpouštědle, s výhodou v tetrahydrofuranu či ethyletheru, při teplotě od —80 do 25 °C, obvykle ·· při teplotě —78 °C. Po několikaminutovém míchání se přidá ekvimolární množství příslušného aldehydu obecného vzorce

R12R13_C;=O a v míchání se pokračuje až do prakticky úplného ukončení reakce, což obvykle trvá zhruba 10 minut až 4 hodiny (při téže teplotě). Žádaný ester · obecného . vzorce II“ se pak izoluje standardními metodami. Postupuje se například tak, že se k reakční směsi přidá vodný roztok chloridu amonného a produkt . se extrahuje rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Výsledný produkt obecného vzorce II“ se pak dále čistí, například chromatografií na silikagelu.

Produkty . obecného vzorce II“, získané shora popsaným · způsobem, jsou estery, v nichž Ri znamená buď chránící skupinu karboxylové funkce R^a, · · definovanou výše, nebo esterový zbytek snadno hydrolysovatelný in vivo R^b, rovněž definovaný výše.

Ty estery, v nichž Ri znamená zbytek R^a, se . popřípadě převádějí na odpovídající karboxylové kyseliny (Rb = vodík). Je-li to ovšem žádoucí, lze karboxylové kyseliny obecného vzorce II“ převádět na odpovídající sloučeniny, v nichž Ri představuje esterový zbytek snadno hydrolysovatelný in vivo.

Ester obecného vzorce ΙΓ (Ri = Ra), kde Ra představuje chránící skupinu karboxylové funkce definovanou výše, lze tedy převést na odpovídající kyselinu nebo ester obecného vzorce ΙΓ (Ri = Rb), v němž Rb znamená atom vodíku nebo esterotvorný zbytek snadno hydrolysovatelný in vivo. Typicky se postupuje tak, že se ze sloučeniny obecného vzorce ΙΓ (Ri = Ra) odstraní chránící skupina karboxylové funkce, za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny. Konkrétní metoda zvolená k odstranění chránící skupiny závisí na charakteru esterového zbytku Ra, volba vhodné metody ovšem nebude odborníkům činit potíže.

Jak . již bylo uvedeno výše, je zvlášť výhodnou chránící · skupinou karboxylové funkce Ra skupina · allylová. · I když tuto skupinu je možno s uspokojivým výsledkem odštěpit mírnou kyselou nebo alkalickou hydrolysou, zvlášť výhodná metoda k Jejímu odštěpování spočívá v · použití · rozpustného paládiového(O) komplexu, totiž · tetrakis(trifenylfosfin)paládia(O) · ' jako katalyzátoru.

Tuto · metodu již popsali Jeffery a Mc Comble v J. Org. Chem., 47, 587—590 (i982). Podle typického provedení této · metody se · postupuje tak, že se allylester v inertním rozpouštědle, například v ethylendichloridu, chloroformu nebo ethylacetátu, v dusíkové atmosféře · smísí s katalytickým množstvím tetrakis (trifenylfosf in) paládia {O), například · zhruba s i až 5 % molárními tohoto komplexu, vztaženo . na allylester, a zhruba s ekvivalentním hmotnostním množstvím trifenylfosfinu.

K · této směsi se přidá · sodná · nebo draselná sůl 2-ethylhexanoátu v ekvimolárním množství vztaženo na výchozí allylester, a výsledná · směs se míchá · při · teplotě místnosti až · do ukončení srážení .žádané soli,

1S například soli obecného vzorce IT, v němž R¹ znamená sodík nebo draslík. Reakce je obvykle ukončena zhruba za 2 až 20 hodin. Výsledná sůl se pak izoluje, například filtrací.

Sloučeniny obecného vzorce II‘, kde R1 představuje esterotvorný zbytek snadno hydrolysovatelný in vivo, je možno připravit přímo z odpovídajících sloučenin, v nichž R1 znamená atom vodíku, za použití běžných esterifikačních technik. Konkrétní provedení závisí na přesné struktuře esterotvorného zbytku, výběr vhodné metody však nebude odborníkovi činit potíží. V případě, že R1 představuje zbytek vybíraný ze skupiny zahrnující 3-ftalidylový zbytek, 4-krotonolaktonylový zbytek, χ-butyrolakton-4-ylový zbytek a zbytky vzorců

R4

I —COCOR⁶

I

R5

a

R4

—COCOOR6

R5

kde

R4, R5 a R6 mají shora uvedený význam,

je možno takovéto sloučeniny připravit al-

kylací odpovídající sloučeniny podle vyná-

lezu, v níž R¹ představuje atom vodíku, halogenidem obecného vzorce

R^bQ tj. 3-ftalidyhalogenidem, 4-krotonolaktonylhalogenidem, y-butyrolakton-4-ylhalogenidem nebo sloučeninou obecného vzorce г f ι · 6 . Iз

QCOCOR nebo qCoCQOR

IF15

R^bR kde

Q znamená atom halogenu a R4, R⁵ a R⁶ mají shora uvedený význam. Výrazy „halogen“ a „halogenid“ se míní atomy chloru, bromu a jódu, a jejich deriváty. Reakce se typicky provádí tak, že se sůl sloučeniny obecného vzorce ΙΓ, ve kterém Ri znamená atom vodíku, rozpustí ve vhodném polárním organickém rozpouštědle, například v Ν,Ν-dimethylformamidu, a k roztoku se přidá zhruba jeden molekvivalent příslušného halogenidu vzorce R^bQ. Po prakticky úplném proběhnutí reakce se~ produkt izoluje standardními technikami. Často postačuje jednoduché zředění reakční směsi nadbytkem vody, extrakce produktu organickým rozpouštědlem nemísítelným s vodou a pak odpaření tohoto rozpouštědla. Obvykle používanými solemi výchozího materiálu jsou soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, soli s terciárními aminy, jako s triethylaminem, N-ethylpiperidinem, Ν,Ν-dimethylanilinem a N-methylmorfolinem, a kvartérní amoniové soli, jako tetrabutylamoniové a tetramethylamoniové soli. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí zhruba od 0 do 100 °C, . obvykle při teplotě cca 25 °C. Reakční doba potřebná k ukončení reakce se mění v závislosti na řadě faktorů, jako je koncentrace reakčních složek a reaktivita reakčních činidel. Tak pokud jde o halogenderiváty, reaguje jodid rychleji než bromid a ten zase reaguje rychleji než chlorid. Při použití chlorderivátu je v praxi někdy výhodné přidat až jeden molekvivalent jodidu alkalického kovu, čímž se reakce urychlí. Se zřetelem na shora uvedené faktory se obecně používají reakční doby pohybující se zhruba od 1 do 24 hodin.

Výchozí aldehydy obecného vzorce r12r13co, kde R1² a R1³ mají shora uvedený význam, jsou buď dostupné komerčně, nebo je lze snadno připravit z dostupných výchozích látek metodami známými z dosavadního stavu techniky, například

1. Oxidací odpovídajících primárních alkohodů, které jsou popsány výše jako potřebné prekursory Wittigových činidel, za použití například takových oxidačních činidel, jako jsou dvojchroman draselný, směs kyseliny chromové a pyridinu, katalytická oxidace v přítomnosti ušlechtilých kovů a oxid manganičitý.

2. Reakcí odpovídajícího methylsubstituova- ného aromatického uhlovodíku, například s oxidem seleničitým.

3. Redukcí odpovídajících alkoxykarbonylderivátů s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části hydridem kovu při nízké teplotě v přítomnosti etherického roz248749

18 pouštědla. Jako příklady vhodných hydridu kovů se uvádějí lithiumaluminiumhydrid a diisobutylaluminiumhydrid,

4. Reakcí příslušného aromatického uhlovodíkového prekursoru s n-butyllithiem a dimethylformamid-sm.

Výchozí estery 6a-brom-l,l-dioxopenicilanové kyseliny obecného vzorce IX se obvykle připravují z 6,6-dibrom-l,l-dioxopenicilanové kyseliny reakci s hydrogenuhličitanem sodným a hydrogensiřičitanem sodným, s následujícím okyselením. Výsledná 6a-brom-l,l-dioxopenicilanová kyselina se pak převede na ester obecného vzorce IX.

Jak již bylo uvedeno výše, vykazují sloučeniny obecného vzorce II‘, kde R¹ znamená atom vodíku, a jejich soli, v kombinaci s /3-aktamovými antibiotiky při antibakteriálních testech in vitro synergickou účinnost. Tuto účinnost dokládá měření minimálních inhibičních koncentrací (MIC) v ^g/ml proti řadě mikroorganismů. V následující části je popsán postup doporučený International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Ericcson a Sherris, Acta, Pathologica et Microbiologia Scandinav. Supp. 217, sekce B: 64—68 [1971] ], při němž se používá agaru s nálevem z mozku a srdce, a zařízení umožňujícího opakovanou inokulaci.

Kultura pěstovaná přes noc ve zkumavkách se stonásobně zředí a používá so jako standardní inokulum (20 000—10 ООО ' buněk v ’ cca 0,002 ml se nanáší na povrch agaru; každá miska obsahuje 20 ml agaru s nálevem z mozku a srdce]. Používá se 12 dvojnásobných ' ředění testované látky, přičemž počáteční koncentrace testované sloučeniny činí 200 gg/ml. Pokus se vyhodnocuje po . osmnáctihodinové inkubaci při teplotě 37 °C,· přičemž individuální kolonie se neberou · v úvahu. Jako citlivost (MIC) pokusného organismu se uvažuje nejnižší koncentrace testované sloučeniny nebo kombinace sloučenin schopná při vyhodnocování pouhým ' okem způsobit úplnou inhibici růstu organismu.

Ty sloučeniny obecného vzorce II, kde R^Jznamená atom vodíku, a jejich soli, v kombinaci se známými /3-aktamovými antibiotiky jsou užitečné jako průmyslová antimikrobiální činidla, například při zpracování vody, čištění odpadních vod a kalů, ochraně barev a dřeva, jakož i při místních aplikacích jako desinfekční činidla. Při použití popisovaných sloučenin k těmto aplikacím je často výhodné smísit účinnou látku s netoxickým nosičem, jako je rostlinný či minerální olej nebo změkčující krém. Obdobně je možno tyto látky rozpustit nebo dispergovat v kapalných ředidlech nebo rozpouštědlech, jako je voda, alkanoly, glykoly nebo jejich směsi. Ve většině případů je účelné používat koncentrace účinné látky pohybující se zhruba od 0,1 do 10 % hmotnostních vztaženo na celkovou směs.

Jak již bylo rovněž uvedeno výše, mají sloučeniny obecného vzorce ΙΓ, kde R¹ znamená zbytek R^b, mnohem větší význam jako účinné inhibitory mikrobiálních /Maktamas. Tímto způsobem tyto látky zvyšují antibakteriální účinnost /3-aktamových antibiotik (penicilinů a cefalosporinů) proti četným mikroorganismům, zejména proti mikroorganismům produkujícím (Maktamasu. Schopnost zmíněných sloučenin podle vynálezu zvyšovat účinnost (3-lktamových antibiotik je možno doložit pokusy, při nichž se stanovují hodnoty MIC samotného antibiotika a samotné sloučeniny obecného vzorce IT, kde R¹ znamená atom vodíku, a. tyto hodnoty se pak porovnávají s hodnotami MIC zjištěnými pro kombinaci daného antibiotika se sloučeninou obecného vzorce II‘, kde R¹ znamená atom vodíku. Pokud antibakteriální účinnost této kombinace je výrazně vyšší než by bylo možno očekávat na základě účinností individuálních komponent, pokládá se to za zvýšení účinnosti..

Hodnoty MIC zmíněných kombinací se měří za použití metody, kterou popsali Barry a Sabath c „Manual of Clínical MicrobiolO1 gy“, ed. Lenette, Spaulding and Truant, 2. vydání, 1974, Američan Cociety for Microbiology.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΓ, kde R¹ představuje atom vodíku nebo esterový zbytek snadno hydrolysovatelný in vivo, zvyšují antibakteriální účinnost /3-aktamových antibiotik in. vivo, tzn., že snižují množství antibiotika potřebné k ochraně pokusné myši před jinak smrtelným inokulem určité · bakterie produkující β-laktamasu. Při stanovení takovéto účinnosti se u myší intraperitoneální inokulaci standardisovanou kulturou pokusného organismu suspendovanou v · · 5% žaludečním mucinu prasete vyvolá · akutní · experimentální infekce.

Závažnost Infekce se standardizuje tak, aby myš dostala smrtelnou dávku organismu. (smrtelnou dávkou se rozumí minimální inokulum organismu potřebné k spolehlivému usmrcení · 100 % infikovaných neušetřených kontrolních myší). Skupinám infikovaných myší se pak orálně nebo intraperitoneálně aplikují různě vysoké dávky testované sloučeniny v kombinaci s antibiotikem. Po ukončení testu se zjišťuje účinnost této kombinace spočtením přežívajících zvířat ve skupině ošetřené danou dávkou . kombinace.

Účinnost se vyjadřuje jako procento přežívajících zvířat při dané dávce nebo se vypočítává jako hodnota PD50 (dávka chránící 50 % pokusných zvířat před infekcí).

Schopnost zmíněných sloučenin obecného vzorce II‘ zvyšovat účinnost β-laktamových antibiotik proti bakteriím produkujícím β-laktamasu, činí tyto sloučeniny vhodnými k souběžnému podávání s (--aktamO1 vými antibiotiky při léčbě bakteriálních infekcí savců, zejména člověka. Při léčbě bak248749 teriální infekce je možno sloučeninu podle vynálezu smísit s /З-laktamovým antibiotikem nebo v případě, že R^b znamená skupinu CH(R⁴)OCOR¹⁴, kde R⁴ a R¹⁴ mají shora uvedený význam, se /Maktamové antibiotikum chemicky váže na sloučeninu podle vynálezu, čímž se obě tyto látky aplikují současně. Alternativně je možno sloučeninu podle vynálezu aplikovat jako separátní činidlo v průběhu léčby /3-laktamovým antibiotikem.

V některých případech je výhodné premedikovat pacienta sloučeninou podle vynálezu před zahájením láčby /3-laktamovým antibiotikem.

Při použití sloučeniny obecného vzorce II*, ve kterém R¹ znamená shora definovaný zbytek R^b, к zvyšování účinnosti /3-laktamového antibiotika, se směs této sloučeniny s /З-laktamovým antibiotikem, nebo samotná sloučenina podle vynálezu v případě, že R^b znamená zbytek CH(R⁴)OCOR¹⁴, s výhodou aplikuje ve formě prostředku obsahujícího standardní farmaceutické nosiče nebo ředidla.

Farmaceutický prostředek obsahující farmaceuticky upotřebitelný nosič, /3-laktamové antibiotikum nebo/a shora zmíněnou sloučeninu obecného vzorce ΙΓ, normálně obsahuje zhruba 5 až 80 % hmotnostních farmaceuticky upotřebitelného ředidla.

Při kombinování shora zmíněných sloučenin podle vynálezu s jiným /3-laktamovým antibiotikem je možno tyto sloučeniny aplikovat orálně nebo parenterálně, tj. intramuskulárně, subkutánně nebo intraperitoneálně. I když použité dávkování v humánní medicíně stanoví v konečné instanci ošetřující lékař, pohybuje se normálně poměr denních dávek sloučeniny obecného vzorce ΙΓ, kde R¹ znamená zbytek R^b, a /3-laktamového antibiotika v hmotnostním rozmezí zhruba od 1 : 3 do 3 : 1. Dále pak při použití sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s /3-laktamovým antibiotikem se denní dávka při orálním podání pro každou komponentu normálně pohybuje v rozmezí zhruba od 10 do 200 mg na kilogram tělesné hmotnosti, a denní dávka každé komponenty při parenterálním podání se normálně pohybuje zhruba od 10 do 40 mg/kg tělesné hmotnosti. Tyto denní dávky se obvykle podávají v několika dílčích dávkách. V některých případech může ošetřující lékař předepsat dávky vymykající se v případě potřeby z těchto hranic.

Je pochopitelné, že některé /3-laktamové sloučeniny jsou účinné při orálním nebo parenterálním podání, zatímco jiné jsou účinné pouze při aplikaci parenterální. Má-li se tedy sloučenina podle vynálezu použít současně (tj. ve směsi) s /З-laktamovým antibiotikem účinným pouze při parenterálním podání, bude zapotřebí připravit kombinovaný prostředek vhodný к parenterální aplikaci. Má-li se sloučenina podle vynálezu použít současně (ve směsi) s /3-laktamovým antibiotikem účinným při orálním i parenterálním podání, je možno připravovat kombinované prostředky vhodné buď к orální nebo parenterální aplikaci. Dále je možné orálně aplikovat prostředky obsahující účinné látky podle vynálezu a současně parenterálně aplikovat /З-laktamové antibiotikum. Rovněž je možno parenterálně aplikovat prostředky obsahující shora zmíněné sloučeniny podle vynálezu a současně orálně aplikovat /З-laktamové antibiotikum.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Protonová a C¹³ nukleární magnetická resonanční spektra v těchto příkladech byla měřena při 60, 90, 250 a 300 MHz za použití roztoků produktů v deuterochloroformu, deuteriumoxidu, perdeuteroacetonu nebo perdeuterodimeethylsulfoxidu, a polohy signálů se vyjadřují v ppm oproti tetramethylsilanu. Tvary signálů se označují následujícími zkratkami:

s singlet d dublet dd dublet dubletů t triplet q kvartet m multiplet š široký signál

Příklad 1

Allyl-6a- (N-methylpyrrol-2-yl) hydroxymethyl-l,l-dioxopenicilanát

520 mg (1,48 mmol) allyl-6a:-brom-l,l-dioxopenicllanátu se rozpustí v 10 ml suchého tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na —78 °C, přidá se к němu 0,52' ml 2,85M roztoku methylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu a směs se 5 minut míchá při teplotě —78 °C. Po přidání 162 mg (0,16 ml) N-methylpyrrol-2-karboxaldehydu se v míchání při teplotě —78 °C pokračuje ještě 20 minut, načež se směs vylije do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, ve vakuu. Získá se 466 mg surového produktu, který se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (9:1) jako elučního činidla. Získá se 180 mg (32 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,4 (s, 3H),

1,62 (s, 3H),

3,68 (s, 3H),

4,0-4,4 (s, 1H),

4,42 (s, 1H),

4,5-4,8 (m, 3H),

4 8 7 4 9

5,0-6,0 (m,. 4H),

6,0-6,7 (m, ЗН).

P ř í к 1 a ď 2

Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje za použití vždy příslušného aldehydu obecného vzorce

R¹³CHO

Získají se odpovídající sloučeniny obecného vzorce

R^j3 výtěžek _______________________(%}_________

ΪΙ.........П ³⁰

4..-, u·

Cl í

COGl·^

C₆H₅ 78

22
CH 73 i «’-СН	N : ‘4......—-/> Z<C../CCH2№CH2
eluční	JH-NMR (deuterochloroform,
činidlo*>	hodnoty δ v ppm)
A	6«;-isomer: 1,4 (s, 0,39H), 1,5 (s, 2,61H), 1,62 (s, 0,39H), 1,7 (s, 2,61H), 3,0 (šs, 1H), 4,0-4,4 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4,5-4,9 (m, 2H), 5,1-6,1 (m, 4H), 6,3-6,6 (m, 2H), 7.45 (m, ΊΗ),
A	Směs 6ai,8R- a 6a,8S-isomerů
A	1.4 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,50 a 2,60 (s, 3H), 4.1- 4,4 (m, 1H), 4.4 a 4,5 (s, 1H), 4,6-5,0 (m, 3H), 5.1- 6,0 (m, 4H), 6,0-7,2 (m, 4H),
A	1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,28 (šs, 1H), 3,8-4,2 (m, 1HJ, 4,35 (s, 1H], 4,45—4,8 (m, 3H), 5,0-6,1 (m, 4H), 7,3 (s, 5H),
В	1,3 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,04 (šs, 1H], 4,35 (s, 1H), 4.5— 4,85 (m, 3H), 5.1- 6,1 (m, 4H), 7.1- 7,4 (m, 1H), 7.6— 8,0 (m, 1H), 8.2- 8,7 (m, 2H),
В	1,3 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 4;4—6,8 (m, 3H), 5.1- 6,2 (m, 4H), 7.2- 7,5 (m, 2H), 8.2- 8,6 (m, 2H],

výtěžek (%) eluční činidlo*'

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm)

S0

1,25 (s, 0,75H), 1,35 (s, 2,25H),

1,55 (s, 3H), 3,3 (šs, 1H),

4,05 (dd, 1H), 4,3 (s, 1H),

4,3-4,8 (m, 3H),

5,0--·6,2 (m, 4H),

6,8-7,4 [m, 3H),

CHa=CH

21	1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,0 (šs, 1H), 3,7-4,0 (m, 1H), 4,4-4,8 (m, 4H), 5,0, 6,3 (m, 6H),
25	D	1,36 (s, 1,5H), 1,40 (s, 1,5H), 1,60 (s, 1,5H), 1,65 (s, 1,5H), 3.7 (s, 3H), 4,0-4,5 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,^-^4,,8 (m, 2H), 6.7 (s, 1H), 6,85 (s, 1H),
52	D	6a,8S-isomer: 1.4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,38 (dd, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,67—4,75 (m, 2H), 4,76 (d, 1H), 5,3-5,5 (m, 2H), 5,63 (d, 1H), 5,85—6,05 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7,8 (d, 1H); 6o,8R-isomer: 1,36 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,22 (d, 1H), 4,4 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 5,25—5,5 (m, 2H), 5,55 (d, 1H), 5,8-6,0 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 1H),
42	E	6a,8S-isomer: 1,44 (s, 3H, 1,62 (s, 3H), 3,68 (šs, 1H), 4,31 (dd, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,74 (d, 2H), 4,86 (d, 1H), 5,4 (m, 3H), 5,9 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,14 (m, 2H); IC: 3 482, 1 802 cm-1
57	A	Méně polární 6a,88--somer:
surový produkt	(méně polární	1,41 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),
9	isomer)	4,45 (s, 1H),
méně polární	F	4,4-4,8 (m, 4H),
isomer	(polárnější isomer)	5,2-5,6 (m, 3H),
8		5,7—6,3 (m, 1H),
polárnější isomer		7,35 (t, 1H), 8,85 (d, 2H); polárnější 6a,8R-isomer: 1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4.7- 4,9 (m, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,2-5,6 (m, 3H), 5.7— 6,3 (m, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,85 (d, 1H),

výtěžek (%) eluční činidlo*'

R¹³

JH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm)

N

W Kb)

Legenda:

%, první frakce (jeden isomer), % druhá frakce (směs dvou isomerů) směs isomerů 70 : 30 první frakce:

1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),

42—4,4 (m, 2H),

4,5-5,0 (m, 3H),

5,1—6,1 (m, 6H),

7,6 (d, 1H), 8,87 (d, 1H),

9,23 (s, 1H),

1,4 (s, 3H), 1,57 (s, 3H),

4,25 (m, 1H), 4,37 (s, 0,7H),

4,42 (s, 0,3H), 4,75 (m, 2H),

4.8 (d, 0,3H), 4,85 (d, 0,7H), 5,25—5,5 (m, 3H),

5.9 (m, 1H), 8,52 (m, 2H),

8,84 (m, 1H),

1,4 (s, 1H), 1,46 (s, 2H),

1.6 (s, 1H), 1,63 (s, 2H),

4,12 (m, 1H), 4,22 (m, 1H),

4,41 s 4,46 (s, 1H),

4,6-4,8 (m, 2H),

4.95 (d, 1H),

5,2—5,5 (m, 3H),

5,9 (m, 1H),

6.95 a 7,05 (s, 1H),

7,28 a 7,36 (s, 1H),

1,38—1,40 (d, 3H), 1,56—1,57 (d, 3H). 4,20—4,40 (m, 2H), 4,59—4,72 (m, 2H), 4,86—4,88 (d, 0,5H), 5,04—5,06 (d, 0,5H), 5,26—5,42 5,55—5,62 5,82—6,00 7,50—7,86 7,90—8,08 (m, 1H), 9,02—9,10 (m, 1H); IC: 1 800 cm¹ (m, 2H), (m, 1H), (m, 1H), (m, 1H), *' eluční činidla používaná při chromatografií na silikagelu:

A — chloroform — ethylacetát (9 : 1)

B — ethylacetátu — chloroform (7 : 3)

C — chloroform — ethylacetát (19 : 1)

D — chloroform — methanol (19 : 1)

E — chloroform

F — chloroform — ethylacetát (1

G — ethylacetát

1) **' jako výchozí aldehyd byl použit l-diethoxymethylimidazol-2-karboxaldehyd.

Příklad 3	se vysuší a zahustí se, Získá se 171 mg (75 proč,) žlutého krystalického produktu,
Allyl-6-(N-acetylpyrrol-2-yl) acetoxymethyl-l,l-dioxopenicilanát	íH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
210 mg (0,51 mmol] allyl-6-(N-acetylpyrrol-2-yl) hydroxymethyl-l,l-dioxopenicilanátu se rozpustí ve 3 ml tetrahydrofuranu, přidá se 0,16 ml acetanhydridu a 0,2 ml pyridinu, a směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti, Reakční směs se zředí vodou, extrahuje se methylenchloridem, extrakty	1.4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,15—4,3 (dd, 1H), 4.4 (s, 1H),

46—4,8 (m, 3H),

5.1— 6,0 (m, 3H),

6.1— 6,6 (m, 2H),

6,6—7,4 (m, 2H).

Příklad 4

Postupem podle předcházejícího příkladu se za použití 1,98 mmol allyl-6-fenylhydroxyi^(^1^]^^^l^-^:l,l^-dioxopenicilanátu, 4,2' mmol acetylchloridu a 0,4 ml pyridinu získá 0,7 g (84 %) allyl-6-fenylacetoxymethyl-l,l-dioxopenicilanátu ve formě nažloutlé pryskyřičnaté látky.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty.δ v ppm):

1.3 a 1,4 (s, 3H),

1,62 (s, 3H),

2,08 a 2,2 (s, 3H),

4.2 (dd, 1H),

4.4 (s, 1H),

4.5 (d, 1H),

4,65 (d, 2H),

6,25 (m, 1H),

7.3 (m, 5H).

Příklad 5

Allyl-6- (l-methylimidazol-2-yl )acetoxymethyl-l,l-dioxopenicilanát

472 mg (1,23 mmol) allyl-6-(1-methylimidazol-2-yl) hydroxymethyl-l,l-dioxopenicilanátu se acetyluje postupem podle příkladu 3, čímž se získá 392 mg (75 %) žádané acetoxysloučeniny ve formě směsi dvou isomerů.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1.4 (s, 1,5H),

1.5 (s, 1,5H),

1.6 (s, 1,5H),

1.7 (s, 1H),

2,2 (s, 3H),

3.7 (s, 1,5H),

3,75 (s, 1,5H), 4,0-6,0 (m, 8H),

6,3-6,5 (m, 1H),

6.8 (m, 1H),

7,0 (m, 1H).

Příklad 6

1,1-dioxid 6- (2-pyridyl) hydroxymethylpenícilanové kyseliny

A. Benzyl-6- (2-pyri<lyi l hydroxymethyl-1,1-dlox openicllanát teplotě místnosti. Podle chromatografie na tenké vrstvě obsahuje reakční směs určité množství sulfoxidu. Přidá se dalších 0,2 g m-chlorperbenzoové kyseliny a směs se míchá přes noc. Reakční směs se zředí methylenchloridem, postupně se promyje nasyceným roztokem thiosíranu sodného, vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a organická vrstva se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 330 miligramů žádaného benzylesteru ve formě hnědého olejovitého materiálu, který se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Elucí sloupce směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 11 : 9 se získá 60 mg žlutého olejovitého produktu.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,25 (s, 3H),

1,52 (s, 3H),

4,1 (dd, 1H),

4.5 (s, 1H),

4,72 (d, 1H),

5.5 (d, 2H),

5.8 (d, 1H),

7,1-8,0 (m, 3H),

8.5 (m, 1H).

B. Suspenze 118 mg 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru v 10 ml tetrahydrofuranu a 4 ml vody se 20 minut předhydrogenovává za tlaku vodíku 0,3 MPa. K výsledné suspenzi se přidá 130 mg benzylesteru, připraveného výše v části A, ve 4 ml stejné směsi tetrahydrofuranu a vody. Směs se 30 minut hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa, pak se přidá dalších 129 mg 10% paládia na uhlí a v hydrogenaci za tlaku 0,35 MPa se pokračuje ještě 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Lyofilizací vodné vrstvy se získá 85 mg žádané kyseliny.

Ή-NMR (deuteriumoxi1, hodnoty δ v ppm):

1.3 (s, 3H),

1.5 (s, 3H),

4.4 (s, 1H),

5,0—5,35 (m, 2H),

5.9 (d, 1H).

IC (КВМесЬтка):

620, 1731, 3 407 cm“¹.

Příklad 7

Allyl-6- (2-thlazolyl) acetoxymethyl-l,l-1ioxopenicilanát

K roztoku 0,40 g benzyl-6-(2-pyridyl )hydroxymethylpenicilanátu v 5 ml methylenchloridu se přidá 0,20 g m-chlorperbenzoové kyseliny a směs se 1 hodinu míchá při

28

Postupem popsaným v příkladu 3 se 0,5 gramu (1,29 mmol) allyl-6-(2-thiazolyl)hydroxymethyl-l/l-dioxopenicilanátu (připraven v příkladu 2) acetyluje 0,396 g (3,88 mmol) acetanhydridu a 0,307 g (3,88 mmol) pyridinu v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zředí methylenchloridem a promyje se vodou do neutrální reakce (pH 6,0—6,5). Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 0,688 g žádaného acetátu.

1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,52 (s, 3H),

1,70 (s, 3H),

2.35 (s, 3H),

4,4-4,6 (m, 2H),

4,6-5,0 (m, 3H),

6,2-6,4 (m, 3H),

6,65 (d, 1H),

7.4 (d, 1H),

7,8 (d, 1H).

Příklad 8

Tetrabutylamonium-6- [ D- (2-/l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino/-2-fenylacetamido) jpenicilanát

Do 300 ml chloroformu se vnese 39,3 g trihydrátu 6- [ D- (2-amino-2--e ny lac e tamido) ípenicilanové kyseliny, přidá se 50 ml vody a pH směsi se přidáním 40% vodného roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu upraví na hodnotu 8,5. Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se nasytí síranem sodným a extrahuje se čerstvým chloroformem. Extrakty se spojí s původní spodní vrstvou směsi a směs se odpařením rozpouštědla zahustí na celkový objem 250 ml.

K tomuto koncentrátu se přidá 150 ml methyl-acetoacetátu a 30 g bezvodého síranu hořečnatého, směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se nechá usadit a teplá organická vrstva se oddekantuje. Čirý chloroformový roztok se nechá zchladnout, čímž se ve výtěžku 52' % získají krystaly sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 182 až 184 °C.

4H-NMR . (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

(m, 4H),

1,88 (s, 3H),

3,1-3,6 (m, 8H),

3,6 (s, 3H),

4,17 (s, 1H),

4,58 (s, 1H),

5,05 (d, 1H),

5,38—5,6 (m, 2H),

6,78 (d, 1H),

7.35 (s, 5H),

9.4 (d, 1H).

Příklad 9

Tetrabutylamonшm-5- [ D- (2-/l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino/-2-/4-hydroxyfenyl/acetamido) jpenicilanát

K 300 ml dichlormethanu se přidá 41,9 g trihydrátu 6- (2-amino-2-/4-hydroxyfenyl/acetamido)penicilanové kyseliny a 50 ml vody, a 40% vodným tetrabutylamoniumhydroxidem se pH směsi upraví na hodnotu 8,5.

Směs se rozdělí na tři vrstvy. Horní vrstva se oddělí, nasytí se síranem sodným a extrahuje se dichlormethanem. Extrakty se spojí s původní prostřední vrstvou a spodní vrstvou, a výsledná směs se odpaří ve vakuu na olejovitý zbytek, který zkrystaluje při trituraci s acetonem. Získá se 44,6 g tetrabutylamonшm-5- (2-amino-2-/4-hydroxyf enyl/acetamido) penicilanátu.

Shora připravená sůl se přidá k 150 ml methyl-acetoacetátu a suspenze se zahřívá zhruba na 65 °C tak dlouho, až přejde na čirý roztok (8 minut). Směs se nechá zchladnout a · vyloučený pevný materiál se odfiltruje. Tento pevný materiál poskytne po promytí nejprve acetooctanem methylnatým a pak diethyletherem 49,25 g krystalického tetrabutylamonшm-5 - · [ 2- (l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino )-2-( 4-hydr oxyf enyl) acetamido ] penicilanátu.

Příklad 10

A. Kalium- (6ka,8S )-6-( pyrimidin-2-yl) hydroxymethylll,l-dioxopenicilanát

K roztoku 300 mg (0,79 mmol) prvně vymytého isomeru allyl-5a-(pyrimidin-2-yl) hydroxymeehyl-ůl-dioxopenicilanátu (viz příklad 2) ve 4 ml ethylacetátu se přidá 30 miligramů tetrakis (trifenylfosfin) paládia(O) a 30 mg trifenylfosfinu. Směs se pod dusíkem míchá až do rozpuštění reakčních činidel (5 až 10 minut) a pak se k ní přidá 1,57 ml (0,79 mmol) kalium-2-ethylhexanoátu v ethylacetátu. Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, filtrační koláč se promyje ethylacetátem a vysuší se. Získá se 53 mg žlutého pevného materiálu. Z filtrátu se ethyletherem vysráží další podíl produktu o hmotnosti 152 mg. Celkový výtěžek činí 69 proč.

iH-NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty ó v ppm):

1.33 (s, 3H),

1,44 (s, 3H),

3,77 (s, 1H),

3,95 (dublet dubletů, J = 2, J = 6, 1H),

4,89 (d, J = 2, 1H),

5,1 (d, J = 6, 1H),

6.33 (s, 1H),

7,48 (t, J = 4, 1H),

8,84 (d, J ·— 4, 2H).

30

B. Kalium- (6a,8R) -6- (pyrimidin-2-yl) hydroxymethyl-l,l-dioxopenicilanát

Roztok 300 mg (0,79 mmol) druhého vymytého isomeru aliyi-6ai-(pyrimidln-2-yi)hydroxymethylll,l-dioxopenicilanátu (viz příklad 2) se shora popsaným postupem převede na odpovídající draselnou sůl. Získá se 236 mg (79 %) produktu.

¹H-NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

1,30 (s, 3H),

1,42 (s, 3H),

3,65 (s, 1H),

4,60 (dd, K = 2, J = 8, 1H),

4,75 (d, J = 2, 1H),

5,15 (d, J = 8, 1H),

7,47 (t, J = 4, 1H),

8,85 (d, J = 4, 2H).

Příklad 11

A. Allyl- (6a,8S )-6-( pyrimidin-2-yl) acetoxymethylll,l-dioxopenicilanát

K roztoku 785 mg (2,1 mmol) prvně vymytého isomeru allyl-6a-(pyrimidin-2-yl)hydroxymethylil,l-dioxopenicilanátu (viz příklad 2) ve 4 ml methylenchloridu se přidá 0,45 ml (5,6 mmol) pyridinu a 0,53 ml (5,6 mmol) acetanhydridu, směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 30 ml methylenchloridu a extrahuje se sedmkrát vždy 60 ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a zfiltruje se. Po odpaření ve vakuu se získá 813 mg (92 %) sloučeniny uvedené v názvu.

*H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

M (s, 3H),

1,6 (s, 3H),

2,2 (s, 3H),

4.45 (s, 3H),

4.45 (dd, 1H),

4,75 (m, 2H),

4,95 (d, 1H),

5,2-5,6 (m, 2H),

5,7-6,3 (m, 1H),

6.45 (d, 1H),

7,35 (t, 1H),

8,85 (d, 1H).

B. Allyl- (6a,8R )-6-( pyrimidm-2-yl) acetoxymethylll,l-dioxopenicilanát

Acetylací isomeru anyl^ai-ípyrimidln^-yl) hydroxymethyl-l,l-dioxopenicilanátu, který byl vymyt jako druhý (viz příklad 2) za použití shora popsané metody se získá sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 88%.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1.4 (s, 3H),

1,6 (s, 3H),

4,45 (s, 1H),

4.50 (dd, J = 1, J = 8, 1H),

4,75 (m, 2H),

4.8 (d, J = 1, 1H),

5,25—5,6 (m, 2H),

5,7-6,3 (m, 1H),

6.4 (d, J = 8, 1H),

7,35 (t, J = 6, 1H),

8.8 (d, J = 6, 1H).

Příklad 12

A. Kalium- (6a,8S )-6-( pynmidin-2-yl) acetoxymethylil,l-dioxopenicllanát

Roztok 789 mg (1,86 mmol) allyl-(6a,8S)-6- (pyrimidin-2-yl) acetoxymethyl-l,l-dioxopenicilanátu ve 4 ml ethylacetátu se podrobí reakci popsané v příkladu 10, za vzniku 342 mg (43 %) žádané draselné soli, která se vyčistí preparativní středotlakou kapalinovou chromatografií za použití směsi vody a acetonitrilu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Získá se 105 mg produktu, jehož čistota podle vysokotlaké kapalinové chromatografie činí 85 %.

B. Kalium- (6«,8R) -6- (pyrimidin-2-yl) acetoxymethylll,l-dioxopenicilanát

Analogickým způsobem se podrobí reakci roztok 666 mg (1,57 mmol) allyl-( 6oi,8R)- (pyrimidin-2-yi) acetoxymethyl-l,l-dioxopenicilanátu za vzniku 339 mg (51 %) surového produktu, který po vyčištění preparativní středotlakou kapalinovou ' chromatografií poskytne za použití směsi vody a acetonitrilu (9:1) jako elučního činidla 162 miligramů čistého isomeru.

Ή-NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

1,34 (s, 3H),

1,44 (s, 3H),

2,17 (s, 3H),

3,65 (s, 1H),

4,15 (dd, J = 2, J = 8, 1H),

4,97 (d, J = 2, 1H),

6,27 (J = 8, 1H),

7.50 (t, J = 5, 1H),

8,85 (d, J = 5, 2H).

ri

Postupem podle příkladů 3 nebo 11 se za použiti vždy příslušného esteru 1,1-dioxopenicilanové kyseliny substituované v poloze zbytkem R¹³CHOH jako výchozího materiálu připraví následující acetylované estery:

CCOCH? n

Zr—N—i>ch₃ '''С00СН₂СН=СН₂

O'

R13	stereochemie na Cg a Cg
	směs 6a,8S a
	6a, 8R

výtěžek (%) ⁴H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm)

100

1,43 (s, 3H), 1,63 (s, 3H),

2,25 (s, 3H), 4,51 (m, 2H),

4,79 (m, 2H), 5,43 (m, 2H),

5,98 (m, 1H), 6,65 (d, 1H],

7.5 (m, 3H), 7,98 (s, 1H),

8,30 (m, 2H),

směs 6a,8S a

6a,8R v poměru 60 : 40

1,4 (s, 1,8H), 1,43 (s, 1,2H),

1,56 (s, 1,2H), 1,62 (s, 1,8H),

2.2 (s, 1,2H), 2,3 (s, 1,8H),

4,35 (m, 1H), 4,4 (s, 0,6H),

4,43 (s, 0,4H), 4,78 (d, 0,6H),

4.8 (d, 0,4H),

5,3-5,5 (m, 2H),

5,8—6,05 (m, 1H),

6.3 (m, 1H), 7,45 (d, 1H),

8,82 (d, 1H), 9,25 (m, 1H), směs 6a,8S a

6a,8R v poměru : 40

1.4 (s, 1,8H), 1,5 (s, 1,2H),

1.6 (s, l,8Hj, 1,65 (s, 1,2H),

2,2 (s, 1,2H), 2,26 (s, 1,8H], 4,23 (dd, 0,4H), 4,35 (dd, 0,6H),

4.4 (s, 0,6H), 4,45 (s, 0,4H), 4,68 (m, 2H), 4,74 (d, 0,6H), 5,0 (d, 0,4H), 5,35 (m, 2H),

5.9 (m, 1H), 6,45 (m, 1H),

8.6 (m, 2H), 8,75 (m, 1H).

Příklad 14

Za použití postupu podle příkladu 10 se

8-acetoxy-3-karbonyloxyallylestery z příkladů 5 a 13 převedou na draselné soli níže uvedeného obecného vzorce

R1.3 stereochemie na Сб a Ca výtěžek (%) ^XH-NMR (deuteriumoxid, hodnoty 6 v ppm)

6a,8S a 6a,8R v poměru 65 : 35	57 (surový produkt) 21 (po vyčištění chromatografií, směs isomerů )M	vyčištěný produkt: 1.45 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1.25 (s, l,05H), 1,32 (s, 1,95H), 4.25 (s, 0,65H), 4,28 (s, 0.35H), 4,37 (dd, 0,65H), 4.45 (dd, 0,35H), 5.15 (d, 0,65H), 5,2 (d, 0,35H), 6.25 (d, 0,65H), 6,35 (d, 0,35H), 7,73 (m, 1H), 8,85 (m, 1H), 9.15 (m, 1H),
6a,8S a 6a,8R v poměru 6 : 1	64	1,44 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,2 (s, 0,4H), 2,24 (s, 2,6H), 3,8 (s, 3H), 4,27 (s, 1H), 4,4 (dd, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,45 (d, 0,15H), 6,5 (d, 0,85H), 7,07 (s, 0,15H), 7.1 (d, 0,85H), 7,16 (s, 0,15H), 7.2 (d, 0,85H); IČ (KBr-technika): 3 409, 1786, 1 740 1 620 СИГ1
6a,8S a 6a,8R v poměru 30 : 70	84 1,3 (s, 2,1H), 1,34 (s, 0,9H), (surový produkt) 1,42 (s, 3H), 2,13 (s, 0,9H), 43 2,2 (s, 2,1H), 3,66 (s, 0,7H), ' (po chromatografií) 3,7 (s, 0,3), 4,1 (dd, 0,3H), 4,95 (d, 0,7H), 5,07 (d, 0,3H),

6,24 (d, 0,3H), 6,36 (d, 0,7H),

8,7 (s, 2H), 8,8 (s, 0,7H),

8,83 (s, 0,3H);

IC (KBr-technika):

468, 1 781, 1746, 1 623 cm'¹ ’ chromatografie prováděna na koloně s С₁₈ (C₁₈ == monooktadecylsilikát)

Příklad 15

Kalium-6- (imidazol-2-yl) hydroxymethyl-1,1-dioxopenicilanát

Směs 141 mg (0,38 mmol) allyl-6-(imidazol-2-yl)hydroxymethyl-l,l-dioxopenicilanátu (směs isomerů zůskaná v příkladu 2), 12 mg tetrakís(trifenylfosfin)paládia(O), 12 miligramů trlfenylfosfinu, 0,76 ml (0,38 mmol) kalium-2-ethylhexanoátu a 2 ml ethylacetátu se pod dusíkem 1 hodinu míchá. Odfiltrováním vysráženého produktu se získá 143 mg (100 %) žluté pevné látky, která podle vysokotlaké kapalinové chromatografie obsahuje dva isomery.

IC (KBr-technika):

382, 1 780, 1 728 a 1 615 cnr‘.

Příklad 16

A. Benzyl-6- (2-thiazony 1) hydroxymethyl-1,1-dioxopenicilanát

Roztok 17,79 g (44 mmol) benzyl-6a-brom-1,1-dioxopenicilanátu ve 250 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě —78 °C nechá reagovat s ekvimolárním množstvím methylmagneslumbromidu, po jednominutovém míchání se přidá ekvimolární množství thla248749 zol-2-karboxaldehydu a v míchání se pokračuje ještě 10 minut. Přidá se ekvimolární množství kyseliny octové, reakční směs se 5 minut míchá a pak se vylije do 500 ml vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem, extrakty se promyjí vodou a po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Získá se 16,93 g (89 %) surového produktu, který na chromatogramu na tenké vrstvě dává dvě skvrny. Tento surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (96 : 4) jako elučního činidla.

Získá se 4,72 g polárnějšího isomeru, 2,98 gramu méně polárního isomeru a 0,5 g směsi isomerů (celkový výtěžek 43 %).

tografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (9 : 1) jako elučního činidla získá 2,464 g méně polárního isomeru a 3,029 g polárnějšího isomeru.

Polárnější isomer:

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

Polárnější isomer:

1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,25 (s, 3H),

1.55 (s, 3H),

4,3 (dd, 1H),

4,45 (s, 1H),

4,65 -(šs, 1H),

4,9 (d, 1H),

5.2 (m, 2H),

5.55 (d, 1H),

7.35 (m, 6H),

7.75 (d, 1H).

Méně polární isomer:

Ή-NMR ' (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1.2 (s, 3H),

1.5 (s, 3H),

4.35 (m, 2Ή),

4.75 (d, 1H),

5.1 (m, 2H),

5,55 (d, 1H),

7.2 (m, 6H),

7.6 (d, 1H).

B. Difenylmethyl-6- (2-thiazolyl) hydroxymethyl-l,l-dioxopenicilanát

Shora popsaný postup se opakuje s tím, že se použije 20 mmol difenylmethyl-6a>

-brom-l,l-dioxopenicilanátu a odpovídající množství ostatních reakčních složek. Z reakčního produktu se po vyčištění chroma1,06 (s, 3H),

1,52 (s, 3H),

4,1—4,3 (m, 1H),

4,42 (s, 1H),

4,76 (d, 1H),

5,45 (d, 1H),

6.82 i(s, 1H),

7,05—7,3 (m, 11H),

7,56 (d, 1H).

Méně polární isomer:

1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):

1,2 (s, 3H),

1.65 (s, 3H),

4,35 (dd, 1H),

4,55 (s, 1H),

4.83 (d, 1H),

5.65 (dd, 1H),

6,95 (s, 1H),

7^-7,4 (m, 11H),

7,75 (d, 1H).

ří

Postupem podle části A příkladu 3 se za použití vždy příslušného chloridu kyseliny obecného vzorce R1“C1 nebo anhydridu odpovídající kyseliny, a příslušného esteru 1,1-dioxo^enicilanové kyseliny substituované v poloze 6 zbytkem R¹³CHOH, získaného výše, se připraví následující sloučeniny:

^CH3

COOR*

R^a R¹³ r¹⁸ stereochemie na Cg Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm) ' O 1,3 (t, 3H), 1,4 (s, 1H),

II 1,65 (s, 1H),

СбН5 2-thiazolyl C2H5C— (R) 2,55 (kvartet, 2H),

~x bU CO	,—ζ	X X
CM	X	rH rH
~ cT	CO	~ r.
ел Й		„ Ό cn
	4-Γ
Гх LO	'—'	ин К CM IO
CM^CO	co	S’H 0
LO (x?	r-í	. г Я Ю “

г-1

XX¹ co co «5 a hh cn tf íS^r _ω ό к® Sk : -¹ — | — — ι>- Ό unin m οηω I in cmcx cq co lo ·φ r-ι tx r-Γ r-Γ

Φ co tx řx

ο—ω

O m X

CM

O

TO O u a '>> 4-» > o Д >ф P<

'>» Д > ω P<

'>>

> o >N

Pí

O—O o IO K CM O

S rno *—'«n —' I in tx 00 CO t\ N rH © CO tx СП r-T r-T CT m LO LO cc tx

°~x

o

CM

Kl X o

ř—<	«„I	f-4	г—1
>?	>>	>»
	—
0	O	O	0
N	N	N	N
S	.2	s	2
2	Ξ	S	Λ
4-»	+-»	+>	•w
CM	CM	CM	CM

>aT N tí >.	д ча χ; u 2 X	>5? о Ё
2’1	._____ f-i
>CD Λ	'co
0 § Qoo	tí N	0
4D	Λ
N 2	2	N
u—, O Г-Н	N
СЛ	*

r—1 r—I CO stereochemie na C₈ ^XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm) (R) 1,18 (m, 3H), 1,28 (m, 3H), polárnější výtěžek 1,33 (s, 3H), 1,52 (s, 1H), % 2,6 (m, 1H),

X τ—1	2^			~ Д rc		X CM
	E	Д		Днем
τί	co	CM		co -
				Ό ω		Ό
oo CM	σΓ	~ СЛ	z—í	σΤ Ό		<—/
'—'	>—>'—'	ж	'CM	27	ю
	r-4	£ CM^ uo	CM tH	CO CD ю r-Γ -	Ж CD	r-i^ 00

to

Pí

487 49 ;

Příklad 18

A. (6as,8R)-6- (thiazol-2-yl) propionylojymethyl-l,l-dioxopenicilanová kyselina

Směs 1,89 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru a 20 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 9 : 7 se-: · nasytí vodíkem a přidá se k ní roztok 689!·· · mg· (1,4 mmol) benzyl-(6a,8R)-6-thiazol-2-'yl)propionyloxymethylll,l-dioxopenicilanátu ve 13 ml tetrahydrofuranu a 7 ml vody. · Výsledná směs se 20 minut hydrogenuje · za. · tlaku 0,1 MPa, načež se katalyzátor odfiltruje a filtrát se extrahuje třikrát vždy 200 mililitry ethylacetátu. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 330 mg žlutého pevného ·produktu.

Β. (6a,8R )-6-( thiazol-2-yl) benzoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se získá shora popsaným způsobem ve ' výtěžku 57 proč, z odpovídajícího benzylesteru.

Ή-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

1,38 (s, 3H),

1.55 (s, 3H),

4,25 (s, 1H),

4,44 (dd, 1H),

5,05 (d, 1H),

6,68 (d, 1H),

7,4 (t, 7H),

7.55 (t, 1H),

7,58 (d, 1H),

7,7 (d ,1H),

7,95 (d, 1H);

IČ (K^i^--^(^e^l^]^ika):

473, 1 782, 1729, 1 622 cm-¹.

Příkla d 19

A. (6a,8S) -6- (thiazol-2-yl) ethoxykarbonylrxymethyl-l,l-dirxrpenicilanová kyselina

K roztoku 557 mg (0,954 mmol) difenylmethyl- (6a,8S )-6-( thiazol-2-yl) ethoxykarmililitrech methylenchloridu se přidá 0,62 mililitru (5,72 mmol) anisolu, směs se ochladí na —5 °C a během 15 minut se k ní poměru přidá směs 382 mg (2,86 mmol) bezvodého chloridu hlinitého a 2 ml nitromethanu. Reakční směs se zředí 50 ml ethylacetátu, přidá se k ní voda a hodnota pH se upraví na 7,5. Vodná vrstva se oddělí, okyselí se na pH 3 a extrahuje se ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědla se zís ká sklovitý zbytek, který se rozpustí .'^;v ethyletheru. Roztok se zfiltruje a-^!.-k· filttátu se k vysrážení prodůktu přitáh hexaru Po odfiltrování pevného· podílu a tvysašenlí se získá 211 mg · (53 %i) · žádaného)·, produktu.

Ή-NMR · (300 MHz, d+iateBochloroďĎrni, hodnoty · á‘v ppm):,

1,40 (t,· · 3H ·),:

1-53· (s, · 3H),

1,674š; 3H),

4,28--4,42.·. (m, 3H-),1·

4,50' (s, 1H),

4.92 (s, 1H),

6,58 (d, 1H),

7.53 (d, 1H-),

7.93 (d, 1H'). .

IC (КВа^ескйгКа):

443, 1 797, 1 754 cm.

B. Oppkuje 'hora popsaraE postup · tím, že se použije (6a,8R)-isomer výchozího · difenylmethylesteru, připravený v příkladu 17. Získá se odpovídající ^^)-^mer 6- (thiazol-2-y 1) ethoxykar bonyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanové kyseliny.

Ή-NMR (300 MHz, deuterrchloaofram, hodnoty δ v ppm):

1,34 (t, 3H),;

1.53 (s, 3H),;

1,65 (s, 3H),:

4,2-4,4 (m, 3H),

4,44 (s, 1H),

5,04 (s, 1H),

6.67 (d, 1H),

7.53 (d, 1H),

7,90 (d, 1H).

IČ (КВа^есЬтка):

418, 1803,51750 cm^f

Příklad 2 0'

Postupem podle příkladu 15 se za použití vždy příslušného allylesteru, připraveného v příkladu 17, jako výchozího mateaiálu získají následující draselné soli:

stereochemie na C₈

R13

R18 ^fH-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm)

2-thiazolyl

(S) 1,46 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), + 4,35 (2s, 1H), 5,2 (d, 1H), (R) 7,05 (d, 1H),

7.7- 8,0 (m, 2H),

8.7- 9,5 (m, 3H),

2-thiazolyl

O

II (CH₃)₂CHC

1,13 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), (S) 1,33 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), výtěžek 90 % 2,65 (m, 1H), 3,73 (s, 1H),

4,23 (dd, 1H), 4,93 (d, 1H), 6/50 (d, 1H), 7,85 (m, 2H); IC (KBr-technika):

777, 3 472, 3 447, 3 402, 3 270, 1783, 1746, 1621 cm¹ (R) 1,17 (d, 3H), 1,20 (d, 3H), výtěžek 27 % 1,44 (s, 3H), 2,69 (m, 1H),

3,68 (s, 1H), 4,12 (dd, 1H), 7,84 (m, 2H);

IC (KBr-technika):

543, 3 498, 3 437, 3 348,3 415, 3 270, 3 119, 1 917, 1 783, 1 745, 1718, 1619 cm“¹

Příklad 21

Níže uvedené složky se v následujících poměrech mísí až do vzniku homogenní práškové směsi:

	složka	hmot, díly
(a)	kalium-(6#,8R )-6-( 2-thiazoJyl )acetoxymethyl-1,1-dioxopenicilanát	1,0
(b)	ampicilin-trihydrát	1,0
(o)	laktosa	0,5
(d)	polyethylenglykol o střední molekulové
	hmotnosti 4 000	3,0

Směsi (1 375 mg) se plní tvrdé želatinové kapsle o vhodné velikosti. Získají se kapsle obsahující 250 mg účinné látky. Příslušnou úpravou dávky při plnění a výběrem kapsle o vhodné velikosti se získají kapsle s vyššími nebo nižšími dávkami účinných látek. К získání kapslí, v nichž hmotnostní poměr účinných látek je různý od jedné se příslušně změní hmotnosti používaných účinných látek. Tak například se shora uvedené složky smísí v hmotnostním poměru 0,75, 1,5, 0,5 a 3,0 a do každé kapsle se dávkuje 1700 mg směsi. Tímto způsobem se získají kapsle obsahující 225 miligramů složky (a) a 450 mg složky (b).

Obdobně je možno kombinovat další inhibitory /З-laktamasy podle vynálezu s jinými běžnými /З-laktamovými antibiotiky vhodnými к orální aplikaci.

Příprava A

Allyl-6ai-brom-l,l-dioxopenicilanát (i) 1,1-dioxid 6a-brompenicilanové kyseliny

К suspenzi 20,26 g (0,0517 mmol) 1,1-dioxidu 6,6-dibrompenicilanové kyseliny v 80 mililitrech vody se po částech přidá 13 g (0,155 mol) pevného hydrogenuhličitanu sodného. Bouřlivý vývoj plynu se reguluje přidáváním ethylacetátu. К reakční směsi se pak po částech přidá 6,76 g (0,062 mol) pevného hydrogensiřičitanu sodného, směs se 35 minut míchá a pak se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1,0. Okyselená směs se zředí ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.

Zbytek se trituruje s chloroformem a směs se zfiltruje. Získá se 6,72 g světle žluté pevné látky. Dalších 3,2 g produktu se získá zahuštěním filtrátu a zpracováním zbytku chloroformem.

(ii) К 6,352 g materiálu, který byl výše izolován jako první, ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 1,76 ml (20,3 mmol) allylbromidu, 2,83 ml (20,3 mmol) triethylaminu a 0,2 g hydrogenuhličitanu sodného a směs se v dusíkové atmosféře 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Po přidání vody se směs extrahuje ethyletherem, extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 4,60 gramů (64 %) žádaného esteru ve formě oleje.

⁴H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1.4 (s, 3H),

1,6 (s, 3H),

4.4 (s, 1H),

4.6 (d, 1H),

4.7 (d, 2H],

5,15 (d, 1H),

5,1—5,95 (m, 3H).

Příprava В

2-formyl-l-methylimidazol (i) 2-hydroxymethyl-l-methylimidazol

Směs 50 g 1-methylimidazolu a 100 ml 37% formaldehydu (hustota 1,08) se vnese do nerezového autoklávu o obsahu 300 mililitrů a 17 hodin se zahřívá na 150 °C (teplota lázně). Autokláv se ochladí v ledu, směs se vyjme, zahustí se ve vakuu a zbytek se přes noc skladuje při teplotě 4 stupně Celsia. Vzniklá směs krystalů a oleje se zfiltruje, bezbarvý krystalický produkt se promyje ethylacetátem a vysuší se ve vakuu. Získá se 14,60 g žádaného produktu. Druhý podíl produktu o hmotnosti 6,48 g se získá zpracováním matečných louhů. Celkový výtěžek činí 21,08 g (31 %).

(ii) К roztoku 4,96 g (43,9 mmol) 2-hydroxymethyl-l-methylimidazolu v 50 ml dioxanu se přidá 4,90 g (44,1 mmol) oxidu seleničitého, směs se postupně míchá 5 hodin pří teplotě 85 až 90 °C, pak 36 hodin při teplotě. místnosti, 8 hodin při teplotě 85 stupňů Celsia a nakonec 15 hodin pří teplotě místnosti, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu Získá se 4,81 g surového aldehydu, který destilací poskytne 2,11 gramů produktu ve formě bezbarvých krystalů,. O. teplotě varu 65 °C/373 Pa.

Příprava C

4-formylpyriinidin

К roztoku 10 g (0,106 mol) 4-methylpyrimidinu ve 100 ml dioxanu se při teplotě místnosti přidá 11,8 g oxidu seleničltého a směs se 15 hodin zahřívá na 100 °C. Po přidání dalších 2,5 g oxidu seleničltého se v zahřívání pokračuje ještě 1 hodinu, pak se směs ochladí, zfiltruje se a filtrační koláč se promyje ethylacetátem. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a odpaří se vevakuu к suchu. Zbylý tmavý olej se vyjme methylenchloridem, roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek poskytne po krystalizací z malého množství methylenchloridu aldehyd uvedený v názvu.

íH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

7,87 (dd, 1H),

9,06 (d, 1H),

9,43 (d, 1H),

10,0 (s, 1H).

Příprava D

Dlfenylmethyl-6as-brom-l,l-dioxopenicilanát

К roztoku 21,557 g (0,1 mol) difenyldiazomethanu ve 400 ml suchého tetrahydrofuranu se během 30 minut po částech přidá 31,2 g (0,1 mol) 6®-brom-l,l-dioxopenicilanové kyseliny. Probíhající reakce je mírně exotermická. Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu. Po přidání 400 ml ethyletheru se výsledná směs skladuje při teplotě 4 °C. Po 18 hodinách se nevytvoří žádné krystaly. Směs se tedy zahustí ve vakuu, čímž se získá 51,2 g žluté pevné látky, která se podrobí chromatografii na silikagelu. Elucí chloroformem se získá 14,86 g bezbarvého sklovitého produktu.

^]H-NMR (deuterochloroform, hodnoty ó v ppm):

1.26 (s, 3H),

1,57 (s, 3H),

4,55 (s, 1H),

4,70 (d, 1H),

5,13 (d, 1H),

6,9 (s, 1H),

7.27 (s, 10H).

Příprava E

Benzthiazol-2-karboxaldehyd

Roztok 10 g (0,074 mol) Čerstvě destilovaného benzothiazolu (teplota varu 82 °C/ /267 Pa) ve 250 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkem ochladí na —78 °C, při této teplotě se 15 minut míchá, načež se к němu během 15 minut přikape 29,6 ml (0,074 mol), 2,5M n-butvllithia. V míchání se pokračuje ještě 25 minut, pak se přidá 8,6 ml (0,111 mol) dimethylformamidu a směs se 1 hodinu míchá. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se 200 g ledu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vodný zbytek se extrahuje pětkrát vždy 100 ml ethylacetátu, extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zahustí se na malý objem a koncentrát se chromatografuje na sloupci silikagelu. Elucí sloupce směsí chloroformu a ethylacetátu (96 : 4) se získá 8,4 g žádaného aldehydu o teplotě tání 74,5 až 75 stupňů Celsia.

ípI-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

7,54 (m, 2H),

7,97 (m, 1H),

8,21 (m, 1H),

10,1 (s, 1H).

Za použití shora popsaného postupu se analogicky připraví rovněž následující aldehydy.

výchozí látka

X) aldehyd

CX

CH..

/ 5 \_......z * / — .A/

T cwo

CX

I -......Al)

I

Ч^- 'СН Q výtěžek (%) jantarově zbarvený olej o teplotě varu 120—122 °C/ /3 333 Pa

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty V v ppm)

4,2 (s, 3H), 8,05 (s, 1H),

10,00 (s, 1H), (cccÁ.h

1,2 (t, 6H),

3,6 (kvartet, 2H),

3,64 (kvartet, 2H),

6,95 (s, 1H), 7,21 (d, 1H),

7,55 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).

% reakcí *· připravena v pevné formě ve výtěžku didem v ethanolickém ethoxidu sodném **' připravena z imidazolu a ethyl-orthoformiátu postupem, který popsali Curtis a spol., J. Org. Chem. 45, 4 038 (1980).

lH-l,2,4-triazinu s methyljoPříprava F

Pyrazin-2-karboxaldehyd

Pyrazin-2-karboxylová kyselina se esterifikuje pětihodinovým záhřevem s methanolickou kyselinou sírovou k varu pod zpětným chladičem. Methanol se odpaří . ve vakuu odparek se zředí methylenchloridem a neutralizuje se hydrogenuhličitanem sodným na pH 7,5. Zahuštěním vysušené organické vrstvy se ve výtěžku 84 % získá methyl-pyrazin-2-karboxylát ve formě špinavě bílé pevné látky, která po překrystalování ze směsi isopropanolu a ethyletheru poskytne žluté jehličkovité krystaly.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

4,1 (s, 3H),

8,93 (m, 2H),

9,47 (m, 1H).

g (0,145 mol) tohoto methylesteru se rozpustí v 600 ml suchého tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na —78 °C a během 15 minut se k němu přikape roztok 5,8 g 98% lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Směs se 30 minut míchá při teplotě —78 °C, pak se k ní přidá 20 ml kyseliny octové a výsledná směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se roztřepe mezi 30 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a chloroform, spojené organické vrstvy se promyjí vodou a po vysušení se odpaří. Získá se

8,53 g suroovho ppodnutu, který sej vv^yčití chromatografií na sloupci silikagelu. Elucí sloupce směsí methylenchloridu a ethy^cetátu v poměru 4 : 1 se zítká 5,02 g produktu ve formě světle žlutých jehličkovitých krystalů.

Ή-NMR (deutero^o^o™, hodnoty δ v ppm):

8,38 (m, 2H),

8.7 (šs, 1H),

9.7 (s, 1H).

Příprava G

2-fenyl-l,2,3-triazol-4-karboxaldehyd

0,34 mol acetondikarboxylové kyselive 100 ml vody nechá při teplotě 0 °C reagovat s 0,58 mol dusitanu sodK reakční směsi se pak k · vysrážení (i) ny se až 10 ného.

produktu přidá zředěná kyselina dusičná. Ve výtěžku 46 % se získá žádaný dioxim, tj. l ,3-xioximmo-x-oxopropan ve formě červenožlutě zbarvených krystalů.

(ii) 0,158 mol tohoto didximu .se ve 170 mililitrech ethanolu nechá 30 minut reagovat při teplotě 70 °C s ekvimolárními množstvími fenylhydrazin-hydrochldridu a octanu sodného. Po přidání 170 ml vody se směs zahřeje na 85 °C, zahustí se na objem 250 ml a ochladí se. Získá se 24,7 g žádaného fenylhydrazonu.

Ή-NMR (perdeuteroaceton, hodnoty δ v ppm]:

7.3 (m, 5H),

7.9 (s, 1H),

8,6 (s, 1H),

10,5 (šs, 1H),

11,4 (šs, 1H),

12.3 (s, 1H).

(iii) 24,7 g · (0,119 molpshora připraveného dioxim-fenylhydrazonu se při teplotě místnosti 30 minut míchá s 500 ml acetanhydridu, směs se vylije do vody, 20 minut se míchá a pak se zfiltruje. Výsledný surový produkt se překrystaluje ze směsi benzenu a ethylacetátu, ' čímž se získá 15,47 gramu (52 °/o) monoacetátu vzorce

HON CH—C(=NNHC_(;H5)CH · NOCOClT;

ve formě žlutého prášku,

Ή-NMR (deuterochloroform, aceton, hodnoty δ v ppm):

1,85 (s, 3H),

7,09 (m, 5H),

7,95 (s, 1H),

8.3 (s, 1H),

10.9 (šs, 1H),

12,25 (s, 1H).

(iv) Roztok 15,40 g (0,062 mol) shora získaného monoacetátu a 22,16 g (0,068 mol) uhličitanu · česného ve 400 ml tetrahydrofuranu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se zahustí. Žlutě zbarvený · zbytek se rozpustí v 700 ml horké směsi isopropyletheru a cyklohexanu (1 : 2) a roztok se zahustí na objem 200 mililitrů, čímž se získá 9,41 g (80 · %) 2-fenyl-l,2,3-triazol-4-karboxaldehyd-oximu ve formě žlutého prášku, který se používá v následujícím stupni.

(v) Směs 9,41 g (0,0497 mol) shora připraveného oximu, 4,48 g s-trioxanu a 300 mililitrů 2N kyseliny chlorovodíkové se 3,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Vodná fáze se extrahuje ethyletherem, spojené etherické vrstvy se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a ether · se odpaří ve · vakům Získá se 6 g 'krystalického aldehydu.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v · ppm):

7,6 (m, 3H),

8.25 (m, 3H),

10.25 (s, 1H).

Teplota tání 66 až 67 °C.

Příprava H

5-methylisoxazol-3-kbrboxaldehyd (i) Ethyl-5-methylisoxazol-3-karboxylát

Směs 0,16 mol ethyl-2,4-dioxovalerátu a 0,08 mol hydroxylamin-isulfátu se v 50 ml ethanolu a 70 ml toluenu 4 hodiny míchá při teplotě 40 °C. Výsledná směs se ochladí na 15 až 20 °C, přidá se k ní 1,8 g koncentrovaného hydroxidu amonného a v míchání při teplotě místnosti se pokračuje ještě 60 hodin. Reakční směs se vylije do směsi toluenu a vody a vodná vrstva se po oddělení extrahuje toluenem. · Organické · vrstvy se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným.· Po odpaření ' rozpouštědla ve vakuu se · získá· žlutý kapalný materiál, který destilací poskytne 14,68 g produktu o teplotě varu· 120· až 124 °C/4 kPa, který stáním zkrystaluje.

(ii) 2,0 g (14,4 mmol) · · shora · získaného ethylesteru v 75 ml toluenu se pod dusíkem při teplotě —75 až —70 °C · redukuje · ekvimolárním· množstvím · 1M dlisobutylaluminiumhydridu v hexanu. Po třicetiminutovém míchání se · reakce · přeruší přidáním· · roztoku · chloridu amonného · reakční směs se nechá · ohřát · na · teplotu · · místnosti ·«· · -rozpouštědlo· se · odpaří ve · vakuu: · . Zbytek se itrituruje s · horkým· - · methanolem. · Po- odpaření roztoku se získá · 0,85 g-produktu· ve-formě bezbarvého · · oleje.

Ή-NMR (deuterochloroform, · hodnoty δ v ppm):

2,4 (s, 3H),

6,3 (d, 1H),

9,0 (s, 1H).

Claims (6)

1. Způsob výroby 6-(subst. jhydroxymethylpenicilanových kyselin obecného vzorce II‘ ve kterém

R1 představuje zbytek R^a nebo Rb, kde R^a znamená chránicí skupinu karboxylové funkce vybranou ze skupiny zahrnující tetrahydropyranylový, allylový, benzylový, 4-nitrobenzylový, benzhydrylový, 2,2,2-trichlorethylový, terc.butylový a fenacylový zbytek a R^b znamená atom vodíku nebo esterový zbytek snadno hydrolysovatelný in vivo, vybraný ze skupiny zahrnující 3-ftalidylový zbytek, 4-krotonolaktOnylový zbytek, y-butyrclaktOIl-4-ylcvý zbytek, zbytek vzorce

-CH-g-C-- R^ V

II o

t -COCOR ^rS

R*

I 6

QOQOOR i s _R a

R4 —CHOCOR14 v nichž každý ze symbolů R4 a R⁵ znamená vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, R⁶ představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R^J4 znamená zbytek obecného vzorce kde

R15 představuje

2-fenyiacetamidoskupinu,

2-fenoxyacetamidoskupinu, D-2-amino-2-fenylacetamidoskupinu,

D-2-amino-2- (4-hydr oxyf enyl j acetamidoskupinu,

У-kacboxy-2-fenylacatamidoskupinu, 2-kacXoxy-2- (2-thienyl j acetamidoskupinu, k-lrboXo-^y^^- (3-thieny 1} acetamidoskupinu, D-2- (4-ethyl-2,3-dioxopiperazinokarbonolamino) -Z^i^(^i^'^]^<^icetamidoskupinu nebo У,У-dimethyl-4-1enyim-imi0azoli0inon-l-ylovou skupinu,

R1s představuje atom vodíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 .atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 . až 5 atomy uhlíku, porazlnkarbcnolovou skupinu, benz^lovou skupinu, skupinu CF3CO nebo CONR⁸R⁹, jeden ze symbolů R^u a R¹³ představuje atom vodíku a druhý z těchto symbolů znamená vinylovou skupinu, alkylsulfonylovcu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, furylovou, thienylovou, N-methylpyrrolylovou či N-acetolpyrrclolovcu skupinu* zbytek

CH(R4]NR¹⁶R17

CNR8R9

II s

CNR8R9

NH

2 4 8 7 4 9d b s tím omezením, že znamená-li R¹² nebo R¹³ zbytek vzorce (O)_p (I*) a

p má hodnotu 0, pak R⁷ neznamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, v kterýchžto vzorcích m má hodnotu 2 nebo 2, p má hodnotu 0 nebo 1, t má hodnotu 0, 1 nebo 2,

Xj představuje síru, kyslík . nebo zbytek NR11,

R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, zbytek NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, NHCOR^W, nitroskupinu, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek NR8,

R8 . a R9 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R^w představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou nebo acetylovou skupinu a

R16 a R17 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou · skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo R¹⁶ a R¹⁷ společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu nebo 4-methylpiperazinoskupinu, a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami těch sloučenin, v nichž R!2 nebo R13 obsahuje bazický atom dusíku nebo farmaceuticky upotřebitelných kationických solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R¹ znamená atom vodíku nebo zbytky R¹² či R*3 obsahují karboxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného · vzorce IX ve kterém

R¹ má shora uvedený význam s výjimkou vodíku, nechá reagovat s ekvimolárním množstvím alkylmagnesiumhalogenidu s 1 až 4 atomy uhlíku a aldehydu obecného vzorce R¹²RⁿCO, přičemž shora zmíněným halogenidem je příslušný chlorid, bromid či jodid a R12 a R13 mají shora uvedený význam, v etherickém rozpouštědle při teplotě od —80 do 25 °C, za vzniku produktu obecného vzorce II“ z

(JI ) ve kterém

R1, R¹²· a R13 mají shora uvedený význam, načež se, k výrobě sloučeniny obecného vzorce II‘, kde R¹⁸ má jiný · význam než vodík, na tento produkt působí acylchloridem či acylbromidem obecného vzorce R18C1 nebo R18Br, kde R*⁸ má shora uvedený význam, nebo odpovídajícím anhydridem kyseliny, v přítomnosti ekvimolárního množství terciárního aminu a v přítomnosti inertního organického rozpouštědla a výsledná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo kationickou sůl.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce H‘, ve kterém R1 a R¹⁸ mají význam jako v bodu 1, jeden ze symbolů · · R12· a R13 představuje atom vodíku a druhý z těchto symbolů zna248749 mená vinylovou skupinu, furylovou, thienylovou, N-methylpyrrolylovou či N-acetylpyrrolylovou skupinu, zbytek

CNR⁸R⁹

II

S

CH(R⁴)NR¹⁶R¹⁷

CNR⁸R⁹

NH

N—N 44

II -HR

N jpebo s tím omezením, že znamená-li R¹·² nebo Ri·³ zbytek vzorce (0)p s 1 až 4 atomy uhlíku, allyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, zbytek NR8R⁹, CONR8R⁹, NHCOR·¹'⁰, nitroskupinu, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek NR8,

R8 a R⁹ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R1o představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou nebo acetylovou skupinu a

R16 a R17 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo

R,6 a R17 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinoskup má hodnotu 0, pak R⁷ neznamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, v kterýchžto vzorcích m má hodnotu 2 nebo 3, p má hodnotu 0 nebo 1, t má hodnotu 1 nebo 2,

X._f představuje síru nebo kyslík,

R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu pinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu nebo 4-methylpiperazinoskupinu, a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami těch sloučenin, v nichž R1^{2 3} nebo R¹³ obsahují bazický atom dusíku nebo farmaceuticky upotřebitelných kationických solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R1 znamená atom vodíku nebo zbytky R1² či R13 obsahují karboxylovou skupinu,

3, Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce s aldehydem obecného vzorce R¹²R¹³CO provádí při teplotě —78 °C v přítomnosti tetrahydrofuranu nebo ethyletheru,

4, Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se použije výchozí aldehyd obecného vzorce R12R13CO, v němž jeden ze symbolů R13 a R¹³' znamená atom vodíku a druhý představuje

2- thiazolylovou skupinu,

3- isothiazolylovou skupinu, 5-methyl-3-oxazolylovou skupinu, l,3,4-thiodiazol-2-ylovou skupinu, pyridazin-3-ylovou skupinu,

1.2.3- thiadiazin-4-ylovou skupinu,

1.2.4- oxadiazin-3-ylovou skupinu,

1.2.4- oxadiazin-5-ylovou skupinu, !,3,4-oxadi2zin-2-ylovou skupinu, l-fenyl-5-methyl-l,2,3-triazm-4-ylovou skupinu,

N-methyl-l,2',3,4-tetrazin-5-ylovou skupinu, l-methyl-l^-diazm^-ylovou skupinu,

4-pyrimidínolovou skupinu,

4,5-dimethylthiaxol-2-ylovou skupinu, benzothiazol-2-ylovou skupinu nebo l-benzylbenximidazol-2-ylo2Ou škupinu,

5, Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí materiál použije aldehyd shora uvedeného obecného vzorce, v němž jeden ze symbolů R¹² a R¹³ znamená atom vodíku a druhý představuje 2-thiazolylovou skupinu nebo benzothiaxol-2-ylovou skupinu,

6, Způsob podle libovolného z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky, v nichž R1 znamená allylovou skupinu, které se převádějí na odpovídající produkty, v nichž R1 znamená vodík, sodík nebo draslík, reakcí výsledného allylesterového produktu s katalytickými množstvími tetrakis(trif eny lf osfinlpaládiatO) a trifenylfosfinu, a s ekvimolárním množstvím sodné nebo draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny v přítomnosti inertního rozpouštědla.