PL149797B1

PL149797B1 - Process for preparing novel derivatives of 6-hydroxymethylpenicillanic acid

Info

Publication number: PL149797B1
Application number: PL1985256016A
Authority: PL
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1984-01-30
Filing date: 1985-01-29
Publication date: 1990-03-31
Also published as: ES548427A0; ES548426A0; ES8705451A1; SU1503683A3; ZA85682B; YU44634B; PT79893A; YU44770B; PL256015A1; NO165594C; PL145130B1; ES548429A0; JPS61109791A; CS248749B2; PL147514B1; PL145990B1; YU119487A; ES8604972A1; PL251750A1; CS248748B2

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, pochodnych kwasu 6-hydroksymetylopenicyłanowego, podstawionych w pozycji 6, pewnych estrów i farmakologicznie dopuszczalnych soli tego kwasu, będących inhibitorami f -laktamazy. Jedną z najbardziej znanych i szeroko stosowanych klas środków przeciwbakteryjnych stanowią związki znane pod nazwą antybiotyków -laktamowych. Cechą tych związków Jest to, że mają rdzeń składający się z pierścienia 2-azetydynowego / fi -laktam/ skondensowanego z pierścieniem tiazol idy no wym lub dihydro-l,3-tiazynowym. Gdy rdzeń ten zawiera pierścień tiazolidynowy, to związki takie zwykle nazywa się ogólnie penicylinami, zaś gdy rdzeń zawiera pierścień dihydrotiazynowy, to takie związki są nazywane cefalosporynami.

Typowymi przykładami penicylin stosowanych zwykle w praktyce klinicznej są związki takie jak benzylopenicylina /penicylina g/, fenoksymetylopenicylina /penicylina v/, ampicylina i karbenicylina, a przykładami cefalosporyn są cefalotyna, cefaleksyna i cefazolina. Jednakże, aczkolwiek antybiotyki -laktamowe są szeroko stosowane jako cenne środki chemolecznicze, to jednak mają one tę główną wadę, że pewne z nich nie są aktywne przeciw niektórym mikroorganizmom. Uważa się, że w wielu przypadkach ta odporność poszczególnych mikroorganizmów na działanie niektórych antybiotyków fi -laktamowych jest spowodowana tym, że mikroorganizmy te wytwarzają (b -laktamazy. Substancje te są enzymami, które rozszczepiają pierścień (b -laktamowy penicylin i cefalosporyn, dając produkty nie mające działania przeciwbakteryjnego. Jednakże, pewne substancje mają zdolność inhibitowania (b -laktamaz i gdy taki inhibitor stosuje się razem z penicyliną albo z cefalosporyną, to może on zwiększać skuteczność działania przećiwbakteryjnego tych antybiotyków na pewno mikroorganizmy. Uważa się, że wzmożenie działania przeciwbakteryjnego występuje wtedy, gdy przeć iwbakt eryj2

149 797 ne działanie kombinacji substancji inhibitującej -laktamazę i antybiotyku β -laktamowego Jest znacznie większe niż suma przećiwbakteryjnej aktywności poszczególnych składników ta kiej kombinacji.

Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się nowe pochodne kwasu 6-hydroksymetylopenicy łanowego, ich 1,1-dwutlenki, sole oraz estry. Związki te są użyteczne jako inhibitory (S -laktamazy oraz jako produkty pośrednie, służące do wytwarzania pochodnych kwasu 6-metylenopenicylanowego, będących cennymi inhibitorami (h-laktamazy. Ze zgłoszenia do patentu europejskiego nr 50805 znane są związki o wzorze 2, w którym n oznacza liczbę zero, 1 lub 2, oznacza grupę CN lub pewne grupy karbonylowe, R₂ oznacza atom wodoru, niższy rodnik alkilowy lub atom chlorowca, a oznacza atom wodoru albo grupę ulegającą łatwo hydrolizie. Związki te są przydatne jako inhibitory p> -laktamazy. Z tego samego zgłoszenia znane są również estry kwasu 6-ketopenicylanowego, ich sulfotlenki i sulfony, jak również stosowanie tych związków w procesie wytwarzania związków o wzorze 2 na drodze reakcji z fosforanem o wzorze ^Rl^R2^CeP^^C6^H5^3^f * którym R^ i R₂ mają wyżej podane znaczenie.

Z brytyjskiego zgłoszenia wynalazku nr 2053220A znane są, między innymi, pewne kwasy i estry o wyżej opisanym wzorze 2, w którym n oznacza liczbę 2, a R^ i R₂ są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, ewentualnie podstawione rodniki alkilowe, rodniki arylowe, ewentualnie podstawione rodniki cykloalkilowe, rodniki aralkilowe lub ewentualnie podstawione grupy aminowe, albo też R^ i R₂ razem z atomem węgla, z którym są związane, tworzą pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny o 3-7 członach. Z opisu patentowego St.Zjedn. Am. nr 4287181 znane są pewne, podstawione w pozycji 6, 1,1-dwutlenki kwasu penicylanowego oraz ich estry, przy czym podstawnik w pozycji 6 w tych związkach stanowi grupa o wzorze 3, w którym R^ oznacza, między innymi, atom wodoru lub grupę alkanoilową, a R^ oznacza atom wodoru, rodnik /C^-C^/alkiłowy, rodnik fenylowy, benzylowy lub pirydylowy. Związki te są przydatne Jako inhibitory -laktamazy.

Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się nowe pochodne kwasu 6-hydroksymetylopenicy lano wego 1 a o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbę zero lub 2, R oznacza grupę o symbolu R

W albo R , przy czym R oznacza grupę tetrahydropiranylową, allilową, benzylową, 4-nitrobenzylową, benzhydrylową, 2,2,2-trójchloroetylową, III-rzęd.butylową lub fenacylową, a R^ oznacza atom wodoru, albo grupę o wzorze 4 lub 5, w których to wzorach R^ oznacza atom c wodoru lub rodnik metylowy, a we wzorze 5 R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, i

R® oznacza rodnik /Ci-Ce/alkiłowy, R^® oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, jeden z 12 13 ^{χ 5} symboli R i R oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik fenylowy lub grupę o wzorze 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 lub 14, przy czym t we wzorach 9, 13 i 14 oznacza liczbę zero, lub 2, X, we wzorach 9, 11 i 13 oznacza atom siarki lub tlenu albo grupę o wzorze «NR^, w którym R* oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, etylowy albo propylowy, R? we wzoQ rach 9, 13 i 14 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, metoksylową albo fenylową, R we wzorze 10 oznacza rodnik fenylowy i R¹¹ we wzorach 10, 11 i 12 ma wyżej podane znaczenie, przy czym gdy n oznacza liczbę 2, X, oznacza atom wodoru, R oznacza atom wodoru lub gru12 ? 13 pę acetylową i jeden z symboli R i R oznacza atom wodoru, wówczas drugi z tych symboli ma wyżej podane znaczenie, lecz z wyjątkiem grupy fenylowej i pirydylowej, natomiast jeże18 12 13 li n oznacza zero, a R oznacza atom wodoru, to R lub R ^J ma inne znaczenie niż grupa o wzorze 6.

Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się również farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne związków o wzorze 1, w którym grupa o symbolu R lub R zawiera zasadowy atom azotu, albo farmakologicznie dopuszczalne sole kationowe związków o wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru. Wszystkie związki o wzorze 1 są przydatne do wytwarzania pochodnych kwasu 6-metylenopenicy łanowego, mających działanie inhibitujące (b -laktamazę, a związki o wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru lub opisaną wyżej grupę estrową, R^ ulegającą łatwo hydrolizie in vivo, są również użyteczne jako środki inhibitujące działanie @ -laktamazy, zwłaszcza gdy stosuje się Je razem z antybiotykami £ -laktamowymi.

149 797 a

Gdy we wzorze 1 symbol R oznacza grupę R zabezpieczającą grupę karboksylową, to korzystnie Jest to grupa allilowa, benzylowa, III-rzęd.butylowa lub 2,2,2-trójchloroetylowa, a zwłaszcza allilowa, a to ze względu na łatwość Jej wprowadzania i usuwania. Gdy R^ oznacza grupę estrową R^ dającą się łatwo hydrolizować in vivo, to korzystnie Jest to grupa o wzorze 4, w którym oznacza rodnik metylowy, albo stanowi grupę o wzorze 5, w którym i R^ oznaczają atomy wodoru, a ma wyżej podane znaczenie.

W celu zwalczania zakażeń bakteryjnych u ssaków, w tym także u ludzi, podaje się ssakom skutecznie działającą ilość związku o wzorze 1, w którym Jest podstawnikiem o wyżej podanym znaczeniu. Związki o wzorze 1, w którym stanowi podstawnik R^ o wyżej podanym znaczeniu, są skutecznymi inhibitorami enzymów (b -laktamazy i zwiększają aktywność antybiotyków (b -laktamowych, to jest penicylin i cefalosporyn, przede wszystkim przeciwko takim mikroorganizmom, które są odporne lub częściowo odporne na działanie tych antybiotyków, ponieważ wytwarzają enzymy, to jest p> -laktamazy, które w nieobecności związków o wzorze 1 mogą powodować całkowity lub częściowy rozkład tych antybiotyków fb -laktamowych.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku zwiększają aktywność wszystkich antybiotyków (b -laktamowych, ale szczególnie korzystnie stosuje się je z penicylinami lub cefalosporynami o ustalonej przydatności klinicznej, takimi jak amoksycylina, ampicylina, apalcylina, azlocylina, aztreonam, bakampicylina, karbonicylina, ester indanylowy lub fenylowy karbonicyliny, cefaklor, cefadroksyl, cefaloram, cefamandol, cefaparol, cefatryzyna, cefazolina, cefbuperazon, cefonicyd, cefmenoksym, cefodyzym, cefoperazon, ceforanid, ceftaksym, cefotiam, cefoksytyna, cefpiramid, cefpirom, cefsulodyna, ceftazydym, ceftozoksym, ceftriakson, cefuroksym, cefacenitryl, cefaleksyna, cefaloglicyna, cefalorydyna, cefalotyna, cefrydyna, cyklacylina, epicylina, furazlocylina, hetacylina, lonampicylina, lewopropylocylina, mecylinam, mezlocylina, penicylina G, penicylina V, fenetycylina, piperacylina, pir benicylina, piwampicylina, sarmoksycylina, sarpicylina, suncylina, talampicylina i trikarcy lina oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole. Podane wyżej nazwy tych -laktamów są oparte na nazwach przyjętych w Stanach Zjedn. Ameryki, podanych w wykazie nazw USAN i odpowiednio spolszczone.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się też w kombinacjach z takimi inhibitorami (i-laktamazy jak np, 7-/”2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-metoksyiminoacetamido 3-/5,6-dihydro-4-pirydynio/-metylo-3-cefamokarboksylan-4 /HR-810/, 7-/2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-metoksyiminoacetamido_7-3-/N-metylopirolidynio/-metylo-3-cefeniokarboksylan-4 /BMY-28142/ oraz kwasu 7-/~D-/~2-/4-karboksy-5-imidazolokarboksyamido/_7-2-fenyloacetamido _y-3-/*4-/2-sulfonatoetylo/-pirydynio _7-3-cefemokarboksylowy-4. Aczkolwiek związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać bez równoczesnego podawania antybiotyków (b -laktamowych, to jednak korzystniej jest podawać je wraz z tymi antybiotykami. Takie preparaty do podawania doustnego lub pozajelitowego zawierają związki o wzorze 1 lub 2 oraz antybiotyki (b-laktamowe w stosunku wagowym od 1:3 do 3:1, w łącznej ilości skutecznie działającej przeciw bakteriom. Dawki te mogą być pojedyńcze lub wielokrotne.

Jak wspomniano wyżej, zgodnie z wynalazkiem wytwarza się również farmakologicznie do12 puszczalne sole addycyjne z kwasami tych związków o wzorze 1, w których jedna z grup R lub R¹^ zawiera zasadowy atom azotu. Przykładami takich soli są sole z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, cytrynowym, jabłkowym, winowym, maleinowym, fumarowym, glikonowym, cukrowym, benzenosulfonowym, p-toluenosulfonowym, p-chlorobenzenosulfonowym 12 13 i 2-naftalenosulfonowym. W reakcji stosuje się aldehyd R R CO, w którym jeden z symboli przykładowo oznacza grupę 2-tiazolilową, 3-izotiazolilową, 5-metylo-3-oksazolilową,

1,2,3-tiadiazynyl-4-ową, 4-pirymidynylową, 4,5-dwumetylotiazolil-2-ową lub benzotiazoli 1-2-ową, a drugi oznacza wodór.

Również zgodnie z wynalazkiem wytwarza się kationowe sole związków o wzorze 1, zawierające farmakologicznie dopuszczalne kationy. Przykładami takich soli są sole sodowe, potasowe, amonowe, wapniowe, magnezowe, cynkowe i podstawione sole amoniowe, wytworzone z aminami, takimi jak np. dwuetanoloamina, cholina, etylenodwuamina, et a no loa mina, N-metylo4

149 797 glikamina i prokaina. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są pochodnymi kwasu penicylanowego, mającego strukturalny wzór 15· We wzorach pochodnych tego kwasu linia przerywa na UIIIIIJ t oznaczająca związanie podstawnika z dwupierścieniowym rdzeniem, wskazuje, że podstawnik ten znajduje się pod płaszczyzną rdzenia, to Jest w konfiguracji oL, zaś pogrubiona linia / -^ / łącząca podstawnik z jądrem wskazuje, że podstawnik ten znajduje się ponad płaszczyzną rdzenia, to Jest w konfiguracji β> · Zwykła linia ciągła /-/, łącząca podstawnik z rdzeniem, oznacza, że podstawnik ten może byó w konfiguracji ©Z albo φ ·

Przebieg procesów wytwarzania związków o wzorze 1 zgodnie z wynalazkiem przedstawia schemat podany na rysunku. Produktami wyjściowymi są tu, znane z opisu patentowego St.Zjedn.

Am. nr 4234579, związki o wzorze 16, w którym n oznacza liczbę zero lub 2, a ma wyżej podane znaczenie, lecz za wyjątkiem atomu wodoru. Proces prowadzi się w ten sposób, źe ester o wzorze 16 w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. toluenu, ksylenu, pentanu, tetrahydrofuranu, eteru dwuetylowego lub w mieszaninie tych rozpuszczalników traktuje się w niskiej temperaturze równomolową ilością /C^-C^/ alkilolotu, np. n-butylolitu, III-rzęd.

butylolitu lub metylolitu, wytwarzając jako produkt pośredni litopenicylinę. Produkt ten niezwłocznie poddaje się reakcji z równomolową ilością aldehydu o wzorze R^^R^CO, w któ12 13 rym R i R mają wyżej podane znaczenie. Reakcję tę prowadzi się w temperaturze od -100°C do -50°C, korzystnie w temperaturze -78°C, w ciągu około 1-4 godzin, po czym mieszaninę rozcieńcza się wodą i wyosobnia produkt o wzorze la, w którym n, R¹, R¹² i R¹^ mają wyżej podane znaczenie. Produkt ten wyosobnia się np. przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą i odparowanie wyciągu, a następnie oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym lub na krzemianie magnezowym.

Zamiast alkilolitu można stosować równomolową ilość związku Grignarda o małym ciężarze cząsteczkowym, chlorku, bromku lub jodku /C^-C^/alkilomagnezowego, np. bromku metylomagnezowego, chlorku etylomagnezowego lub jodku n-butylomagnezowego. Reakcję tę prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika eterowego, korzystnie tetrahydrofuranu lub eteru dwuetylowego, w temperaturze od -80°C dó 25°C, a zwykle -78°C. Miesza się w ciągu kilku minut, po czym dodaje równomolową ilość aldehydu o wzorze R^^R^CO, w którym R¹² i mają wyżej podane znaczenie i w tej samej temperaturze miesza się dalej aż do zakończenia reakcji, to jest w czasie od około 10 minut do około 1 godziny. Otrzymany związek o wyżej opisanym wzorze la wyosobnia się zwykłymi metodami, a korzystnie traktuje się mieszaninę poreakcyjną wodnym roztworem chlorku amonowego, ekstrahuje rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą, odparowuje wyciąg i pozostałość ewentualnie oczyszcza, np. chromatografu jąc na żelu krzemionkowym.

Wytwarzane w ten sposób związki o wzorze la są związkami o wzorze 1, w którym n ozna18 12 13 cza liczbę zero lub 2, X, oznacza atom bromu, R oznacza atom wodoru, R i R mają wyźej podane znaczenie, a R ma wyżej podane znaczenie, lecz za wyjątkiem atomu wodoru.

Związki o wzorze la można acylować przeprowadzać je w związki o wzorze lb, w którym R ma wyżej podane znaczenie, lecz za wyjątkiem atomu wodoru, a n, r\ R^² i mają znaczenie podane dla wzoru la. Proces acylowania prowadzi się mieszając molowo równoważne ilości chlorku acylowego, bromku acylowego lub bezwodnika kwasu z bromohydryną o wzorze la oraz z trzeciorzędową aminą, np. pirydyną lub N-metylomorfoliną, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, korzystnie chlorku metylenu, tetrahydrofuranu lub octanu etylowego, w temperaturze pokojowej lub niższej. Wytworzony ester o wzorze lb wyosobnia się znanymi metodami, np. przez ekstrakcję i odparowanie rozpuszczalnika i ewentualnie oczyszcza, np.

chromatograf u jąc na kolumnie. Związek o wzorze lb jest związkiem o wzorze 1, w którym n,

12 13 18

R , R , R i R mają znaczenie podane dla wzoru lb, a oznacza atom bromu.

Związki o wzorach la lub lb można poddawać hydrogenolizie, w celu usunięcia atomu bromu i zastąpienia go atomem wodoru. Reakcję tę prowadzi się różnymi, znanymi metodami, takimi jak np. działanie wodorem w obecności katalizatora w postaci szlachetnego metalu, albo redukcja za pomocą pewnych wodorków organo cynowych. Jako wodorki organocynowe korzystnie stosuje się dwuwodorki dwualkilocynowe lub wodorki tróJalkilocynowe, w których

149 797 rodniki alkilowe zawierają 1-6 atomów węgla, albo wodorki tróJaryłocynowe, w których rodnikiem arylowym Jest rodnik fenylowy albo rodnik fenylowy podstawiony grupą nitrową lub grupą alkilową albo alkoksylową o 1-3 atomach węgla. Szczególnie korzystnie stosuje się wodorek trójfenylocynowy lub wodorek trój-n-butylocynowy, przy czym ten ostatni działa skuteczniej i Jest bardziej ekonomiczny.

Reakcje przy zastosowaniu tych wodorków prowadzi się zwykle w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego, który rozpuszcza wyjściowy związek o wzorze la lub lb, ale nie reaguje z wodorkiem, będącym środkiem redukującym. Przykładami takich rozpuszczalników są węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen, chlorobenzen i naftalen, oraz estry, takie Jak eter dwuetylowy, eter dwuizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan i 1,2dwumetoksyetan. Korzystnie Jako rozpuszczalnik stosuje się benzen lub toluen» Reakcję hydrogenolizy przy użyciu wodorku organocynowego prowadzi się stosując nadmiar wodorku wynoszący np. 5-50% w stosunku do obliczonego teoretycznie, a to w celu zapewnienia się, że reakcja dobiegnie końca. W korzystnych warunkach reakcja ta przebiega bez katalizatora, ale w celu jej przyśpieszenia można stosować źródła wolnych rodników, takie jak promienie nadfioletowe albo katalityczne ilości azobisizobutyronitrylu lub nadtlenku, np. nadtlenku benzoilu. Korzystnie zwłaszcza stosuje się tu azobisizobutyronitryl.

Zwykle związek o wzorze la lub lb rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku, utrzymuje roztwór w atmosferze obojętnego gazu, np. azotu lub argonu i dodaje odpowiednią ilość wodorku organocynowego oraz ewentualnie nieco środka będącego źródłem wolnych rodników, zwłaszcza azobisizobutyronitrylu, po czym miesza się w temperaturze od około 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Reakcja dobiega końca w czasie od kilku minut do około kilku godzin, np. w ciągu 5 minut w temperaturze wrzenia benzenu, a w ciągu około 20 godzin w temperaturze 0°C. Wytworzony związek o wzorze 1, w którym X^ oznacza atom wodoru, wyosobnia się znanymi metodami, np, przez odparowanie rozpuszczalnika i pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym. Stwierdzono, że wytwarzane tym sposobem związki o wzorze 1, w którym oznacza atom wodoru, to jest związki o wzorze lc, stanowią przeważnie izomery 6- f* , to znaczy, że podstawnik o wzorze R^^R^^C/OR¹®/ w pozycji 6 znajduje się w konfiguracji fi .

Proces hydrogenolizy przy użyciu wodoru w obecności metalu szlachetnego jako katalizatora prowadzi się korzystnie w ten sposób, że roztwór związku o wzorze la lub lb wstrząsa się w atmosferze wodoru lub wodoru zmieszanego z obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak azot lub argon, w obecności szlachetnego metalu jako katalizatora hydrogenolizy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami w tej reakcji są takie substancje, które rozpuszczają związek wyjściowy o wzorze la lub lb, ale same nie ulegają uwodornianiu lub hydrogenolizie. Przykładami takich rozpuszczalników są etery, takie jak eter dwuetylowy» tetrahydrofuran, dioksan i 1,2-dwumetoksyetan, estry o małym ciężarze cząsteczkowym, takie Jak octan etylu i octan butylu, trzeciorzędowe amidy, takie jak Ν,Ν-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid oraz N-metylopirolidon, a także woda oraz mieszaniny tych rozpuszczalników. Poza tym, często wskazane jest buforować mieszaninę reakcyjną tak, aby prowadzić reakcję przy wartości pH wynoszącej około 4 do 9, a zwłaszcza około 6-8. W tym celu stosuje się substancje buforujące w postaci boranów, wodorowęglanów lub fosforanów. Wodór wprowadza się do mieszaniny reakcyjnej w zamkniętym naczyniu, zawierającym związek o wzorze la lub lb, rozpuszczalnik i katalizator. Ciśnienie w naczyniu wynosi od około 0,098 do około 9,8 MPa, a korzystnie jest, gdy atmosferę w naczyniu stanowi zasadniczo czysty wodór i ciśnienie wynosi od około 0,19 MPa do około 0,49 MPa. Hydrogenolizę prowadzi się korzystnie w temperaturze od około 0°C do około 60°C, korzystnie około 25-5O°C. Proces prowadzony w korzystnych warunkach temperatury i ciśnienia trwa od około 2 do około 20 godzin. Jako katalizatory ze szlachetnego metalu stosuje się znane katalizatory, stosowane w reakcjach tego typu, np. nikiel, pallad, platynę lub rod. Korzystnie stosuje się katalizator palladowy, zwykle w ilości od około 0,1 do około 25, a zwłaszcza od około 0,1 do około 10% wagowych w stosunku do ilości związku wyjściowego. Często korzystnie Jest stosować kataliza6

149 797 tor na obojętnym nośniku, np. pallad na nośniku węglowym. Po zakończeniu hydrogenolizy wyosobnia się otrzymany związek o wzorze 1, w którym oznacza atom wodoru, stosując znane metody. Na przykład, po odsączeniu katalizatora odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość ewentualnie oczyszcza przez krystalizację lub chromatograficznie.

Gdy związek wyjściowy o wzorze la lub lb jest estrem benzylowym, to jest gdy w tych wzorach oznacza grupę R^a, stanowiącą rodnik benzylowy, opisana wyżej katalityczna hydrogenoliza może także spowodować odszczepienie tego rodnika i wówczas otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym X, oraz R¹ oznaczają atomy wodoru, to jest związek o wzorze lc. Związki 7 η o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik węglowodorowy, można przeprowadzać w kwasy o wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru, sodu lub potasu. Jako produkt wyjściowy stosuje się związek o wzorze 16, w którym n ma wyżej podane znaczenie i oznacza rodnik węglowodorowy, np. allilowy lub benzylowy i związek o wzorze 1 otrzymany w postaci esteru poddaje się reakcji w środowisku obojętnego rozpuszczalnika z katalityczną ilością tetrakis/trójfenylofosfino/palladu/0/ i trójfenylofosfiny oraz równomolową ilością soli sodowej lub potasowej kwasu 2-etylokapronowego.

Estry o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę zero, można utleniać znanymi metodami, stosowanymi do przeprowadzania siarczków w sulfotlenki i sulfony. Na przykład, stosując kwas 3-chloronadbenzoesowy, jak podano wyżej, można wytwarzać związki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 2. Do wytwarzania sulfonów o wzorze 1 korzystniej jest jednak stosować jako produkt wyjściowy związek o wzorze lb, w którym n oznacza liczbę 2 i postępować dalej w sposób przedstawiony na schemacie. Stosowane w tym procesie aldehydy o wzorze są związkami znanymi lub można je wytwarzać ze znanych produktów wyjściowych, stosując następujące reakcje.

1. Utlenianie odpowiednich alkoholi pierwszorzędowych, wytworzonych w opisany wyżej sposób w postaci związków Wittiga, przy użyciu takich środków utleniających, jak np. dwuchromian potasowy, kwas chromowy z pirydyną, katalityczne utlenianie w obecności szlachetnych metali lub działanie tlenkiem magnezowym.

2. Reakcja odpowiedniego węglowodoru aromatycznego, podstawionego rodnikiem metylowym, np. z dwutlenkiem selenu.

3. Redukcja odpowiedniego związku /c^-C^/alkoksykarbonylowego za pomocą wodorku metalicznego w niskiej temperaturze i w obecności eterowego rozpuszczalnika. Jako wodorki metali stosuje się np. wodorek litowoglinowy lub wodorek dwuizobutyloglinowy.

4. Reakcja odpowiedniego węglowodoru aromatycznego za pomocą n-butylolitu i dwumetyloformamidu.

Zdolność związków o wzorze 1 inhibitowania β -laktamazy mierzono określając w próbach in vitro najniższe stężenie hamujące /MIC/ w kombinacjach ze znanym antybiotykiem β -laktamowym, mianowicie ampicyliną. Synergiczne działanie związków o wzorze 1 określano mierząc MIC w mikrogramach/ml takich kombinacji, w odniesieniu do różnych mikroorganizmów.

Badania te prowadzono metodą podaną w publikacji Ericcson i Sherris, Acta Pathologics et Microbiologia Scandinav., Supp. 217, sekcja B: 64-68, stosując wyciąg agarowy mózgowosercowy /BHl/ oraz urządzenie do reprodukowania szczepionek. Szczepionki poddane rozwojowi w ciągu nocy rozcieńcza się stokrotnie i stosuje jako typową szczepionkę /20000-10000 komórek w około 0,02 ml umieszcza się na powierzchni agaru, stosując 20 ml BHl/agar na 1 naczynie/. W próbach stosowano 12 dwukrotnie rozcieńczonych roztworów związków poddanych badaniom, przy początkowym stężeniu badanego związku wynoszącym 200 _z4f/ml. Wyniki odczytywano po przechowywaniu prób w temperaturze 37°C w ciągu 18 godzin, przy czym pomijano pojedyncze kolonie. Za najniższy stopień działania badanego związku /MIC/ uważa się najniższe stężenie tego związku lub kombinacji związków, przy którym gołym okiem można zauważyć całkowite zahamowanie rozwoju mikroorganizmów.

W próbach stosowano same związki o wzorze 1 oraz mieszaniny tych związków z ampicyliną w stosunku wagowym 1:1. Wyniki prób podano w tabelach A, B i C, przy czym we wszystkich tych tabelach skróty i symbole mają następujące znaczenie:

149 797

I oznacza stosowanie samego związku o wzorze 1,

II oznacza stosowanie kombinacji 1:1 związku o wzorze 1 z ampicyliną,

III oznacza synergiczne działanie związku o wzorze 1,

PS oznacza silne działanie synergiczne,

S oznacza występowanie synergizmu,

A oznacza działanie sumaryczne,

N oznacza brak widocznego skutku,

AT oznacza działanie antagonistyczne,

NY oznacza brak oceny,

NT oznacza, że danej próby nie przeprowadzano /dotyczy to tabeli B/.

W tabeli A podano wyniki prób ze związkami o wzorze 1, w którym R^ oznacza atom sodu lub potasu, oznacza atom wodoru, X, oznacza atom bromu, przy czym dla niektórych związ > 19 10 ków podano położenie tego atomu, to Jest lub (i zaś n, R i R mają znaczenie podane w tabeli A· W tabeli B podano wyniki prób ze związkami o wzorze 1, w którym oznacza atom 13 12 18 sodu lub potasu, n oznacza liczbę 2, R i oznaczają atomy wodoru, a R i R mają zna czenie podane w tabeli B. W tabeli C podano wyniki prób ze związkami o wzorze 1, w którym r! oznacza atom sodu lub potasu, i X^ oznaczają atomy wodoru, a R^^, R^® i n mają znaczenie podane w tabeli C.

Tabela A .12 ,18 w m £ 30 α φ o aj t. <t «Ρ

W d O • « O «5 3 O

CO d O i

H 01 IH C\J I O «—I :°.s iw in •H VO r-lK0 O CM w

H O

H o

W m !

I • c

CO O CM CU « lp| • 01 • Sh ? o .ssa

Q«in in / .o U < e din co Sto

-o a> d O

SSP

Et] OKO £8^

Oi

i !

2

! 3

i 4 i

5 ! 6 !

7 i

8 ! 9 !

10

11

12 ί

13

A.n-2 J I

r--* 1 1 I

1 1 1 1 I |

! ! a a

- -_r1 1 1

* r——“Π¹ 1 1 1 1 * |

1 1 |

wzór 44i 1

! i |

ί 200 ! | I

200 l>200 !s200 !

200 !>200i' 1 I

^200

>200

I >

200 j

200

1 1

H

ι II

! <lo,2o!

l,56J>100 j ps ; ni j 1 1 1 1 1 1 1 1

6,25!

< 0,20!>100

25

ioo!

6,25!

1 1 1 1 Ot - Br ! 1

» III· NI J 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

N ; 1 1 1 1

NI J NI J 1 1 1 1 1 1 1 1

A

S

A* 1 1 1 1

s

wzór 44 j

1 I

!> 200 [

200 [>200 j

200 }>200 {>200 {.

>200

j >

200[>200

1 1

H

! ii

j 0,39.*

3,12i\100 ! 1 |

6,25! a

< θ,2θ!>1θθ!

25

50

100! ł

50

1 1 1 oć - Br J

! ¹¹¹1 1 1 1 |

: ’ ni ; 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

PS [ NI ! 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

N [ 1 1 1 1 1

NI [ NI} 1 1 1 1 1 f 1 1 1 I

S

PS

a! I 1 1 1 1

S

wzór 441

! i 1 1

ι^·200 l>200 >200 {>200 J i III 1

200 200 [ I |

200

[

200 {>200 I

;ch,coj ii

[< 0,20[

0,39! ¹⁰⁰!

3,12!

< 0,20J>100j

6,25

25

100}

6,25

1 1 1

i III 1

:! ni ! 1 1

ps ! s! 1 1

N ! 1

NI ! NI ! 1 I

PS

A ! 1

PS

B.n«O

wzór	44J	! I	!>200 >200	>200	>200	! 200 !>200 i >200	!>200 ! > 200j>200
	! H l	! ii 1	!< 0,20; 25	!>ioo	! ⁶>	25; < o,2O[>ioo;	50	[> 100 [	100 [>100
	1 1 l	! ni 1	! NI ! N 1 1	! NI 1	! N	NI ! NI ! 1 1 1	A	i NI ί 1 i	n! AT 1
wzór	44;	1 ; i	!>200 >200	f200	>200	!>200 !>200}>200	!> 200 ! ;> 200 J>200
	JCH,CO'₍ II	!<. 0,20)100	[>100	! 6,25! < 0,20!>100J	50	[>100 }	100}>100
	1 1 1	III 1	5 NI ! AT 1 1	i NI 1	1 N	1 NI [NI ;	A	1 1 ι N¹ !	NI J AT

149 797

Tabela B

R¹² !R¹⁸ wzór 8 wzór 18 wzór 43 wzór 45 wzór 29 /8R/ wzór 29 /es/ wzór 44 /as/ wzór 29 wzór 29 /8R/

CH_?CO

	1 u---------a Staph J aureus [ 01A005 [ --------- Staph aureus [ 01A400 i	1 ' Ή £ J H 2 ¹ O Z	-_r—- 1 rd !» o i '! p-	.—_r---- 1 1 1 Ή O 1 H C1 o ! ^3 L wia	---,----- 1 1 ·< ·' 1 · h < 1 CO Φ O Ipu (0 IX	“T------ μ · σ\ )l · s> ΗΙ,Ο 3o f 1 Φ Φ < JiHCfC >! p«in	—_f------ 1 1 m 1 σ> i · · 0 Ifc < ΙΦ <n m ko	T---- 1 σ !« «§ !SSfS L« «ω	* 1 1—1 1 1 · · O . IhOttfO 1 j 5? < -10 0 ris a σ\
j 3	j 4 : 5	i θ	i 7	_ r__8_	! _9			-Li?.	.LłL...
Γ“ i I	!> 200 \|200	1 f>200	i>200	*200 1	1 ί>200 ł	i >200	1 beoo 1	>200	>200
! ii	!< 0,20! 12,5	!>ioo	! 6,25! <0,20 £-100	! 25	! 25	[ 100	i 6,25
i¹¹¹	j NI [ A \| I	j NI \|	« N	[ NI 1	[ NI 1	! ^s	! \|	i ^A	j PS
j I	!> 200 £200	£>200	[>200	[100	J>200	}> 200	}>200	'[>200	>200
! ¹¹	< 0,20i 6,250-100	! l,56i< 0,	20i>100	! ²⁵	' 6,25! 50	[ 1,56
! ni	i NI ! A 1 1	! NI 1	! A	[ NI 1	! NI	1 A	! ps	! ^s	! ps
! i	1 1 !> 200 >200	1 {>200	!>200	1*100	1 >200	i >200	1 >200	>200	>200
1 ¹¹	!< 0,20! 12,5	!>ioo	! ⁶·	25[<0,	20 >100	J 50	! 50	>100	! 50
ιΙΠ	i NI ΐ A 1 1 \| fl	! NI a	j N	! NI 1	! NI a	! A	! ps 1	! NI	! A
[ I	1 1 [> 200 1*200	1 J>200	j 100	J>200	1 [>200	i > 200	£>200	[>200	j>200
i ¹¹	!< θ,2θ! 12,5	!>ioo 1	! ³’	12! < 0,20i>100	! ⁵⁰	! 12,5	! 100	! 6,25
! in	} NI i N 1 1	NI 1	! A	[ NI 1	i NI 1	! a	! ps 1	! A	! ps
! i	1 1 > 200 l>200 a a	1 >200 a	fc>200	1 >200 a	!>200 1	l>200	>200	>200	>200
! ii	!< 0,20! 6,25{>100	! 3,12J<0,	20!>100	! ²5	! 12,5	[ 50	! 0,78
j m	1 NI 1 A 1 \|	J NI I	! ^A	1 NI 1	j NI I	i^{1 A}	i^ps	! A	! ps
• I	> 200 £200	{>200	j 50	f>200	>200	[> 200	£>200	[>200	[>200
! ¹¹	i 0,59' 3,12j>100	! ³»	12! <0,	20Ϊ>100 \|	! ²⁵	12,5	! 100	[ 1,56
! iii	! NI i s 1 1	! NI 1	! A	! NI 1	! NI	i a	! PS	! N	! PS
! i	1 1 i> 200 fc>200 \| 1	1 >200 1	!>200	! 50 1	>100	1 > 200	l>200 \|	>200	j>200
! ii	!< 0,20[ 6,25	i!>ioo	! 3,	12] < 0,20 >100	! 25	! 12,5	! 50	! 3,12
i¹¹¹	I NI j PS \| I	J NI \|	! ^N	j NI 1	J NI	j ^A	J PS 1	j s	; ps
I	1 1 £> 200 >200	>200	>200	1 ! NT	>200	5 > 200	1 >200	> 200	>200
)j II	J< 0,20j 0,76	i; ioo	! ³’	12! NT	!>ioo	[ 12,	5! 25	! 100	[ 6,25
! iii	! NI ! PS 1 1	! s 1	! AT	1 NT 1	1' NI 1	! s	! ps	! A	1 PS
! i	1 1 !> 200 I>200	1 j>Z00	j?>200	>200	1 >200	j>200	1 t-200	[>200	'[>200
i n	!< 0,20! 0,78! 50	! ³’	12! < 0,20Ł>100	! 12,	5' 12,5	! 50	1,56
!^ITI	J NI J PS 1 1	! ps I	! ^A	[ NI 1	J NI 1	! ps	j PS I	! ^s	i PS
	1 1 1________L______	1 i_____		1 1	1 1		1 1

149 797 ,12 ,18 • « m a28

S52 cc β o

I · OB ’ * 3 !g« w <oo

Tablica C _1____

A χΠ«2 wzór 44 wzór 44

CH^CO wzór 21

CH^CO .3..4.

I

-4wzór 8a /8R/

CH^CO

I

II

III

I

II

III

I

II

III

I

II

III

-4--.—

I

I Ή O • ! θί j win

-4μ---I

I

Ι-Η ΟΧ IHCM J O d

HS !wj2_ a 6 μ-Χ— I I I koo

I •Hso O CM

Min ί Ϊ

SflO o,SSi cu «ini __h · .1.2, • jP •sh h Crn Μ Λΐη *10

---μΙ I m a · • Si* iSjsiifel !<o9\0jMovc ιχ 0 .UL

-P iłL }>200 i>200

0,201 6,25j>100

NI ! J ‘ !<

a NI

I >200 < 0,

NI

200

0,

NI >200 < 0, NI

100 |>2oo teoo

0,39a' 50 PS } PS i

200 >200 ο,γφιοο

PS ł NI I I >200 j>200

0,78? 50

PS · PS >200 6,25

AT ^>200 3,12 N > 200 6,25 N >200 >200 < 0,20/100

NI >200 < 0,10/ NI

NI

5200 50 NI >200

N >200 |>200 Uoo >200

12,5/ 50 PS / S

200 j>200

6,25/

PS S a

i a a ►200

3.14 12,5/>50 } 3,12/

PS · PS / NI j PS

200 >200 «£ 0,20J>100

NI

A >200 |200 5200 i 50 · 100 · 50

S •100 / NI >200 6,25 Ń

200 |>200 < 0,20i>100

NI / NI a a : ^Na a >200 *200 JtfOO ^200

6,Ź5f 12,5} 100 ! 25 wzór 44

	H	a 1 a	II	·*£ 0,20!
		a 1 a	III	a NI S a 1
1 wzór 43		a a 1	I	a ²⁰⁰ !
! /8R/	H	a 1 a	II	0,20!
		a a a	III	5 NI } a 1
!wzór 46		a !	I	1 1 »>200 r>
	H	1 a 1	II	! °>39j
		a 1 1	III	! NI a 1 a
J wzór 21		1 a a a	I	1 1 1 1 • 200 ;
! /8R/	H	a 1	II	j< 0,20!
		! ni 1	5 ni ; 1 1
!wzór 8b		1 a 1	I	t>200 ί
! /8S/	H	a 1 a	II	!< 0,20 i
		a III	! ni S 1 1
iwzór 29 j/8R/	H	1 a a 1 a 1 1	I II	1 1 J>200 J> !< 0,20!
		! i a	:n	i NI ; 1 1
i wzór 21		1 a a	I	/ ²⁵ :
J /8S/	H	a 1 a	II	!< 0,20} 1 1

100 >200

1»56; PS

200

R.00 NI >200 l,56biOO

PS

NI

A >200 >190 ! NI I

200 f>200

5,12t>100

NI

200 f>200 3,12>iOO >200

6,25

N >200 ‘ 6,25

N >200

3,12

A > 200 6,25 N

100 }>200 0,20}>100

NI

J>200

NI

100

4<0,20a 100

NI j NI !

>200 5200 < 0,20/

NI J NI i

ioo 5200 < 0,20^100

NI i NI I I {>200 5-200 l>200

6,25}< 0,20/)100

N · NI J NI i

>200 >200

PS

NI ►200

6,25&±00 s !

i I

NI wzór 7a /88/

III

I

II

III j> 200

3,12

A >200

6,25 < 0,20^.00 NI } NI >200

0,78>100 ^200 <0,20/>100

! NI	a PS 1	/ ni 1	} N 1	• NI J NI 1 1
5-200	>200	^200	ί>200	/ 100 >200
/< 0,	20 J 3,	12J100	I	12 ·< 0,20j>100
S NI	a PS a 1	a S a 1	1 A 1 1	! NI ! NI 1 1 a 1

PS > 200 25 S > 200 50 A > 200 50

S >200

100

S >200

S > 200 25 A > 200 50 PS > 200

PS !

a ¹ A a ^Λa i i

I ►200 J»200 >200 >100 NI • 12.5?

i 6.25 a PS ą PS ►200 ^200 ^200

Hoo NI a 100 a ί N a

100

N

5200 >200 >200 ‘ ‘ i >ioo 5100 * NI | NI s

»200 ^200 >200 >100 5-100 ^fj.00 NI

NI

AT »200 ΗθΟ 5-200

I >200 52OO >200 >100 5100 5 12,5 | ni

I i 100

S a a a ps a a

6,25 |>200 p200 beoo

Hoo 5100 >100 a 1 a NI · NI · AT — i — a ! ^{1 1} a a a j>200 >200 >200 a a a a a

12,5 } 100 s S s

12,5/ 3,12 i PS a a PS a

a

149 797 wzór 44 /8S/ wzór 8 /8R/ wzór 32 /8S/ wzór 43a /8S/ wzór 41 /8S/ wzór 21a /88/ wzór 44 /8S/ :}:ς

CH^CO

I

II

III

I

II

III

I

II

III

I

II

III

I

II

III

I

II

III

I

II

III ί— >200 < 0,20 NI >200 < 0,20 NI

100 < 0,20 NI >200 < 0,20 NI p 200 < 0,20 NI < 0,20 NI >200 l< 0,20

NI

Tablica C

------,------I----5 J 6 ι 7

- c.d.

>200 j>100 * NI >200

12,5 >100

A i NI i

I >200

1,56 >100

PS ! NI

100

0,78 [>100

PS ! NI i p200 [>200 ' 12,5 !>100

A J NI I I

12,5 ί>200 >00 25 N }>200 >200

0,78J>100 PS i NI f-200 12,5 A p-200 >100 NI ! ii >200 >200 ł>200t>200

3,12J< 0,20f>100 J 50 A [NI [NI '[ N !

J>200 >200 3,12j<0,20j>100 !

200 £>200 o-200

N >200

NI

N >200 i>200 >100 j>ioo S ! AT >200 100 N >200 50

A >200 >100 NI >200 >100 A >200 r>100 NI >•200 >L00 A >200 50 A >200 {>100 ' AT

I

I |>200 >100

[ NI

I !>200

[>L00

NI

I

I >200 i>100 >200 >100 NI f-200 >100 NI >200 >100

NI >200 i>100 NI teoo 1=200 50 A

6,25}< 0,20{>i00 i

I I

NI

NI }s200 >200 6,25[<0,20f>100 · 50 N ! NI

NI i A I I I >200 j»200 £>200 £>200

3,12κί. 0,20t>100 t-100

I I I

NI { N i

A } NI i i

I I >200 ! 12,5 ^200 >200

I I *

NI i NI i A

6,25JC0,20>100 J >200 ^200 }>200 >200 50

3,12j<O,2o! 100 i δ ¹ NI ^{1 MT} NI

NI i>200 l>200 >100

NI >100

I ! A >200 >200 »•>100 i 100

NI

Wyniki podane w tabelach A, B i C świadczą o tym, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku działają silnie jako inhibitory β -laktamazy, gdyż w opisanych próbach wykazały aktywność przeciw co najmniej jednemu mikroorganizmowi. Związki o wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru, jak również ich sole, w kombinacjach ze znanymi antybiotykami Φ-laktamowymi są przydatne w przemyśle Jako środki mikrobójcze np. do traktowania wody lub szlamów, do konserwacji farb i drewna a także mogą być stosowane miejscowo jako środki odkażające. Przy takich zastosowaniach często korzystnie jest mieszać czynną substancję z nietoksycznym nośnikiem, takim Jak olej roślinny lub mineralny albo krem zmiękczający.

Można też rozpuszczać lub dyspergować te związki w ciekłych rozpuszczalnikach lub rozcieńczalnikach, takich jak woda, alkanole, glikole lub ich mieszaniny. Najczęściej stosuje się takie preparaty zawierające od około 0,1 do około 10 % wagowych czynnej substancji w stosunku do całości preparatu.

Jak również podano wyżej, związki o wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę R^b o wyżej podanym znaczeniu, są szczególnie cenne jako środki silnie inhibitujące drobnoustrojowe laktamazy i zwiększają skuteczne działanie bakteriobójcze antybioryków β -laktamowych /penicylin i cefalosporyn/ przeciwko wielu drobnoustrojom, a zwłaszcza tym, które wytwarzają

-laktamazę. Takie korzystne działanie związków o wzorze 1 można określić w doświadczeniach, w których określa się wartość MIC samych antybiotyków oraz samych związków o wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru. Wartości MIC dla kombinacji tych związków z antybiotyków oraz samych związków o wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru. Wartości MIC dla kombinacji tych związków z antybiotykami mierzy się metodą podaną przez Barry i Sabath w Manuał of Clinical Microbiology, wydawnictwo Lenotte, Spaulding i Truant, wydanie 2,

149 797

1974, American Society for Microbiology.

Związki o wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru lub resztę grupy estrowej, która łatwo ulega hydrolizie in vivo, zwiększają przećiwbakteryjne działanie antybiotyków $ -laktamowych in vovo. Oznacza to, że przy ich stosowaniu ulega obniżeniu ilość antybiotyku, konieczna do ochrony myszy przed zabójczym działaniem szczepionki bakterii wytwarzających £ -laktamazę. W próbach prowadzonych dla ustalenia takiej aktywności wywoływano u myszy doświadczalnie infekcje przez dootrzewnowe zaszczepianie myszy typową hodowlą badanego mikroorganizmu w postaci 5 % zawiesiny w śluzie żołądkowym wieprza. Natężenie zakażenia regulowano tak, aby mysz otrzymywała śmiertelną dawkę, to jest najniższą dawkę śmiertelną, powodującą zabicie 100 % myszy w porównaniu z myszami z próby kontrolnej, którym nie podano szczepionki. Badany związek podawano w kombinacji z antybiotykiem w różnych dawkach doustnie lub dootrzewnowe myszom zakażonym. Aktywność badanej mieszaniny określano licząc myszy pozostałe przy życiu, którym podano określoną dawkę mieszaniny, Aktywność tę wyrażono w procentach zwierząt pozostałych przy życiu dla określonej dawki, albo wyrażano Jako wartość Ρϋ^θ, to jest wielkość dawki, przy której połowa zakażonych myszy pozostaje przy życiu.

Zdolność związków o wzorze 1 do zwiększania skuteczności działania antybiotyków β -laktamowych przeciwko bakteriom produkującym £-laktamazę sprawia, że związki te stanowią cenne środki, które można razem z antybiotykami β -laktamowymi stosować przy zwalczaniu zakażeń bakteryjnych u ssaków, a w szczególności u ludzi. W praktyce, związek o wzorze 1 można mieszać z antybiotykiem (*> -laktamowym.

Jeżeli związek o wzorze 1 stosuje się razem z antybiotykiem £. -laktamowym, to dzienna dawka takiego preparatu dla ludzi wynosi przy podawaniu doustnym zwykle od około 10 do około 200 mg, a przy podawaniu pozajelitowym od około 10 do około 40 mg na 1 kg ciężaru ciała. Niekiedy mogą być też stosowane inne wielkości dawek.

Jak wiadomo, niektóre antybiotyki p>-laktamowe działają skutecznie wtedy, gdy są podawane doustnie lub pozajelitowo, podczas gdy inne są skuteczne tylko przy podawaniu pozajelitowym. Jeżeli związek o wzorze 1 ma być stosowany razem, np. w mieszaninie, z antybiotykiem, który działa skutecznie tylko przy podawaniu pozajelitowym, wówczas trzeba stosować preparat nadający się do podawania pozajelitowego. Podobnie postępuje się wtedy, gdy związek o wzorze 1 ma być podawany doustnie lub pozajelitowo razem, np. w mieszaninie, z antybiotykiem. Można jednak także podawać związki o wzorze 1 doustnie i równocześnie podawać antybiotyki (i -laktamowe pozajelitowo, albo też odwrotnie.

Wynalazek zilustrowano poniżej w przykładach I - XX, a w przykładach XXI - XXX przedstawiono sposoby wytwarzania związków wyjściowych. Dla otrzymanych związków podawano widmo protonowe oraz widmo magnetycznego rezonansu Jądrowego mierzone przy 60, 90, 250 lub 300 MHz dla roztworów w deuterochloroformie /CDCl^/, w tlenku deuteru /D₂0/, w deuteroacetonie /CD^COCD^/ lub w sulfotlenku dwuterodwumetylu /DMSO-d^/, w szczyty podawano w częściach na 1 milion /ppm/ w dół od czterometylosilanu. Skróty literowe mają ogólnie przyjęte znaczenie.

Przykład I. Ester benzylowy kwasu 6-/2-pirydylo/-hydroksymetylopenicylanowego. A. Ester benzylowy kwasu 6-bromo-6-/2-pirydylo/-hydroksy-metylopenicylanowego. Roztwór 9,0 g /0,02 mola/ estru benzylowego kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego w 200 ml świeżo przedestylowanego toluenu chłodzi się do temperatury -78°C, wkrapla 9 ml 2,2 m roztworu IIIrzęd. butylolitu w pentanie, miesza w ciągu 30 minut, po czym dodaje 2,14 g /0,02 mola/ 2-formylopirydyny i miesza dalej w ciągu 40 minut. Następnie rozcieńcza się mieszaninę przez wkraplanie kwasu octowego w toluenie, miesza w ciągu 1 godziny, usuwa kąpiel chłodzącą, ogrzewa mieszaninę do temperatury -10°C, rozcieńcza 200 ml toluenu, płucze 5 razy wodą i suszy nad Ν8₂30^. Otrzymany roztwór toluenowy podaje się na kolumnę zawierającą 1 kg żelu krzemionkowego i eluuje toluenem z octanem etylu 2:1. Frakcje zawierające produkt odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4,2 g produktu w postaci syropu o barwie brązowej.

149 797

Β. 4,2 g syropu otrzymanego w sposób wyżej opisany rozpuszcza się w 40 ml benzenu, dodaje 2,65 g wodorku trójbutylocyny i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, po czym dodaje się Jeszcze 1,65 wodorku trójbutylocyny i kontynuuje ogrzewanie w ciągu nocy. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przemywa heksanem i kieruje na kolumnę z 500 g żelu krzemionkowego. Eluuje się toluenem z octanem etylu 2:1, otrzymując 425 mg związku podanego w tytule. ¹H-NMR /CDClj/ppm /delta/; 1,35 /s, 3H/, 1,7 /s, 3H/, 4,0 /dd, 1H/, 4,5 /s, 1H/, 5,1 /s, 2H/, 5,2 /d, 1H/, 5,4 /d, 1H/, 7,0-7,8 /m, 3H/, 8,5 /m, 1H/.

Przykład II. 1,1-dwutlenek kwasu 6-/2-pirydylo/-hydroksymetylopenicyłanowego.

A. Ester benzylowy 1,1-dwutlenku kwasu 6-/2-pirydylo/-hydroksymetylopenicylanowego.

Do roztworu 0,40 g estru benzylowego kwasu 6-/2-pirydylo/-hydroksymetylopenicylanowego w 5 ml chlorku metylenu dodaje się 0,20 g kwasu m-chloronadbenzoesowego i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny. Próba metodą chromatografii cienkowarstwowej wykazuje, że mieszanina zawiera nieco sulfotlenku, toteż dodaje się jeszcze 0,2 g kwasu m-chloronadbenzoesowego i miesza w ciągu nocy. Następnie rozcieńcza się mieszaninę chlorkiem metylenu, płucze kolejno nasyconym roztworem tiosiarczanu sodowego, wodą i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, oddziela warstwę organiczną i odparowuje ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, płucze roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą, solanką i suszy nad Na^O^· Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 330 mg żądanego estru benzylowego w postaci oleju o barwie brązowej. Produkt ten oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu z heksanem 11:9 i otrzymuje się 60 mg oleju o barwie żółtej.

'•H-NMR /CDClj/ppm /delta/: 1,25 /s, 3H/, 1,52 /s, 3H/, 4,1 /dd, 1H/, 4,5 /a, 1H/, 4,72 /d, 1H/, 5,5 /d, 2H/, 5,8 /d, 1H/, 7,1-8,0 /m, 3H/, 8,5 /m, 1H/.

B. Zawiesinę 118 mg 10 % palladu na węglu w 10 ml tetrahydrofuranu i 4 ml wody uwodornia się wstępnie pod ciśnieniem wodoru 3040hPa i po 20 minutach dodaje się 130 mg estru benzylowego, wytworzonego sposobem podanym w części A, rozpuszczonego w takiej samej mieszaninie tetrahydrofuranu z wodą. Uwodornia się pod ciśnieniem 3360 hPa w ciągu 30 minut, a następnie dodaje się 129 mg 10 % palladu na węglu i uwodornia pod ciśnieniem 5065 hPa w ciągu 2 godzin. Następnie odsącza się katalizator, z przesączu odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość miesza z wodą i z octanem etylu. Warstwę wodną suszy się przez wymrażanie, otrzymując 85 mg żądanego kwasu.

^H-NMR /D₂0/ppm /delta/: 1,3 /s, 3H/, 1,5 /s, 3H/, 4,4 /s, 1H/, 5,0-5,35 /m, 2H/, 5,9 /d, 1H/;

widmo w podczerwieni /KBr/cm^-^: 1620, 1731, 3407.

C. Prowadząc opisany wyżej proces, lecz stosując łącznie tylko 175 mg kwasu m-chloronadbenzoesowego, to jest ilość równomolową w stosunku do produktu otrzymanego sposobem podanym w ustępie A, otrzymuje się mieszaninę odpowiednich sulfotlenków ot i fi ·

Przykład III. Ester allilowy 1,1-dwutlenku kwasu 6-/2-tiazolilo/acetoksymetylopenicyłanowego. 0,5 g /1,29 mmola/ estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu 6-/2-tiazolilo/-hydroksymetylopenicyłanowego acetyluje się za pomocą 0,396 g /3,88 mmola/ bezwodnika kwasu octowego i 0,307 g /3,88 mmola/ pirydyny w 5 ml tetrahydrofuranu, mieszając w pokojowej temperaturze w ciągu 4 godzin, po czym mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu, płucze wodą aż do uzyskania wartości pH 6,0-6,5 i suszy fazę organiczną nad Na₂SO^. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 0,688 g estru podanego w tytule.

¹H-NMR /CDClj/ppm /delta/: 1,52 /s, 3h/, 1,70 /s, 3H/, 2,35 /β, 3H/, 4,4-4,6 /m, 2H/, 4,6-5,0 /m, 3H/, 5,2-6,4 /m, 3H/, 6,65 /d, 1H/, 7,4 /d, 1h/, 7,8 /d, 1H/.

Przykład IV. A. Sól potasowa 1,1-dwutlenku kwasu /6- ,8S/-6-pirymidynylo-2/-hydroksymetylopenicyłanowego.

300 mg /0,79 mmola/ tego estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu 6- cć -/pirymidynylo-2/-hydroksymetylopenicylanowego, który eluuje się Jako pierwszy, rozpuszcza się w 4 ml octanu etylu, dodaje 30 mg tetrakis/trójfenylofosfino/palladu /0/ i 30 mg trójfenylofosfiny i

149 797 miesza w atmosferze azotu, w celu wytworzenia solwatu /5 - 10 minut/. Następnie dodaje się 1,57 ml /0,79 mmola/ 2-etylokapronianu potasowego w octanie etylu, miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 20 minut, odsącza i przemywa osad octanem etylu, otrzymując po wysuszeniu 53 mg stałego produktu barwy żółtej. Przesącz traktuje się eterem dwuetylowym, otrzymując drugą partię produktu w postaci osadu /152 g/. Łączna wydajność wynosi 69 % wydajności teoretycznej.

^H-NMR, 250 fUz, /DMSO-dg/ppm /delta/: 1,33 /s, 3H/, 1,44 /s, 3H/, 3,77 /s, 1H/, 3,95 /dd, J-2, J-6, 1H/, 4,89 /d, J-2, 1H/, 5,1 /d, J-6, 1H/, 6,33 /s, 1H/, 7,48 /t, J-4, 1H/, 8,84 /d, J-4, 2H/.

B. Sól potasowa 1,1-dwutlenku kwasu /6- o6,9R/-6-/pirymidynylo-2/-hydroksymetylopenicylanowego.

300 mg /0,79 mmola/ estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu 6- -/pirymidynylo-2/-hydroksymetylopenicyłanowego, który eluuje się jako drugi, przeprowadza się sposobem opisanym w poprzedzającym ustępie w sól potasową, otrzymując 236 mg produktu /79 % wydajności teoretycznej/ .

¹H-NMR 250 MHz, /DMSO-dg/ ppm /delta/: 1,30 /s, 3H/, 1,42 /s, 3H/, 3,65 /s, 1H/, 4,60 /dd, J-2, J-8, IH/, 4,75 /d, J-2, 1h/, 5,15 /d, J-8, 1H/, 7,47 /t, J-4, 1H/, 8,85 /d, J-4, 2h/.

Przykład V. A. Ester allilowy 1,1-dwutlenku kwasu /6 Λ ,8S/-6-/pirymidynylo-2/acetoksymetylopenicyłanowego. 785 mg /2,1 mmola/ estru takiego jak stosowany w ustępie A przykładu IV rozpuszcza się 4 ml chlorku metylenu, dodaje 0,45 ml /5»6 mmola/ pirydyny i 0,53 ml /5»6 mmola/ bezwodnika kwasu octowego i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 2,5 godzin, po czym rozcieńcza 30 ml chlorku metylenu i ekstrahuje 7 porcjami wody po 60 ml, a następnie suszy nad MgSO^, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 813 mg /92 % wydajności teoretycznej/ związku podanego w tytule.

^H-NMR /CDClj/ppm /delta/: 1,4 /s, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 2,2 /s, 3h/, 4,45 /s, 3H/, 4,45 /dd, 1H/, 4,75 /m, 2H/, 4,95 /d, 1H/, 5,2-5,6 /m, 2H/, 5,7-6,3 /m, 1H/, 6,45 /d, 1H/, 7,35 /t, 1H/, 8,85 /d, 1H/.

B. Ester allilowy 1,1-dwutlenku kwasu /6 «£ ,8R/-6-/pirymldynylo-2-/acetoksymetylopenicylanowego. V sposób analogiczny do opisanego wyżej, przez acetylowanie estru allilowego, takiego Jak stosowany w ustępie B przykładu IV, otrzymuje się podany w tytule związek z wydajnością wynoszącą 88 % wydajności teoretycznej.

¹H-NMR /CDClj/ ppm /delta/: 1,4 /s, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 4,45 /s, 1H/, 4,50 /dd, J-l, 1H/,

4,75 /m, 2H/, 4,8 /d, J-l, 1H/, 5,25-5,6 /m, 2H/, 5,7-6,3 /m, 1H/, 6,4 /d, J-8, 1H/, 7,35 /t, J-6, 1H/, 8,8 /d, J-6, 1H/.

Przykład VI. A. Sól potasowa 1,1-dwutlenku kwasu /6 oC ,8S/-6-pirymidynylo-2/acetoksymetylopenicylanowego. Roztwór 789 mg /1,86 mmola/ estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu /6 ,8S/-6-pirymidynylo-2/-acetoksymetylopenicylanowego w 4 ml octanu etylu poddaje się reakcji opisanej w przykładzie IV, otrzymując 342 mg /43 % wydajności teoretycznej/ soli podanej w tytule. Produkt ten oczyszcza się metodą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej, eluując wodą z acetonitrylem 9:1 i otrzymuje się produkt, którego czystość określona metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej wynosi 85 %.

B. Sól potasowa 1,1-dwutlenku kwasu /6 oC ,8R/-6-/pirymidynylo-2/-acetoksymetylopenicylanowego. Roztwór 666 mg /1,57 mmola/ estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu /6 ©ζ, 8R/ -6-/pirymidynylo-2/-acetoksymetylopenicylanowego poddaje się reakcji opisanej w poprzedzającym ustępie, otrzymując 339 mg /51 % wydajności teoretycznej/ surowego produktu podanego w tytule. Po oczyszczeniu metodą podaną w poprzedzającym ustępie otrzymuje się 162 mg czystego izomeru.

¹H-NMR, 250 MHz, /DMSO-dg/ ppm /delta/: 1,34 /s, 3H/, 1,44 /s, 3H/, 2,17 /β, 3H/, 3,65 /s, 1H/, 4,15 /dd, J-2, J-8, 1H/, 4,97 /d, J-2, 1H/, 6,27 /d, J-8, 1H/, 7,50 /t, J-5, 1H/, 8,85 /d, J-5, 2H/.

Przykład VII. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie V stosując Jako produkty wyjściowe estry o wzorze lc, w którym n oznacza liczbę 2, R¹² i R¹⁶ oznaczają atomy wodoru, R¹ oznacza grupę -CHgCH-Cl·^, a R¹^ ma znaczenie podane w tabeli 1, wytwarza

149 797 się związki o wzorze 1, w którym X, i R, ₉ oznaczają atomy wodoru, R¹ ma wyżej podane znaczę18 ? 13 nie, R oznacza grupę acetylową i R ma znaczenie podane w tabeli 1.

Tabela 1

r-------- R¹³	r—------------- Stereochemia ^C6’ ^c8	r--------- Wydajność %	'ή-ΝΜΕ /CDClj/ppm/delta/
wzór 17	Mieszanina 6-oó , 8S 6- oć , 8R	100	1,43 /s, 3H/, 1,63 /s, 3H/, 2,25 /a, 3H/, 4,51 /m, 2h/, 4,79 /m, 2H/, 5,43 /m, 2H/, 5,98 /m, 1H/, 6,65 /d, 1H/ 7,5 /m, 3H/, 7,98 /s, 1H/, 8,20 /m, 2H/.
r-------- wzór 18	60 : 40 mieszanina 6- , 8S 6- ot , 8R n- -1	69	1.4 /s, 1,8H/, 1,43 /s, 1,2h/, 1,56 /s, 1,2H/, 1,62 /s, 1,8H/, 2,2 /s, 1,2H/, 2,3 /a, 1,8H/, 4,35 /m, 1H/, 4.4 /s, O,6h/, 4,43 /a, 0,4H/, 4,78 /d, 0.6H/, 4,8 /d, 0,4H/, 5,3-5,5 /m, 2h/, 5,8-6,05 /m, 1H/, 6,3 /m, 1H/, 7,45 /d, 1H/, 8,82 /d, 1H/, 9,25 /m, 1H/.
wzór 8	60 : 40 mieszanina 6- cC , 8S 6- ot , 8R _l	66 1-	, ------ - —_T 1,4 /s, 1,8H/, 1,5 /a, 1,2H/, 1,6 /s, 1,8H/, 1,65 /a, 1,2H/, 2,2 /s, 1,2H/, 2,26 /s, 1,8H/, 4,23 /dd, 0,4H/, 4,35 /dd, 0,6h/, 4,4 /s, 0,6h/, 4,45 /a, 0,4H/, 4,68 /m, 2H/, 4,74 /d, 0,6h/, 5,0 /d, 0,4H/, 5,35 /m, 2H/, 5,9 /m, 1H/, 6,45 /m, 1H/, 8,6 /m, 2H/, 8,75 /m, 1H/.
wzór 20 _________J	L_______________1	92 !_________J	- - t ciecz lepka o ciemnozielonej barwie _________________________________________________________

Przykład VIII. Postępując w sposób podany w przykładzie IV, estry 8-acetoksy-3-karbonyloksyall iłowe, opisane w przykładzie VII, przeprowadza się w odpowiadające im sole potasowe o wzorze 1, w którym ma znaczenie podane w tabeli 2, R¹ oznacza atom potasu, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w przykładzie VII.

Tabela 2

R¹³	Stereochemia ^C6’ ^C8	Wydajność % ___________	¹H-NMR/D₂0/ppm /delta/
wzór 18	65 : 35 6-, 8S 6- oó , 8R	surowa 57 oczyszczona X chromatograficznie 21	oczyszczona: 1,45 /a, 3H/, 1,58 /s, 3H/, 1,25 /s, l,05H/ 1,32 /s, 1,95H/, 4,25 /s, O,65H/, 4,28 /s, 0,35H/, 4,37 /dd, 0.65H/, 4,45 /dd,O,35H/, 5,15 /d, O.65H/, 5,2 /d, O.35H/, 6,25 /d, O,65H/, 6,35 /d, 0.35H/, 7,73 /m, 1H/, 8,8 /m, 1H/, 9,15 /m, 1H/
wzór 20 —————————	6 : 1 6- oC , 8S 6- oC , 8R	64	1,44 /s, 3H/, 1,5 /a, 3H/, 1,62 /s, 3H/, 2,2 /s, 0,4h/, 2,24 /s, 2,6h/, 3,8 /s, 3H/, 4,27 /s, 1Ή/, 4,4 /dd, 1H/, 4,9 /d, 1H/, 6,45 /d, 015H/, 6,5 /d, 0.85H/, 7,07 /a, 0,15H/, 7,1 /d, 0.85H/, 7,16 /s, 0.15H/, 7,2 /d, 0.85H/. IR/KBr/: 3409, 1786, 1740, 1620 cm^-1.
wzór 8	30 : 70 6- oć , 8S 6- c< , 8R —---„---------j	84 surowa 43 oczyszczona chromatograf iczuCŁS_______	1,3 /s, 2,1H/, 1,34 /s, 0,9H/, 1,42 /s, 3H/, 2,13 /a, 0,9H/, 2,2 /s, 2,1H/, 3,66 /s, 0,7H/, 3,7 /s, 0,3H/, 4,1 /dd, 0,3H/, 4,95 /d, 0,7H/, 5,07 /d, 0,3H/, 6,24 /d, 0,3H/, 6,36 /d, 0,7H/, 8,7 /a, 2h/, 8,8 /s, 0,7H/, 8,83 /a, 0,3H/ IR/KBr/: 3468, 1781, 1746, 1623 cm^-1

Chromatografia na kolumnie C_1Q, to jest z krzemianu monooktadecylowego π

I

I j

I

J

I

149 797

Przykład IX. A. Ester allilowy 1,1-dwutlenku kwasu 6-bromo-6-/2-tiazolilo/-hydroksymetylopenicylanowego. Roztwór 8,84 g /20 mmoli/ estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu chłodzi się do tempe ratury -78°C, dodaje 7,02 ml /20 mmoli/ bromku metylomagnezowego i miesza w ciągu 5 minut, po czym, nadal w temperaturze -78°C, dodaje się roztwór 2,26 g /20 mmoli/ 2-formylotiazolu w 10 ml tetrahydrofuranu i miesza w ciągu 20 minut· Następnie dodaje się 1,2 ml kwasu octo wego, wlewa mieszaninę do wody i ekstrahuje octanem etylu i chroformem. Połączone wyciągi suszy się nad Na₂S0^ i odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 8,5 g surowego produktu o konsystencji szklistej. Produkt ten oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując chloroformem z octanem etylu 89:11 i otrzymuje się 6,2 g /72 % wydajności teoretycznej/ czystego związku podanego w tytule, będącego jednym izomerem.

^H-NMR /CDCl^/ppm /delta/: 1,4 /s, 3H/, 1,6 /s, 3H/_t 4,0 /bs, 1H/, 4,42 /s, 1H/, 4,6 /d, 2H/, 5,3 /s, 1H/, 5,55 /s, 1H/, 5,1-6,3 /m, 3H/, 7,35 /d, 1H/, 7,75 /d, 1H/.

B. Ester benzylowy 1,1-dwutlenku kwasu 6-bromo-6-/2-tiazolilo/-hydroksymetylopenicyłanowego. Postępując w sposób podany w ustępie A, lecz stosując zamiast estru allilowego ester benzylowy, otrzymuje się związek podany w tytule. Produkt ten, mający konsystencję piany o barwie pomarańczowej, otrzymuje się z wydajnością równą teoretycznej.

Sl-NMR /CDClj/ppm /delta/: 1,32 /s, 3H/, 1,60 /a, 3H/, 4,5 /s, 2H/, 5,2-5,8 /m, 4H/, 7,3 /d, 1H/, 7,4 /a, 5H/, 7,8 /d, 1H/.

C. W sposób opisany wyżej w części A wytwarza się związki o wzorze 1, w którym R i

R¹® oznaczają atomy wodoru, oznacza atom bromu, n oznacza liczbę 2, a R^i R^³ mają znaczenie podane w tabeli 3.

Tabela 3

------—J R¹	R¹³	τ.................. J Wydajność % 1		----------------------------------------------------- Tl-NMR/CDClj/ppm/ /delta/:
- — — —		ΐ
benzyl	wzór 21	1 100		1,25 /a, 3H/, 1,54 /a, 3H/, 4,5 /s, 1H/, 5,02 /a,
		j piana barwy żółtej	2H/, 5,43 /s, 1H/, 5,68 /s, 1H/, 7,32 /m, 7H/,
		1 1		8,00 /m, 2H/
l_		_L __ ____ ,
		r ~
benzyl	wzór 22	J 88		1,4 /2a, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 4,0 /a, 1H/, 4,9 /2,1H/,
		Sciało stałe barwy		5,18 /m, 2H/, 5,5-5,8 /m, 2H/, 7,5 /s, 5H/, 8,0 i
		J żółtej 1		8,5 /2s, 1H/
		L - -
	r
benzyl	wzór 8	; ioo		1,25 /s, 3H/, 1,52 /a, 3H/, 4,45 /s, 0.75H/, 4,52
		1 1		/a, O.25H/, 5,1-5,4 /m, ka/, 7,3 /s, 5H/, 8,6 /m,
		1 1 \|		2H/, 9,0 /m, 1H/
_________			J
a liii	wzór 23	' 38 \|		1,38 /a, 3H/, 1,60 /a, 3H/, 4,38-4,73 /m, 3H/, 5,0-
		1 1 \|		6,0 /m, 5H/, 7,10 /s, IH/, 8,51 /s, 1H/
		.4.------------------

Przykład X. A. Stosując metodę podaną w przykładzie VII, przez acylowanie związków wytworzonych sposobem opisanym w przykładzie IX wytwarza się związki o wzorze 1, 12 1 w którym n oznacza liczbę 2, X, oznacza atom bromu, R oznacza atom wodoru, R oznacza 18 J 13 grupę allilową, R oznacza grupę acetylową, a R ma znaczenie podane w tabeli 4.

Tabela 4 r

i

I

I r

ιΗ¹³

Wydajność %

T* i

I i 2-tiazo

Sin

I

49, bezbarwne kryształy

I

I ^H-NMR/CDClj/ppm /delta/

1,4 /a, 3H/, 1,6 /a, 3H/, 2,25 /s, 3H/, 4,45 /s, 1H/, 4,65 /m, 2h/, 5,4 /a, 1H/, 5,2-6,3 /m, 3H/, 6,7 /a,

149 797

Tabela 4 - c.d.

I--- 1 ________ wzór 23 ! 1H/, 7,4 /d, 1H/, 7,8 /d, 1H/

J ¹⁵C-NMR/CDCl₃/ppm /delta/:

I 18,4, 19,8, 20,4, 60,7, 63,1, 64,4,66,5, 66,9, 73,3, 120,3, 120,4, 130,6 143,6, 163,7, 165,5 166,2, 168,6

I _________________u______-----------------------------------------------59 ! 1,40 /s, 3H/, 1,60 /a, 3H/, 2,25 /s, 3H/, 4,48-4,70 /+21% izomeru/ /m, 3H/, 5,2-6,2 /m, 5H/, 6,92 /s, 1H/, 8,83 /s, 1H/.

J

I

I ł

I

J

B. W sposób analogiczny do opisanego w części A wytwarza się związki o wzorze 1, w któ12 1 rym n oznacza liczbę 2, X, oznacza atom bromu, R oznacza atom wodoru, R oznacza grupę 18 ⁷ 13 benzylową, R oznacza grupę acetylową, a R ma znaczenie podane w tabeli 4a.

Tabela 4a

R¹³ ·	Wydajność %	Si-NMR /CDClj/ppm /delta/
2-tiazolil	r’—--------------- 100, produkty szkliste - „	1,25 /s, 3H/, 1,55 /s, 3H/, 4,50 /s, 0,9H/, 4,55 /s, O,1H/, 5,2 /m, 2H/, 5,40 /s, 0,9H/, 5,57 /s, O,1H/, 6,42 /s, O,1H/, 6,60 /s, 0,9H/, 7,3 /m, 6h/, 7,75 /d, 1H/.
wzór 21 μ	100, piana barwy żółtoporna rań czowej	1,3 /s, 3H/, 1,52 /s, 3H/, 2,25 /s, 3H/, 4,54 /s, 1H/, 5,02 /s, 2H/, 5,52 /s, 1H/, 6,8 /s, 1H/, 7,3 /m, 7H/, 7,9 /m, 2H/
wzór 22	19	1,25 /s, 3H/, 1,5 /s, 3H/, 2,19 /s, 3H/, 3,95 /s, 3H/, 4,4 /s, 1H/, 5,15 /s, 2H/, 5,43 /s, 1H/, 6,3 /s, 1h/, 7,35 /s, 5H/, 7,73 /s, 1H/
-------1 wzór 8	90 3:1 mieszanina izomerów	1,25 /s, 2.25H/, 1,35 /s, 0,85H/, 1,4 /s, 2,25H/, 1,42 /s, 0.75H/, 2,2 /s, 2,25H/, 2,3 /s, O.75H/, 4,45 /s, 0.75H/, 4,55 /s, 0.25H/, 5,1-5,3 /m, 2H/, 5,3 /s, 0,75_H/ 5,6 /s, 0.25H/, 7,25 /s, 0.25H/, 6,4 /s, 0,75H/, 7,3 /m, 5H/, 8,67 /m, 2H/, 9,67 /s, 1H/.

lft

C. Związki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, n oznacza liczbę 2, R oznacza grupę acetylową, oznacza atom bromu, a R¹ i R¹^ mają znaczenie podane w tabeli

4b, można też wytwarzać sposobem podanym w przykładzie IX, acylując mieszaninę reakcyjną przed wyosobnieniem produktu. Postępuje się w ten sposób, że do roztworu 1,0 równoważnika estru 6,6-dwubromopenicylanowego w tetrahydrofuranie dodaje się w temperaturze -78°C 1,3- równoważnika bromku metylomagnezowego w tetrahydrofuranie i miesza w ciągu 5-10 minut, po czym w temperaturze -78°C do -68°C dodaje się 1,3 równoważnika odpowiedniego aldehydu o wzorze R^CHO i miesza w ciągu 30-60 minut, a następnie również w temperaturze -78°C dodaje się 1,3 równoważnika chlorku acetylowego i miesza w ciągu 10 minut. Otrzymaną mieszaninę wlewa się do lodowatej wody, ekstrahuje octanem etylu, suszy wyciąg i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem.

Tabela 4b

R¹		— Γ1 1	Wydajność	j ^H-NMR /CDCl./ppm /delta/	1 1
1	4-2....	1 -i-	3	1________ __ 4_____	------ 1
benzyl	! c₆h₅	Γ 1 1 1	100	! pienisty produkt o barwie żółtej ——I________- ----------------____________	1 1 . _ 1

149 797

Tabela 4b - c.d.

	p —----n	---------------7--------------------------------------------------------
allil	wzór 24	77 olej o barwie żółtej	1,35 /a, 3H/, 1,56 /a, 3H/, 2,22 /a, 3H/, 4,42 /s, 1H/. 4,60-4,74 /m, 2H/, 5,24-5,42 /m, 3h/, 5,79-5,96 /m, 1H/ 6,52 /a, 1H/, 7,32-7,34 /d, 1H/, 8,70-8,74 /d, 1H/, widmo w podczerwieni: 1810, 1760 cm”\ ___ ___ - . T- - - - - ____
allil	wzór 25	59 olej o barwie żółtej -	1,42 /a, 3H/, 1,62 /a, 3H/, 2,28 /a, 3H/, 2,48 /a, 3H/, 4,5 /a, 1H/, 4,6-4,8 /m, 2H/, 5,28-5,47 /m, 2H/, 5,826,0 /a, 1H/, 6,3 /a, 1H/, 6,97 /a, 1H/ Widmo w podczerwieni: 1810, 1760, 1730 cnT^
---— -₁ benzyl	Γ ----η wzór 26	59	1,6 /a, 3H/, 1,8 /s, 3H/, 2,2 /a, 3H/, 2,3 /a, 6h/ 4,4 /a, 1H/, 5,2 /d, 2H/, 5,3 /a, 1H/, 6,4 /a, 1H/, 7,3 /a, 5H/
benzyl	wzór 27	22 __	— -------- _ _—- . ... - - —------₄ 1,22 /a, 3H/, 1,5 /a, 3H/, 2,18 /a, 3H/, 2,42 /a, 3H/, 4,5 /a, lH/, 5,16-5,36 /a, 3H/, 6,18 /s, 1H/, 6,48 /s, 1H/, 7,4 /a, 5H/ ___ ____ - .
— benzyl	- — --1 wzór 25	44 piana barwy żółtej	1,26 /a, 3H/, 1,5 /a, 3H/, 2,2 /a, 3H/, 2,4 /a, 3H/, 4,4 /a, 1H/, 5,16 /d, 2H/, 5,3 /a, 1H/, 6,6 /a, 1H/, 6,8 /a, 1H/, 7,3 /a, 5H/
allil ________j	wzór 28 1 __________1	36 1 1---------------J	1,40 /a, 3H/, 1,60 /a, 3H/, 2,27 /a, 3H/, 2,65 /a, 3H/, 4,20-4,8 /m, 3H/, 5,1-6,2 /m, 4H/, 6,41 /a, 1H/. Widmo w podczerwieni: 1815, 1760 cm”l. 1---------------------------------------------------------

Przykład XI. A. Ester benzylowy 1,1-dwutlenku kwasu 6- F -/tiazolilo-2/acetoksymetylopenicylanowego. Do roztworu 74,6 g /134 mmola/ estru benzylowego 1,1-dwutlenku kwasu 6-bromo-6-/tiazolilo-2/-acetoksymetylopenicylanowego w 850 ml benzenu dodaje się 43,99 g /151,2 mmola/ wodorku trój-n-butylocyny i mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5,5 godziny, po czym pozostawia przez noc. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w heksanie i ekstrahuje 2 porcjami po 260 ml acetonitrylu. Wyciągi odparowuje się, pozostałość miesza z eterem dwuetylowym, odsącza osad i przemywa go eterem, otrzymując 33,28 g bezbarwnych kryształów, przesącz odparowuje się do sucha, pozostałość rozpuszcza w benzenie, dodaje 10 g trój-n-butylocyny i postępując dalej w sposób wyżej opisany otrzymuje się drugą partię produktu w ilości 2,8 g. Łączna wydajność wynosi 56,3 % wydajności teoretycznej.

Pierwszą partię produktu chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując chloroformem z octanem etylu 9:1. Czyste frakcje odparowuje się, pozostałość miesza z mieszaniną eteru dwuetylowego z octanem etylu 4:1, odsącza, przemywa eterem i suszy, otrzymując 22,6 g stałego produktu o barwie białej.

¹H-NMR /CDClj/ppm /delta/: 1,25 /s, 3H/, 1,53 /s, 3H/, 2,1 /s, 3H/, 4,58 /s, 1H/, 4,80 /d, 1H/, 5,2 /dd, 1H/, 5,22 /q, 2H/, 6,75 /d, 1H/, 7,35 /s, 5H/, 7,4 /d, 1H/, 7,8 /d, 1H/.

¹⁵C-NMR /CDClj/ppm /delta/: 17,7, 19,9, 20,5, 45,5 , 63,06, 64,5, 68,1, 121,8, 128,9, 134,3, 142,6, 164,6, 166,2, 170,5.

B. Przez odbromowywanie, prowadzone sposobem opisanym w poprzedzającym ustępie, pozostałych związków podanych w przykładzie X wytwarza się związki o wzorze ld, w którym R^a i R¹^ mają znaczenie podane w tabeli 5.

149 797

Tabela 5

R benzyl wzór 21 benzyl wzór 22 benzyl wzór 8 a liii wzór 23 allil wzór 24 allil wzór 25 benzyl wzór 26 benzyl wzór 27 benzyl wzór 25 allil wzór 28

Wydajność % stały produkt barwy żółtej olej /izomer silniej polarny/ olej barwy żółtej temperatura topnienia 194,5195,5 u jeden izomer bezbarwne ciało stałe

3:1 mieszanina izomerów ¹H-NMR /CDCl^/ppm /delta/:

1,3 /s, 3H/, 1,55 /s, 3H/, 2,19 /s, 3H/, 4,5 /s, 1H/, 4,69 /d, 1H/, 5,2 /m, 3H/ 6,79 /d, 1H/, 7,32 /m, 7H/, 7,9 /m, 2H/.

1,29 /s, 3H/, 1,55 /s, 3H/, 2,10 /s, 3H/, 4,03 /s, 3H/, 4,5 /s, 1H/, 4,78 /d, 1H/, 4,87 /dd, 1H/, 5,25 /q, 2H/, 6,53 /d, 1H/, 7,38 /s, 5H/, 7,89 /s, 1H/

1,3 /s, 3H/, 1,55 /s, 3H/, 4,45 /s, 1H/, 4,6-5,1 /m, 2 H/, 5,2 /m, 2H/, 6,6 /dd, 1H/, 7,35 /s, 5H/, 8,6 /m, 2H/, 8,83 /m, 1H/

1,44 /s, 3H/, 1,62 /s, 3H/, 2,10 /s, 3H/, 4,51 /s, lH/, 4,60-4,80 /m, 2H/, 4,89-4,91 /d, 1H/, 5,26-5,42 /m, 3H/, 5,86-5,99 /m, 1H/, 6,88-6,92 /d, 1H/, 8,82 /m,lH/ Widmo w podczerwieni: 1795, 1750

Izomer silniej polarny: 5,84-6,00 /m, 1H/, 6,28-6,42 /m, 2H/, 6,62-6,77 /d, 1H/, 7,58-7,48 /d, 1H/, 8,648,70 /d, 1H/.

Białe kryształy.

Widmo w podczerwieni /KBr/: 1807, 1760 cm’¹

1,46 /s, 5H/, 1,64 /s, 3H/, 2,14 /s, 5H/, 2,48 /s, 5H/

4.5 /s, 1H/, 4,6-4,9 /m, 5H/, 5,2-5,26 /dd, 1H/, 5,55.6 /m, 2H/, 5,86-6,1 /m, 1H/, 6,7 /d, 1H/, 7,0 /s,

1H/

Widmo w podczerwieni: 1810, 1760 cm¹

1,3 /s, 3H/, 1,58 /s, 3H/, 2,12 /s, 3H/, 2,36 /d, 6H/, 4,5 /s, 1H/, 4,75 /d, 1H/, 5,2-5,4 /dd, 3H/, 6,6 /d, 1H/, 7,4 /s, 5H/

1,23 /s, 3H/, 1,55 /s, 3H/, 2,1 /s, 3H/, 2,4 /s, 3H/,

4.5 /s, 1H/, 4,8 /dd, 1H/, 5,25 /q, 1H/, 6,15 /s, 1H/,

6.5 /d, 1H/, 7,4 /s, 5H/

1,3 /s, 3H/, 1,58 /s, 3H/, 2,14 /s, 3H/, 2,48 /s, 3H/, 4,52 /s, 1H/, 4,8 /d, 1H/, 5,16-5,36 /AB kwartet i dd, 3H/, 6,7 /d, 1H/, 7,0 /s, 1H/, 7,4 /s, 5H/

1,37-1,40 /d, 3H/, 1,58-1,60 /d, 3H/, 2,12-2,14 /d, 3H/, 2,58 /s, 3H/, 4,48 /s, 1H/, 4,58-4,88 /m, 4h/, 5,24-5,46 /m, 2H/, 5,82-6,00 /m, 1H/, 6,64-6,67 /d, O.75H/, 7,05-7,08 /d, 0.25H/

Widmo w podczerwieni: 1810, 1765 cnT^

Przykład XII. A. Prowadząc reakcję uwodorniania w obecności palladu na węglu

Jako katalizatora, podane wyżej estry benzylowe przeprowadza się w odpowiadające im kwasy Η 1 β karboksylowe o wzorze le, w którym R oznacza atom wodoru, R ° oznacza grupę acetylową, a

149 797

Η¹⁵ znaczenie podane w tabeli 6.

Tabela 6

Wydajność, %

2-tiazolil wzór 21 wzór 8 wzór 26 wzór 27 wzór 25 ___ stały produkt o barwie białej, topniejący z objawami rozkładu w temperaturze 145-155°C ί Sl-NMR/DMSO-dg lub DgO/ppm/delta/ .4--------------------------------------------------! 1,45 /s, 3H/, 1,53 /s, 3H/, 2,10 /s, 3H/, 4,48 i /s, 1H/, 5,0 /dd, 1H/, 5,41 /d, 1H/, 6,59 /d, j 1H/, 7,91 /m, 2H/.

¹³C-NMR: 17,1036, 19,3736 , 20,2771, 53,2954,

J 62,5971, 62,8347, 63,3676, 64,5698, 122,6881,

142,4252, 164,3975, 167,8111, 168,7027, 170,8035 ———--------------— —-----------------• 1,53 /s, 3H/, 1,65 /s, 3H/, 2,17 /s, 3H/, 4,54 I /s, 1H/, 4,87 /d, 1H/, 5,13 /dd, 1H/, 6,82 /d,

J 2H/, 7,88 /d, 1H/, 8,07 /d, 1H/, 9,20 /bs, 1H/ j ¹³C-NMR: 17,6, 20,09, 20,5, 54,5, 121,9, 123,4, } 126,1, 126,6, 135,3, 151,6, 166,6, 169,2, 169,3, j 170,6 . I___________________ _ ___ _ ______ _ _ _ _ __ ___ _ ____

J /0,0/ 1,45 /a, 3H/, 1,57 /s, 3H/, 2,15 /β, 3H/,

J 4,33 /a, 1H/, 5,24 /d, 1H/, 4,75-5,2 /----1H/ i zablokowany pikiem D₂0/, 6,55 /d, 1H/, 8,65-8,8 { /m, 2H/, Widmo w podczerwieni /KBr/: 3416, 1785, ! 1618 cm^-1.

I

J ¹³C-NMR: 17,6, 19,8, 20,4, 54,4, 64,1, 65,7, 68,1, j 144,2, 145,2, 145,5 151,2, 172,7, 172,8 f 1,48 /a, 1H/, 1,55 /a, 3H/, 2,15 /a, 3H/, 2,28 /a, i 3H/, 2,32 /a, 3H/, 4,3/s, 1H/, 4,85 /dd, 1H/, 5,2 ! /d, 1H/, 6,6 /d, 1H/.

J Widmo w podczerwieni /KBr/, 1787, 1626, 1618 cnT^

I

I_______________________________________-___________

J 1,48 /a, 3H/, 1,6 /a, 3H/, 2,2 /s, 3H/, 2,46 /a, ! 3H/, 4,35 /a, 1H/, 5,2 /d, 1H/, 6,4 /a, 1H/, 6,55 ! /d, 1H/, j Widmo w podczerwieni /KBr/: 1791, 1692, 1631 cm^-1 l_______________________ ! 1,5 /3, 3H/, 1,6 /a, 3H/, 2,2 /a, 3H/, 2,45 j /s, 3H/, 4,35 /a, 1H/, 4,9 /dd, 1H/, 5,25 /d, 1H/, ! 6,7 /d, 1H/, 7,3 /a, 1H/,

J Widmo w podczerwieni /KBr/: 1787, 1657, 1626 ! cm^-l

I

L..................................................J

B. 1,1-dwutlenek kwasu 6- -/tiazolilo-2/-acetoksymetylopenicyłanowy, otrzymany sposobem podanym w ustępie A, przeprowadza się w sól potasową, /R^b oznacza atom potasu/ działając na wodną zawiesinę tego kwasu równomolową ilością wodorowęglanu potasowego w środowisku wodnym. Produkt oczyszcza się metodą średniociśnieniową chromatografii cieczowej na kolumnie z krzemianu oktadecylowego, eluując wodą z acetonitrylem 9:1· Sól potasową otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 60 % wydajności teoretycznej.

^i-NMR /DMSO-dg/ppm /delta/: 1,37 /s, 3H/, 1,48 /s, 3h/, 2,07 /a, 3H/, 3,80 /s, 1H/, 4,92 /dd, IH/, 5,12 /d, 1H/, 6,55 /d, 1H/, 7,09 /m, 2H/. Widmo w podczerwieni /KBr/: 5454, 1780, 1650 cm¹.

149 797

Przykład XIII. A. Sól potasowa 1,1-dwutlenku kwasu 6-bromo-6-/tiazolilo-2/acetoksymetylopenicylanowego. 96 mg /0,2 mmola/ estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu 6bromo-6-/tiazolilo-2/-acetoksymetylopenicyłanowego, otrzymanego sposobem podanym w przykładzie X, poddaje się w ciągu 10 minut reakcji z tetrakis/trójfenylofosfino/palladem/o/, trójfenylofosfiną i 2-etylokapronianem potasowym, w środowisku octanu etylu i w atmosferze azotu, po czym odsącza. Otrzymuje się 46 mg /48 % wydajności teoretycznej związku podanego w tytule, w postaci produktu stałego o barwie żółtej.

¹H-NMR/D₂0/ppm /delta/: 1,45 /s, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 4,4 /s, 1H/, 5,55 /s, lH/, 6,85 /s, 1H/, 7,72 /d, 1H/, 7,86 /d, 1H/.

B. Sól potasowa 1,1-dwutlenku kwasu 6-bromo-6-/tiazolilo-2/-hydroksymetylopenicyłanowego. W sposób analogiczny do opisanego w ustępie A, 220 mg estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu 6-bromo-6-/tiazolilo-2/-hydroksymetylopenicylanowego wytworzonego sposobem podanym w przykładzie X, przeprowadza się w toku reakcji prowadzonej w ciągu 20 minut w sól podaną w tytule. Produkt otrzymuje się w postaci ciała stałego o barwie bladoźółtej, z wydajnością wynoszącą 52% wydajności teoretycznej.

/DMSO-dg/ppm /delta/: 1,35 /s, 3H/, 1,47 /s, 3H/, 3,75 /s, 0,4h/, 3,83 /s, 0,6h/,

5,3 /d, 0,4h/, 4,32 /d, 0,6h/, 5,45 /s, 0,6h/, 5,5 /s, 0,4h/, 7,6-8,0 /m, 2H/.

Widmo w podczerwieni /κ&τ/ cm^-^, 3442, 1794, 1633.

Przykład XIV. Sól potasowa kwasu /6 (5 , 6S/-6-/tiazolilo-2/-hydroksymetylopenicylanowego. A. Ester allilowy kwasu 6-bromo-6-/tiazolilo-2/-hydroksymetylopenicyłanowego. Do roztworu 9»971 g /24,99 mmola/ estru allilowego kwasu 6,6-dwubromopenicyłanowego w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze -78°C i w atmosferze azotu 8,77 ml /24,99 mmola/ 2,85m roztworu bromku metylomagnezowego w tetrahydrofuranie i miesza w ciągu 15 minut, po czym dodaje się roztwór 2,824 g /24,99 mmola/ 2-formylotiazolu w 5 ml tetrahydrofuranu i miesza dalej w temperaturze -78°C w ciągu 20 minut. Następnie dodaje się 1,45 ml /24,99 mmola/ lodowatego kwasu octowego, miesza w ciągu 10 minut i pozostawia mieszaninę wlewa się do wody, ekstrahując 2 porcjami po 250 ml octanu etylowego, połączone wyciągi płucze 2 porcjami po 250 ml wody, suszy nad MgSO^ i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 10,56 g oleistej pozostałości o barwie pomarańczowej. Produkt ten chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując chloroformem z octanem etylu 9:1 i otrzymuje się 4,54 g stałego produktu o barwie żółtej, będącego mieszaniną izomerów oraz 0,445 g produktu pienistego o barwie żółtej, będącego tylko izomerem silniej polarnym. Łączna wydajność wynosi 46% wydajności teoretycznej. Produkt o konsystencji piany wykazuje ¹H-NMR /CDCl^/ppm /delta/: 1,56 /s, 3H/, 1,76 /s, 3H/, 4,60 /s, 1H/, 4,7 /m, 2H/, 4,9-6,4 /m, 6H/, 7,45 /m, 1H/, 7,8 /m, 1H/.

B. Ester allilowy kwasu 6- (2> -/tiazolilo-2/-hydroksymetylopenicylanowego. 200 mg /0,462 mmola/ izomeru silniej polarnego o powyżej opisanego procesu rozpuszcza się w 1 ml benzenu, dodając 0,185 ml /0,695 mmola/, to jest 1,5 równoważnika/ wodorku trój-n-butylocyny w benzenie i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin, po czym pozostawia na noc w temperaturze pokojowej. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w acetonitrylu, płucze heksanem, odparowuje do małej objętości i chromatografuje na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując chloroformem. Otrzymuje się 75 mg /45% wydajności teoretycznej/ produktu podanego w tytule.

¹H-NMR/CDCl₃/ppm/delta/: 1,65 /s, 3H/, 1,87 /s, 3H/, 3,8-4,4 /m, 1H/, 4,05-4,3 /dd, 1H/, 4,65 /s, 1H/, 4,78 /m, 2H/, 5,3-5,6 /m, 2H/, 5,6-6,3 /m, 3H/, 7,45 /m, 1H/, 7,85 /m, 1H/.

C. 75 mg /0,206 mmola/ produktu wytworzonego sposobem podanym w ustępie B przeprowadza się w sól potasową, otrzymując 58 mg /80% wydajności teoretycznej/ produktu w postaci ciała stałego o barwie żółtej.

^-NMR, 300 MHz, /D₂0/ ppm /delta/: 1,36 /s, 4h/, 1,55 /s, 3H/, 4,13 /dd, 1H/, 4,18 /s,

1H/, 5,32 /d, 1H/, 5,41 /d, in/, 7,56 /d, 1H/, 7,60 /d, 1H/.

149 797

Przykład XV. A. Postępując w sposób podany w przykładzie XIV część A, lecz stosując zamiast 2-fonnylotiazolu aldehydy o wzorze R^CHO, w którym R^ ma znaczenie podane w tabeli 7, wytwarza się związki o wzorze 1, w którym X, oznacza atom bromu, n oznacza

12 18 ⁷ 13 liczbę zero, R^x oznacza rodnik C^CH-C^, R i R oznaczają atomy wodoru i R ma znaczenie podane w tabeli 7.

T a b e 1 a 7

Wydajność % ____1__ wzór 8

20, izomer A, kryształy, barwy białej 13, izomer B olej barwy żółtej wzór 29

25, /izomer A, 8S/

Sl-NMR/CDClj/ppm /delta/ ________________3______________________________

Izomer A: 1,46 /s, 3H/, 1,64 /s, 3H/, 4,42 /d, 1H/, 4,50 /s, 1H/, 4,64 /m, 2H/, 5,265,50 /m, 3H/, 5,84 /s, 1H/, 5,8-6,0 /m, 1H/, 8,58 /d, 2H/, 8,9 /s, 1H/.

¹³C-NMR/CDC1₃/: 26,4, 32,5, 54,4, 66,1, 69,8, 70,9, 73,7, 74,9, 119,6, 131,0, 143,0 144,3, ,6, 152,1, 166,8, 167,8 pp.

Izomer B: 1,45 /s, 3H/, 1,63 /s, 3H/, 4,56 /s, 1H/, 4,65 /m, 2H/, 5,1-5,5 /m, AH/, 5,66,0 /m, 1H/, 5,91 /s, 1H/, 8,57 /m, 2h/, 8,78 /m, lH/.

¹³C-NMR/CDC1₃/: 26,27, 32,57, 64,30, 66,19, 69,94, 70,77, 72,38, 74,73, 119,70, 130,98, 143,30, 144,57, 144,70, 152,04, 166,99,

167,99 pp.

1,52 /s, 3H/, 1,70 /s, 3H/, 4,64 /s, 1h/,

4,72 /m, 2H/, 4,86 /d, 1H/, 5,34-5,48 /m, 3h/,

5,91 /s, 1H/, 5,92-6,05 /m, 1H/, 7,39 /t, 1H/,

8,87 /d, 2H/.

wzór 29

40, izomer B /8R/ wzór 17

83, piana

1,52 /s, 3H/, 1,71 /s, 3H/, 4,61 /s, 1h/,

4,72 /m, 2H/, 4,98 /d, lH/, 5,30-5,52 /m, 3H/, 5,90-6,04 /m, 1H/, 6,10 /s, 1H/, 7,40 /t, 40/ /t, 1H/, 8,85 /d, 2H/.

1,49 /s, 3H/, 1,69 /s, 3H/, 3,56 /d, 0,7H/, 3,89 /d, 0:3H/, 4,7 /m, 3H/, 5,5 /m, 3H/, 5,9 /m, 2H/_f 7,53 /m, 3H/, 8,14 /m, 3h/.

wzór 21 surowa mieszanina izomerów

Stosowany dalej bez oczyszczania wzór 30 wzór 31 wzór 32

Stosowany dalej bez oczyszczania

Stosowany dalej bez oczyszczania wzór 33 wzór 34

Olej o barwie pomarańczowo czerwonej, stosowany dalej bez oczyszczania

Olej o barwie żółtej, stosowany dalej bez oczyszczania

149 797

Tabela 7 - c.d.

Γ’ i

wzór 35

Olej o barwie pomarańczowej, stosowany dalej bez oczyszczania wzór 19

100%

Olej o barwie pomarańczowej, stosowany dalej bez oczyszczania wzór 20

Olej o ba iwie złotej, stosowany dalej bez oczyszczania wzór 36 i i I I a

Olej o barwie złotej, stosowany dalej bez oczyszczania wzór 37 | !

Olej o barwie złotej, stosowany dalej bez oczyszczania wzór 38

Mieszanina izomerów 3 _r 5-dwumetylo 1 3,6-dwumetylo, stosowana dalej bez oczyszczania wzór 39 wzór 40

Produkt szklisty o barwie pomarańczowej, stosowany dalej bez oczyszczania

B. Przez odbromowanie związków podanych w części A metodą opisaną w części B przykładu XIV, otrzymuje się związki o wzorze lf, w którym R¹^ ma znaczenie podane w tabeli 7a·

Tabela 7a

R¹³	1 1 1 1	Wydajność % konsystencja produktu	—A. 1 1 1 1 1 1 A.	^J-NMR/CDClj/ppm /delta/
_ 1______	1 1	2	i 1	____________3 _ _ _ _________ __________
ł“ —— - wzór 8 z	—T“ 1	57	— T‘ 1 1 1	1,5 /m, 3H/, 1,7 /a, 2H/, 4,05 /dd, 1H/, 4,35 /a, 1H/,
izomeru A,8S	1 1 1	olej	1 1 \|	4,5 /d, 1H/, 4,65 /m, 2H/, 5,25-5,45 /m, 3H/, 5,55 /d,
	1 1 _ 1		1 1 —X,	1H/, 5,9-6,0 /m, 1H/, 8,6 /m, 2H/, 8,85 /b, 1H/
wzór 8 z	ł 1 s	59	1 1 1 1	1,5 /a, 3H/, 1,8 /s, 3H/, 4,15 /dd, 1H/, 4,25 /ba, 1H/,
izomeru B,8S	1 1		1 1	4,55 /a, 1H/, 4,7 /b, 2H/, 5,2-6,2 /m, 5H/, 8,67 /ba,
	1 1 1		1 1 1	2H/, 9,00 /ba, 1H/
wzór 29 z	1 1 1	35	1 1 1	1,51 /a, 3H/, 1,74 /a, 3h/, 4,01 /dd, 1H/, 4,44 /d,
izomeru	1 1 1	olej	1 1 1	1H/, 4,60 /a, 1H/, 4,70 /d, 2H/, 5,40 /m, 3H/, 5,60
A,8S	1 1 1 1		1 1 1 - -i-	/d, 1H/, 5,96 /m, 1H/, 7,34 /t, 1H/, 8,80 /d, 2H/
wzór 29 z	1 1 I	65	1 1 1	1,52 /a, 3H/, 1,78 /a, 3H/, 4,23 /m, 2H/, 4,64 /a,
izomeru	1 1		1 1	1H/, 4,71, /d, 2H/, 5,30-5,46 /m, 3H/, 5,53 /d, 1H/,
B, 8R	1 1 1 \|		1 1 1 1	5,90-6,04 /m, 1h/, 7,34 /t, 1H/, 9,85 /d, Ά/.
wzór 17	1 \|	100	1 1 I	1,47 /a, Si/, 1,67 /a, 3H/, 4,16 /m, 2H/, 4,64 /b, 3H/,
I..------------	1 1 1 -2-		1 1 1 --X.	5,47 /b, 4H/, 5,94 /m, 1H/, 7,43 /b, 3H/, 8,02 /m, 3H/.

149 797

Tabela 7a - c.d.

wzór 21 /qr/ bez oczyszczania wzór 21 /8S/ po oczyszczeniu wzór 30 j 1,42 /s, 3H/, 1,7 /s, 3H/, 4,4 /d, J=4 i 8,1H/, ! 4,5 /s, 1H/, 4,65 /m, 2H/, 5,2-6,5 /m, 5H/, 5,6 J /d. J«4, 1H/, 5.6 /d, J=8, 1H/, 7,2-7,6/m,2H/,

[ _______________ ! 1,45 /s, 5H/, 1,55 /s, 5H/, 4,15 /d, 1H/, 4,5 | /s, 1H/, 4,65 /m, 2h/, 5,2-6,4 /ra, 5H/, 7,2-7,6 ! /m, 2H/, 7,8-8,2 /m, 2H/.

ί------------------------------------------------’ Stosowany dalej bez oczyszczania wzór 31

Stosowano dalej bez oczyszczania wzór 32 pianisty,barwa złota

1,3 /s, 3H/, 1,54 /s, 3H/, 3,68 /s, 3H/, 4,42 /s, lH/, 4,56 /m, 2H/, 5,1-5,4 /m, 3H/, 5,48 /d, 1H/, 5,76-5,94 /m, 1H/, 7-7,3 /m, 3H/, 7,54 /d, 1H/ wzór 33 mieszanina izome-i rów 5 /6 ,8R/ /6 ,8S/ wzór 34 ! /6 , 8R/ wzór 35 olej barwy zło tej /6 β , es/

I

I i

I

I •l·

I

I +

I

I κι

I

I s

Izomer 8R

1,40-1,55 /m, 6h/, 1,75 /s, 3H/, 4,1-4,4 /m, 2H/, 4,52 /m, 2H/, 4,6 /dd, 1H/ 4,7 /d, 2H/, 5,2-5,5 /m, 3H/, 5,8-6,1 /m, 1H/, 7,2-7,5 /m, 3h/, 7,7-7,9 /m, 1H/.

Izomer 8S

1,4-1,55 /m, 6H/, 1,64 /s, 3H/, 4,14 /q, 1H/, 4,42 /q, 1H/, 4,5 /s, 1H/, 4,64 /m, 2H/, 5,2-5,5 /m, 2H/, 5,9 /d, 1H/, 5,8-6,0 /m, 1H/, 7,1-7,4 /m, 3H/, 7,65 /m, 1H/

0,93 /t, 3H/, 1,5 /s, 3H/, 1,7 /s, 3H/, 1,87 /m,

2H/, 4,0-4,4 /m, 2H/, 4,4-4,6 /m, 2H/, 4,68 /d, 2H/,

5.2- 5,5 /m, 3H/, 5,7 /m, 1H/, 5,84-6,00 /ra, 1H/,

7.2- 7,3 /m, 3K/, 7,66-7,8 /m, 1H/ w^rzór 21

I

I »I

I

1,0 /t, 3H/, 1,40 /s, 3H/, 1,64 /s, 3H/, 1,9 /m, 2H/, 4,05 /m, 1H/, 4,3 /ra, 1H/, 4,5 /s, 1H/, 4,6-4,7 /m, 3H/, 5,2-5,4 /m, 4h/, 5,6 /d, 1H/, 5,84-6,00 /m, lH/, 7,1-7,3 /m, 3'ri/, 7,6 /m, 1H/

1,44 /s, 3H/, 1,64 /s, 3HZ, 4,3 /dd, 1H/, 4,65 /s, 1H/, 4,56 /d, 2H/, 5,2-5,6 /m, 3H/, 5,62 /d, lH/, 5,8-6,1 /m, 1H/, 7,32-7,42 /m, 2’ , 7,52-7,64 /m, 1H/, 7,7-8,2 /m, 1H/ mieszanina izomerów wzór 20

----------------— ·—_H

	13	! 1,38	/s,	2,4h/,	1,48 /s, 0,6h/, 1,6 /s, 2,4n/,
olej	barwy zło-	! 1,67	/s,	0.6HZ,	3,7 /s, 0,6H/, 3,74 /s, 2,4h/,
tej 4:1 miesza-	i 4,12	/dd,	, 0,2H/,	, 4,34 /dd, 0,8H/, 4,4 /s, 0,2H/,
nina		! 4,44	/s,	0.8H/,	4,63 /m, 2H/, 5,1-5,36 /m, 3,2H/,
/6 β	, 83/ 1	[ 5,42	/d,	0,8H/,	5,8-6,0 /m, 1H/, 6,8-7,3 /m, 2H/.
/6 p,	, 8R/	i 1

i24

149 797

Tabela 7a - c.d.

1 1 2 { 3 ....... J
wzór 36 j 27 j } /6 , 8S/ } 1,3 /a, 3H/, 1,56 /a, 3H/, 3,0 /a, 3H/, 4,45 /a, X/, } j 4,6 /β, 2H/, 4,66 /dd, 1H/, 5,0 /d, 1H/, 5,2-5,4 j j /β, 2H/, 5,4 /d, 1H/, 5,8-6,0 /b, lH/, 6,76 /a, 1H/, ! S 7,1-7,5 /β, X/, 7,5-7,7 /β, 2H/ a a
____________-	i i ! 13 J 1,5 /a, 3H/, 1,68 /a, 3H/, 3,28 /a, 3H/, 4,36 j / 6 (fe , 8R/ 1 /dd, 1H/, 4,44 /a; 1H/, 4,66 /a, 2H/, 5,14 /d, 1H/, j 5,24-5,5 /β, 2H/, 5,7 /d, 1H/, 5,8-6,0 /b, lH/, ! j 6,9 /a, 1H/, 7,2-7,5 /β, 3H/, 7,6-7,8 /b, 2h/
1 a wzór 37 a i a a a i t : a i a 1 a a ! ! a a a 1 i a - r——i	- ----- -- - - ----- . 18 1,3 /a, 3H/, 1,58 /a, 3H/, 2,25 /a, 3H/, 2,3 /a, /6 (fe , 8S/ } 3H/, 3,65 /a, 3H/, 4,45 /a, 1H/, 4,54 /dd, 1H/, ( 4,6 /β, 2H/, 5,2-5,4 /β, 3H/, 5,48 /d, 1H/, 5,8-6,0 J ' /b, 1H/, 6,77 /a, 1H/, 7,26 /d, 1H/, j i 16 { 1,44 /a, 3H/, 1,62 /a, 3H/, 2,18 /a, X/, 2,26 j /6 ft , 8R/ ί /a, 3H/, 3,62 /β, 3H/, 4,34 /a, 1H/, 4,4 /dd, 1H/, j j 4,6 /d, 2H/, 5,2-5,4 /b, SH/, 5,44 /d, 1H/, 5,8- } ί \| 6,0 /b, 1H/, 6,88 /a, 1H/, 7,24 /, 1H/. j ---------------------4----------------------------------------------------·

| wzór 39

I ł

I I I

3?6-}

-* - I

I

I a i a a a a a a a a a a a a a

-4a a i a a a a a

I a a a a a a a a a a a i

9.6 dwa Izomery /6 , 8S/ oraz 14 dwa izomery /6 , 8R/ /6 ,8S/ /6 fi , 8R/ a wzór 40 a

a a

a i

a a

u24 /6 (fe , 8S/ /6 (fe , 8R/

Izomery 8S:

1,42 /β, 3H/. 1,68 /a, 3H/, 2,46 /a, 1,5H/, 2,5 /a, 1,5H/, 3,82 /a, 3H/, 4,52 /a, 3H/, 4,6 /2dd, 1H/, 4,7 /b, ffl/, 5,2-5,7 /b, 4h/, 5,8-6,05 /b, 1H/, 7,0-7,3 /m, 2H/, 7,4-7,7 /m, 1H/.

Izomery 8R:

1,44 /a, 3H/, 1,64 /a, 3H/, 2,32 /a, 1,5H/, 2,4 /a, 1,5H/, 3,6 /a, 1,5H/, 3,64 /a, 1,5H/, 4,36 /a, 1H/, 4,4 /dd, 1H/, 4,6 /m, 2H/, 5,2-5,5 /m, 4h/, 5,8-6,0 /m, 1H/, 6,8-7,2 /m, 2H/, 7,27,6 /m, 1H/.

1,32 /a, 3H/, 1,58 /β, 3H/, 3,66 /a, 3H/, 3,78 /a, X/, 4,46 /a, 1H/, 4,52 /dd, 1H/, 4,6 /d, 1H/, 5,2-5,4 /m, 3H/, 5,5 /d, 1H/, 5,8-6,0 /m, 1H/, 6,48 /d, 1H/, 6,86 /dd, 1H/, 7,43 /d, lH/

1,46 /β, 3H/, 1,66 /a, 3H/, 3,66 /a, 3H/, 3,8 /a, 3H/, 4,4 /a, 2H/, 4,64 /d, 2H/, 5,2-5,4 /m, 3H/, 5,62 /d, 1H/, 5,82-6,0 /m, 1H/, 6,58 /d, 1H/, 6,8 /dd, 1H/, 7,5 /d, 1H/

1,28 /β, 3H/, 1,54 /β, 3H/, 3,68 /β, X/, 3,72 /a, X/, 4,4 /β, 1H/, 4,52 /dd, 1H/, 4,56 /b, 2H/,

5.1- 5,4 /m, 3H/, 5,48 /d, 1H/, 5,75-5,9 /b, lH/, 6,8 /dd, 1H/, 6,96-7,1 /b, 1H/, 7,28 /a, 1H/.

1,46 /β, X/, 1,66 /β, 3H/, 3,7 /a, 3H/, 3,8 /a, 3H/, 4,4 /a, 1H/, 4,4 /dd, 1H, 4,64 /d, 2H/,

5.2- 5,4 /β, 2H/, 5,4 /d, 1H/, 5,5 /d, 1H/, 5,8-6,0 /b, 1H/, 6,8-7,0 /β, 1H/, 7,1-7,25 /b, 1H, 7,28 ./•i.iH/i__________________________________________

149 797

C. Poddając estry allilowe, opisane w ustępie B, reakcji podanej w przykładzie XIII A, otrzymuje się sole potasowe o wzorze lg, w którym R¹³ ma znaczenie podane w tabeli 7b.

Tabela 7b

13 i Wydajność ί Stereo- ^K ! %. Konsy- ’ chemia J stencja j C_Q } produktu J	T“““—.»<---------------------------“ ‘----------, ¹H-NMR/DMS0-d₆/ppm/ /delta/: i
¹ _j 2 p	_ _π 4_
wzór 8 j 75 J 8R izomer A ! ! 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1	1,46 /s, 5H/, 1,56 /s, 3H/, 3,76 /s, 1h/, 4,13 /dd, J 1H/, 505 /d, 1H/, 5,4 /d, 1H/, 8,58 /d, 2h/, 8,72 ! /s, 1H/. ! Widmo w podczerwieni /KBr/: 3478, 1761, 1607 ce^ ·
1 1 wzór 8 ! 82 J 8S 1 1 izomer B j J 1 1 1 1	1,42 /s, 3H/, 1,65 /s, 3H/, 4,25 /s, 3H/, 4,27 /dd, j 1H/, 5,3 /d, 1H/, 5,35 /d, 1H/, 8,6-8,7 /m, 2h/, 8,8 j /m, IH/. ! μ __ j.
1 -[ wzór 29 94 j 8S A 1 1 izomer A ι i 1 1 1 1 1 1	/D₂0/: 1,32 /s, 3H/, 1,54 /s, 3H/, 4,18 /s, IH/, 4,14-; 4,19 /m, IH/, 5,19 /d, IH/, 5,25 /d, IH/, 7,45 /t, ! IH/, 8,75 /d, 2H/
wzór 29 ’ 95 J 8R izomer B ' ' 1 1 1 1 1 1	/D₂0/: 1,44 /s, 3H/, 1,58 /s, 3H/, 4,12 /s, IH/, 4,18 J /n, IH/, 5,22 /d, 1h/, 5,49 /d, IH/, 7,46 /t, IH/, 8,75 /d, 2H/ J
wzór 17 ' 97 ' 8R 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 J	1,47 /s, 3H/, 1,58 /s, 3H/, 3,79 /s, IH/, 4,13 /dd, ! IH/, 5,2 /d, IH/, 5,4 /d, IH/, 5,95 /bs, IH/ 7,45 ! /t, IH/, 7,60 /t, 2H/, 8,03 /d, 2h/, 8,16 /s, IH/ j
wzór 21 j 85 ! 8S 1 1 1 1 1 1 1 1 1 \| 1 1 1 1 1 1 _____I___„______.___J__________	1,48 /s, 3H/, 1,67 /s, 3H/, 4,27 /d, J-4 i 10,IH/, ! 4,3 /s, IH/, 5,45 /d, J-4,1H/, 5,57 /d, J=1O,1H/, { 7,45-7,65 /m,2H/, 8,04 /t, J-8,2H/. ! IR /KBr/: 3424, 1765, 1746, 1592 cm^-1. [
wzór 21 i 91 8R 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1	1,42 /s, 3H/, 1,56 /s, 3H/, 4,16 /s, IH/ 4,25 /d, ! J-4 i 8,1H/, 5,46 /d, J-4, 1h/, 5,5 /d, J-8, IH/, ! 7,4-7,6 /m, 2H/, 7,8-8,05 /m, 2H/ J
1 1 wzór 50 J J	Stosowany do dalszej reakcji bez oczyszczania ¹
------------_T-------------------- wzór 51 j J 1 1	Stosowany do dalszej reakcji bez oczyszczania i
-------------- wzór 52 87 surowy [ _a i 54 po ι , i oczyszczeniu! ι i 1 1 _____i_____________i____________i	1,26 /s, 3H/, 1,48 /s, 3H/, 3,76 /s, 3H/, 4,16 ! /s, IH/, 3,36 /dd, IH/, 5,3-5,45 /m, 2H/, 7,2-7,3 j /m, 2H/, 7,3-7,6 /ro, 2H/ !
wzór 55 [ 59 J /6 f> ,8S/j 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 i 1 1 1	1,4-1,45 /m, 6H/, 1,6 /s, 3h/, 4,3 /s, IH/, 4,3-4,75 { /ro, 3H/, 5,4-5,6 /m, 2h/, 7,3-7,5 /m, 2h/, 7,6 /d, ! IH/, 7,7 /d, IH/ !
wzór 55 ś 50 i /6 (b ,8R/j 1 1 1 1 ι i 1 1 1 I 1 1	1,3-1,5 /m, 3H/, 1,58 /s, 3H/, 1,65 /s, 3H/, 4,25 J /s, 3H/, 4,3-4,5 /m, 2H/, 4,65 /dd, IH/, 5,56 /d, ! IH/, 5,65 /d, IH/, 7,4 /m, 2h/, 7,6-7,8 /m, 2H/ }
wzór 54 J 40 ! /6^,8R/ 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1	0,9 /t, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 1,72 /s, 3H/, 1,8-2,0 ! /λ, 2H/, 4,26 /s, IH/, 4,2-4,4 /m, 2H/, 4,65 /dd, { IH/, 5,56 /d, IH/, 5,7 /d, IH/, 7,3-7,5 /m, 2H/, j

149 797

Tabela 7b - c.d.

wzór 34 wzór 35 wzór 19 łatały proi dukt barwy {żółtej o • czystości • 98Ji i:::::.::.::::.:::?:::..:::::::

i7,67 /d, 1H/, 7,79 /d, 1H/ • IR /KBr/ cm*¹: 3423, 1748, 1599

-T

I

I I I

-f /6(3, 8S/ JO,95 /t, 3H/, 1,42 /a, 3H/, 1,62 /a, 3H/, 1,9 /m, 2h/| *3,39 /a, 1H/, 4,3 /m, 2h/, 4,5 /dd, 1H/, 5,4-5,6 ί J/m, ffl/, 7,3-7,5 /m, 2H/, 7,6 /m, 1H/, 7,7 /m, 1H/. J • IR /KBr/ cm*¹: 3473, 1756, 1604 j

-ł *il,44 /a, 3H/, 1,6 /a, 3H/, 4,26 /a, 3H/, 4,32 /dd, ΙηΓ, * - * - ‘ ' - }

I I I I

I _ _ ι

Ϊ 5,46 /d, 1H/, 5,5 /d, 1H/, 7,4-7,8 /m, 4h/, jlR /KBr/ cm*¹: 3422, 1763, 1609 /6$», 8S/ {1,44 /a, 3H/, 1,64 /a, 3H/, 3,84 /a, 3H/, 4,22 /dd, JIH/, 4,28 /a, 1H/, 5,4 /d, 1H/, 5,5 /d, 1H/, 7,1 j/m, 1H/, 7,42 /d, 1H/, 7,82 /d, 1H/

JIR /KBr/ cm*¹: 3442, 1762, 1743, 1589

wzór 36 ! /6£>, 8S/ jl,42 /a, 3H/, 1,62 /a, 3H/, 3,72 /a, 3H/, 4,28

J/β, 1H/, 4,42 /dd, 1H/ wzór 36 /6f>, 8R/ łl,55 /a, 3H/, 1,7 /s, 3H/, 3,7 /s, 3H/, 4,24 /a, J1H/, 4,48 /dd, 1H/, 5,4 /d, 1H/, 5,63 /d, 1H/, j7,2-7,5 /m, 3H/, 7,7 /d, 2H/ {IR /KBr/ cm*¹: 3395, 1756, 1603 --------1_________________________________________________ wzór 37 * 100 S stały proSdukt barwy J białej ł /6^ , 8S/ J1,3 /a, 3H/, 1,5 /a, 3H/, 2,12 /a, 3H/, 2,16 j/β, 3H/, 3,7 /a, 3H/, 4,2 /a, 1H/, 4,36 /dd, 1H/ Ϊ 5,36 /d, 1H/, 5,4 /d, 1H/, 7,08 /a, 1H/, 7,3 {/a, 1H/ wzór 37 ! 93 {stały proi dukt barwy S żółtej /6^

8R/ j 1,46/a, 3H/, 1,6 /s, 3H/,

J 3H/, 3,68 /a, 3H/, 4,12 /a, ! 5,44 /d, 1H/, 5,56 /d, 1H/, ,'/s, 1H/

2,22 /a, 3H/, 2,26 /a,

1H/, 4,46 /dd, 1H/, 7,2 /a, 1H/, 7,36 mieszanina! 15 związków z| stały progrupami o · dukt barwy wzorach i białej 38a i - “

38b i i I mieszanina! 80 związków A stały progrupami o {dukt barwy wzorach i żółtej 38a i 38b !

mieszanina izomerów /6 p, 8s/ /6(b, 8R/ /6(3 , 8R/

1,32 /a, 3H/, 1,54 /a, 3H/, 2,36 /s, 1,5 H/, 2,38 /a, 1,5H/, 3,76 /a, 3H/, 4,2 /a, 1H/, 4,36 /dd, 1H/, 7,06-7,6 /m, 3H/ 1604

1H/, 5,4 /d, 1H/, 5,42 /d, IR /KBr/ cm*¹: 3445, 1747,

I

I —I I I I I I I I I I I

1,54 /β, 3H/, 1,66 /a, 3H/, /a, 1,5H/, 3,77 /a, 3H/, 4, 1H/, 5,52 /d. lH/, 5,64 /d, IR /KBr/ cm¹: 3412, 1757,

2,4 /a, 1,W/, 2,44 22 /a, 1H/, 4,54 /dd, lH/, 7,1-7,7 /m, 3H/ 1602

149 797

Tabela 7b -c.d.

Γ— 1	L	! ² !	3		-----------	4
[ wzór	39		ΐ ioo !	/6 flo	, as/	1,35 /a,	3H/, 1,57 /a, 3H/, 3,84 /s, 3H/, 3,88
			1 stały pro- i	V		/s, 3H/,	4,23 /a, 1H/, 4,37 /dd, 1H/, 5,4 /d, 1H/,
			dukt barwy i żółtej j 1 1 1			5,44 /d, /d, 1H/	1H/, 6,48 /dd, 1H/, 7,12 /d, 1H/, 7,57
i wzór	39		100 stały pro-J	/6 £	, 8R/	1,48 /s,	3H/, 1,6 /s, 3H/, 3,78 /a, 3H/, 3,86
			dukt barwy [ żółtej i 1		/a, 3H/,	4,16 /ε, 1H/, 4,5 /dd, IH/, 5,48 /d, 1H/,
					5,58 /d, /d, 1H/	1H/, 6,96 /dd, IH/, 7,1 /d, IH/, 7,56
1 1 1 1
I--—---
wzór	40		80 *	/6f> .	83/	1,35 /s,	3H/, 1,56 /a, 3H/, 4,24 /s, IH/, 4,38
			stały pro- J dukt barwy i			/dd, 1Ή/	, 5,20 /d, IH/, 5,22 /d, IH/, 7,04 /tn,
			żółtej			1H/, 7,22 /m, 1H/, 7,48 /d, 1H/
			1 1 1 I			IR /KBr/	cm·¹: 3411, 1747, 1610
i- —----		—·	\|
! wzór	40		87 !	/6 ,	8R/	1,5 /s,	3H/, 1,63 /a, 3H/, 3,78 /s, 3H/, 3,84
			1 1 stały pro- j dukt barwy i żółtej · 1 1 ------------H-			/a, 3H/, 5,6 /d, /d, 1H/	4,18 /a, IH/, 4,5 /dd, IH/, 5,5 /d, IH/, IH/, 7,0 /dd, IH/, 7,2 /d, IH/, 7,42

D. Sposobem analogicznym do opisanego w poprzedzającym ustępie C wytwarza się również sole związki o wzorze Ih, w którym ma znaczenie podane w tabeli 7c

Tabela 7c

R¹⁵		Właściwości fizyczne związku
wzór 41		Sl-NMR /DgO/ppm /delta/: 1,45 /s, 3H/, 1,65 /a, 3H/, 4,3 /s, IH/, 4,4 /dd, J-10, 4, IH/, 5,43 /d, J-4, IH/, 5,55 /d, J-10, IH/, 7,85-7,9 /m, 2H/, 8,0-8,3 /m, 2h/,
l_ _ __ — _	____._j	IR ΙΚΆτ/i 3413, 1763, 1591 cm^-1
wzór 42		_____ _ , Ή-ΝΙκ/Ώ₂0/ρρπι /delta/: 1,42 /s, 3H/, 1,62 /s, 3H/, 4,16 /dd, IH/, 4,24 /s, IH/, 5,46 /d, J-5, IH/, 5,5 /j-8, d, IH/, 7,4-7,6 /ta, 2h/, 7,75-7,95 /m, 2H/. IR /KBr/: 3489, 1765, 1597 cm^-1
u..__________	____j

Przykład XVI. Sól potasowa kwasu /6- p _t9S/-6-/l-metylobenzimidazolilo-2/hydroksymetylopenicylanowego.

A. Ester allilowy kwasu 6-bromo-6-/l-metylobenzimidazolilo-2/-hydroksymetylopenicylanowego. Roztwór 18,88 g /0,0473 mola/ estru allilowego kwasu 6,6-dwubromopenicyłanowego w 400 ml chlorku metylenu chłodzi się do temperatury -78°C, dodaje 16,90 ml 2,8 m roztworu bromku metylomagnezowego /0,0473 mola/ w eterze etylowym i miesza w temperaturze -78°C w ciągu 30 minut, po czym dodaje się roztwór 7,58 g /0,0472 mola/ aldehydu 1-metylobenzimidazolo-2-karboksylowego w 30 ml chlorku metylenu i kontynuuje mieszanie w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się 2,71 ml /0,0423 mola/ kwasu octowego, wlewa mieszaninę do nasyconego roztworu chlorku amonowego, rozdziela warstwy, suszy warstwę organiczną nad MgSO^ i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując ester podany w tytule z wydajnością równą teoretycznej.

149 797

Produkt o konsystencji oleistej i barwie pomarańczowej stosuje się dalej bez oczyszczania, jedynie usuwa się pozostałe ślady chlorowanego rozpuszczalnika przez odparowanie z roztworu w benzenie·

Β. Ester allilowy kwasu 6-/-l-metylobenzimidazolilo-2/-hydroksymetylopenicy łanowego. Produkt otrzymany sposobem podanym w części /a/ rozpuszcza się w 150 ml tetrahydrofuranu, dodaje 25,45 ml /0,0946 mola/ wodorku trój-n-butylocynowego, utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin, po czym miesza w temperaturze pokojowej w ciągu nocy 1 następnie odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie acetonitrylu z heksanami, przemywa warstwę acetonitrylową heksanami 1 odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 16,86 g oleistej pozostałości o barwie brązowej. Produkt ten oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z 600 g żelu krzemionkowego, eluując 30% roztworem /objętościowo/ octanu etylu w chloroformie. Otrzymuje się dwie następujące frakcje:

1. 3,64 g /20,8% wydajności teoretycznej/ izomeru o większej polarności, który w widmie ^H-NMR przy 300 MHz wykazuje stereo izomerię 6 fi , 8S, ^H-NMR/CDCl^/ppm/ S /: 1,32 /s, 3H/, 1,58 /s, 3H/, 3,71 /s, 3H/, 4,43 /s, 1H/, 4,52 /dd, 1H/, 4,58 /d, 2H/, 5,16-5,42 /m, 3H/, 5,49 /d, 1H/, 5,75-5,94 /m, 1H/, 7,06-7,26 /m, 3H/, 7,52-7,60 /m, 1H/ oraz

2. 2,6 g /14,9% wydajności teoretycznej/ izomeru o mniejszej polarności.

C. Do roztworu 3,64 g /0,0098 mola/ opisanego w ustępie /b/ izomeru 6 J , 8S w 20 ml octanu etylu dodaje się 360 mg retrakis-/trójfenylofosfino/-palladu/0/, 360 mg trójfenylofosfiny 1 19,6 ml roztworu soli potasowej kwasu etylokapronowego i miesza w pokojowej temperaturze w atmosferze azotu, w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się nadmiar eteru etylowego, powodując wytrącanie się produktu, który odsącza się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1,38 g produktu, ale przez dodanie nadmiaru eteru do ługów macierzystych otrzymuje się dodatkowo 1,51 g produktu. Obie partie produktu łączy się i chromatografujej eluując 15% /objętościowo/ roztworem wodnym acetonitrylu i po wysuszeniu przez wymrażanie otrzymuje się 1,37 g /35% wydajności teoretycznej/ produktu w postaci oleju o barwie bladożółtej.

300 MHz ^I-NMR/DgO/ppm/ f/·. 1,36 /s, 3H/, 1,58 /s, 3H/, 3,84 /a, 3H/, 4,24 /s, 1H/, 4,40 /dd, 1H/, 5,38-5,48 /m, 2h/, 7,22-7,38 /m, 2H/, 7,44-7,54 /m, lH/, 7,6-8,7 /m, 1H/.

IR /KBr/: 1610, 1750, 3440 cm”¹.

Analiza elementarna:

Znaleziono: 47,7^%C 5,12%H i 9,73%N podczas gdy wzorowi 0₁γΗ_1θΝ^0^3Κ,1,6Η20 odpowiada:

47,67%C 4,99%H i 9,81%N.

Przykład XVII. Wytwarzanie estrów piwaloiloksymetylowych.

A. Do roztworu 470 mg /1,28 milimola/ soli potasowej 1,1-dwutlenku kwasu 6-/izotiazolilo-3/-metylenopenicylanowego w 2 ml dwumetyloformamldu dodaje się w pokojowej temperaturze 0,18 ml /1,28 milimola/ estru chlorometylowego kwasu trójmetylooctowego i miesza w ciągu nocy, po czym wlewa do wody i ekstrahuje 3 porcjami po 20 ml eteru etylowego. Wyciągi suszy się nad NagSO^ i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując 500 mg /88% wydajności teoretycznej/ oleistego produktu o barwie ciemnopomarańczowej. Produkt ten chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 9:1 chloroformu z octanem etylu i otrzymuje się 315 mg /55% wydajności teoretycznej/ estru piwaloiloksymetylowego 1,1-dwutlenku kwasu 6-/izotiazolilo-3/-metylenopenicylanowego w postaci klarownego oleju.

^H-NMR/CDClj/ppm/ S /: 1,22 /m, 0,9H/, 1,5 /s, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 4,44 /s, 1H/, 5,64 /s,

1H/, 5,84 /AB kwartet, 2H/, 7,36 /s, 1H/, 7,38 /d, 1H/, 8,72 /d, 1H/.

Β. Opisaną wyżej metodą wytwarza się ester piwaloiloksymetylowy kwasu 6-/* /l-metylobenzimidazolilo-2/-hydroksymetylo_7-penicylanowego z soli potasowej tego kwasu. Wydajność wynosi 61% wydajności teoretycznej i produkt o konsystencji stałej ma barwę żółtawobrunatną. 300 IWz ^i-NMR/CDCiyppm/£ /: 1,22 /s, 9H/, 1,44 /s, 3H/, 1,66 /s, 3H/, 2,92 fd, IH/OH/J, 3,86 /s, 3H/, 4,52 /s, 1H/, 4,59 /dd, 1H/, 5,46 /d, 1H/, 5,61 /d, 1H/, 5,82 /AB kwartet

149 797

2Η/, 7,12-7,38 /m, 3Η/, 7,60-7,76 /m, lH/.

Przykład XVIII. Ester /s-metylo-2-keto-l,3-dioksolenylo-4/-metylowy kwasu /6,\ 8S/-6-/l-metylobenzimidazolilo-2/-hydroksymetylopenicyłanowego. Mieszaninę 200 mg /0,5 milimola/ soli potasowej kwasu /6 fi , 8S/-6-/l-metylobenzimidazolilo-2/-hydroksymetylopenicylanowego, 96 mg /0,5 milimola/ 4-bromometylo-5-metylo-2-keto-l,3-dioksolenu i 4 ml dwumetyloformamidu miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 18 godzin, po czym wlewa mieszaninę do wody i trzykrotnie ekstrahuje eterem etylowym. Wyciągi suszy się nad MgSÓ^ i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując 110 mg /46% wydajności teoretycznej/ oleistego produktu o barwie żółtej, zestalającego się stopniowo pod zmniejszonym ciśnieniem.

300 MHz ^i-NMR/CDClj/ppm/ $ /: 1,34 /&, 3U/, 1,62 /s, 3H/, 2,16 /s, 3H/, 3,82 /s, 3H/,

4,46 /s, 1H/, 4,52 /dd, 1H/, 4,88 /AB kwartet, 2H/, 5,41 /d, 1H/, 5,56 /d, 1H/, 7,08-7,38 /m, 3H/, 5,78-7,78 /m, lH/..

Przykład XIX. Ester l-/etoksykarbonyloksy/-etylowy kwasu 6-/l-metylobenzimidazolilo-2/-hydroksymetylopenicylanowego.

Metoda A. Do roztworu 150 mg /0,374 milimola/ soli potasowej kwasu 6-/l-metylobenzimidazolilo-2-/hydroksymetylopenicylanowego w 2 ml dwumetyłoformamidu dodaje się 0,051 ml /0,374 milimola/ węglanu 1-chloroetyloetylowego i 56 mg /0,374 milimola/ jodku sodowego i miesza w ciągu nocy, po czym wlewa do wody i ekstrahuje mieszaninę eterem etylowym. Wyciągi suszy się nad MgSO^ i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 60 mg dwóch izomerów związku podanego w tytule, w postaci oleju o barwie bladożółtej.

300 MHz ^-NMR/CDCl^/ppm/ <T/: 1,04-1,34 /m, 3H/, 1,41 /s, 1,5H/, 1,42 /s, 1,5H/, 1,52 /d, 1,5H/, 1,54 /d, 1,5H/, 1,61 /s, 1,5H/, 1,63 /s, 1,5H/, 3,82 /s, 3H/, 4,08 /q, 1H/,

4,18 /q, 1H/, 4,41 /s, 0,5H/, 4,46 /s, 0,5H/, 4,52 /dd, 1H/, 5,39 /d, 1H/, 5,52 /d, 0,5H/, 5,54 /d, 0,5H/, 6,66-6,82 /m, 1H/, 7,06-7,40 /m, 3H/, 7,50-7,80 /m, 1H/.

Przykład XX. Ester l-/etoksykarbonyloksy/-etylowy kwasu 6-/l-metylobenzimidazolilo-2/-hydroksymetylopenicylanowego.

Metoda B. A. Ester l-/etoksykarbonyloksy/-etylowy kwasu 6-bromo-6-/l-metylobenzimidazolilo-2/-hydroksymetylopenicyłanowego. Do roztworu 8,24 g /0,0186 mola/ estru 1-/ /etoksykarbonyloksyZ-etylowego kwasu 6,6-dwubromopenicyłanowego w 150 ml chlorku metylenu o temperaturze -78°C dodaje się 6,64 ml 2,8 roztworu bromku met ylomagnezo wego /0,0186 mola/ w eterze etylowym i miesza w ciągu 30 minut, po czym dodaje się roztwór 3,28 g /0,02 mola/ aldehydu l-metylo-2-benzimidazolokarboksylowego w 20 ml chlorku metylenu i miesza dalej w temperaturze -78°C w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się 1,06 ml kwasu octowego i wlewa mieszaninę do wody, dodając nasyconego roztworu wodnego chlorku amonowego, w celu spowodowania rozdzielenia się warstw. Fazę organiczną płucze się solanką, suszy nad MgSO^ i odparowuje rozpuszczalnik. Oleistą pozostałość o barwie złocistej miesza się z benzenem i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, aby usunąć ślady chlorowanego rozpuszczalnika. Oleisty produkt stosuje się do następnego etapu.

B. Produkt otrzymany sposobem podanym w cięści /A/ rozpuszcza się w 125 ml przedestylowanego tetrahydrofuranu, dodaje 10 ml /0,0372 mola/ wodorku trój-n-butylocyny i miesza w ciągu nocy w pokojowej temperaturze, po czym odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w acetonitrylu, przemywa roztwór trzykrotnie heksanami i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozciera się z heksanami i eterem naftowym, aby usunąć resztki związku cyny, po czym surowy produkt chromatografuje się na kolumnie z 150 g żelu krzemionkowego, eluując 30% /objętościowo/ roztworem octanu etylu w chloroformie. Otrzymuje się 340 mg izomeru LP i 419 mg izomeru MP. Izomer LP rozciera się z eterem etylowym, otrzymując 303 mg stałego produktu o barwie żółtej, który jak wykazuje badanie widma NMR jest izomerem 6 fi , 8R. Izomer MP pozostawia się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje 250 mg stałego produktu o barwie białej, będącego izomerem 6 (b ₉ 8S. Oba te izomery wykazują stereochemiczne położenie S w grupie estrowej.

Izomer LP-300 MHz ^I-NMH/CDClj/ppm/ <f /: 1,28 /t, 3H/, 1,46-1,62 /m, 6h/, 1,66 /s, 3H/, 3,74 /s, 3H/, 4,18 /q, 2h/, 4,3-4,42 /m, 2H/, 4,36 /d, 1H/, 5,56 /d, 1H/, 6,74 /q, 1H/,

149 797

7,10-7,30 /m, 3H/, 7,58-7,72 /m, 1H/, 6 (*> , 8R, ester S.

Izomer MP-300 MHz C-NMR/CDCl^/ppm/£ /: 1,30 /t, 3H/, 1,46 /s, 3H/, 1,54 /d, 3H/, 1,64 /s, 3H/, 3,88 /s, 3H/, 4,18 /q, 2H/, 4,42 /s, 1H/, 4,52 /dd, 1H/, 5,46 /d, 1H/, 5,58 /d, 1H/, 6,74 /q, 1H/, 7,16-7,42 /m, 3H/, 7,64-7,72 /m, 1H/, 6 β , 8S ester S.

Przykład XXI. Ester allilowy 1,1-dwutlenku kwasu 6-bromopenicy łanowego./a/

1,1-dwutlenek kwasu 6- ty -bromopenicyłanowego. Do zawiesiny 20,26 g /0,0517 mola/ 1,1-dwutlenku kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego w 80 ml wody dodaje się porcjami 13 g /0,155 mola/ stałego wodorowęglanu sodowego i zbyt silnemu wywiązywaniu się gazu zapobiega się dodając octanu etylu. Następnie dodaje się porcjami 6,76 g /0,062 mola/ stałego wodorosiarczynu sodowego, miesza w ciągu 35 minut i zakwasza do wartości pH-1,0 stężonym kwasem solnym. Zakwaszoną mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu, płucze fazę organiczną solanką, suszy nad Na₂S0^ i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozciera się z chloroformem i odsącza osad, otrzymując 6,72 g stałego produktu o barwie żółtej. Prze sącz zatęża się, odsącza osad 1 po potraktowaniu go chloroformem otrzymuje się dodatkowo 3,2 g produktu.

/b/ 6,352 g produktu z pierwszej partii otrzymanej sposobem podanym w poprzedzającym ustępie miesza się z 20 ml dwumetyloformamidu, dodaje 1,76 ml /20,3 mmola/ bromku allilowego, 2,83 ml /20,3 mmola/ trójetyloaminy i 0,2 g wodorowęglanu sodowego i miesza w atmosferze azotu, w pokojowej temperaturze, w ciągu 15 godzin. Następnie dodaje się wody, ekstrahuje mieszaninę eterem dwuetylowym, płucze wyciągi wodą, suszy nad Na₂S0^ i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4,60 g /64% wydajności teoretycznej/ żądanego estru o konsystencji oleistej. Hi-NMR /CDCl^/ppm /delta/: 1,4 /s, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 4,4 /s, 1H/, 4,6 /d, 1H/, 4,7 /d, 2h/, 5,15 /d, 1H/, 5,1-5,95 /m, 3H/.

/c/. Ester allilowy kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego. Estryfikując sposobem wyżej opisanym 0,417 mola kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego otrzymuje się 140 g /84% wydajności teoretycznej/ estru allilowego o konstystencji oleistej.

^-NMR /CDCl₃/ppm /delta/: 1,5 /s, 3H/, 1,65 /s, 3H/, 4,6 /s, 1H/, 4,75 /m, 2h/, 5,3-5,6 /m, 2H/, 5,85 /s, 1H/, 5,8-6,3 /m, 1H/.

Przykład XXII. 4-formylopirymidyna. Do roztworu 10 g /0,106 mola/ 4-metylopirydyny w 100 ml dioksanu dodaje się w pokojowej temperaturze 11,8 g /11,8 g dwutlenku selenu i ogrzewa mieszaninę w temperaturze 100°C w ciągu 15 godzin, po czym dodaje się jeszcze 2,5 g dwutlenku selenu i dalej ogrzewa w ciągu 1 godziny. Następnie chłodzi się mieszaninę, odsącza osad, przemywa go octanem etylu i przesącz wraz z popłuczynami odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość o ciemnej barwie rozpuszcza się w chlorku metylenu, przesącza, odparowuje rozpuszczalnik i pozostałość przekrystalizowuje z małej ilości chlorku metylenu, otrzymując aldehyd podany w tytule.

¹H-NMR /CDClj/ppm /delta/: 7,87 /dd, 1H/, 9,06 /d, 1H/, 9,43 /d, 1h/, 10,0 /s, 1H/.

Przykład XXIII. Ester dwufenylometylowy 1,1-dwutlenku kwasu 6- 0/-bromopenicylanowego. Do roztworu 21,557 g /0,1 mola/ dwufenylodwuazometanu w 400 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, dodaje się porcjami w ciągu 30 minut 31,2 g /0,1 mola/ 1,1-dwutlenku kwasu 6- «ć -bromopenicylanowego, powodując reakcję nieco egzotermiczną. Miesza się w ciągu 1 godziny, po czym odparowuje rozpuszczalnik, rozpuszcza pozostałość w 50 ml octanu etylu, dodaje 400 ml eteru dwuetylowego i utrzymuje mieszaninę w temperaturze 4°C. W ciągu 18 godzin nie tworzą się w roztworze żadne kryształy. Następnie odparowuje się roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 51,2 g stałej pozostałości, którą chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując chloroformem. Otrzymuje się 14,86 g szklistego bezbarwnego produktu. ^H-NMR /CDCl₃/ppm/delta/: 1,26 /s, 3H/, 1,57 /s, 3H/, 4,55 /s, 1H/, 4,70 /d, 1H/, 5,13 /d, 1H/, 6,9 /s, lH/, 7,27 /s, 10H/.

Przykład XXIV. 2-formylobenzotiazol. Roztwór 10 g /0,074 mola/ świeżo przedestylowanego benzotiazolu /temperatura wrzenia 82°c pod ciśnieniem 267 Pa/ w 250 ml tetrahydrofuranu chłodzi się w atmosferze azotu do temperatury -78°C i miesza w tej temperaturze w ciągu 15 minut, po czym w ciągu 15 minut wkrapla się 29,6 ml /0,074 mola/ 2,5 m n-butylo149 797 litu i miesza dalej w ciągu 25 minut, a następnie dodaje się 8,6 ml /0,111 mola/ dwumetyloformamidu i miesza w ciągu 1 godziny. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, dodaje 200 g lodu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Wodną pozostałość ekstrahuje się 5 porcjami po 100 ml octanu etylu, połączone wyciągi suszy się nad MgSO^ odparowuje do małej objętości i chromatografuje na żelu krzemionkowym, eluując chloroformem z octanem etylu 96:4. Otrzymuje się 8,4 g podanego w tytule aldehydu o temperaturze topnienia 74,5-75°C. Si-NMR /CDCl^/ppm/delta/: 7,54 /m, 2H/, 7,97 /m, IH/,

8,21 /m, IH/, 10,1 /s, IH/.

W sposób analogiczny do wyżej opisanego wytwarza się niżej podane aldehydy.

Związek wyjściowy	Otrzymany aldehyd	Wydajność %	-NMR/CDC1₅/ppm/delta/
wzór 47	wzór 48	98%, olej 0 barwie bursztynowej temperatura wrzenia 120-122°C/33hPa
wzór 49	wzór 50	50 %	4,2 /s, 3H/, 8,05 /s, IH/, 10,00 /s, IH/
——-----—-— wzór 51 ______________j	Γ” -- “ -1 wzór 52	82 % ----------------------4	1,2 /t, 6h/, 3,6 /q, 2H/, 3,64 /q, 2H/, 6,95 /s, IH/, 7,21 /d, IH/, 7,55 /d, IH/, 8,23 /d, IH/ L---------------------------------------

Stosowany tu związek o wzorze 49 wytwarza się przez reakcję 1H-1,2,4-triazyny z jodkiem metylu w środowisku etanolowego roztworu etanolanu sodowego. Stały produkt otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 37% wydajności teoretycznej.

Związek o wzorze 51 wytwarza się z imidazolu i ortomrówczanu etylowego metodą Curtis i inni, J. Org. Chem. 45, 4038 /1980/.

Przykład XXV. 2-formylopirazyna. Kwas pirazynokarboksylowy-2 estryfikuje się metanolem w kwasie siarkowym w stanie wrzenia mieszaniny pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin, po czym odparowuje nadmiar metanolu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozcieńcza chlorkiem metylenu i zobojętnia do wartości pH = 7,5 wodorowęglanem sodowym. Warstwę organiczną suszy się i odparowuje, otrzymując ester metylowy kwasu pirazynokarboksylowego-2 w postaci produktu stałego o barwie brudnobiałej, z wydajnością wynoszącą 84% wydajności teoretycznej. Produkt ten przekrystalizowuje się z izopropanolu i eteru dwuetylowego, otrzymując igły o barwie żółtej.

-Sl-NMR /CDCl^/ppm /delta/: 4,1 /s, 3H/, 8,93 /m, 2H/, 9,47 /m, IH/.

g /0,145 mola/ otrzymanego estru rozpuszcza się w 600 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, chłodzi do temperatury -78°C i dodaje kroplami w ciągu 15 minut roztwór 5,8 g 98% wodorku litowoglinowego w tetrahydrofuranie, po czym miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 30 minut, dodaje 20 ml kwasu octowego i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z 30 ml 2n kwasu solnego i 30 ml chloroformu, warstwę organiczną płucze wodą, suszy i odparowuje, otrzymując 8,53 g surowego produktu, który oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując chlorkiem metylenu z octanem etylu 4:1. Otrzymuje się 5,02 g produktu w postaci igieł o barwie jasnożółtej.

¹H-NMR /CDClj/ppm /delta/: 8,38 /m, 2H/, 8,7 /bs, IH/, 9,7 /s, IH/.

Przykład XXVI. 4-formylo-2-fenylo-l,2,3-triazol /a/ 0,34 mola kwasu -ketoglutarowego w 100 ml wody poddaje się w temperaturze

149 797

0°C-10°C reakcji z 0,58 mola azotynu sodowego, po czym przez dodanie rozcieńczonego kwasu azotowego wytrąca się produkt, otrzymując dwuoksym, to Jest l,l-dwuoksyimino-2-ketopropanu w postaci kryształów o barwie brązowej.

/b/ 0,158 mola dwuoksymu w 170 ml etanolu poddaje się reakcji z równomolową ilością chlorowodorku fenylohydrazyny i octanu sodowego w temperaturze 70°C w ciągu 30 minut, po czym dodaje się 170 ml wody, ogrzewa do temperatury 85°C, odparowuje do objętości 250 ml i chłodzi, otrzymując 24,7 g fenylohydrazonu.

/CDjCOCD^/ppm /delta/: 7,3 /m, 5H/, 7,9 /s, 1H/, 8,6 /s, 1H/, 10,5 /bs, 1H/, 11,4 /bs, 1H/, 12,3 /s, 1H/.

/c/ 24,7 g /0,119 mola otrzymanego dwuoksymofenylohydrazonu miesza się w pokojowej temperaturze z 500 ml bezwodnika kwasu octowego w ciągu 30 minut, wlewa mieszaninę do wody, miesza w ciągu 20 minut i przesącza. Osad stanowiący surowy produkt przekrystalizowuje się z benzenu, z octanem etylu, otrzymując 15,47 g /52% wydajności teoretycznej/ jednooctanu o wzorze HON«CH-C/»NHHC^H^/CH«NOCOCH^ w postaci proszku o barwie żółtej.

^-NMR /CDClj, aceton/: 1,85 /s, 3H/, 7,09 /m, 5H/, 7,95 /s, 1H/, 8,3 /s, 1H/, 10,9 /bs, 1H/, 12,25 /s, 1H/.

/d/ Roztwór 15»40 g /0,062 mola/ jednooctanu otrzymanego wyżej podanym sposobem i 22,16 g /0,068 mola/ węglanu cezu w 400 ml tetrahydrofuranu miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny, przesącza i odparowuje przesącz, otrzymując pozostałość o barwie żółtej· Produkt ten rozpuszcza się w 200 ml gorącej mieszaniny eteru dwuizopropylowego z cykloheksanem 1:2 i zatęża do objętości 200 ml, otrzymując 9,41 g /80% wydajności teoretycznej/ oksymu 4-formylo-2-fenylo-l,2,3-triazolu w postaci proszku o barwie żółtej.

/e/ Mieszaninę 9»41 g /0,0497 mola/ oksymu otrzymanego sposobem podanym w poprzedzającym ustępie oraz 4,48 g s-trioksanu i 300 ml 2N kwasu solnego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3,5 godzin, po czym fazę wodną ekstrahuje się eterem dwuetylowym. Połączone wyciągi płucze się wodą, suszy nad MgSO^ i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6 g krystalicznego aldehydu podanego w tytule.

^H-NMR/CDCl^/ppm /delta/: 7,6 /m, 3H/, 8,25 /m, 3H/, 10,25 /s, lH/, Produkt topnieje w temperaturze 66-67°C.

Przykład XXVII. 3-formylo-5-metyloizoksazol /a/ Ester etylowy kwasu 5-metyloizoksazolokarboksylowego-3r

Mieszaninę 0,16 mola estru etylowego kwasu 2,4-dwuoksowa1erianowego, 0,08 mola siarczanu hydroksyloaminy, 50 ml etanolu i 70 ml toluenu miesza się w temperaturze 40°C w ciągu 4 godzin, po czym chłodzi do temperatury 15-20°C, dodaje 1,8 g stężonego wodorotlenku amonowego i miesza dalej w temperaturze pokojowej w ciągu 60 godzin. Następnie wlewa się mieszaninę do mieszaniny toluenu z wodą, warstwę wodną ekstrahuje toluenem, połączone roztwory toluenowe płucze się solanką, suszy nad Νβ₂εθ^ i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując ciekłą pozostałość o barwie żółtej. Produkt ten poddaje się destylacji otrzymując 14,68 g produktu, który wraz w temperaturze 120-124°c/40 hPa i krystalizuje podczas stania.

/b/ 2,0 g /14,4 mmola/ estru etylowego, otrzymanego sposobem podanym w ustępie /a/ rozpuszcza się w 75 ml toluenu i redukuje za pomocą równomolowej ilości wodorku dwuizobutyloglinowego w postaci lm roztworu w heksanie, prowadząc redukcję w atmosferze azotu, w temperaturze -75°C do 70°C. Miesza się w ciągu 30 minut, po czym dodaje roztworu chlorku amonowego, ogrzewa do temperatury pokojowej i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozciera się z gorącym metanolem i odparowuje metanol, otrzymując 0,85 g produktu podanego w tytule, w postaci bezbarwnego oleju.

^H-NMR /CDClj/ppm /delta/: 2,4 /s, 3H/, 6,3 /d, 1H/, 9,0 /s, 1H/.

/c/ 2-formylobenzoksazol. Związek ten wytwarza się z estru metylowego kwasu benzoksazolokarboksylowego-2 w sposób opisany wyżej w ustępie /b/, prowadząc reakcję na skalę 0,041 molową. Produkt w postaci oleju o barwie żółtej otrzymuje się z wydajnością 35% wydajności teoretycznej.

149 797 ^H-NMR /CDCl^/ppm/ <Γ : 7,3-8,1 /m, 4h/, 10,0 /s, 1H/, Ester metylowy kwasu benzoksazolokarboksylowego-2 wytwarza się z o-aminofenolu w reakcji dwuetapowej. W pierwszym etapie, o-aminofenol z molowo równoważną ilością chlorku oksalilu w m-dwuchlorobenzenie utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną /temperatura około 185°C/, wytwarzając 2,3-dwuoksobenzoksazolidynę z wydajnością równą prawie wydajności teoretycznej. Następnie, produkt ten poddaje się reakcji z małym nadmiarem chlorku tionylu w benzenie, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i otrzymaną 3-chloro-2-hydroksybenzoksazynę traktuje się równomolową ilością wodorowęglanu sodowego w metanolu i utrzymuje mieszaninę w stanie wrze nia pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy. Otrzymany 3-formylo-5-metyloizoksazol topnieje w temperaturze 101-102°C.

¹H-NMR /CDClj/ppm/ f /: 4,05 /s, 3H/, 7,3-8,0 /m, 4h/.'

Przykład XXVIII. 6-metoksy-2-formylobenzotiazol. W sposób opisany w przykładzie XXII, 10,0 g /55,9 milimola/ 6-metoksy-2-metylobenzotiazolu utlenia się działając 6,2 g /55,9 milimola/ dwutlenku selenu w 300 ml dioksanu w ciągu 6 godzin, Surowy produkt chromatograf uje się na żelu krzemionkowym, eluując chloroformem. Otrzymuje się 6,0 g 6-metoksy-3-formylobenzotiazolu.

¹H-NMR/CDCl₃/ppm/ Γ /: 3,9 /s, 3H/, 7,1-7,5 /m, 2h/, 8,0-8,3 /m, 1H/, 10,1 /s, 1H/.

Przykład XXIX. /1/ 2-formylo-3-metylobenzimidazol. Do roztworu 12,6 g /0,086 mola/ 3-metylobenzimidazolu w 100 ml tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze -78°C, w ciągu 30 minut, 34,3 ml 2,5 m n-butylolitu, miesza otrzymaną mieszaninę w ciągu 20 minut, po czym w ciągu 5 minut dodaje się 6,95 ml /0,086 mola/ mrówczanu etylu i kontynuuje mieszanie w ciągu 1 godziny. Następnie zatrzymuje się reakcję przez dodanie 4,92 ml /0,086 mola/ kwasu octowego, ogrzewa mieszaninę do temperatury 10°C, wlewa do 300 ml wody i ekstrahuje 3 porcjami po 200 ml octanu etylu. Wyciągi suszy się nad Na₂S0^, odparowuje rozpuszczalnik i pozostałość o żółtej barwie rozciera z eterem etylowym. Otrzymuje się 4,4 g stałego produktu o barwie bladożółtej, a przez zatężenie roztworu eterowego do l/3 objętości otrzymuje się jeszcze 1,65 g produktu podanego w tytule, a więc łączna wydajność wynosi 44% wydajności teoretycznej.

^-NMR/CDClj/ppm/ S /; 4,1 /s, 3H/, 7,1-7,45 /m, 3H/, 7,6-8,0 /m, 1H/, 10,1 /s, 1H/.

Stosowany tu 3-metylobenzimidazol otrzymuje się przez prowadzoną w dwumetyloformamidzie, w temperaturze pokojowej, w ciągu 2 godzin, reakcję równomolowych ilości benzimidazolu, wodorku sodowego i jodku metylu. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody, zakwasza stężonym kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Produkt w postaci oleju o barwie żółtej otrzymuje się z wydajnością równą 95% wydajności teoretycznej. Analogi 3-etylowe i 3-n-propylowe wytwarza się w analogiczny sposób.

/2/. 2-formylo-3-etylobenzimidazol. Związek ten wytwarza się opisaną wyżej metodą z 3-etylobenzimidazolu i po oczyszczeniu przez chromatografię na żelu krzemionkowym otrzymuje się produkt z wydajnością wynoszącą 67% wydajności teoretycznej.

^-NMR/CDClj/ppm/ $ /: 1,4 /t, 3H/, 4,55 /q, 2h/, 7,2-7,5 /m, 3H/, 7,91 /m, 1H/, 10,1 /s, 1H/.

/3/ W podobny sposób otrzymuje się 2-formylo-3-n-propylobenzimidazol z 3-n-propylobenzimidazolu. Wydajność wynosi 25% wydajności teoretycznej. Sl-NMR/CDCl^/ppm/ /: 0,8 /t, 3H/, 1,78 /m, 2H/, 4,4 /t, 2h/, 7,1-7,5 /m, 3H/, 7,6-8,0 /m, 1H/, 10,1 /s, 1H/.

/4/ W opisany wyżej sposób wytwarza się z 3-metylo-5-fenyloimidazolu 2-formylo-3metylo-5-fenyloimidazol z wydajnością wynoszącą 43% wydajności teoretycznej. Produkt ma postać bezbarwnego ciała stałego.

/5/ Również w opisany wyżej sposób z 3,5,6-trójmetylobenzimidazolu wytwarza się z wydajnością wynoszącą 44% wydajności teoretycznej 2-formylo-3,5,6-trójmetylobenzimidazol. ^-NMR/CDClj/ppm/ /: 2,4 /s, 3H/, 4,0 /s, 3H/, 7,15 /s, 1H/, 7,6 /s, 1H/, 10,0 /s, 1h/. Stosowany tu jako produkt wyjściowy 3,5,6-trójmetylobenzimidazol wytwarza się przez mety lowanie 5,6-dwumetylobenzimidazolu jodkiem metylu z wodorkiem sodowym.

^-H-NMR/CDClj/ppm/ f /: 2,45 /s, 6H/, 3,8 /s, 3H/, 7,2 /s, 1H/, 7,6 /s, 1H/, 7,8 /s, 1H/.

149 797

Przykład XXX. Mieszanina l,5-dwumetylo-2-formylobenzimidazolu z 1,6-dwumetylo-2-formylobenzimidazolem.

/1/ Glikol l,2-bis/5-metylobenzimidazolilo-2/-etylenowy. Mieszaninę 15,0 g /0,10 mola/ kwasu winowego, 29,32 g /0,24 mola/ 3,4-dwuaminotoluenu, 25 ml wody, 15 ml etanolu, 25 ml stężonego kwasu solnego i 10 ml 85% kwasu fosforowego utrzymuje się w temperaturze 120°C w ciągu 40 godzin, po czym wlewa do wody i zakwasza mieszaninę stężonym kwasem solnym, a następnie ekstrahuje chloroformem. Wodną fazę alkalizuje się wodorotlenkiem sodowym, odsącza wydzielony osad, przemywa go małą ilością acetonu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, w ciągu 18 godzin. Pozostałą wilgoć oddestylowuje się azeotropowo z mieszaniny z benzenem.

/2/ 2,0 g /6,17 milimola/ otrzymanego produktu rozpuszcza się w 50 ml dwumetyloformamidu i w ciągu 30 minut dodaje porcjami 0,592 g /12,3 milimola/ 50% wodorku sodowego, po czym miesza się dalej w ciągu 30 minut, następnie dodaje 0,760 ml /12,3 milimola/ jodku metylu i kontynuuje mieszanie w pokojowej temperaturze w ciągu 18 godzin. Otrzymaną mieszaninę wlewa się do wody, zakwasza kwasem solnym do wartości pH 2 i trzykrotnie ekstrahuje chloroformem. Fazę wodną alkalizuje się wodorotlenkiem sodowym i ponownie ekstrahuje chloroformem, otrzymując 640 mg stałego produktu o barwie białawej, będącego mieszaniną izomerów glikolu ł,2-bis/l,5* i l,6/dwumetylobenzimidazolilo-2/-etylenowego.

/3/ Do zawiesiny 4,8 g /12,5 milimola/ otrzymanej mieszaniny izomerów w 150 ml ln kwasu siarkowego dodaje się 2,68 g /12,5 milimola/ metanadjodanu sodowego i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 18 godzin, po czym zobojętnia mieszaninę do wartości 7,5-8,0 i ekstrahuje octanem etylu. Wyciągi suszy się nad MgSO^ i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując mieszaninę l,5-dwumetylo-2-formylobenzimidazolu i 1,6-dwumetylo-2-f ormylobenzimidazolu.

/4/ Postępując Jak podano wyżej w części /1/, lecz stosując jako produkt wyjściowy 4-metoksy-l,2-fenylodwuaminę, a następnie metylując i działając nad jodanem jak wyżej w częś ciach /2/ i /3/, otrzymuje się mieszaninę izomerów l-metylo-5-metoksy-2-formylobenzimidazolu i l-metylo-6-metoksy-2-formylobenzimidazolu. Izomery te rozdziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroformu z octanem etylowym 19:1· l-metylo-6-metoksy-2-fonnylobenzimidazol:

^H-NMR/CDClj/ppm/ £ fi 3,8 /s, 3H/, 4,05 /s, 3H/, 6,6-7,2 /m, 1H/, 7,6-7,9 /m, 1H/, 10,0 /β, 1H/.

l-metylo-5-metoksy-2-formylobenzimidazol:

^-NMR/CDClj/ppm/ <f /: 3,9 /s, 3H/, 4,1 /s, 3H/, 7,05-7,5 /m, 3H/, 10,1 /s, 1H/.

Claims

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6-hydroksymetylopenicylanowego o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbę zero lub 2, X, oznacza atom wodoru lub bromu, R¹ oznaa b a cza grupę o symbolu R lub R , przy czym R oznacza grupę tetrahydropiranylową, allilową, benzylową, 4-nitrobenzylową, benz hydry Iową, 2,2,2-trójchloroetylową, II I-rzęd .butylową lub fenacylową, a R^ oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze 4 lub 5, w których to wzorach

R^ oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a we wzorze 5 R^ oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy i R° oznacza rodnik /c_q-Cc/alkiłowy, R ° oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, 12 13 ^A >

jeden z symboli R i R oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik fenylowy lub grupę o wzorze 6,7,8,9,10,11,12,13 lub 14, przy czym t we wzorach 9, 13 i 14 oznacza liczbę zero, 1 lub 2, X, we wzorach 9, 11 i 13 oznacza atom siarki, atom tlenu lub grupę o wzorze -NR¹¹,

1 ii 7 w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, etylowy lub propylowy, R we wzorach 9, 13 i 14 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, grupę metoksylową lub rodnik fenylo8 11 wy, R we wzorze 10 oznacza rodnik fenylowy i R we wzorach 10, 11 i 12 ma wyżej podane 18 znaczenie, przy czym, gdy n oznacza liczbę 2, X, oznacza atom wodoru, R oznacza atom wo12 13 doru lub grupę acetylową i jeden z symboli R i R oznacza atom wodoru, wówczas drugi z tych symboli ma wyżej podane znaczenie, ale z wyjątkiem grupy fenylowej i pirydylowej, natomiast jeżeli n oznacza zero, a R oznacza atom wodoru, to R lub ma wyżej podane

149 797 znaczenie ale z wyjątkiem grupy o wzorze 6, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych o wzorze 1, w którym grupa o symbolu R lub R zawiera zasadowy atom azotu, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli kationowych związków o wzorze 1, w którym oznacza atom wodoru, znamienny tym, że związek o wzorze 16, w którym n ma wyżej podane znaczenie i R^ ma również wyżej podane znaczenie, lecz z wyjątkiem atomu wodoru, poddaje się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, w temperaturze od -100°C do -50°C reakcji z równomolową ilością chlorku, bromku lub jodku /C^-C^/alkilomagnezowego lub /C^-C^/alkilolitu i aldehydu o wzorze r¹²r¹³co, w którym R^² i mają wyżej podane znaczenie, po czym otrzymany związek o wzorze 1, w którym n i R^ mają znaczenie podane wyżej dla związku o wzo18 12 13 rze 16, oznacza atom bromu, R oznacza atom wodoru, a R i R mają wyżej podane znaczenie, to jest związek o wzorze la, ewentualnie przeprowadza się w związek o wzorze 1, w

1 a którym R oznacza opisaną wyżej grupę R zabezpieczającą grupę karboksylową i przez acylowanie chlorkiem lub bromkiem acylowym o wzorze R^®C1 lub R¹⁸Br, albo bezwodnikiem kwasu w obec ności molowego równoważnika trzeciorzędowej aminy, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, η fl przekształca w związek o wzorze 1, w którym R ma wyżej podane znaczenie, lecz inne niż atom wodoru, oznacza atom bromu, a r\ R^², R^ i n mają wyżej podane znaczenie, po czym związek ten ewentualnie poddaje się hydrogenolizie przez działanie wodorkiem organocynowym lub wodorem w obecności szlachetnego metalu jako katalizatora, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, otrzymując związek o wzorze 1, w którym X^ oznacza atom wodoru i/albo otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól kationową lub w sól addycyjną z kwasem i/albo otrzymany związek o wzorze 1, w którym R¹ma wyżej podane znaczenie, lecz z wyjątkiem atomu wodoru, ewentualnie przeprowadza się znanymi metodami w wolny kwas o wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru·

2« Sposób według zastrz,1, znamienny tym, że reakcję z aldehydem o wzorze r¹²r¹³co prowadzi się w temperaturze -78°C, w środowisku tetrahydrofuranu lub eteru dwuetylowego.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się aldehyd o wzorze R^^^CO, w którym jeden z symboli R^² i R^ oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę 2-tiazolilową, 3-izotiazolilową, 5-metylo-3-oksazolilową, 1,2,3-tiadiazynyl-4-ową, 4-pirymidynylową, 4,5-dwumetylotiazolil-2-ową lub benzotiazolil-2-ową.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, źe związek o wzorze 16 w którym r! oznacza rodnik allilowy lub benzylowy i n ma podane znaczenie, poddaje się reakcji z bromkiem metylomagnezowym i aldehydem o wzorze R¹²R¹^C0, w którym R¹² i mają podane znaczenie i otrzymany związek o wzorze 1, w którym X^ oznacza atom bromu, poddaje się hydrogenolizie za pomocą wodorku trój-n-butylocyny w środowisku benzenu albo toluenu, w temperaturze od 0°C do temperatury użytego rozpuszczalnika.

5. Sposób według zastrz, 1 albo 4, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 16, w którym R¹ oznacza rodnik allilowy i n ma podane znaczenie i związek o wzorze 1, otrzymany w postaci estru allilowego, przeprowadza się w związek o wzorze 1, w którym r! oznacza atom wodoru, sodu lub potasu i pozostałe symbole mają podane znaczenie, poddając ester allilowy w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, reakcji z katalityczną ilością tetrakis/trójfenylofosfino/palladu/o/ i trójfenylofosfiny oraz równomolową ilością soli sodowej lub potasowej kwasu 2-etylokapronowego.