CS248746B2 - Production method of the 6-(subst.)methylenpenicilan acids - Google Patents

Description

Vynález, se týká nových 6-(subst. jmethylenpeniclianových kyselin, jejich .esterů a farmaceuticky .upotřebitelných solí, farmaceutických prostředků obsahujících zmíněné sloučeniny, způsofbu· -výroby- -těchto látek a jejich použití jako- inhibitorů- /Mlaiktamiasy a jako- meziproduktů pro- jejich výrobu.

Jednou z nejznámějších skupin -antlbakteriálních činidel, která je- široce·' používána, je skupina;- látek známých jako - ^-líaktamováantibiotika. Tyto sloučeniny -jsou charakterizovány- přítomností - jádr^ai* obsahujícího 2-laizeitidt^ooc^H^oivý-- (¢l|ak'tamový)- - kruh nekondenzovaný -buď na -thiazolidLnový, nebo- di-hydro-ljS-tihiaizinoivý kruh. Pokud toto jádro obsahuje thiiaizolidinový kruh, -označují se příslušné sloučeniny -obecně jako- -peniciliny, -zatímco obsahuje-li jádro dihydrΌt'h^:ial zimový kruh, -označují se takovéto sloučeniny jako cefalooporin.y. Typickými -příklady penicilinů běžně- používaných’ v klinické praxi jsou be-nízylpernijcilin (penicilín G), fenoxymeihylpeiniciliin (penicilín V), ampicilin a canbertclinni, typickými -příklady obvyklých cefalospoirinů jsou cefaloiíhin, cefalexin -a cefiaízoliin.

Přes - velmi rozšířené použití a obecné přijetí - ^-laktaimwých antibiotik jako cenných chemoterapeuitiických činidel mají nicméně tyto látky hlavní -nevýhodu v tom, že někte2 ré z nich nejsou účinná proti určitými mikroorganismům. Předpokládá se,- -že v -četných případech je· tato resistence -příslušného- mikroorganismu -na. dané p-laktamové antibiotikum.- způsobená -tím, že- - tento mikroorganismus- produkuje' ^-ialktainnasu... a-Laktamasy jsou enzymy, -které- štěpí' č-aktamový kruh -pen-c-linů - a cflosporinů za vzniku produktů -nevykazujících, antibakteriální účinnost. Některé látky- však mají schopnost i'n^h^tbi^^^vat /Maktamasy -a pokud se- -inhibitor >/Máákftamasy použije v kombinaci -s- - penicilinem- nebo - -cfloapoιr-nem, -může se - tím zvýšit- antibakíteriální účinnost- tohoto penic-Iíuu: nebo cefalbisporinu proti určitým mikroorganismům. O' zvýšení '-mtlbblk:eír'iá-liní účinnosti- -se hiojvotí v -případě, že -antibakteriáiní aktivita -kombinace látky i-nhibující jMakitalmasu a /Maktamového antibiotika- - je výrazně - vyšší než součet antibakteriálních aktivit individuálních - komponent.

V souladu -s tím vynález popisuje- nové 6- (subst. jmethylenpeni^cilanové kyseliny, jejich 1,1--dioí^;^-’dy a jejich estery -snadno hydrolysovatelné in vivo.

Tyto noivé pen-c-lanΌvé kyseliny -a jejích estery snadno hydrOlyzoivateiliné in vivo jsou účinnými inhibitory mikrobiálních /J-laktamas. V -souhlasu -s tím se popisuje rovněž způsob zvyšqvání účinnosti /Maktarnových antibiotik za použití těchto nových kyselin, jejich solí a určitých snadno hydrolyzovatelných esterů.

Dále pak vynález popisuje deriváty 6-(s^ubStt.)uettl^^leippcffitoian^(ivých kyselin a jejich 1,1-dioxidů, s chráněnou' . karboxylovou skupinou, kteréžto, sloučeniny jsou užitečné jako meziprodukty.

V evropské zveřejněné přihlážce vynálezu 'č. 50 805 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce III

ny, tvoří tří- taž sedmičlenný karbocyklický nebo '.heterocyklický kruh..

Americký patentový spis č. 4 287 181 popisuje 1,1-dioixidy a estery určitých 6-substituovaných pěnic liánových kyselin, kde substituenitem ' v poloze 6 je zbytek vzorce

ORR4—CH v němž mj. R- znamená atom vodíku nebo alikianoylovou skupinu a R4 představuje- atom Vodíku, alllkyloivou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou' skupinu, benzylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž tyto látky jsou užitečné jako inhibitory /i-laktamasy.

Předložený vynález popisuje nové deriváty 6-(subst. Jmethylenpenicilanových kyselin obecráho vzorce í‘' ve kterém n má hodnotu 0, 1 nebo 2,

Ri představuje kyanoskupinu nebo' určitý karbomyiový zbytek,

R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo atom' halogenu' a

R3 představuje ' atom vodíku nebo snadno hy-drolyzovatelnou skupinu, které- jsou užitečné jako inhibitory e-laktamásy. V - -téže ' přihlášce jsou popsány -estery 6-oloopeιmcilanové kyseliny, odpovídající' sulfoxidy a. sulfoiny, jakož i způsob jejich použití k výrobě sloučenin obecného vzorce III reakcí s fosforanem obecného vzorce

RtRa^^-^PÍCeHsla·

V britské zveřejněné 'přihlášce vynálezu č. 2 053 220 AO jsou mj. popsány určité 6-methylen-lj-dioiltopenicilanové kyseliny a estery shora uvedeného obecného vzorce III, kde n má hodnotu 2' a R, a R₂ buď nezávisle na sobě 'představují vždy atom vodíku, poipřípadě substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu, analikylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou aminoskupinui, nebo 'oba tyto symboly společně s uhlíkovým' atomem¹, nlai který jsou navázá-

v němž n má hodnotu 0 nebo 2,

R¹ představuje zbytek Ra nebo R¹’, kde Ra znamená chrániči skupinu karboxylové funkce vybíhanou ze skupiny zahrnující tetrahydropyranylový, allylový, benzylový, 4-nilroibenzylový, benzhydírylový, 2,2,r22tn^r<^lhlorethylový, iterc.buty-lový a fenacytový' zbytek a Rb znamená atom vodíku nebo esterový zbytek snadno h-ydírol-ysovatelný in vivo, vybraný ze skupiny zahrnující 3-ftalidylový zbytek, 4-kirotonalakitonylový zbytek, χ-butyrolakton-4-ylový zbytek, zbytek vzorce .

-COCOR i_r R j~COCOOR⁶ a’<-H^JO)COR'^W

R každý : ze 'symbolů R⁴ a R5 znamená vždy atom vodíku nebo. methylovousskupiiu,? · R⁶ představuje· alkylovou.;· skupinu· s 1 až 5 · atomy uhlíku · a · R¹⁴' '.znamená zbytek vzorct nebo v nichž

;;X2 představuje, substituent v poloze< 3známého ^--akitaimovéhOi- antibiotika ' eefalospo·rinového typu a ' Ri5 znamená substituent·· v poloze 6 ^; nebo 7 - . známého . ý-laktaimového aintibiiotikia 'p^eini^ciilinuioi^ť^l^O nebo c cetaiíoisiportaDiwého typu, 'přičemž ••'zvlášť 'výhodnými skupinami ve významu symbolu R^K jsou shora uvedené- peinicilinové zbytky, v nichž Ri⁵ představuje'· 2-fenylacetamidoskupinu, 2-fenoxyacetaimidoskupinu, D-2-amiino-2-fenylaceitamidoskupinu, D-2Hamino-2- (4-hydroxyfenyl.) aicetaimidloskuipinu, 2-kairboxy-2-fenylacetamidoskupinu, 2-kairboxy-2- (2-thieinyl jlacetamidoiskupinu, 2-karboxy-2- (3-'thienyi jacetamidoskupinu¹, D-2- (4-ethyi-2^-^i^ii^o^c^l^ii^t^tt^r^^inokiaír^boq^;yliamino]-2-fenylacetarnidoskupinu, D-2- (4-et^h^yil-z23^'^^cioixopiipieia^inOikainbkinylaiminioJ -2- [ 4-hydroxyfenyljacetaimidoskupinu nebo 2,2-di;methyi-4-fenyI-5-imidazolidmon-l- ylovou skupinu, jeden ze symbolů Rⁿ a Ri3 představuje atom vodíku a' druhý z těchto symboiů znamená vinylovou skupinu, alkyteul-foinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, furylovou, thieinylovou, N-methiy-ру nrol-ylovou či N-acetyipyrrolylovou skupinu, zbytek

CH.(R⁴)NR¹⁶R17,

CNR⁸R⁹,

I

S /

I

CNR8R9,

NH

8 s tím omezením, že zunaimeená-li R¹² nebo R¹³ zbytek vzorce

a p má hodnotu 0, pak R⁷ neznamená atom vodíku nebo methylovou ·skupinu v kterýchžto vzorcích m má hodnotu 2· nebo 3,

P má hodnotu 0 ·nebo· 1, t má hodnotu 0, 1 nebo 2,

Xt představuje síru, kyslík nebo zbytek NR¹¹,

R7 znamená atom vodíku, alkylovou· skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allyloxyskuptou, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxy karboinylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkylkaatonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou Skupinu, benzyloivou skupinu, naftylovou skupinu, pyridyloivou skupinu, zbytek NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹. NHCOR^ nitroilskupiiui, atom chloru, atom bromu; trifluormethylovou skupinu nebo¹ zbytek NR8,

R8 ia: R9 nezávisle; na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R¹⁹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethyloivou skupinu nebo fenylovou skupinu,

R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou nebo acetylovoiu skupinu a

R16 a R17 bud nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíku· nebo hydroxya-lkylovoiu skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo R16 a R17 společně· s dusíkovým atomem, na který · jsou navázány, tvoří pyrwlidinoskupinu, piperidiooskupinu, morfolinosikupinu, thiomorfolinosikupinu nebo· 4-methylpiperazinoSkupinu, a farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s· kyselinami těch sloučenin, v· nichž R’2 nebo R*3 obsahují bazický atom dusíku nebo· farmaceuticky upotřebitelné kationické soli těch shora uvedených sloučenin, · v nichž R1 znamená atom vodíku nebo zbytky R¹² čí R!3 obsahují karboxylovou skupinu.

Shora uvedené ·sloučeniny, v nichž R¹ znamená zbytek Ra, jsou užitečné jako, meziprodukty pro přípravu· těch sloučenin, v nichž R¹ znamená zbytek R^b. Tyto posledně zmírněné látky jsou účinnými inhibitory /31aktam)aisy podle vynálezu;

Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I‘, ve kterém jeden -ze symbolů R2 a. R³ znamená atom vodíku a druhý představuje furylovou skupinu, thienylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, feinylovoiu Skupinu, meiil^^^l^j^^^lfonylovou skupinu, N-miethylpyrrolyooivou skupinu, zbytek vzorce

4 8749

Zvlášť výhodnými chránícími skupinami karboxyloivé funkce ve významu symbolu· R^a jsou· allylová skupina, benzylová skupina,, •tearc..bufylová skupina a 2',2,,^-^l^j^ichloire^thylová· skupina, přičemž· zvlášť výhodná je skupina allylová· · vzhledem · k · poměNněsnadnému zavádění · a· odstraňování.

Jako · esterové zbytky snadno hydnolysovatelné ·in vivo, tj. jako', shora. definované zbytky · Rb, jsou zvlášť· výhodné . skupiny

’C2x„ r/H,	r* 1 e	R^ 1 c
/	-CQCOR t	a -cocooR
II 0	R 5	R5

ia zejména pak ty, v nichž R⁴ a R⁵ představují atomy vodíku a. R⁶ má shora uvedený význam.

Kromě způsobu výroby sloučenin obecného vzorce Γ popisuje- vynález rovněž způsob léčby bakteriální infekce savců, včetně člověka, který spočívá v aplikaci antibakteriálně účinného · množství · sloučenin tohoto obecného · vzorce, v němž Ri znamená zbytek R^b, savci potřebujícímu takovéto oš-etření.

Dále · vynález popisuje · farmaceutické ·.prostředky k léčbě bakteriálních infekcí savců, včetně člověka, Ikteré obsahují antibakteriálně účinné množství sloučeniny obecného vzorce Γ, ve které R¹ znamená zbytek Rb.

Sloučeniny obecného'· vzorce Γ, ve· kterém Ri představuje -shora definovaný zbytek Rb, jsou užitečné jako inhibitory enzymů β-laktamas. Tímto způsobem zmíněné sloučeniny zvyšují účinnost ·/^!-a·kkaimových antibiotik (penicilinů a cefalosporinů), zejména proti těm mikroorganismům, .které jsou reslstentní nebo parciálně resiste-ntní vůči β-laktomového antibiotiku v důsledku ' produkce enzymů (/Maktamias) · rozkládaj ících nebo částečně roizk ládujících /Maktarniové Tímto ·způsobem se zvyšuje spektrum- účinnosti /Maktamových antibiotik.

Vynález rovněž popisuje způsob léčby bakteriální infekce savce, včetně člověka, vyznačující se tím, ze se savci potřebujícímu takovéto ošetření podá antibakteriálně účinné množství penicilinu nebo· cefalosporinu, zejména některé z níže uvedených látek a sloučenina obecného vzorce Γ · v množství inhibujícím '(-llakkaamasu·.

I -když · sloučeniny podle vynálezu · účinně zvyšují aktivitu /Maktamových antibiotik obecně, s výhodou se kombinují s penicilinem nebo cefa:losporin.em v klinické praxi již zavedeným, jako jsou· amoxicilin, ampiciiin, apalcilin, aízllociliin, aztheennam, baclaimpiciliin, carbenicilin, carbenic^in-indanyl, carbeinicilin-fenyl, cefaclor, cefadroxil, cefaloram, cefatoindol·, cefamandbl-nafiat, cefaparol, cefatirizin, cefazolin, cefbupeiiazon, cefobicid, cefménoxim, cefodizin, cefop-eralzolni, cefoirainidl, cefoteldm·, cefotiam, ce foxitin, cefpiramid, cefpirom, cefsutodin, cefit^aziklitai, iceftizoxim, cef traixon, ·cefuroxim, cefacetril, cefalexin, cefakójlycin·, cefidlbridtai, cefabothiin, cefap irin, cef r adin, cyclacilin, eplcilin, fuirazlociliin, hetacilin, lenalnpicílin, levopiropylcilin, m-eciilnam, mezlocilin, penicilín G, penicilín V, fene-thicilin, piperacliín, pirbenicilin, pivampiciiin, saT^moxicilin^, sarpicilin, suncilin, talampicilin a tic.arcilin, 'včetně· jejich farmaceuticky upotřebitelných · solí.

Vynález dále popisuje· kombinace inhibitorů· /Makitaimas· podle vynálezu se 7-(2-(2-aimino4-thiaizolyl) -2нтеШоху! minouc otaimido]-3-( 5^·6^->í^^t^<^гr^н-^^-i^i^l^il^^0dC^ii^u^)fmethyl-3-ccfem-4-karb©lcyláteln, 7-í^ί2-·(·2-rιm.inιo-4i · -thiaizolyl) i2-meιihιжyiminoaceιt1amldo] · -3- (N-m.eahylpyrrolidiniuιm Jmethyl-3-cef eim-4-kairboxylátem; a 7-(0-^2- (4-karboxy-5-ImIdiazotkarboxamido) · ] -2-feuylace_ltaiπlidc}i3-[ 4- (2-sulfonatoethyl jpyridiinium ] i3icefeιm-4i -karboxylovou · kyselinou.

Sloučeniny ' podle vynálezu je sice možno aplikovat odděleně · od β-laktiaimového· antibiotika, 'výhodné jsou však kombinované dávkovači formy. Farmaceutický ' prostředek, ať už k orální nebo piarenterální aplikaci, obsahuje inhibitor β-llaktamιrsy podle vynálezu a <βilaιkΐImloιvé antibiotikum hmotnostním poměru · od· 1 : , 3 do 3:1, přičemž celková množství těchto látek v prostředku postačují k úspěšnému zvládnutí bakteriální infekce savce při jednorázovém nebo, což je · · obvyklejší, při vícenásobném podání.

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž některý ze zbysoků ve význámu symbolů R12 a Ri3 obsahuje zásaditý atom dusíku, mohou tvořit adiční soli s kyselinami. Vynález zahrnuje takovéto soli s farmaceuticky· upotřebitelnými kyselinami. Jako příklady zmíněných kyselin lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu citronovoU: kyselinu· · jablečnou, kyselinu vinnou, kyselinu mialeinovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glukonovou, kyselinu · · cukrovou, kyselinu benzehsulfonovou, kyselinu p-ťoluensulfoinovou, kyselinu p-chlorbenzensu^^Hf^loin^o^í^iu· a- kyselinu· 2.inιaftaCenuulfon(volu.

Dále plalk ty sloučeniny podle vynálezu, v nichž R¹ znamená atom vodíku, tvoří kanonické soli a taikovéto soli s farmaceuticky upotřebitelnými kationty rovněž spadiají dío roizsaihu vynálezu, Jako příklady těchito katiohtů se uvádějí kaitionty sodné, drlaselné, aimonné, vápenaté, horečnaté a. zinečnaté, a dále lamioniové kationty odvozené od aminů, jako jsou diethanolamin, cholin, ethylendialmto, e thainolaimin, N-methylglukamin a prokain.

Vynález se týká derivátů pěnicilainové kyseliny, která odpovídá vzorci

V derivátech pěnic ilanoivé kyseliny navázání substitiuentu přerušovanou čarou ( lllllllll ) na bicyklické jádro znamená, že tento.- substitueint se nachází pod rovinou tohoto jádra a o takovémto substituentu se říká, že je v a-konfiguriaci. Naproti tomu navázání sulbstituentu na bicyklické jádro zesílenou čarou ( p* ) znamená, že tento subsítituent se nachází nad rovinou tohoto jádrai. Toto posledně zmíněné uspořádání se označuje jako /З-konfigurace. Navázání substituentu na bicyklické jádro normální plnou čarou (----) v tomto textu znamená, že tento substituent může být buď v a-konfiguraci, ineboí v ^'-konfiguraci.

Předimětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce Г a jejich solí, vyznačující se tíim, že se sloučenina obecného vzorce X

ve kterém

R¹ má shora uvedený význam s výjimkou vodíku a n má hodnotu 0 nebo 2, nechá reagovat s ékvimolámími množstvími alkylimagnesiumhlalogenidu s 1 až 4 atomy uhlíku v aUkylové části nebo alkyllithiá s 1 iaž 4 atomy uhlí ku v alkylové části, a aldehydu obecného vzorce R¹²R¹³CO, přičemž shora zmíněným halogenidem je příslušný chlorid, bromid či jodid a R¹² a R¹³ mají shora uvedený význam, v přitomnosti inertního rozpouštědla při teplotě od —100 do +25 °С, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI

ve kterém

R¹, R¹², R¹³ a n imiají shora uvedený význam, tato sloučenina se popřípadě acetyliuije na volné hydroxylové skupině acetylchloridem, acetylbromidem nebo acetanhydridem v přítomnosti ekvimolárnfho množství terciárního’ aminu a v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, nebo/a se к odstranění atomu bromu hydrogenolysuje v přítomnosti inertního rozpouštědla organocínhydridem nebo vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, a vzniklá sloučenina obecného vzorce II

-4 O

ГГ) n /·' ''fi Cn··’

СЧ Z -^:í

Π 1 I o COOR ve kterém

R¹, R¹², R¹³ a n mají shora uvedený význam a

R¹⁸ znamená laitom vodíku nebo acetylovou skupinu, se- dehydratuje nebo deacetyluje,, načež se popřípadě výsledná sloučenina obecného· vzorce¹ Г převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo kiationickou sůl.

Způsob podle vynálezu je možno popsat následujícím réaikčním schématem:

4 8746.

Schéma

(xj РУН, ЕяО ří 2

(хи)

Výchozí eistery obecného· vzorcee X, používiané při práci způsobem podle vynálezu jsou známé (viz, například americký patentový spis č. 4 234 579). Podle typickéhb provedení způsobu podle vynálezu se postupuje taik, že se výchozí ester obecného vzorce X v inertním rozpouštědle, jako v toluenu, xylenu, .pentanu, tetrahydrofuranu, ethyletheiru nebo ve směsi těchto rozpouštědel, uvede při nízké teplotě do styku s ekvbmiolárníin množstvím alkyllíthia., například -n-buityllithiia, terc.buityllithia nebo· methyllithila, za vzniku intermediárníhio; lithného derivátu penicilinu. Tento· meziprodukt se okamžitě smísí s ekvimolárním .množstvím aldehydu obecného vzorce R¹²R^J3CO, kde R¹² a R¹³ mají shora uvedený význam, a směs se zhrubla, 1 až 4 hodiny míchá při teplotě od —100 /do- —50 °C, s výhodou při teplotě okolo —78 °C. Reakce se pák přeruší a intermediámí bromihydrin obecného vzorce

XI se izoluje, například roztřepáním mezi vodu a rozpouštědlo, lat popřípadě se vyčistí chroimatoigirafií získaného extraktu na silikagelu nebo к řem ič itanu hoř ečniatém.

Alternativně se shora zmíněný výchozí dibrcmester obecného vzorce X podrobí reakci s ekvimolárníim množstvím Grigniardova činidla o nízké molekulové hmotnosti za vzniku bromhydrinu oibecného vzorce· XI.

Bromhydrin obecné ho vzorce XI pak lze aicetylovat za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XII, v němž R¹⁸ znamená acetylovou skupinu. Acetylace se typicky provádí reakcí ekvimolárních množství lacetylchloiridu, aeetylbromidu nebo acetanhydridu intermeldiánníhO’ bromhydřinu obecného vzorce XI a terciárního aminu, například pyridinu, N-miethylmorfolinu apod., v přítomnosti inertního organického řoižpouštědia., s výhodou methylenchloridu, tetra248746 hydrofuran.u nebo ethylacetátu, při teplotě místnosti nebo při teplotě nižší. Žádaný diester obecného vzorce XII se pak .izoluje známými metodami, jako· extrakcí bal odpařením rozpouštědla, a popřípadě se- vyčistí, například sloupcovou chrcmatoignafií.

Intermediární bromhydrin-ester obecného vzorce XI nebo· brom-diester obecného vzorce XII je možno¹ к odštěpení atomu bromu podrobit hydrogeniolyse. Tato hydrogenolysa se uskutečňuje· za použití libovolného z řady známých redukčních činidel ia -podmínek, například'· tak, že se na bromhydrin působí vodíkem/ v přítomnosti katalyzátoru na. bázi ušlechtilého· kovu, nebo že- se- bromhydrin podrobí redukci působením určitýchoirganoc ính ydridů.

Výhodnými organocínhydridovými -redukčními· činidly jsou dialkylcíndihydíridy, trialkylcínhydridy obsahující v každé íaikylové -části. vždy 1 -až 6 atomů uhlíku, a triarylcínhydíridy, v nichž arylem je fenyl, popřípadě substituovaný nitroskupinou nebo alkylovou- či alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. Zvlášť výhodnými redukčními činidly jsou' trifenylcínhydrid ia tri-n-butylcínhydrid, přičemž z ekonomic kých hledisek a z- hlediska účinnosti- je výhodná zejména posledně jmenovaná látka.

Reakce za -použití těchto cínhydridů se obvykle provádí v přítomnosti inertního- rozpouštědla. Vhodnými rozpouštědly -pro použití k redukci organiocínhydridy jsou- ta- rozpouštědla, která- v- podstatě úplně rozpouštějí výchozí látky obecného vzorce- XI nebo XII, sama však nereagují s redukčním činidlem. Jako příklady -takovýchto -rozpouštědel lze uvést aromatické uhlovodíky, jako benzen, -toluen, xylen, chlorbenzen a- naftalen, a, ethery, jako ethylether, isoipropylether, tetrahydrofuirain, dioxan -a 1,2-dimethoxyethan.

Z ekonomických -hledisek a z hlediska účinnosti Jsou- zvlášť výhodnými rozpouštědly benzen a. toluen.

K provedení 'hydííOgenolysy za použití redukčních činidel na bázi organocínhydridů je teoreticky zapotřebí ekvimobárních množství biroimhydrinu -obecného vzorce XI nebo briomdiesteru obecného- vzorce XII a hybridu. V praxi -se k zajištění úplného· -proběhnutí reakce často používá - nadbytku hybridu, -například od 5 do 50 % umlárních.

Hydrcigenolysa organocínhydridy za -shora popsaných výhodných podmínek proběhne prakticky úplně i bez použití katalyzátoru, nicméně se však urychlí použitím zdroje- volných radikálů, jako -například působením u:l^t^r^a^fižlo^\é^]^^cf záření /nebo- přidáním katalytického množství azobisisobulyro.mtrilu nebo -peroxidů, jako benzoylpeiroxidu. Výhodným· Zdrojem volných radikálů pro tuto reakci je katalytické -množství azobisisoibutyronitrilu.

Typicky se postupuje- talk, že se sloučenina obecného vzorce XI nebo XII rozpustí v inertním rozpouštědle a k roztoku se v i nertní atmosféře, například v atmosféře dusíku nebo- argonu, přidá- se- příslušné množství oirgainocíuhydíridu a popřípadě zdroj volných radikálů, například azobisisiobutyronitrilu.

Výsledná směs - se pak míchá při teplotě pohybující se - s výhodou zhruba od 0- °C do 'teploty -varu rozpouštědla. Reakce je -obvykle -ukončena během několika minut až několika hodin, -například v době pohybující se -od 5 minut (pracuje-li -se při -teplotě varu benzenu) zhruba do 20 hodin (pracuje-li se při teplotě 0- °C). Produkt obecného- vzorce II se pak izoluje- metodami známými z dosavadního -stavu -techniky, například· odpařením rozpouštědla -a chromatografii zbytku -na silikagelu.

Bylo zjištěno, že sloučeninami obecného vzorce II vzniklými shora popsanou debromfací organiocíinhydrldem, 'jsou převážně β-isomery, tj. látky, v nichž substituent 6-Rí2R13'C(OR18) je v /-konfiguraci.

Pokud -se hybrogenoflytlcká reakce provádí působením vodíku v- přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu pracuje se účelně tak, že -se- roztok sloučeniny obecného· vzorce XI -nebo XII míchá nebo třepe v atmosféře vodíku nebo -směsi vodíku a inertníhio ředidla,, jako dusíku - nebo- argonu, v přítomnosti katalyzátoru hydrogenolýzy na -bázi ušlechtilého, kovu, vhodnými -rozpouštědly pno tuto hydr-ogenolytickou reakci jsou ta rozpouštědla, která v podstatě úplně rozpouštějí výchozí látku obecného vzorce XI nebo XII, samy však hydr^ogenaci nebo hydrogenolyse nepodléhají. Jako příklady těchto- rozpouštědel se uvádějí ethery, jako' ethylether, te-trahydrofuran, -dioxan a- 1,2-dimeHhoxyethan, estery o nízké molekulové -hmotnosti, íIíH^^o¹ ethylacetát, a- butylacetát, -terciární amidy, jako N,N-dimehylformamid, Ν,Ν-dHmethylaceιtaιmid -a N-methylpyrirolidion, -voda a jejich směsi. Dále pak je často žádoucí reakční - směs pufrovat tak, aby reakce probíhala při pH -v rozmezí zhruba od 4 do 9, s -výhodou -zhruba - - od 6 djo: 8. K tomuto účelu sé obvykle- používají borltamoivé, hydínogenuhličitanové - a fosfátové pufry. Uvádění plynného- vodí^k^u. dio· reakčního prostředí se obvykle uskutečňuje tlak, že se reakce provádí v uzavřené nádobě -obsahující -sloučeninu obecného vzorce XI nebo XII, rozpouštědlo, katalyzátor a vodík.

Tlak uvnitř relakťíní -nádoby -se může -pohybovait zhruba -od 0,1 do 10 MPa. Výhodné -tlakové rozmezí v případě, -že atmosféra uvnitř reakční nádoby je -tvořena- v podstatě čistým- vodíkem, se· pohybuje- zhruba od 0,2 do 0,5 MPa. Hydrogenolysa se- obecně provádí při teplotě zhruba- od 0 10 - do 60 stupňů Celsia, is výhodou zhruba od· 25 °C dio 50 °C. Při použití výhodných reakčních teplot a -tlaků hydrogenolysa obecně trvá několik hodin, například- zhruba 2- až 20- hodin. Výhodnými katalyzátory na bází- ušlech248746 tilých kovů, .používanými pro tuto hydrogenolytickou reakci, jsou činidla známá v da^rném oboru! pro tento druh transformací, například katalyzátory na bázi niklu, paládia, platiny a rhodia. Zvlášť výhodné je v tomto směru paládium. Katalyzátor se obvykle používá v -ranícožství zhruba od 0,01 do 25 proč, hmotnostních, s výhodou zhruba od 0,1 do 10' °/o hmotnostních, vztaženo nla sloučeninu obecného vzorce XI. Často je účelné nanést ' katalyzátor na. inertní nosič. Zvlášť výhodným katalyzátorem je paládium· na. 1nertním nosiči, jako na uhlíku.

Po .prakticky úplném proběhnutí hydrogenolysy ' se pak žádaný produkt Obecného vzorce II izoluje standardními metodami, například odfiltrováním katalyzátoru a odpařením rozpouštědla, a pak se ' popřípadě vyčistí známým způsobem, jako krystalizací netto chromatografií.

Je-li výchozí látkou obecného vzorce XI nebo XII benzylésteir (R¹ = Ra = benzyl), může při shora popsané katalytické hydrogenolýze rovněž dojít k odštěpení benzylové skupiny a k vzniku produktu ·obecného vzorce II, 've kterém R¹ představuje atom vodíku.

6- (Subsrt. jhydroo ymeeh у Уэс-пгс členovou kyselinu nebo ester obecného vzorce XII nebo II, kde n má hodnotu 0, je možno · · oxidovat za použití libovolné z metod známých k převádění sulfidů na sulfony, například za použití 3-chlorperbnnzoevé kyseliny, za vzniklu odpovídajícího· sulf onu obecného vzorce XII nebo II, kde n má hodnotu· 2. Výhodná metoda k získání sulfonů obecného vzorce XI, XII nebo II však spočívá v použití příslušného 6,6 - díbrom - · l ,1-dioxope nicilianátu obecného vzorce X, kde n má hodnotu ' 2, Jato výchozího materiálu při práci postupem podle vynálezu.

Oxidaci sulfidů na sulfony je možno provádět za použití libovolného z široké ' -palety oxidačních činidel známých v daném oboru pro oxidaci suifoxidů na. sultány. Zvlášť výhodnými činidly tohoto' druhu jsou manganistany kovů, jako manganistany alkalických. 'kovů a· manganistany kovů alkalických zemin, a organické peroxyкlseefrny,' jako^: ·organické peroxyklarboxylové kyseliny. Vhodnými individuálními činidly jsou· manganistan sodný, · manganistan ' draselný, · 3-chtorpeťbenzoová kyselina a peroctová · kyselina.

Zvlášť výhodnou skupinu oxidačních činidel tvoří organické pereKy-kyseliny, přičemž výhodnou · organickou peroxykyselinou je 3-chl^lorperbenzoová kyselina.

Alkohol obecného vzorce II se· pak dehydratuje za vzniku· odpovídajícího 6-(subst.)methylen-1,1-dioxopenicilanátu · obecného· vzorce Γ. I když je možno k provedení tohoto reakčního stupně použít řadu metod známých v daném· oboru pro dehydrataci sekundárních alkoholů na olefiny, spočívá výhodná metoda v konverzi alkoholu· reakcí s alespoň ekviimbolirními množstvími· ace t^cnhyd^iiíí^u ia pyridinu na acetátu a ·v· následujícím · míchání při teplotě místnosti po dobu· od 1 do 10 hodin, přičemž vznikne velké množství žádaného olefinu. K reakční směsi se obvykle přidá voda a žádaný produkt se izoluje extrakcí a v případě potřeby se vyčistí.

Produkty · obecného vzorce· II ·nebo Γ, získané shora popsaným způsobem, jsou obvykle estery, v nichž R¹ znamená buď chránící skupinu karboxylové funkce R^a, definovanou výše, nebo esterový zbytek snadno hydrolysoivaitelný in vivo Rb, rovněž definovaný výše. Ty estery, v nichž R1 znamená zbytek R^a, se · popřípadě převádějí na .odpovídající kairboxyloivé· kyseliny (Rb — vodík). Je-li <to' ovšem žádoucí, lze karboxylové kyseliny obecných vzorců II a Γ převádět nla odpovídající sloučeniny, v nichž R1 představuje esterový zbytek snadno- hydrolysovatelný in vivo.

Ester obecného vzorce II · nebo Γ (R¹ = = R^a), kde R^a představuje chrámci skupinu kiar^boxylové funkce definovanou výše, lze tedy převést na. odpovídající kyselinu nebo ester obecného vzorce II nebo· Γ (R1 — Rb), v němž Rb znamená atom vodíku· nebo· esterotvoirný zbytek šna^č^i^o·· hydrolysovatelný in vivo. Typicky se postupuje tak, že se ze sloučeniny (obecného^ vzorce II inejboo Γ (RL= Ra) odstraní chránící skupina karboxylové funkce, za, vzniku odpovídající karboxylcvé kyseliny. Konkrétní metoda zvolená k odstranění chránící skupiny závisí na charakteru esterového zbytku Ra, volba vhodné metody ovšem nebude odborníkům činit potíže.

Jiaik již bylo uvedeno výše, je zvlášť výhodnou chránící skupinou karboxylové funkce· R^a skupínla allylová. I když tuto skupinu je· možno· s uspokojivým výsledkem odštěpit •mírnou kyselinou · netto alkalickou hydrolysou, zvlášť výhodná· metoda k jejímu odštěpování spočívá v použití rozpustného pi^^Iádiového (O) komplexu, totiž tetrakisftrifenylfosfinpaaádta (O) jako katalyzátoru.

Tuto metodu již popsali Jeffery a McCombie· v J. Oirg. Chem., 47, 587—590 {198'2). Podle typického provedení této metody se postupuje· tak, že· se aHylester v inertním rozpouštědle, například v ethylendichdoriciu, chloroformu nebo ethylacetátu, v dusíkové atmosféře· směs s katalytickým · množstvím te^1rг^fk^iís(Γfr^:fenlfШ:oifiй)ι JplaládlH · O), například zhruba· s 1 iaž 5 % mooárními tohoto komplexu, vztaženo na allylester, a zhruba s ekvivalentním hmotnostním· množstvím· trifenylfosfiniu. K této směsi se přidá sodná nohu· draselná sůl 2-ethylhexanoátu v ekvimoliámím množství vztaženo nla výchozí allylester, a výsledná směs se míchá· při teplotě místnosti až do · ukončení srážení žádané soli, například- sioli obecného vzorce Γ, v němž R1 znamená sodík nebo draslík. Reakce je obvykle ukončena zhruba za. 2 až 20' hodin. Výsledná sůl se pak izoluje, například filtrací.

R⁴, R⁵ a R⁶ mají shora uvedený význam, je možno takovéto sloučeniny připravit alkylací odpovídající sloučeniny podle vynálezu, v níž R¹ představuje atom vodíku, halogenidem obecného vzorce

Sloučeniny obecného vzorce II nebo Г, kde R¹ představuje esitero'tvorný zbyteik snadno hydírolysovaitielný in vivo, je možno připravit přímo· z odpovídajících sloučenin, v nichž R¹ znamená atioim vodíku, za použití běžných esiterifikačních technik. Konkrétní provedení závisí na přesné struktuře esterotvorného zbytku, výběr vhodné metody však nebude odborníkovi činit potíží. V případě, že R¹ představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující 3-ftalidylový zbytek, 4-krotonolaktionyloivý zbytek, χ-butyirolakton-4-ylový zbytek a zbytky vzorců

R⁴ —COCOR⁶

I

R⁵ kde

R4

I —COCOOR^fi

I

R5

R^bQ tj. 3-ftalidyl.hialogenidem, 4-krotonol<aiktanylhalogenidem, y-buityrolafcton-4-ylihalogenidem nebo sloučeninou obecného -vzorce

R⁴

QC0C0R⁶ p.ebo l_s

R⁵

Λ

R ¹ 6 QCOCOOR

R^S kde

Q znamená atom halogenu <a

R⁴, R⁵ ia R⁶ mají shora uvedený 'význam'

Výrazy „halogen“ a „halogenid“ se míní atomy chloru, bromu a jodu, a jejich deriváty. Reakce se typicky provádí tlak, že se sůl sloučeniny obecného vzorce II nebo Г, ve kterém R¹ znamená atolm vodíku, rozpustí ve vhodném polárním organickém rozpouštědle, například v N,N-dimethylforim;amidu, а к roztoku se přidá zhruba jeden moileikvivalent příslušného halogen!du vzorce R^bQ. Po prakticky úplném proběhnutí reakce se produkt izoluje standardními technikiaimi. Často postačuje jednoduché zředění reakční směsi nadbytkem vody, extrakce produktu organickým rozpouštědlem nemiísitelným s vodou a pak odpaření tohoto rozpouštědla. Obvykle používanými solemi výchozího materiálu jsou soli s alkalickými kovy, jako soli sodného a draselné, soli s terciárními laminy, jako s triethylamineim, N-ethylpiperiidinem, Ν,Ν-dimethylaniltoein a N-methylmorfollnem, a kvartérní amoniové soli, jako tetrabutylaimoiniové a tetraimethylamoniové solil. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí zhruba od 0 do 100 °C, obvykle při teplotě cca 25 °C. Reaikční doba potřebná к ukončení reakce se mění v závislosti na řadě faktorů, jako je konstrukce reakčních složek ia reaktivita, reakčních činidel. Tlaik ploikuid jde o halogemderiváty, reaguje jodiiid rychleji než bromid a tem zase reaguje¹ rychleji než chlorid. Při použití chlor der ivátu je v praxi někdy výhodné přidat až jeden molekvivíalent jodidu alkalického kovu, čímž se reakce urchylí. Se· zřetelem na shioirla uvedené faktory se obecně používají reakční doby pohybující se zhruba oid 1 do 24 hodím.

Výchozí aldehydy obecného vzorce R12R13QQ, kd_e r12 _a r13 _imají shora uvedený význam·, jsou buď dostupné komerčně, nebo jei lze snadno připravit z dostupných výchozích látek metodami známými z dosavadního stavu techniky, například:

1. Oxidací odpovídajících primárních alkoholů, které jsoui popsány výše jako potřebné preikursciry Wiitítigových činidel, za použití například takových oxidačních činidel, jako jsou dvojehiromian draselný, směs kyseliny chromové a pyridinu, katalytická oxidace v přítomnosti ušlechtilých kovů a o·xid mainganičitý.

2. Reakcí odpovídajícího methylsubstituovaného aromatického uhlovodíku například s oxidem seleničitým.

3. Redukcí odpovídajících alkoxyka/ribonylderivátů s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části hyidrideim kovu při níziké teplotě v přítomnosti etherického rozpouštědla. Jako příklady vhodných hydridů kovů se uvádějí lithiiiuímaluiminiumhydrid a diisobutylaluminiumihydírid.

4. Reakcí příslušnéhoi aromatického uhlovodíkového preikuirsoru s n-butyllithiem a dimethylformamideím.

Jak již bylo uvedeno výše, vykazují sloučeniny obecného vzorce Γ, -kde R1 znamená atom vodíku, la jejich soli, v kombinaci s β-laktamovýmí antibiotiky při -antib-akterlálních testech in vitro synergickou účinnost. Tuto účinnost dokládá měření minimálních inhibičníích koncentrací (MIC) v jíg/ml proti řadě iuikro organismů. V - následující části je popsán postup doporučený Internailiniaiil Collaborative Study on Antibiotiic Sensitivity· Testing [Ericcson a Sheirrls, Acta, Platbo· logica et Mloroblologia Sandinav, Supp. 217, sekce B: 64—68 (1971)], při němž se používá agaru s nálevem- z mozku. a srdce, a zařízení umožňujícího opakovanou - inokulaci. Kultura, pěstovaná přes noc ve zkumavkách se. -stonásobně zředí a. používá se jako standardní inokuiium (20 -000· --10 - 000buněk v cca 0,002 ml. se· nanáší · na povrch- agaru; každá miska obsahuje 20 ml agaru s nálevem z mozku a srdce). Používá se 12 dvojnásobných ředění testované látky, přičemž počáteční koncentrace testovtainé •sloučeniny činí 200 (4ggml. Pokud se - vyhodnocuje -po oismnáctihodtoové inkubaci při teplotě · 37 °C, přičemž individuální -kolonie se · neberou v úvahu. Jako citlivost (MIC) pokusného organismu se uvažuje nejnižší koncentrace testované sloučeniny nebo kombinace sloučenin schopná při vyhodnocování pouhým okem způsobit úplnou inhibici růstu organismu.

Ty sloučeniny obecného· vzorce Γ, kde· R¹ znamená atom vodíku, a jejich solí, v · kombinaci se · .známými -S-laktamovýml antibiotiky jsou užitečné jak o·· průmyslové antimikrobiální · činidla, například - při zpracování vody, čištění odpadních vod a kalů, ochraně barev a dřeva, i při místních aplikacích jako· desinfekční činidla. Při použití popisovaných sloučenin k těmto- · aplikacím · je - často · · výhodné smísit účinnou látku- - s netoxickým nosičem, - jako je - rostlinný či minerální olej nebo změkčující -krém. Obdobně je možno tyto· -látky rozpustit nebo · dispergovat - v- kapalných ředidlech- nebo rozpouštědlech, jako- je voda, alkanoly, glykoly nebo jejich -směsi. Ve - většině případů - je účelné používat koncentrace - účinné látky pohybující - se zhruba od- 0,1 do 10 '% - hmotnostních, vztaženo na - celkovou směs.

Jak již bylo rovněž uvedeno výše, mají sloučeniny - obecného.· vzorce Γ, kde R1 znamená zbytek Rb, mnohem - větší význam jako účinné inhibitory mikrobiálních S-laktamias. Tímto způsobem tyto látky zvyšují aunibaikteriáliní účinnost β-laktamových antibiotik (penicilinů a -cefalosporanů) proti četným -mikroorganismům, zejména, proti mikroorganismům- produkujícím S-laktamasu.

Schopnost zmíněných sloučenin zvyšovat účinnost iS-laknaimovych: -antibiotik je- možno doložit .pokusy, při -nichž se stanovují hodnoty MIC samotného- antibiotika - a · samotné sloučeniny obecného - vzorce-- l‘, kde R1 -znaimlená atom vodíku, a. tyto -hodnoty se paik porovnávají s- hodnotami MIC zjištěný mi - pro - kombinaci - ' daného -·- antibiotika se sloučeninou oibecnéhio vzorce l‘, kde R1 známená atom --vodíku. - Pokud - antibak.teriální - účinnost - této - - - kombinace - je - výrazně- vyšší, než - by - bylo možno - očekávat - na - základě - účinnositi individuálních - - komponent, pokládá- se - to za. zvýšení účinnosti. Hodnoty - MIC zmíněných·kombinací se -měří za' - použití metody,· kterou· popsali - - Biia-ry a Sabath- v „Ma.nual - - of - - Cllnical Microbiology“, ed. Lenette, Spauilding and - - Tnuarnit, 2. - vydání, 1974, Američan Society - for Microbiology.

Sloučeniny obecného vzorce Γ, - kde- R1 představuje atom- vodíku nebo esterový zbytek - - snadno - -hydirblysovatelný - im vivo, zvyšuje antibaikiteiriální účinnost S-laktamnvých antibiotik i:n viivo, tzn., že - sužují - množství antibiotika- potřebné k ochraně pokusné - myši - přeid- - -jinak smrtelným- inoikulem určité bakterie - produkující β-laktamasu. Při - stanovení takovéto - účinnosti se - - u - - myší - intnaperitoneální - inokulací standardizovanou kuh tunou pokusného organismu suspendovanou v 5'%- žaludečním mncinu -prasete - vyvolá - akutuí experimentální - - infekce. - Závažnost infekce - se - .-standardizuje- tak, - aby myš - ' dostala smrtelnou dávku -organismu - (smrtelnou dávkou se -rozumí - minimální inokulum- organismu- -potřebné - - k - spolehlivému - - usmrcení 100 - - % infikovaných - neušetřených kontrolních myší)·.

Skupinám infikovaných - myší se- pak - orálně -nebo - intoapěritoineáině aplikují různě- vysoké - - dávky - -testované- sloučeniny v· kombinaci s - - anιOjbioOík.em. Po ukončení -testu - - se zjišťuje účinnost - této - kombinace - spočtením přežívajících zvířat ve skupině -ošetřené danou - - dávkou - kombinace. Účinnost - -se vyjadřuje - jako procento - - přežívajících zvířat- - - při dané - dávce - nebo se - vypočítává jako -hodnota - PD50 (dávka- - chránící 50 ·% pokusných zvířat před - infekcí.).

Schopnost - -sloučenin - podle - vynálezu zvyšovat účinnost iMaiktamových- --antibiotik proti bakteriími produkujícím- β-laktamasu- - - činí tyto -sloučeniny vhodnými - k - souběžnému podávání - - s S-li^₍kI^aa^(^^^;^^ímI antibiotiky při léčbě - - bakteriálních inf ekcí sa vců, zejména, člověka.· Při - - léčbě - bakteriální - infekce je možno sloučeninu podle - vynálezu . smísit -s S-laktamovým antibiotikem - - nebo- v - -případě,· že- Rb znamená skupinu- - CH(R⁴)OCOR1⁴ - kde R⁴ -a R14 mají sh ora. - uvedený - význam, se ·β-llaktamové antibiotikum - -chemicky váže - .na sloučeninu podle- vynálezu, čímž se- obě ' -tyto látky aplikují - současně. Alternativně je možno - - - sloučeninu podle - vynálezu' - aplikovat jako separátní činidlo v- průběhu . - léčby ^-laiktamovým - lantiibloitikem.

V - - - .některých- případech je výhodné premedikovat - pacienta 'sloučeninou - - podle vynálezu před - zahájením léčby - S-laktamovým antibiotik ern.

Při- použití -sloučeniny obecného· - vzorce I‘, ve -kterém- - R1 znamená - shora definovaný zbytek- - R^b, - k - zvyšování účinnosti e-laktamo248746 váho ar^íibboi^titiai^, se · směs této sloučeniny s /—aklamovým· antibiotikem, nebo samotná sloučenina podle vynálezu v případě, že Rb znamená zbytek CHí(R4)OCOR¹⁴, s výhodou aplikuje ve formě prostředku obsahujícího standardní farmaceutické nosiče nebo ředidla. Farmaceutický prostředek · obsahující farmaceuticky upotřebitelný nosič, .a-laktaimoivé i^nntii^iii^o-i^i^^^^m nebo/a shora zmíněnou sloučeninu podle vynálezu, normálně obsahuje zhruba 5 až 80 % hmotnostních farmaceuticky upotřebitelného ředidla.

Při kombinování sloučenin podle vynálezu s jiným jMaktamovým antibiotikem· je možno tyto sloučeniny aplikovat orálně nebo parenterálně, tj. inlramuskulárně, subkutánně nebo* iniiriaperiiioneálně. I když použité v humánní medicíně stanoví v konečné instanci ošetřující lékař, pohybuje se normálně poměr denních dávek sloučeniny obecného vzorce Γ, kde R1 znamená zbytek Rb a j-liaktamového antibiotika v hmotnostním rozmezí zhruba, od 1 : 3 do, 3 : 1. · Dále pak při sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s β-lakitamovým antibiotikem se denní dávka při orálním podání pro každou komponentu normálně pohybuje v rozmezí zhruba· od 10 do 200 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti, a denní dávka každé komponenty .při pareinterálním podání ¹ se normálně pohybuje zhrub od 10 do): 40 mg/kg tělesné hmotnosti. Tyto denní dávky se, obvykle podávají v několika. dílčích .dáviká-cb'. V některých případech může ošetřující lékař předepsat dávky vymykající se· v případě potřeby z. těchto hranic.

Je pochpitelné, že některé /Maktamové sloučeniny jsou účinné při · orálním nebo· parenterálním· podání, zatímco jiné jsou účinné pouze při aplikaci parenterální. Má-li se tedy sloučenina. podle· vynálezu· použít současně (tj. ve směsi) s· /3laktamovým· anitibiotikem účinným pouze při parenterálním podání, bude zapotřebí připravit (kombinovaný prostředek vhodný . k parenterální aplikaci. Má-U se· sloučenina podle vynálezu použít současně (ve · směsi) s /3Iaktamovým antibiotikem účinným při orálním i parenterálním podání, je možno připravovat kombinované prostředky vhodné buď k orální, nebo parenterální aplikaci. Dále jea možno orálně aplikovat prostředky obsahující účinné látky podle vynálezu a současně parenterálně aplikovat -prostředky obsahující shora· zmíněné sloučeniny pod-e vynálezu a současně orálně aplikovat -J3-lh^ttamové antibiotikum.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynalezu v žádném směru neomezuje. Protonová a C¹³ nukleární .magnetická resonanční spektra v těchto příkladech byla měřena při 60, 90, 250 nebo 300 MHz za použití roztoků produktů v deuterochllorofonmui, deuteriurnoxidu, perdeutenoacetonu nebo perdeuterodimethylsulfoxidu, a polohy signálů se vyjad řují v ppm .oproti tetramethylsilanu. Tvary signálů · se · označují následujícími zkratkami:

-s · singlet d dublet dd dublet dubletů t triplet q kvartet rn multiplet š široký signál.

Příklad 1

Benzyl-6- (2-pyridyl jhydnoxymethy lpěnicilanát

A. Benzyl'-6-brom-6- (ι2-pyridyl)hydroxyl meth ylpe,ni.c cl a nát

Roztok 9,0 g (00-2 mol) benzyl-6,6-dibnompenicilanátu ve 200 ml čerstvě destilovaného- toluenu se· ochladí na —78 °C la přikape se k -němu· 9 ml 2,2M teir^c.-buitylll!tt]ii^!-i v pentanu. Výsledná směs se 30 minut míchá, pak · se k ní přidá 2,14 g (0,02 mol) 2-pyridiinkarboxaldehydu a v míchání se pokračuje ještě 40 -mnut. Reakce se přeruší přikiapáním kyseliny octové v toluenu· k reakční směsi, po; jedniohodinovém míchání se chladicí lázeň odstraní, směs se ohřeje na —10 °C, zředí se 200 ml toluenu, promyje se pětkrát vodou· a· vysuší se síranem sodným'. Toluenový· roztok se nanese -na, sloupec 1 kg adscrbentu Florisil a sloupec se vymývá směsí toluenu a ethylacetátu· v poměru · 2 : 1. .F-nakce obsahující p¢^l^íUlt^ι- se spojí a. odpaří se· ve vakuu. Získá se 4,2· g používá v následujícím reakčním stupni.

B. 4,,2 g hnědého sirupovitého produktu z části A .se rozpustí v 50· ml benzenu a k roztoku s-э -^ř^j^idá 2,65 g tributylcíinihydridu. Sm.ěs se· 2 hodiny zahřívá k varu pod· zpětným chladičem, pak se k :ní přidá dalších

1,65 g tvdbutylcínhylta’idu a ve varu pod zpětným chladičem se· pokračuje přes noc. Rozpouštědlo· se odpaří ve vakuu, zbytek se 0romyje hexanem a nanese se na sloupec 500 g silikagelu. Elucí sloupce směsí toluenu a ethylacetátu v poměru 2 :1 se získá 425 mg sloučeniny uvedené v názvu.

JH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,35 (s, 3H),

1,7 (s, 3H), 4,0 (dd, 1H),

4,5 (s, 1H),

5.1 (s, 2H),

5.2 (d, 1HJ,

5.4 (d, 1H), 7,0-7,8 (m, 3H),

8.5 (m, 1H).

Příklad 2 l,l-diioxid-6- (2-pyriidyl ) hydroxymethylpeinicilanové kyseliny

A. Benzyl-6- (2-pyridyl ) hydroxy.methyl-1,1dioxopenicilainát

К roztoku 0,40 g benzyl-6-(2-pyridyl )hydnoxymethylpenicilanátu v 5 ml methylenchloiridu se přidá 0,20 g m-chlorpeirbenzoové kyseliny a. směs se 1 hiodinu .míchá při teplotě místooisti. Podle chroimatognafie wa tenké vrstvě obsahuje reakční směs určité množství sulfoxidu. Přidá se dalších 0,2 g m-chlor per benzoové kyseliny a směs se míchá přes ,noc. Reakční směs se zředí methylenchtoridem, postupně se promyje nasyceným roztokem thiiosíranu sodného., vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitainu sodného a organická vrstva se zahustí ve vakuu.

Zbytek se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje roztokem hydrogenuhličiitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 330 mg žádaného benzylesteru ve formě hnědého olejovitého materiálu, který se vyčistí chromatografií na slouipcii silikagelu. Elucí sloupce směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 11 : 9 se získá 60 mg žlutého olejovitého· produktu.

¹H-NMR (deutenochloroform, hodnoty δ v ppmi):

1,25 ( s, 3H),

1,5'2 (s, 3H),

4,1 (dd, 1H),

4.5 (s, 1H),

4,72 (d, 1H),

5.5 (d, 2H),

5,8 (d·, 1H),

7,1—8,0 (ni, 311),

8.5 (m, 1H).

B. Suspenze 118 mg 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru; v 10 ml tetrahydrofuranu a 4 ml vody se¹ 20 minut předhydrogeniovává za tlaku vodíku¹ 0,3 MPa. К výsledné suspenzi se přidá 130 mg benzylesteru, připraveného výše v části A, ve 4 ml stejné směsi tetrahydrofuranu a. vody. Směs se 30 minut hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa, paik se přidá dalších 129 mig 10% paládia na. uhlí a v hydrogeniaici za tlaku 0,35 MPa se pokračuje ještě 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje, rozpiouštěďlioi se odpaří ve vakuu· a zbytek se roztřepe mezi 'vodu a ethylacetát. Lyofiliziaicí vodné vrstvy se získá 85 ,mg žádané kyseliny.

¹H-NMR (deuitewiumoixid, hodnoty δ v ppm):

1,3 (is, 3H),

1.5 (s, 3H),

4.4 (s, 1H),

5,0—5,35 (m, 2H),

5,9 (d, 1H).

IČ (KBr-technika):

620, 1731, 3 407 cm’¹.

Příklad 3

AI lyl-S( E) - (N-acetylpyrrol-2-yl Jmethylen-l,l-diioxopenicilainát

A. Allyl-6- (N-acetylpynrol-2-yl jiaiceitioxym eth yl -1,1-diox openic illanát

210 mg (0,51 mrniol) allyl-6-(N-acetylpyrrol-2-yl) hydroxymethyl-l,l-dioxiopeinicilainátu se rozpustí ve 3 ml tetrahydrofuranu, přidá se 0,16 mil acetanhydridu a 0,2 mil pyridinu, a směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou, extrahuje se miethylenchloridem, extrakty se vysuší a. zlalhusití se. Získá se· 171 mg (75 proč.) žlutého' krystalického produktu.

⁴H-NMR (deuteirochliorofoirm, hodnoty δ v ppm):

1.4 (s, 3H),

1,6 (s, 3H ),

2,15 (s, 3H),

2,55 (s, 3H),

4,15—4,3 (dd, 1H),

4.4 (s, 1H) ,

4.6— í4,8 (m., 3Ή),

5.1— 6,0 (im, 3H),

6.1- .6,6 (m, 2H),

6.6- 7,4 (im, 2H).

B. 170 mg (0,38 mmol) Ν,Ο-diacetátu připraveného! v části A se rozpustí v methylenchloridu a ik roztoku se přidá 47 mg (0,38 mimioil) 1,5-diazabicyklo [ 4,3,0 ]non-5-enu.

Výsledná směs se 1 hiodinu míchá při teplotě místnosti, pak se к ní přidá voda a směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakty sie vysuší a zahustí se. Získá se 158 miligramů oleijlovitého materiálu, který po vyčištění chmomaitogirafií na silikagelu za použití 2 % ethylacetátu· v chloroformu· jako elučníhioi činidla poskytne 108 mg žádaného produktu ve formě světle žlutého oleje.

‘H-NMR (deuiterochloiroform, hodnoty δ v ppm):

1.5 ( s, 3H),

1.6 (is, 3H), '2,55 (s, 3H),

4,4 (s, 1H),

4,65 (d, 2H),

5,0-6,0 (:m, 4H),

6,3 (t, 1H),

6,8 (dd, 1Ή),

7.2 (m, 1H),

8.2 (d, 1H).

240746

Příklad 4

Allyl-6 (E) -f enylmethylen-l,l-dioxopenicilanát a odpovídající (Z)-isomer

A. Postupem podle části A předcházejícího přfkladui se za použití 1,98 щтд! allyl-6-fenylhydroxymethyl-l,l-dioxopemcilanátu, 4,2 mimiol acetylchtarisdu a 0,4 mil pyridinu získá 0,7 g (84 °/o) allyl-6-fenylacetoxymethyl-l.l-dioxqpenicilanátu ve formě nažloutlé pryskyřičné látky.

^fH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1.3 a, 1,4 (s, 3H),

1,62 (s, 3H)„

2,08 a 2,2 (s, 3H),

4.2 (dd, 1H),

4.4 (s, 1H),

4.5 (d, 1H),

4,65 (d, 2H),

6,25 (m, 1H),

7.3 (m, 5H).

B. К roztoku' 0,7 g (1,66 mmiol) produktu připraveného výše v části A v methylenchiloridu se^! přidá 0,25 mil (1,67 mmloil) 1,5-diaziabicykla[ 5,4,0] undec-5-enu a směs se 10 nntauit míchá při teplotě místnosti. Po přidání vody a methylenchloridu se vrstvy oddělí, organické extrakty se promyjí 0,lN kyselinou chlorovodíkovou, roztokem chloridu sodného a, Modlou, vysuší se síranem, sodným¹ a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 660 miligramů surového produktu, který se vyčistí chromaitografií ,na sloupci 100 g silikar gelu zla použití chloroformu jako elučního činidla. Získá se 68 mg (11 %) příslušného (Z)-isnmeriu.

^XH-NMR (deuiterioichlorofonm, hodnoty <5 v ppm):

1.45 (s, 3H),

1,60 (s, 3H),

4.45 (s, 1H),

4,68 (d, 2H),

5,37 [id, 1H),

5,1—6,05 (m, 3H),

7,35 (d, 1H),

7.45 (d, 1H).

Z později vymytých frakcí se získá 100 miligramů (16,7 %) (E)-iisoimeiru sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého oleje, který stáním zkirystaluje.

¹H-NMR (deuiterochlorofoirm, hodnoty δ v ppm):

1,4'5 ( s, 3H),

1,58 (s, 3H),

4.45 (s, 1H),

4,75 (d, 2H),

5.45 (d, 1H),

5,2-6,2 (m, ЭН),

7,36 (d, 1H),

7,45 (s, 5H).

Příklad 5

A. Aillyl-6-bnoim-6- (2-tMaaolyl)hydroxymethyl-l,l-díoxiopenicilanát

Roztok 8,84 g (20 mmol) allyl-6,6-djibroimr -1,1-dioxqpenicilainátu ve 100 mil suchého tetrahydrofuranu se ochladí na —78 °C, přidá se к němu 7,Q2 ml (20 mmol) meithylmagnesiuimbromidlu, směs se 5 minut míchá, pialk se к ní při teplotě —78 °C přidá roztok 2,26 g (20 mmioll) thtazol-2-kiarboixaldehydu v 10 mi téhož rozpouštědla a výsledná směs se 20 minut míchá. Po přidání 1,2 mililitrů kyseliny octové se reakční směs vylije do vody a extrahuje se ethylacetátem a chloroformem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem¹ sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 8,5 g surového produktu ve formě sklovité hmoty.

Tento surový sklovitý materiál poskytne po vyčištění chromatografií na¹ sloupci silikagelu za použití .směsi chloroformu a ethylacetátu (89 : 11) jako, elučního činidla

6,2 g (72 °/o) čistého produktu, který byl ideinitifikoiváin jako jediný isomer.

*H-NMR (deuterochloiroifonm, hodnoty δ v ppm):

1.4 (is, 3H),

1.6 (s, 3H),.

4,0 (šs, 1H),

4,42 (is, 1H),

4.6 (d, 2H),

5.3 (s, 1H),

5,55 (s, 1H),

5.1- 6,3 (m, 3H),

7,35 (d, 1H),

7,75 (d, 1H).

B. Benz.yl-6-hrom-6- (2-thiazO'lyl)hydrO'Xymethy.l-l,l-diioxopenicilanát

Shora popsaný postup se opakuje za použití benzyl-6,6-dihrom'-l,l-'dioxopeniciliainátu namísto allylesteru. V kvantitativním výtěžku se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě oranžově zbarvené pěny.

¹H-NMR (deutarochtoroform, hodnoty <5 v ppm):

1,32 (!s, 3H),

1,60 (JS, 3H),

4.5 (s, 2H),

5.2- 5,8 (m, 4H),

7.3 (d, 1H),

7.4 (s, 5H),

7,8 (d, 1H).

C. Analogickým postupem jako v části A se připraví následující sloučeniny:

R^a benizyl benzyl benzyl all.yl

R13

výtěžek (%)	(H-NMR (ídeuterocMoirofoirm, hodnoty 8 v ppm)
10Q (žlutá pěna)	1,25 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,43 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 7,32 (m, 7H), 8,00 (im, 2H),
88 (žlutý peviný produkt)	1.4 (2s, 3H), 1,6 (β, 3H), 4,0 (s, 1H), 4,9 (2s, 1H), 5,18 (,m, 2H), 5,5-5,8 (m, 2H), 7.5 (s, 5H), 8,0 a 8,5 ( 2s, 1H),
100	1,25 (is, 3H), 1.52 (s, 3H), 4,45 (s, 0,75H), 4.52 (s, 0.25Ή), 5,1-5,4 (m, 4H), 7,3 (s, 5H), 8,6 (m, 2H), 9,0 (m, 1H),
38	1,38 (s, )H), 1,60 (s, 3H), 4,38—4,73 (m, 3H), 5,0-6,0 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 8,51 ('s, 1H).

P ř í к 1 a d 6

A. Acylaci sloučenin získaných v předcházejícím příkladu, za použití postupu popsaného v příkladu 3, se analogickým způsobem připraví následující sloučeniny:

A. Když R^a znamená allylovou skupinu a R¹⁸ skupinu CH₃CO

R13 výtěžek (%)

2-thiazolyl (bezbarvé krystaly)

(+ 21 % isomerního produktui) •H-NMR (deuterochloroforim, hodnoty δ v ppm)

1.4 (is, 3H), 1,6 (s, 3H),

2.25 (s, 3H), 4,45 (s, 1H),

4,65 (m, 2H), 5,4 (s, 1H), 5,2.-6,3 (m, 3Ή), 6,7 (s, 1H),

7.4 (d, 1H),7,8 (d, 1H), ¹³C-NMR (ideuiterochtoinofoirm, hOidinioty <5 v ppm):

18.4, 19,8, 20,4, 60,7, 63,1, 64,4,

66.5, 66,9, 73,3, 120,3, 120,4,

130.6, 143,6, 163,7, 165,5, 166,2,

168.6,

1,40 (s, 3H), 1,60 (s, 3H),

2.26 (s, 3H), 4,48—4,70 (m, 3H),

5,2-6,2 (m, 5H),

6,92 (s, 1H), 8,83 (s, 1H),

B. Když R^a znamená benzylovou skupinu a R¹⁸ skupinu CH₃CO

2-thiaizolyil

100 (sklovitá směs isolmerů v poměru 9:1)

N—N

100 (žlutooranžová pěna)

1.25 (S, 3H), 1,55 (s, 3H),

4,50 (s, 0,9H), 4,55 (s, 0,lH),

5.2 (m, 2H), 5,40 (š, 0,9H),

5,57 (s, 0,lH), 6,42 (s, O,1H),

6,60 (s, 0,9H), 7,3 (m, 6H),

7,75 (d, 1H),

1.3 (s, 3H), 1,52 (s, 3H),

2.25 (s, 3H), 4,54 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,52 (s, 1H),

6.8 (s, 1H), 7,3 (m, 7H),

7.9 (m, 2H),

1,25 (is, 3H), 1,5 s, 3H),

2,19 (s, 3H), 3,95 (s, 3H),

4,4 (s, 1И), 5,15 (s, 2H),

5,45 (s, 1H), 6,3 (s, 1H)„

7,35 (s, 5H), 7,73 (s, 1H),

1,25 (s, 2,05 H), 1,35 (s, 0,75H), (směs isomerů v poměru 3 :1] 1,4 (s, 2,25H), 1,42 (s, O,75H),

2.2 (s, 2.25H), 2,4 (s, 0,75H), 4,45 (s, 0,75H), 4,55 (s, 0.25H),

5,1-5,3 (m, 2H),

5.3 (s, 0.75H), 5,6 (s, 0,25H), 6,25 (s, O,25H), 6,4 (s, O,75H),

7.3 (s, 5H), 8,67 (m, 2H), 9,67 (s, 1Ή).

32

C. Alternativně se sloučeniny sborn uvedeného obecného vzorce připraví ·aiy-bací reakční směsi před izolací produktu, prováděnou •následujícím způsobem:

K roztoku 1,0 ekvivalentu esteru 6,6-dibromipenicilanové kyseliny v tetrahydrofuranu se při teplotě· —78 °C přidá 1,3 ekvivalentu methylmaginesiumbromidu· rozpuštěného ve steijnén) rozpouštědle· · ·a směs se 5 až 10 minut míchá. Při teplotě mezi —78

Když R18 znamená skupinu CH3CO stupni Celsia' a —68 °C se přidá 1,3· ekvivalentu příslušného aldehydu (R1³CHO) ve stejném rozpouštědle a reakční směs se 30 až 60· minut míchá. · Po, přidání 1,3· ekvivalentu acetylchloiridu· -se· v míchání při teplotě —78 °C pokračuje ještě 10· m^iianuit, nlaičež se· reakční· produkt · izoluje vylitím směsi do vody s ledem, extrakcí ethylacetátem, vysušením extraktu -a ·odpařením ·rozpouštědla v-e vakuu.

Ra	R13
'benzyl	C6H5
allyl	ťy
allyl	JÍT
benzyl	l-Ts
benzyl	A N_=J
benzyl	0 CH3
allyl	A N N u >H3

Výtěžek (!%)	iH-NMR (deuterochlorofoirm, hodnoty · v ppm)
100	světle žlutá pěna
77 (žlutý olej)	1,35 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 4,42 (s, 1H), 4,60—4,74 (m, 2H ), 5,24—5,42 (m, 3H), 5,79—5,96 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 8,70—8,74 (d, 1H) IČ: 1 810, 1· 760· c^-‘
59 (žlutý ole j)	1,42 (S, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,5 (s, 1HJ, 4,6-4,8 (m, 2Hj, 5,28—5,47 (m, 2H), 5,82—6,0· (m, 1H), 6,3 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), IČ: 1· 810, 1 760, 1 730 cm.'1
59	1,6 (s, 3H), 1,8 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2,3 (s, 6H], 4,4 (s, 1H), 5,2 (d, 2H), 5.3 (s, 1H), 6,4 (d, 1H), 7.3 (s, 5H),
22	1,22 (s, 3Ή), 1,5 (,s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2,42· ( s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,16—5,36 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 7,4 (s, 5H),
44 (žlutá pěnla.)	1,26 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 5,16 (d, 2H), 5.3 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,3 (s, 5H),

1.40 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), (pěna) 2,27 (s, 3b^J, 2,65 ( !s, 3H),

4,20—4,8 (m, 3H),

5,1-6,2 (m, 4H),

6.41 (S, 1H),

IČ: 1815, 1760· cm-1

Příklad 7

А. Bemzyl-бтЗ-(thiazol-2-yl)acetoxymethyl -l.l-dioxopenicilanát suspenduje ve směsi eithyletheru a ethylacetátu (4:1)., suspenze se zfiltruje a zbytek na, filtru se promyje etherem'. Získá se 22,6 gramů bílého pevného produktu.

К roztoku 74,6 g (134 mmol) benzyl-6-bnom-6- (thiazol-2-y 1) acetoxýniethyl-l,l-dioxopeiniciliainiáit v 850 ml benzenu se přidá

43,99 g (151,2 mmol) tri-n-buty.lcínhydridu. Směs se 5,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se nechá přes noc stát. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme hexanem a noztok se extrahuje dvakrát vždy 250· ml acetonitrilu. Acetonitrillová vrstva se odpaří, zbytek, se rozmíchá v ethyletheru, suspenze se zfiltruje a filtrační koláč se promyje etherem. Získá se 33,28 g bezbarvých krystalů. Dalších 2,8 gramů produktu se získá .po odpaření filtrátu к suchu. Zbytek se vyjme benzenem a po přidání 10 g tri-n-butylcínhydridu se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se palk zpracuje stejně jako při izolaci prvního podílu. Celkový výtěžek produktu činí 56,3 %.

Shora získaný první podíl produktu se vyčistí chromatografií .na sloupci silikagelu, za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (9:1) jako eluičiníhio činidla. Frakce obsahující produkt se zahustí, zbytek se ^XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty S v ppm):

1,25 (s, 3H),

1,53 (s, 3H),

2.1 (s, 3H),

4,58 (s, 1H),

4,80 (d, 1H),

5.2 (dd, 1H),

5,22 (kvartet, 2H),

6,75 (d, 1H),

7,35 (э, 5H),

7,4 (d, 1H],

7,8 (d, 1H).

¹³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty á v pp m):

17,7, 19,9, 20,5, 54,5, 63,06, 63,6, 63,8, 64,5,

68,1, 121,8, 128,8, 128,9, 134,3, 142,6, 164,6,

166,5, 169,2, 170,5.

B. Analogickým postupem se debromací dalších sloučenin z příkladu 6 získají následující produkty:

OCCCH₃\ /

R*- с’н « CH₃ ^CH3 'COOR^a

R^a

R¹³ výtěžek

C%) ^£H-NMR (deuterochloroform, hodnoty S v ppm) benzyl benzyl¹ benzyl

1,3 (s, 3H), 1,55 (s, 3H),

2,19 (s, 3H), 4,5 (s, 1H),

4.79 ( d, 1H), 5,2 (го, 3H),

6.79 (Id, 1H), 7,32 (m, 7H),

7.9 (m, 2H)

1,29 (s, 3H), 1,55 (s, 3H),

2.10 (s, 3H), 4,03 ( s, 3H),

4,5 (s, 1H), 4,78 (d, 1H),

4,87 (dd, 1H),

5.25 (kvartet, 2H),

6,53 (d, 1H), 7,38 (s, 5H),

7,89 (s, 1H),

1,3 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), (žlutý pevný 4,45 (s, 1H), 4,6-5,1 (m, 2H), produkt) 5,2 (m, 2H), 6,6 (did, 1H),

7,35 (,s, 5H), 8,6 (m, 2H),

8,83 (m, 1H)

H-NMR (deuterochloroform, hodnoty á v .ppim)

R^a

R13 výtěžek (%) iallyl allyl

(olej) '44 (s, 3H), 1,62 (s, 3H)., 2,10 (s, 3H), 4,51 (s, 1H), 4,60—4,80 (m, 2H], 4,89—4,91 (d, 1H], 5,26—5,42 (m, 3H), 5,86—5,99 (m, 1H), 6,88—6,92 (d, 1H),

8,82 (s, 1H),

IC: 1 795, 1 750 cm*¹ polárnější isomer:

'allyl

(polárnější) + 5,84—6,00· . (m, 1H), 6,28—6,42 . (m, 2H) , 6,Q2—Q,77 (d, 1H), 7,38—7,48 (d, 1H), 8,64—8,70 (d, 1H), bílý krystalický produkt; IC (KBr-technika):

807, 1 760 .cm-, + 11 (méně polární) (žlutý .olej) benzyl' benzyl

1,46 (s, 3H), 1,64 (s, 3H),

2,14 (s, 3H), 2,48 (s, 3H),

4,5 (s, 1H), 4,6-4,9 (m., 3H),

5.2— 5,26 (dd, 1H),

5.3— 5,6 (m; 2H),

5,86—6,1 (m, 1H),

6,7 (d, 1H), 7,0 (s, 1H);

IČ: 1810, 1 760 cm-1 ',3 (s, 3H), 1,58 (s, 3H),

2,12 (s, .3H), 2,36 (d, 6H), teplota tání

194,5—195,5 04 4,5 («s, 1H), 4,75 (d, 1H), '

5,2-5,4 (dd, 3H),

6,6 (d, 1H), 7,4 (s, 5H), benzyl

1,28 ' (s, 3H), 1,55 (s, 3H), (bezbarvý 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), pevný produkt; 4,5 (s, 1h), 4,8 (dd, 1H), jeden isomer) 5,25 (kvartet, 1H),

6,15 (s, 1H), 6,5 (d, 1H),

7,4 (s, 5H), allyl

1.3 (s, 3H), 1,58 (s, ' 3H),

2,14 (s, 3H), 2,48 (s, 3H),

4,52 (s, 1H), 4,8 (d, 1H), .

5,16—5,36 (AB kvartet a dd, 3H),

6,7 (d, 1H), 7,0 (s, 1H),

7.4 (s, 5H), '37-1,40 (d, 3H),

. ..

(směs isomerů 1,58—1,60 (d, 3H), v '.poměru· 3 :1)2,12—2,14 (d, 3H),

2,58 (s, 3H), 4,48 (s, 1H),

4,58—4,88 (m, 4H),

5,24—5,46 (m, 2H),

5,82—6,00 (m, 1H),

6,64—6,67 (d, 0,75H),

7,05—7,08 (d, O_t2'5H);

IČ: 1 810, 1765 cm-1

24874В

Příklad 8

A. (6a,8R)-6- (iJhtaizoi-Z.-yl ] pinopionyloxymetbyl-lildio}xo$enfcMainioivá kyselina

Směs 1,89 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru a 20 ml směsi tetrahydrofurainu a vody v' objemovém poměru 9 : 7 se nasytí vodíkem a přidá se k ní roztok 689 mg (1,4 mmol) benzyI-(6a;8R)-6-(thiaz^ol^-2-yi)p.ropioinyloxymethyl-lil-dii»oopenicilannátu ve 13 mi tetrahydrofuranu a 7 ml vody. Výsledná směs se 20 minut hydrogenuje za tlaku 0,1 MPa, načež se katalyzátor odfiltruje a filtrát se extrahuje třikrát vždy 200 mililitry ethylacetátu. Exnaikty se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 330' mg žlutého pevného produktu.

B, (6a,8R ] -6- (ittoiazoil-2-yl )benzyloxymethyl-l,l-dOoχopemιcilaιno!vá kyselina·

Sloučenina. uvedená v názvu se' získá shora popsaným způsobem ve výtěžku' 57 % z odpovídajíchvo benzylesteru.

'Η-NMR (deuteiriumoxid, hodnoty 8 v ppm):

1,38 (s, 3H),

1.55 (s, 3H),

4,25 (s, 1H·),

4,44 (dd, 1H),

5,05 (d, 1H),

6,68 (d, 1H),

7,4 (t, 7H),

7.55 (t, 1H),

7,58 (d, 1H),

7,7 (di, 1H),

7,95 (d, 1H);

IČ (KBr-tec tonika):

473, 1 782, 1 729, 1 622 cm.

P ř í k li a d 9

A. Shora uvedeným způsobem získané benzyleistery se hydrogenací podle příkladu 8 za použití paládia. na uhlí jako katalyzátoru převedou nia odpovídající karboxylové kyseliny níže uvedeného obecného vzorce, v němž Rb představní^· atom vodíku.

R13

R¹⁸ výtěžek 1H-NMR (ρerdeutercidimeihyř·l (%) sulfoxid nebo deuteriurnoxid, hodnoty 8 v ppm)

2Hl^íaz^íIyI

O 74 1,45 (s, 3H], 1,53 (s, 3H], || (bílá pevná 2,10 (s, 3H), 4,48 (s, 1H],

CH₃C ' látka tajcí 'za 5,0 (dd, 1H), 5,41 (d, 1H), •rozkladu při 6,59 (d, 1H], 7,91 (m, 2H); 145 až' 155 °C

13C-NMR: 17, 1 036, 19, 3 736, 20, 2 771, 53, 2 954, 62, 5 971, 62, 8 347, 63, 3 676, 64, 5 698, 122, 6 881, 142, 4 252, 164, 3 975, 167, 8 111, 168, 7 027, 170, 8 035,

O 45 1,53 (S, 3H), 1,65 [s, 3H), || 2,17 (s, 3H), 4,54 (s, 1H),

CH₃C 4,87 (d, 1H-j, 5,13 (dd, 1H),

6,82 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 9,20 (šs, 1H],

13C-NMR: 17,6, 20,09, 20,5, 54,5,

63,2, 63,6, 63,9, 65,5, 121,9

123,4 1^26í1L_t 126,6, 135,3, 151,6,

166,6, 169,2, 169,3, 170,6

R13

R1.8	výtěžek (%)	hf-NMR (ipeirdeuteiroidimethylsuilfoxiid .nebo deuteriumoxiid, hodnoty ό v ppm)
O II CH3C	60	(deuteriumoxid): 1,45 (в, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 4,33 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,75—5,2 (1H maskovaný signálem deuteriumoxidu), 6,55 (d,lH), 8,65-8,8 (m, 2H); IC (KBr-te.chn.ika): 3 416, 1 785, 1 618 cm“1;
		13C-NMR: 17,6, 19,8, 20,4, 54,4, 64,1, 65,7, 68,1, 144,2, 145,2, 145,5, 151,2, 172,7, 172,8,
0 II CH3C	85	1,47 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (is, 3H), 4,3 (s, 1H), 4,85 (dd, 1H), 5,2 (d, 1H), 6,6 (d, 1H); IČ (KBr-technika): 1787, 1 626 1 618 cm-«.
0 II CH3C	87	1,48 (s, 3H), 1,66 (;s, 3H), 2,2 ( s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,35 (s, 1H), 5,2 (d, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,55 (d, 1H); IČ (KBir-technikia): 1791, 1 692, 1 631 сш-‘,
0 II CH3C	57	1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2.2 (s, 3H) 2,45 (s, 3H), 4,35 (s, 1H), 4,9 (dd, 1H ), 5,25 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7.3 (s, 1H)1 IČ (KBr-technika): 1 787, 1 657, 1 626 on*1.

В. 6á-(Thiazol-2-yl )acetoxyme.thyl-l,l-dioxopenicilanová kyselina, připravená výše v části A, se převede na odpovídající draselnou sůl tok, že se na vodnou suspenzi kyseliny působí vodným, roztokem ekvivailen.tního množství hydrogenuhličitanu draselného. Produkt se čistí středotlakou kapalinovou chromatografií na koloně C₍₈ (C₁₈ = = oiktiaidecylsilikát), za použití směsi vody a acetonitrilu (9:1) jako elučního činidla. Ve výtěžku 60 % se získá příslušná draselná sůl.

íH-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

1,37 (s, 3H),

1,48 (s, 3H),

2,07 (s, 3H),

3,80 (s, 1H),

4,92 (dd, 1H),

5,12 (d, 1H),

6,55 (d, 1H),

7,89 (m·, 2H);

IČ (KBr-technika):

454, 1 788, 1 630 cm'¹.

Příklad 10

Kaliu.m-6- (iimid.azoil-2-yl )hydr oxymethyl-1,1-dioxopeinicil.ainá.t

Směs 141 mg (0,38 mmol) allyl-6-(imidazol-2-y 1) hydr oxymethy l-l,l-dioxopeinicilanátu (směs isomerů), 12 mg tetrakis(ťrifenýlfosfin) paládia(O), 12 mg trifenylfoisfinu, 0,76 ml (0,38 mmol) kalium-2-ethylhexainoátu a 2 ml ethylacetátu se pod dusíkem 1 hodinu míchá. Odfiltrováním vysráženého produktu se získá 143 mg (100 °/o) žluté pevné látky, která podle vysokotlaké kapalinové chromatografie obsahuje dva isomery.

IČ (KBr-technika):

382, 1 780, 1728 a 1 615 cm'¹.

249746

Příklad 11

A. Kalium-6=hrom-64!thiiazol-2-yl)acetoxymethyl-ljl-dioxofpeinicilanát mg [0,2 mmol) ailyi-6-brom-6- (thiiazol-2-yl )aicetioxym>ethyl-l,l-dioxoipenici^;lainátu se nechá 10 minuit reagovat postupem· podle příkladu 10, načež se reakční směs zpracuje v tomto příkladu popsaným způsobem. Získá se 46 mg (48 °/o) žlutého pevného produktu.

⁴H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

1.45 (s, 3H),

1,6 (s, 3H],

4.4 (sýlH),

5,55 (s, 1H),

6.85 (s, 1H),

7,72 (d, 1H),

7.86 (d, 1H).

B. Kalium-6-brom-6-(thiazol-2-yl jhydroxymethyl-l,l-dioxopenicilanát

Obdobně se dvacetiminutovou reakcí .220 miligramů allyl-6-blroim-6- (thiazoJ-2-yl)hydroxymethyl-ljl-dtoxjopenicilaitátu, prováděnou ' shora poipsaným způsobem, získá ve výtěžku· 52 °/o sůl uvedený v názvu, ve formě světle žluté pevné· látky.

⁴H-N M R (perdeu terodlme t)hy lsulf ox id, hodnoty á v ppm):

1,35 (s, ⁽3H),

1,47 (s, 3H),

3,75 (s, 0.4H),

3,83 (s, 0,6H),

5,3 (s, 0,4H ),

5,32 (d, 0,6H),

5.45 (s, 0,6H),

5.5 (s, 0,4H),

7,6-8,0 (m, 2H).

IČ (KBr-teichnjika):

442, 1 794, 1 633 cm'¹.

Příklad 12

Kalium- (6j3,8S) -6- (thiazol- 2-yl) hydr oxymethylpeniciianát

A. Allyl-6-bmom-6- (thiazol-2-yl) hydroxymethylpenlcilanát

К roztoku 9,971 g (24,99 mmol) allyl-6,6-dibromipenicilanátu ve 150 ml suchého· tetrahydrofunanu., ochlazenému inia —78 °C, se pod dusíkem přidá 8,77 mil 2.85M . (24,99 mmol ) methylmagneisiumbromidu v. tetrahydrofurianu a směs se 15 minut míchá. Po přidání roztoku 2,824 g (.24,99 mmol.) thiazoil-2-káriboxaldehydu v 5 ml tetaahydírofu rainu se směs ještě 20 minut míchá při teplotě —78 °C, načež se reakce přeruší přidáním 1,43 ml (24,99 mmol) ledové kyseliny octové. Směs se 10 minut míchá a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Výsledná směs se vylije do· vody a extrahuje se dvakrát:- vždy 250 ml ethylacetátu. Extaaikty se promyjí dvakrát vždy 250 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 10,36 g oranžového oleje, který po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi. chloroformu· a ethylacetátu (9:1) jako elučního činidla poskytne 4,54 g žlutého pevného materiálu (siměs isomerů) a 0,443 gramů žluté pěnovité látky, kterou tvoří pouze polárnější isomier. Celkový výtěžek činí 46 °/o.

•H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm)'žluté pěnovité látky:

1,56 (ís, 3H),

1,76 (s, 3H),

4,60 (s, 1H),

4.7 (m, 2H),

4,9-6,4 (m, 6H),

7,45 (m, 1H),

7.8 (m, 1H).

B. Aily:l-6;/ž- (thiazol-2-yl) hydroxymethyl- , pěnic ilanát

200 mg (0,462 mmol) polárnějšího isomeru připraveného v části A se rozpustí v 1 •mililitru benzenu iai k roztoku se přidá 0,183 mililitrů ' (0,693 mmiol; 1,5 ekvivalentu!) tiri-n-buitylcínhydíridu v benzenu. Směs -se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se nechá přes noc stát při teplo tě místností, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme acetonitrilem, roztok se promyje hexanem a odpaří se na malý objem. Tento koncentrát se nanese na sloupec silikagelu., z něhož se chloroform vymyje 73. mg (45 %) žádaného produktu.

⁴H-NMR (deuterochlorioform, .hodnoty δ vippm):

1.65 (s, 3H),

1,87 (is,- 3H),

3,8—-4,4 (m, 1H), 4,05—5,3 (dd, !H),

4.65 (s, 1H ),

4,78 (m, 2H),

5,3-5,6 (irn, 2H),,

5,6-6,3 (m, 3H),

7,45 (m, 1H),

7,85 (m, 1H).

C. 73 mg (0,206 mimoil) produktu připraveného· v části В se postupem podle příkladu 10 převede na draselnou sůl. Získá se mg (80 %) sloučeniny uvedené v názvu.

!H-NMR (300 MHz, deuteriumoxid, hodnoty ó v pip.m):

1,36 (s, 3H).,

1.55 (s, 3H),

4,13 (dd, 1H),

4,18 (s, 1H),

5,32 (d, 1H),

5,41 (d, 1H),

7.56 (d, 1H),

7,60 (d, 1HJ,

Příklad 13

A. Pracuje se ' analogickým postupem' ' jako v části A příkladu 12 s ' tím, ' že se nar místo thiazol-2-kaiiiboxalide.hydu použije vždy příslušný aldehyd vzorce R^:,3CHO. Zítskají se odpovídající sloučeniny obecného vzorce

R13

výtěžek (%) isomer A (bílé krystaly) isomier B (žlutý olej) (isomer A, 8S) (isomer B, 8R) ^JH-NMR ('deuterochlorofonm, hodnoty δ v ppm) isomer A:

1,46 (s, 3H), 1,64 (s, 3H),

4,42 (d, 1H), 4,50 (s, 1H),

4,64 (m, 2H),

5,2'6—5,50 (m, 3H),

5,84 (s, 1H),

5,8-6,0 (im, 1H),

8,58 (s, 2Hj, 8,9 (s, 1H);

13C-NMR (deuterochloroform):

26,4, 32,5, 64,4, 66,1, 69,8,

70,9, 73,7, 74,9, 119,6, '131,0,

143,0, 144,3, 144,6, 152,1,

166,8, 167,8 ppm, isomer B:

1,45 (s, 3H), 1,63' {ís -3Ή),

4,56 (s, HH), 4,65 (m, 214),

5,1-5,5 (m, 4H),

5,6-6,0 (m, 1H),

5,91 (s, 1H), 8,57 ' (m, 2.H),

8,78 (m, 1H);

¹³C-NMR (deuterochloroform):

26,27, ' 32,57, 64,30, .'βδ^,

69,94, 70,77, '72,38, 74,73,.

119.70, 130,98, 143,30, 144,57,

144.70, 152,04, 166,00, 167,99 ppm,

1,52, (s, 3H), 1,70 (s, 3H),

4,64 (s, 1H), 4,72 '(im, 2H),

4,86 (id, 1H),

5,34—5,48 (m, 3H),

5,91 (s, 1H),

5,92-6,0( (m, 1H),

7,39 (t, 1H), 8,87 (d, 2HH,

1,52 (s, 3H), 1,71 (s, 3H),

4,61 (s, 1H), 4,72- (m, 2H),

4,98 (d, 1H),

5,30—5,52 (m, ' 3H),

5,90—6,04 (m, 1H),

6,10 (s, 1H), 7,40 1H),

8,85 (d, 2HH,

R13 výtěžek (%J ¹H-NMR (deuterochlorofonm, hodnoty δ v ,ppm)

(pěna)

1,49 (s, 3H), 1,69 (s, 3H),

3,56 (d, 0,7H), 3,89 (d, 0,3H),

4,7 (,m, 3H, 5,5 (m, 3H),

5,9 (га, 2H) 7,53 (m, 3H),

8,14 (га, 3H),

(isomer A, 8S)

(isomer B, 8R)

(pěna]

1,52 (s, 3H), 1,70 (s, 3H),

4,64 (s, 1H), 4,72 (m, 2H),

4,86 (di, 1H),

5,34—5,48 (;m, 3H),

5,91 (s, 1H),

5,92—6,05 (m, 1H),

7,39 (t, 1H), 8,87 (d, 2H),

1,52 (s, 3H), 1,71 (s, 3H),

4,61 (s, 1H), 4,72 (m, 2H),

4,98 (d, 1H),

5,30—5,52 (га, 3H),

5,90—6,04 (m, 1H),

6,10 (s, 1H), 7,40 (t, 1H),

8,85 (d, 2H),

1,49 (s, 3H), 1,69 (s, 3H),

3,56 (d, 0,7H), 3,89 (d, 0,3H),

4,7 (га, 3H), 5,5 (m, 3H),

5,9 (m, 2H), 7,53 (га, 3H), 8,14 (га, 3H).

(surový produkt) směs Isiomerů

B. Debromací shora uvedených látek postupem podle části В příkladu 12 se získají následující sloučeniny:

R¹³

(z isomerů A, 8S)

(z isomeiru B, 8S)

(z isomeru A, 8S)

(z isomerů B, 8R)

(8R)

(8S)

OH

- >

- C H

'čoocHjCH-Az výtěžek ¹-H-NMR (deuterochloiriofoirni, (%) hodnoty á v pjmi)

1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), (olej) 4,05 (dd, 1H), 4,35 (s, 1H),

4.5 (d, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,25—5,45 (m, 3H),

5.55 (d, 1H), 5,9-6,0 (m, 1H),

8.6 (m, 2H), 6,85 (s, 1H),

1,5 ' (s, 3H), 1,8 (s, 3H),

4.15 (dd, 1H), 4,25 (šs, 1H),

4.55 (s, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,2-6,2 (im, 5H),

8,67 (šs, 2H), 9,00 (šs, 1H),

1,51 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), (olej) 4,01 (dd, 1H), 4,44 (d, 1H),

4,60 (s, 1H), 4,70 (d, 2H), 5,40 (m, 3H), 5,60 (d, 1H), 5,96 (m, 1H), 7,34 (t, 1H), 8,80 (d, 2H),

1,52 (s, 3H), 1,78 (s, 3H),

4,23 (m, 2H), 4,64 (s, 1H), 4,71 (d, 2H), 5,30—5,46 (m, 3H),

5,53 (d, 1H), 5,90—6,04 (m, 1H),

7,34 (t, 1H), 8,85 (d, 2H),

100 1,47 (s, 3H), 1,67 (s, 3H),

4.16 (m, 2H), 4,64 (m, 3H), 5,47 (m, 4H), 5,94 (m, 1H),

7,43 (m, 3H), 8,02 (m, 3H), (bez čištění) (po vyčištění)

1,42 (s, 3H), 1,7 (s, 3H),

4.4 (dublet dubletů, J = 4 a

8, 1H),

4.5 (s, 1H), 4,65 (m, 2H),

5.2— 6,3 (m, 3H),

5.6 (d, J - 4, 1H),

5,6 (d, J = 8, 1H),

7,^—7,6 (im, 2H),

7.8- 8,1 (m, 2H),

1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H),

4,15 (dublet dubletů, 1H),

4,5 (s, 1H), 4,65 (m, 2H),

5.2— 6,4 (m, 5H),

7.2— 7,6 (m, 2H),

7.8- 8,2 (m, 2H),

C. Za použití postupu podle příkladu 10 se reakcí shora získají následující draselné soli připravených alkylesterů

R¹³

(isoimer B)

(isomer A]

(isomer B),

výtěžek (°/o ] stereochiemie na C₈

1H-NMR (perd euiteroidilmethylsulfoxid, hodnoty 5 v ppm)

75	8R	1,45 (s, 3.H), 1,56 (s, 3H), 3,76 (s, 1Hj, 4,13 (dd, lH), 5,05 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 8,58 (d, 2H), 8,72 (s, 1H); IČ (Kbr-technika): 3 478, 1761, 1607 cm“
82	8S	1,42 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,25 (s, .3,HJ, 4,27 (dd, 1H), 5,3 (d, 1H), - 5,35 (d, 1H), 8,6-8,7 (,m, 2H], 8,8 (m, 1H),
94	8S	(deuteriumoxid): 1,32 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 4,14—4,19 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 8,75- (d, 2H),
95	8R	(deuteriumoxid'): 1,44 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,12 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,49 - (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 8,75 (d, 2H),
97	8R	1,47 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,79 (s, 1H), 4,13 (dd, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,95 (šs, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (t, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,16 (s, 1H),

8S 1,48 (s, 3H), 1,67 ( s, . 3H),

4,27 (dublet dubletů, J = 4 a 10, 1H),

4,3 (s, 1H),

5,45 (d, J = 4, 1H),

5,57 (d, J = 10, 1H), 7,45—7,65 (m, 2Ή), 8,04 (t, J = 8, 2H);

IČ (KBr--echiin.ka): 3 424,

765, 1746, 1 592 cim'1,

Ή-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v pp|m) stereochemie na Cg výtěžek (1% )

8R

1,42 (s, 3H), 1,56 (s, 3H),

4,16 (s, 1H),

4,25 (dublet dub letů, J = 4 a

8, 1H),

5,46 (d, J — 4, 1H),

5,5 (d, J = 8, 1H),

7,4-7,6 (m, 2H),

7,8—8,05 (m, 2H).

Příklad 14

A. 6- (benzothiazol-2-yl) methylen-lil-diioxopenlcilanová kyselina, směs E a Z isomerů

K roztoku 400 mg (0,91 mlmol) 6-(benzothiazol-2-yllacetoxymetilylι-lll-di.oxoρeιmcilanové kyseliny v 5 ml vody se přidá roztok 0,15 g (1,82 mmol] hydrogenuhličitanu sodného ve '2 ml vody a výsledná směs se 2 hodiny míchá. Redakční směs cn pH 7,55 se podrobí lyofiilizaci, zbytek se vyjme 8 ml vody, roztok se zředěnou kyselinou chlcrcvodíkovou okyselí na pH 3,5 a extrahuje se ethylacetátem. Organické vrstvy se vysuší síranem' hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Podle NMR spektroskopie je výsledný produkt tvořen směsí E a Z iso morů v poměru' 60 : 40.

4H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,6 (s, 1,®H),

1,65 ((5„ 1,2H L 1,67 (s, 1,8H),

4,55 (s, О.^Н])

4,58 (s, 0,444))

5,38 (s, Ο,,Η j)

5,74 (s, 1^,2H)]

7,44 (s, О,4НЬ

7,48 (ss 0.6Hj)

7,5 [rn, 4H),

7,89 (d, ΧΉ:)» 8,07 (d, 0,4H),

8,15 (d, 0,6 Hj.

B. Obdobnou reakcí se z příslušné 1.1-dioxopeniciLanové kyseliny substituované v potaze 6 zbytkem· R1³—CH(OCOCH₃), připravené' výše, získá sloučenina níže uvedeného obecného a Z isomerů.

vzorce, ve formě směsi

1,55 (s, 1,2H),

RR¹³ (sodná sůl)

ch₃ 'COOH výtěžek (%) (směs E a Z 'isomerů v poměru 60 ' : 40)

1H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm)

1,54 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),

4,04 (s, 3H), 4,35 (s, 1H),

5,7 (s, 0,6H), 5,95 (s, 0,4H),

7,26 (s, 0,6H), 7,55 (s, 0,4H),

8,09 (s, 2H),

Přiklad 15

Allyl-6 (E) - (N-methylpyrrol-2-yl jmeithylen-í^-dioxopenteíliainiát

180 imig (0,47 min^n^il) ·allyl-6ť-(N-meithylpyrrol-2-yl) hyd.n.oxy,meⁱthy--l,l-dixxioipeⁱn-ci lianátu se rozpustí ve· 3 ml tetrahydrofurianu a k roztoku se přidá 0,15 m.l anhydridu kyseliny octové a 0,2 ml pyridinu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se rozmíchá s· vodou· a extrahuje se ethylacetátém. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědo- se odpaří ve vakuu, čímž se získá 162 mg produktu, který ještě obsahuje výchozí materiál. Tento produkt se rozpustí ve 3 ml methylench-OIllu a k rozttkcu: se přidá 0,15 ml acttylchloτilu a 0,2 mil pyridinu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti ia. pak se zpracuje shora uvedeným způsobem. Získá se 140 mg surového produktu, který po vyčištění chromatografií na sloupci silikagtlu poskytne 72 mg (42 °/o) čistého produktu.

Po prekrystaloivání z ethylacetátu rezultuje produkt ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalů.

Ή-NMR (ltuterochloroform, hodnoty ó v ppm):

1,45 (s, 3H),

1,65 (s, 3H),

3,7 (s, 3H),

4.4 (s, 3H),

4.6— 4,9 (m, 2H),

6,1-6,4 (s, 4H),

6.6— 7,0 (m, 2H),

7.5 (dd, 1H).

Příklad 16

Natrium^^-6 (E) - (N-methylpyrrol-2-yl jmethylen-1,1-diioxopenicilanát

Roztok 46 mg aHyl-6(EHN-methylpyriOl-2-yl)methylen-l,l-dioxopenicilanátu, 5 mg teti^a^k^£^s^.(itiifenylfoí^fir^>lpaaá^á^iE^aO) a 4 mg trifenylfosfinu v 1 ml methylenchloridu se pod dusíkem 5 minut míchá. Výsledná směs se zředí 1 mil ethylatcetáitoi: a přidá se· k ní 0,25 ml roztoku naitiriuim-2-ethyrhexainoátu v ethylacetátu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě · místnostmi, pak se zffltruje a odfiltrovaná sraženina se promyje ethylacetátem- a ethyletherem. Získá se 30 mg žluté pevné látky.

Ή-NMR (leuteIiumoxll, hodnoty δ v ppm):

1,50 (s, 3H),

1.60 (s, 3H),

3,65 (s, 3H),

4,10 (s, 1H),

5,4 (s, 1H),

6.1— 6,5 (m, 1H),

7,0 (široký s, 2H),

7.2— 7,4 (m, 1H).

IC (КВг4ес holka):

568, 1 660, 1 745, 3 465 cm⁴.

příklad 17

Ally!^- (2-f uranyl) met.hyιltn-l,ldlioxopeni’ cilanát, (E)- a (z)-isomery

K roztoku 310 mg (0,84 mmol) allyl-6a- (2-f uranyl jhydr oxymethyl-1, l-dioxoperiiciianátu v 5 ml methyleniclhloridu •se přidá 0,14 mi (1 mmol) triethylaminu -a· ' 0,1 ml (0,9’24 •mmol) tτi.iluoιrmethyl·suifonyl·chloτldu, a směs se v duuskové atmosféře· 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se · methy-enchιloπdem'. Extrakty se· vysuší síranem- hoIt¢.naιtým a rozpouštědlo · se «-odpaří ve vakuu. Získá se· 330 mg surového produktu, který chramatografií na sloupci '(Silikagelu za použití chloroformu jako · elučního· činidla poskytne 130 mg vyčištěného produktu tvořeného podle kapalinové · chromaliαg^růfle s vysokou rozlišovací schopností -směsi (E)a (Z)-isomerů v poměru 4 : 1.

Ή-NMR (deuteI”OChloιToform, hodnoty δ v pipmj:

1.47 (s, 3H),

1.61 (s, 3H),

4.47 (s, 1H),

4,75 (d, 2H),

6,1-6,2 (m, 4H),

5,52 (dd, 1H),

6,8 (,m, 1H),

7,15 (d, 1H),

7,6 (d, 1H).

Příklad 18

Postupem podle příkladu· 17 se za použití vždy příslušné •hydroxysloučeintay získají následující sloučeniny:

eluční -činidlo 1Η -NM R (d euter ochloiroform, při chromato- hodnoty S v ppm) grafii na

R13

CH₂—CH-

r»₃ н₃ 'соссн₂сн=сц.

výtěžek (%)

22(E)

19(Z) ethyleCher (E)-isomer:

1.5 (cs, 3H), 1,7 (s, 3H),

4.5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H),

5.5 (d, 1H),

5,1-6,2 (mi, 3H),

7,:^-^7,,5 (nm, 2H),

7,7-8,0 (m, 1H), 8,53—8,83 (im, 2H);

(Z)-isomer:

1,48 (s, 3H), 1,6 [s, 3H],

4.5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H),

5,25 (s, 1H),

5.1— 6,2 (m, 3H),

6,88 (s, 1H),

7.2- 7,5 (m, 1H), 8,43—9,0 (im, 3H);

eithyliaicetút/ Směs isomerů:

/hexan (1:1) 1,45 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),

4,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H),

5,2—6,2 (m, 4H),

6,75 (s, 0,3H),

72—7,5 (m, 1,7H), 7,6—7,85 (m, 1H), 8,5—8,83 (m, 2H);

chloroform chloroform sodné získají ného.

1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),

4,4 (s, 3H), 4,7 (d, 2H), 5,0-6,2 (m, 3H),

5,25 (d, 1H), 7,0—7,65 (m 4H);

1.45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H),

3,7-4,2 (m, 1H),

4.45 (s, 0,6H), 4,5 (s, 0,4H),

4,75 (d, 2H),

5,1-6,4 (m, 7H).

Odpovídající draselné soli se soli.

za použití 2-eiihyyhexanoátu draselPříklad 19

Postupem podle příkladu 16, se za použití předcházejících příkladů získají následující

R13

COChy ^C6^H5

CH₂=CH—

(draselná sůl)

(draselná sůl) о

СИ3 CH₃

O Na isorneir výtěžek IČ spektrum. . (H-NMR (deuteriumioxid, ((%) (KBr-technika) hodnotty δ v ppm)

3 : 1 (E):(Z)	47	1 621, 1 678, 1 764, 2 979, 3 402, 3 47!2 cm1
(E)	56	1 622, 1 728,

764, 3 43« cm -¹

(Z)	91	1 565, 1 619, 1 667, 1 759, 2 950, 3 453 cm_1
(E)	72	1 623, 1 778, 3 462 cm1
(Z)	91	1 303, 1 623, 1 761, 3 445 cm-1

(250 MHz):

1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),

4,25 (s, 1H), 5,57 (s, O,25H),

5,9 (s, 0,75H), 6,65 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,17 (d, 0,25H),

7,36 (s, 0,75H), 7,78 (m, 1H), (60 MHz):

1,56 (s, 3H), 1,65 (s, 3H),

2,68 (s, 3H), 4,25 (s, 1H),

5,88 -(s, 1H), 6,5 (t, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,6-8,0 (m, 1H),

8.2 ( -s, 1H), (60 MHz):

1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H),

4,17 (s, 1H), 5,5 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,27—7,6 (m, 3H) , 70—8,1 (m, 2H),

1,55 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),

4,23 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,4-8,8 (m, 5H),

1,55 - (s, 3H), 1,65 (s, 3H),

4.3 (s, 1H), 5,6 (s, 1H),

6,96 (£, 1H), 7,1—90 (m, 4H),

(E)+(Z)	93	1 623, 1 778, 3 448 cm“1	1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,3 (s, 0,3H), 5,55 (s, 0,3H), 6,0 ( - d, 0,7H), 6,95 (s, 0,3H), 7,2-7,8 (m, 4,7H),
(E)	33	1 619, 1 773, 3 425 cm г 1	1,55 (s, 3H), 1,60. (s, 3H), 4,2 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 70—7,9 (m, 4H)
	25	1 620, 1773, 3 430 cm-1	1,59 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,22 (s, 0,6H),- 4,3 (s, 0,4H), 5,53 (s, 0,4H), 5,75 (s, 0,6H), 5,5-6,2 (au, 3H),
(E)	77		1.5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 4,28 - (s, 1H), 6,05 (d, 1H), 7,2—7,35 (m, -2H),, 7,4 - (d, 1H), 7,67 (t, 1H); 13C-NMR (deurteriumoxld, hodnoty δ v ppm'): 20,719, 22,436, 26,032, 68,386, 68,533, 74,489, .120,794, 128,334, 132,843, 140,670, 152,549, 163,012, 174,041, 175,657,
'(E)	92	1 614, 1 770, 3 406 cm~1	(deu.teriumOxid + perdeuiťerodimethylsulfoxld): 1.5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,1 (s, 1H), 5,9 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 8,5—90 (M, 3H'),

Příklad 20 l,l-Xioxid-6 (E) -f enylmethylenpenicilanové kyseliny

K roztoku 0,1 g (0,28 mmol) -allyl-G (E)llenelmethylen-l,1l0-oxoρeιnicilaιnál:u, 20 mg trifenyffosfinu a 20 ing tetrak-s(tτifenylfosl fin)ρalíd-a(O) ve 3 -ml ethylacetátu -se- přidá 0,57 m.l 0,5M -naltr-um.-2-θthel'hexaniαátu, směs se nejprve 1 -hαdinu míchá při teptotě místnosti a pak -se nechá 65 hodin- stát v chladničce, přičemž se- z ní nevyloučí žádná sraženina. Směs se zředí ethylacetátem a vodou, vodná vrstva. se- .oddělí, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 1,8 a extrahuje se čerstvým ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem -sodným a rozpouštědlo, se -odpaří ve- vakuu, čímž se získá 62 mg (69 %) žádaného produktu, který po krystalizací z acetonu rezultuje ve formě Žlutých krystalů.

^H-NMR (iperdeuteiroaceton·, hodnoty δ v ppm·):

1,55 (s, 3H),

1,65 (s, 3H),

4,43 (s, 1H),

5,93 (d, 1H),

7,3-7,9 (m, 6H),

8,7 (šs, 1H).

1Č (KBr--ech<n.ika ):

327, 1 685, 1 737, 1 772, 2 929, 2 961, 3 108, 3 477 cm-1.

Příklad 21

KaHum-6 (E) - (l-metliy limic]aiz.o^,l-2-yl (methylen -1,1- dioxopeinic ilanát

A. Allyl-6- (l-methy.-imidazoιl-2lyl jacetoxymethyl-1,1^ -^di^oxopenicilanít

472 mg (1,23 mmol) allell3l(1χmelh.elimídazol-2-yl) :hydroxymethyl-l|l-dtox<p>enicilanátu- se acetyluje -postupem podle příkladu 3, čímž se získá 392 mg (75 %) žádané acetoxysloučen-ny ve formě směsi dvou isomerů.

íH-NMR (deuterocihltorofoírm, hodnoty δ v ppm):

1.4 (s, 1,5H),

1.5 (s, 1,5H),

1.6 (s, 1,5H),

1.7 (s, 1H),

2,2 (s, 3H),

3.7 (s, 1,5H),

3,75 (s, 1,5H), 4,0—60 (m, 8H),

6,3-6,5 (m, 1H],

6.8 (m, 1H),

7,0 (m, 1H).

B. Allyl-6 (E) - (l-merthy^,lim-0azolχ2-yl) methylen-l, 1-d toxoip ení ci-ianát

392 mg (0,920 mmol) produktu př-pi-aveiného výše v části A se postupem podle části B příkladu 3 převede za použití 5 rnl теthylenchloridu a- 0,115 -ml 1,5-diazabicyklo-[ 4,3,0 jnon-5-enu ve výtěžku. 53 % n-a ester uvedený v názvu.

JH-NMR (leueeroCihlooO'foιrm_l, hodnoty δ v ppm):

1.5 (s, 3H),

1.6 (s, 3H),

3.7 (s, 3H),

4,35 (s, 1H),

4.7 (m, 2H),

50—6,1 (m, 3H),

5.7 (d, 1H),

6.9 (na, 1H),

7.1 (d, 1H),

7.2 (na, 1H).

C. 113 .mm ( 0,44 1Шпю1| aHyleistsirui připraveného· v- části B se .postupem podle příkladu 16, - -ale za použití íkffllílum-·2-elЙl·ylheχβaχ noátu namísto odpovídající sodné soli převede na draselnou sůl uvedenou v názvu tohoto příkladu. Produkt je- tvořen· 143 mg (výtěžek 87 %) individuálního (E)4some· ru.

Příklad 22

ΙΛ-ά^χα^Ε)- (^-руу-юКО-пУ!)methylenpenicilaniové kyseliny a draselná sůl

A. 560 mg (1,69 mmol) allyl.l3(E)l(2-pyl τlmi.dinylime^!the^:leηpenic-la-nálu a 730 -mg 3lChloi-peιгbenzooιvé kyseliny (3,38 mmol) se rozpustí v 10 ml -methyleachloridu směs se v diusíkové -atmosféře 4 hodiny -míchá, pak se zředí vodou -a extrahuje se 'mel:^!hyleιnChilαιl· ridem. Extrakty se promyjí roztokem, thiosínainu - sodného, neutralizují -se -hydгogeauhličitanem -sodným a po promytí roztokem chloridu sodného se vysuší a. zahustí ve vakuu. Získá se 460 mg surového αlejαv-tél ho produktu, který se- vyčistí chroimatogra.fií na sloupci silikagelu. Elucí směsí chloroformu -a ethylacetátu (9 : 1) se získá 180 miligramů žádaného. allylesteru· ve formě světle- žluté pevné látky.

1H-NMR [ 0euterochl1αrιo0αrm, 'hodnoty δ vppm):

1,45 (s, 3H),

1,65 (s, 3H),

4,5 (s, 1H),

4.75 (m, 2H),

6,2-6,3 (m, 3H),

5.75 (s, 1H),

7,1-7,5 (m, 2H),

8.9 (d, 2H).

24874В

Příklad 23

Л l.lyl-6- (2-thiiaizolyl )aceto:ymethyl-l,l-dioxopenicilanát

Postupem popsaným v příkladu 3 se 0,5 gramů (1,29 mmol) allyl-6-(2-thiazioJyl)hyd roxymiethyl-l.l-dioixoipenicilanátu acetyluje 0,396 g (3,88 mmioil] acetanlhydridu a 0,307 gramů [3,88 mmoll) pyridinu v 5 ml tetrahydrofuirianu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zředí methylenchloridem a. promyje se vodou do neutrální reakce (pH 6,0—6,5). Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 0,688 g žádaného acetátu.

^JH-NMR (deuterochloroform, hodnoty S v p pm):

1,52 (s, 3H),

1,70 (s, 3H),

2,35 (s, 3H),

4,4-4,6 (m, 2H),

4,6-5,0 (m, 3H),

5,2-6,4 (m, 3H),

6,65 (d, 1H),

7,4 (d, 1H),

7,8 (d, 1H).

Příklad 24

Ailyl-6-(č-thiazolyl )methylen-l,l-d ioxopenicilanát a jeho hydrolýza na draselnou sůl

A. 0,688 g (1,29 mmol) shora připraveného acetoxyesteru se smísí s 0,16 g (1,29 mmol) l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu a 5 mililitry methyle niobiloridu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, paik se zředí methylenchloridem, promyje se dvakrát vždy 50 ml vody, vysuší se sinaném sodným a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi stejných dí lů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se 0,189 g (39 °/o) světle žlutého olejovitého produktu.

Ή-NMR (deuterocihfloirof orm, hodnoty δ v ppm):

1,53 (s, 3H),

1.65 (s, 3H),

4,33 (s, 1H),

4,55 (d, 2H),

5,0-5,4 (m, 2H),

5.45 (s, 1H),

5,4-6,0 (m, 1H),

7,1 (m, 1H),

7,75 (m, 1H),

7.65 (d, 1H).

B. Hydrolýzou shora připraveného aildylesiteru, prováděnou postupem podle části C příkladu 21, se ve výtěžku 84,7 % získá kialium-6- (2-thiaaoilyl) metihylen-l.l-dioxiopenicilanát rezultující ve formě žluté pevné látky.

¹H-NMR (250 MHz, pe.rdeuiterodimet'hylsulfozid, hodnoty δ v ppm):

1,40 (s, 3H),

1.45 (s, 3H),

3,80 (s, 1H),

5,83 (s, 1H),

7.66 (s, 1H),

8,04 (m, 2H).

Příklad 25

8-Acetoxy-estery připravené v předcházejících příkladech se za použití postupu podle části В příkladu 2 převedou na odpovídající 6-metliylenderiváty a pak se aHylo.vá skupina odstraní sborna popsaným postupem za vzniku odpovídající draselné soli. Tímto způsobem se získají následující sloučeniny:

‘ \...../

СО т-4 &

у} <£ у ,,5

i

о X) φ й

II

o

CXJ

Ю

ID СЛ

Tjí ’ф co-

Příklad 26

Injekční preparát

Stejné hmotnostní díly cefoperazoin-na.tr.ia- a ka:lium-l,l-dioxo-6(E)-(2-pyiria.zinyl)methylenipenicilanátu se smísí s 20 hmotnostními díly vody. Za použití metod běžných ve farmaceutické priaxi se roztok sterilně zfiltruje, naplní se jíím injekční lahvičky, které se volně uzavřou gumovými uzávěry a lyofilizují se. Plnicí objem je takový, že každá lahvička po lyofilizaci, která se nyní uzavře již ve vakuu, obsahuje 500 mg každé účinné látky. Před vliastní injekcí se do lahvičky injekční stříkačkou, jíž se propíchne gumový uzávěr, vpraví 10 mililitrů sterilní vody píro injekce a lahvička se protřepe к rozpuštění všech pevných podílů. Roztok к injekční aplikací v objemu 1 až 10 ml .se z lahvičky odebírá skrze gumový uzávěr za pomoci stříkačky s podkožní jehlou.

Příprava A

Allyl-6ía-broim-l,l-dio'»openicilanát a allyl-6,6-dibirompenjcilainát (i) 1,1-dioxid 6a-birompenicilaino,vé kyseliny

К suspenzi 20,26 g (0,0517 mol} 1,1-dioxidu 6,6-dibrompenicilainové kyseliny v 80 mililitrech vody se po částech přidá 13 g (0,155 mol) pevného hydrogenuhličitanu sodného. Bouřlivý vývoj plynu se reguluje přidáváním ethylacetátu. К reakční směsí se pak po částech přidá 6,76 g (0,062 mol) pevného hydrogensiřičitanu sodného, směs se 35 minut míchá a pak se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1,0. Okyselená směs se zředí ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s chloroformem a Směs se zfiltruje. Získá se 6,72 g svěitležluté pevné látky. Dalších 3,2 g produktu se získá zahuštěním filtrátu a zpracováním zbytku chloroformem.

(ii) К 6,352 g materiálu, který byl výše izolován jaiko první, ve 20 ml dlmethylformaimidu se přidá 1,76 ml (20,3 mmol) allylbromídu, 2,83 ml [20,3 mmol) tiriethylaminu a 0,2 g hydrogenuhličitanu sodného a směs se v dusíkové atmosféře 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Po. přidání vody se směs extrahuje ethyletherem, extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 4,60 g (64 °/o) žádaného esteru ve formě oleje.

*H-NMR (deuterochlorofoirm, hodnoty 8 v ppm):

1.6 ( s, 3H),

4.4 (s, 1H),

4.6 (d, 1H),

4.7 (d, 2H),

5,15 (d, 1H),

5,1—5,95 (m, 3H).

(iii) Allyl-6,6 dibrompenicilanát

0,417 mol 6,6-dibroimpeinicilanové kyseliny se slhora uvedeným způsobem esterifikuje za vzniku 140 g (84 % ) příslušného allylesteru ve formě oleje.

Ή-NMR (deuterochloiroform, hodnoty 8 v ppm):

1.5 (s, 3H),

1,65 (s, 3H),

4.6 (s, 1H),

4,75 (m, 2H),

5,3-5,6 (m, 2H),

5,85 (s, 1H),

5,8-6,3 (m, 1H).

Příprava В

2-formyl-l-methylimiidazol (i) Z-hydroxyinethyl-l-methylimidiazol

Směs 50 g l-meUhylimidazolu a 100 ml 37% formaldehydu (hustota 1,08) se vnese do nerezového aurtoklávu o obsahu 300 mililitrů a 17 hodin se zahřívá na 150 °C (teplota lázně). Autakláv se ochladí v ledu, směs se vyjme, zahustí se ve vakuu a zbytek se přes noc skladuje při teplotě 4 °C. Vzniklá směs krystalů a oleje se zfiltruje, bezbarvý krystalický produkt se promyje ethylacetátem a vysuší se ve vaku. Získá se 14,60 g žádaného produktu. Druhý podíl produktu o hmotnosti 6,48 g se získá zpracováním matečných louhů. Celkový výtěžek činí 21,08 g (31 %).

(ii) К roztoku 4,96 g (43,9 mmol) 2-hydroixymetÍhyl-1-met.hylimidazo.lu v 50 ml diotxa<nu se přidá 4,90 g (44,1 mmol) oxidu se¹leničitého, směs se postupně míchá 5 hodin při teplotě 85 až 90 °C, pak 36 hodin při teplotě místnosti, 8 hodin při teplotě 85 stupňů Celsia, a nialkonec 15 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje s.e a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 4,81 g surového aldehydu, který destilací poskytne 2,11 g produktu ve formě bezbarvých krystalů, o teplotě varu 65 °C/373 Pa.

P ř í p r a v· a C

4-foňmylpyrimidin

К roztoku 10 g (0,106 mol) 4-methyiipyrimidinu ve 100 ml dioixanu se při teplotě místnosti přidá 11,8 g Oxidu seleníčitéhiOi a směs se 15 hodin zahřívá na 100 °C. Po při1,4 (s, 3H)

248748 dání dalších 2,5 g oxidu .seleničitého· se v zahřívání pokračuje ještě 1 hodinu, p>a;k*se směs ochladí, zfiltruje se -a filtrační koláč se promyje ethylacetátem·. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a odpaří se ve vakuu· к suchu. Zbylý tmavý olej se vyjme methylenchlořidem, roztok se zfiltruje a rozpouštědlo· se odpaří. Odparek poskytne po krystalizací z malého množství .methylenchloridu aldehyd uvedený v názvu.

^JH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppim):

7,87 (dd, 1H),

9,06 (d, 1H),

9,43 (d, 1H),

10,0 (is, 1Н].

Příprava D

Difeuylmethyl-6a-brom-l,l-dioxoipenicila:nát

К roztoku 21,577 g (0,1 mol) difenyldiazometihanu ve 400 ml suchého tetoalhydriofuranu se během¹ 30 minuit po částech přidá

31,2 g (0,1 mol) 6^-biroim-l,l-di’o-xo₍penici~ liánové kyseliny. Probíhající reakce je mírně exoitermická. Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí v 50 ml ethyl?ceitátu. Po přidání 400 ml ethyletheru se výsledná směs skladuje při teplotě 4 °C. Po 18 hodinách se nevyrvoří žádné krystaly. Směs se tedy zahustí ve vaikuu, čímž se získá 51,2. g žluté pevné látky, která se podrobí chromatogriaifii na silitogelu. Eluicí chloroformu se získá 14.86 g bezbarvého sklovitého produktu.

^-NMR (deuterochlorofiorm, hodnoty δ v ppm):

1,26 (s, 3H),

1,57 (:s, 3H),

4,55 (s, 1H),

4,70 (d, 1H),

5,13 [d, 1H),

6,9 (s, 1H),

7,27 (s, 10H).

P ř í p r a* v a E

В e nzthiazol -2-karbox ald ehy d

Roztok 10 g (0,074 mol) čerstvě destilovaného' benzothiazolu (teplota varu 82 ^CC/ /267 Pa) ve 250 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkem ochladí na —78 °C, při této teplotě se 15 minut míchá, načež se к němu během 15 minut přikape 29,6 mi (0,074 mol) 2,5M n-butylllthia. V míchám se pokračuje ještě 25 minut, pak se přidá 8,6 ml (0,111 mol) dimethylformamidu a směs se 1 hodinu míchá. Reakční směs se nechá o hřát na teplotu místnosti, přidá se 200 g ledu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.

Vodmý zbytek se extrahuje pětkrát vždy 100 ml ethylacetétu, extrakty se vysuší síranem horečnatým., zahustí se na malý objem ia koncentrát se chromatografuje na sloupci silikagelu. Elucí sloupce směsí chloroformu a ethylacetátu (96 ; 4) se získá

8,4 g žádaného aldehydu o teplotě tání 74,5 až 75 °C.

h-I-NMR (deuterochliOTOfoRn, hodnoty δ v ppm):

7,54 (m, 2H],

7,97 (m 1H),

8,21 (m, 1H),

10,1 (s, 1H).

Za. použití shora popsaného postupu se analogicky připraví rovněž následující aldehydy.

výchozí látka aldehyd

výtěžek *H-NMR (deuiterochloroiorm, (i%) hoůniaty S v ppm) jantarově zbarvený olej o teplotě varu

120—122 °C/3 333 Pa

CHO

4,2 (s, 3H), 8,05 (s, 1H),

10,00 (š, 1Ή),

výchozí látka aldehyd výtěžek ⁴H-NMR ('deuterochloroform, (_;°/o) hodnoty S v ppm)

лх)

(oc^ h_£)_z

1,2 ((i, 6H}, 3,6 -kvantel, 2Ή).

3,64 (kvartet, 2H), 6,95 (s, IH),

7,21 (d, IH), 7,55 (d, IH),

8,23 (ď, IH)) ** .připraven, v pevné formě ve výtěžku- 37 % -reakcí lH-l^-triaziuu -s metb^ylliodidem v ethanolickém ethoxidu sodném **' připravena z iimidazolu a ethyl-orthoformiátu postupem, který popsali Curtis- a spol., J. Org. Chem. 45, 4 038 (1980)

P ř í p- r ia v ia F

Pyi?r^<z in-2 -k arbox ald ehyd

Pyrazin-2-kairboxylová kyselina se esteri- fikuje -pětihodinovým záhřevem s methanolickou kyselinou sírovou k varu pod zpětným chladičem. Methanol se odpaří ve vakuu, odparek se zredií methylenchloridem a neutralizuje se hydrogem uhličitanem sodným na. pH 7,5. Zahuštěním vysušené organické vrstvy se ve výtěžku 84 % získá me thyl-pyrazin-Ž-kairboxylát - ve formě- špinavě bílé pevné látky, -která - po překrystal ;ván.í ze směsi isopropanolu- a ethyletheru poskytne žluté jehličkovité krystaly.

Ή-NMR (deuterochloirofoirm, hodnoty 6 v ppm):

4,1 (s, 4H),

8,93 (,m, 2H),

9,47 (m, 1H).

g (0,145 mol) -tohoto methyle.ste.ru se rozpustí v 600 -ml suchého tetrahydrofuranu, roztek se ochladí v 600 ml suchého· tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na —78 stupňů Celsia a během 15 minut se· k němu přikepe -roztok 5,8 g 98% Uthiumialuminiumhydridu v tetrohydrofuronu. Směs se 30 minut -míchá při teplotě- —78 °C, pak se k ní přidá 20 ml kyseliny octové a výsledná směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se - rozlřepe mezí 30 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a chloroform, spojené organické- vrstvy - se .promyjí vodou a po vysušení se- odpaří. Získá se 8,53 g - surového produktu,, který se vyčistí chiromiatografií na sloupci silikagelu. Elucí sloupce ' směsí methylenchloridu -a ethylacetátu v poměru 4 : 1 se získá 5,02 g produktu ve formě světle žlutých jehličkovitých krystalů.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty <5 v -ppm):

Příprava H

2-fenyl-l,2,3-triazol-4-kairboxaldehyd (i) 0,34 mol acetondikarboxylové kyseliny se ve 100- mul vody nechá při teplotě 0 až 10 °C reagovat s 0,58 mol dusitanu sodného-. K reakční směsi se - pak k vysrážení produktu -přidá - zředěná kyselina dusičná. Ve výtěžku 46 % se získá žádaný dioxim, t:j. d,3- dioximi no-2 -oxopr opan ve formě červenožlutě zbarvených krystalů.

(ii) 0,158 .mol tohoto dloximu se ve 170 mililitrech ethanolu nechá 30 minut reagovat při teplotě 70 °C s ekvimoltoními množstvími fenylhydrazin-hydrochloridu a octanu sodného. Po přidání 170 ml vody se- směs zahřeje na 85 °C, zahustí se na objem’ 250 mililitrů -a ochladí se. Získá se- 24,7 g žádaného fenylhydrazonu.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty S v ppm):

7.3 (m, 5H),

7,9 (s, 1H),

8,6 (s, 1H),

10,5 (šs, 1H),

11,4 (šs, 1H),

12.3 (s, 1H).

(iii) 24,7 g (0,119 mol) shora připraveného- dioxim-Oenylh·ydriazonu se při teplotě místnosti 30 minut -míchá s 500 ml acetanhydridu, směs se vylije- do vody, 20 minut se míchá <a pak se zfiltruje. Výsledný surový produkt se- překrystaluje ze směsi benzenu a ethylacetátu, čímž se získá 15,47 g (52 %) monoacetátu vzorce

HON=CH—C (=NNHC₆H₅) CH=NOCOCH3 ve formě žlutého prášku.

Ή-NMR (deuterochloroform, aceton, hodnoty á v ppm):

8,38 (m,, 2H),

8.7 (šs, 1H),

9.7 (s, 1H).

1,85 (s, 3H),

7,09 (m, 5H),

248749

7,95 (s·, 1H),

8,3 (s, 1H],

10,9 (šs, 1H),

12,25 (s, 1H).

(iv) Roztok 15,40 g (0,062 mol) shora získaného monoacetátu a‘ 22,16 g (0,068 mol) uhličitanu česného ve 400 ml tetrahydrofurainu se 1 hodinu míchá .při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se zahustí. Žlutě zbarvený zbytek se rozpustí v 700 ml horké směsi isopropyletheru a cýklohexanu (1 : 2) a. roztok se zahustí na objem 200 ml, čímž se získá · 9,41 g (80 %) 2-fenyl-l,2,3-triazoi-4-karbo<alďehyd-oixiiimu ve fo,rmě žlutého prášku, který se používá v následujícím stupni, (vj Směs 9,41 g (0,0497 m-ol) shora připraveného oximu., 4,48 g s-trioxanu ta 300 mililitrů 2N kyseliny chlorovodíkové se

3,5 -hodiny zahřívá k varu pod zpětným chlar dičern. Vodná fáze se extrahuje ethyletherem, spojené etherické vrstvy se promyjí vodou, vysuší se· síranem horečnatým a ether se odpaří ve vakuu. Získá se 6 g krystalického aldehydu,

Ή-NMR (deu^i^(^'rohiihiirofcir!m, hodnoty S v ppm j:

7,6 (m, 3H),

8.25 (m, 3H),

10.25 (s, 1H),

Teplota tání 66 až 67 °C,

P ř í ρ τ a. v a H

5-methylisrxazol-3-kιaab0'xaidehyd (i) Eth^yli5-míee^thylioc^i^^iz^ol-3--liaTbo^xi^l<^:t

Směs 0,16 mo1 ethyl^á-dioxovalerátu a

0,08 mol hydfoylániiin-sulfá-ttu -se. v ' 50. · ml ethanolu a 70 ml toluenu 4 hodiny míchá při' teplotě 40' °C, Výlediná směs se ochladí na 15 až 20 °C, přidá se k ní 1,8 g koncentrovaného hydroxidu amonného a v míchání při teplotě 'místnosti se pokračuje ještě 60 hodin, Reakční směs se vylije do směsi toluenu a vody a. vodná vrstva. se po oddělení extrahuje toluenem, Organické vrstvy se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného a. vysuší se síranem sodným,. .Po· odpaření rozpouštědla· ve vakuu se získá žlutý kapalný materiál, který destilací poskytne· 14,68 g produktu o· teplotě varu, 120 ·až 124 °c/4 kPa, který stáním · zkrystaluje, (ii) 2,0 g (14,4 mmol) shora získaného ethylesteru v 75 ml toluenu se pád/.dusíkera při teplotě —75 až —70 °C redukuje ekvimolánním' množstvím 1M, diissototýdlunittiiumhydridu v hexanu, Po třicetiimn-^itNiivém míchání se. reakce · přeruší ' přtdáním-roztoku chloridu amonného, ro.ate<ční · směs set nechá ohřát na teplotu . místnosti·, a · rozpouštědlo se odpaří · ve . vakuu, . Zbytek¹ ··se '· trituruije s .horkým meth^arnotem, Po · .odpaření· roztoku se· získá . 0/85. ' g, produktu ve .,-forměbezbarvého oleje,

1H-NMR (detrterrcchlOTĎ¢ora») hodnoty· 8 v ppm):

2,4 (s, 3H),

6,3 (d, 1H),

9,0 (s, 1H),

Claims (7)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   1, Způsob . výroby O-jsubstJmethylenpenicilanových kyselin, obecného vzorce ' Γ

   Ί2 \ .

   ,Ss/ 3 , 7 M

   0 COOR v· němž n má hodnotu’' 0' nebo 2,

   R^l představuje' zbytek R^a' nebo R^b, kde R* znamená chránící skupinu ' kar^b^o^xytové funkce vybranou ze skupiny 'zahrnující t.etτahydIr)pyr'anhlΌ.vý) a-Hylový, henzylový, . ' 4-nί^troiмзιn.zy·lový) bea^:^í^^^^dr^5loivý, 2,2,2-lichlorethylový, terc.butyliový a ' ' fenacylový zbytek a Rb znamená, atom vodíku nebo esterový zbytek snadno hydrolysovaťelný' ' .in v-ivo, vybraný ze skupiny zahrnující 3-Htnlídylový zbytek, 4-kreto'nolak'tcnylový zbytek, h-buthrolaktoιn-4-ylO'Vý zbytek, zbytek vzorce /? R* R*

   I с I 6 ! R't

   - COCOR ^/COOCOOR a-CHOCOR, _S l_S '

   R^s R⁵ ·—· Λ* «ггэ 4У T? r* O^* * ^{c y} I ^c ·' z ' Azó

   C o

   v nichž každý ze symbolů R⁴ a R5 znamená vždy atoim vodíku ' nebo methylovou skupinu, R^G představuje ' alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy 'uhlíku a' R14 znamená zbytek obecného vzorce kde
2. 2-karboxy-2-fenylaceIaιmidosk·up^,inu, 2-karboxy-2- (2-thienyl jacetamidoskupinu, 2-knirboxy-2e (3-thienyl íaceitaimidoskupinu, D-2- (4-ethye22,ediΏιX'opιipe^ιrazino₁'knrb_loιnylamiiinio) -2-fenylaceitaimidcSkupinu nebo

   2,2-d^,imethyl-4-fenyl-5-imiida'zolidlnon.-l-ylovoiu skupinu, jeden ze symbolů R¹² a Rⁿ představuje atom vodíku a druhý z těchto symboťů znamená viιnylcvcu skupinu, alkylsuffonyloivou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, furylovou, thienyCovou, N-mΘehylpyrгolyl·cvou či N-acetylp'yr·ICllOllylϋvcu skupinu^, zbytek

   CH.(R4)NR¹⁶R¹7,

   CNR⁸R⁹,

   II s

   R15 představuje

   2-fenylacetaimidoskuptou,

   D-2-aimino-2--enyla.cetamiídoskupinu,

   D-2-aminoe2- {4-hydroxyf enyl) acetamidoskupinu,

   CNR⁸R⁹,

   II

   NH /

   240746 — N 41 ±-R nebo s tím omezením, že znamená-li R¹² nebo

   R¹³ zbytek vzorce p má hodnotu 0, pak R⁷ neznamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, v kterýchžto vzorcích m má hodnotu 2 nebo. 3, p má hodnotu 0 nebo 1, t má hodnotu 0, 1 nebo 2,

   Χ, představuje síru, kyslík nebo zbytek NR¹¹,

   R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allyloxyskupinu, hydroxylíovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykairbonyl-ovioiu skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 a,ž 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupou, zbytek NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, NHCOR¹⁰, mitroskupinu, atom chloru, atom bromu, teifluormethylovou skuipnu nebo zbytek NR⁸,

   R⁸ a R⁹ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skuipinu nebe benz у levou skupinu,

   R¹⁰ představuje .alkylovou skupinu s 1 až a t omy uh И к u, tr i f luoirm e t hy lovou skup inu nebo fenylovou skupinu,

   R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou nebo acetylovou skupinu ia

   R¹⁶ a R¹⁷ buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo R^1G a R¹⁷ společně s dusíkovým atomem, nia který jsou navázány, tvoří pyrrolidinosikupinu, piperidiino,skupinu, morfolinoskuipinu, thiomorfolinoskuipinu nebo 4-methylpiperaz i no sk upin u, a f arm ac euti ck у u p ot ř eb it e 1 ných adičních solí s kyselinami těch slou čenin, v nichž R¹² nebo R¹³ obsahují bazický atom dusíku nebo farmaceuticky upotřebitelných kationických solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R¹ znamená atom vodíku nebo zbytky R¹² či R¹³ obsahují karboxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce X ve kterém

   R¹, R¹², R¹³ a n mají shora uvedený význam, tato sloučenina se popřípadě acetyluje nia volné hydroxylové skupině acetylchloridem, acetylbroimidem nebo acetanhydridem v přítomnosti ekvimolárního množství terciárního aminu a v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, nebo/a se к odstranění atomu bromu hydrogeino'lysiuje v přítomnosti inertního rozpouštědla organocínhydridem nebo vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bází ušlechtilého kovu, a vzniklá sloučenina Obecného vzorce II

   T

   ......

   'COOR (X) ve kterém

   R¹ má shora uvedený význam s výjimkou vodíku a n má hodnotu 0 nebo 2, nechá reagovat s ekvimolár n ím i množst v í m i a lk у 1 m.ag ne siumhalogeniďu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo- alkyllithia s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a aldehydu obecného vzorce R^I2R¹³CO, přičemž shora zmíněným halogenídem je příslušný chlorid, bromid či joidid a. R¹² a R¹³ mají shora uvedený význam, v přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě od —100 do -b25 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI ve kterém

   R¹, R¹², R¹³ a. n mají shora uvedený význam a

   R¹⁸ znamená atom vodíku nebo acetyliovpu skupinu, se dehydratuje nebo deacetyluje, načež se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce Г převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo kationickou sůl.

   2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výmozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce Г, ve kterém

   R¹ a n mají význam jako v bodu 1, jeden ze symbolů R¹² a R¹³ (představuje atom, vodíku a druhý z těchto symbolů znamená vinylovou skupinu, furylovou, thienylovou, N-methylpyrrolylovou či N-acetylpyrrolylovou skupinu, zbytek

   CH(R⁴)NR^l6R¹⁷,

   CNR⁸R⁹,

   II s

   CNR⁸R⁹,

   NH

   2 487-46 €8 s tím omezením, že znamená-il R1² nebo R13 zbytek vzorce {U/p a

   p má hodnotu 0, pak R7 neznamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, v kterýchžto vzorcích '· m má hodnotu 2 nebo 3, p má hodnotu 0 nebo 1, t má hodnotu 1 nebo 2,

   Xi představuje! síru, nebo kyslík,

   R7 znamená atom vodíku, alkylovou' skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allyloxysUuplnuL hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se ' 2 až 5 atomy uhlíku, alkylkarbomy lovou 'Skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, zbytek ' NR8r°, CONR8R9, NHCOR10, nitrolskupinuL atom' chtoru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek NR8,

   R8 a R⁹ nezávisle na sobě' znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu' neto benzylovou skupinu,

   R10 představuje alkylovou skupinu s 1 až

   4 -atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

   R11 znamená atom vodíku, ' methylovou, ethyloyou nebo' acetylovou 'skupinu a

   R16 a R17 buď nezávisle' na sobě znamenají vždy atom' vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hyd.roxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo R^1G a R1⁷ společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří p^^irdlldinoskupinu, ' piperidlnoskupíinu,·' ' mo-rít^iit^íoškuptou, thioirnorf oiiinoskupinu'. nebo 4-methyipipeTazinoskupinu, ' ' a' ' farmaceuticky upotřebittelných edičních ' solí ' š kyselinami · 'těch· ' šloůCehin, v 'nichž ' R12 nebo·· R1³' 'obsahují-' bazický atom dusíku nebo ' farmaceuticky '..upotřebitelných kttionioU.ýoh solí ''' těch shora uvedených s 1 cučenin,'' v. ' nic hž ¹ ' R1 známe n á: atom· “ vodíku nebo·' ' zbytky ' R¹ -' či' ' ' R13i Obsahují·. karboxy-lcvou ' skupinu..
3. 3. Způsob ' podle ' bodů. 1 nebo 2, vyznačující se ' tím, ' ' že se ' reakce. s aidehydemiobecného ' vzorce ''''' R'¹²R'¹³CO' ' provádí ' 'při ' 'teplotě —78 °C v přítomnosti tte^ir^í^hy<i^]^^unanu“ne^bo ethyletheru.
4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se použije výchozí aldehyd obecného vzorce R12RI3CO, v němž jeden ze symbolů R12 a' R13 znamená atom vodíku a' druhý představuje

   2- thiazolylovou skupinu,

   3- isothíazolyOvou skupinu, 5-methyI-3-oxazolylovou 'skupinu, l,2,4-thiadi-2zol-V-yiovou skupinu, pyridazin-3-ylovO)U skupinu,

   1.2.3- thiadiazin-4-ylovou skupinu,

   1.2.4- oxadiazin- 3 - y 1 ov ou skupinu,

   1.2.4- oxa diazin-5 -ylovou skupinu,

   1.3.4- oxxd.da zín- 2 - ylovou· skupinu, l-feuyl5miethyl-2,2,3^triaz-n-4lovowi>

   skupinu,

   N-miethyl-lL2^,2^,4-1^€^1b^^^2iм-5-ylO^π^¢iUí skupinu, l-methyl-l^-diazin^-ylovou 'skupinu, á-pyrimidinylovou skupinu, 4.5dimethylthiazol-2-yl!Qvou skupinu, benzolhitizol^-ylovou skupinu nebo· l^-^t^e^n;^yln^(^n_;i^mi^ddai^Kll-2-ylovou' skupinu,
5. 5. Způsob podle bodu 1 nebo· 4, vyznačující se tím, že' se sloučenina obecného vzorce X, ve· kterém. R¹ znamená ally-lovoiu nebo benzylovou skupinu, nechá reagovat s methylmagnesiumbromidem a aldehydem obecného vzorce R^-R^CO, a sloučenina obecného· vzorce ll se získá hydrogemolysou tri-n-butylcínhydridem v benzenu nebo toluenu ja^k^o rozpouštědle, při teplotě od 0 °C do teploty varu rozpouštědla.
6. 6. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako 'výchozí materiál použije aldehyd shora uvedeného obecného vzorce, v němž jeden ze ' symbolů R13 ia R13 znamená atom 'vodíku a druhý představuje 2-thiazolylovou skupinu nebo benzoithiazol-2-ylovou skupinu.
7. 7. Způsob podle libovolného z hodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky, v nichž R1 znamená allylovou skupinu, které se převádějí na odpovídající produkty, v nichž R1 znamená vodík, ' sodík nebo draslík, reakcí výsledného allylesterového produktu s katalytickými množstvími tetrakis(t^Iiff^€^r^y^lfosfln)paládla.(O] a trifenylfosfinu, a s ekvimoláriním množstvím sodné nebo draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny .. v přítomnosti inertního 'rozpouštědla.