CS248748B2 - Production method of the 6-(subst.)methylenpenicilan acids - Google Patents

Description

Vynález se týká nových 6-(subst. )methylenpenicilanových kyselin, jejich esterů a farmaceuticky upotřebitelných solí, farmaceutických prostředků obsahujících zmíněné sloučeniny, způsobu výroby těchto látek a jejich použití jako inhibitorů /--aktamasy a jako meziproduktů pro jejich výrobu.

Jednou z nejznámějších skupin antibakteriálních činidel, která je široce používána, je skupina látek známých jako (Maktamová antibiotika. Tyto sloučeniny jsou charakterizovány přítomností jádra obsahujícího 2-azetidinonový (/-laktamový) kruh nakondenzovaný buď na thiazolidinový, nebo dihydrola,3lthiazinový kruh. Pokud toto jádro obsahuje thiazolidinový kruh, označují se příslušné sloučeniny obecně jako peniciliny, zatímco obsahuje-li jádro dihydrothiazinový kruh, označují se takovéto sloučeniny jako cefalosporiny.

Typickými příklady penicilinů běžně používaných v klinické praxi jsou benzylpenicilin (penicilín G), fenoxymethylpenicilín · (penicilín V], ampicilin- a carbenicilin, typickými příklady obvyklých cefalosporinů jsou cefalothin, cefalexin a cefazolin.

Přes velmi rozšířené použití a obecné přijetí /Maktamových antibiotik jako cenných chemoterapeutických činidel mají nicméně tyto látky hlavní nevýhodu v tom, že některé z nich nejsou účinné proti určitým- mikroorganismům. Předpokládá se, že - . v Četných případech je tato reslstence příslušného mikroorganismu ná dané . /Maktamové antibiotikum způsobena tím, - - že tento mikroorganismus produkuje /-laktamas-u.

/J-Lak-amasy jsou enzymy, které štěpí >-laktamový kruh penicilínů a cefalosporinů za vzniku produktů - nevykazujících - antibakteriální účinnost. Některé látky však mají schopnost inhibovat - /Maktamasy a pokud se inhibitor /Ž-aktamasy použije v kombinaci s penicilinem nebo - cefalosporinem,- může se tím - zvýšit antibakteriální - účinnost tohoto penicilínu nebo cefalosporinů proti určitým mikroorganismům. G zvýšení antlbakteriální účinnosti se - hovoří v případě, že antibakteriální aktivita - kombinace- látky inhibující /-iaktamasú a - /Maktamového antibiotika je výrazně vyšší než součet antibakteriálních aktivit individuálních komponent.

V souhlase s tím vynález popisuje nové

1,1-dioxidy 6-(subst. Jmethylenpenicilanových kyselin- a jejich- estery snadno hydrolysovatelné in vivo. Tyto - nové penicilanové kyseliny a jejich estery - - snadno- hydrolysovatelné in vivo jsou účinhými inhibitory mikrobiálních /Maktamas. V souhlasu s tím se popisuje rovněž způsob zvyšování účinnosti β-laktamových antibiotik za použití těchto nových kyseliny, jejich solí a určitých snadno hydrolysovatelných esterů.

Dále pak vynález popisuje deriváty 1,1-dioxidů 6- (subst.) methylenpenicilanových kyselin s chráněnou karboxylovou skupinou, kteréžto sloučeniny jsou užitečné jako meziprodukty.

V evropské zveřejněné přihlášce vynálezu č. 50 805 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce III <0)íi ^R < «я^с '³

O' ^ZCOOR₃

ve kterém n má hodnotu 0, 1 nebo 2,

R₍ představuje kyanoskupinu nebo určitý karbonylový zbytek,

R₃ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo atom halogenu a

R₃ představuje atom vodíku nebo snadno hydrolysovatelnou skupinu, které jsou užitečné jako inhibitory ;/3-laktamasy. V téže přihlášce jsou popsány estery 6-oxopenicilanové kyseliny, odpovídající sulfoxidy a sulfony, jakož i způsob jejich použití к výrobě sloučenin obecného vzorce III reakcí s fosforanem obecného vzorce RtR₂C= =P(C₆H₅)₃.

V britské zveřejněné přihlášce vynálezu č. 2 053 220 A jsou mj. popsány určité 6-methylen-l,l-dioxopenicilanové kyseliny a estery shora uvedeného obecného vzorce III, kde n má hodnotu 2 a R₍ a R₃ buď nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou aminoskupinu, nebo oba tyto symboly společně s uhlíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří tří- až sedmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh.

Americký patentový spis č. 4 287 181 popisuje 1,1-dioxidy a estery určitých 6-substituovaných penicilanových kyselin, kde substituentem v poloze 6 je zbytek vzorce

OR₃

I

R₄—CH v němž mj. R₃ znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu a R₄ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž tyto látky jsou užitečné jako inhibitory jž-laktamasy.

Předložený vynález popisuje nové deriváty 6-(subst.)methylenpenicilanových kyselin obecného vzorce VIII

ve kterém

R¹ představuje zbytek R^a nebo R^b, kde R^a znamená chránící skupinu karboxylové funkce vybranou ze skupiny zahrnující tetrahydropyranylový, allylový, benzylový, 4-nitrobenzylový, benzhydrylový, 2,2,2-trichlorethylový, terc.butylový a fenacylový zbytek a R^b znamená atom vodíku nebo esterový zbytek snadno hydrolysovatelný in vivo, vybraný ze skupiny zahrnující 3-ftalidylový zbytek, 4-krotonolaktonylový zbytek, y-butyrolakton-4-ylový zbytek, zbytek vzorce

-CH^C—C-Fť’ v

II o

/-coccé .-сосоог/ h·

Rí

I —CHOCOR¹⁴ v nichž každý ze symbolů R⁴ a R⁵ znamená vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, R⁶ představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R¹⁴ znamená zbytek vzorce nebo nebo

(Z

v nichž X₂ představuje substituent v poloze 3 známého /-laktamového antibiotika cefalosporinového typu a R¹⁵ znamená substituent v poloze 6 nebo 7 známého (3-aktamového antibiotika penicilinového nebo cefalosporinového typu, přičemž zvlášť výhodnými skupinami ve významu symbolu R14 jsou shora uvedené penicilinové zbytky, v nichž R15 představuje

2-fenylacetamidoskupinu, 2-fenoxyacetamidoskupinu, D--2-anHno-2ďeriylacetanňdoskupinu, D-2-amino-2- (4-hydroxyf enyl) acetamidoskupinu,

2-karboxy-2-fenylacetamidoskupinu, 2-karboxy-2i (2-thienyl jacetamidoskupinu, 2-karboxy-2- (3-thienyl) acetamidoskupinu, D-2- (4-ethyl-2,3-di oxo piperazinokarbonylamino) -2-fenylacetamidoskupinu,

D-2- (4-ethyl-2,3-di oxo piperazinokarbonylamino) -2- [ 4-hydroxyf enyl) acetamidoskupinu nebo

2,2-dimethylr4'-fenyi-5iimidazolidinon-l-ylovou skupinu, jeden ze symbolů Rⁿ a Ri- představuje atom vodíku a druhý z těchto symbolů znamená vinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, furylovou, thíenylovou, N-methylpyrrolylovou či · N-acetylpyrrolylovou skupinu, zbytek

CH(R⁴)NR16R17

CNR⁸R⁹

II s

CNR8R9

II

NH ε

s tím omezením, že znamená-li R¹² nebo R¹³ zbytek vzorce

R to /о X a p má hodnotu 0, pak R⁷ neznamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, v kterýchžto vzorcích m má hodnotu 2 nebo 3, p má hodnotu 0 nebo 1, t má hodnotu 0, 1 nebo 2,

Xj představuje síru, kyslík nebo zbytek NR11,

R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alllyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou ' skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, zbytek NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, NHCOR¹⁰, nitroskupinu, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek NR8,

R8 a R9 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

Rio představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

R1¹ znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou nebo ' acetylovou skupinu a r16 _a r17 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo R¹⁶ a R¹⁷ společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfollnoskupinu, thiomorfolinoskupinu nebo 4-methylplperazinoskupinu, a farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s . kyselinami těch sloučenin, v nichž R¹² nebo R¹³ obsahují bazický atom dusíku nebo farmaceuticky upotřebitelné kationické soli těch shora uvedených sloučenin, v nichž R¹ znamená atom vodíku nebo zbytky R12 či R13 obsahují karboxylovou skupinu.

Shora uvedené sloučeniny, v nichž R1 znamená zbytek R^a, jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu těch sloučenin, v nichž R¹ znamená zbytek R^b. Tyto posledně zmíněné látky jsou účinnými inhibitory ,3-laktamasy podle vynálezu.

Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém jeden ze symbolů R2 a R3 znamená atom vodíku a druhý představuje furylovou skupinu, thienylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, fenylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu, N-methylpyrrolylovou skupinu, zbytek vzorce

(O)p /(«V

Zvlášť výhodnými chránícími skupinami karboxylové funkce ve významu symbolu Ra jsou allylová skupina, benzylová skupina, terc.butylová skupina a 2,2,2-írichlorethylová skupina, přičemž zvlášť výhodná je sku pina . allylová vzhledem k . poměrně snadnému . zavádění a odstraňování.

Jako esterové zbytky .snadno hydrolysovatelné in vivo, tj. jako shora definované zbytky R^b, jsou zvlášť výhodné skupiny 'П, CH₃ g* c^=c . -Cocor a -cococr z I 1 ' |Ir ^W Ir

II o

a . zejména pak ty, v nichž R4 a R- představují atomy vodíku a R⁶ má shora uvedený význam.

Kromě způsobu výroby sloučenin obecného vzorce VIII popisuje vynález rovněž způsob léčby bakteriální infekce savců, včetně člověka, který spočívá v aplikaci antibakteriálně účinného množství sloučeniny tohoto obecného vzorce, v němž R¹ znamená zbytek R^b, savci potřebujícímu takovéto ošetření.

Dále vynález popisujefarmaceutické prostředky k léčbě bakteriálních infekcí savců, včetně člověka, které obsahují antibakteriálně účinné množství sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém Ri znamená zbytek Rb.

Sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém Ri představuje shora definovaný zbytek Rb, jsou užitečné jako inhibitory enzymů /-laktamas. Tímto způsobem zmíněné sloučeniny zvyšují účinnost /S-aktamových antibiotik (penicilinů a cefalosporinů), zejména proti těm mikroorganismům, které jsou resistentní nebo parciálně resistentní vůči /3-aktamovému antibiotiku v důsledku produkce enzymů (/hlaktamas) rozkládajících nebo částečně rozkládajících ./Maktamové antibiotikum. Tímto způsobem se zvyšuje spektrum účinnosti /Maktamových. antibiotik.

Vynález rovněž popisuje způsob léčby bakteriální infekce savce, včetně člověka, vyznačující se tím, že se savci potřebujícímu takovéto ošetření podá antibakteriálně účinné množství penicilinu nebo cefalosporinů, zejména některé z níže uvedených látek, a sloučenina obecného vzorce VIII v množství inbibujícím β-laktamasu.

I . když sloučeniny podle vynálezu účinně zvyšují aktivitu β-laktamových antibiotik obecně s výhodou se kombinují s penicilinem nebo cefalosporinem v klinické praxi již zavedeným, jako jsou amoxicilin, ampicilin, apalcilin, azlocilin, azthreonam, bacampicilin, carbenicilin, carbenicilin-lndanyl, carbenicilin-fenyl, cefaclor, cefadroxil, cefaloram, cefamandol, cefamandol-nafat, cefaparol, cefatrizin, cefazolin, cefbuperazon, cefonicid, cefmenoxim, cefodizim, cefoperazon, ceforanid, cefotaxim, cefotiam, cefoxi tin, cefpiramid, cefpirom, cefsulodin, ceftazidin, ceftizoxim, ceftraxon, cefuroxim, cefacetril, cefalexin, cefaloglycin, cefaloridin, cefalothin, cefapirin, cefradin, cyclacilin, epicilin, furazlocilin, hetacilin, lenampicilin, levopropylcilin, mecilinam, mezlocilin, penicilín G, penicilín V, fenethicilin, piperacilin, pirbenicilin, pivampicilin, sarmoxicilin, sarpicilin, suncilin, . talampicilin a ticarcilin, včetně jejich farmaceuticky upotřebitelných . solí.

Vynález dále popisuje .kombinace inhibitorů aktamas podle vynálezu se

7-(2-( 2-amino-4-thiazolyl j -2-methoxyiminoacetamido]-3-(5,6-dihydro-4-pyrindemum)methyl-3-cefem-4-karboxylátem,

7--2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- (N-me thylpyrro lid inium) methyl-3tcefemt4-karboxylátem a

7- [ D-( 2-/4-karbo x y-5--middzo lk a do/·) -2-f enylacetamido ] -3- [ 4- (2-sulf onatoethyl) pyridinium ] -3-cefem-4-karboxylovou kyselinou.

Sloučeniny . podle vynálezu je sice možno aplikovat odděleně od aktamového antibiotika, výhodně jsou vsak kombinované dávkovači formy. Farmaceutický prostředek, ať už k orální nebo parenterální aplikaci, obsahuje inhibitor /Maktamasy podle vynálezu a ./Maktamové antibiotikum v hmotnostním poměru od 1 : 3 do 3 : 1, přičemž celková množství těchto látek v prostředku postačují k úspěšnému zvládnutí bakteriální infekce savce při jednorázovém, nebo což je obvyklješí, při vícenásobném podání.

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž některý ze zbytků ve významu symbolů Ri- a R13 obsahuje zásaditý atom dusíku, mohou tvořit adiční soli s kyselinami. Vynález zahrnuje takovéto soli s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami. Jako příklady zmíněných kyselin lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou, kyselinu vinnou, kyselinu maleinovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glikonovou, kyselinu cukro248748 vou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu p-chlorbenzensulfonovou a kyselinu 2-naftalensulfonovou.

Dále pak ty sloučeniny podle vynálezu, v nichž R¹ znamená atom vodíku, tvoří kationické soli a takovéto soli s farmaceuticky upotřebitelnými kationty rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Jako příklady těchto kationtů se uvádějí kationty sodné, draselné, amonné, vápenaté, horečnaté a zinečnaté a dále amoniové kationty odvozené od aminů, jako jsou diethanolamin, cholin, ethylendiamin, ethanolamin, N-methylglukamin a prokain.

Vynález se týká derivátů penicilanové kyseliny, která odpovídá vzorci

V derivátech penicilanové kyseliny navázání substituentu přerušovanou čárou ( IEIIIIISHEi ) na bicyklické jádro znamená, že tento substituent se nachází pod rovinou tohoto jádra a o takovémto substituentu se říká, že je v α-konfiguraci. Naproti tomu navázání substituentu na bicyklické jádro zesílenou čarou ( ь- ) znamená, že tento substituent se nachází nad rovinou tohoto jádra. Toto posledně zmíněné uspořádání se označuje jako ^-konfigurace. Navázání substituentu na bicyklické jádro normální plnou čarou [ -----) v tomto textu znamená, že tento substituent může být buď v «-konfiguraci, nebo v ^-konfiguraci.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora vedeného obecného vzorce VIII a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IX

Г/x?

ve kterém

R¹ má shora uvedený význam s výjimkou vodíku, nechá reagovat s ekvimolárním množstvím alkylmagnesiumhalogenidu s 1 až 4 atomy uhlíku a aldehydu obecného vzorce R¹²R¹³CO, přičemž shora zmíněným halogenidem je příslušná chlorid, bromid či jodid a R¹² a R¹³ mají shora uvedený význam, v etherickém rozpouštědle při teplotě od —80 do 25 °C, za vzniku produktu obecného vzorce II^й

ve kterém

R¹, R¹³ a R¹³ mají shora uvedený význam, tato sloučenina se popřípadě acetyluje na volné hydroxylové skupině acetylchloridem, acetylbromidem nebo acetanhydridem v přítomnosti ekvimolárního množství terciárního aminu a v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, a výsledná sloučenina obecného vzorce ΙΓ

Ol') ve kterém

R¹, R¹² a R¹³ mají shora uvedený význam a

R¹⁸ představuje atom vodíku nebo acetylovou skupinu, se dehydratuje nebo deacetyluje, načež se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce VIII převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo kationickou sůl.

Způsob podle vynálezu je možno popsat následujícím reakčním schématem:

Schéma

HO O

-z^sN/^CH3 Щ-R··.

(y COOR (IX)R^H

9^H β r^,íl 1—A— v^CH3 4 _л ^,fCQOR ° (ll^/f)R^H •v

Οχ <г ií(vlil) R^H

Při práci způsobem podle vynálezu se příslušný výchozí ester 6«‘-brom-l,l-dioxo* penicilanové kyseliny obecného vzorce IX převede na odpovídající Grignardovo činidla, a to reakcí s ekvimolárním množstvím Grignardova činidla o nízké molekulové hmotnosti, například methylmagnesiumbromidu, ethylmagnesiumchloridu nebo n-butylmagnesiumjodidu, v etherickém rozpouštědle, s výhodou v tetrahydrofuranu či ethyletheru, při teplotě od —80 do 25 °C, obvykle při teplotě —78 °C. Po několikaminutovém míchání se přidá ekvimolární množství příslušného aldehydu obecného vzorce

R^I2R¹³C O a v míchání se pokračuje až do prakticky úplného ukončení reakce, což obvykle trvá zhruba 10 minut až 4 hodiny (při téže teplotě). Žádaný ester obecného vzorce II“ se pak izoluje standardními metodami. Postupuje se například tak, že se к reakční směsi přidá vodný roztok chloridu amonného a produkt se extrahuje rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Výsledný produkt obecného vzorce II“ se pak dále čistí, například chromatografií na silikagelu.

Alkohol obecného vzorce II“ se pak dehydratuje za vzniku odpovídajícího 6-(subst.)methylen-l,l-dioxopenicilanátu obecného vzorce VIII. I když je možno к provedení tohoto reakčního stupně použít řadu metod známých v daném oboru pro dehydrataci sekundárních alkoholů na olefiny, spočívá výhodná metoda v konversi alkoholu reakcí s alespoň ekvimolárními množstvími acetanhydridu a pyridinu na acetát a v následujícím míchání při teplotě místnosti po dobu od 1 do 10 hodin, přičemž vznikne velké množství žádaného olefinu. К reakční směsi se obvykle přidá voda a žádaný produkt se izoluje extrakcí a v případě potřeby se vyčistí.

Produkty obecného vzorce 1Г nebo VIII, získané shora popsaným způsobem, jsou estery, v nichž R¹ znamená buď chránící skupinu karboxylové funkce R^a, definovanou výše, nebo esterový zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo R^b, rovněž definovaný výše. Ty estery, v nichž R¹ znamená zbytek R^a, se popřípadě převádějí na odpovídající karboxylové kyseliny (R^b — vodík). Je-li to ovšem žádoucí, lze karboxylové kyseliny obecných vzorců ΙΓ а VIII převádět na odpovídající sloučeniny, v nichž R¹ představuje esterový zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo.

Ester obecného vzorce ΙΓ nebo VIII (R¹ — R^a), kde R^a představuje chránící skupinu karboxylové funkce definovanou výše, lze tedy převést na odpovídající kyselinu nebo ester obecného vzorce IT nebo VIII (R^l ~ R^b), v němž R^b znamená atom vodíku nebo esterotvorný zbytek snadno hydrolysovatelný in vivo. Typicky se postupuje tak, že se ze sloučeniny obecného vzorce ΙΓ nebo VIII (R¹ ~ R^a) odstraní chránící skupina karboxylové funkce, za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny. Konkrétní metoda zvolená к odstranění chránící skupiny závisí na charakteru esterového zbytku

R^a, volba vhodné metody ovšem nebude odborníkům činit potíže.

Jak již bylo uvedeno výše, je zvlášť výhodnou chránicí skupinou · karboxylové funkce Ra skupina allylová. I když tuto skupinu je možno s uspokojivým výsledkem odštěpit mírnou kyselou nebo alkalickou hydrolysou, zvlášť výhodná metoda k jejímu odštěpování spočívá v použití rozpustného paládiového(O) komplexu, totiž tetrakis(trifenylfosf in)paládia(O) jako katalyzátoru. Tuto metodu již popsali Jeffery a Mc Combie v J. Org. Chem., 47, 587—590 [1982]. Podle typického provedení této metody se postupuje tak, že se allylester v inertním rozpouštědle, například v ethylendichloridu, chloroformu nebo ethylacetátu, v dusíkové atmosféře smísí s katalytickým množstvím tetrakis (trifenylfosf in) paládia (Oj, například zhruba s 1 až 5 % molárními tohoto komplexu, vztaženo na allylester, a zhruba s ekvivalentním hmotnostním množstvím trifenylfosfinu. K této směsi se přidá sodná nebo draselná sůl 2-ethylhexanoátu v ekvimolárním množství vztaženo na výchozí allylester, a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti až do ukončení srážení žádané soli, například soli obecného vzorce II* nebo VIII, v němž R1 znamená sodík nebo draslík. Reakce je obvykle ukončena zhruba za 2 až 20 hodin. Výsledná sůl se pak izoluje, například filtrací.

Sloučeniny obecného vzorce II‘ nebo VIII, kde R1 představuje esterotvorný zbytek snadno hydrolysovatelný in vivo, je možno připravit přímo z odpovídajících sloučenin, v nichž R1 znamená atom vodíku, za použití běžných esterifikačních technik. Konkrétní provedení závisí na přesné struktuře esterotvorného zbytku, výběr vhodné metody však nebude odborníkovi činit potíží.

V případě, že R1 představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující 3-ftalidylový zbytek, 4-krotonolaktonylový zbytek, y-butyrolakton-4-ylový zbytek a zbytky vzorců

R4 —COCOR⁶

R⁵ a

R4 —COCOOR⁶

I

R⁵ kde

R4, R5 a R6 mají shora uvedený význam, je možno takovéto sloučeniny připravit alkylací odpovídající sloučeniny podle vynálezu, v níž R¹ představuje atom vodíku, halogenidem obecného vzorce

R^bQ tj. 3-ftalidylhalogenldem, 4-krotonolaktonylhalogenidem, y-butyrolakton-4lyíhalogenidem nebo sloučeninou obecného vzorce

QCOCoF rj.ebo QCOCOOR* ¹ 5 ^L

R^b

R^s kde

Q znamená atom halogenu a R4, R5 a R6 mají shora uvedený význam. Výrazy „halogen“ a „halogenid“ se míní atomy chloru, bromu a jódu, a jejich deriváty. Reakce se typicky provádí tak, že se sůl sloučeniny obecného vzorce ΙΓ nebo VIII, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, rozpustí ve vhodném polárním organickém rozpouštědle, například v N,N-dimethylformamidu, a k roztoku se přidá zhruba jeden molekvivalent příslušného halogenidu vzorce R^bQ. Po prakticky úplném proběhnutí reakce se produkt izoluje standardními technikami. Často postačuje jednoduché zředění reakční směsi nadbytkem vody, extrakce produktu organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou a pak odpaření tohoto rozpouštědla. Obvykle používanými solemi výchozího ma teriálu jsou soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, soli s terciárními aminy, jako s triethylaminem, N-ethylpiperidinem, Ν,Ν-dimethylanilinem a N-methylmorfolinem a kvartérní amoniové soli, jako tetrabutylamoniové a tetramethylamoniové soli. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí zhruba od 0 do 100 °C, obvykle při teplotě cca 25 °C. Reakční doba potřebná k ukončení reakce se mění v závislosti na řadě faktorů, Jako je koncentrace reakčních složek a reaktivita reakčních činidel. Tak pokud jde o halogenderiváty, reaguje jodid rychleji než bromid a ten zase reaguje rychleji než chlorid. Při použití chlorderivátu je v praxi někdy výhodné přidat až jeden molekvivalent jodidu alkalického kovu, čímž se reakce urychlí. Se zřetelem na

4 870'

171/ 18 i shora* uvedené.· - faktonryrse/obecně jponžíváť: jí /reakění - doby· · · pohybující! · · secuzhrubarnoď.č 1 do:^:24/hodin. ,

Výchozí - eetery - ea-bromřll-diotfopmiciaa:<:i nové kyseliny obecného· - vzorce - IX se-obvykle · - připravují - z - 6,6-dibiom-l,l-dioxopeniG.r-·. lanové · - kyseliny reakcí s ΚγάΓ^θηιιΙ-ιΐΊϋϋβ-, nem sodným ¹ a· hydrogensiřičitanem sodným, s natledujícím·okytelením.- Výsledná* η 6«·-· ·- +rom-l,l-dioxopenicilanová kyselina se · páku; převede- na- ·-ester - · obecného - -vzorce - IX'Výchozí - - aldehydy, ' - - obecného · vzorce- · r12r13cq, kde· R¹-· -a -R¹³ mají shora, uvedený- význam, · - jsou , · buď -. dostupné- komerčně,·. nebo ·· je lze tnadnόinpřipravit - z dostupných - i výchozích · látek · metodami známými- - z dosavadního - stavu· techniky;; · například -·

1. Oxidací·- Odpovídajících primármch alkoholů, které jsou · · popsány výše, jako · potřebné - - 'prekursory -Wii-tigových ; · činidelm . za · použití · například - - takových oxidačních, činidel, - · jako= jsou · ·dvojchrbman 'draselný;· · směs · kyseliny - chromové - . a pyridinu,·· · kae talytická · oxidace ·v - přítomnosti . ušlechtilých 'kovů a oxid -manganičitý.

2. -Reakcí odpovídajícího - methylsubstituova*·’ ·ného · aromatického uhlovodíku,· -například^ s oxidem 'seleničitým.

3. Redukcí - -odpovídajících' - - *alkoxykarboy.yl-derivátů ' s 1 áž4 atomy· uhlíku'; v alkoxylové · části ' hydridem - - kovu ·- při - nízkéteplotě v přítomnosti etherického rez-;; pouštědlaa - Jako příklady vhodných - hydrit dů' kovů 'se uvádějí lithiumaluminiumhydrid · a diisobutylaluminiumhydrid. :·.

4. Reakcí - příslušného · aromatického -. uhlovodíkového - - prekursoru s n-butyllithiem· :· a dimethylformamldem·. ;

Jak.· již · 'bylo 'uvedeno' výše, . ^vykazují slou-m čeniny obecnéheuvzorce' VIII, kde .R¹ -známe*' ná-· · atom vodíku . a jejich . solí, - · v kombinaci' . s ·d-lak-lamovýmí· antibiotiky; při - antibakteriálnich testech in vitro synergickou účinnost. -; . Tuto účinnost dokládá měření minimálních inhibičních koncentrací (MIC) v ti řadě mikroorganismu.

V následující části je popsán - postup- .doporučený International Collaborativ.e' - Study on Antibiotic Sensitivity Testing· .-[Errccson a - Sherris, Acta. Pathologica et - - Microbiologia Scandinav. Supp. 2'7, sekce· B: · - 64—68 (1971)], při němž se používá agaru s nálevem z mozku a srdce, - a zařízení - umožhuRcího opakovanou inokulaci. Kultura pěstovaná přes-noc - ve - -zkumavkách · se: stonásobně zředí a používá se'.-jako ·. standardní- - inokulum (20 000—10 000 buněk v cca 0,002 mililitru - -se - - nanáší na - povrch - -agaru; · ·. každá- i mlska; obsahu-je 20 - ml - agarn - s nálevem - - ·· z mozku - a- srdce.

Používá - se - 112 - dvojnásobných - ředění ·- testované - -látkyv- přičemž - počáteční; koncentra- ·ce - testované - - sloučeniny - činí 200 - /g/ml. Pokus - -se - - -vyhodnocuje . po; - - osmnáctihodinové · inkubaci při teplotě 37 °C, přičemž individuátmnkoi.ouÉe; se - -'-neberou- v 'úvahum-Jakom citliv(lUt;·jMlGj pokusného.' - organismu - sesuvažuje 'nejnižší' - koncentrace - testované;: elou-s čeniny-inebo - kombihace·stoUδčmπ. schopná;·/ při - '.-vyhodnocování'- pouhým - --okem -.způsobit úplnou inhlbici - růstu - - organismu. · i

Ty· sloučeni^n^^y^^^mbecr^é^l^c^í vzorcceVln;- kde R1· znamená^ satom. - - vodíku-· . - a -jejich - 'soli, - .v kombinaci· - se - - - - známými- j/Maktamovými: - an- - -> tibiotikyi - jsou ' užitečné - -;jako - - průmyslová - antinikτubiální < činidla, - - -například/při - zpraco- . .· vání vody,- /čistění - . odpadních - -vod.. a kalů, - ; . ochraně - barev - a dřeva, /jakož -i při - místních aplikacích - jako - - desinfekční činidla. Při - - použití· popisovaných - k těmto ;aplb .

kácím je často - - výhodné . . smísit- účinnou látku->s netoxickým . -nosičem,! - . jak·©'- je rostlinný· - či -'minerální olej - nebo - změkčující krému

Obdobně je možno- tyto 'látky -rozpustit- nebo - - dispergovat* v kapalných .. ředidlech . - nebo· rozpouštědlech,· - jako- je :voda-,nalkánoly, glykoly· neboj jejich - - směsi'- Ve - ' většině - - - pří- ; pádů; - je účelné - - používat - -.koncentrace: účinnéclátky.-pohybující - se-zhrubaod 0,1; do 10 - o proC; - - -hmotnostních - - - vztaženo - na . - - celkovou - - směs/¹

Jakujjižn byto brovněžňuveden^o/. - výše, - mají - · sloučeniny' obecného - -vzorcs-VIII, ' kde- '- R1 znamená. - zbytek· Rb ' -mnohem. - větší význam·! jakou účinné-* inhibitory - mikrobiálních - d-lak- tamas.· Tímto 'způsobem: . - tyto látky - zvyšují· : antibэktěnáhtíнúčmoout -$-Iaktámových 'antibiotik. i -(peníellditů' -.a ícefalosporrnů р proti - četným - ·mikrboщ-antsmůπг,. - zejména uproti t mikóE^i^j^ianismům¹ - - produkujícím- - ú-laktamaH su.

Schopnostszmíněných ' sloučenin -zvyšovat účinnost - ./3-aktamových - ?an.tiblubk·. -Je - - mož*- - '· no doložit - pokusy; při - nichž - se - stanovují. - hodnoty - - MIC ' tamutného-'aetibiotika - a .sarno-w - né - ' - sloučeniny; - obeon-ého* . - vzorce - - - VIII; ?kde ' RC-znamená - -atom· - 'vodíku; a . tyto ' hodnotysepak: porovnávajíc š hodnotami - - MIC zjiš-- ·· těnými - pro/kombinack daného.- antibiotiká-se · sloučeninou - obecného vzorce» - Vili, - - kde - - R¹ znamená; atom, --vodtab - Pokud ¹ ántibakteriál- ní - účinnost - této - kombinace; - je 'výrazně - - vyšší,'.než by - : bylo - - možno, -.'očekávatuna- - -základě- 'účinnost· - individuálních - komponent; - po- * - kládánse to za:zvýšení .účinnosti;'

Hodnoty -MIC (zmíněných- kombinací se '-mé· - ří za ' použití metody, kterou popsali Bar-ry a Sabathcv gMí^jnual - ;of - Clinical - ''Miicrobiology‘‘, edv - Lehette; Spáulding. - and - .Trúent, -2. -ydární,» - -1974, - Američan - - Society - - for ' - Mič·ru-Ьi^0’lx^^^:5.··^,

Sloučeniny obecného - - vzorce - VIII, - kde - R¹ představuje - atom ;vodíku- nebo-esterový - zby- tek'·. snadno hýdrolysuvatelιný .- in - - vivo,' zvyšují - antibakteriální - -účinnost - /Ma-ktamových ' antibiotik in - - vivo; - - tzn.; žezsnižují množstvíantibio^iká·-potřebné·; k ochraně* - - - pokusné myši před - - jinak - 1 smrtelným' - inokflulem určité - bakterie produkující- jS-aktamasu. -Při- ' stanovení 'takovéto - - účinnosti .se - - u -myší - -intra-.' perituíiealn·í - inokulaci standardizovanou- -kul-

turou pokusného organismu suspendovanou v 5% žaludečním mucinu prasete vyvolá akutní experimentální infekce. Závažnost infekce se standardisuje tak, aby myš dostala smrtelnou dávku organismu (smrtelnou dávkou se rozumí minimální inokulum organismu potřebné к spolehlivému usmrcení 100 % infikovaných neošetřených kontrolních myší). Skupinám infikovaných myší se pak orálně, nebo intraperitoneálně aplikují různě vysoké dávky testované sloučeniny v kombinaci s antibiotikem. Po ukončení testu se zjišťuje účinnost této kombinace spočtením přežívajících zvířat ve skupině ošetřené danou dávkou kombinace.

Účinnost se vyjadřuje jako procento přežívajících zvířat při dané dávce nebo se vypočítává jako hodnota PD₅₀ (dávka chránící 50 % pokusných zvířat před infekcí).

Schopnost sloučenin podle vynálezu zvyšovat účinnost i/3-laktamových antibiotik proti bakteriím produkujícím /Maktamasu činí tyto sloučeniny vhodnými к souběžnému podávání s ^-laktamovými antibiotiky, při léčbě bakteriálních infekcí savců, zejména člověka. Při léčbě bakteriální infekce je možno sloučeninu podle vynálezu smísit s /З-laktamovým antibiotikem nebo v případě, že R^b znamená skupinu CH(R⁴)OCOR¹⁴, kde R⁴ a R¹⁴ mají shora uvedený význam, se /Maktamové antibiotikum chemicky váže na sloučeninu podle vynálezu, čímž se obě tyto látky aplikují současně. Alternativně je možno sloučeninu podle vynálezu aplikovat jako separátní činidlo v průběhu léčby já-laktamovým antibiotikem.

Při použití sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém R¹ znamená shora definovaný zbytek R^b, к zvyšování účinnosti /Maktamového antibiotika, se směs této sloučeniny s /Maktamovým antibiotikem, nebo samotná sloučenina podle vynálezu v případě, že R^b znamená zbytek CH(R⁴)OCOR¹⁴, s výhodou aplikuje ve formě prostředku obsahujícího standardní farmaceutické nosiče nebo ředidla. Farmaceutický prostředek obsahující farmaceuticky upotřebitelný nosič, /Maktamové antibiotikum nebo/a shora zmíněnou sloučeninu podle vynálezu, normálně obsahuje zhruba 5 až 80 % hmotnostních farmaceuticky upotřebitelného ředidla.

Při kombinování sloučenin podle vynálezu s jiným /Maktamovým antibiotikem je možno tyto sloučeniny aplikovat orálně nebo parenterálně, tj. intramuskulárně, subkutánně nebo intraperitoneálně. I když použité dávkování v humánní medicíně stanoví v konečné instanci ošetřující lékař, pohybuje se normálně poměr denních dávek sloučeniny obecného vzorce VIII, kde R¹ znamená zbytek R^b, a /Maktamového antibiotika v hmotnostním rozmezí zhruba od 1 : 3 do 3 : 1. Dále pak při použití sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s /Maktamovým antibiotikem se denní dávka při orálním podání pro každou komponentu nor málně pohybuje v rozmezí zhruba od 10 do 200 mg na kilogram tělesné hmotnosti, a denní dávka každé komponenty při parenterálním podání se normálně pohybuje zhruba od 10 do 40 mg/kg tělesné hmotnosti. Tyto denní dávky se obvykle podávají v několika dílčích dávkách. V některých případech může ošetřující lékař předepsat dávky vymykající se v případě potřeby z těchto hranic.

Je pochopitelné, že některé i/Maktamové sloučeniny jsou účinné při orálním nebo parenterálním podání, zatímco jiné jsou účinné pouze při aplikaci parenterální. Má-li se tedy sloučenina podle vynálezu použít současně (tj. ve směsi) s /Maktamovým antibiotikem účinným pouze při parenterálním podání, bude zapotřebí připravit kombinovaný prostředek vhodný к parenterální aplikaci. Má-li se sloučenina podle vynálezu použít současně (ve směsi) s /Maktamovým antibiotikem účinným při orálním i parenterálním podání, je možno připravovat kombinované prostředky vhodné buď к orální, nebo parenterální aplikaci. Dále je možné orálně aplikovat prostředky obsahující účinné látky podle vynálezu a současně parenterálně aplikovat /Maktamové antibiotikum. Rovněž je možno parenterálně aplikovat prostředky obsahující shora zmíněné sloučeniny podle vynálezu a současně orálně aplikovat /Maktamové antibiotikum.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Protonová a C¹³ nukleární magnetická resonanční spektra v těchto příkladech bylo měřena při 60, 90, 250 nebo 300 MHz za použití roztoků produktů v deuterochloroformu, deuteriumoxidu, perdeuteroacetonu nebo perdeuterodimethylsulfoxidu, a polohy signálů se vyjadřují v ppm oproti tetramethylsilanu. Tvary signálů se označují následujícími zkratkami:

s singlet d dublet dd dublet dubletů t triplet q kvartet m multiplet š široký signál.

Příklad 1

Allyl-6a- (N-methylpyrrol-2-yl) hydroxymethyl-l,l-dioxopenicilanát

520 mg (1,48 mmol) allyl-6a-brom-l,l-dioxopenicilanátu se rozpustí v 10 ml suchého tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na —78 °C, přidá se к němu 0,52 ml 2,85M roztoku methylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu a směs se 5 minut míchá při teplotě —78 °C. Po přidání 162 mg (0,16 ml)

248748 >

N-methylpyrrol-2-karboxaldehydu se v míchání při teplotě '—78 ' °C pokračuje ještě 20 minut, načež se- směs · . vylije · do · .nasyceného roztoku chloridu/amonného · -a extrahuje se ethylacetátem. Organická, vrstva se vysuší síranem hořečnatým -a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá· se · 466 mg surového produktu, který se vyčistí chromatografií na silikagelu . za · použití . směsi . chloroformu a ethylacetátu u (9. r 1) · jaké · elučního činidla'. Získá se · 180 · mg · ·.(.32. %) · čisté. .sloučeniny uvedené v názvu.

3,68 (s, 3H0,í

4,0--4,4 · (m, · 1Ή),

4,42 (s, 1Η),

4,5-4,8 (m, 3H),

5,0-6,0 (m, 4H),

6,0-6,7 (m, 3H).

Příklad 2

Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje za použití vždy příslušného aldehydu obecného vzorce

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,4 (s, 3H),

1,62 (s, 3H),

R13CHO

Získají se odpovídající sloučeniny · „ obecného vzorce

R¹³

výtěžek (%') eluční činidlo*'

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm)

A 6a-isomer:

1.4 (s, 0,39H), 1,5 (s, 2,61H),

1,62 (s, 0,39H), 1,7 (s, 2,61H), 3,0 (šs, 1H),

4,0-4,4 (m, 1H),

4.45 (s, 1H),

4.5— 4,9 (m, 2H),

5.1— 6,1 (m, 4H),

6,3-6,6 (m, 2H),

7.45 (m, 1H),

A Směs 6a,8R- a 6<a,8S-isomerů

A 1,4 (s, 3H), 1,60 (s, 3H),

2,50 a 2,60 (s, 3H),

4.1— 4,4 (m, 1H),

4.4 a 4,5 (s, 1H),

4.6— 5,0 (m, 3H),

5.1— 6,0 (m, 4H), 6,0-7,2 (m, 4H),

A 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),

3,28 (šs, 1H),

3,8-4,2 (m, 1H),

4,35 (s, 1H),

4,45—4,8 (m, 3H), 5,0-6,1 (m, 4H),

7,3 (s, 5H),

B 1,3 (s, 3H), 1,55 (s, 3H),

4,04 (šs, 1H), 4,35 (s, 1H),

4,5—4,85 (m, 3H),

5.1— 6,1 (m, 4H), 71-7,4 (m, 1H),

7.1— 8,0 (m, 1H),

8.2— 8,7 (m, 2H),

R¹³ výtěžek (%)

eluční činidlo*’ *H-NMR (deuterochloroform, hodnoty ό v ppm)

В 1.3 (s, 3H), 1,55 (s, 3H),

4,0 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,4-6,8 (m, 3H),

5.1- 6,2 (m, 4H), 72-7,5 (m, 2H),

8.2— 8,6 (m, 2H),

B 1,25 (s, 0.75H), 1,35 (s, 2,25H),

1.55 (s, 3H), 3,3 (šs, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,3 (s, 1H),

4.3— 4,8 (m, 3H), 5,0-6,2 (m, 4H), 6,8-7,4 (m, 3H),

1.4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,0 (šs, 1H),

3.7— 4,0 (m, 1H),

4.4- 4,8 (m, 4H), 5,0-6,3 (m, 6H),

D 1,36 (s, 1,5H), 1,40 (s, 1,5H),

1,60 (s, 1,5H), 1,65 (s, 1,5H),

3.7 (s, 3H), 4,0-4,5 (m, 2H),

4.4 (s, 1H), 4,.—4,8 (m, 2H],

6.7 (s, 1H), 6,85 (s, 1H),

D 6a',8S-ísomer:

1.4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,38 (dd, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,67—4,75 (m, 2H),

4,76 (d, 1H), 5,3-5,5 (_m, 2H), 5,63 (d, 1H), 5,85—6,05 (m, 1H),

7.4 (d, 1H), 7,8 (d, 1H); 6a,8R-isomer:

1,36 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,22 (d, 1H), 4,4 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 5,25—5,5 (m, 2H),

5.55 (d, 1H),

5.8— 6,0 (m, 1H),

7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), _E 6a,8S-isomer:

1,44 (s, 3H), 1,62 (s, 3H], 3,68 (šs, 1H), 4,31 (dd, 1H),

4.5 (s, 1H), 4,74 (d, 2H), 4,86 (d, 1H), 5,4 (m, 3H), 5,9 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,14 (m, 2H); IČ: 3 482, 1 802 cm-¹.

R13	výtěžek (%)	eluční činidlo*'	'Η-NMR (deuterochloroform. hodnoty § v ppm)
	57	A	Méně polární · 6a:,8S-isomer:
surový produkt	(méně polární	1,41 (s, 3H), 1,6 · (s, 3H),
''N x	9 méně polární iso-	isomer)	4,45 (s, 1H),
mer	F	4,4.-4,8 · (m, 4H),
	8 polárnější ·	(polárnější isomer	) 5,2-5,6 · (m, 3H),
	isomer		5,7—6,3 (m, 1H), 7,35 (t, · 1H), 8,85 (d, 2H); polárnější 6a,8R4somer: 1,45 (s, 3H), 1,6· (s, · 3H), 4,4 (s, 1H), 4,45· (dd, 1H), 47—4,9 (m, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,2-5,6 · (m, 3H), 5,7—6,3 (m, 1H),
			7,35 · (t, 1H), 8,85 · (d, 1H),
Г li	25· %, první · frakce	D	první · frakce:
	(jeden isomer)		1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),
	12 · °/o, druhá frakce,		42-44 (m, 2H),
	(směs· dvou isomerů)		455-5,0 · (m, 3H), 5,1—61 (m, 6H), 7,6· (r, lHj, 6,87 (d, 1H), 9,23, (s, 1H),
rf	56	D	1,4 (s, 3H), 1,57 (s, 3H),
	směs isomerů 70 : 30·		4,25 (m, 1H), 4,37 (s,· 0,7Hj,
r!			4,42 (s, 0,3H), 4,75 (m, 2H), 4.8 (d, 0,3H), 4,85 (d, 0,7H), 5,25—5,5 (m, 3H), 5.9 (m, 1H), 8,52 (m, 2H),
H xx)			8,84 (m, 1H),
'-M	22	D	1,4 (s, 1H), 1,46 (s, · 2H),
směs isomerů 1: 2		1,6 (s, 1H), 1,63 (s, · 2H), 4,12 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,41 a 4,46 (s, 1H),

4,6-4,8 (m, 2H),

4.95 (d, 1H),

5,2-5,5 (m, 3H),

5,9 . · (m, ,1H),

6.95 a 7,05 (s, · 1H),

7,28 a 7,36 (s, 1H),

35 dva isomery

G

1,38—1,4.0· (d, 311), 1,56—1,57 (d, 3H), 4,20—41,40 · (m, · 2H), 4,59—4,72 (m, 2H), .

486—4,88· [d, 0,5H), 5,04—5,06 · (d, · 0,5H), · 5,28—5,42 (m, 2H), 5,5(0— 5,82 (m,· 1H), . 5,82—8,00; · (m, 1HJ, 7,50—7,86 · (m, 1H), 7,90—8,08 · (m„ 1H), 9,0 —9,10 (m, 1H); IC: 1 800, · eml.

Legenda:

*> eluční činidla používaná při chromatografii na silikagelu:

**' jako výchozí aldehyd byl použit l-diethoxymethylimidazol-2-karboxaldehyd.

E — chloroform

F — chloroform — ethylacetát (1:1)

G — ethylacetát

A — chloroform — ethylacetát (9 : 1)

B — ethylacetát — chloroform · (7 : 3')

C — chloroform — ethylacetát (19· : 1)

D — chloroform — methanol (19 : 1)

Příklad 3

Allyl-6 (E) - ( N-methylpyrrol-2-yl) methylen-1,1-dioxopenicilanát

180 mg (0,47 mmol) allyl-6a-(N-methylpyrrol-2-yl) hydroxymethyl-l,l-dloxopenicilanátu se rozpustí ve 3 ml tetrahydrofuranu а к roztoku se přidá 0,15 ml anhydridu kyseliny octové a 0,2 ml pyridinu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se rozmíchá s vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 162 mg produktu, který ještě obsahuje výchozí materiál. Tento produkt se rozpustí ve 3 ml methylenchloridu а к roztoku se přidá 0,15 ml acetylchloridu a 0,2 ml pyridinu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se zpracuje shora uvedeným způsobem. Získá se 140 mg surového produktu, který po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu poskytne 72 mg [42 %) čistého produktu. Po překrystalování z ethylacetátu rezultuje produkt ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalů.

'H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,45 (s, 3H),

1.65 (s, 3H),

3,7 (s, 3H),

4.4 (s, 3H),

4.6- 4,9 (m, 2H),

5.1- 6,4 (m, 4H),

6.6- 7,0 (m, 2H),

7.5 (dd, IH).

Příklad 4

Natrium-6 (E) - (N-methylpyrrol-2-yl) methylen-l,l-dioxopenicilanát

Roztok 46 mg allyl-6(E)-(N-methylpyrrol-2-yl)methylen-l,l-dioxopenicilanátu, 5 mg tetrakis(trifenylfosfin)paládia(O) a 4 mg trifenylfosfinu v 1 ml methylenchloridu se pod dusíkem 5 minut míchá. Výsledná směs se zředí 1 ml ethylacetátu a přidá se к ní 0,25 ml roztoku natrium-2-ethylhexanoátu v ethylacetátu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a odfiltrovaná sraženina se promyje ethylacetátem a ethyletherem. Získá se 30 miligramů žluté pevné látky.

Ή-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

1,50 (s, 3H),

1,60 (s, 3H),

3.65 (s, 3H),

4,10 (s, IH),

5,4 (s, IH),

6.1- 6,5 (m, IH),

7,0 (široký s, 2H),

7.2- 7,4 (m, IH),

IČ (KBr-technika):

568, 1 660, 1 745, 3 465 cm-'.

Příklad 5

Allyl-6- (2-f uranyl) methylen-l,l-dioxopenicilanát, (E)- a (Z)-isomery

К roztoku 310 mg (0,84 mmol) allyl-6a- (2-f uranyl) hydroxymethyl-l,l-dioxopenicilanátu v 5 ml methylenchloridu se přidá 0,14 mililitru (1 mmol) triethylaminu a 0,1 ml (0,924 mmol) trifluormethylsulfonylchloridu a směs se v dusíkové atmosféře 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 330 mg surového produktu, který chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla poskytne 130 mg vyčištěného produktu tvořeného podle kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopností směsí (E)a (Z)-isomerů v poměru 4 : 1.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1.47 (s, 3H),

1,61 (s, 3H),

4.47 (s, IH),

4,75 (d, 2H),

5,1-6,2 (m, 4H),

5,52 (dd, IH),

6,8 (m, IH),

7,17 (d, IH),

7.6 (d, IH).

Příklad 6

Allyl-6 (E) - (N-acetylpyrrol-2-yl) methylen-1,1-dioxopenicilanát

A. Allyl-6- (N-acetylpyrrol-2-yl Jacetoxymethyl-l,l-dioxopenicilanát

210 mg (0,51 mmol) allyl-6-(N-acetylpyrrol-2-yl)hydroxymethyl-l,l-dioxopeniciíanátu se rozpustí ve 3 ml tetrahydrofuranu, přidá se 0,16 ml acetanhydridu a 0,2 ml pyridinu, a směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou, extrahuje se methylenchloridem, extrakty se vysuší a zahustí se. Získá se 171 miligramů (75 °/o) žlutého krystalického produktu.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,4 (s, 3H),

1.6 (s, 3H),

2,15 (s, 3H),

2,55 (s, 3H),

4 8 7 4-8

4.4 (s, 1Η),

4.6— 4,8 · (m, · 3H),

5.1— 6,0 (m, 3H),

6.1— 6,6 (m, 2H),

6.6— 7,4 (m, 2Ή).

B. 170 mg (0,38.· mmol) Ν,Ο-diacetátu připraveného v části A se rozpustí v methylenchloridu a k roztoku se · přidá · 47 ' mg (0,38 mmol) 1,5-diazabicyklo [ 4,3,0 '] non-5-enu.

Výsledná směs se 1 hodinu . míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá voda a směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakty se vysuší a zahustí se. Získá se 158 miligramů olejovitého materiálu, který po vyčištění chromatografií ' na silikagelu za použití 2% ethylacetátu v chloroformu jako elučního činidla poskytne 108 mg žádaného produktu ve formě · světle žlutého oleje.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1.5 (s, 3H),

1.6 (s, 3H),

2,55 (s, 3H),

4,4 (s, 1H),

4,65 (d, 2H),

5,0 -6,0 (m, 4H),

6,3 (t, 1H),

6,8 (dd, 1H),

7.2 (m, 1H),

8.2 (d, 1H).

Příklad 7

Allyl-6 (E) -fenylm.ethylen-l,l-dioxopenicilanát a odpovídající (Z)-isomer

A. Postupem podle části A předcházejícího příkladu se za použití . 1,98 mmol allyl-6-fenylhydroxymethylllll-dio'Xopenicilanátu, 4,2 . mmol acetylchloridu a 0,4 ml pyridinu získá 0,7 g (84 °/o) allyl-6-fenylacetoxyIeethylll,l-dioxopenicilanátu ve formě nažloutlé pryskyřičnaté látky.

!H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1.3 a 1,4 (s, 3H),

1,62 (s, 3H), 2,08 a 2,2 (s, 3H),

4.2 (dd, 1H),

4.4 (s, 1H),

4.5 (d, 1H),

4,65 (d, 2H),

6,25 (m, 1H),

7.3 (m, 5H).

Β. K roztoku 0,7 g (1,66 mmol) produktu připraveného · výše v · části A v methylenchloridu se přidá 0,25 · ml (1,67 mmol) 1,5-diazabicyklof 5,4,0]undec-5-enu a směs se 10 minut míchá pří teplotě místností. Po přidání vody a methylenchloridu se vrstvy oddělí, organické extrakty se promyjí 0,lN kyselinou chlorovodíkovou, roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 660 mg surového produktu, který se vyčistí chromatografií na sloupci 100 g silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Získá se 68 mg (11 %) příslušného (Z)-isomeru.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1.45 (s, 3H),

1,60 (s, 3H),

4.45 (s, 1H),

4,68 (d, 2H),

5,37 (d, 1H),

5,1—6,05 [m, 3H),

7,35 (d, 1H),

7.45 (d, 1H).

Z později vymytých frakcí se získá 100 miligramů (16,7 °/o) (E)-lsomeru sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého oleje, který stáním zkrystaluje.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1.45 (s, 3H),

1,58 (s, 3H),

4.45 (s, 1H),

4,75 (d, 2H),

5.45 (d, 1H),

5,2-6,2 (m, 3H),

7,36 (d, 1H),

7.45 (s, 5H).

Příklad 8

Postupem podle příkladu 5 se · za použití vždy příslušné hydroxysloučeniny připravené v příkladu 2 získají následující sloučeniny:

R CH<

R13	výtěžek (%)	eluční činidlo při chromatografií na silikagelu	JH-NMR (deuterochloroform, hodnoty Ó v ppm)
’/’χ. X h ''í	22 (E) 19 (Z)	ethylether	(E)-isomer: 1.5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 4.5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 5.5 (d, 1H), 5,1-6,2 (m, 3H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,7-8,0 (m, 1H), 8,53—8,83 (m, 2H);
			(Z)-isomer: 1,48 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 5,25 (s, 1H), 5.1- 6,2 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 7.2- 7,5 (m, 1H), 8,43—9,0 (m, 3H),
r o '•N·'	36	ethylacetát/ /hexan (1:1)	Směs isomerů: 1,45 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 5.2- 6,2 (m, 4H), 6,75 (s, 0,3H), 7.2- 7,5 (m, 1,7H), 7,6—7,85 (m, 1H), 8,5—8,83 (m, 2H),
l! ll ,.Л* 'X	14	chloroform	1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,4 (s, 3H), 4,7 (d, 2H), 5,0-6,2 (m, 3H), 5,25 (d, 1H), 7,0—7,65 (m, 4H),
CH2=CH—	18	chloroform	1.45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,7-4,2 (m, 1H), 4.45 (s, 0,6H), 4,5 (s, 0,4H), 4,75 (d, 2H), 5,1-6,4 (m, 7H).

Příklad 9

Postupem podle příkladu 4 se za použití příslušných allyl-6-R¹³-methylen-l,l-dioxo penicilanátů získají následující sodné soli Odpovídající draselné soli se získají za použití 2-ethylhexanoátu draselného.

R¹³

ČOCH·.

c₆H₅

CH₂=CH—

isomer : 1 (E) : (Z) výtěžek (%)

IC spektrum (KBr-technika)

621, 1 678,

764, 2 979,

402, 3 472 (E) (Z) (E) (Z) (E) + (Z) (E)

1H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm) (250 MHz):

1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),

4,25 (s, 1H), 5,57 (s, 0,25H),

5,9 (s, 0,75H), 6,65 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,17 (d, 0,25H),

7,36 (s, 0,75H), 7,78 (m, 1H),

622, 1 728,

764, 3 438 cm-1

565, 1 619,

667, 1 759,

950, 3 453 cm‘1

623, 1 778,

462 cm^_1

303, 1 623,

761, 3 445 cm'¹

623, 1 778,

448 cm'¹

619, 1 773,

425 cm⁴

620, 1 773,

430 cm' (60 MHz):

1,56 (s, 3H), 1,65 (s, 3H),

2,68 (s, 3H), 4,25 (s, 1H),

5,88 (s, 1H), 6,5 (t, 1H), 7,0 (d, 1H),

76—8,0 (m, 1H),

8,2 (s, 1H), (60 MHz):

1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H),

4,17 (s, 1H), 5,5 (s, 1H), 7,0 (s, 1H),

7,27—7,6 (m, 3H),

7,6—8,1 (m, 2H),

1,55 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),

4,23 (s, 1H), 6,05 (s, 1H),

7,4—8,8 (m, 5H),

1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H),

4,3 (s, 1H), 5,6 (s, 1H),

6,96 (s, 1H),

7,1-9,0 [m, 4H),

1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),

4,3 (s, 0,3H), 5,55 (s, 0,3H),

6,0 (d, 0,7H), 6,95 (s, 0,3H),

72-7,8 (m, 4,7H),

1,55 (s, 3H), 1,60 (s, 3H),

4,2 (s, 1H), 5,8 (s, 1H),

70-7,9 (m, 4H),

I

1,59 (s, 3H), 1,60 (s, 3H),

4,22 (s, 0,6H), 4,3 (s, 0,4H),

5,53 (s, 0,4H), 5,75 (s, 0,6H),

5,5-6,2 (m, 3H),

R¹³ isomer výtěžek IC spektrum Al-NMR (deuteriumoxid, (%) (KBr--echnika) hodnoty δ v ppm) (E) ⁷⁷ i í 1

..X ,

C/'s ^vr (draselná sůl)

....¾

H 4 (E) ⁹²

-Ν' X (draselná sůl)

Příklad 10

1,1-díoxid 6 (E)-fen-ylmethyl-penieilanové kyseliny

K roztoku 0,1 g (0,28 mmol) allyl-6 (E)-fenylinethylen-l,l-dioxopenicilanátu, 20 mg trifenylfosfinu a 20 mg tetrakisf trifenylfosfin)paládia(O) ve 3 ml ethylacetátu se přidá 0,57 ml 0,5M natrium-2-ethylhexanoátu, směs se nejprve 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se nechá 65 hodin stát v chladničce, přičemž se z ní nevyloučí žádná sraženina. Směs se zředí ethylacetátem a vodou, vodná vrstva se - oddělí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí, na pH 1,8 a extrahuje se čerstvým ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se. odpaří ve- vakuu, čímž sa· získá 62 mg - - (69 %) žádaného produktu, který po krystalizací z acetonu - rezultuje vo formě žlutých krystalů.

^JH-NMR (perdeuteroaceton,- hodnoty δ v ppm):

1,55 (s, 3H),

1,65 (s, 3H),

4,43 (s, 1H),

5,93 (d, 1H),

7,3—70 (m, 6H),

8,7 (šs, 1H).

IČ (KBr--teehnika):

327, 1 685, 1 737, 1 772, 2 929, 2 961, 3 108, 3,477 · cm-1.

Příklad 11

Kalium-6 (E) - (l-methylimi1azol-2-y 1) methylen-l,l-dioxopenicilanát

A. Allyl-6- (l-methylimidazol-2-yl) acetoxymethyl-l,l-dioxopenicilanát — 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),

2,5 (s, 3H), 4,28 (s, 1H), 6,05 (d, 1H),

7,2—7,35 (m, 2H),

7.4 (d, 1H), 7,67 (t, 1H); 1³C-NMR (1euterшmoxid, hodnoty δ v ppm):

20,713. - 22,436, 26,032, 68086, 68,533, 74,489, 120,794, 128,334, 132,843, 140,670, 152,5^4^9,.. 163,012, - 174,041, 175,657,

614, 1 770, (deuteriumoxid + perdeute3 406 cm'¹ rodimethylsulfoxld):

1.5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),

4,1 (s, 1H), 5,9 (d, 1H),

7.5 (d, 1H), 8,5-9,0 (m, 3H).

472 mg (1,23 mmol) allyl-6-(l-methylimidazol-2-yl )hydroxymethyl-l,l-dioxopenicilanátu se acetyluje postupem podle části A příkladu 6, čímž se získá 392 mg (75 °/o) žádané acetoxysloučeniny ve formě směsi dvou isomerů.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty/# v ppm):

1.4 (s, 1,5H),

1.5 (s, 1,5H),

1.6 (s, 1,5H),

1.7 (s, 1H),

2,2 (s, 3H),

3.7 (s, 1,5H),

3,75 (s, 1,5H), 4,0—6,0 (m, 8H),

6,3-6,5 (m, 1H),

8.8 (m, 1H), 7,0 (m, 1H).

B. Allyl-6 (E) - (l-methylimidazol-2-yl )methylen-l.l-dioxopen-ieilanát

392 mg (0,920 mmol) produktu připraveného výše v části A se postupem podle části B příkladu 6 převede za použití 5 ml methylenchloridu a 0,115 ml 1,5-diazabicyklo[ 4,3,0 )non-5-enu ve výtěžku 53 % na. ester uvedený v názvu.

hď-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1.5 (s, 3H),

1.6 ( s, 3H),

3.7 (s, 3H),

4,35 (s, 1H),

4.7 (m, 2H), 50—6,1 (m, 3H),

5.7 (d, 1H),

6.9 (m, 1H),

7.1 (d, 1H),

7.2 (m, 1H).

C. 163 mg (0,44 mmol) allylesteru připraveného v části B se postupem podle příkladu 4, ale za použití kalium-2-ethylhexanoátu namísto odpovídající sodné soli převede na draselnou sůl uvedenou v názvu tohoto příkladu. Produkt je tvořen 143 mg (výtěžek 87 %) individuálního (E^meni.

T-N^MR (pradeuteaodimet:hyltulfoxid, hodnoty δ v ppm):

1,38 (s, 3H),

1,45 (s, 3H),

3,8 (s, 4H),

5,68 (s, 1H),

7,15 (s, 1H),

7,35 (m, 2H).

13C-NMR ( pradeuteaodimrt:hylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

18,5, 20,2, 32,5 ,64,4, 66,2, 70,55, 115,2,

124,6, 129,9, 130,6, 141,2, 167,9, 169,0.

IČ (KBa-technika):

614, 1 762, 3 428 cm'¹.

Příklad 12

Nataium-l.l-dioxo^ (E) - (2-p у rid у l) methylenpenicilanát

0,14 g (0,4 mmol) allyl-l,l-dioxo-3(E)-(2-pyi’iidyljmethylenpenicilanátu, 20 mg tetrakis (taifenylfosfin) paládia (O) a 20 mg trifenylfosfinu se rozpustí ve 2 ml г^и^· tu a k roztoku se pod dusíkem přidá 0,8 ml (0,4 mmol) 0,5M roztoku natrium-2-ethylhexanoátu v ethylacetátu. Reakční směs se 5 minut míchá při teplotě místnosti, pak se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje se ethylacetátem a vysuší se. Získá se 0,13 g (95 %) žádané sodné soli ve formě žluté pevné ' látky.

'H-NMR (druterшmoxid, hodnoty δ v ppm):

1,50 (s, 3H),

1,60 (s, 3H),

4,23 (s, 1H),

5,90 (d, 1H, J = 1 Hz),

7,1-8,0 (m, 4H),

8,57 (m, 1H).

IČ (K^i^-^^^t^lhnika):

590, 1 621, 1 770, 3 454 cm'1.

Příklad 13

AHylester Μ^οχί)^ (E) - (2-pyrimid inyl) methylenpenicilanové kyseliny a draselná sůl

A. 560 mg (1,69 mmol) aHyl^Ej-^-pyrimidinyl jmethylenpenicilanátu a 730 mg 3tchloaprabrnzoové kyseliny (3,38 mmol) se rozpustí v 10 ml methylenchloridu, směs se v dusíkové atmosféře 4 hodiny míchá, pak se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Extrakty se promyjí roztokem thiosíranu sodného, neutralizují se hydrogmuhličitanem sodným a po promytí roztokem chloridu sodného se vysuší a zahustí se ve vakuu. Získá se 460 mg surového olejovitého produktu, každý se vyčistí chromatografií na sloupci tilikagelu. Elucí směsí chloroformu a ethylacetátu (9 : lj se získá 180 miligramů žádaného anylesteru ve formě světle žluté pevné látky.

JH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,45 (s, 3H),

1,65 (s, 3H),

4.5 (s, 1H),

4.75 (m, 2H),

6,2-6,3 (m, 3H),

5.75 (s, 1H),

7,1-7,5 (m, 2H),

8,9 (d, 2H).

B. Za použití postupu podle příkladu 12 se reakcí shora připraveného allylesteru s trifenylfosfinem, trtrakit(trifenylfotfin) paládiem(O) a kaliumt2-ethy)hexanoátem získá ve výtěžku 89 % žádaná draselná sůl ve formě světle růžové pevné látky.

4H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

1.6 (s, 3H),

1,68 (s, 3H),

4,4 (s, 1H),

6,1 (s, 1H),

7,48 (s, 1H),

7,54 (t, 1H),

8,88 (d, 2H).

¹³CtNMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

20.9, 22,7, 68,8, 68,9, 74,6, 124,5, 132,5,

139.9, 160,9, 163,2, 172,5, 175,5.

IČ (КБМесЬтка):

560, 1 615, 1 771, 3 439.

Příklad 14

Allylt3t (2-thiazolyl )acetoxymerhylll,l-dioxopenicilanát

Postupem popsaným v příkladu 3 se 0,5 g (1,29 mmol) allylt3-(2tthiazolyl) hydaoxymet thyl-l,l-dioxoprnicilanátu (připraven v příkladu 2) acetyluje 0,396 g (3,88 mmol) acetanhydridu a 0,307 g (3,88 mmol) pyridinu v .5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zředí methylenchloridem a promyje se vodou do neutrální arakcr (pH 6,0—6,5). Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se . 0,688 g žádaného acetátu.

248748 33

JH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,52 (s, 3H), Vl (s, 3H), 2,35- (s, 3H), 4,4-4,6 (m, 2H), 4,6--5,0 (m, 3H), 5,2-6,4 (m, 3H), 6,65 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,8 (d, 1H).

Příklad 15

Allyl-6-( 2-thiazolyl )methylen-a,l-dioxol penicilanát a jeho hydrolysa na draselnou sůl

A. 0,688 g (1,29 mmol) shora připraveného acetoxyesteru se smísí s 0,16 g (1,29 mmol) a,5ldiazabicy]tlo[4,3,0]nonl5-enu a 5 mililitrů methylenchloridu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se - zředí methylenchloridem, promyje se dvakrát vždy 50 ml vody, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo - se odpaří. Olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního- činidla. Získá se 0,189 g (39 - % - ) světle- žlutého- olejovitého produktu.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,53 [s, 3H),

1.65 (s, 3H);

4,33 - (s, 1H],

4,55 (d, 2H),

5,0-5,4 (m, 2H),

5.45- (s, 1H), (m, 1H),

7,1 (m, 1H),

7,75 (m, 1H),

7.65 (d, 1H).

B. Hydrolýzou shora připraveného'·, allylesteru, prováděnou postupem podle- - části C' příkladu 11, se ve výtěžku 84,7 % získá - ka- . liuml6l (2-thiazolyl) methylen-l.l-dioxoipe- . nicilanát rezultující ve formě žluté pevné látky.

Ή-NMR (250 MHz, perdeuterodimethyb sulfoxid, hodnoty δ v ppm):

1,40 (s, 3H),

1.45 (s, 3H),

3,80 (s, 1H),

5,83 (s, 1H),

7.66 (s, 1H), 8,04 (m, 2H).

Příklad 16

Postupem podle příkladu 6 se za- - - použití vždy příslušného esteru 1,1-dloxopenicilalnové kyseliny . - substituované .v - poloze- '6. zbylkem - R¹³CHOiH jako - výchozího- materiálu . - přepraví následující acetylovanóestery:

R¹³

Příklad 17

stereochemie na C_e a Cg směs 6a,8S a

6a,8R směs 6a,8S a

6a,8R v poměru 60 : 40 směs 6a,8S a

6a, 8R v poměru 60 : 40

8-Acetoxy-estery připravené v předcházejících příkladech se za použití postupu podle části B příkladu 6 převedou na odpovídající 6-methylenderiváty a pak se allylová skupina odstraní shora popsaným postupem za vzniku odpovídající draselné soli. Tímto způsobem se získají následující sloučeniny:

výtěžek ^!H-NMR (deuterochloroform, hodnoty 6 v ppm)

100 1,43 (s, 3H), 1,63 (s, 3H),

2,25 (s, 3H), 4,51 (m, 2H), 4,79 (m, 2H), 5,43 (m, 2H), 5,98 (m, 1H), 6,65 (d, 1H),

7.5 (m, 3H), 7,98 (s, 1H), 8,20 (m, 2H),

1,4 (s, 1,8H), 1,43 (s, 1,2H),

1,56 (s, 1,2H), 1,62 (s, 1,8H),

2.2 (s, 1,2H), 2,3 (s, 1,8H), 4,35 (m, 1H), 4,4 (s, 0,6H), 4,43 (s, 0,4H), 4,78 (d, 0,6H),

4.8 (d, 0,4H), 5,3-5,5 (m, 2H), 5,8—6,05 (m, 1H),

6.3 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 9,25 (m, 1H),

1,4 (s, 1,8H), 1,5 (s, 1,2H),

1.6 (s, 1,8H), 1,65 (s, 1,2H), 2,2 (s, 1,2H), 2,26 (s, 1,8H), 4,23 (dd, 0,4H), 4,35 (dd, 0,6H),

4.4 (s, 0,6H), 4,45 (s, 0,4H), 4,68 (m, 2H), 4,74 (d, 0,6H), 5,0 (d, 0,4H), 5,35 (m, 2H),

5.9 (m, 1H), 6,45 (m, 1H),

8.6 (m, 2H), 8,75 (m, 1H).

O. ,0 » ©^;©^нз —4 <

'COOR ‘й о в .5 X ф 4-> Р Ф Ό

Р о 4ф я— « в '>>

Р

Р > о C-ι Ф 4-» Р ф тз о X

Ф Р

Рч Рч >

Ч>

+-» о Ρ Ό о rP

X х ^Х

СП ⁵⁴ со ” со н νη

X ΙΩ

Ф >N >Ф o⁴ >

Й í-i O Ы-ч

O Г-ч O S ω o Гн Φ 4-» P Φ Tp

Р4

S - X д±

Ě

Рч

Рч >

НО

O P Td o Λ

я®х* oo rH ГН

СП пр τί g

ЯЯ^н гН гН

СП СП έΓ В

Ю Ю CXJ ю ю со Ю со r-Γ X со

XXX

СО Η Η о cm со Р Φ O> rH ^Λ Η ιη σΓβ _;χχ^ ЯП C co η η V ~ „ e S-l cn , w ^cn M

CD CO '—' CO H ^t> ^o _r . __ xý· Ox sr (

S ω o n Ο rH ю о. •О ^о

X X

CO i—l — —_— o co η Ξ

C3 0^м t t η η $ CO rH 0° ~ ^v to от” ^t>. -B CQ ^{— —} I CT ^O O O 05 ^—'CO 'Φ CMTtf 00 1O r* τ¹ Ή N СО ин H cd 2tí . ~ * S — rP K o

Л1

I ω o rH CO ' Р-ч

Ф L

В

О ω

M

Φ ?

г N

- P / о

. Ph

X . tn ф

>сл 'Р о О Рч

4—1

J3 >N

У-..· ‘V to

I

о Г-1 Рч

X co cn

CM 0D r—I

P

4-1 'P cn o

ID

X со

Í7X

Й СП S cn ^X CD to o ^{tH [} °0

CM tH [> áí X X o ® rH ® co —i 00 Ttl rH o rH С/Г c/Γ ^líp СЛ СП

Q) Ю

CO ’ф

o Rp

P r-l 4Q

O Λ >φ ρ ό В jh )ф В о , X : r; X X ' CM rH OJ

Ρ Ο

4-» φ ω Ρ ρ g '>>

Ρ

- S ρ ** φ g

Ό &

Й ®

S τ>

Ο X φ Ρ

Пр ’Я о а .5 ‘й ω

Λ Рч >

«о >4

4-J о Ρ пр О X

Λί

CD >Ν >Φ W .

>

а

Ри рц >

<О >*

4—· о Р пр о X

Д® Д

Ε

I

(Л ~ ,. '——' (Л Д^	Ρ ω	ι Р
СО со ' ' CÚ	о	8 u
Т-Ч со X	гЧ	Ю)
	СО
X X д		CM
		оэ
ддад®	CQ 00	rH
00 СО т-Ч гЧ V	со	co
~ ~ „ Jh ел ел ел ел СО	гЧ	00 tx
	00~	т-Ч
00 00 о со	о.
СО 0Ί 00 sr )Q	Ьч	O
X X ιΧ X >-н	г-Ч	ř—1

oo

O CM

X

CO ел

CO

II

Dá

εεχ со т-Ч гЧ

СЛ С/Г СЛ .

00 т-Ч V L

- - - SH Р ω ел ел со о 'щ

СМ ОМ [X '—'оо ^Л1П СОIS

Η СЧ Ю ΡН

CO LO

XX

СО т-Н (Л СЛ

О Т-Ч X К со ш сч сч а а яде

ОМ ОМ ОМ . а а~ а

X X СЧ гЧ áá ХХоОШСмХсОгЧ co h f. ф о η LO П σ£ J ® J ® N OO CO O® CJ x< m co_ c\~ cn co^ Φ η X 5«Г ιτΤ ιη X X ® со oo

X гЧ

N

248748 *

Příklad 18

Injekční preparát

Stejné hmotnostní díly ceíoperazon-nalria a kalium-l,l-dioxo-6(E)-(2-pyrazinyl)methylenpenicilanátu se smísí s 20 hmotnostními díly vody. Za použití metod běžných ve farmaceutické praxi se roztok sterilně zfiltruje, naplní se jím injekční lahvičky, které se volně uzavřou gumovými uzávěry a lyofilizují se. Plnicí objem je takový, že každá lahvička po lyofilizací, která se nyní uzavře již ve vakuu, obsahuje 500 mg každé účinné látky. Před vlastní injekcí se do lahvičky injekční stříkačkou, jíž se propíchne gumový uzávěr, vpraví 10 ml sterilní vody pro injekce a lahvička se protřeре к rozpuštění všech pevných podílů. Roztok к injekční aplikaci v objemu 1 až 10 mililitrů se z lahvičky odebírá skrze gumový uzávěr za pomocí stříkačky s podkožní jehlou.

Příprava A

Allyl-6«i-brom-l,l-dioxopenicilanát (i) 1,1-dioxid 6«-brompenicilanové kyseliny.

К suspenzi 20,26 g (0,0517 mol) 1,1-dioxidu 6,6-dibrompenicilanové kyseliny v 80 ml vody se po částech přidá 13 g (0,155 mol) . _; pevného hydrogenuhličitanu sodného. Bouřlivý vývoj plynu se reguluje přidáváním ethylacetátu. К reakční směsi se pak po částech přidá 6,76 g (0,062 mol) pevného hydrogensiřičitanu sodného, směs se 35 minut, míchá a pak se koncentrovanou kyselinou · chlorovodíkovou okyselí na pH 1,0. Okyselená směs se zředí ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s chloroformem a směs se zfiltruje. Získá se 6,72 g světle žluté pevné látky. Dalších 3,2 g produktu se získá zahuštěním filtrátu a zpracováním zbytku chloroformem.

(ii) К 6,352 g materiálu, který byl výše izolován jako první, ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 1,76 ml (20,3 mmol) allylbromidu, 2,83 ml (20,3 mmol) triethylaminu a 0,2 g hydrogenuhličitanu sodného a směs se v dusíkové atmosféře 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Po přidání vody se směs extrahuje ethyletherem, extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 4,60 g (64 %) žádaného esteru ve formě oleje.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty ó v ppm):

4,4 (s, IH),

4.6 (d, IH),

4.7 (d, 2H),

5,15 (d, IH),

5,1-5,95 (m, 3H). .

Příprava В '

2-formyl-l-methylimidažol· ' (i) 2-hydroxymethyl-l-mcthylimidazol *.

Směs 50 g l-methyliradída-zolu·) a 100 ťnl 37% formaldehydu (hustota 1,08p se vneee do nerezového autoklávu o obsahu 300 ml a 17 hodin se zahřívá na 150 °C (teplota lázně). Autokláv se ochladí v ledu, směs se vyjme, zahustí se ve vakuu a zbytek se přes noc skladuje při teplotě 4 °C. Vzniklá směs krystalů a oleje se zfiltrhje, bezbarvý krystalický produkt se promyje * ethylacetátem a vysuší se ve vakuu.¹ Získá se

14,60 g žádaného produktu. Druhý podíl produktu o hmotnosti 6,48 g se získá zpracováním matečných louhů. Celkový výtěžek činí 21,08 g (31 %).

(ii) К roztoku 4,96 g (43,9 mmol) '2-hydroxymethyl-l-methylimidazolu v 50 ml dioxanu se přidá 4,90 g (44,1 mmoJ) oxidu se-< leničitého, směs se * postupně· -míchá u5 hodin při teplotě 85 л až · 90 °C, pak i 36 í*hodin při teplotě . místnosti¹;. 8 .hodin přb teplotě 85 °C a nakonec 15 < hodinl· přr4epi©»tě t místnosti, zfiltruje .se a rozpouštědla se. odpaří ve* vakuu. Získá se 4,81 g surovéhonaldehydu, který, destilací poskytne .2,11. g produktu ve formě bezbarvých krystalů, o teplotě varu 65 °C/373 Pa:’.?.

P ř Гр г a v a C

4~formylpyrimidin

К roztoku 10 g (0,106 mol) 4-methylpyrimidinu ve 100 ml dioxanu se při teplotě místnosti přidá, 11,8 g oxidu seljeňiGiĚěho a směs se 15 hodin zahřívá na 100· °C.'iPo přidání dalších 2,5 g oxidu seleničitéhov se v zahřívání pokračuje ještě 1 hodiniu, pak se směs ochladí, zfiltruje se a filtrační koláč se promyje ethylacetátem. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a odpaří se ve vakuu к suchu.

Zbylý tmavý olej se vyjme methylenchloridem, roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek poskytne po krystalizací z malého množství methylenchloridu aldehyd uvedený v názvu.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnóty í ί v ppm):

7,87 (dd, IH),

9,06 (d, IH),

9,43 (d, IH),

10,0 (s, IH).

1,4 (s, 3H),

1,6 (s, 3H),

Р г í р гаva D

Difenylmethyl-6a-brom-l,l-dioxopenicilianát

К roztoku 21,557 g (0,1 mol) difenyldiazomethanu ve 400 ml suchého tetrahydrofuranu se během 30 minut po částech přidá

31,2 g (0,1 mol) 6a-brom-l,l-dioxopenicilanové kyseliny. Probíhající reakce je mírně exotermická. Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu. Po přidání 400 ml ethyletheru se výsledná směs skladuje při teplotě 4 °C. Po 18 hodinách se nevytvoří žádné krystaly. Směs se tedy zahustí ve vakuu, čímž se získá 51,2 g žluté pevné látky, která se podrobí chromatografii na silikagelu. Elucí chloroformem se získá 14,86 g bezbarvého sklovitého produktu.

^XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty ό v ppm):

1.26 (s, 3H),

1,57 (s, 3H),

4.55 (s, 1H),

4,70 (d, 1H),

5,13 (d, 1H),

6,9 (s, 1H),

7.27 (s, 10H).

Příprava E

Benzthiazol-2-karboxaldehyd

Roztok 10 g (0,074 mol) čerstvě destilovaného benzthiazolu (teplota varu 82 °C/ /267 Pa) ve 250 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkem ochladí na —78 °C, při této teplotě se 15 minut míchá, načež se к němu během 15 minut přikape 29,6 ml (0,074 mol) 2,5M n-butyllithia. V míchání se pokračuje ještě 25 minut, pak se přidá 8,6 ml (0,111 mol) dimethylformamidu a směs se 1 hodinu míchá. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se 200 g ledu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vodný zbytek se extrahuje pětkrát vždy 100 ml ethylacetátu, extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zahustí se na malý objem a koncentrát se chromatografuje na sloupci silikagelu. Elucí sloupce směsí chloroformu a ethylacetátu (96 : 4) se získá 8,4 g žádaného aldehydu o teplotě tání 74,5 až 75 °C.

'H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

7,54 (m, 2H),

7,97 (m, 1H),

8,21 (m, 1H),

10,1 (s, 1H).

Za použití shora popsaného postupu se analogicky připraví rovněž následující aldehydy.

výchozí látka	aldehyd	výtěžek	Ή-NMR (deuterochloroform,
		(%)	hodnoty á v ppm)

CH.,		98
M	V / ‘	jantarově zbarvený
	olej o teplotě varu
	120—122 °C/3 333 Pa
	cho
ra i	CH3	50	4,2 (s, 3H), 8,05 (s, 1H)
♦ p, í „......;	N----N		10,00 (s, 1H),
1' .‘í O	U
	N CHO

1,2 (t, 6H), 3,6 (kvartet, 2H),

3,64 (kvartet, 2H), 6,95 (s, 1H),

7,21 (d, 1H), 7,55 (d, 1H),

8,23 (d, 1H).

N.... A

” připravena v pevné formě ve výtěžku 37 % reakcí lH-l,2,4-triazinu s methyljodidem v ethanolickém ethoxidu sodném připravena z Imidazolu a ethyl-orthoformlátu postupem, který popsali Curtls a spol., J. Org. Chem. 45, 4 038 (1980)

Příprava F

Pyrazin-2-karboxaldehyd

Pyrazin-2-karboxylová kyselina se esterifikuje pětihodinovým záhřevem s methanolickou kyselinou sírovou к varu pod zpětným chladičem. Methanol se odpaří ve va-t kuu, odparek se zředí methylenchloridem a neutralizuje se hydrogenuhličitanem sodným na pH 7,5. Zahuštěním vysušené organické vrstvy se ve výtěžku 84 % získá methyl-pyrazin-2-karboxylát ve formě špinavě bílé pevné látky, která po překrystalo vání ze směsi isopropanolu a ethyletheru poskytne žluté jehličkovité krystaly.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

V (s, 3H),

8,93 (m, 2H),

9,47 (m, 1H).

g (0,145 mol) tohoto methylesteru se rozpustí v 600 ml suchého tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na —78 °C -a během 15 minut se к němu přikape roztok 5,8 g 98% lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Směs se 30 minut míchá při teplotě —78 °C, pak se к ní přidá 20 ml kyseliny octové a výsledná směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se roztřepe mezi 30 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a chloroform, spojené organické vrstvy se promy· jí vodou a po vysušení se odpaří. Získá se

8,53 g surového produktu, který se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Elucí sloupce směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 se získá 5,02 g produktu ve formě světle žlutých jehličkovitých krystalů.

^JH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

8,38 (m, 2H),

8.7 (šs. 1H),

9.7 (s, 1H).

Příprava G

2-fenyl-l,2,3-triazol-4-karboxaldehyd (i) 0.34 mol acetondikarboxylové kyseliny se ve 100 ml vody nechá při teplotě 0 až 10 °C reagovat s 0,58 mol dusitanu sodného. К reakční směsi se pak к vysrážení produktu přidá zředěná kyselina dusičná. Ve výtěžku 46 % se získá žádaný dioxim, tj. l,3-dioximino-2-oxopropan ve formě červenožlutě zbarvených krystalů.

(ii) 0,158 mol tohoto dioximu se ve 170 mililitrech ethanolu nechá 30 minut reagovat při teplotě 70 °C s ekvimolárními množstvími fenylhydrazin-hydrochioridu a octanu sodného. Po přidání 170 ml vody se směs zahřeje na 85 °C, zahustí se ina objem 250 ml a ochladí se. Získá se 24,7 g žádaného f enylhydrazonu.

^jH-NMR (perdeuteroaoeton, hodnoty δ v ppm):

7.3 (m, 5H),

7.9 (s, 1H),

8.6 (s, 1H),

10,5 (šs, 1H),

11,4 (šs, 1H),

12.3 (s, 1H).

(iii) 24,7 g (0,119 mol) shora připraveného dioxim-fenylhydrazonu se při teplotě místnosti 30 minut míchá s 500 ml aceranhydridu, směs se vylije do vody, 20 minut se míohá a pak se zfiltruje. Výsledný surový produkt se překrystaluje ze směsi benzenu a ethylacetátu, čímž se získá 15,47 g (52 %) monoacetá<tu vzorce

HON—CH—C (— NNHC₆H₅) CH=NOCOCH₃ ve formě žlutého prášku.

^I-NMR (deuterochloroform, aoeton, hodnoty δ v ppm):

1,85 (s, 3H),

7,09 (m, 5H),

7,95 (s, 1H),

8.3 [s, 1H),

10.9 (šs, 1H),

12.25 [ s, III).

(iv) Roztok 15,40 g (0,062 mol) shora získaného monoacetátu a 22,16 g (0,068 mol) uhličitanu, česného ve 400 ml tetrahydrofuranu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se zahustí. Žlutě zbarvený zbytek se rozpustí v 700 ml horké směsi isopropyletheru a cyklohexanu (1:2) a roztok se zahustí na objem 200 ml, čímž se získá 9,41 g (80 %) 2-fenyl-l,2,3-triazol-4-karboxaldehyd-oximu ve formě žlutého prášku, který se používá v následujícím stupni.

(v) Směs 9,41 g (0,0497 mol) shora připraveného oximu, 4,48 g s-trioxanu a 300 mililitrů 2N kyseliny chlorovodíkové se 3,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Vodná fáze se extrahuje ethyletherem, spojené etherické vrstvy se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a ether se odpaří ve vakuu. Získá se 6 g krystalického aldehydu.

Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

7.6 (m, 3H),

8.25 (m, 3H),

10.25 [s, 1H).

Teplota tání 66 až 67 °C.

Příprava H

5-methylisoxazol-3-karboxaldehyd (i) Ethyl-5-methylisoxazol-3-karboxylát

Směs 0,16 mol ethyl-2,4-dioxovalerátu a 0,08 mol hydroxylamin-sulfátu se v 50 ml ethanolu a 70 ml toluenu 4 hodiny míchá při teplotě 40 °C. Výsledná směs se ochladí na 15 až 20 °C, přidá se k ní 1,8 g koncentrovaného hydroxidu amonného a v míchání při teplotě místnosti se pokračuje ještě 60 hodin. Reakční směs se vylije do směsi toluenu a vody a vodná vrstva se po oddělení ' extrahuje toluenem.

Organické vrstvy se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá žlutý kapalný materiál, kte44 rý destilací poskytne 14,68 g produktu o teplotě varu 120 až 124 ^oC/4 kPa, který stáním zkrystaluje.

(ii) 2,0 g (14,4 mmol) shora získaného ethylesteru v 75 ml toluenu se pod dusíkem při teplotě —75 až —70 °C redukuje ekvimolárním množstvím 1M diisobutylaluminiumhydridu v hexanu. Po třicetiminutovém míchání se reakce přeruší přidáním roztoku chloridu amonného, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s horkým methanolem. Po odpaření roztoku se získá 0,85 g produktu ve formě bezbarvého oleje.

hl-NMR (deuterochloroform, hodnoty ó v ppm):

2,4 (s, 3H),

6,3 (d, 1H),

9,0 (s, 1H).

Claims (6)

1. Způsob výroby 6-(subst. )methylenpenicilanových kyselin obecného vzorce VIII

o. o

COOÍ?' (Vlil) ve kterém

R1 představuje zbytek Ra nebo R^b, kde R’ znamená chránící skupinu karboxylové funkce vybranou ze skupiny zahrnující tetrahydropyranylový, allylový, benzylový, 4-nitrobenzylový, benzhydrylový, 2,2,2-trichlorethylový, terc.butylový a fenacylový zbytek a R^b znamená atom vodíku nebo esterový zbytek snadno hydrolysovatelný in vivo, vybraný ze skupiny zahrnující 3-ftalidylový zbytek, 4-krotonolaktonylový zbytek, y-butyrolakton-4-ylový zbytek, zbytek vzorce /

-COCOR¹ I 5 R , ~COCOQR^f μ

R4

I —CHOCOR¹⁴ kde

R¹⁵ představuje

2-fenylacetamidoskupinu, v nichž

..... ......... ' ’ každý ze symbolů R4 a R⁵ znamená vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, R⁶ představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R¹⁴ znamená zbytek obecného vzorce

2-fenoxyacetamidoskupinu, D~2-amino-2-fenylacetamidoskupinu, D-2-amino-2-(4-hydroxyf enyl jacetamidoskupinu,

2-karboxy-2-f:enylacetamidoskuplnu,

2-karboxy-2- (2-thienyl) acetamidoskupinu, 2fkarboxy-2f (3-thienyl j acetamidoskupinu, D-2- (4-ethyl-2,3-dio xop ip erazinokarbonyl · amino ] -2-f enylacetamidoskupinu nebo r,2-dimethyl-4-flny^eiimldlzolidinon-l-ylovou skupinu, jeden ze symbolů R¹² a R¹·³ představuje atom vodíku a druhý z těchto symbolů znamená vinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, furylovou, thienylovou, N-methylpyrrolylovou či N-acetylpyrrolylovou skupinu* «jtak

CH(R^/l]NR¹6R17

CNR⁸R⁹

II

S

CNR8R⁹

NH

(O)p (Ok * · ------1 ”i. V' •1 . 4-Л >⁽ C k'-o _л.> D UÍ x₁ Ч Сл- ’ N--N íi ;r^ř< /

s tím omezením, že znainená-li R¹² nebo

R13 zbytek vzorce a

p má hodnotu 0, pak R⁷ neznamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, v kterýchžto vzorcích m má hodnotu 2 nebo 3, p má hodnotu 0 nebo 1, t má hodnotu 0, 1 nebo 2,

X1 představuje síru, kyslík nebo zbytek NR11,

R⁷ znamená atom vodíku, .alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allyloxyskuplnu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu · se 2 až 5 .atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, naftylovou skupinu, · pyridylovou skupinu, zbytek NR⁸R9, COŇR⁸R9, NHCOR1°, nitroskupinu, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek NR⁸,

R8 a R9 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R10 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

R11 znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou nebo acetylovou skupinu a

R¹⁶ a R¹⁷ buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo Rte a R17 spoiečně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu nebo 4-methylpiperazinoskupinu, · a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami těch sloučenin, v nichž R12 nebo R13 obsahují bazický atom dusíku nebo farmaceuticky upotřebitelných kationických solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R1 znamená atom vodíku nebo zbytky R12 či R'3 obsahují karboxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IX

H

Ю o '•'coa?'¹ (ix) ve kterém

R1 má shora uvedený význam s výjimkou vodíku, nechá reagovat s ekvimolárním množstvím alkylmagnesiumhalogenidu s 1 až 4 atomy uhlíku a aldehydu obecného vzorce R12R13CO, přičemž shora zmíněným halogenidem je příslušný chlorid, bromid či jodid a R12 a R13 mají shora uvedený význam, v etherickém rozpouštědle při teplotě od —80 do 25 °C, za vzniku produktu obecného vzorce II“ acetylbromidem nebo acetanhydridem v přítomnosti ekvimolárního množství terciárního aminu a v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, a výsledná· sloučenina obecného vzorce II‘

CH₃

CH₃ C00R4 ve kterém

R¹, R'2 a R¹³· mají shora uvedený význam a

R¹⁸ představuje atom vodíku · nebo acetylovou skupinu, se dehydratuje nebo deacetyluje, načež se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce VIII převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo kationickou sůl,

2, Způsob podle bodu 1· vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém

R1 má význam jako v bodu 1, jeden ze symbolů R12 a R^tó představuje atom vodíku a druhý z těchto symbolů znamená vinylovou skupinu, furylovou, thieny ·· lovou, N-methylpyrrolylovou či N-acetylpyrrolylovou skupinu, zbytek

CH(R4)NR¹⁶R1·⁷

CNR8R9

II s

CNR8R9

II

NH (O)p ve kterém

R1, R12 a R13 mají shora uvedený význam, tato sloučenina se popřípadě acetyluje na volné hydroxylové skupině acetylchloridem, ’Ш

Μ—N 11 i | -ή- fj . .О > ..

bo -Q' ⁽CHJm.

^Nx

V’ s tím omezením, že znamená-li R¹² nebo R1·³ zbytek vzorce a

p má hodnotu 0, pak R7 neznamená atom vodíku nebo ' methylovou skupinu, v kterýchžto vzorcích m má hodnotu 2 nebo 3, p má hodnotu 0 nebo 1, t má hodnotu 1 nebo 2,

X.₍ představuje síru nebo kyslík,

R⁷ - znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allyloxyskuplnu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, aíkylkarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, zbytek NR⁸R9, CONR⁸R9, NHCOR1-⁰, nitroskupinu, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek NR8,

R⁸ a R⁹ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R10 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

R11 znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou nebo acetylovou skupinu a

R¹⁶ a R¹⁷ buď -nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo - hydroxyalkylovou skupinu - se -2 až 4 ' atomy - - uhlíku, nebo Rie - a - - Ri7 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinoskupinu, - pipéridinoskupínu, -morfolinóskupinu, thiomorfolinosképinu nebo -4-méthyípíperazinoskupinu, a farmaceuticky ' - upotřebitelných - adičních solí ' s - kyselinami 'těch sloučenin, v nichž R12 -nebo - R1·³ obsahují ' bazický atom dusíku nebo -farmaceuticky - upotřebitelných kanonických sdlí těch ' shora uvedených sloučenin, - v nichž 'R¹ znamená -atom vodíku nebo zbytky -R¹² či ' RJ obsahují karboxylovou skupinu. ' ^{: :}

3. Způsob -podle bodu 1 nebo 2, vyznačující - se - -tím, že se reakce -s -'aldehydem obecného vzorce - R^t2R'^l3CO - provádí ' -při - teplotě —78 °C v - přítomnosti 1e1rahydrofuranu nebo ethyletheru.

4. Způsob podle -bodu 3, vyznačující - se tím, že se použije - výchozí aldehyd - - obecného vzorce R12r¹3co, - v -němž --jeden ' že ' - symbolů R¹² a R13 znamená ' atom vodíku ' a druhý - představuje

2- thiazolylovou skupinu,

3- isothiazoíyíovou skupinu, 5-methyllЗ-oxazoíylovou skupinu, 1,3|4lihiadiazol-2-ylovou skupinu, pyridazinl3lylovou skupinu, 1,2,3ťthiadiazin-4lylovou skupinu,

1.2.4- oxadiazinl3-ylovou skupinu,

1.2.4- oxadiazin-S-ylovou skupinu,

1.3.4- oxadiazin^-ylovou skupinu, f-fenťl-5-metllyíιl|2,1-laiaz-4-У-ylovou skupinu,

N - -methylll,2,3|4-tetrazin-5-ylovou skupinu, 1-methyl-l,2iaiaz-n-3lylovou skupinu, d-pyrimidinylovou skupinu,

4, mdimзthyliУíazolíУ-yluvou skupinu, benzo1hiazyl-2-ylovou skupinu nebo llbenzblbenzimídazoll2-ylvouu - - skupinu.

5. Způsob -podle bodu 4, vyznačující se tím, že se - jako výchozí -materiál -použije aldehyd shora - uvedeného - obecného 'vzorce, v němž jeden ze symbolů ' R² a - Rm'· znamená atom vodíku a druhý -představuje'- 2^,ltbiazylylovou skupinu -nebo -benZУtelazy-2-зlyVУu skupinu. .

6. Způsob podle libovolného z- bodů 1 až

5, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky, v nichž R1 znamená ahylovou skupinu, které se převádějí na odpovídající produkty, v nichž R1 znamená vodík, sodík nebo draslík, reakcí výsledného- ahylesterového produktu s katalytickými množstvími le1rakis(1rffenзlfУsfin)palá2ia(O) a trifenylfosfinu, a s ekvimolárním množstvím sodné nebo draselné soli 2-ethзlhexanové kyseliny v přítomnosti inertního rozpouštědla.