CS248733B2 - Production method of the 6-(subst.)methlenphenicilan acids - Google Patents

Description

Vynález se týká nových 6-(subst.)methylenpenicilanových kyselin, jejich esterů a farmaceuticky upotřebitelných solí, · farmaceutických prostředků obsahujících .zmíněné sloučeniny, způsobu výroby těchto · látek a jejich použití jako inhibitorů ./Maktamasy a jako meziproduktů pro jejich výrobu.

Jednou z nejznámějších skupin antibakteriálních činidel, která je široce používána, . je skupina látek známých jako β-laktamová antibiotika. Tyto sloučeniny jsou charakterizovány přítomností jádra obsahujícího 2-azetidinový (/Maktamový) kruh nekondenzovaný buď na thiazolidinový, nebo dihydro-l,3-thiazinový kruh. Poku toto jádro obsahuje thiazolidinový kruh, označují se příslušné sloučeniny obecně jako peniciliny, zatímco obsahuje-li jádro dihydrothiazinový kruh, označují se takovéto sloučeniny jako cefalosporiny. Typickými příklady penicilinů běžně používaných v klinické praxi jsou benzylpenicilin (penicilín G), fenoxymethylpenicilin (penicilín V), ampicilin · a carbenicilin, typickými příklady obvyklých cefalospo-rinů jsou cefalothin, cefalexin ' a cefazolin.

Přes velmi rozšířené použití a obecné přijetí /3-aktamových antibiotik jako cenných chemoterapeutických činidel mají nicméně tyto· látky hlavní nevýhodu v tom, že ně2 které z . nich nejsou účinné proti určitým mikroorganismům. Předpokládá se, že v četných případech je tato resistence příslušného mikroorganismu na dané · /3-aktamové antibiotikum · způsobena tím, že tento mikroorganismus produkuje /---aktamasu. /J-laktamasy jsou enzymy, které štěpí /---aktamový kruh penicilinů a cefalosporinů za vzniku produktů nevykazujících antibakteriální účinnost. Některé látky však mají schopnost inhibovat /3-aktamasy a pokud se inhibitor .Maktamasy použije v kombinaci s penicilinem nebo cefalosporinem, může se tím zvýšit antibakteriální účinnost tohoto penicilinu nebo· cefalosporinu proti určitým mikroorganismům. O zvýšení antibakteriální účinnosti se hovoří v případě, že antibakteriální aktivita kombinace látky inhibující /Maktamasu a β-laktamového antibiotika je výrazně vyšší než součet antibakteriálních aktivit individuálních komponent.

V souladu s tím vynález popisuje nové

6- (ssbst.) methylenpeniciianové kyssliny, jejich l-oxidy, 1,1-oxidy a jejich estery snadno hydrolyzovatelné in vivo. Tyto nové penicilanové kyseliny a jejich estery snadno hydrolyzovatelné in vivo· jsou účinnými inhibitory . mikrobiálních /3-aktamas. V souhlasu s tím se popisuje rovněž způsob zvyšování účinnosti β-laktamových antibiotik za použití těchto nových kyselin, jejich solí a určitých snadno hydrolyzovatelných esterů.

Dále pak vynálezu popisuje deriváty 6- (subst.) methylenpenicilanových kyselin, jejich oxidů a 1,1-dloxidů, s chráněnou karboxylovou skupinou, kteréžto· sloučeniny jsou užitečné jako meziprodukty.

V evropské zveřejněné přihlášce vynálezu č. 50 805 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce III

ve kterém n má hodnotu 0, 1 nebo 2,

Ri představuje kyanoskupinu nebo · určitý karbonylový zbytek,

Ra znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo· atom halogenu, a

R3 představuje atom vodíku nebo snadno hydrolyzovatelnou skupinu, které jsou užitečné · jako inhibitory Д-laktamasy. V téže přihlášce jsou popsány estery 6-oxopenicilanové kyseliny, odpovídající sulfoxidy a sulfony, jakož i způsob jejich použití · k výrobě sloučenin obecného vzorce III reakcí s fosforanem· obecného vzorce RiR2C=P(CeH5)3.

V britské zveřejněné přihlášce vynálezu č. 2 053 220 A jsou mj. popsány určité 6-methylen-l,l-dioxopenicilanové kyseliny a estery shora uvedeného obecného vzorce III, kde n má hodnotu 2 a Ri Ra buď nezávisle na sobě představují vždy atom · vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, popřípadě substituovanou · cykloalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou aminoskupinu, nebo oba tyto· symboly společně s uhlíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří tří- až sedmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh.

Americký patentový spis č. 4 287 181 popisuje 1,1-dioxidy a estery určitých 6-substituovaných penicilanových kyselin, kde substituentem v poloze 6 je zbytek vzorce

OR3

R4—CH v němž mj. R3 znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu a R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo· pyridylovou skupinu, přičemž tyto· látky jsou užitečné jako inhibitory ij-lakkamasy.

Předložený vynález popisuje nové deriváty 6-(subst. j methylenpenicilanových kyselin obecného vzorce I

I ⁽°^)a /CH₃ R Г n Дхоь, (i) ve kterém n má hodnotu 0, 1 nebo 2,

R1 představuje zbytek · Ra nebo R^b, kde Ra znamená chránící skupinu karboxylové funkce vybíranou ze skupiny zahrnující tetrahydropyranylový, allylový, benzylový, d-nitrobenzylový, benzhydrylový, 2,2,2--richlorethylový, terc.butylový a fenacylový zbytek a R^b znamená atom vodíku nebo esterový zbytek snadno· hydrolyzovatelný in vivo, vybraný ze skupiny zahrnující 3-ftalidylový zbytek, 4-krotonolaktonylový zbytek, χ-butyrolakton-4-ylový zbytek, zbytek vzorce

II

O

I £ ,-COCOR

-CO COOR

a

R4

I —CHOCOR14 v nichž každý ze symbolů R4 a R5 znamená vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, R⁶ představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R14 znamená zbytek vzorce

4 8:73 3

v nichž Xz představuje substituent v peloze 3 známého /З-laktamového antibiotika: cefár losporinového typu a R¹⁵ znamená substit tuent v poloze 6 nebo 7 známého /8-laktamového antiboitika penicilinového nebo cefalosporinového typu, přičemž zvlášť výhodnými skupinami ve významu symbolu R1⁴·' jsou shora uvedené penicilinové zbytky, v nichž R15 představuje

2-fenylacetamidoskupinu,

2-fenoxyacetamidoskupi.nu, D-2-amino-2-‘.lenylacctainidoskupinu, D^l^-i^imrn^-^l^-l^^-^lv^^^d^Oxy^^enyl jacetamidoi skupinu,

2-karboxy-2-lenylacetylamidoskupiУu,. 2ikarboxyi2i (2-thieny 1) acetamidoskupinu,

2ikarboxyi2i (3-thíťnyl) acetamidoskupinu,

D-2-.{4-elnyl-a,2-dioxxpipet'acirl·Okarboyyll amiπo.)72-fenylccntamidoskupinu,

Di2i [ 4Tethyli2,3-dioxopiperazinokcrbonyli amino) i2i (4-hydroxyfenyl jacetamidoi skupinu nebo

2,2-dimethyl-4lfenyll5-imidazolidinonl il^lovou skupinu, jeden ze symbolů R² c R3 znamená atom vodíku c druhý představuje atom chloru, hydroxymethylovou skupinu, vinylovou skupinu, clkylthioskupinu s 1 cž 4 ctomy uhlíku, . alkylsulfonylovou skupinu s 1 cž 4 ctomy uhlíku, furylovou skupinu, thienyloi vou skupinu, N-methylpyrrolylovou skupinu, . N-acetylpyrrolylovou skupinu, zbytek

R7C6H4,

R7C6H4S, —CH (R⁴)NR16R17, —CNR8R9,

II

S —CNR8R9,

NH

/ (O)p (O)

©

/ v nichž m má hodnotu 2 nebo 3, p má hodnotu 0· nebo 1, t má hodnotu 0, 1 nebo 2,

Xi znamená atom síry, atom kyslíku nebo skupinu NR¹¹,

R7 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, zbytek NR8R⁹, CONR8R⁹, NHCOR^w, nitroskupinu, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu SR8, každý ze symbolů R8 a R9 znamená vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R10 představuje alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu

RU znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo· acetylovou

Skupinu a

R16 a Rí7 buď znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo R¹⁶ a R17 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pěti- až sedmičlenný heterocyklický zbytek, s výhodou pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu nebo 4-methylpiperazinoskupinu, a farmaceutické upotřebitelné adiční soli s kyselinami těch sloučenin, v nichž R2 nebo R3 znamená skupinu obsahující zásaditý dusíkový atom, a farmaceuticky upotřebitelné kationícké soli těch sloučenin, v nichž R1 znamená atom vodíku nebo R2 či R3 obsahuje karboxylovou skupinu.

Shora uvedené sloučeniny, v nichž R1 znamená zbytek R^a, jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu těch sloučenin, v nichž R1 znamená zbytek R^b. Tyto posledně zmíněné látky jsou účinnými inhibitory fi-laktamasy podle vynálezu.

Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0 nebo 2, jeden ze symbolů R2 a R3 znamená atom vodíku a druhý představuje furylovou thylsulfonylovou skupinu, N-methylpyrrolylovou skupinu, zbytek vzorce skupinu, thienylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, fenylovou skupinu, me-

Zvlášť výhodnými chránícími skupinami karboxylové funkce ve významu symbolu R^a jsou allylová skupina, benzylová skupina, terc.butylová skupina a 2,2,2-trichlorethylová skupina, přičemž zvlášť výhodná je skupina allylová vzhledem к poměrně snadnému zavádění a odstraňování.

Jako esterové zbytky snadno hydrolyzovatelné in zbytky R^b, vivo, tj. jako shora definované jsou zvlášť výhodné skupiny

4·

R*

I 6 I -COCQR a zejména pak ty, v nichž R⁴ a R⁵ představují atomy vodíku a R⁶ má shora uvedený význam.

Kromě způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I popisuje vynález rovněž způsob léčby bakteriální infekce savců včetně člověka, který spočívá v aplikaci antibakteriálně účinného množství sloučeniny tohoto obecného vzorce, v němž R¹ znamená zbytek R^b, savci potřebujícímu takovéto ošetření.

Dále vynález popisuje farmaceutické prostředky к léčbě bakteriálních infekcí savců včetně člověka, které obsahují antibakteriálně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená zbytek R^b.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R¹ představuje shora definovaný zbytek R^b, jsou užitečné jako inhibitory enzymů β-laktamas. Tímto způsobem zmíněné sloučeniny zvyšují účinnost -i/Maktamových antibiotik (penicilinů a oefalosporinů), zejména proti těm mikroorganismům, které jsou tentní nebo parciálně resistentní vůči β-laktamovému antibiotiku v důsledku produkce enzymů (β-laktamasj rozkládajících nebo částečně rozkládajících /Maktamové antibiotikum. Tímto způsobem se zvyšuje resistf-laktamových antibiospektrum účinnosti tik.

Vynález rovněž bakteriální infekce popisuje způsob léčby savce včetně člověka, že se savci potřebujícívyznačující se tím, mu takovéto ošetření podá antibakteriálně účiné množství penicilinu nebo cefalosporinu, zejména některé z níže uvedených lá248733 tek, a sloučenina obecného vzorce I v množství inhibujícím ^-laktamasu.

I když sloučeniny podle vynálezu účinně zvyšují aktivitu /3-aktamových antibiotik obecně, s výhodou se kombinují s penicilinem nebo cdfalosporinem v klinické praxi již zavedeným, jako - jsou amoxicilin, ampicilin, apalcilin, azlocilin, azthreonam, bacampicilin, -carbenicilin, carbenicilin-indanyl, varbenicilin-fenyl, cefaclor, cefadroxil, -cefaloram, cefamandol, -cefamandol-nafat, cefaparol, cefatrizin, cefazolin, -cefbuperazon, cefonicid, cefmenoxim, cefodizim, cefoperazon, ceforanid, -cefotaxim, celotiam, cefoxitin, -cefpiramid, cefpirom, cefsulodin, ceftazidim, ceftizoxim, ceftriaxon, -cefuroxim, cefacetril, cefalexin, cefaloglycin, cefaloridin, -cefalothin, sefapirin, -cefradin, cyclacilin, epicilin, furazlocllin, hetacilin, lenampicilin, levopropylcilin, mecilinam, mezlocilin, penicilín G, penicilín V, fenethicilin, plperacilin, pirbenicilin, pivamcilin, sarmoxicilin, sarpicilin, suncilin, talampicilin a ticarcilin včetně jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.

Vynález dále popisuje kombinace inhibitorů β-laktamas podle vynálezu se

7- (2- (2-amino-4-thiaazlyl l -2-methoxy- iminoacetamido- ] -3- (5,6-dihydro-4-pyrindenium)methyl-3-cefem-4-karboxylátem,

7- [ 2- (2-4miIlCo4-thiaao-y 1í ---me Лохуiminoacetamido- ] -3- (N-methylpyrrolidinium) methyl-3-cefem-4-^^rboxylátem a

7-[ D-(2 V4-ka.rboxy-5-imidazolkarboxamido/ j -2-f enylacetamido ] -3- [ 4- (2-sulf onatoethyl jpyridinium] -3-cef em---karboxylovou kyselinou.

Sloučeniy podle vynálezu je sice možno aplikovat -odděleně od /--lktamového antibiotika, výhodně jsou však kombinované dávkovači formy. Farmaceutický prostředek, ať už k -orální, nebo parenterální aplikaci, -obsahuje inhibitor /-laktamasy podle vynálezu a /3-aktamové antibiotikum v hmotnostním poměru od 1: 3 do 3:1, přičemž celková množství těchto látek v prostředku postačují k úspěšnému zvládnutí bakteriální infekce -savce při jednorázovém nebo, což je obvyklejší, při vícenásobném podání.

Sloučeniny podle vynálezu, v -nichž některý ze zbytků ve významu symbolů R- a R3 obsahuje zásaditý atom dusíku, mohou tvořit adiční soli -s kyselinami. Vynález zahrnuje takovéto soli s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami. Jako příklady zmíněných kyselin lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou, kyselinu -vinnou, kyselinu maleinovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glukonovou, kyselinu cukrovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu -p-chlorbenzensulfonovou a kyselinu 2-naftalensulfonovou.

Dále- pak ty sloučeniny podle vynálezu, v nichž Ri znamená atom vodíku, tvoří kationické soli a takovéto -soli s farmaceuticky upotřebitelnými kationty rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Jako příklady těchto kationtů se uvádějí kationty sodné, draselné, amonné, vápenaté, hořečnaté a zinečnaté, a dále amoniové kationty odvozené od aminů, jako diethanolamin, -cholin, -ethylendiamin, ethanolamin, N-methylglukamin a prokain.

Vynález -se týká derivátů -penicilanové kyseliny, která odpovídá vzorci г Г

O'

V derivátech penicilanové kyseliny navázání substituentu přerušovanou čarou (IÍIIíIIííIÍIí j na bicyklické jádro znamená, že . tento substituent se -nachází pod rovinou tohoto jádra a o takovémto substituentu se říká, že je v α-konfiguraci. Naproti tomu navázání -substituentu na bicyklické jádro zesílenou čarou { F ) znamená, že tento substituent se nachází nad rovinou tohoto jádra. Toto- posledně zmíněné uspořádání se označuje jako- /Skonffgurace. Navázání substituentu -na bicyklické jádro normální plnou čárou ( -----j v tomto textu znamená, že tento substituent může být bud v a-konfiguraci, nebo v -|3konffgu-raci.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich solí, vyznačující se tím, že se výchozí látka obecného vzorce V

ve kterém

Ri má shora - uvedený význam, a s výhodou představuje zbytek R^a, nechá -reagovat s Wittigovým činidlem obecného vzorce

R2R3C = P(C6H5j3 ve kterém

R- a R3 mají shora uvedený význam, v přítomnosti inertního- organického roz248733 pouštědla při teplotě v rozmezí od —100 do +50 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém л má hodnotu 0, načež se popřípadě, к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž n má hodnotu 1 nebo 2, tato sloučenina, v níž n má hodnotu 0, oxiduje, s výhodou manganistanem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, 3-chlorperbenzoovou kyselinou nebo peroctovou kyselinou, nebo/a se к výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená zbytek R^b, odštěpí přítomná chránicí skupina karboxylové funkce R^a za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R¹ znamená atom vodíku, a tato sloučenina se pak popřípadě podrobí reakci se sloučeni nou obecného vzorce

R^bO ve kt-eném

R^b má shora uvedený význam, s výjimkou atomu vodíku, a

Q znamená chlor, brom nebo jod, v přítomnosti polárního organického rozpouštědla, načež se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce I převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo kationickou sůl.

Způsob podle vynálezu včetně přípravy výchozích látek, je možno popsat následujícím reakčním schématem:

Schéma

ÍO

..Á (IV)

Лен 'COOR ''COOR¹ u-2

<

Potřebné Wittigovy soli obecného vzorce způsobu, používané při shora popsaném jsou buď známé, nebo je lze připravit jednoduchým způsobem z komerčně dostupných výchozích látek běžnými syntetickými metodami, například níže uvedenými po248733

Příprava Wittigových solí

dj

Primární alkohol obecného· vzorce R³CH2OH se převede na odpovídající chlormethylderivát, typický reakcí tohoto alkoholu s ekvimolárním množstvím thionylchloridu v přítomnosti Inertního· rozpouštědla, například chloroformu nebo methylenchloridu, při teplotě místnosti nebo při teplotě v okolí této teploty. Produkt se izoluje například neutralizací reakční směsi a extrakcí.

Chlormethylderivát obecného vzorce R³CHžC1 se pak převede na žádanou Wittigovu sůl například reakcí s ekvimolárním množstvím trifenylfosfinu. Tato· reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, jako v toluenu, při zvýšené teplotě, s výhodou za varu pod zpětným chladičem. · Žádaný produkt vytvoří sraženinu, která se odfiltruje.

6a-hydroxypenícilanová kyselina je známou sloučeninou — viz například Hauser a spol., Helv. Chim. Acta, S0, 1327 · (1967). Tato kyselina se převede na derivát s chráněnou karboxylovou skupinou, o-becného vzorce IV. Charakter chránící skupiny karboxylové funkce nehraje rozhodující roli. Na chránící skupinu karboxylové funkce ve významu symbolu R^a jsou kladeny pouze tyto požadavky:

(1) musí být stálá za oxidačních podmínek používaných k výrobě esteru 6-oxopenicilanbvé kyseliny obecného· vzorce V a při následující reakci s Wittigovým činidlem, vedoucí k vzniku 6-(subst.)methylenpenicilanátu obecného vzorce I, v němž R1 představuje zbytek R^a;

(ii) musí být selektivně odstěpitelná ze sloučeniny obecného vzorce I (R1 = R^a) za podmínek, při nichž v podstatě · nedochází k poškození jak /3-aktamového seskupení, tak 6-(subst.) methylenové skupiny, a (iii) musí být stálá při oxidaci sloučeniny obecného vzorce I (R¹ = R^a) na sulfon obecného· vzorce I nebo odpovídající sulfoxid.

Jako typické chránící skupiny karboxylových funkcí, vyhovující shora uvedeným požadavkům, se uvádějí tetrahydropyranylová skupina, benzylová skupina, benzhydrylová skupina, 2,2,2-trichlorethylová skupina, allylová skupina, terc.butylová skupina a fenacylová skupina. V této souvislosti je možno dále poukázat na následující publikace: americké patentové spisu 3 632 850 a 3 197 466, britský patentový spis 1 041 985, Woodward a spol., Journal of the Američan Chemical Society, 88, 852 (1966), Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 36, 1259 (1971), Sheehan a spol., Journal o'f Organic Chemistry, 29, 2 006 (1964) a „Cephalospo248733

W 18 rin and Penicillins, Chemistry and Biology“, ed. Η. E. Flynn, Academie Press, lne., 1972. Z těchto · skupin jsou zvlášť výhodné skupina allylová, benzylová, a 2,2,2-trichlorethylová, a zejména pak skupina allylová, která se snadno zavádí a selektivně ' odstraňuje.

Oxidace 6a-hydroxypenicilanátu s chráněnou karboxylovou skupinou, obecného vzorce IV, na odpovídající 6-oxopenicilanát obecného vzorce V se obvykle provádí působením zhruba ekvimolárního množství anhydridu trifluoroctové kyseliny a molárního nadbytku dimethylsulfoxidu v přítomnosti inertního rozpouštědla, například chloroformu nebo methylenchloridu. Reakce se s výhodou provádí při teplotě zhruba od —80 °C do —70 °C. Reakční směs se neutralizuje, například přidáním terciárního aminu, jako triethylaminu, a pak se provede izolace reakčního produktu, například roztřepáním reakční směsi mezi vodu a rozpouštědlo . mísitelné s vodou, a odpařením organické vrstvy.

6-xoopenicilinát obecného vzorce V se pak podrobí reakci s Wittigovým činidlem obecného vzorce

R-R3-+CP(C6H5j3

Tato reakce se s výhodou provádí v přítomnosti inertního organického reakčního rozpouštědla, například uhlovodíku, jako pentanu, hexanu, benzenu, toluenu či xylenu, halogenovaného· uhlovodíku, jako methylenchloridu, chloroformu, tetrachlormethanu, 1,2-dichlorethanu, 1,2-dibromethanu nebo chlorbenzenu, etheru, jako tetrahydrofuranu, dioxanu, diethyletheru, 1,2tdimpthoxyethanu nebo terc.butylmethylt etheru. Ačkoli je možno tuto reakci provádět v širokém teplotním intervalu zhruba od —100 °C do +50 ^C!C, pohybuje se výhodně rozmezí reakčních teplot zhruba od —78 °C do. 25 °C.

Žádaný produkt obecného vzorce I (R1 = = R^a] se izoluje známým způsobem, například tak, že se reakce přeruší přidáním vodného roztoku chloridu amonného, směs se extrahuje rozpouštědlem nemísitelným s vodou a rozpouštědlo se pak odpaří. Získaný produkt se popřípadě vyčistí běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky, například chromatografií na sloupci silihagelu.

Ester obecného vzorce I (R¹ = R^a), kde Ra představuje chránicí skupinu karboxylové funkce definovanou výše, lze pak převést na odpovídající kyselinu nebo ester obecného vzorce I (R1 = R^b), v němž R^b znamená atom vodíku nebo esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo. Typicky se postupuje tak, že se z meziproduktu obecného vzorce I (R¹ = Ra) odstraní chránící skupina karboxylové funkce, za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny. Konkrétní . metoda zvolená k odstranění chránicí skupiny závisí na charakteru esterového· zbytku R^a, volba vhodné metody ovšem nebude odborníkům činit potíže.

Jak již bylo uvedeno výše, je zvlášť výhodnou chránicí skupinou karboxylové funkce Ra skupina allylová. I když tuto skupinu je možno· s uspokojivým výsledkem odštěpit mírnou kyselinou nebo alkalickou hydrolýzou, zvlášť výhodná metoda k jejímu odštěpování spočívá v použití rozpustného paládiového-O) komplexu, totiž tetrakis(tri‘.fenylfosfin)paládia(O) jako katalyzátoru. Tuto metodu již popsali Jeffery a McCombie v J. Org. Chem., 47, 587 až 590 (1982). Podle typického provedení této metody se postupuje tak, že se aHylester v inertním rozpouštědle, například v ethylendichloridu, chloroformu nebo· ethylacetátu, v dusíkové atmosféře smísí s katalytickým množstvím tetrakis (trif enylf osf in) paládia(0), například zhruba s 1 až 5 % molárními tohoto komplexu, vztaženo na aHylester, a zhruba s ekvivalentním hmotnostním množstvím trifenylfosfinu. K této směsi se přidá sodná sůl nebo draselná sůl 2-ethylt hexanoátu v ekvimolárním množství vztaženo na výchozí allylester, a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti až do· ukončení srážení žádané soli, například soli obecného vzorce I, v němž R1 znamená sodík nebo draslík. Reakce je obvykle ukončena zhruba za 2 až 20 hodin. Výsledná sůl se pak izoluje, například filtrací.

Mají-li se připravit sulfoxidy nebo· sulfony podle vynálezu, například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 1 nebo· 2, podrobí se sulfidy obecného vzorce I (n = OJ oxidaci za použití libovolného z široké palety oxidačních činidel známých v daném oboru pro· oxidaci sulfoxidů na sulfony. Zvlášť výhodnými činidly tohoto' druhu jsou manganistany kovů, jako· manganistany Skalických kovů a manganistany kovů alkalických zemin, a organické pproxykyseliny, jako «(organické oProxykarbO'xylové kyseliny. Vhodnými individuálními činidly jsou manganistan sodný, manganistan draselný, 3-chloroerbenzoová kyselina a per-octová kyselina.

Zvlášť výhodnou skupinu oxidačních činidel tvoří organické oeroxykyseliny, přičemž výhodnou organickou peroxykyselinou je 3-chlorperbenzoová kyselina.

Je-li žádaným· produktem oxidace sulfoxid obecného vzorce I, ve kterém· n má hodnotu 1, použijí se zhruba molekvivalentní množství výchozího sulfidu (n = OJ a. oxidačního čnidla. Je-li žádaným produktem sulfon, například sloučenina obecného· vzorce I, ve kterém n má hodnotu 2, pak se na výchozí sulfid působí dvěma nebo více molekvivalenty oxidačního činidla. Jako výchozí látky pro přípravu sulfonů mohou pochopitelně sloužit i · «t^<^I^K^^^íí^^ají'cí sulfoxidy, v kterémžto případě se používá alespoň ekvimolárního množství oxidačního činidla.

Pokud se například sloučenina obecného vzorce I (R¹ = R^a, n = 0), kde R^a má shora uvedený výzinam, oxiduje ,na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I (R¹ = R^a, n = = 2) za použití organické peroxykysellny, například peroxykarboxylové kyseliny, provádí se reakce obvykle tak, že se na sloučeninu obecného· vzorce I (R¹ = R^a, n = 0) působí v inertním organickém rozpouštědle zhruba 2 až 4 molekvivalenty oxidačního činidla. Typickými rozpouštědly jsou chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform a 1,2-dichlorethan, a ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran a 1,2-dimethoxyethan. Reakce se normálně provádí při teplotě zhruba od — 20 °C do 50 °C, s výhodou při teplotě okolo 25 °C. Při teplotě okolo 25 °C se obvykle používají reakční doby pohybující se zhruba od 2 do 16 hodin. Produkt se normálně izoluje odstraněním rozpouštědla (Odpařením ve vakuu. Získaný produkt je možno vyčistit běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky.

Při shora zmíněných oxidacích se s výhodou používá výchozí materiál, v němž je karboxylová funkce chráněna shora uvedenou chránící skupinou karboxylová funkce R^a. Chránící skupina karboxylové funkce se z výsledného· sulfoxidu nebo sulfoinu odstraňuje normálním postupem použitelným pro tu kterou chránící skupinu, například jak je popsáno výše pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená zbytek R^a a n má hodnotu 0.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje esterotvorný zbytek snadno hydro lyzovatelný in vivo, je možno připravit přímo z odpovídajících sloučenin, v nichž R¹ znamená atom vodíku, za použití běžných esterifikačních technik. Konkrétní provedení závisí na přesné struktuře esterotvorného zbytku, výběr vhodné metody však nebude odborníkovi činit potíže. V případě, že R¹ představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující 3-ftalidylový zbytek, 4-krotonolaktonylový zbytek, y-butyrolakton-4-ylový zbytek a zbytky vzorců

R⁴ —COCOR⁶

R⁵ a

R⁴

-COCOOR⁶ kde R⁴, R⁵ a R⁶ mají shora uvedený význam, je možno takovéto sloučeniny připravit alkylací odpovídající sloučeniny podle vynálezu, v níž R¹ představuje atom vodíku, halogenidem obecného vzorce

R^bQ tj. 3-ftalidylhalogenidem, 4-krotonolaktonylhalogenidem, /-butyrolakton-4-ylhalogenidem nebo sloučeninou obecného vzorce

QCf-t 4 - CR	R^ 1 G QCOCOR nebo »· 1	R* i
1 1 , n n '	qcocoa
X ;!	! c ŽP	1 κ

kde Q znamená atom halogenu a R⁴, R⁵ a R⁶ mají shora uvedený význam. Výrazy „halogen“ a „halogenid“ se míní atomy chloru, bromu a jodu, a jejich deriváty. Reakce se typicky provádí tak, že se sůl sloučeniny obecného* vzorce I, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, rozpustí ve vhodném polárním organickém rozpouštědle, například v N,N-dimethylformamidu, а к roztoku se přidá zhruba jeden molekvivalent příslušného hal-o-genidu vzorce R^bQ. Po prakticky úplném proběhnutí reakce se produkt izoluje standardními technikami. Často postačuje jednoduché zředění reakční směsi nadbytkem vody, extrakce produktu organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou a pak odpaření tohoto rozpouštědla. Obvykle používanými solemi výchozího materiálu jsou soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a dra selné, soli s terciárními aminy, jako s triethýlaminem, N-ethylpiperidlnem, N,N-dimethylanilinem a N-methylmorfolinem, a kvartérní amoniové soli, jako tetrabutylamoniové a tetramethylamoniové soli. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí zhruba cd 0 do 100 °C, obvykle při teplotě cca 25 ^OC. Reakční doba potřebná к ukončení reakce se mění v závislosti na řadě faktorů, jako· je koncentrace reakčních složek a reaktivita reakčních činidel. Tak pokud jde o halogenderiváty, reaguje jodid rychleji než bromid a ten zase reaguje rychleji než chlorid. Při použití chlorderivátu je v praxi někdy výhodné přidat až jeden molekvivalent jodidu alkalického kovu, čímž se reakce urychlí. Se zřetelem na shora uvedené faktory se obecně používají reakční doby pohybující se zhruba od 1 do 24 hodin.

Jak již bylo uvedeno výše, vykazují sloučeniny obecného· vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku, a jejich soli, v kombinaci s · β-laktamovými antiboitiky při antibakteriálních testech in vitro synergickou účinnost. Tuto· účinnost dokládá měření minimálních inhibičních koncentrací (MIC) v ^g/ml proti řadě mikroorganismů. V následující části je popsán postup doporučený International Collaborative Study on Antib'otic Sensitivity Testing (Ericcsoin a Sherris, Acta. Pathologica et Microblologia Scandinav, Supp. 217, sekce B: 64 až 68 [1971] ), při. němž se používá agaru s nálevem z mozku a srdce, a zařízení umožňujícího· opakovanou inokulaci. Kultura pěstovaná přes noc ve zkumavkách se stonásobně zředí a používá se jako standardní inokulum [20 000 — 10· 000 buněk v cca 0,002 ml se nanáší na povrch agaru; každá miska obsahuje 20 ml agaru s nálevem z mozku a srdce). Používá se ^dvojnásobných ředění testované látky, přičemž počáteční koncentrace testované sloučeniny činí 200 j/g/ml. Pokus se vyhodnocuje po osmnáctihodinové inkubaci při teplotě 37 °C, přičemž individuální kolonie se neberou v úvahu. Jako citlivost (MIC] pokusného organismu se uvažuje nejnižší koncentrace testované sloučeniny nebo· kombinace sloučenin schopná při vyhodnocování pouhým okem způsobit úplnou inhibmi růstu organismu.

Ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ znamená atom vodíku, a jejich soli, v kombinaci · se známými /Maktamovými antibiotiky jsou užitečné jako průmyslová antimikrobiální činidla, například při zpracování vody, čištění odpadních vod a kalů, ochraně barev a dřeva, jakož i při místních aplikacích jako· desinfekční činidla. Při použití popisovaných sloučenin k těmto aplikacím je často výhodné smísit účinnou látku s netoxickým nosičem, jako je rostlinný či minerální olej · nebo změkčující krém. Obdobně je možno tyto látky rozpustit nebo dispergovat v kapalných ředidlech nebo rozpouštědlech, jako je voda, alkanoly, glykoly nebo· jejich směsi. Ve většině případů je účelné používat koncentrace účinné látky pohybující se zhruba od 0,1 do 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.

Jak již bylo rovněž uvedeno· výše, mají sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená zbytek Rb, mnohem větší význam jako účinné inhibitory mikrobiálních (Maktams. Tímto způsobem tyto látky zvyšují antibakteriální účinnost /-laktamových antibiotik (penicilinů a cefalosporinů) proti četným mikroorganismům, zejména proti mikroorganismům produkujícím /Maktamasu. Schopnost zmíněných sloučenin zvyšovat účinnost /Maktamových antibiotik je možno· doložit pokusy, při nichž se stanovují hodnoty MIC samotného antibiotika a samotné sloučeniny obecného vzorce I, kde . R¹ znamená atom vodíku, a tyto hodnoty se pak porovnávají s hodnotami MIC zjiš těnými pro kombinaci daného antibiotika se sloučeninou obecného vzorce I, kde Rl znamená atom· vodíku. Pokud antibakteriální účinnost této· kombinace je výrazně vyšší · než by bylo· možno očekávat na základě účinností individuálních komponent, pokládá se to· za zvýšení účinnosti. Hodnoty MIC zmíněných kombinací se měří za použití metody, kterou popsali Barry· a Sabath v „Manual of Clirncal Microbiology“, ed. · Lenette, Spaulding and Truant, 2. vydání, 1974, Američan Society íor· Microbiology.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje atom vodíku nebo esterový zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo, zvyšují antibakteriální účinnost (^--l^l^1^íamo'vých antibiotik in vivo, tzn., že snižují množství antibiotika potřebné k ochraně pokusné myši před jinak smrtelným inokulem určité bakterie produkující /^dl^l^l^amasu. Při stanovení takovéto· účinnosti se u myší intraperitoneální inokulací standardisovanou kulturou pokusného organismu suspendovanou v 5% žaludečním mucinu prasete vyvolá akutní experimentální infekce. Závažnost infekce se standardisuje tak, aby myš dostala smrtelnou dávku organismu [smrtelnou dávkou se rozumí minimální inokulum organismu potřebné k spolehlivému usmrcení 100 % infikovaných neušetřených kontrolních · myší). Skupina infikovaných myší se pak orálně nebo intraperitoneálně aplikují různě vysoké dávky testované sloučeniny v kombinaci s antibiotikem. Po· ukončení testu se zjišťuje účinnost této kombinace spočtením přežívajících zvířat ve skupině ošetřené danou dávkou kombinace. Účinnost se vyjadřuje jako procento přežívajících zvířat při dané dávce nebo, se vypočítává jako hodnota PDso (dávka chránící 50 % pokusných zvířat před infekcí).

Schopnost sloučenin podle vynálezu zvyšovat účinnost β-laktamových antibiotik proti bakteriím produkujícím /Mlktamasu činí tyto sloučeniny vhodnými k souběžnému podávání s jMlktamovými antibiotiky při léčbě bakteriálních infekcí savců, zejména člověka. Při léčbě bakteriální infekce je možno· sloučeninu podle vynálezu smísit s i/J-lktamovým antibiotikem nebo v případě, že R^b znamená skupinu CH(R⁴)OCOR^U, kde R4 a R14 mají shora uvedený význam, se β-laktamové antibiotikum chemicky váže na sloučeninu podle vynálezu, čímž se obě tyto látky aplikují současně. Alternativně je možno· sloučeninu podle vynálezu aplikovat jako separátní činidlo v průběhu léčby i/-laktamovým antibiotikem. V některých případech je výhodné premedikovat pacienta sloučeninou podle vynálezu před zahájením léčby ·/3laktamovým antibiotikem.

Při použití sloučeniny obecného· vzorce

I, ve kterém R¹ znamená shora definovaný zbytek Rb, k zvyšování účinnosti e-laktamového· antibiotika, se směs této sloučeniny s /З-laktamovým antibiotikem, nebo samotná sloučenina podle vynálezu v případě, že R^b znamená zbytek CH(R⁴)OCOR¹⁴, s výhodou aplikuje ve formě prostředku obsahujícího standardní farmaceutické nosiče nebo ředidla. Farmaceutický prostředek obsahující farmaceuticky upotřebitelný nosič, |S-laktamové antibiotikum nebo/a shora zmíněnou sloučeninu podle vynálezu normálně obsahuje zhruba 5 až 80 % hmotnostních farmaceuticky upotřebitelného ředidla.

Při kombinování sloučenin podle vynálezu s jiným ^-laktamovým antibiotikem je možno tyto sloučeniny aplikovat arálně nebo parenterálně, tj. intramuskulárně, subkutánně nebo intraperitoneálně. I když použité dávkování v humánní medicíně stanoví v konečné instanci ošetřující lékař, pohybuje se normálně poměr denních dávek sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ znamená zbytek R^b, a /З-laktamového antibiotika v hmotnostním rozmezí zhruba od 1:3 do 3:1. Dále pak při použití sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s /3-laktamovým antibiotikem se denní dávka při orálním podání pro každou komponentu normálně pohybuje v rozmezí zhruba od 10 do 200 mg na kilogram tělesné hmotnosti, a denní dávka každé komponenty při parenterálním podání se normálně pohybuje zhruba od 10 do 40 mg/kg tělesné hmotnosti. Tyto denní dávky se obvykle podávají v několika dílčích dávkách. V některých případech může ošetřující lékař předepsat dávky vymykající se v případě potřeby z těchto hranic.

Je pochopitelné, že některé β-laktamové sloučeniny jsou účinné při orálním nebo parenterálním podání, zatímco jiné jsou účinné pouze při aplikaci parenterální. Má-li se tedy sloučenina podle vynálezu použít současně (tj. ve směsi) s /J-laktamovým antibiotikem účinným pouze při parenterálním podání, bude zapotřebí připravit kombinovaný prostředek vhodný к parenterální aplikaci. Má-li se sloučenina podle vynálezu použít současně [ve směsi) s β-laktamovým antibiotikem účinným při orálním i parenterálním podání, je možno připravovat kombinované prostředky vhodné buď к orální nebo parenterální aplikaci. Dále je možné orálně aplikovat prostředky obsahující účinné látky podle vynálezu a současně parenterálně aplikovat (S-laktamové antibiotikum. Rovněž je možné parenterálně aplikovat prostředky obsahující shora zmíněné sloučeniny podle vynálezu a současně orálně aplikovat /З-laktamové antibiotikum.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Protonová a C¹³ nukleární magnetická resonanční spektra v těchto příkladech byla měřena při 60, 90, 250 nebo 300 MHz za použití roztoků produktů v deuterochloroformu, deuteriumoxidu, perdeuteroacetonu nebo perdeuterodi methylsulfoxidu, a polohy signálů se vyjadřují v ppm oproti tetramethylsilanu. Tvary signálů se označují následujícími zkratkami:

s singlet d dublet dd dublet dubletu t triplet q kvartet m multiplet š široký signál.

Příklad 1

Estery 6a-hydroxypenicilanové kyseliny

A. Allylester

К roztoku 85 g 6a-hydroxypenicilanové kyseliny [připravena postupem, který popsali Hauser a spol. v Helv. Chim. Acta, 50, 1327 (1967)] ve 300 ml dimethylformamidu se přidá 34 ml (0,39 molu) allylbromidu, 54 ml (0,39 molu) triethylaminu a 2 g hydrogenuhličitanu sodného, směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se к ní přidá voda a výsledná směs se extrahuje ethyletherem. Spojené etherové vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 43 g surového produktu, který se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (9 : : 1) jako elučního činidla. Získá se 22,75 g (23 °/o) žádaného allylesteru.

⁴H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,42 (s, 3H),

1,60 (s, 3H),

4,45 (s, 1H),

4,5 až 5,0 (m, 3H),

5,2 až 6,2 (m, 4H).

B. Pivaloyloxymethylester

Směs 9 g (0,041 molu) 6a-hydroxypenicilanové kyseliny, 40 ml dimethylformamidu,

7,4 ml (0,041 molu) diisopropylethylaminu, 6 ml (0,041 molu) chlormethyl-pivalátu a

6,15 g (0,041 molu) jodidu sodného se 15 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se к ní přidá voda a směs se extrahuje ethyletherem. Extrakty se vysuší a zahustí se, čímž se získá 9 g surového esteru, který se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (9:1) jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a odpaří, čímž se získá 4,384 gramu (32 %) žádaného produktu.

C. Benzylester

К směsi 20 g (0,092 molu) 6a-hydroxy2487 33

26 pemcilanové . kyseliny, ' 12,9 ml [0,092 mmolu) triethylaminu, 1,105 - g - (0,013 molu) hydrogonuhličitanu sodného- a 200 ml dimethylformamidu se přidá 12,0 ml (0,101 molu) benzylbromidu. Reakční směs se 20 hodin míchá .při teplotě místnosti, pak se roztřepe mezi ethylacetát a vodu a pH vodné fáze .se 6 N kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 2,0. Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se ještě dvakrát extrahuje etherem, spojené etherické vrstvy se promyjí roztokem hydrogeouhličitanu sodného- a vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek poskytne po krystalizací ze směsi horkého chloroformu -a . hexanu 9,1 g . bezbarvých krystalu o - teplotě tání 165 - až 167°C.

D. (5-methy--2-oxo-l,3-dioxol-4-yl) methylestOr

Směs 15: . g (0,078 molu) (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yI)methyIbromidu a 18,7 g (0,078 molu) natrium-6a-hydroxyponicilanátu’ ve - 225' - ml dimothylformamidu se 4 hodiny míchá - při teplotě místnosti, pak se vylije - na - led- a zpracuje se shora popsaným postupem. - Získá se žádaný ester uvedený v názvu.

P ř í k 1 a- d 2

Estery 6-oxopenicilanové kyseliny

A. Allyl-6-oxope-mcilanát

Směs 2,84 ml [0,04 molu) dimethylsulfoxi-du, 3,67 - ml - (0,026 mo-lui) anhydridu kyseliny trifluoroctové a- 50 ml methylench^ridu se 10·· minut míchá- při - teplotě —78 °C, pak se -kmí při teplotě —78°C přidá roztok 5,14 g - (;0·Ο2 . - molu) allyl-6a-hydroxypenicilanátu - v - 10 - ml· methyIonchluridu a výsledná^ .-směs, se -40, - minut míchá. Při shora uvedené teplotě- seo přidá 7,24 ml (0,052 molu) triethylamiinu, reakční směs se nechá postupně ohřát - na - teplotu místnosti a pak se k ní přidá· voda. Po extrakci methylenc^oridem se- spojené organické vrstvy třikrát promyjí -vodou, . - vysuší se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 5,1 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutého· oleje;

XH-NMR - (doutoruchlurufurm, hodnoty S v ppm):

1,60 (s, - 6H),

4,75 - (im,- 2H·),.

4.82 (s,- -1H),

5,1 až - 6$3 [m, 3H),

5.82 - [s, 1H).

B. Pivaloyloxymethylester

Směs 0,36 ml (5,06 mmolu) dimethylsuloxidu, 0,47 ml (3,29 mmolu) anhydridu tri-

Iluoroctové kyseliny, 839 mg [2;53 - mmolu ) pivaloyloxymethyl-6a-hydr-oxypenicilanátu- - a 5 - ml- - methylenchloridu -se 30 minut mcháFpři teplotě—78°C, - načež -se - k ní přidá 0,92 ml (6,58 mmolu) triethylaminu. Po zpracování reakční směsi postupem popsaným výše v odstavci A se získá 788 mg (95 procent) žádaného ketonu.

XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5 v ppm):

1,3 (s, 9H),

1.65 (s, 6H),

4,85 (s, 1H),

5,8 - (m, - 3H).

Př.ík.lad 3

Allyl-6’pE) - (2-pyridyy) methylenpenicilanát

Směs 2,64 g (6,8 mmolu) 2-pikolyl-trifenylfosfoniumchloridu a 0,265 g (6,8 mmolu) natriumamidu v 6 ml suchého tetrahydrofuranu -se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Výsledná hnědě zbarvená suspenze se ochladí na —78 °C, v jediné dávce se k ní přidá roztok 1,8 g (7,0 mmolU) allyl-6-o-xopenicilanátu ve 4 ml suchého tetrahydrofuranu a směs -se 3 minuty míchá při teplotě —78 °C. Reakce se přeruší přidáním nasyceného roztoku -chloridu amonného, reakční směs se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se třikrát promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 3,3 g červeně zbarveného oleje, který po- vyčištění chromatografií na -sloupci silikagelu poskytne 1,35 g [60,7 %) žádaného produktu ve formě žlutého oleje.

XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,50 (s, 3H),

1,58 (s, 3H),

4,57 (s, 1H),

4.65 (d, 2H),

5,15 až 6,15 (m, 3H),

6,17 (d, 1H, J =- 1 Hz),

6,87 (d, 1H, J = 1 Hz),

7,2 až 7,4 (m, 2H),

7,60 (triplet -dubletu, 1H),

8,62 (dublet dubletU).

13C-NMR [deutero^lo-rotorm, hodnoty δ v ppm):

26,04, 32,99, 62,77, 65,75, 70(01, 70,54,

119,10, 123,24, 124,02, 125,86, 131,06, 136,34, 144,66, 149,94, 152,13, 167,54, 168,73.

namísto 2-pikolyl-trifenylfosfoniumchloridu, se získají následující sloučeniny:

Příklad 4

Postupem podle příkladu 3, ale za použití příslušného Wittigova činidla obecného vzorce w α Θ

6C₆A7_S)₃PCH₂ Cl

CHj

Ctyj ^C00CH₂CH^CH_z

R3	Reakční	Teplota	Eluční	Výtě-	^-NMR (deutero-
	doba	(°C)	rozpouš-	žek**)	chloroform, hodnoty
	(minuty)		tědlo* )	(%)	δ v ppm)

Cl —78 až +25

A 13 (E) E-isomer:

+3,2 (Z) 1,5 (s, 3H),

1,6 (s, 3H),

4.5 (s, 1H),

4,65 (d, 2H),

5,1 až 6,2 (m, 3H),

5,73 (d, 1H),

6,82 (d, 1H);

Z-lsomer:

1.5 (S, 3H),

1.6 (s, 3H),

4,57 (s, 1H),

4.7 (d, 2H),

5,15 až 6,24, (m, 3H),

5,77 (s, 1H),

6,37 (s, 1H).

CH3S —78

CHO^ía)

В 16 i(E) Z-isomer:

(Z) 1,48 (s,3H), (E+Z) 1,60 (s,3H),

2.58 (s,3H),

4.42 (s,1H],

4.60 (d,2H),

5,0 až 6,0 (m, 3H),

5.58 (s,1H),

6.42 (s,1H);

E-isomer:

1,45 (s, 3H),

1.60 (s, 3H),

2,40 (s, 3H),

4.60 (s, 1H),

4.80 (d, 2H), 5,0 až 6,1 (m, 3H),

5.72 (d, 1H),

6.90 (d, 1H).

³² 1,50 (s, 3H),

1.60 (s, 3H), 4,52 (s, 1H), 4,62 (d, 2H],

5,1 až 6,0 (m, 3H),

5.90 (d, IH),

6.80 (d, 1H),

9.73 (d, 1H).

Výtě- 4h-nMR [deuterožek**) ' chloroform, hodnoty (°/o) δ v ppm)

R³

Reakční Teplota doba ' ' (°C) (minuty)

Eluční'' rozpouštědlo*·) '

2-chinolyl —78 (Z)

1.5 (s, 3H),

1,62 [s, 3H),

4.6 (s, 1H),

4.7 (d, 2H),

5.1 až 6,2 (m, 3H),

6,35 (d, 1H),

7,0 (d, 1H),

7.2 až 8,2 (m, 6H),

C2H5S —78 (E, Z)

1.5 (s, 2,2H),

1,55 (s, O,8H),

1,65 [s, 2,2H),

1.7 [s, 0,8H),

4.5 [s, 1H),

4,5 až 4,8 (m, 2H),

5,1 až 6,1 (m, 4H),

6.8 (s, 0,26H),

7,15 (d, 0,74H),

7,4 (m, 5H),

(E) (s, 3H), (s, 3H), (s, 1H), (d, 2H),

1,45

1.55

4.55

4,65

5,2 až 6,1 (m, 3H),

6,15 (d, 1H),

6,75 (d, 1H),

7,05 ' až 7,75 (m,

3H),

C&H5 —78 (Z)

1.5 (s, 3H),

1.6 (s, 3H),

4.6 (s, 1H),

4,68 (d, 2H),

5.1 až 6,1 (m, 3H),

5,77 (s, 1H),

6,57 (s, 1H),

7.2 až 7,64 (m, 3H) ,

7,64 až 8,16 (m, 2H);

—78 (E) (E)

1,52

1,62

4,60

4,69

5.1 až 6,3 (m, 3H),

6.1 (d, 1H),

7,03 (d, 1H),

7,4 (s, 5H), (s, 3H), (s, 3H), (s, 1H), (d, 2H),

1.55

1.65

2.55

4.65 (s, 3H), (s, 3H), (s, 6H), (s, 1H),

4,74 ' (d, 2H),

5,1 až 6,1 (m, 3H),

6,25 ' (d, 1H),

6,9 (s, 1H),

7,0 (d, 1H),

R³

осн₃ . OCHoCH=CH^ íX н₃ ^с'

ОСН,.

Reakční drba (—inuty)	leptata PC)	Eluční orzpruš•tódto·)	Výtěžek**) (%)	XH-NMR (deuterr^ΙοοοΟοο—, hrdnrty δ v pp—)
3	—78	D	10 (E, Z) (E)	1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 5.1 až 6,1 (—, 3H), 6.2 (d, 1H), 7,0 až 7,5 (—, 3H), 8.2 (t, 1H).
5	—78	A1	(E)	1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.4 až 4,8 (—, 5H), 5.1 až 6,3 (—, 6H), 6.2 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.4 (d, 1H), 8.15 (t, 1H).
3	-78	B	27	E-isr—er: 1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 4.6 (s, 1H), 4,65 (—, 2H), 5.1 až 6,2 (—, 3H), 6.2 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0 až 7,7 (—, 3H),.
5	—78	C	50	E-isr—eo: 1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H], 4,55 (s, 1H), 4,67 ' (—, 2H), 5,0 až 6,2 (—, 3H], 6,15 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,4 až 8,8 (—, 3H).
5	—78	C	13	E-isr—eo: 1.5 (s, 3H), 1.7 (s, 3H), 4,55 (s, 1H), 4.7 (—, 2H], 5.1 až 6,2 (—, 3H), 6.2 (s, 1H), 6.5 až 7,0 (—, 3H), 8.5 (d, 1H).

Legenda:________ _____________________________ . _ | •'.Hríť (t‘.Λ.γ Τ ^η$'*ί^>'_ιϊ'γ^,ν·’;*^;*^ί! Á''¹'

*)A = hexan—ethylaaeeát (9:1)

A¹ = heeaan-ethylaaetát (7:3)

B = chloroform

= chloroform—ethylacetát (9:1) = chloroform—ethylaaetát (99::1) ^,a)pružit fro—yl—etyylen-toifenylfrsforan v benzenu.

Příklad 5

Nato iu—-6 (E.) - (2-pyo idyl) —ethy lenpenieilanát **)E-isr—er — R) je v anhi-poloze k /3-lakta—u

Z--sr—er — R3 je v syn-poloze k /S-lakta—u

0,120 g (0,38 ——oIu) allyl-6(EJ-(2-pyoidyl)—ethylenpenihllanátu, 20 —g tetoakis(toifenylfosfin)paládia(O) a 20 —g trifeyl248733 fosfinu se rozpustí ve 3 ml ethylacetátu a k roztoku se v dusíkové atmosféře přidá 0,76 ml (0,38 mmolu) 0,5 M roztoku natrium-2-ethylhexanoátu v ethylacetátu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje se ethylacetátem a vysuší se ve vakuu. Získá se 57 mg (48 %} sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žluté pevné látky.

iH-NMR (deuteriumoxid, hodnoty á v ppm):

1,55 (s, 6H),

4,33 (s, 1H),

6,17 (d, 1H, J = 0,5 Hz),

7,03 (d, 1H, J = 0,5 Hz),

7,17 až 8,07 (m, 3H),

8,57 (m, 1H).

IČ (KBr-technika):

433, 1756, 1 605 cm¹.

Příklad 6

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 5 za použití vždy příslušného allylesteru připraveného v příkladu 4 jako výchozího materiálu. Získají se následující sodné soli:

	COON&

R3	Isomer	Výtěžek (%)	Fyzikální vlastnosti
Cl	(E)	95	žlutá pevná látka; !H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty á v ppm): 1,50 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,3 (s, 1H), 5,83 (d, 1H), 7,1 (d, 1H); IČ (K^i^r-^t^f^l^i^íika)· 1 573, 1 607, 1 688, 1 775, 3 460 cm1.
Cl	(Z)	89	IČ (KBr-technika): 1580, 1 609, 1 679, 1 753, 3 491 cm4
CH5S	(E)	80	bílá pevná látka; 1H-NMR (dtuteri.umoxid, hodnoty <5 v ppm): 1,48 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,50' (s, 3H), 4,20 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,2 (s, 1H); IC (Квг+есЬ^ка): 1 396, 1 606, 1 749, 2 926, 2 963, 3 552 cm1.
C6H5	(Z)	60	nažloutlý práškový produkt.
C6H5	... (E)	80	bílý práškový produkt; iH-NMR (deutn-iumoxid + perdeuterc)dimet thylsulfoxid, hodnoty <5 v ppm): 1,5 (s, 6H), 4,25 (s, 1H), 6,1 (d, 1H),
			7,0 (d, 1H), 7,4 (s, (5H); IČ (KBr-technika): 1626, 1 642, 1 655, 1742, 3 434 cm'1
		.Ч··4 . . 1

trifenylfosfinu se rozpustí v 1 ml tthytacetátu, k roztoku se přidá při teplotě' místnosti 0,52 ml 0,5 M roztoku natrium^-ethylhexanoátu v ethylacetátu a výsledná směs se 10 hodin míchá pod dusíkem. Protože se vysráží jen velmi malé množství soli,

Příklad 6A

6-fenylthiomethylenpenicilanová kyselina mg (0,26 mmolu) atlyl-6-feyylthiome(směs isomerU), 10 mg ttt-akis(triftnytfosfin)patádia (0) a 10 mg

24873В

34

zředí se reakční směs vodou '.a · '.extrahuje se methylenchloridem. Vodná vrstva . se okyselí na pH 3,5 a extrahuje se methylenchloridem. Vysušené extrakty se zahustí ve vakuu, čímž se získá 63 mg · (75 %) · · žádané volné kyseliny ve formě směsi· isomerů.

^JH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1.5 (s, 2,1 H),

1,55 · (s, 0,SH),

1.6 · (s, 2,1H'),

1,65 (s, 0,9H),

4.4 (s, 0.7H),

4.5 (s, 0,3H),

5,38 (d, 0,7H),

5.7 (s, 0,3H),

6.7 (s, 0,3H),

7.1 (d, 0,7 H),

7.5 (m, 5H).

Příklad 7

Allylll,l-dioxo-6(E)-(2-pyridyl)methylenpenicilanát

K roztoku 1,30 g (4,09 mmolů) allyl-6(E)-(2-pyridyl )me.thylenpenicilaná'tu v · 15 ' ml methylenchloridu se přidá 1,70 · g (8,2 mmolu) m-chlorperbenzoové kyseliny o čistotě 80 až 85 % a směs se pod dusíkem · 3' · hodiny míchá při teplotě místnosti. Po· přidání nasyceného roztoku thiosíranu sodného· a vody se směs extrahuje methylenchloridem, organická vrstva se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného· upraví · na pH 7,5, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a ·rozpouštědlo· se · odpaří ve· vakuu. Získá se 1,4 g (98 %) produktu ve formě žlutého oleje, který · po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu ·za · použití směsi hexanu a ethylacetátu · (7:3) jako· elučního činidla poskytne 0,78 g [55 procent) sulfonu uvedeného v názvu, ve formě bezbarvých krystalů.

iH-NMR (deuterochloroform, hodnoty · δ v ppm):

1,48 (s, 3H),

1,63 (s, 3H),

4,45 (s, 1H),

4,73 (d, 2H),

5.1 až 6,2 (m, · 3H),

5,77 (d, 1H, J ·= 0,5 Hz),

7,27 (d, 1H, ) = 0,5 Hz),

7,li,až '8)l :(ím, ·3H),

8;6 (m, ·. 1®).

¹³C-NMR· (deutero.chlor ofotím, · hodnoty - · δ; v · ppm:)·:

18,53;· 20(43,;.'63-,18, · ·64,25, ·66,.63, .. ·72,04, 119;91, 124,64,. 126,03, 130(68,· 132(83, 136,77, 150,31, 166,86, 168,11.

IC (KBr-technika):

323, 1 58B; . 1759, 1.788, 3-437 -cm!·.

Příklad 8

Allyl-l,l-dioxo-6 (E) - (2-hydr oxyethyllden) penicilanát

K roztoku 0,190 g (0,61 mmolů) allyl-1,1-dioxo-6 (E) -f ormylmethylenpenicilanátu ve 4 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě —78 °C přidá 0,61 ml (0,61 mmolů) 1M hexanového roztoku ·diisobutylalumit niumhydridu. Směs se 10 minut míchá při teplotě —78 cc, pak se zředí methanolem, 20 minut se míchá při teplotě místnosti a zfiitř.uje· ae. · Po zahuštění filtrátu ve· .vakuu se získá 0,258 g· surového· produktu, · který se zředí· vodou a extrahuje se chloroformem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a chloroform se odpaří. Získá se 160 mg materiálu, který se dále čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (4:1) jako elučního činidla. Získá se 113 mg (60 procent) sloučeniny uvedené v názvu.

^-NMR’ (deuterochloroform, hodnoty· <5 v ppm].:

1,40 (s, 3H),

1.60 (s, 3H),

2.60 (šs, 1H),

4.3 (m, 2H),

4.4 (s, 1H),

4,7 (d, 2H),

51, až 6,0 (m, 3H),

5,25 (d, 1H),

6,38 (m, 1H).

Příklad 9

Postupem podle příkladu 7 se za použití příslušných 6-methylenpenicilanátů (n ·= 0) (vyrobených v příkladu 4) jako· výchozích látek získají následující sloučeniny:

ch₃

C00CHnCH=CH₉

А X

R³

Isomer Výtěžek Eluční či(0/₀) nldlo při chromatografii na silikagelu

Fyzikální vlastnosti;

^XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty <Š v ppm) f

í‘>

CHO	(E)	22	CHC13	1,42 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 4,70 (d, 2H), 5.1 až 6,0 (m, 3H), 5,32 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 9,73 (d, 1H).
2-chinolyl*)	(E)	28	CHC13	1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 5,1 až 6,1 (m, 3H), 5.8 (d, 1H), 7,3 až 8,5 (m, 7H.
6-chlor-2-pyridyl	(E)	34	CHC13	1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 5.1 až 6,3 (m, 3H), 5,75 (d, 1H), 7.1 až 7,8 (m, 4H).
v4x,c/73 λ	(E)	8 (79 % surového produktu)	CHC13	1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 2,55 (s, 6H), 4,5 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 5,0 až 5,9 (m, 3H), 5.7 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,3 (d, 1H).
,,оснч rY tí 'v 4	(E)	47	hexan-ethylacetát (1:1)	1.4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.4 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 5,3 až 6,2 (m, 3H), 5.8 (d, 1H),

7,4 (s, 1H),

7,8 (d, 1H),

8,35 (t, 1H).

2.4:8 73 3:

36

R³

Isomer Výtěžek	Eluční čí- Fyzikální vlastnosti;
(%)	nidio při iH-NMR (deuterochloroform, chromato- hodnoty δ V ppm) grafii na silikagelu

(Ε)

(Ε)

54	hexan-ethylacetát (1:1)	1,45 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 4,4 až 4,8 (m, 5H), 5,1 až 6,3 (m, 6H), 5,65 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.7 (d, 1H)„ 8.15 (t, 1H).
53	CHC13	1.5 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 4,48 (s, 1H),, 4,74 (dublet tripletů, 2H) 5,3 až 5,5 (m, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,1 až 7,2 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7.6 (t, 1H); IČ (KBr-technika): 1 588, 1 688, 1 728, 1 756, 1 795, 2 931, 2 976, 3 433.
40	chloroform-ethylacetát (9:1)	1,56 (s, 3H), 1.7 (s, 3H), 4,6 (s, 1H), 4,85 (m, 2H), 5,2 až 6,2 (m, 3H), 5.8 (d, 1H), 7.4 (:d, IH), 8.5 až 9,0 (m, 3H).
99	čištění není zapotřebí	1.5 (s, 3H), 1.7 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4.5 (s, IH), 4,75 (m, 2H), 5.2 až 6,3 (m, 3H), 5.7 (d, IH), 6.7 až 7,0 (m, 2H), 7.2 (d, IH), 8.5 (d, IH).

Legenda: *) v následujícím pokusu byl elucí sloupce silikagelu chloroformem se 2 % ethylacetátu získán sulfon (n = 2) ve výtěžku 29 %, a ve výtěžku 27 % polárnější frakce identifikovaná jako sulfoxid (n = 1)

Příklad 9A

Ally 1-6 (E) - [ (1- oxočhinolin-2-yl) methylen ]-l,l-dioxopenicilanát

124 mg (0,313 mmolu) allyl-6(E)-[(chinolin-2-yl) methylen ]-1-oxopenicilanátu [získaný jako vedlejší produkt při přípravě odpovídajícího sulfonu — viz případ označený *) v předcházejícím příkladu] se rozpustí v 5 ml methylenchloridu а к roztoku se přidá 195 mg (0,904 mmolu) 80% m-chlorperbenzoové kyseliny. Směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a zahustí se ve vakuu na žlutě zbarvený olej, který po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu poskytne 45 mg (35 %) N-oxidu uvedeného v názvu, ve formě žluté pevné látky.

^!H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,45 (s, 3H),

1,6 (s, 3H),

4,45 (s, 1H),

4,7 (m, 2H),

5,0 až 6,0 (m, 3H),

5,85 (d, 1H),

7,3 až 8,0 (m, 7H).

Příklad 10

Natrium-l,l-dioxo-6 (E)- (2-pyridyl) methylenpenicilanát

0,14 g [0,4 mmolu) allyl-l,l-dioxo-6(E)-(2-pyridyl)methylenpenicilanátu, 20 mg tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) a 20 mg trifenylfosfinu se rozpustí ve 2 ml ethylacetátu а к roztoku se pod dusíkem přidá 0,8 mililitru (0,4 mmolu) 0,5 M roztoku natrium-2-ethylhexanoátu v ethylacetátu. Reakční směs se 5 minut míchá při teplotě místnosti, pak se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje se ethylacetátem a vysuší se. Získá se 0,13 g (95 %) žádané soli ve formě žluté pevná látky.

iH-NMR (deuteriumoxid, hodnoty <5 v ppm):

1,50 (s, 3H),

1,60 (s, 3H),

4,23 (s, 1H),

5,90 (d, 1H, J = 1 Hz),

7,1 až 8,0 (m, 4H),

8,57 (m, 1H).

IČ (KBr-technika):

590, 1 621, 1 770, 3 454 cm¹.

Příklad 11

Allyl-l,l-dioxo-6 (E) - (l-oxo-2-pyridyl) methylenpenicilinát

К roztoku 100 mg (0,286 mmolu) allyl-l,l-dioxo-6 (E)- (2-pyridyl) methylenpenicilanátu v 5 ml methylenchloridu se přidá 120 mg (0,59 mmolu) m-chlorperbenzoové kyseliny, směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti, pak se к ní přidá nasycený roztok thiosíranu sodného a výsledná směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje se vodou a po vysušení se zahustí. Získá se 82 miligramů žlutého olejovitého materiálu, který po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla poskytne 22 mg (21 %) sloučeniny uvedené v názvu a 14 mg (13 procent) vedlejšího produktu, jímž je 2,3-epoxypropanyl-l,l-dioxo-6 (E)- (1-oxo-2-pyridyl)methylenpenicilanát.

Allyl-l,l-dioxo-6- (E)- (l-oxo-2-pyridyl) methylenpenicilanát:

⁴H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1.5 (s, 3H),

1.6 (s, 3H),

4,45 (d, 1H),

4.7 (d, 2H),

5.1 až 6,0 (m, 3H),

5.8 (s, 1H),

7.1 až 8,4 (m, 5H).

Příklad 12

Za použití postupu podle příkladu 10 se hydrolýzou příslušných allylesterů získají rovněž následující sloučeniny:

O o p,. \ /

L Π ς

--- h₃

0^ ^J>COONa.

Při použití kalium-2-ethylhexanoátu namísto natrium-2-ethylhexanoátu se získají odpovídající draselné soli shora uvedeného vzorce.

R3	Isomer	Výtěžek {%)	Fyzikální vlastnosti
H0CH2	(E)	53	Ш-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm): 1.5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 4,24 (s, 1H), 4,30 (dd, 2H), 5,75 (s, 1H), 7,20 (d, 1H); IČ (KBr-technika): 1 618, 1 674, 1 767, 3 408, 3 440 cm-1.
2-chinolyl	(E)	76	Ш-NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty á v ppm): 1,45 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3,82 (s, 1H),. 5,96 (s, 1H), 7,55 až 8,55 (m, 7H).; IČ (KBr-technika): 1 619, 1771, 3 437 cm’1.
6-chlor-2-pyridyl	(E)	86	Ш-NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm): 1,56 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 4,34 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,45 až 8,0 (m, 4H); IČ (KBr-technika): 1 624, 1771, 3 433 cm1.
Г Η. ,.л ?:'л í© у/ '< í	(E)	75	Ш-NMR (250 MHz, deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm): 1,52 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,5 (s, 6H), 4,32 (s, 1H), 6,16 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,65 až 7,75 (m, 1H); IČ (KBr-technika): 1 629, 1 781, 3 403 cm’1.
;i s	(E)	55	Ш-NMR (250 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 1,42 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 5.85 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,45 až 8,0 (m, 2H), 8,22 (m, 1H); IČ (KBr-technika): 1 617, 1 767, 3 454 cm“1.
l-oxo-2-chinolyl	(E)	56	IČ (KBr-technika): 1 553, 1 622, 1 769, 3 413 cm-1.

R³

Isomer (E + Z)

оснхн=сщ χ, X, . (hygroskopická draselná sůl) (E)

Výtěžek (%) Fyzikální vlastnosti ^XH-NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

1,35 (s, 6H),

1.4 (s, 1,4H),

1,44 (s, 6H),

1,48 (s, 1,4H),

3.7 (s, IH),

4.55 (d, IH),

4.75 (d, IH),

5,15 až 5,5 (m, 2H),

5.67 (s, 0,6H),

5.8 (s, 0,4H),

5.8 až 6,0 (m, 0,5H),

6,0 až 6,2 (m, 0,5H),

6.75 až 7,0 (m, 2H),

7.4 až 7,6 (m, IH),

8.2 (d, 0,5H);

IČ (KBr-technika):

613, 1 760, 3 429 cm¹.

⁴H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

1.8 (s, 3H),

1.9 (s, 3H),

4.56 (s, IH),

7.2 (IH),

7,34 (IH),

7,62 (IH),

8.68 (IH);

¹³C-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

20,9, 22,7, 58,7, 64,6, 68,7,

74,6, 113, 9, 115,9, 134,0,

134,2, 154,6, 155,1, 169,4, 173,7, 175,6.

Příklad 13

Pivaloyloxymethyl-6 (E) - (methylthio )methylenpenicilanát

Směs 2,4 mmolu (methylthiomethyl)trifenylfosfoniumchloridu a 2,4 mmolu natriumamidu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se 20 minut míchá při teplotě místnosti. К vzniklému žlutému roztoku se při teplotě — 78 °C přidá roztok 788 mg (2,4 mmolu) pivaloyloxymethyl-6-oxopenicilanátu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu, reakční směs se 10 minut míchá při teplotě —78 °C, načež se vylije do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 774 mg surového* produktu, který po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla poskytne 220 mg (24,6 %) čistého produktu.

⁴H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,25 (s, 9H),

1,50 (s, 3H),

1,65 (s, 3H),

2.45 (s, 3H),

4.45 (s, IH),

6,85 (m, 3H),

7,0 (s, IH).

Příklad 14

Pivaloyloxymethyl-6 (E) -methylsulf onylmethyienpenicilanát-l-oxid (A) a odpovídající 1,1-dioxid (B)

К roztoku 215 mg (0,58 mmolu) pivaloyloxymethyl-6 (E) - (methylthio) methylenpenicilanátu v 5 ml methylenchloridu se přidá 375 mg (1,74 mmolu, 3 ekvivalenty) 80% m-chlorperbenzoové kyseliny. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se rozmíchá s vodou, nasyceným roztokem thiosíranu sodného a hydrogenuhličitanem sodným, a extrahuje se chloroformem. Organická fáze se třikrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 200 mg směsi produktů. Tato surová směs se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (9:1) jako elučního činidla. Získá se 25 mg 1-oxidu (A) a 45 mg

1,1-diouidu (B).

(A) :

xh-NMR (1euterochlorofol^m, hodnoty δ v ppm):

1,21 (s, 9H),

1,3 (s, 3H),

1.7 (s, 3H),

3.1 (s, 3H),

4.7 (s, 1H),

5.8 (AB kvartet, 2H),

5,85 (d, 1H),

7.1 (d, 1H);

IČ (chloroform):

333, 1 759, 1 807, 2 927, 2 960 cm~1.

(B) :

1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1.2 (s, 9H),

1,45 (s, 3H),

1,6 (s, 3H),

3,15 (s, 3H),

4.5 (s, 1H),

5.6 (d, 1H),

5.8 (AB kvartet, 2H),

7.2 (d, 1H);

IČ (chloroform):

324, 1 758, 1 800, 2 929, 2 956 cm~'-.

P ř í k 1 a · d 15

Postup popsaný v příkladu 10 se opakuje s 50 mg (0,12 mmolů) allyl-6-(3-allyloxy-2-py ridyl) methylen-l,l^-d^i^oxopenicilanátem za použití 5,2 mg trifenylfosfinu, 5,2 mg tetrakis(trffenylfosfin)palá1ia(O) a 0,24 mmol kalium-2-ethyIhexanoátu (2 molekvivalenty počítáno· na výchozí allylester) v 1,5 ml ethylacetátu. Výsledná směs se 18 hodin míchá, pak se ethylacetát odsaje pipetou a zbytek se dvakrát promyje vždy 1 ml ethylacetátu. Získá se 43 mg tmavě · zbarvené pevné látky, kterou je 1voidraselná sůl 6 (E) - (3-hydr oxy-2-pyrHyl) methylen-1,1-1ioxΌpenicilanové kyseliny.

U-i-NMR (1euteriumoxi1, hodnoty δ v ppm):

1,56 (s, 3H),

1,62 (s, 3H),

4,27 (s, 1H), 6,00 (d, 1H),

7,29 (m, 2H),

7,80 (d, 1H), 8,04 (d, 1H).

Příklad 16

Allyl-6 (E) - (2-pyrimidinyl) methylenpenicilanát

A. 2-hydroxymethylpyrimidin

Suspenze ethoxidu sodného, připravená ze 7,44 g (323 mmolů) kovového sodíku a 300 ml absolutního ethanolu, se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní 18 g (163 mmol) hy1roxyacetami1in-hy1rochlori1u a 8,06 ml (81 mmol) 3-dimethy]aminQakroleinu, a směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Dimethylamin se pomalu oddestilovává, přičemž se k udržení objemu rozpouštědla periodicky přidává ethanol. Reakční směs se 9 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se nanese na sloupec silikagelu, který se vymývá směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 19 : 1. Získá se 4,1 g (výtěžek 46 %) žádaného produktu.

B. 2-pyrimidinylmethyltrifenylfosfoniumchlorid

4,096 g (37,2 mmolů) 2-hydrQxymethylpyrimidinu se rozpustí v 80 ml methylenchloridu a k roztoku se přikape 8,6 ml (37,2 mmolů) thionylchloridu (exothermní reakce).

Směs se 15 min. míchá, pak se neutralilizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Extrakty se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 3,67 g 2-chlormethylpyrimidinu.

1H-NMR (deuterochloi^oform, hodnoty 5 v ppm):

4,82 (s, 2H),

7,3 (t, 1H),

8,9 (d, 2H).

Směs 3,565 g (27,7 mmolů) 2-chlormethylpyrimidinu ve 30 ml toluenu a 7,269 g (27,7 mmolů) trifenylfosfinu se 18 hodin zahřívá k · varu pod · zpětným chladičem, načež se vyloučená sraženina odfiltruje a vysuší. Získá se 9,06 g (65 % pro dva stupně) produktu.

C. Směs 2,187 g (5,6 mmolu) Wiittgova čl· nidla připraveného výše v části B, 218,4 mg (5,32mmolu) natriumamidu a 30 ml suchého tetrahydrofuranu se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní při teplotě —78 °C v jediné dávce přidá roztok

1,44 g (5,65 mmolů) allyl-6-oxopenicilanátu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 5 minut míchá, pak se vylije do nasyceného· roztoku chloridu amonného a extrahuje se chloroformem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a roz248733 pouštědlo se -odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se - chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (9:1) jako -elučního činidla. Získá se 560 mg čistého produktu.

Ш-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1.5 (s, 3H),

1.6 (s, 3H),

4.6 (s, 1H),

4.7 (m, 2H),

5.1— 6,3 (m, 3H),

6,2 [d, 1H),

7,0 (d, 1H),

7,0—7,35 (m, 1H),

8.7 (d, 2H).

Příklad 17

Allylester l,l-diioxo-6 (E ) - (2-pyrimidinyl ) methylenpenicilanové kyseliny a draselná sůl

A. 560 mg (1,69 mmolu) allyl-6(E)-(2-^E^y^rimidinyljmethylenpenicilanátu a 730 mg 3-chlorperbenzoové kyseliny (3,38 mmolu) se rozpustí v 10 ml methylenchloridu, směs se v -dusíkové atmosléře 4 hodiny míchá, pak se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Extrakty se promyjí roztokem thiosíranu sodného, neutralizují se hydrogenuhličitanem sodným a po promytí roztokem chloridu sodného se vysuší a zahustí ve vakuu. Získá se 460 mg surového olejovitého produktu, který se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Elucí směsí chloroformu a ethylacetátu (9:1) se získá 180 mg žádaného allylesteru ve formě -světle žluté pevné látky.

XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5 v ppm):

1,45 [s, 3H),

1,65 (s, 3H),

4.5 (s, 1H),

4.75 (m, 2H),

5.2— 6,3 (m, 3H),

5.75 (s, 1H),

7,1-7,5 (m, 2H),

8,9 (d, 2H).

B. Za použití postupu podle příkladu - 10 se reakcí shora připraveného allylesteru s trifenylfosfinem, tetrakis(trifenylfosfin)paládiem(O) a kalium-2-ethylhexanoátem získá ve výtěžku 89 % žádaná draselná sůl ve formě světle růžové pevné látky.

iH-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

1.6 (s, 3H),

1,68 (s, 3H),

4,4 [s, 1H),

6,1 [s, 1H),

7,48 (s, 1H),

7,54 [t, 1H),

8,88 (d, 2H).

¹³C-NMR (deuteriumoxid, hodnoty 5 v ppm):

20,9 22,7, 68,8, 68,9, 74,6, 124,5, 132,5,

139,9, 160,9, 163,2, 172,5, 175,5.

IC (KBr--echnika):

560, 1 615, 1 771, 3 439.

Příklad 18

A. K 1,0 g 6a-hydroxypenicilanové kyseliny ve 25 ml methylenchloridu se přidá 50 mg diisopropylkarbodiimidu a 0,5 ml

2,2,2--richlarethanolu. Směs se přes noc míchá, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a surový produkt se vyčistí chromatrgrafií na silikagelu. Získá se 2,2,2--richlorethyl-Oa-hydroxypenicilanát.

Β. K 1,0 g 6α-hydroxypenicilanevé kyseliny v 50 ml -dioxanu se přidá 0,5 g p-tolhcnsutfonové kyseliny a 0,4 - g dihydropyranu, směs se zahřeje na 50 °C a pak se přes noc míchá při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla a vyčištění produktu chromatografií na -sloupci silikagelu se -získá 2-tetrahydropyranyl-6a-hydre)xypcnicilanát.

Příklad 19 rénzyl-6-oxopenicilanát

K roztoku 1,8 ml (0,025 mmolu) dimethylsulfoxidu ve 2 ml methylenchloridu se při teplotě —60 “C přikape -roztok 2,12 ml (0,015 molu) t-iilue-acetαn2yd-idu v 5 ml methylenchloridu. Směs se 20 minut míchá při teplotě —60 °C, pak se k ní přidá roztok 350 mg (1,14 mmolu) -benzyl-6a-hydroxypenicilanátu v 5 ml methylenchtoridu a v míchání při teplotě —60 °C se pokračuje ještě 60 minut. Po přidání 0,50 ml Methyl-aminu se chladicí lázeň odstraní, reakční směs se zahřeje na 0 °C, vylije se do- vody s ledem a extrahuje -se methytcnchlrridem. Organická vrstva se vysuší, zahustí -se ve vakuu na malý objem, koncentrát se zředí benzenem a třikrát se promyje ledově chladnou vodou. Benzenová vrstva se vysuší a rozpouštědlo se -odpaří ve vakuu, čímž -se získá 230 mg (67 %) produktu ve formě žlutých krystalů. Podle protonového NMR spektra měřeného v dchte-ochtorrformh je získaný produkt velmi čistý.

Příklad 20

1,1-dioxid 6-(2-pyridyl)hydroxymethylpenicilanové kyseliny

A. renzylt6-2-pyr-dylthydroxymeChylll,t-dioxopenicilanát

K roztoku 0,40 g benzyl-6-(2-pyridyl)hydroxymetl2ylpenicilanáth v 5 ml methylenchloridu se přidá 0,20 g m-c2torperbenzo248733 ové kyseliny a směs se 1 hodinu míchá p.ři teplotě místnosti. Podle chromatografie na tenké vrstvě obsahuje reakční směs určité množství sulfoxidu. Přidá se dalších 0,2 g m-chlorperbenzoové kyseliny a směs se míchá přes noc. Reakční směs se zředí methylenchloridem, postupně se promyje nasyceným roztokem thiosíranu sodného, vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a organická vrstva se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 330 mg žádaného -benzylesteru ve formě hnědého olejovitého materiálu, který se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Elucí sloupce směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 11: 9 se získá 60 mg žlutého olejovitého produktu.

1.H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm]:

1,25 (s, 3H),

1,52 (s, 3H),

4,1 (dd, 1H],

4.5 (s, 1H),

4,72 (d, 1H),

5.5 (d, 2H),

5.8 (d, 1H),

7,1-8,0 (m, 3H),

8.5 (m, 1H).

B. Suspenze 118 mg 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru v 10 ml tetrahydrofuranu a 4 ml vody se 20 minut předhydrogenovává za tlaku vodíku 0,3 MPa. K výsledné suspenzi se přidá 130 mg benzylesteru, připraveného výše v části A, ve 4 ml stejné směsi tetrahydrofuranu -a vody. Směs se 30 minut hydrogenuje za tlaku 0,35 -MPa, pak se přidá dalších 129 mg 10% paládia na uhlí a v hydrogenaci za tlaku 0,35 -MPa se pokračuje ještě 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Lyofilizací vodné vrstvy se získá 85 mg žádané kyseliny.

4H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm]:

1.3 (s, 3H),

1.5 (s, 3H),

4.4 (s, 1H),

5,0—5,35 (m, 2H),

5.9 (d, 1H).

IČ (KBrr-echnika):

620, 1 731, 3 407 cm'1.

C. Opakuje-li se shora popsaný postup s tím, že se v části A použije celkem pouze 175 mg m-chlorperbenzoové kyseliny (ekvimolární množství), je izolovaným produktem směs odpovídajících a- a /-sulfoxidů.

Příklad 21

Injekční preparát

Stejné hmotnostní díly icefo-perazon-natria a kalium-l,l-dioxo-6 (E) - (2-pyrazinyl )methylenjpenidlanátu se smísí s -20 hmotnostními díly vody. Za použití metod běžných ve farmaceutické praxi se roztok .sterilně zfiltruje, naplní se jím injekční lahvičky, které se volně uzavřou gumovými .uzávěry a lyofilizují se. Plnicí objem je takový, -že každá lahvička po lyofilizací, která se nyní uzavře již ve vakuu, obsahuje 500 mg každé účinné látky. Před vlastní injekcí se do lahvičky injekční stříkačkou, jíž se propíchne gumový uzávěr, vpraví 10 ml -sterilní vody pro injekce a lahvička se protřepe к rozpuštění všech pevných podílů. Roztok - k injekční aplikaci v objemu 1 až 10 ml se z lahvičky .odebírá skrze gumový uzávěr za pomoci -stříkačky s -podkožní jehlou.

Příprava A

6-cororpi^iiic^2--y^-^ylenl^ayl/rii^ih^nf^isf^sR)niumchlorid (i) 6-chlor-2-methylpyridin-l-oxid

K roztoku 5,1 g :40 mmolů j B-chlor^-pikolinu v 50 ml - methylenchloridu se přidá 8,625 g -(40- mmolů i) 80% m-clil(^.^tonnj®KWB kyseliny a -směs se 15 hodin míchá při tep' lotě místnosti. Reakce se přeruší přidáním 0,5 mi nasyceného -roztoku thiosíranu - sodného- a hodnota pH reakční směsi se roztokem hydrogenuhličitanu -sodného -upraví na 7,5. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným -a rozpouštědlo se -odpaří. Získá se 4,84 g žádaného N-oxidu.

iH-NMR (deuterochloroform, -hodnoty - δ v ppm):

2,6 (s, 3H),

7,0-8,0 (m, 3H).

(ii) 6-chlor-2-acetoxymethylpy.ridin

Roztok 4,8 g (0,035 mmolu) -shora připraveného N-oxidu v 15 ml acetanhydridu -se 1 hodinu zahřívá -na 100 °C a pak se podrobí destilaci ve vakuu. Získá - se 2,39 g -žádaného produktu ve formě -bezbarvého oleje o teplotě -varu 125 až 128 °C/93 Pa.

1H-NMR -(deuterochloroform, hodnoty á v ppm):

2.1 (s, - 3H),

5.1 (s, 2H),

7,0-7,8 (m, 3H).

(iii) 6-chlor-2-pyridylmethanol produkt získaný v části (ii) se 1 hodinu hydrolyzuje v 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové při teplotě 70 °C. Směs se neutralizuje uhličitanem draselným, pak se extrahuje chloroformem, extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 1,87 g surového alkoholu, který po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu poskytne 0,982 gramu čistého produktu.

^XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

4,8 (s, 2H),

5,3 (šs, 1H),

7,0—7,8 (m, 3H).

(iv) 6-chlor-2-chlormethylpyridin

Na 0,982 g (6,84 mmolu) 6-chlor-2-pyridylmethanolu v 10 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti 1 hodinu působí 0,814 g thionylchloridu. Reakční směs se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Extrakty se vysuší a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 815 mg žádaného produktu ve formě bezbarvých krystalů.

iH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

4.7 (s, 2H),

7.1- 8,0 (m, 3H).

(v) Rozpuštěním 815 mg (5 mmolů) produktu připraveného v části (iv) a 1,318 g (5. mmol) trifenylfosfinu v 10 ml toluenu a šestihodinovým zahříváním směsi к varu pod zpětným chladičem se připraví Wittigovo činidlo. Po odfiltrování vysráženého produktu se získá 1,368 g (65 %) sloučeniny uvedené v názvu.

iH-NMR (dimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

5,5 (s, 1H),

5.8 (s, 1H),

7.2- 8,2 (m, 18H).

(vi) 4-methoxypyridin-2-ylmethyltrifenylfosfoniumchlorid

Postupem podle části (ii) se za použití

2,1 g 2-methyl-4-methoxypyridin-l-oxidu jako výchozího materiálu získá 2,5 g 2-acetoxymethyl-4-methoxypyridinu kontaminovaného cca 25 % 5-acetoxy-2-methyl-4-methoxypyridinu. Tato směs produktů se rozpustí v 10 ml methanolu obsahujícího 1,118 gramu (20,7 mmolu) methoxidu sodného a směs se 1 hodinu zahřívá za míchání к varu pod zpětným chladičem. Methanol se odpaří ve vakuu, zbytek se zředí vodou, neutralizuje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 853 mg (41 %) 2-hydroxymethyl-4-methoxypyridinu.

!H-NMR (dtuerochloroform, hodnoty δ v ppm):

3,9 (s, 3H),

4,72 (s, 2H),

5,35 (šs, 1H),

6,7 (dd, 1H),

6,95 (d, 1H),

8,3 (d, 1H).

Shora připravená hydroxymethylsloučenina se postupem podle shora uvedené části (iv) převede na 0,895 g (5,68 mmolu) 2-chlormethyl-4-methoxypyridinu. Tento materiál se nechá za varu pod zpětným chladičem 20 hodin reagovat s ekvimolárním množstvím trifenylfosfinu v 10 ml toluenu. Po odfiltrování vysráženého produktu se získá 860 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.

Příprava В

2- chinolinylmethyltrffenylfosfoniumchlorid

Roztok 6,26 g (0,036 molu) 2-chlormethylchinolinu a 9,20 g (0,035 molu) trifenylfosfinu v 80 ml toluenu se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Vysrážený pevný materiál se shromáždí na filtru a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 3,5 g (23 proč.) produktu ve formě hnědé pevné látky.

Příprava C

3- allyloxy-2-pyridylmethyltrifenylfosfoniumchlorid (i) 3-allyloxy-2-hydroxymethylpyridin

К směsi methoxidu sodného a methanolu, vyrobené z 1,43 g (62 mmolů) kovového sodíku a 100 ml methanolu, se přidá 5,9 g (31 mmol) 3-hydroxy-2-hydroxymethylpyridinu a methanol se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 80 ml dimethylsulfoxidu а к roztoku se během 20 minut při teplotě místnosti přidá 3,0 ml (34,7 mmol) allylbromidu ve 20 ml dimethylsulfoxidu. Směs se 2 hodiny míchá, pak se dimethylsulfoxid oddestiluje ve vakuu a odparek se roztřepe mezi chloroform a vodu. Vodná fáze se upraví na pH 7,5 a třikrát se extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se 3,48 g (68 %) žádaného etheru.

(ii) 3-alyloxy-2-chlormethylpyridin

К 3,43 g (20,8 mmolu) produktu z části A ve 20 ml methylenchloridu se přidá 1,5 ekvivalentu (2,5 ml) thionylchloridu a směs se pod dusíkem 2 hodiny míchá. Těkavé podíly se odpaří ve vakuu a zbytek se roz248733 třepe mezi methylenchlorid a vodu. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na 7,5 a směs se -extrahuje čerstvým methylenchloridem. Spoj-ené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 3,28 g (86 %) žádaného produktu, který se používá v následujícím stupni.

(iii) 3,28 g (17,9 mmolů] produktu z části (ii) se rozpustí ve 30 ml toluenu a k roztoku se přidá 4,69 g (17,9 mmol) trifenylfosfinu. Směs se 3 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem a pak 12 hodin při teplotě místnosti, produkt se odfiltruje a promyje se toluenem. Získá se 3,89 g (49 °/o] žádaného- Wittigova činidla.

Příprava D

6-methyl-2-pyridylmethylfrlfenylfosfoniumchlorid (i) 6-methyl-2-hydroxymethplpyririn

0,44 mmolů 6-methplppririn-2-karboxaldehydu v 50 ml methanolu se při teplotě 0 až 5 °C redukuje 20,6 mmolů .natriumborohydridu. Po- ukončení redukce se směs 2N kyselinou sírovou neutralizuje na pH 7,5, zfiltruje se, filtrát se zahustí a zbytek se roztřepe mezi chloroform a vodu. Po odpaření rozpouštědla z organické -vrstvy se získá 3,32 g červenočerného oleje, který se používá v následujícím stupni.

(ii) 2-chlormethpl-6-methplpyridin

Na 3,32 g (0,27 mmolů) -shora připraveného produktu ve 20 ml meteplenchloridu se při teplotě místnosti 1 hodinu působí 1,94 ml (27 mmol) thionylchloridu. Reakční směs se neutralizuje eprrogenuhličitanem sodným a extrahuje se chloroformem. Po odpaření rozpouštědla se získá 3,22 g olejovitého produktu používaného v následujícím stupni.

(Iii) Roztok 3,22 g -olejovitého- materiálu . z -části -(ii) a 5,96 g trifenylfosfinu ve 30 - ml toluenu se - -4 hodiny -zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po odfiltrování vyloučené sraženiny se získá -3,93 g Wittigova činidla -ve formě hnědé pevné látky.

Příprava E

2-pyrazinylmethpltrifenylfosfoniumchlorid (i) 2-eyrroxymethplpyrazin

K -roztoku 11,29 g (79,2 mmolu) 2-pyrazinkarbony^l-ori^u -(připraven reakcí odpovídající 2-karboxylové kyseliny s molárním nadbytkem thio.nylchlori-du za varu pod zpětným chladičem¹) ve 100 ml tetrahydrofuranu se při teplotě —78 °C po částech přidá během 20 minut 2,0 g - (52,6 mmol] lithiumaluminiumihpdriru -o- čistotě 95 %.. Směs se 10 minut míchá a pak -se - -nechá ohřát na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá 2M hydroxid sodný, směs se -filtruje a zbytek na -filtru se promyje methanolem. Po zahuštění filtrátu ve vakuu se získá 4,12 g tmavého pevného produktu, který se používá v následujícím stupni.

(ii) 4,12 g (37,9 mmolů) shora získané pevné tmavé látky se rozpustí v methylenchloridu -a k roztoku -se přidá při teplotě 0 °C 2,8 ml thionylchloridu. - Směs -se zahřeje -na teplotu místnosti, -30 minut se míchá, pak -se k ní přidá - voda, výsledná směs - se zneutralizuje a extrahuje se methylenchloridem. Získá se 2,29 g -žlutého olejovitého produktu, který se -používá v následujícím stupni.

(iii) K 2,29 g shora připraveného -oleje ve 40 ml toluenu se přidá 4,70 g trifenylfosTinu a směs se 3- hodiny zahřívá k -varu pod zpětným chladičem. Po obvyklém zpracování -se získá 1,995 g Wittigova činidla ve formě hnědé pevné látky.

Claims (5)

1. Způsob výroby 6-(subst.)methplenpenicilanových -kyselin obecného vzorce I .^ч.

ve kterém л má -hodnotu 0, 1 nebo 2,

R¹ představuje zbytek R^a nebo R^b, kde -R^a znamená -chránicí skupinu karboxylové funkce vybranou ze skupiny zahrnující tetrahydropyranylový, allylový, benzylový, 4-nitrobenzylový, benzhydryíový, '2,2,2-trichlorethylový, terc.butylový a fenacylový zbytek -a R^b znamená atom vodíku -nebo esterový zbytek snadno hydrolysovatelný in vivo, vybraný ze skupiny zahrnující 3-ftalidylový zbytek, 4-krotonolaktonylový zbytek, р-Ь^ую^^-п^-у^У zbytek, zbytek vzorce (I)

-COCOŘ

R * i <

-COCOOR r* ¢5

a R4 I 1 —CHOCOR14

v nichž každý ze symbolů R⁴ a R⁵ znamená vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, R⁶ představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R^u znamená zbytek obecného vzorce kde

R15 představuje 2-fenylacetamidoskupinu, 2-fenoxyacetamidoskupinu, D-2-amino-2-fenylacetamidoskupinu, D-2-amino-2- [4-hydroxyfenyl) acetamidoskupinu, 2-karboxy-2-fenylace.tamidoskupinu, 2-karboxy-2- (2-thie-nyl) acetamidoskupinu, 2-karboxy-2- (3-thienyl j acetamidoskupinu, D-2- (4-ethyl-2,3-dioxopiperazinokarbonylamino)-2-fenylacetamidoskupinu nebo 2,2-dimethyl-4-fenyl-5-imidazolidinon-l-ylovou skupinu, a jeden ze symbolů R² a R⁵ znamená atom vodíku a druhý představuje atom chloru, hydroxymethylovou skupinu, vinylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, lurylovou skupinu, thienylovou skupinu, N-methylpyrrolylovou skupinu, N-acetylpyrrolylovou skupinu, zbytek R⁷CsH4,

R⁷CeH4S, —CH(R4)NR¹⁶R¹7, —CNR⁸R⁹,

II s

—CNR8R⁹,

NH

54:

cí se tím, že se výchozí látka obecného vzorce V v nichž m má hodnotu 2 nebo 3, p má hodnotu 0 nebo 1, t má hodnotu 0, 1 nebo 2,

Xi znamená atom síry, atom kyslíku nebo skupinu NR¹¹,

R⁷ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, zbytek NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, NHCOR¹⁰, nitroskupinu, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu SR⁸, každý ze symbolů R⁸ a R⁹ znamená vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R¹⁰ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo acetylovou skupinu a

R¹⁶ a R¹⁷ buď znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo R¹⁶ a R¹⁷ společně s s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinoskupinu, piperidlnoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu nebo 4-methylpiperazinoskupinu, a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami těch sloučenin, v nichž R² nebo R³ obsahuje bazický dusíkový atom, nebo farmaceuticky upotřebitelných kationických solí těch sloučenin, v nichž R¹ znamená atom vodíku nebo zbytek R² či R³ obsahuje karboxylovou skupinu, vyznačují- ve kterém

R¹ má shora uvedený význam a s výhodou představuje zbytek R^a, nechá reagovat s Wittigovým činidlem obecného vzorce

R²R³d=P(G6H5)3 ve kterém·

R² a R³ mají shora uvedený· význam,¹ v přítomnosti inertního organického rozpouštědla při teplotě v rozmezí od —100 do +50 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má< hodnotu . 0,· načež se popřípadě к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž η: má. hodnotu 1 nebo 2, tato sloučenina, v níž n má hodnotu 0, oxiduje, s výhodou manganistanem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, 3-chlorperbenzoovou kyselinou nebo percentovou kyselinou; nebo/a· se k* výVob® sloučenin· obecného vzorce·· IJ ve* kterém Ή¹ zna·mená·' zbytek-R^b,^? odštěpí^; přítomn# ohráhiěí’ skupina* karboxylové- ftmkoe R^B* za¹ vzniku¹ sloučeniny¹ obecného· vzorce- Г, v* němž* Ri· znamená- atom vodík-u, a· tato· sloučenina· se· pak· popřípadě¹ podřobí · reakci se slon·· ceninou · obecného 'vzorceR^bQ>

ve kterem

R^b má shora uvedený význam, s výjimkou atomu vodík-u a

Q znamená chlor, brom nebo jod; v přítomnosti polárního¹ organického· rozpouš·¹ tědlaj načež⁵ se· popřípadě⁵ výslédhá sloučenina obecného vzorce- I převedfe na- svoji* farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo katióniókou sůl.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se použijí odpovídá jící výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

R¹ a n mají význam jako v bodu 1, jeden ze symbolů R² a· R³ znamená atom vodíku a druhý představuje atom chloru, hydroxymethylovou¹ skupinu, vinylovou skupinu, alkylthioskupinu s l až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ‘furylovou skupinu, thienylovou skupinu, N-methylpyrrolylovou skupinu, N-acetylpyrrolylovou skupinu, zbytek

R7C6H4,

R7C6H4S, —CH(R4)NR¹⁶R!7, —CNR⁸R9,

S —CNR8R9,

NH nu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, zbytek NR8R⁹, CONR⁸R9, NHCOR1⁰, nitroskupinu, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu SR⁸, každý ze symbolů R8 a R⁹ znamená vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

Rio představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo· fenylovou skupinu,

RH znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo acetylovou skupinu a

Ri6 a R17 buď znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo· R¹⁶ a R17 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu nebo 4-methylpiperazinoskupinu, a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami těch sloučenin, v nichž R2 nebo R3 obsahuje bazický dusíkový atom, nebo farmaceuticky upotřebitelných kationických solí těch sloučenin, v nichž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek R2 či R3 obsahuje karboxylovou skupinu.

3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedených obecných vzorců, v nichž Ri znamená zbytek R^a, s výhodou allylovou nebo benzylovou skupinu, jeden ze symbolů R² a R3 představuje atom vodíku a druhý znamená 2-pyridylovou skupinu, N-oxo-2-pyridylovou skupinu, 2-chinolylovou skupinu, 3-allyloxy-2-pyridylovou skupinu, 3-methoxy-2-pyridylovou skupinu, 4-methoxy-2-pyridylovou skupinu, 3-hydroxy-2-pyridylovou skupinu, 6-methyl-2-pyridylovou skupinu, 1-methyl-2-imidazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4,5-dimethyl-2tthiazolylOt vou skupinu, 4-methyl-2-thiazolylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 4,6-dimethylt2tpyrímidít nylovou skupinu, 2-pyrazinylovou skupinu, 2-methy^l,2,4ttriazol-3tylovoLl skupinu nebo benzothiazol-2-ylovou skupinu, jako inertní rozpouštědlo se použije tetrahydrofuran a reakce se provádí při teplotě od —78 °C do 25 °C, a výsledná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém n· má hodnotu 0, se působením 3-chlorperbenzoové kyseliny nebo manganistanu draselného oxiduje na odpovídající sloučeninu, v nímž n má hodnotu 2.

4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako výchozí materiál použije Wittigovo činidlo shora uvedeného obecného vzorce, v němž jeden ze symbolů R2 a R3 znamená atom vodíku a druhý představuje 2-pyridylovou skupinu, 3-allyloxy-2tpyrídyt lovou skupinu, 2-pyrazinylovou skupinu, 2- ^{газ bo} .....W·⁷² \ 5 I s

IV v

v · nichž m má hodnotu 2 nebo 3, p má hodnotu 0 nebo 1, t má hodnotu 0, 1 nebo 2,

Xi znamená atom síry nebo atom kyslíku,

R7 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allyloxyskupi248733

-pyrimidinylovou skupinu, 3-hydroxy-2-pyridylovou skupinu, 4-methoxy-2-pyridylovou skupinu nebo 2-thiazolylovou skupinu.

5. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 4 vyznačující se tím, že -se použijí výchozí látky, v nichž R¹ znamená allylovou skupinu, které se převádějí na odpovídající produkty, v nichž R¹ znamená vodík, sodík ne bo draslík, reakcí výsledného allylesterového produktu s katalytickými množstvími tetrakis (trií enylf osf in) paládia (O) a trif enyjfosfinu, a s ekvimolárním množstvím sodné nebo draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny v přítomnosti inertního rozpouštědla.