FI85272B - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-(1-acyl-1-hydroximetyl) penicillansyraderivat. - Google Patents

Description

1 85272

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-(l-asyyli-l-hydroksimetyyli)penisillaanihapon johdannaisten valmistamiseksi 5 6-(1-asyyli-l-hydroksimetyyli)penisillaanihapon johdannaiset, joissa on osarakenteena (0) _

-C-C-CHX -f H

io x n 0 n-N- y ' coo- jossa n on 0, 1 tai 2 ja X on hydroksi- tai asyylioksi-15 ryhmä, ovat yleisesti käyttökelpoisia antibakteerisina aineina ja/tai beeta-laktamaasia ehkäisevinä aineina. Eräillä näistä yhdisteistä on itsellään oivallinen anti-bakteerinen teho ja sen vuoksi ne ovat omilla ansioillaan arvokkaita teollisina tai lääkinnällisinä antibakteerisi-20 na aineina. Lisäksi ja yleisemmin niillä on erityistä arvoa beeta-laktamaasia ehkäisevinä aineina; tällaisina ne ovat käyttökelpoisia yhdessä tavanomaisten beeta-laktaa-miantibioottien (penisilliinien ja kefalosporiinien) kanssa mikro-organismeja vastaan, jotka ovat vastustusky-... 25 kyisiä tai osittain vastustuskykyisiä beeta-laktaamianti-biootteja vastaan tuottamalla beeta-laktamaasientsyymejä.

Beeta-laktamaasia ehkäiseviä 6-(1-hydroksialkyy-li)penisillaanihappo-l,1-dioksideja (sulfoneja) ja niiden 3-karboksylaattiestereitä on selostanut Kellogg (US-pa-30 tentit 4 287 181 ja 4 342 768, EP-patenttijulkaisu 83 977), kun taas 6-(aminoasyylioksimetyyli)penisillaa-nihappo-1,1-dioksideja on selostanut Barth (US-patentti 4 503 040). Antibakteerisia 6-(1-hydroksialkyyli)penisil-laanihappoja ja niiden 1-oksideja (sulfoksideja) ovat hy-35 vin laajasti selostaneet Beattie ja muut (US-patentti , , r ο π 2 Ο D I / ζ.

4 207 323). Vaikkakin US-patentin 4 207 323 vaatimuksissa kuvattuun yhdisteryhmään saattaisi sisältyä epäspesifisellä tavalla eräitä esillä olevan keksinnön yhdisteitä mainittu viitejulkaisu ei edes yleisesti (puhumattakaan 5 sepsifisesti) esitä yhdisteitä, jotka sisältävät 6-(l- asyyli-l-hydroksialkyyli)substituentin, joka edustaa esillä olevan keksinnön erästä oleellista piirrettä.

GB-patenttihakemus 2 053 220 esittää laajasti bee-ta-laktamaasia ehkäiseviä yhdisteitä, joilla on kaava 10 P'b °>^° /CH, /_N__ Λ o "COOP, a 15

Ra:n, Rb:n ja Rc:n määritelmät määrittelevät liioittelematta äärettömän lukumäärän yhdisteitä. Mainittu ehdotettujen yhdisteiden äärettömyys saattaa olla konstruoitu 20 sellaiseksi, että se sulkee piiriinsä eräitä esillä olevan keksinnön 1,1-dioksidi-yhdisteitä. Kuitenkaan ei ole olemassa mitään spesifistä mainintaa tai valmistusmenetelmää, joka olisi esitetty jotain esillä olevan keksinnön tyyppistä yhdistettä silmälläpitäen, puhumattakaan 25 siitä, että olisi olemassa mitään viittausta tai ehdotusta siitä, että esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet edustavat edullisia yhdisteitä, joilla on potentiaalista antibakteerista ja/tai beeta-laktamaasia ehkäisevää aktiviteettia.

30 Esillä oleva keksintö kohdistuu analogiamenetel- mään terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-(1-asyyli-l-hyd-roksimetyyll)penisillaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat antibakteerisia, beeta-laktamaasia ehkäiseviä aineita sekä välituotteisiin, jotka sisältävät 35 seuraavan osarakenteen: 3 85272 (O) n -C-CHXt^ "»H Ch^

7 n—N-L

r O ''co-

5 II

O

jossa n on 0, 1 tai 2 ja X on hydroksi- tai asyylioksi-ryhmä.

10 Täsmällisemmin esitettynä esillä oleva keksintö kohdistuu analogiamenetelmään terapeuttisesti käyttökelpoisten, 6-(1-asyyli-l-hydroksimetyyli)penisillaanihapon johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 1 15 X (0)

1 1 ς CH

R -C-CH^ ✓ ^ X 3 0 I Ρ^Η3 (I)

<¥ N ^COOR

20 jossa n on 0, 1 tai 2; X on OH tai 0C0R2, jossa R2 on vety tai (C^-C*)alkyyli; R on vety tai pivaloyylioksimetyyli; ja 25 R1 on (C^-C, )alkyyli, (C5-C7)sykloalkyyli, adamantyyli, fe-nyyli, (Cv-C12)fenyylialkyyli, naftyyli, furyyli, tienyy-li, (C5-C10)tienyylialkyyli, bentsotienyyli, (C5-Ce)-N-al-kyylipyrrolyyli, (Cn-C12 )-N-( fenyylialkyyli )pyrrolyyli, (C9-C12)-N-alkyyli-indolyyli, tiatsolyyli, (04-0, )-N-alkyy-30 li-imidatsolyyli tai kinolyyli tai yksi mainituista ryhmistä substituoituna alifaatti-seen, aromaattiseen tai heterosykliseen hiileen jollakin seuraavista: fluori, kloori, (Cj-C*)alkyyli, fenyyli, hydroksi, (Cj-C^)-alkoksi, fenoksi, (C2-C4)alkenyylioksi, 35 (C2-C5 )alkoksikarbonyyli, syaani tai 4 85272 R10 \r!1 5 jossa R10 ja R11 ovat itsenäisesti vety tai (C^-C*) alkyyli; niillä ehdoilla, että yksikään tetraedrinen hiili ei ole samanaikaisesti kiinnittynyt typpi- tai happiatomiin ja fluori- tai klooriatomiin tai toiseen typpi- tai happiatomiin; ja että yksikään typpi ei ole kvaternäärinen; 10 farmaseuttisesti hyväksyttävän kationisuolan val mistamiseksi, kun kaavan I mukainen yhdiste sisältää kar-boksyylihapporyhmän; tai farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, kun kaavan I mukainen yhdiste sisältää 15 emäksisen typpiatomin.

Edullisissa kaavan 1 mukaisissa yhdisteissä X on hydroksi ja R1 on alkyyli, aminoalkyyli, sykloalkyyli, adamantyyli, fenyyli, alkyylifenyyli, alkoksifenyyli, al-koksikarbonyylifenyyli, syanofenyyli, fluorifenyyli, al-20 kenyylioksifenyyli, hydroksifenyyli, aminofenyyli, dial- kyyliaminofenyyli, naftyyli, alkoksinaftyyli, furyyli, tienyyli, bentsotienyyli, bentsyyli, tenyyli, N-alkyyli-imidatsolyyli, kinolinyyli, N-(fenyylialkyyli)pyrrolyyli, N-alkyylipyrrolyyli tai N-alkyyli-indolyyli.

' 25 Edullisemmissa kaavan 1 mukaisissa yhdisteissä n on 0 ja R1 on metyyli, t-butyyli, 1-metyylisykloheksyyli, 1-adamantyyli, 1-amino-l-metyylietyyli, fenyyli, 4-metyyli f enyyli , 4-metoksifenyyli, 2-metoksifenyyli, 4-prope-nyylioksifenyyli, 4-metoksikarbonyylifenyyli, 4-syaanife-30 nyyli, 4-fluorifenyyli, 3-hydroksifenyyli, 4-hydroksife- nyyli, 4-aminofenyyli, 4-(dimetyyliamino)fenyyli, 1-naf-tyyli, 2-etoksi-l-naftyyli, 2-naftyyli, 2-furyyli, 2-tie-nyyli, 3-tienyyli, 2-bentsotienyyli, bentsyyli, 2-tenyyli, 3-metyyli-2-imidatsolyyli, N-metyyli-2-pyrrolyyli, N-35 bentsyyli-2-pyrrolyyli, N-metyyli-2-indolyyli, N-metyyli- 3-indolyyli tai 3-kinolinyyli.

5 85272

Edullisimmissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä on lisäksi sivuketjun X-substituoitu hiili S-konfiguraatios-sa:

5 H1 VX

o 10 Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo-additiosuolo- ja ovat, joskaan ei näihin rajoitettuina, sellaiset, jotka on muodostettu kloorivetyhapon, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon, sitruunahapon, maleiinihapon, meripih-kahapon, bentseenisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, 15 2-naftaleenisulfonihapon ja metaanisulfonihapon kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationisia suoloja ovat, joskaan ei näihin rajoitettuina, natriumin, kaliumin, kalsiumin, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin, N-metyyli-glukamiinin (meglumiinin) ja dietanoliamiinin suolat.

20 Edullisia kationisia suoloja ovat kaliumin ja natriumin suolat.

Lisäksi esillä oleva keksintö koskee eräitä väli-tuoteyhdisteitä, joita ovat yhdisteet, joilla on kaava II

25 * il (0ln R -C-CHA /CH-

Il J-f* YcH

0 J-N-1 3 /C-0-CH.CH=CH-

Il 2 2 30 0 jossa n on 0, 1 tai 2; X on OH tai 0C0R2, jossa R2 on vety tai (Ci-C*)alkyyli; ja R1 on (Ci-C-jJalkyyli, (C5-C7 )sykloalkyyli, (C6-C12)alkyyli- 35 sykloalkyyli, adamantyyli, fenyyli , (C7-C12 )fenyylialkyy- li, (C7-C12)alkyylifenyyli, (C7-C12)fenoksialkyyli, naftyy- 6 85272 li, furyyli, tienyyli, (C5-C10)tienyylialkyyli, bentsotie-nyyli, (C5-C8 )-N-alkyylipyrrolyyli, (Cn-C12)-N-( fenyylial-kyyli)pyrrolyyli, (C9-C12)-N-alkyyli-indolyyli, 2-fenyyli-tiatsolyyli, (C4-C7 )-N-alkyyli-imidatsolyyli tai kinolyy-5 li tai yksi mainituista ryhmistä mono- taidisubstituoitu-na alifaattiseen tai aromaattiseen hiileen jollakin seu-raavista: fluori, kloori(C1-C4)alkyyli, hydroksi, hydrok-si(Cx-C4 )alkyyli, (Cj-C^ )alkoksi, (C2-C4)alkenyylioksi, (C2-C5)alkoksikarbonyyli, t-butyylidimetyylisilyylioksi-10 (Cj-C4 )alkyyli, syaani tai R10

-N

\ Rn 15

jossa R10 on vety tai (Cl-C4)alkyyli ja RX1 on (Cj-C^)alkyy-li tai bentsyylioksikarbonyyli substituoituna aromaattiseen hiileen aminolla, sekä yhdisteet, joilla on kaava IV

r7

20 H_/ OH

λ I (0)n /-(IV) 0 | |\CK3 CHR y. f t/11 c-0-CHoCH=CH_ - „ OR9 II " 2 25 o jossa n on 0, 1 tai 2; R7 on fenyyli tai tienyyli; 30 R8 on vety tai metyyli; ja R9 on metyyli tai etyyli.

Kaavan II mukaisissa yhdisteissä ovat edullisia Rx:n merkityksiä yleensä sellaiset, jotka edellä on määritelty edullisiksi kaavan I mukaisille yhdisteille. Kaa-.... 35 van IV mukaisissa yhdisteissä on edullisena Re:n merki- 7 85272 tyksenä metyyli ja R9 merkityksenä etyyli. Sivuketjun hydroksi-substituoitu hiili on edullisesti seuraavassa konfiguraatiossa: K.

5 OC

o joka kuvaa S-konfiguraatioita, kun asemassa C.6 ei ole yhtään Br:ää ja R-konfiguraatiota, kun asemassa C.6 on 10 Br-substituentti.

Esillä olevan keksinnön mukaiselle analogiamene-telmälle kaavan I mukaisten 6-(1-asyyli-l-hydroksimetyy-li)penisillaanihappojohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 15 (a) hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava II

x 1 I <°>n

Il ]-fe YcH 11:1

(P-N—L

20 ''C-0-CH2CH=CH2 o jossa n, X ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, sillä lisäehdolla, että jos R1 sisältää primäärisen tai sekundäärisen aminoryhmän, mainittu aminoryhmä suojataan bentsyy-25 lioksikarbonyyliryhmällä, jolloin hydrolysointi suoritetaan saattamalla mainittu kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan mooliekvivalentin kanssa natrium- tai kailumetyy-liheksanoaattia samalla kun läsnä on katalyyttisiä määriä tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia ja trifenyylifos-30 fiiniä reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R on vety, tai sen kationisen suolan valmistamiseksi; (b) hydrogenolysoidaan kaikki bentsyylioksikarbo-nyylisuojaryhmät vedyllä jalometallikatalysaattorin läs-35 näollessa reaktion suhteen inertissä liuottimessa; tai 8 85272 (c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, tai sen kationinen suola esteröidään saattamalla mainitun kaavan I mukaisen yhdisteen kationinen suola reagoimaan pivaloyylioksimetyylikloridin kanssa reaktion suhteen 5 inertissä liuottimessa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on pivaloyylioksimetyyli; ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R on vety, vapaaksi hapoksi tai farmaseuttisesti hyväksyttäväksi kationiseksi suolaksi, tai saatu 10 kaavan I mukainen yhdiste, joka sisältää emäksisen amino-ryhmän, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-additio-suolaksi.

Menetelmäkohdassa (a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on vety, poistetaan allyylisuo-15 jaryhmä tavallisesti samanaikaisesti tuotteen natrium-tai kaliumsuolaksi muodostamisen ja eristämisen kanssa. Tämä muuntaminen suoritetaan sopivasti saattamalla kaavan 11 mukainen yhdiste reagoimaan oleellisesti yhden mooli-ekvivalentin kanssa natrium- tai kaliumetyyliheksanoaat-20 tia samalla kun läsnä on katalyyttisiä määriä tetrakis-(trifenyylifosfiini)palladiumia (tyypillisesti 5 mooli-%) ja trifenyylifosfiinia (tyypillisesti 20-25 mooli-%) reaktion suhteen inertissä liuottimessa, edullisesti sellaisessa, johon reagoivat aineet liukenevat ja toivotun 25 tuotteen alkalimetallisuola on suhteellisen liukenematonta. Erityisen sopiva tässä tapauksessa on 2-etyyliheksa-noaatin kaliumsuola liuottimena käytetyssä etyyliasetaatissa. Ellei suola saostu, se voidaan saostaa lisäämällä lisää ei-liuottavaa ainetta, kuten eetteriä; tai vaihto-30 ehtoisesti se voidaan uuttaa veteen ja ottaa talteen kuivaamalla jäädyttäen. Siinäkin tapauksessa, että tuote saostuu tai saostetaan reaktioseoksesta, se otetaan tavallisesti veteen, epäpuhtaudet suodatetaan tai uutetaan erilleen ja tuote eristetään uudelleen kuivaamalla jää-35 dyttäen. Lämpötila ei ole kriittinen tässä suojanpoisto-____ vaiheessa, esim. lämpötilaväli 0-50°C on yleensä tyydyttävä. Sopivimmin käytetään ympäristön lämpötilaa.

λ Γ r\ n r g c b 2. / ζ.

Haluttaessa suola muutetaan vapaan hapon muotoon eristämisen aikana tai sen jälkeen standardimenetelmillä, esim. hapottamalla suolan vesiliuos ja uuttamalla vapaa happo veden kanssa sekoittumattomaan orgaaniseen liuotti- 5 meen.

Muita kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationisia suoloja valmistetaan helposti standardimenetelmien avulla. Esimerkiksi yksi ekvivalentti vastaavaa kationista hydroksidia, karbonaattia 10 tai bikarbonaattia tai amiinia yhdistetään karboksyyliha- pon kanssa orgaanisessa tai vesipitoisessa liuottimessa, edullisesti alennetussa lämpötilassa (esim. 0-5°C) samalla voimakkaasti hämmentäen ja lisäämällä hitaasti emästä. Suola eristetään väkevöimällä ja/tai lisäämällä ei-liuo-15 tinta.

Samoin valmistetaan kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo-additiosuoloja helposti standardimenetelmien avulla. Esimerkiksi yksi ekvivalentti happoa yhdistetään yhdisteen vapaan amiinimuodon 20 kanssa orgaanisessa tai vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa. Suola eristetään väkevöimällä ja/tai lisäämällä ei-liuotinta. Kuten edellä mainittiin, eristetään suola vaihtoehtoisesti suoraan reaktioseoksesta, s.o. vapaata amiinia eristämättä, käyttämällä muutoin samanlai-25 siä väkevöintimenetelmiä ja/tai ei-liuottimen lisäämistä.

Menetelmäkohdassa (b) kaikki mm. primäärisiä ja sekundäärisiä aminoryhmiä suojaavat bentsyylioksikarbo-nyyliryhmät poistetaan hydrogenolyysillä käyttäen jalome-tallikatalysaattoria reaktion suhteen inertissä liuotti-30 messa sekä käyttäen tällä alalla yleisesti tunnettuja menetelmiä. Edullinen jalometallikatalysaattori on palladium, edullisimmin palladium kantajalla, kuten hiilellä tai piimaalla. Lämpötila ja paine eivät ole kriittisiä, joskin ne ovat edullisesti lieviä (esim. 0-50°C, sopivas-35 ti ympäristön lämpötila ja 1-8 ilmakehää) sivureaktioiden pysyttämiseksi minimissä.

!o 6 5 2 7 2

Kaavan I mukaisia yhdisteitä joissa R tarkoittaa pivaloyylioksimetyyliä, valmistetaan vastaavista vapaista hapoista tai kationisista suoloista tunnettujen menetelmien mukaan, jotka ovat penisilliinialan ammattimiesten 5 helposti identifioitavissa (katso esimerkiksi: US-patent-teja 3 951 954, 4 234 579, 4 287 181, 4 342 693, 4 452 796, 4 342 693, 4 348 264, 4 416 891 ja 4 457 924). Jäljempänä esitetään esimerkkejä edullisista valmistusmenetelmistä.

10 Haluttaessa muutetaan esteri, joka sisältää emäk sisen amiini- tai karboksyylihappofunktion, happo-addi-tiosuolaksi tai vastaavasti kationiseksi suolaksi edellä esitettyjen menetelmien mukaan.

Eräitä esillä olevan keksinnön mukaisessa menetel-15 mässä käytettäviä lähtöaineita voidaan valmistaa seuraa-van kaavion mukaisesti: n 85272

Br (O) / " Λ:Η-

Br "1-Th K

_ ' XCH^ (VI) // ^ v, ^ O ^'COOCH_CH=CH_ 5 2 2

Menetelmä A (1) CH-MgBr i ^ (2) R COCHO (jolloin primääriset ja sekundääriset amino- ^ ryhmät ovat suojatut ja hyd- roksiryhmät ovat mahdolli-yr sesti suojatut)

I, OH

15 ,1 (°)_ R^C-CHU _/S ^CH3 ϋ b/JZZCJ^ch3 0X /;/ C-OCH0CH=CH_

II

O

20

Menetelmät B, C, (1) (n-C^H^SnH (menetelmä B) F ja G (2) Mahdollinen suojauksen pois taminen hydroksiryhmiltä 25 (menetelmä G) : *.· (3) Rikin mahdollinen mono- tai dioksidointi ellei sitä jo ole hapetettu (menetelmä F) : 4 (4) Mahdollinen asylointi 30 (menetelmä C) (II)

Edellä olevan synteesikaavlon ensimmäisessä valheessa dlbromlyhdlste (VI) liuotetaan kuivaan, reaktion 35 suhteen inerttiin liuottimeen, kuten tetrahydrofuraaniin, t olueen iin, metyleenikloridiin tai naiden yhdistelmään.

i2 85272 joka pysyy nestemäisenä reaktiolämpötilassa, liuos jäähdytetään välille -50 - -100°C ja saatetaan reagoimaan oleellisesti yhden mooliekvivalentin kanssa Grignard'in reagenttia, kuten metyylimagnesiumbromidia haihtuvassa 5 liuottimessa, kuten dietyylieetterissä (jolloin mainittu reagentti on muodostettu standardimenetelmillä laboratoriossa tai hankittu kaupasta), joka reagentti yleensä lisätään annoksittain 5-15 minuutin kuluessa samalla ylläpitäen mainittua alhaista reaktiolämpötilaa. Sen jälkeen 10 kun seosta on hämmennetty 10-30 minuuttia reaktion ja tasapainottumisen saattamiseksi tapahtumaan täydellisesti, lisätään glyoksaalia 0 0 i il il 15 R-C-C-H (X) mahdollisesti liuotettuna samaan tai toiseen reaktiolle inerttiin liuottimeen, vastaavalla tavalla. Sen jälkeen kun seosta on hämmennetty 10 minuuttia - 1 tunti samassa 20 alhaisessa lämpötilassa, tukahdutetaan reaktio lisäämällä seos heikon hapon esimerkiksi etikkahapon tai happaman suolan, kuten ammoniumkloridin liuokseen, ja kaavan (lii) mukainen välituote eristetään standardimenetelmillä, kuten haihduttamalla, uuttamalla ja kromatografian avulla, 25 mukaanluettuna niiden epimeerien kromatograafinen erottaminen, jotka vastaavat R- ja S-sivuketjukonfiguraatioita: H X H.

»Λ RlO< : 30 0 o

S R

kun stabiliteetti ja eroavaisuudet polariteetissa sen . 35 sallivat. Reaktion tässä vaiheessa on R-epimeeri yleensä vallitsevana erityisesti silloin, kun liuottimena on to-lueeni.

i3 8 5272 Tässä ja jäljempänä käytetty ilmaisu "reaktion suhteen inertti liuotin" tarkoittaa jokaista liuotinta, joka ei vaikuta haitallisesti lähtöaineisiin, reagenttei-hin, välituotteisiin tai tuotteisiin tavalla, joka huo-5 mattavasti pienentää toivotun tuotteen saantoa.

Lähtöaineena käytettyä dibromiyhdistettä valmistetaan helposti vastaavasta penisillaanihapon suolasta ja allyylibromidista, esimerkiksi menetelmällä, joka on esitetty jäljempänä yksityiskohtaisesti selostetun, allyyli-10 6,6-dibromipenisillanaatin valmistuksen yhteydessä.

Kaavan (X) mukaiset tarvittavat glyoksaalit ovat edullisesti vastavalmistettuja tai vastapuhdistettuja. Niiden valmistusta selostetaan jäljempänä laajasti esimerkein. Eräs yleinen menetelmä tarvittavien glyoksaalien 15 valmistamiseksi tapahtuu seuraavan synteesikaavion mukaan: 0 0 0 0

i il n e 1 II II

R -C-0CH3 + CH3SCH2 -* R -C-CH2SCH3

20 L

j? H*

0 0 0 OH

1 II H 1 II I

R -C-C-H (1) Cu(OAc)0 R-C-CH-SCH- ^ _£_ o (2) hydraatin - 25 dehydraus

Eräässä toisessa menetelmässä käytetään asylointia N-(dimetoksiasetyyli)morfoliinin avulla, esim.

14 85272

Cp 5 (1) n(C4H9)Li (2) O N-C-CH(OCH3)

v '—' II

0

I I

Js-C-CH (OCH-) , 10 S II 3 2 0 (1) vesipitoinen H+ (2) hydraatin dehydraus 15 r

Op”- 20 0

Vielä eräs vanhempi yleinen menetelmä on seuraavanlainen : 25 O 0 0

il i » I

R -C-CH3 Se02 R-C-C-H

(katso Wagner ja Zook, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., 1953 s. 288-9, 381-2).

• 30 Kaavan III mukaisen välituotteen C.6-stereokemiaa ei ole spesifioitu. C.6-stereokemia sijoittuu kuitenkin 6-beeta-asemaan tributyylitinahydridiä käyttäen suoritetussa debromausvaiheessa katsomatta 6-aseman stereoke-miaan yhdisteessä (III). Tämä debromausvaihe suoritetaan 35 mahdollisesti samalla kun läsnä on pieniä määriä vapaa- radikaali-initiaattoria, kuten 2,2'-atsobis-isobutyronit-riiliä (AIBN), reaktion suhteen inertissä liuottimessa, is 85272 kuten bentseenissä tai tolueenissa. Lämpötila kohotetaan yleensä sellaiseksi (esim. 60-100°C:seen), että reaktio tapahtuu kohtuullisen ajan kuluessa, mutta ei niin korkealle, että se aiheuttaa liiallista termistä hajoamista.

5 Tuotteet otetaan uudelleen talteen ja puhdistetaan standardimenetelmillä, kuten edellä on esitetty, jolloin R-ja S-sivuketju-epimeerien kromatograafinen erottaminen suoritetaan useimmiten tässä vaiheessa.

Jos halutaan valmistaa 1-oksidia tai 1,1-dioksi-10 dia eikä rikki ole jo toivotussa hapetustilassa, rikki hapetetaan synteesisarjan tässä vaiheessa. Liian kompleksisten seosten välttämiseksi kun halutaan valmistaa 1-oksideja (sulfoksideja), suoritetaan mainittu hapetus edullisesti erillisille R- tai S-sivuketjuepimeereille.

15 Kaavan II mukaisten 1-alfa-oksidin (S^^O) ja 1-beeta- oksidin (SHiiiniO) seoksen muodostamiseksi, jossa kaavassa n on 1, hapetetaan vastaavat sulfidit (II, n - O) oleellisesti yhdellä mooliekvivalentilla perhappoa, sopivasti m-klooribentsoehappoa, reaktion suhteen inertissä liuot-20 timessa, kuten metyleenikloridissa tai etyyliasetaatissa välillä 0°-50°C, sopivasti ympäristön lämpötiloissa. Saatu seos eristetään standardimenetelmillä, kuten uuton, haihdutuksen, kiteytyksen ja kromatograflan avulla, mukaanlukien 1-alfa- ja 1-beeta-oksidien kromatograafinen ··. 25 erottaminen haluttaessa synteesisarjan tässä tai myöhem-! mässä valhesssa. Kaavan II mukaisen 1,1-dioksidin (sul- fonin) muodostamiseksi, jossa kaavassa n - 2, sulfidi hapetetaan ainakin kahden mooliekvlvalentln kanssa perhap-poa, muutoin samanlaisissa olosuhteissa ja samanlaisia 30 eristämisiä käyttäen kuin edellä on selostettu sulfoksidien yhteydessä.

Jos toivotussa lopputuotteessa X on OCOR2, suoritetaan asylointi myös edullisesti synteesin tässä valheessa. Käytetään asyloinnin standardimenetelmiä, kuten . 35 sopivaa anhydrldiä (tai asetomuurahaishapporeagenttia forraylointia varten) pyridiinln läsnäollessa. Samoin hyd-roksyyliryhmiä suojaavat propenyyliryhmät poistetaan ie 85272 edullisesti synteesin tässä vaiheessa sopivasti laimean hapon tai HgCl2/HgO:n katalysoiman hydrolyysin avulla ympäristön lämpötilassa.

Kaavan II mukaisia välituoteyhdisteitä, joissa R1 5 sisältää ryhmän -CH2- karbonyyliryhmän vieressä, valmistetaan edullisesti seuraavan kaavion mukaan: (VI) (1) CH„MgBr

R8 H

10 I JL

Menetelmä A (2) R9-O-CHR7 78 9 CH° (jossa R , F ja p ovat samoja kuin edellä on määritelty) 15 y R7 ““K ?" '°>n / CHV^S^CH3 20 ? g ^-»--VCH3 |V> CKR C-OCH_CH=CH_ I II 2 2 1 9 0

OR U

2® Menetelmä B (n-C^Hg) ^SnH

T

: (IV) : 30

Hydrolyysi * '** ' 17 - _ (U) jossa X=0H ja R on R -Cl·^

Grignard'in reaktio ja tributyylitinahydridin avulla suoritetut debromaukset suoritetaan edellä kuva- . 35 17 85272 tulla tavalla. Hydrolyysi suoritetaan lievissä olosuhteissa.

Tätä synteesiä varten tarvittavaa lähtöaineena käytettyä aldehydiä valmistetaan helposti kondensoimalla 5 emäksen avulla katalysoiden aromaattinen tai heterosykli-nen aldehydi 2-[l-(alkoksi)alkoksi]asetaldehydin kanssa, jolloin samalla tapahtuu veden poistuminen: R8 10 R7-CH0 + r9o-ch-o-ch2cho

R8 H

q I ,Κ 7

-► R -O-CH-O-f^" ^ R

CKO

15

Kuten edellä mainittiin, joillakin kaavan I mukaisilla yhdisteillä, yleisesti niillä, joissa R on vety, on in vitro antibakteerista aktiviteettia. Tällainen aktiviteetti osoitetaan mittaamalla minimiehkäisykonsentraatiot 20 (MIC-arvot) suurena pg/ml erilaisia mikro-organismeja vastaan. Noudatettu menetelmä on eräs, jota suosittelee antibioottien herkkyyttä tutkiva, kansainvälisenä yhteistyönä suoritettu tutkimus International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson ja .. 25 Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, täyd. 217, osa B: 64-68 [1977]), ja menetelmässä käytetään aivo-sydäninfuusio (BHI)-agaria Ja ymppien toisiin-nuslaitetta. Putkien sisältöjä, joita on viljelty yön yli, laimennetaan 100-kertaisesti käytettäväksi standar-30 diymppinä (20 000 - 10 000 solua noin 0,002 ml:ssa pannaan agarin pinnalle; 20 ml BHI agar/malja). Käytetään 12 kaksinkertaista koeyhdisteen laimennusta, jolloin koelää-keaineen alkuperäinen konsentraatio on 200 pg/ml. Yksinäiset koloniat jätetään huomioonottamatta laskettaessa 35 levyt sen jälkeen kun niitä on pidetty 18 tuntia 37°C:s-sa. Koeorganismin herkkyydeksi (MIC) kelpuutetaan se yhdisteen alin konsentraatio, joka kykenee täysin estämään kasvun paljain silmin tätä arvosteltaessa.

is 85272

Sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla on mainitunlaista antibakteerista aktiviteettia in vitro, ovat tällöin käyttökelpoisia teollisuudessa käytettävinä antimikrobisina aineina, esimerkiksi veden käsittelyssä, 5 limanestossa, maalien säilytyksessä ja lahontorjunnassa samoinkuin paikallisesti käytettynä nisäkkäillä. Siinä tapauksessa, että näitä yhdisteitä käytetään paikallisesti, on usein sopivaa sekoittaa aktiiviseen ainekseen ei-myrkyllistä kantaja-ainetta, kuten kasvi- tai mineraali-10 öljyä tai ihoa pehmittävää voidetta. Samoin niitä voidaan liuottaa tai dispergoida nestemäisiin laimennusaineisiin tai liuottimiin, kuten veteen, alkanoleihin, glykoleihin tai niiden seoksiin. Useimmissa tapauksissa on sopivaa käyttää aktiivisen aineksen konsentraatioina noin 0,1 -15 noin 10 paino-% laskettuna koko koostumuksesta.

Kuten myös edellä mainittiin, kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yleensä riittävästi antibakteerista aktiviteettia ja ne ovat sen vuoksi käyttökelpoisia systeemi-sinä antibakteerisina aineina, erityisesti silloin kun 20 sivuketju on edullisessa S-konfiguraatiossa. Tällaisen in vivo-aktiviteetin määrittämiseksi aiheutetaan akuuttisia kokeellisia infektioita hiirissä ymppäämällä hiiriin int-raperitoneaalisesti koeorganismin standardiviljelmää sus-pendoituna 5 %:iseen sian mahalaukun limaan. Infektion 25 ankaruus standardisoidaan siten, että hiiret saavat kuolettavan annoksen organismia (kuolettava annos on se organismin minimiymppimäärä, joka tarvitaan yhtäläisesti tappamaan 100 % risesti tartunnan saaneet, ei-käsitellyt, vertailukohteena olevat hiiret). Kaavan I mukaista koeyh-30 distettä annetaan erisuuruisina annoksina, p.o. tai i.p. tartunnan saaneiden hiirien ryhmille. Kokeen päätyttyä arvioidaan seoksen aktiviteetti laskemalla eloonjääneiden lukumäärä käsitellyistä eläimistä määrätyn annoksen ollessa kysymyksessä. Aktiviteetti ilmaistaan eloonjäänei-35 den eläinten prosentuaalisena määränä määrätyn annoksen ollessa kysymyksessä tai lasketaan suureena PDS0 (annos, joka suojaa 50 % eläimistä tartunnalta).

i9 85272

Vielä yleisemmin todettuna kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erityisen arvokkaita mikrobisten beeta-lak-tamaasien tehokkaita inhibiittoreita. Tämän mekanismin avulla ne suurentavat niiden omaa antibakteerista tehoa 5 tai tavallisen beeta-laktaamiantibiootin (penisilliinin tai kefalosporiinin) antibakteerista tehoa mikro-organismeja vastaan, erityisesti niitä vastaan, jotka tuottavat beeta-laktamaasia. Tällöin kaavan (I) mukaisten mainittujen yhdisteiden kykyä in vitro arvioidaan myös yhdistei-10 den (I), jossa R on H, kyvyn avulla ehkäistä beeta-lakta-maasientsyymien aiheuttamaa eräiden beeta-laktaamianti-bioottien hydrolyysiä. Esimerkiksi ampisilliinin ja penisilliini G:n hydrolyysi määritetään Novick'in mikrojodo-metrisen menetelmän avulla [Biochem. J. 83, 236 (1962)], 15 kun taas kefaloridiinin hydrolyysi mitataan seuraamalla ultraviolettivalon absorbenssin heikkenemistä arvolla 255 nm [O'Callaghan et ai., Antimicrob. Agents Chemother. 1968, sivut 57-63 (1969)]. Olosuhteet molemmissa kokeissa ovat identtiset: 0,5 M kaliumfosfaatti, pH 6,5 ja 37°C.

20 Reaktiot saatetaan alulle lisäämällä soluvapaata beeta-laktamaasia lukuunottamatta esi-inkubointikokeita, jolloin inhibiittoria ja entsyymiä inkuboidaan yhdessä koe-seoksessa 10 minuutin ajan ennen reaktion saattamista alulle substraattia lisäämällä. Käytettäessä mikro-orga-25 nismien Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae ja Pseudomonas aeruginosa soluvapaita uutteita substraatti on ampisilliini -konsentraatioltaan 33 pmol (13 pg/ml). beeta-laktamaasivalmisteiden tyypillisiä spesifisiä aktiviteetteja ovat vastaavasti 6 019, 30 88 970, 260 ja 76 mikromoolia/tunti mg kohti proteiinia.

Penisilliini G (33 mikromoolia) on substraatti, jota käytetään Enterobacter cloacae beeta-laktamaasin kanssa, joka osoittaa tyypillistä ominaisaktiviteettia 10 080 mikromoolia/tunti mg kohti proteiinia.

35 Soluvapaita uutteita valmistetaan käsittelemällä ääniaalloilla (käyttäen kolmea 30-s "särkemistä" 4°C:ssa lukuunottamatta mikro-organismia S. aureus, joka särje- 20 8 5 272 tään French'in puristimen avulla) viljelmiä, jotka on kasvatettu aivo-sydäninfuusiossa pyörivässä ja täriste-tyssä inkubointilaitteessa. Kysymyksen ollessa mikro-or-ganismikannoista S. aureus, P. aeruginosa ja E. cloacae, 5 saatetaan beeta-laktamaasin synteesi uudelleen alulle viljelemällä log-faasin viljelmää samalla kun läsnä on kuolettavaa konsentraatiota pienempi konsentraatio penisilliiniä G konsentraation ollessa vastaavasti 100, 1000 ja 300 mikrog/ml, 2,5 tunnin ajan.

10 Kaavan I mukaisten yhdisteiden kykyä lisätä beeta- laktaamiantibiootin tehoa voidaan arvioida kokeiden avulla, joissa määritetään yksistään antibiootin MIC-arvot ja yksistään kaavan 1 (jossa R on vety) mukaisen yhdisteen MIC-arvot. Näitä MIC-arvoja verrataan sen jälkeen niihin 15 MIC-arvoihin, jotka on saatu määrätyn antibiootin ja kaavan I, jossa R on vety, mukaisen yhdisteen yhdistelmän avulla.

Jos yhdistelmän antibakteerinen teho on huomattavasti suurempi kuin mitä voitiin ennakolta odottaa yksi-20 tyisten yhdisteiden tehojen perusteella, tämän katsotaan merkitsevän aktiviteetin paranemista. Yhdistelmän MIC-arvot mitataan käyttämällä menetelmää, jonka ovat esittäneet Barry ja Sabath teoksessa "Manual of Clinical Microbiology" toimittajat Lenette, Spaulding ja Truant, 2.

25 painos, 1974, American Society for Microbiology.

Kaavan I mukaiset yhdisteet parantavat myös yleensä beta-laktaamiantibioottien antibakteerista tehoa in vivo. Se on, ne pienentävät sitä antibioottimäärää, joka tarvitaan suojaamaan hiiriä määrättyjen beeta-laktamaasia 30 tuottavien bakteerien muutoin kuolettavaa ymppiä vastaan.

Tällaiset in vivo suoritetut kokeet toteutetaan edellä kuvatulla tavalla kysymyksen ollessa yksityisistä aineista, mutta tässä tapauksessa hiirille annetaan yhdistelmää, jossa on sekä kaavan I mukaista yhdistettä että tut-- 35 kittavaa beeta-laktaamiantibioottia.

Seuraavassa on esitetty koetuloksia, jotka on saatu tutkittaessa useiden uusien, kaavan I mukaisten yhdis- 2i 8 52 72 teiden sekä yhden tunnetun, läheistä tunnettua tekniikkaa edustavan yhdisteen B antibakteerista aktiivisuutta ja niiden kykyä lisätä beeta-laktaamiantibiootin tehoa. Kullekin tutkituista yhdisteistä on esitetty kokeessa käyte-5 tyn mikro-organismin lisäksi (i) pelkällä koeyhdisteellä saatu minimiehkäisykonsentraatio MIC (pg/ml), (ii) koeyh-disteen ja ampisilliinin 1:1-yhdistelmällä saatu minimiehkäisykonsentraatio MIC (pg/ml) ja (iii) päätelmä koeyh-disteen aktiivisuudesta. Jos yhdistelmän antibakteerinen 10 teho on huomattavasti suurempi kuin mitä voidaan ennakolta odottaa yksittäisten yhdisteiden tehojen perusteella, tämän katsotaan merkitsevän aktiviteetin paranemista. Esitettyjen koetulosten perusteella on katsottava, että uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edulliset an-15 tibakteeriset ja/tai beeta-laktamaasia ehkäisevät ominaisuudet .

Antibakteerinen teho ja synergistinen vaikutus tunnetulla koeyhdisteellä B, jossa on metyleeniryhmä ke-toniryhmän tilalla: 20

V S

CH (B, /—Ni

25 o COOH

Mikro-org. MIC (uq/ml) Päätelmä A*OH, B-H (i) (ii)

Morg. morg. >200 12,5 PS

30 Staph, aurius (AR) 200 50 A

Kleb. pneum. 200 25 A

Horn. influ. >200 25 A

A-OH, B=H

Morg. morg. >200 25 PS

35 Staph, aurius (AR) 200 50 A

Kleb. pneum. 200 3,12 PS

Horn. influ. 200 50 N

22 8 5 2 7 2

Antibakteerinen teho ja synergistinen vaikutus kaavan I mukaisilla yhdisteillä.

Mikro-org. MIC (yg/ml) Päätelmä A-OH, B=H (1) (ii)

5 Esim. Dl: R1 = C6H5; X = OH; n = 0; S

Morg. morg. 100 6,25 PS

Staph, aureus (AR) 6,25 0,39 PS

Kleb. pneum. >200 12,5 S

Horn. influ. 12,5 0,78 PS

10 Esim. D2: R1 = C6H5; X - OH; n = 0; R

Morg. morg. >200 >100 AT

Staph, aureus (AR) 100 3,12 PS

Kleb. pneum. >200 50 A

Esim. D3: R1 = C6H5; X = 0C0CH3; n = 0; S 15 Morg. morg. >200 50 A

Staph, aureus (AR) 12,5 0,78 PS

Kleb. pneum. >200 25 S

Esim. D4: Rx = CH3; X - OH; n = 0; S Morg. morg. >200 100 A

20 Staph, aureus (AR) >200 6,25 S

Kleb. pneum. >200 25 A

Esim. D5: R1 = CH3; X = OH; n = 0; R Morg. morg. >200 >100 NI

Staph, aureus (AR) >200 12,5 S

25 Kleb. pneum. >200 50 A

Esim. D6: R1 = 2-furyyli; X = OH; n = 0; R Morg. morg. >200 100 A

Staph, aureus (AR) 3,12 0,78 S

Kleb. pneum. >200 12,5 PS

30 Esim. D7: R1 = 2-furyyli; X * OH; n = 0; S

Morg. morg. >200 50 S

Staph, aureus (AR) 25 3,12 S

Kleb. pneum. >200 25 S

Esim. D8: R1 = 4(CH30)C6H4; X = OH; n = 0; S 35 Morg. morg. >200 50 S

Staph, aureus (AR) 0,78 0,20 PS

23 S 5 2 7 2

Kleb. pneum. >200 25 PS

Horn. influ. 25 0,78 PS

Esim. D9: R1 = 4(CH30)C6H4; X = OH; n = 0; R Morg. morg. >200 100 AT

5 Staph, aureus (AR) 200 3,12 A

Kleb. pneum. >200 50 PS

Esim. DIO: R1 = 2-tienyyli; X = OH; n = 0; S Morg. morg. 100 3,12 PS

Staph, aureus (AR) 3,12 0,39 PS

10 Kleb. pneum. >200 12,5 PS

Horn. influ. 12,5 0,78 PS

Esim. Dll: R1 = 2-tienyyli; X = OH; n = 0; R Morg. morg. >200 50 S

Staph, aureus (AR) 25 3,12 S

15 Kleb. pneum. >200 25 S

Esim. D12: R1 = C6H5; X = OH; n = 1; S, beeta Morg. morg. 100 6,25 PS

Staph, aureus (AR) 6,25 0,39 PS

Kleb. pneum. >200 12,5 S

20 Esim. D13: R1 = C6H5; X = OH; n = 1; S, alfa

Morg. morg. >200 50 A

Staph, aureus (AR) 12,5 0,78 PS

Kleb. pneum. >200 25 S

Esim. D14: R1 = C6H5; X = OH; n = 2; S 25 Morg. morg. >200 100 A

Staph, aureus (AR) 100 1,56 PS

Kleb. pneum. >200 12,5 S

Esim. D15: R1 = 1-naftyyli; X OH; n = 0; S Morg. morg. >200 6,25 PS

30 Staph, aureus (AR) 3,12 0,10 PS

Horn. influ. 25 1,56 PS

Esim. D16: R1 = C6H5CH2; X = OH; n = 0; S Morg. morg. >200 25 S

Staph, aureus (AR) 12,5 0,78 PS

; 35 Horn. influ. 25 1,56 PS

24 8 5 2 7 2

Esim. D18: R1 = 4(CH30)C6H4; X = OH; n « 1; S, alfa Morg. morg. >200 50 A

Staph, aureus (AR) 200 3,12 PS

Kleb. pneum. >200 50 A

5 Esim. D19: R1 = 4(CH30)C6H4; X = OH; n = 1; S, beeta Morg. morg. >200 50 S

Staph, aureus (AR) 200 3,12 PS

Kleb. pneum. >200 12,5 PS

Esim. D20: R1 = 4(CH30)C6H4; X = OH; n = 1; R, beeta 10 Morg. morg. >200 >100 NI

Staph, aureus (AR) >200 25 S

Kleb. pneum. >200 50 A

Esim. D21: R1 = 4(Me2N)C6H4; X = OH; n = 0; S Morg. morg. >200 50 S

15 Staph, aureus (AR) <0,39 <0,20 NI

Kleb. pneum. >200 25 S

Horn. influ. 100 1,56 PS

Esim. D22: R1 = 4(Me2N)C6H4; X = OH; n = 0; R Morg. morg. >200 >100 NI

20 Staph, aureus (AR) 100 6,25 S

Kleb. pneum. >200 100 N

Horn. influ. >200 6,25 PS

Esim. D23: R1 * 4-FC6-H4; X = OH; n * 0; S Morg. morg. >200 25 PS

25 Staph, aureus (AR) 6,25 0,39 PS

Horn. influ. 25 0,78 PS

Esim. D25: R1 = 4(CH3CHCH0)C6H4; X = OH; n = 0; S Morg. morg. >200 >100 A

Staph, aureus (AR) 6,25 0,78 PS

30 Kleb. pneum. >200 25 S

Esim. D26: R1 = 4(CH3CHCH0)C6H4; X = OH; n = 0; R Morg. morg. >200 >100 A

Staph, aureus (AR) 100 3,12 PS

Kleb. pneum. >200 50 A

25 8 52 72

Esim. D27: R1 = 4H0C6H4; X = OH; n = 0; S

Morg. morg. >100 25 PS

Staph, aureus (AR) 3,12 0,39 PS

Kleb. pneum. >100 12,5 PS

5 Horn. influ. 25 0,78 PS

Esim. D28: R1 = 3-tienyyli; X = OH; n = 0; S Morg. morg. 100 50 A

Staph, aureus (AR) 12,5 0,39 PS

Horn. influ. 6,25 0,78 PS

10 Esim. D29: R1 = l-metyyli-2-pyrrolyyli; X = OH; n = 0; S Morg. morg. >200 12,5 PS

Staph, aureus (AR) 3,12 0,39 PS

Horn. influ. 6,25 0,39 PS

Esim. D30: R1 = l-metyyli-2-pyrrolyyli; X = OH; n = 0; R 15 Morg. morg. >200 100 A

Staph, aureus (AR) >200 6,25 A

Horn. influ. >200 6,25 PS

Esim. D33: R1 = 2-(MeO)C6H4; X * OH; n = 0; S Morg. morg. >200 25 PS

20 Staph, aureus (AR) 6,25 0,78 PS

Horn. influ. 25 0,78 PS

Esim. D35: R1 = (CH3)3C; X - OH; n - 0; S Morg. morg. >200 6,25 PS

Staph, aureus (AR) 12,5 0,39 PS

25 Horn. influ. 25 0,78 PS

Esim. D36: R1 = (CH3)3C; X * OH; n = 0; R Morg. morg. >200 50 A

Staph, aureus (AR) >200 3,12 S

Horn. influ. >200 6,25 PS

30 Esim. D37: R1 = l-metyyli-2-indolyyli; X - OH; n * 0; S Morg. morg. >200 25 S

Staph, aureus (AR) <0,39 <0,20 NI

Horn. influ. 50 0,78 PS

Esim. D40: R1 = 2-bentsotienyyli; X = OH; n = 0; S --35 Morg. morg. >200 50 A

Staph, aureus (AR) <0,39 <0,20 NI

Horn. influ. 200 1,56 PS

26 8 5272

Esim. D41: R1 = 2-(C6H5)-4-tiatsolyyli; X = OH; n = 0; S Morg. morg. >200 100 NI

Staph, aureus (AR) 12,5 0,78 PS

Horn, influ. >200 1,56 PS

5 Esim. D42: R1 = 4(CH3)C6H4; X = OH; n = 0; S

Morg. morg. 25 0,78 PS

Staph, aureus (AR) <0,39 <0,20 NI

Horn, influ. 25 0,78 PS

Esim. D43: R1 = 4(CH3C02 )C6H4; X = OH; n = 0; S 10 Morg. morg. >200 100 A

Staph, aureus (AR) 25 0,39 PS

Horn, influ. 200 3,12 PS

Esim. D44: R1 = 4(NC)C6H4; X = OH; n = 0; S Morg. morg. >200 100 N

15 Staph, aureus (AR) 50 0,78 PS

Horn, influ. 200 6,25 PS

Esim. D45: R1 = l-(0O)-l-metyylietyyli; X = OH; n = 0; S Morg. morg. >200 12,5 S

Staph, aureus (AR) 6,25 0,39 PS

20 Horn, influ. 200 3,12 PS

Esim. D46: R1 = 1-metyylisykloheksyyli; X = OH; n = 0; S Morg. morg. >200 6,25 PS

Staph, aureus (AR) 1,56 <0,20 PS

Horn, influ. 25 0,78 PS

25 Esim. D47: R1 = 1-adamantyyli; X = OH; n = 0; S Morg. morg. >200 12,5 PS

Staph, aureus (AR) 1,56 0,39 S

Horn, influ. 50 0,78 PS

Esim. D48: R1 = 4-( HOCHz )C6H4; X = OH; n - 0; S 30 Morg. morg. 200 50 S

Staph, aureus (AR) 1,56 0,39 S

Horn, influ. 12,5 0,78 PS

Esim. D49; R1 = 4-[HOC(CH3)2C6H4; X - OH; n - 0; S Morg. morg. >200 50 S

- 35 Staph, aureus (AR) 1,56 0,39 S

Horn, influ. 200 3,12 PS

27 85272

Esim. D50: R1 = 4-(ClCH2)C6H4; X = OH; n = 0; S Morg. morg. >200 50 S

Staph, aureus (AR) 1,56 0,39 S

Horn. influ. 50 1,56 PS

5 Esim. D55: R1 = 2-etoksi-l-naftyyli; X = OH; n = 0; S Morg. morg. >200 25 PS

Staph, aureus (AR) 50 6,25 S

Horn. influ. >200 6,25 PS

Esim. D56: R1 = 3-(HO)C6H4; X = OH; n = 0; S 10 Morg. morg. 200 100 A

Staph, aureus (AR) 12,5 0,78 PS

Horn. influ. 25 0,78 PS

Esim. D57: R1 - 3-kinolyyli; X - OH; n = 0; S Morg. morg. 200 25 S

15 Staph, aureus (AR) 3,12 0,39 PS

Horn. influ. >200 1,56 PS

Esim. D58; R1 = 4HOC6H4; X = OH; n - 0; S

Morg. morg. >100 25 PS

Staph, aureus (AR) 3,12 0,39 PS

20 Kleb. pneum. >100 12,5 PS

Horn. influ. 25 0,78 PS

Esim. D59: R1 = 2-naftyyli; X = OH; n * 0; S Staph, aureus (AR) 100 1,56 A

Horn. influ. >200 0,78 PS

25 Esim. El: R1 = C6H5; X = 0C0CH3; n = 0; R

Morg. morg. >200 50 S

Staph, aureus (AR) 50 3,12 S

Kleb. pneum. >200 50 N

Horn. influ. 100 1,56 PS

30 Esim. E2: R1 = 1-amino-l-metyylietyyli; X - OH; n * 0; S Morg. morg. >200 50 A

Staph, aureus (AR) >200 6,25 A

Horn. influ. >200 50 A

Esim. E3: R1 = 4-(H2N)C6H4; X - OH; n = 0; S : 35 Morg. morg. 100 3,12 PS

Staph, aureus (AR) 0,78 0,20 S

Horn. influ. 12,5 0,78 PS

28 85272 AR = Antibiottiresistantti PS = Selvä synergia S = Synergia A = Additiivinen 5 AT = Antagonismi H = Ei mitään NI = Ei tulkintaa

Kaavan I mukaisten yhdisteiden kyky parantaa beeta- laktaamiantibioot in tehoa beeta-laktamaasia tuottavia 10 bakteereja vastaan tekee ne arvokkaiksi annettavaksi yhdessä beeta-laktaamiantibioottien kanssa käsiteltäessä bakteeri-infektioita nisäkkäissä, erityisesti ihmisessä. Käsiteltäessä bakteeri-infektiota voidaan kaavan I mukainen yhdiste sekoittaa beeta-laktaamiantibiootin kanssa ja 15 antaa molemmat aineet tällöin samanaikaisesti. Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan I mukaista yhdistettä antaa erillisenä aineena beeta-laktaamiantibiootilla suoritetun käsittelyn kuluessa. Joissakin tapauksissa saattaa olla edullista antaa kohteelle etukäteen kaavan 1 mukaista yh-20 distettä ennen beeta-laktaamiantibiootilla suoritettavan käsittelyn aloittamista.

Jos kaavan 1 mukaista yhdistettä ja beeta-laktaa-miantibioottia annetaan samanaikaisesti, on edullista antaa yhdisteen (I) ja beeta-laktaamiantibiootin seosta yh-25 dessä ainoassa valmisteessa. Tällainen farmaseuttinen koostumus sisältää tavallisesti beeta-laktaamiantibioot-tia, kaavan I mukaista yhdistettä ja noin 5 - noin 80 paino-% farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja- tai lai-mennusainetta. Mainittu kantaja- tai laimennusaine vali-30 taan lääkkeen tarkoitetun antotavan perusteella. Oraalista lääkkeenantamista varten käytetään tabletteja, kapseleita, pastilleja, pillereitä, siirappeja, eliksiirejä, vesiliuoksia ja -suspensioita ja niiden kaltaisia farmaseuttisen standardikäytännön mukaisesti. Aktiivisen ai-_ 35 neksen suhteellinen osuus kantaja-aineeseen nähden riippuu luonnollisesti aktiivisen aineksen kemiallisesta luonteesta, liukoisuudesta ja stabiliteetista samoinkuin 29 8 5 2 72 tarkoitetusta annoksesta. Kysymyksen ollessa oraaliseen käyttöön tarkoitetuista tableteista, ovat yleisesti käytettyjä kantaja-aineita laktoosi, natriumsitraatti ja fosforihapon suolat. Tableteissa käytetään yleensä eri-5 laisia hajoamista edistäviä aineita, kuten tärkkelystä, voiteluaineita, kuten magnesiumstearaattia, natriumlau-ryylisulfaattia ja talkkia. Annettaessa lääkettä oraalisesti kapselin muodossa, ovat käyttökelpoisia laimennus-aineita laktoosi ja suurimolekyylipainoiset polyetyleeni-10 glykolit, esim. polyetyleeniglykolit, joiden molekyyli-painot ovat välillä 2000-4000. Tarvittaessa vesisuspensioita oraaliseen käyttöön yhdistetään aktiivinen aines emulgoimis- tai suspendoimisaineiden kanssa. Haluttaessa voidaan lisätä määrättyjä makeutusaineita ja/tai mauste!-15 ta. Lääkkeen parenteraalista antamista varten, mikä käsittää lääkkeen intramuskulaarisen, intraperitoneaalisen, subkutaanisen ja intravenöösisen injektion, valmistetaan yleensä aktiivisen aineksen steriilejä liuoksia ja liuosten pH säädetään ja puskuroidaan sopivasti. Intravenöö-20 sistä käyttöä varten tulee liuotettujen aineiden koko-naiskonsentraatiota valvoa valmisteen saamiseksi isotoniseksi. Erikseen annosteltuna käsitellään kaavan I mukaisia yhdisteitä vastaavanlaisella tavalla.

Käytettäessä kaavan I mukaisia yhdisteitä yhdessä 25 jonkin toisen beeta-laktaamiantibiootin kanssa mainittuja yhdisteitä annetaan oraalisesti tai parenteraalisesti, s.o. intramuskulaarisesti, subkutaanisesti tai intraperi-toneaalisesti. Vaikkakin hoitava lääkäri viimekädessä määrää potilaana olevalle ihmiselle käytettävän annostuk-30 sen, on kaavan I mukaisten yhdisteiden ja beeta-laktaami-antibiootin päivittäisten annosten suhde välillä noin 1:10 - 3:1 painon perusteella laskettuna. Lisäksi käytettäessä kaavan I mukaisia yhdisteitä yhdessä jonkin toisen beeta-laktaamiantibiootin kanssa, on kummankin komponen- ____: 35 tin päivittäinen oraalinen annos normaalisti välillä noin 10 noin 200 mg kilogrammaa kohti kehon painoa ja kummankin komponentin päivittäinen parenteraalinen annos on 30 ö 5272 normaalisti noin 5 - noin 50 mg kilogrammaa kohti kehon painoa. Nämä päivittäiset annokset jaetaan yleensä osiin. Joissakin tapauksissa hoitava lääkäri voi katsoa, että näiden rajojen ulkopuolella oleva annostus on tarpeen.

5 Kuten alan ammattimies voi ymmärtää, eräät beeta- laktaamiyhdisteet ovat tehokkaita annettaessa niitä oraalisesti tai parenteraalisesti, kun taas toiset ovat tehokkaita ainoastaan parenteraalisesti annettuna. Jos kaavan I mukaista yhdistettä on tarkoitus käyttää samanai-10 kaisesti (s.o. sekoitettuna yhteen) beeta-laktaamianti-biootin kanssa, joka on tehokas vain parenteraalisesti annettaessa, on välttämätöntä käyttää sellaista yhdistelmävalmistetta, joka on sopiva parenteraaliseen käyttöön. Jos kaavan I mukaista yhdistettä on tarkoitus käyttää sa-15 manaikaisesti (sekoitettuna yhteen) beeta-laktaamianti-biootin kanssa, joka on tehokasta oraalisesti tai parenteraalisesti, voidaan valmistaa yhdistelmä, joka on sopiva lääkkeen joko oraaliseen tai parenteraaliseen antamiseen. Lisäksi on mahdollista antaa kaavan I mukaisten yh-20 disteiden valmisteita oraalisesti, kun samanaikaisesti annetaan muuta beeta-laktaamiantibioottia parenteraalisesti, ja on myös mahdollista antaa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmisteita parenteraalisesti, kun samanaikaisesti annetaan muuta beeta-laktaamiantibioottia oraa-25 lisesti.

Käytettäessä yhtä esillä olevan keksinnön mukai sista antibakteerisista yhdisteistä, joilla on kaava 1, yksinään bakteeri-infektioiden kontrolloimiseen nisäkkäässä, erityisesti ihmisessä, annetaan yhdistettä yksi-30 nään tai sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja- tai laimennusaineiden kanssa edelläkuvatulla tavalla.

Käytettäessä useampia kaavan I mukaisia aktiivisia yhdisteitä yksinään bakteeri-infektioiden kontrollointi-. : 35 seen, on päivittäinen annostus samanlainen kuin muiden kliinisesti käyttökelpoisten beeta-laktaamiantlbioottien. Vaikkakin hoitava lääkäri viimekädessä määrää käytettävän 3i 85272 annoksen kohteena olevalle ihmiselle, käytetään näitä yhdisteitä yleensä oraalisesti annoksina, jotka ovat välillä noin 20 - noin 100 mg kilogrammaa kohti kehon painoa päivässä, ja parenteraalisesti annostusten ollessa välil-5 lä noin 10 - noin 100 mg kilogrammaa kohti kehon painoa päivässä, yleensä jaettuina annoksina. Joissakin tapauksissa hoitava lääkäri saattaa päättää, että tarvitaan annoksia, jotka ovat näiden rajojen ulkopuolella.

Esillä olevaa keksintöä valaistaan seuraavien esi-10 merkkien avulla. On kuitenkin ymmärrettävää, että keksintö ei ole rajoitettu näiden esimerkkkien spesifisiin yksityiskohtiin. Lyhennyksiä käytetään seuraavasti: THF * tetrahydrofuraani; AIBN = atso-bis-isobutyronitriili; DMAP - 4-dimetyyliaminopyridiini; DMF = dimetyyliformami-15 di; DMSO » dimetyylisulfoksidi; tie = ohutkerroskromato-grafia piihappogeelilevyjä käyttäen, jolloin toteaminen suoritetaan käyttäen ultraviolettivaloa (u.v.) ja/tai KMn04-suihkua; ^-nmr = protoniydinmagneettiset resonans-sispektrit, delta miljoonasosissa CDCl3:ssa arvolla 60 20 MHz, ellei toisin ole ilmoitettu. Ellei toisin ole ilmoitettu, suoritettiin kaikki operaatiot ympäristön lämpötilassa; ilmoitetut lämpötilat ovat Celsius-asteissa; kaikki liuokset kuivattiin Na2S04:n avulla; kaikki liuottimet tislattiin pois tyhjössä; ja pH-arvon säätämiset 25 suoritettiin laimealla NaOH:lla tai laimealla HCl:llä, jos oli tarpeen saavuttaa toivottu pH.

Menetelmä A - Grignard'in reaktiot Esimerkki AI

Allyyli-6-bromi-6-[l-hydroksi-2-okso-2-(fenyyli )-30 etyyli]penisillanaatti N2-atmosfäärin alaisena liuotettiin allyyli-6,6-dibromipenisillanaattia (23,4 g, 0,059 mol) 200 ml:an THF ja liuos jäähdytettiin -78°:seen. Ruiskun avulla lisättiin metyylimagnesiumbromidia (19 ml 3,IM eetteriliuosta, 35 0,059 mol) 10 minuutin kuluessa samalla kun lämpötila py sytettiin -78°:ssa ja seosta hämmennettiin sen jälkeen 32 85272 vielä 15 minuuttia. Sillä välin liuotettiin erikseen vastavalmistettua fenyyliglyoksaalia (9 g, 0,067 mol) 100 ml:an THF ja liuos jäähdytettiin -78°:seen. Kylmä Grignard'in liuos siirrettiin glyoksaaliliuokseen ka-5 nyylin kautta 10-15 minuutin kuluessa ja seosta häm- _ mennettiin 30 minuuttia -78°:ssa Reaktion tukahduttamiseksi seos kaadettiin yhtäsuureen tilavuuteen kyllästettyä NH^Cl-liuosta ja uutettiin 3 x 500 ml:11a eetteriä. Eetteriuutokset yhdistettiin, pestiin 500 10 ml:11a 1^0 ja sen jälkeen 500 ml:11a väkevää suolaliuosta, kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi (28 g), jolle suoritettiin kerroskromatografia käyttäen 700 g piihappogeeliä ja eluenttina eetteri/heksaani (1:1)-seosta ja valvomalla tlc:n avulla. Tuotefraktiot 15 yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikko-tuotetta öljynä, 12,0 g (45 %); tie Rf 0,6 (etyyliasetaatti : heksaani 1:1), 0,4 (etyyliasetaatti:heksaani 1:2).

Tämä tuote on luultavasti C.6-stereokemialtaan erittelemättömien R- ja S-sivuketjudiastereoisomeerien seos.

20 Esimerkki A2

Bentsyyli-6-bromi-6-^“hydroksi-2-okso-2-(fenyyli)- etyyli^penisillanaatti

Esimerkin A1 mukaisen menetelmän mukaan, lukuun-; ‘ : ottamatta sitä, että uuttaukseen käytettiin etyyliase- : taattia eetterin sijasta, muutettiin bentsyyli-6,6-dibromi- penisillanaattia (8,35 g, 0,021 mol) ja fenyyliglyoksaalia (3,0 g, 0,024 mol) otsikkotuotteeksi, joka puhdistettiin "ohutkerros"-kromatografiän ("flash" chromatography) avulla käyttämällä ohutta piihappogeelikerrosta ja eluent-30 tina heksaani:etyyliasetaatti (4:1)-seosta, jolloin saanto oli 1,8 g; tie Rf 0,5 (heksaani:etyyliasetaatti 2:1); tuotteen arvioitiin olevan C.6-stereokemialtaan eritte-lemättömien R- ja S-sivuket judiastereoisomeerien 2:1-seos; 33 85272 1H-nmr: 1,36 ja 1>59 (2s, 3H), 1,59 (s, 3H)* 4,14 ja 4;36 (2d, 1H), 4743 ja 4,53 (2s, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,48 ja 5,81 (2s, 1H); 5,59 ja 5.65 (2d, 1H); 7,32-7,93 (m, 10H).

5

Esimerkki A3

Allyyli-6-bromi-6-(R- ja S-1-hydroksi-2-okso-propyyli)penisillanaatti

Esimerkin A1 mukaisen menetelmän mukaan, paitsi 10 että käytettiin etyyliasetaattia eetterin sijasta NH^Clin avulla suoritetun reaktion tukahduttamisen jälkeen seoksen uuttaukseen, muutettiin allyyli-6,6-dibro-mipenisillanaattia (2,7 g, 0,0069 mol) ja metyyliglyok-saalia (0,5 g, 0,0069 mol) öljynä saaduksi epäpuhtaaksi 15 otsikkotuotteeksi (2,6 g), jolle suoritettiin ohutker- roskromatografia käyttäen piihappogeeliä ja eluenttina heksaani:etyyliasetaatti (3:1)-seosta ja valvomalla tlc:n avulla, jolloin saatiin otsikkotuotetta kahtena isomee-risenä muotona; vähemmän polaarinen (lp), sivuketju-R-20 epimeeri; ja polaarisempi (mp), sivuketju-S-epimeeri; kummankin C.6-stereokemia vahvistamaton.

R-epiroeeri (lp); 180 mg; tie Rf 0,75 (1:1 etyyli- asetaatti: heksaani); 1H-nmr 1,49 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 4,19 (d, 1H, J=5,7Hz), 4,58 (s, 1H) , 4,67 ^ 25 (m, 3H), 5.37 (m, 2H); 5.63 (s, 1H); 5.91 (m, 1H); ir (CHC13) cm-1; 3490 (b), 3950 (w), 1795 (s), 1750 (s), 1735 (s), 1380 (m), 1265 (m), 1205 (m).

S «-epimeeri (mp) ; 115 mg.; tie Rf 0,65 (l:letyyli-asetaatti:heksaani; ^H-nmr 1^49 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H) , 30 2,39 (s, 3H), 4,12 (m, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,68 (m, 3H), 5,36 (m, 2H) , 5,68 (s, 1H) , 5,93 (m, 1H) ; ir (CHCl-j) cm”1 3550 (b) , 2990 (w) , 1795 (s), 1750 (s), 1380 (m,), 1310 (m), 1250 (m), 1100 (m).

34 85272

Esimerkki A4

Allyyli-6-bromi-6-/i -hydroksi-2-okso-2-(2-furyyli)etyyli7penisillanaatti

Edellisen esimerkin mukaisen menetelmän mukaan, 5 paitsi että käytettiin eluenttina heksaani:etyyliase- taatti (2:1)-seosta, muutettiin allyyli-6,6-dibromi-penisillanaattia (10,0 g, 0,025 mol) ja vastavalmis-tettua 2-furyyliglyoksaalia (3,5 g, 0,028 mol) tämän otsikon tuotteeksi, joka saatiin diastereomeerien seok-10 sena, 60 mg; tie Rf 0,5 (etyyliasetaatti:heksaani 1:1); 1H-nmr 1?42 (s, 3H), 1^63 (s, 3H), 4;49 ja 4 j 52 (2s, 1H), 4;68 (m, 3H), 5736 (m, 3H), 5,89 (d, 1H) , 5;92 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7 j 63 (m, 1H) ; ir (CDC13) cm"1 3500 (b) , 2940 (w) , 1795 15 (s), 1750 (s), 1680 (s), 1575 (w), 1470 (m), 1380 (m), 1310 (m) , 1090 (m), 1035 (m) .

Esimerkki A5

Allyyli-(6-bromi-6-/l-hydroksi-2-okso-2-(4-metoksifenyyli)etyyli7penisillanaatti 20 Lukuunottamatta sitä, että 4-metoksifenyyliglyok- saalimonohydraattia (6,5 g) saatettiin THF:ssa vedettö-.---. mäksi hämmentämällä 3 tuntia 20 g:n kanssa 3A-tyyppiä olevia molekyyliseuloja ympäristön lämpötilassa ennen ; käsittelyä Grignard'in liuoksen kanssa ja että käytet- ·" 25 tiin etyyliasetaattia eetterin sijasta seoksen uuttami seen, jonka reaktio oli tukahdutettu, käytettiin esimer-kin A1 menetelmää allyyli-6,6-dibromipenisillanaatin (20 g) muuttamiseksi epäpuhtaaksi, öljynä saaduksi ot-sikkotuotteeksi, 17,2 g. Osalle siitä (10 g) suoritet-30 tiin kerroskromatografia käyttäen 400 g piihappogeeliä ja eluenttina eetteri:heksaani (1:1)-seosta, jolloin • . saatiin otsikkotuotetta diastereoisomeerien seoksena 1/57 g, 35 85272 *H-nmr 1,41 ja 1,45 (2s, 3H), 1, 61 ja 1,62 (2s, 3H), 3,85 (m, 5H), 4,38 ja 4,55 (2s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5;35 (m, 2H), 5,55 ja 5,82 (2s, 1H), 5;91 (m, 1H), 6,97 ja 8,01 (2m, 4H).

5 Esimerkki A6

Allyyli-6-bromi-6-/R- ja S-1-hydroksi-2-okso-2-(2-tienyyli)etyyli7penisillanaatti Käyttämällä 4A-tyyppistä molekyyliseulaa edullisen esimerkin menetelmässä muutettiin vastatislattua 10 (2-tienyyli)glyoksaalia (1,9 g, 0,0136 mol) ja allyyli- 6,6-dibromipenisillanaattia (5,2 g, 0,013 mol) epäpuhtaiksi otsikkotuotteiksi (4 g), tuotteelle suoritettiin kerroskromatografia käyttäen piihappogeeliä ja eluentti-na heksaani:etyyliasetaatti (2:1)-seosta, jolloin saa-15 tiin otsikkotuotteita diastereoisomeerien seoksena, öljynä, 1,3 g; tie Rf 0,7 (etyyliasetaatti:heksaani 1:1); 1„ H-nmr 1;45 ja 1,46 (2s, 3H) , 1,62 (s, 3H) , 4,44 ja 4,52 (2s, 1H) , 4,45 (b, 1H) , 4,5-4,7 (m, 2K) , 5^4-5,50 (m, 20 2H), 5;6 ja 5,84 (2s, 1H), 5,90 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,9 (m, 1H); ir (CHC13) cm-1: 3500 (b), 2995 (w), 1795 (s), 1750 (s), 1670 (s), 1610 (w), 1410 (m), 1360 (m), 1275 (s), 1050 (m).

25 Tämä valmistus toistettiin käyttämällä 6,0 g (0,042 mol) (2-tienyyli)glyoksaalia ja 16 g (0,04 mol) allyyli-6,6-dibromipenisillanaattia, jolloin saatiin epäpuhtaita otsikkotuotteita (16 g), jotka kromatografoitiin huolellisemmin käyttämällä eluenttina eetteri:heksaani ____: 30 (3:2)-seosta, jolloin saatiin C.6-stereokemialtaan eritte- lemättömiä R- ja S-epimeerejä seuraavasti: S-epimeeri (lp), 1,3 g; tie Rf 0,6 (eetteri:heksaa-*’ * ni 3:2), 0,7 (etyyliasetaatti:heksaani 1:1).

36 85272

Epimeerien seos, 1,5 g.

R-epimeeri (mp) 2,8 g; tie 0,5 (eetterijheksaa-ni 3:2), 0,7 (etyyliasetaatti:heksaani 1:1).

Esimerkki A7 5

Allyyli-6-bromi-6-/1-hydroksi-2-okso-2-(1 -naf-tyyli)etyyli/penisillanaatti

Esimerkin A2 menetelmän avulla muutettiin (1-naftyyli)glyoksaalia (4,25 g, 0,023 mol) ja allyyli- 6,6-dibromipenisillanaattia (9,21 g, 0,023 mol) yllä 10 olevan otsikon tuotteeksi, joka ensiksi eristettiin kuivana vaahtona, joka kromatografoitiin käyttäen 400 g piihappogeeliä ja eluenttina eetteri:heksaani (1:1)-seosta, jolloin saatiin puhdasta otsikkotuotetta isomeerien seoksena 5,38 g; tie Rf 0,3 (heksaani:eette-15 ri 1:1); i H-nmr 1,33, 1;41 ia 1^51 (3s, 6H) , 4, 40 ja 4,49 (2s, 1H), 4,65 (m, 3H), 5;55 (m, 2H) , 5,46 ja 5,85 (2s, 1H) , 5,95 (m, 1H) , 7,40-8,78 (m, 7H).

20 Esimerkki A8

Allyyli-6-bromi-6-^Jl-2- (1 - (etoksi) etoksi) -1 -hyd-roksi-3-(fenyyli)prop-2-enyyli7penisillanaatti ' Allyyli-6,6-dibromipenisillanaattia (4,25 g, 0,0106 mol) liuotettiin ^-atmosfäärin alaisena samal-; 25 la hämmentäen 100 ml:an tolueenia ja liuos jäähdytet- —: tiin -78°:seen. Metyylimagnesiumbromidia (34,1 ml . 3,1M eetteri liuosta, 0,106 mol) lisättiin kuten esi merkissä A1. 2-/j~(etoksi)etoksi7-3-fenyylipropenaalia (2,13 g, 0,0097 mol) lisättiin 10 ml:ssa tolueenia ti-30 pottain ja hämmentämistä jatkettiin -78°:ssa 1,5 tun tia. Seos kaadettiin ylimäärin käytettyyn NH^Cl-liuok-*.* ' seen, tämä laimennettiin 200 ml: 11a eetteriä ja ker- rokset erotettiin. Vesikerros uutettiin 2 x 100 ml: 11a ----- vastatislattua eetteriä. 3 orgaanista kerrosta yhdis- _ 35 tettiin, pestiin 100 ml:lla kyllästettyä NaHCO^-liuos- 37 85272 ta, kuivattiin MgSO^rn avulla ja tislattiin, jolloin otsikkotuote saatiin öljynä, 5,95 g; tie Rf-arvot 0,32 ja 0,38 (eetteriiheksaani 1:1). Tuote on oleellisesti sivuketju- R- diastereoisomeeriä, jolloin R- ja 5 S-epimeerit ovat 1-(etoksi)etoksi-sivuketjussa ja ovat C.6.-stereokemialtaan määrittelemättömiä.

Esimerkki A9

Allyyli-6-bromi-6-/R-2-(1-(etoksi)etoksi)-1-hydroksi-3-(2-tienyyli)prop-2-enyyli/penisillanaatti 10 Edellisen esimerkin menetelmällä muutettiin allyyli-6,6-dibromipenisillanaattia (2,06 g, 0,0052 mol) ja 2-£l-etoksi)^-!-(2-tienyyli)propenaalia (1,17 g, 0,0052 mol) yllä olevan otsikon tuotteeksi, joka saatiin öljynä, 3,1 g, oleellisesti jokainen (kaikki) 15 sivuketju (-t) R-diastereoisomeerinen (-siä), jotka ovat C.6- stereokemialtaan erittelemättömiä; tie Rf 0,28 (eetteri:heksaani 1:1); ^-nmr 1^22 (m, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 1,60 (d, 3H) , 1,69 (s, 3H) , 3;70 (m, 2H) , 4,34 (m, 20 1H), 4,61 (s, 2H), 4,74 (m, 3H), 5,44 (m, 2H), 5,94 (m, 1H), 6,04 (S, 1H), 6,45 (ABq, 1H), 7,17 (m, 3H).

Esimerkki AIO

Allyyli-6-bromi-6-/l -hydroksi-2-okso-2- (4-di-: metyyliaminof enyyli) etyyli/penisillanaatti 25 (4-dimetyyliaminofenyyli)glyoksaalimonohyd- raattia (3,5 g, 0,018 mol), joka oli valmistettu - jälempänä esitetyn valmistuksen 22 mukaan, liuotet- - tiin 150 ml:an bentseeniä ja kuumennettiin palautus-jäähdyttäjää käyttäen 18 tuntia (käyttäen Dean-Stark1 in 30 loukkua veden poistamiseksi), haihdutettiin kuiviin, jäännös otettiin 50 ml:an kuivaa THF, kuivattiin edelleen molekyyliseulojen avulla ja suodatettiin, jolloin saatiin vedetöntä (4-dimetyyliaminofenyyli)glyoksaalia, 0,18 mol, 50 ml:ssa THF. Jälkimmäinen reagoitettiin ; 35 allyyli-6,6-dibromipenisillanaatin (7,82 g, 0,019 mol) ja metyylimagnesiumbromidin kanssa esimerkin A2 mene- 38 85272 telmän mukaan, jolloin saatiin kromatografoitua otsik-kotuotetta diastereoisomeerien seoksena (R ja S sivu-ketjussa, erittelemättöminä 6-asemassa), öljy, 2,15 g; ^H-nmr 5 1j 42 ja 1,50 {2s, 3H), 1,63 (s, 3H), 3,11 (s, 6H) , 4,05 (m, 1H), 4,40 ja 4,60 (2s, 1H), 4,72 (m, 2H), 5,50 (m, 3H), 5,87 (s, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,70 (m, 2H), 7,95 (m, 2H).

Esimerkki Ai 1 10 Allyyli-6-bromi-6-Zi-hydroksi-2-okso-2-(4-fluo- rifenyyli)etyyli^penisillanaatti (tolueeniliuos)

Allyyli-6,6-dibrominpenisillanaattia (13,0 g, 0,0326 mol), metyylimagnesiumbromidia (12,34 ml, 2,9M eetteriliuosta), 0,0358 mol) ja (4-fluorifenyyli)glyok-15 saalia (4,95 g, 0,0326 mol) reagoitettiin THF:ssa esi

merkin A1 menetelmän mukaan. Reaktio tukahdutettiin 4 mlrlla etikkahappoa 40 ml:ssa THF, seos lämmitettiin ympäristön lämpötilaan, THF tislattiin pois, jäännös laimennettiin 300 ml:lla tolueenia, pestiin 200 ml:lla 20 vettä, kerrostettiin 200 mlrlla tuoretta vettä ja pH

säädettiin arvoon 8,0 laimealla NaOHrlla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 1 x 200 mlrlla väkevää suolaliuosta, kuivattiin ja saatua otsikkotuotteen : liuosta, diastereoisomeerien seosta, käytettiin suo- 25 raan seuraavassa vaiheessa; tie Rf 0,4 (tolueenireet- "··: teri 9r 1) .

: Esimerkki A1 2 • Allyyli-6-bromi-6-/R- ja S-1-hydroksi-2-okso- 2-(4-(propenyylioksi)fenyyli)etyyli^penisillanaatti ____; 30 Käyttämällä eluenttina heksaanireetteri (3r2)- seosta, mutta menettelemällä muuten esimerkin A2 menetelmän mukaan muutettiin allyyli-6,6-dibromipenisil-lanaattia (5,83 g, 0,015 mol), metyylimagnesiumbromidia ·:*: (4,48 ml, 3,1M eetteriliuosta, 0,015 mol) ja vastatis- ; 35 lattua (propenyylioksi) fenyyli/glyoksaalia (2,78 g, 0,015 mol) ylläolevan otsikon tuotteiksi, 7,78 g, 39 85272 jotka aluksi eristettiin isomeerien seoksena ilman kro-matografiaa; 1H-nmr 1,46 ja 1,52 (2s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 1^75 (dd, 3H) , 4,45 ja 4,61 (2s, 1H) , 4,73 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 5,3-5,8 {m, 1H), 5;60ja 5,90 {2sf 5 1H), 6,0 (m, 1H) , 6,51 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 8,1 (m, 2H) .

Kromatografiän avulla nämä erotettiin R- ja S-epimeereiksi, joiden C.6-stereokemia oli erittelemätön : 10 S-epimeeri (lp), 1,01 g; tie Rf 0,32 (heksaani:eette ri 1:1); R-epimeeri (mp), 1,13 g; tie Rf 0,28 (heksaanireette-ri 1:1).

Esimerkki AI 3 15 Allyyli-6-bromi-6-,£R-2- (3-tienyyli) -2-okso-1 - hydroksietyyli7penisillanaatti ^-atmosfäärin alaisena liuotettiin allyyli-6,6-dibromipenisillanaattia (9,10 g, 0,0228 mol) 100 ml:an kuivaa tolueenia ja liuos jäähdytettiin -78°:seen.

20 CH^MgBr (7,35 ml, 3,1 OM eetteriliuosta, 0,0228 mol) lisättiin ruiskun avulla 15 minuutin kuluessa ja sen jälkeen 12 minuutin kuluttua (3-tienyyli)glyoksaalia (vastatislattua, 3,20 g, 0,0228 mol) 15 ml:ssa tolueenia 10 minuutin kuluessa samalla kun lämpötila pysytet- 25 tiin asetoni/kuivajääkylvyn avulla. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli pidetty vielä 45 minuuttia -78°:ssa, ·.' kaadettiin se 200 ml:an kyllästettyä NH^Cl-liuosta ja uutettiin 3 x 150 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 2 x 100 ml:11a 1^0 ja 1 x 200 30 ml:lla väkevää suolaliuosta, kuivattiin Na2SO^:n avulla ja haihdutettiin öljyksi (11,5 g). Toivottu, • _ C.6-stereokemialtaan erittelemätön R-epimeeri eristet tiin kromatografiän avulla käyttämällä piihappogeeliä, tarkkaillen tlc:n avulla ja eluoimalla heksaani:eetteri i : : 35 (1:1)-seoksella, 6 g; tie Rf 0,3 (eetteri'.heksaani 3:2).

40 85272

Esimerkki A14

Allyyli-6-bromi-6-^2-{1-metyyli-2-pyrrolyyli)-2-okso-1 -hydroksietyyli,7penisillanaatti

Edellisen esimerkin mukaan reagoitettiin allyyli-5 6,6-dibromipenisillanaattia (5,90 g, 0,015 mol) ja (1-metyyli-2-pyrrolyyli)glyoksaalia (2,03 g, 0,015 mol) otsikkotuotteen muodostamiseksi. Tunnin kestäneen, -78°:ssa tapahtuneen reagoittamisen jälkeen lisättiin etikkahappoa (1,26 ml, 0,023 mol) 10 ml:ssa THF ja seos 10 lämmitettiin ympäristön lämpötilaan, laimennettiin yh- täsuurilla tilavuuksilla sekä tolueenia että vettä, pH säädettiin arvoon 8,5 laimealla NaOHrlla ja vesifaasi erotettiin ja pestiin 40 ml:11a tuoretta tolueenia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 1 x 40 ml:11a 15 väkevää suolaliuosta, kuivattiin Na^O^n avulla ja tislattiin, jolloin saatiin otsikkotuotetta. C.6-stereo-kemialtaan erittelemättömien R- ja S-sivuketjuepimee-rien seoksena, tie Rf 0,8 (CH2C12:etyyliasetaatti 11:1), jolloin koko tuote-erä käytettiin suoraan seuraavassa 20 vaiheessa (esimerkki B17).

Esimerkki A 15

Allyyli-6-bromi-6-Z2-(1-bentsyyli-2-pyrrolyyli)- 2-okso-1-hydroksietyyli7penisillanaatti

Esimerkin A14 menetelmän avulla muutettiin allyy-25 li-6,6-dibromipenisillanaattia (12,8 g, 0,0321 mol) ja (1-bentsyyli-2-pyrrolyyli)glyoksaalia (6,84 g, 0,0321 mol) yllä olevan otsikon tuotteeksi, eristettiin liuoksena 400 ml:ssa tolueenia ja käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa (esimerkki B18); tie Rf 0,85 (tolueeni:-30 etyyliasetaatti 9:1).

Esimerkki A16 : : : Allyyli-6-bromi-6-Z2“(2-metoksifenyyli)-1-hyd- roksi-2-oksoetyyli7penisillanaatti ____: Esimerkin A13 menetelmän avulla muutettiin allyy- 35 li-6,6-dibromipenisillanaattia (12,2 g, 0,031 mol) ja : (2-metoksifenyyli)glyoksaalia (5,00 g, 0,031 mol) il- 4i 85272 man kromatografiaa otsikkotuotteeksi, joka saatiin isomeerisenä seoksena, 15,3 g; öljy? tie Rf 0,16 (heksaani:etyyliasetaatti 3:2).

Esimerkki AI 7 5 Allyyli-6-bromi-6-(1-hydroksi-3,3-dimetyyli- 2-oksobutyyli)penisillanaatti

Esimerkin A1 menetelmällä reagoitettiin allyyli- 6.6- dibromipenisillanaattia (15,96 g, 0,04 mol) ja (t-butyyli)glyoksaalia (4,57 g, 0,04 mol) otsikko- 10 tuotteen muodostamiseksi. Sen jälkeen kun seosta oli pidetty 30 minuuttia -78°:ssa, tukahdutettiin reaktio lisäämällä seokseen nopeasti CH^COOH (4,56 ml, 0,08 mol), sen jälkeen seos lämmitettiin 0°:seen, laimennettiin yhtäsuurilla tilavuuksilla sekä toluee-15 nia että vettä, pH säädettiin arvoon 7,5 ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 1 x 200 ml:11a ^0 ja 1 x 200 ml:11a väkevää suolaliuosta otsikkotuotteen (sivuketjuepimeerien seoksen) liuoksen saamiseksi, jota tuotetta kokonaisuudessaan käytettiin suoraan 20 seuraavassa vaiheessa (esimerkki B20); tie Rf 0,35 ja 0,65 (tolueeni:etyyliasetaatti 9:1), Rf 0,65 ja 0,95 (CH2CI2:etyyliasetaatti 9:1).

Esimerkki Ai 8

Allyyli-6-bromi-6-^1-hydroksi-2-(N-metyyli-2-25 indolyyli)-2-oksoetyyli_7penisillanaatti

Edellisen esimerkin menetelmää käytettiin 6.6- dibromipenisillanaatin (22,38 g, 0,056 moolia) reagoittamiseen (N-metyyli-2-indolyyli)glyoksaalin (10,5 g, 0,056 mol) kanssa. Sen jälkeen kun reaktio 30 oli tukahdutettu CH^COO^n avulla ja seos lämmitet- : - : ty 0°:seen, kaadettiin se seokseen, jossa oli 200 ml ____: sekä H2O että etyyliasetaattia, ja pH säädettiin - arvoon 3,0. Vesifaasi erotettiin ja uutettiin tuoreel la etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistet-35 tiin, uutettiin 1 x 200 ml:lla H^O, 1 x 200 ml :11a 42 85272 H20, jonka pH oli säädetty arvoon 8,5, 1 x 200 ml:11a H2O ja 1 x 200 ml:11a väkevää suolaliuosta, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin otsikkotuote saatiin öljynä, jota käytettiin kokonaisuudessaan seuraavassa vaihees-5 sa (esimerkki B21).

Esimerkki A19

Allyyli-6-bromi-6-/i -hydroksi-2- (1 -metyyli-2-imidatsolyyli)-2-oksoetyyli/penisillanaatti

Esimerkin A17 menetelmällä muutettiin allyyli-10 6,6-dibromipenisillanaattia (0,52 g, 0,0013 mol) ja (1-metyyli-2-imidatsolyyli)glyoksaalia (0,18 g, 0,0013 mol) otsikkotuotteen tolueeniliuokseksi; tie Rf 0,9 (CH2C12:etyyliasetaatti 1:1). Koko liuosta käytettiin seuraavassa vaiheessa (esimerkki B22).

15 Esimerkki A20

Ailyyli-6-bromi-6-/2-(2-bentsotienyyli)-1- hydroksi-2-oksoetyyli_7penisillanaatti

Esimerkin A14 menetelmällä muutettiin allyyli- 6,6-dibromipenisillanaattia (8,39 g, 0,021 mol) ja 20 (2-bentsotienyyli)glyoksaalia (4,0 g, 0,021 mol) yllä olevan otsikon tuotteeksi. Sen jälkeen kun seosta oli pidetty noin 30 minuuttia -78°:ssa, tukahdutettiin - reaktio kaatamalla seos 250 ml:an kyllästettyä NH^Cl- liuosta. Vesikerros uutettiin 3 x 200 ml:lla eetteriä.

25 Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 1 x 200 ml:lla .

H20 ja 1 x 200 ml:11a väkevää suolaliuosta, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 12 g otsikkotuotetta öljynä, joka vielä sisälsi tolueenia, ja jota kokonaisuudessaan käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa 30 (esimerkki B23); tie Rf 0,32 ja 0,41 (heksaani:etyyli- asetaatti 2:1), mitkä kuvastavat sivuketjuepimeerejä.

43 85272

Esimerkki A21

Allyyli-6-bromi-6-./i -hydroksi-2-okso-2- (2-fenyyli- 4-tiatsolyyli) etyyliT7penisillanaatti

Edellisen esimerkin menetelmillä muutettiin 5 allyyli-6,6-dibromipenisillanaattia (7,35 g, 0,018 mol) ja (2-fenyyli-4-tiatsolyyli)glyoksaalia (4,0 g, 0,18 mol) yllä olevan otsikon tuotteeksi, 10,6 g, jota käytettiin kokonaisuudessaan suoraan seuraavassa vaiheessa (esimerkki B24); tie (3:1 heksaani) osoitti kolmea tuotetta, 10 joiden Rf-arvot olivat 0,30, 0,24 ja 0,18, raskaimman

Rf-arvon ollessa 0,24.

Esimerkki A22

Allyyli-6-bromi-6-/i -hydroksi-2-(4-metyylifenyy-li)-2-oksoetyyli7penisillanaatti 15 (4-metyylifenyyli)glyoksaalihydraattia (3,5 g) tislattiin Kugelrohr-laitteessa (105°, 0,75 mm), jolloin saatiin 2,0 g (0,0135 mol) (4-metyylifenyyli)glyoksaalia, joka liuotettiin välittömästi 25 ml:an tolueenia ja rea-goitettiin allyyli-6,6-dibromipenisillanaatin (5,38 g, 20 0,0135 mol) kanssa, joka samanaikaisesti muutettiin

Grignard'in reagenssiksi esimerkin A14 mukaan. Sen jälkeen kun seosta oli pidetty 1,5 tuntia -78°:ssa, tukahdutettiin reaktio ja tuote eristettiin esimerkin A20 mukaan, jolloin saatiin epäpuhdasta otsikkotuotetta öljy-25 nä, tie Rf 0,27 ja 0,32 (heksaani:etyyliasetaatti 4:1), jotka arvot kuvastavat sivuketjuepimeerejä.

Esimerkki A23

Allyyli-6-bromi-6-/i -hydroksi-2-(4-metoksikarbo-nyylifenyyli)-2-oksoetyyli7penisillanaatti 30 Edellisen esimerkin menetelmillä /tislaamalla 6 g (4-metoksikarbonyylifenyyli)glyoksaalia 7 g:sta hydraattia 115°:ssa/1 mm/ muutettiin allyyli-6,6-dibro-mipenisillanaattia (12 g, 0,03 mol) yllä olevan otsikon tuotteeksi, väkevöimällä lopuksi 200 ml:ksi toluee-- 35 niliuosta, jota käytettiin suoraan seuraavassa vaihees- 44 85272 sa (esimerkki B26); tic osoitti kolmea tuotetta, joiden Rf-arvot olivat 0,43, 0,35 ja 0,29 (heksaani:etyyliase-taatti 2:1).

Esimerkki A24 5 Allyyli-6-bromi-6-£i -(4-syanofenyyli)-1-hydroksi- 2-oksoetyyli7penisillanaatti

Esimerkin A22 menetelmällä /tislaamalla 6 g (4-syanokarbonyylifenyyli)glyoksaalia 7 g:sta hydraattia7 muutettiin allyyli-6,6-dibromipenisillanaattia (14,7 g, 10 0,037 mol) yllä olevan otsikon tuotteeksi, joka eristet tiin öljynä, 15,8 g; tie Rf 0,24, 0,30, 0,35 (heksaani:-etyyliasetaatti 2:1).

Esimerkki A25

Allyyli-6-bromi-6-(1-hydroksi-2-okso-3-metyyli-15 3-fenoksibutyyli)penisillanaatti

Esimerkin A22 menetelmällä muutettiin vastatis-lattua (1-bentsyylioksi-1-metyylietyyli)glyoksaalia (1,5 g, 6,9 mol) ja allyyli-6,6-dibromipenisillanaattia (2,75 g, 6,9 mol) yllä olevan otsikon tuotteeksi, 3,0 g; 20 tie Rf 0,30, 0,40 ja 0,49 (heksaani:etyyliasetaatti 3:1).

Esimerkki A26

Allyyli-6-bromi-6-/l-hydroksi-2-okso-3,3-(spiro-sykloheksyyli)butyyli7penisillaanihappo

Edellisen esimerkin menetelmällä muutettiin (1-me- 25 tyylisykloheksyyli)glyoksaalia (12 g, 0,03 mol) yllä ole van otsikon tuotteeksi, 12 g; tie Rf 0,39 ja 0,43 (etyyliasetaatti :heksaani 4:1).

Esimerkki 27

Allyyli-6-bromi-6-/l-hydroksi-2-okso-2-(1-adaman-30 tyyli) etyylij'penisillanaatti Jälempänä esitetyn esimerkin A28 menetelmällä muutettiin (1-adamantyyli)glyoksaalia (3,0 g, 0,021 mol) vaahtona saaduksi otsikkotuotteeksi, 10,7 g; tie Rf 0,26 (heksaani:etyyliasetaatti 4:1).

45 85272

Esimerkki A28

Allyyli-6-bromi-6-/~1 -hydroksi-2-okso-2- (4— {t— butyylidimetyylisiloksimetyyli)fenyyli)etyyli7penisil-lanaatti 5 Allyyli-6,6-dibromipenisillanaattia (10,0 g, 0,025 mol) liuotettiin 200 ml:an CH2C12 ja jäähdytettiin -78°:seen. Samalla kun lämpötila pysytettiin -70°:n alapuolella, lisättiin hitaasti metyylimagnesium-bromidia (8,37 ml 3M eetteriliuosta, 0,025 mol) ja seos-10 ta hämmennettiin tunnin ajan -75°:ssa. Sen jälkeen li sättiin hitaasti 4-(t-butyylidimetyylisiloksimetyyli-fenyyli)glyoksaalia (vastatislattuna 7 g:sta hydraat-tia, 75 ml:ssa CH2C12) ja seosta hämmennettiin vielä 1,5 tuntia -75°:ssa ja kaadettiin yhtäsuureen tilavuu-15 teen kyllästettyä NH^Cl-liuosta. Vesikerros erotettiin ja uutettiin 3 x 100 ml:lla CH2C12. Neljä orgaanista kerrosta yhdistettiin, pestiin 1 x 200 ml :11a H20 ja 2 x 200 ml:11a väkevää suolaliuosta, kuivattiin MgSO^rn avulla ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 20 otsikkotuotetta öljynä, 12,4 g, tie Rf 0,45 ja 0,49 (heksaani:etyyliasetaatti 2:1).

Esimerkki A29

Allyyli-6-bromi-6-/i-hydroksi-2-okso-2-(4-(1-hydroksi-1-metyylietyyli)fenyyli)etyyli^penisillanaatti 25 Edellisen esimerkin menetelmällä muutettiin /3-(1-hydroksi-1-metyylietyyli)fenyyli/glyoksaalia (1,0 g, 5,2 mol) yllä olevan otsikon öljynä saaduksi tuotteeksi, 2,6 g; tie Rf 0,26, 0,30 (heksaani:etyyliasetaatti 1:1).

30 Esimerkki A30

Allyyli-6-bromi-6-/’l-hydroksi-2-okso-2- (4- (kloo-rimetyyli)fenyyli)etyyli/penisillanaatti

Esimerkin A28 menetelmällä muutettiin Zä-(kloori-metyyli)fenyyli7glyoksaalia (4,0 g, 0,022 mol) yllä ole- : 35 van otsikon aluksi öljynä saaduksi tuotteeksi, 9,7 g, 46 85272 joka kromatografoitiin käyttäen piihappogeeliä ja eluenttina heksaani:etyyliasetaatti (7:4)-seosta, jolloin saatiin 3 isomeeriä seuraavasti: 0,49 g, tie Rf 0,51 (heksaani:etyyliasetaatti 1:1); 0,61 g, tie Rf 5 0,42 (heksaani:etyyliasetaatti 1:1); ja 0,64 g, tie

Rf 0,37 (heksaani:etyyliasetaatti 1:1), jolloin vähiten polaarisella isomeerillä on S-sivuketjustereokemia ja kahdella polaarisemmalla isomeerillä on edullinen R-sivuketjustereokemia, toisen ollessa 6-alfa-bromi-10 isomeeri ja toisen 6-beta-bromi-isomeeri.

Esimerkki A31

Allyyli-6-brorai-6-^i -hydroksi-2-(N-met-yli-3-indolyyli)-2-oksoetyyli7penisillanaatti

Esimerkin A18 mementelmällä muutettiin (N-metyy-15 li-3-indolyyli)glyoksaalia (8,0 g, 0,043 mol) otsikko- tuotteeksi, joka eristettiin öljynä vastaavanlaisella tavalla ja joka käytettiin kokonaan seuraavassa vaiheessa (esimerkki B34); tie Rf 0,05, 0,15 (tolueeni:-etyyliasetaatti 9:1).

20 Esimerkki A32

Allyyli-6-bromi-6-/'3- (bent syy lioksikarbonyyl i-amino)-1-hydroksi-3-metyyli-2-oksobutyyli^penisil-lanaatti

Esimerkin A8 menetelmällä muutettiin /l-(bent-25 syylioksikarbonyyliamino)-1 -metyylietyyli*7glyoksaalia (4,41 g, 0,018 mol) yllä olevan otsikon tuotteeksi, joka eristettiin öljynä, 9,48 g; tie Rf 0,42 (etyyliasetaatti : heksaani 2:3).

Esimerkki A33 30 Allyyli-6-bromi-6-/l-hydroksi-2-okso-2-(4-(bent- syylioksikarbonyyliamino)fenyyli)etyyli7penisilla-naatti

Esimerkin A13 menetelmällä, paitsi että käytettiin kromatografiässä eluenttina asetoni^HCl^(1:19)-35 seosta, muutettiin [A-(bentsyylioksikarbonyyliamino)- 47 85272 fenyyli^glyoksaalia (5,0 g, 0,0176 mol) otsikkotuot-teeksi, joka eristettiin isomeerien seoksena, 3,43 g; tie Rf 0,28, 0,35 (asetoni:CHC1^ 1:19).

Esimerkki A34 5 Allyyli-6-bromi-6-/1-hydroksi-2-okso-2-{2-etoksi- 1-naftyyli)etyyli7penisillanaatti

Esimerkin A8 menetelmällä muutettiin (2-etoksi-1-naftyyli)glyoksaalia (4,50 g, 1,97 mol) yllä olevan otsikon tuotteeksi, joka saatiin paksuna öljynä, 10 11,02 g; tie Rf 0,35, 0,50 (heksaani:etyyliasetaatti 2:1); tuote käytettiin kokonaan seuraavassa vaiheessa (esimerkki B37).

Esimerkki A35

Allyyli-6-bromi-6-/.1 -hydroksi-2-okso- (3-hydrok-15 sifenyyli)etyylijpenisillanaatti

Esimerkin A2 menetelmällä, käyttäen eluenttina heksaani:etyyliasetaatti (1:1)-seosta, muutettiin (3-hydroksifenyyli)glyoksaalia (3,0 g, 0,019 mol) kro-matografoiduksi otsikkotuotteeksi, 0,59 g; 20 1H-nmr 1,35 (s, 3H), 1?52 (s, 3H), 4/50 (m, 3H) , 5,20 (m, 3H) , 5,44 (m, 2H) , 5^71 (m, 1H) , 6/95 (d' lH' J=4Hz), 7,13 (t, 1H, J=4Hz), 7,28 (m, 2H), 7,63 (br s, 1H).

Esimerkki A36 25 Allyyli-6-bromi-6-/R-1 -hydroksi-2-okso-2-(3-ki- “ nolyyli)etyyli/penisillanaatti

Esimerkin A8 menetelmällä, kromatografoimalla raakatuote käyttäen eluenttina heksaani:etyyliasetaat-ti (1:1)-seosta, muutettiin (3-kinolyyli)glyoksaalia 30 (vastatislattuna 1,4 g:sta hydraattia liuotettuna tolueeniin lisäämällä puoli tilavuutta THF) yllä olevan otsikon tuotteeksi, 0,25 g; tie Rf 0,3 (heksaani: " etyyliasetaatti 1:1).

48 8 5272

Esimerkki A37

Allyyli-6-bromi-6-/R-1 -hydroksi-2-okso-2-(4-hydroksifenyyli)etyylijpenisillanaatti

Edellisen esimerkin menetelmällä, käyttäen 5 kromatografiässä eluenttina heksaani:etyyliasetaatti (2:1)-seosta, muutettiin (4-hydroksifenyyli)glyoksaa-lia (0,22 g vastatislattuna 1,5 g:sta hydraattia) yllä olevan otsikon tuotteeksi, 0,16 g; tie Rf (heksaani:-etyyliasetaatti 1:1); 10 ^H-nmr 1,49 (s, 3H), lf64 (s, 3H), 4,54 (s, 1H), 4,72 (m, 1H), 5,40 (m, 4H), 5,59 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,87 (d, 2H, J=6Hz), 7,87 (d, 2H, J=6Hz).

Esimerkki Δ38

Allyyli-6-bromi-6-^R-1-hydroksi-2-okso-2-(2-naf-tyyli)etyyli7penisillanaatti

Esimerkin A8 menetelmällä muutettiin (2-naftyyli)-glyoksaalia (3,3 g, 0,02 mol) raa'aksi otsikkotuotteek-si, 11,6 g, joka kromatografoitiin käyttäen piihappo-20 geeliä, jolloin saatiin 6-alfa-bromi- ja 6-beta-bromi- isomeerien seos, joilla isomeereillä on R-sivuketju-stereokemia, 2,11 g; tie Rf 0,37, 0,42 (heksaani:etyyliasetaatti 2:1).

Menetelmä B - Debromaus 25 Esimerkki B1

Allyyli-6-beta-Z.R- ja S-1-hydroksi-2-okso-2-(fe-nyyli)etyyli/penisillanaatti

Liuos, joka sisälsi esimerkin A1 otsikkotuotet-ta (6,0 g, 0,0132 mol) 100 ml:ssa bentseeniä, kuivat-30 tiin ja suodatettiin pulloon, ^-atmosfäärin alaisena lisättiin tributyylitinahydridiä (3,6 ml, 0,0132 moo-\ lia) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjää ·:' käyttäen 1,75 tuntia suorittaen valvontaa tlc:n avulla.

·---: Lisää hydridiä (1,8 ml, 0,0066 mol) lisättiin ja kuu- . 25 mentamista palautusjäähdyttäjää käyttäen jatkettiin 49 85272 vielä tunnin ajan, jolloin tie osoitti, että läsnä oli vielä hiukan lähtöainetta. Sen jälkeen lisättiin AIBN (10 mg) ja kuumentamista palautusjäähdyttäjää käyttäen jatkettiin tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja haihdu-5 tettiin, jäännös otettiin 100 ml:an CH^CN ja pestiin 3 x 100 ml :11a heksaania ja CH^CN tislattiin pois, jolloin saatiin otsikkotuotteiden epäpuhdasta seosta öljynä (6,0 g). Otsikkotuotteet erotettiin ja puhdistettiin kromatografiän avulla käyttäen 600 g hienojakoista pii-10 happogeeliä ja eluoimalla eetterirheksaani (1:1)-seok- sella. Polaarisempi (mp) komponentti on S-epimeeri ja vähemmän polaarinen on R-epimeeri.

S-epimeeri (mp)? 1.29 g.; tie Rf 0.3 (1:1 etyyli-1 ' asetaatti:heksaani); H-nmr 1^46 (s, 3H) , 1^68 (s, 3H) , 15 3^ 90 (b, s, 1H) , 4?03 (dd, 1H, J=4,8, 9Hz), 4,48 (s,1H), 4;65 (d, 1H, J=9Hz) , 5,27-5;47 (m, 2H), 5;57 (d, 1H, J=4r8Hz) , 5;94 (m, 1H), 7;45-8,04 (m, 5H, Ar) ; ir (CHC13) cm-1: 3551 (b), 2965 (m), 1769 (s), 1759 (s), 1690 (s), 1601 (m), 1450 (m), 1270 (s), 980 (m); 20 tarkka massa: laskettu arvo 375.1141; saatu arvo 375.1115; S-epimeerin stereokemia osoitettiin röntgen-sädekristallograafisen analyysin avulla.

R-epimeeri(ip) ; 0^74 g.; tie Rf 0^2 (1:1 etyyliasetaatti :heksaani); 1 H-nmr 1,47 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H) , 25 3,98 (dd,1H, J=4,5, 6,2Hz), 4,23 (s, 1H), 4,63 (d, 1H, J=6;2Hz) , 57 23-5 7 44 (m, 3H), 5;98 (m, 1H), 7,30-8,01 (m, 5H); ir (CHC13) cm"1 3472 (b), 2968 (m), 1785 (s), 1749 (s), 1689 (s), 1602 (m), 1450 (m), 1274 (s), 985 (m) ; 30 tarkka massa: laskettu arvo 375.1141; saatu arvo 375.1149.

Keskifraktio (0,64 g), joka koostui näiden kahden isomeerin seoksesta ja soveltui palautettavaksi takaisin kiertoon, saatiin myös kyseisen kromatografiän 35 avulla.

50 85272

Esimerkki B2

Bentsyyli-6-beta-,ZH- ja S-1 -hydroksi-2-okso-2-(fenyyli)etyyli7penisillanaatti

Edellisen esimerkin menetelmällä, paitsi että 5 käytettiin heksaani:etyyliasetaatti (2:1)-seosta pii- happogeeliä käyttäen suoritetussa kromatografiässä, muutettiin esimerkin A2 otsikkotuotetta (0,65 g, 0,0013 mol) esillä olevan esimerkin otsikon tuotteiksi ja tuloksena oli vähemmän polaarista R-epimeeriä, 10 60 mg, tie Rf 0,35 (heksaani:etyyliasetaatti 2:1); epimeerien seosta, 200 mg; ja polaarisempaa S-epimee-riä, 160 mg, tie Rf 0,25 (heksaani:etyyliasetaatti 2:1). R-epimeeri antoi seuraavia arvoja *H-nmr 1,35 (s, 3H), 15 1 j 68 (s, 3H) , 3,97 (m, 2H) , 4,48 (s, 1H) , 5,15 (s, 2H) , 5r 45 (d, 1H, J=4,5Hz) , 5,55 (dd, 1H, J=6, 9,5Hz), 7,25-8,10 (m, 10H).

Esimerkki B3

Allyyli-6-beta-(S-1-hydroksi-2-oksopropyyli)-20 penisillanaatti

Esimerkin A3 vähemmän polaarista (R) otsikko-tuotetta (0,18 g, 0,00046 mol) liuotettiin 3 ml:an bentseeniä, kuivattiin ja suodatettiin pulloon. Tribu-tyylitinahydridiä (0,14 ml, 0,00052 mol) lisättiin ja 25 seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 1,5 tuntia, jäähdytettiin, tislattiin öljyksi ja kromatograf oitiin käyttäen hienojakoista piihappogeeliä, jolloin saatiin otsikkotuotetta, 43 mg; tie Rf 0,4 (etyyliasetaatti:heksaani 1:1); 30 ^H-nmr 1,50 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3^82 (dd, 1H, J=4,5, 8,5Hz), 4,50 (s, 1H), 5,35 (m, 2H) , 5,56 (d, 1H, J=4,5Hz), 5,92 (m, 1H); ir (CHCI3) cm" : 3495 (b), 2985 (w), 1775 (s), 1750 (s), 1730 (s), 1370 (m), 1270 (m), 1155 (m), 980 (m).

si 85272

Esimerkki B4

Allyyli-6-beta-(R-1-hydroksi-2-oksopropyyli) -penisillanaatti

Esimerkin A3 polaarisempaa (S)-otsikkotuotetta 5 (700 mg, 0,0018 mol) käsiteltiin 25 ml:ssa bentseeniä tributyylitinahydridin (0,53 ml, 0,0020 mol) kanssa, kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 3,5 tuntia, käsiteltiin lisämäärän kanssa hydridiä (0,3 ml) ja AION (5 mg) kanssa, kuumennettiin palautusjäähdyt-10 täjää käyttäen vielä 3 tuntia, jäähdytettiin ja liuo tin tislattiin pois.

Jäännös kromatografoitiin käyttäen hienojakoista piihappogeeliä ja eluenttina heksaani:etyyliasetaatti (3:1)-seosta, jolloin saatiin puhdasta otsik-15 kotuotetta, 160 mg; tie Rf 0,75 (etyyliasetaatti:heksaani 1:1); ^H-nmr 1^52 (s, 3H) , 1;74 (s, 3H) , 2,46 (s, 2H) , 3,66 (m, 2H) , 4,49 (s, 1H), 4,60 (dd, 1H, J=6,0, 10;0Hz), 4,7 (m, 2H), 5T38 (m, 2H) , 5,46 (d, 1H, J=4,5Hz.), 5,92 (m, 1H) ; ir 20 (CHC13) cm-1 3450 (b), 2950 (w, ) 1785 (s), 1755 (s), 1730 (s), 1380 (m), 1310 (m), 1160 (m).

Esimerkki B5

Allyyli-6-beta-^R- ja S-1-hydroksi-2-okso-2-(2-furyyli)etyyli^penisillanaatti 25 Esimerkin A4 otsikkotuotetta (1,3 g, 0,0030 mol) käsiteltiin 30 ml:ssa bentseeniä tributyylitinahydridin (1,58 ml, 1,71 g, 0,0059 mol) kanssa. Sen jälkeen kun seosta oli kuumennettu palautusjäähdyttäjää käyttäen 2 tuntia, lisättiin samansuuruinen määrä tributyyli-30 tinahydridiä ja 5 mg AIBN ja kuumentamista palautus- jäähdyttäjää käyttäen jatkettiin vielä 5 tuntia. Reak-tioseos haihdutettiin, jäännös otettiin 10 ml;an ase- _ tonitriiliä, pestiin 3x5 ml:n kanssa heksaania, haih dutettiin uudelleen ja jäännökselle suoritettiin ker-35 roskromatografia käyttäen eluenttina heksaani:etyy~ liasetaatti (2:1)-seosta, jolloin saatiin otsikkotuot-teita; 52 85272 R-epimeeri Up) » 220 mg.; tic Rf 0,5 {1:1 etyyliasetaatti :heksaani) ,-1 H-nmr 1;43 (s, 3H) , 1;73 (s, 3H) , 4r01 (n, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,63 (m, 2H), 5,27 (m, 2H), 5,45 (d, 1H) , 5,92 (m, 1H) , 6,58 (m, 1H) , lfk\ (m, 1H) , 5 7,62 (m, 1H); ir (CHC13) cm-1: 3495 (b)? 2980 (w), 1790 (s), 1755 (s), 1580 (w), 1470 (m), 1480 (m), 1305 (s), 1155 (m), 1090 (m), 1020 (m) , 990 (m).

Epimeerien seos , 90 mg.

S-epimeeri (mp) 420 mg.; tic Rf 0,4 (1:1 etyyli-1 ' 10 asetaatti:heksaani); H-nmr 1.42 (s, 3H) , 1^61 (s, 3H) , 3,82 (b, 1H) , 4,01 (dd, III), 4,46 (s, 1H) , 4,65 {m, 2H), 5,27 (m, 2H), 5,53 (d, 1H), 5,91 (m, 1H), 6,53 (m, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7,60 (m, 1H) , ; ir (CKCl-j) cm"1: 3500 (b), 2980 (w), 1780 (s), 1755 (s), 1685 (s), 1625 15 (m), 1580 (w); 1470 (m), 1295 (m>, 1160 (m), 1020 (m), 990 (m).

Esimerkki B6

Allyyli-6-beta-/R- ja S-1-hydroksi-2-okso-2-(4-metoksifenyyli)etyyli/penisillanaatti 20 Esimerkin A5 otsikkotuotetta (1,57 g, 0,00324 mol) kuumennettiin 30 ml:ssa bentseeniä tributyylitinahydri-din (1,414 ml, 0,0049 mol) kanssa palautusjäähdyttäjää käyttäen 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin asetonitriilillä (50 ml), uutettiin 4 35 ml:lla 25 heksaania ja haihdutettiin öljyksi (1,21 g), joka kroma- tografoitiin edellisen esimerkin mukaan, jolloin saatiin otsikkotuotteita seuraavasti: S-epimeeri (mp) , 221 mg.; tie Rf 0,2 (2:1 heksaani:etyyliasetaatti); ^H-nmr: 1,46 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,48 (s, b, . 30 1H), 3,90 (s, 3H), 4,40 (dd, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,68 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 5,58 (d, 1H), 5,92 (n, 1H), 6,98 (d, 2H) , 8,03 (d, 2H) .

: R-epimeeri (lp), 124 mg.; tie Rf 0,15 (2:1 heksaani: etyyli asetaatti); 1H-nmr 1,50 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 35 3,92 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,40 (m, 2H), 5,42 (d, lii), 5,92 (m, 1H) , 6,98 (d, 2H) , 8,01 (d, 2H) .

53 85272 Tämä menetelmä toistettiin käyttäen 1,5 g esimerkin A4 otsikkotuotetta, paitsi että käytettiin kro-matografiässä eluenttina eetteri:heksaani (1:1)-seosta, jolloin saatiin 248 mg lp R-epimeeriä ja 329 mg S-epi-5 meeriä.

Esimerkki B7

Allyyli-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-{2-tienyy-li)etyyli7penisillanaatti

Esimerkin B5 menetelmällä muutettiin esimerkin 10 A6 R-epimeeriä (2,8 g) kromatografoiduksi otsikkotuot- teeksi, joka saatiin aluksi öljynä (600 mg) ja kiteytettiin jauhamalla eetterin kanssa, 202 mg; tie Rf 0,7 (etyyliasetaatti:heksaani 1:1) ;ir (CHCl^) cm 3530 (b) , 2985 (w) , 1780 (s), 1755 (s), 1670 (s), 1410 (m), 15 1360 (m), 1265 (s); ^Ή-ηιηΓ 1,48 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H) , 3,55 (s, 1H), 4;03 (dd, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,30 (m, 3H), 5,58 (d, 1H), 5;91 (m, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,74 (m, 1H), 8,09 (dd, 1H).

Esimerkki B8 20 Allyyli-6-beta-/R-1-hydroksi-2-okso-2-(2-tienyyli)- etyylij^penisillanaatti

Esimerkin B5 menetelmällä muutettiin esimerkin A6 S-epimeeriä (1,2 g) kromatografoiduksi otsikkotuot-teeksi, joka saatiin öljynä, 0,37 g; tie Rf 0,6 (etyy- - .' 25 liasetaatti rheksaani 1:1); ir (CHC13) cnT1: 3450 (b) , 2990 (w) , 1785 -(s), 1755 (s), 1670 (s), 1410 (m), 1310 (m), 1270 (m); 1H-nmr 1,51 (s, 3H.) , 1;74 (s, 3H) , 3,97 (dd, 1H) , 4,04 (d, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,66 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 30 5,50 (d, IB), 5,90 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,74 (m, : ’ 1H), 7,92 (dd, 1H).

54 85272

Esimerkki B9

Allyyli-6-beta-/R- ja S-1-hydroksi-2-okso-2-(1-naftyyli)etyyli7penisillanaatti

Esimerkin B4 menetelmällä, käyttäen eluenttina 5 heksaani:etyyliasetaatti (2:5)-seosta, muutettiin esi merkin A7 otsikkotuotetta (5,30 g, 0,011 mol) otsikko-tuotteeksi, jolloin saatiin: otsikkoisomeerien seosta 1,17 g, joka soveltui edelleen kromatograafiseen erottamiseen; tie Rf 0,18 10 ja 0,25 (heksaani:etyyliasetaatti 2:5); puhdasta otsikon S-epimeeriä (polaarisempi,

Rf 0,18). 0,63 g; 1H-nmr 1,45 (s, 3H), lf69 (s, 3H), 3,90 (s, b, 1H, OH), 4 f 04 (dd, 1H) , 4,55 (s, 1H) , 4,70 (m, 2H), 15 4,50 (m, 4H) , 5,.95 (m, 1H) , 7,5-8,6 (m, 7H, Ar) ; ir (CHC13) cm"1: 3480 (b), 2980 (w), 1780 (s), 1740 (s), 1685 (s), 1495 (m), 1210 (s), 1050 (m), 950 (m).

Esimerkki BIO

Allyyli-6-beta-Zs-2-(R- ja S-1-(etoksi)etoksi)-20 1-hydroksi-3-(Lenyyli)prop-2-enyyli7penisillanaatti

Esimerkin A8 otsikkotuotetta (5,95 g, 0,011 mol), tributyylitinahydridiä (4,4 ml, 4,8 g, 0,0165 mol) ja AIBN (20 mg) sekoitettiin 80 ml:an bentseeniä ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 18 tun-25 tia. Seos jäähdytettiin, laimennettiin 200 ml:lla hek- saania ja 200 ml:11a asetonitriiliä ja kerrokset erotettiin. Asetonitriilikerros pestiin 4 x 100 ml:11a tuoretta heksaania ja haihdutettiin öljyksi (4,77 g), joka kromatografoitiin käyttäen 475 g piihappogeeliä ...:30 ja eluenttina heksaani:eetteri (1 :1)-seosta, jolloin saatiin otsikkotuotteiden seosta 800 mg. Nämä isomeerit erotettiin, joskaan se ei ollut välttämätöntä, käyttäen 80 g tuoretta piihappogeeliä ja eluenttina :asetoni:CHCl^ (1:3)-seosta, jolloin saatiin erilli-. .35 set otsikkotuotteet, joiden kummankin stereokemia oli määrittelemätön 1 -(etoksi)etoksi-sivuketjun osalta: 55 8 52 72 lp epimeeri, 0,22 g.; 1H-nmr 1,,15 (t, 3H) , 1,38 (d, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,6 (m, 2H) , 4 ?14 (m, 3H), 4,50 (s, 1H), 4,70 (d, 2H), 5,05 (q, 1H), 5,44 (m, 3H) , 5,94 (m, 1H) , 6.12 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,59 (m, ς 2H) .

b 1 tnp epimeeri, 0;16 g.; H-nmr 1;14 (t, 3H) , 1,45 (s, 3K), 1,69 (s, 3H), 3,63 (m, 3K) , 4,07 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 4,70 (m, 3H), 5,42 (m, 3H), 5.92 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 7.69 (m, 2H).

10 Esimerkki B11

Allyyli-6-beta-/S-2-(1-(etoksi)etoksi)-1-hydroksi- 3- (2-tienyyli) prop-2-enyylx7PenisiHanaatti

Edellisen esimerkin menetelmällä muutettiin esimerkin A9 otsikkotuotetta (3,1 g, 0,0057 mol) esillä ole-15 van esimerkin kromatografoiduksi otsikkotuotteeksi, joka saatiin öljynä, 0,77 g, 1-(etoksi)etoksi-sivuketjuepi-meerien seos; tie Rf-arvot 0,15 ja 0,2 (eetteri:heksaa-ni 1:1); 1H-nmr 1,23 (t, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,46 (d, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,91 (m, 3H), 4,09 (dd, 1H), 20 4,50 (s, 1H), 4,73 (m, 3H), 5,49 (m, 4H), 6,01 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,34 (m, 1H).

Esimerkki B12

Allyyli-6-beta-ZR- ja S-1-hydroksi-2-okso-2-(4-dimetyyliaminofenyyli)etyyli/penisillanaatti ' 25 Käyttämällä 6 tunnin pituista reaktioaikaa kuu mennettaessa palautusjäähdyttäjää käyttäen ja 48 tunnin reaktioaikaa ympäristön lämpötilassa ja eluenttina eetteri : heksaani (1:1)-seosta, noudatettiin esimerkin B10 menetelmää esimerkin A10 otsikkotuotteen (2,15 g, 30 0,0040 mol) muuttamiseksi esillä olevan esimerkin ot- sikkotuotteiksi: 56 85272 R-epimeeri (lp), 396 mg.; ^H-nmr 1^.50 (s, 3H) , 1^78 (s, 3H),-3,10 (s, 6H) , 3,90 (dd, 1H) , 4?02 (d, 1H) , 4,45 (s, 1H) , 4;64 (m, 2H) , 5;41 (m, 4H) , 5,90 (m, 1H) , 6,68 (d, 2H), 7,90 (d, 2H); ir (KBr) cm"1; 3485 (b) , 5 2980 (m), 1760 (s), 1665 (s), 1615 (s), 1380 (s), 1300 (s), 1190 (s).

S-epimeeri (mp) , 570 mg.; 1,46 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H) , 3,07 (s, 6II) , 3,56 (d, 1H) , 4,01 (dd, 1H) , 4r48 (s, 1H), 4,64 (d, 2H), 5,35 (m, 3H); 5,52 (d, 1H), 5,91 10 (m, 1H), 6,66 (d, 2H), 7,91 (d, 2H); (KBr) cm"1: 3481 (b), 2975 (w), 2930 (w), 1775 (s), 1743 (s), 1649 (m), 1605 (s), 1288 (s), 1193 (*).

Esimerkki B13 15 Allyyli-6-beta-R-.£R- ja S-1 -hydroksi-2-okso-2- (4-fluorifenyyli)etyyli7penisillanaatti

Esimerkin A11 koko tuotetta (0,0326 mol, olettaen kvantitatiivista muutosta) (tolueeniliuosta) käsiteltiin tributyylitinahydridin (12 ml, 0,037 mol) kanssa ja seos-20 ta hämmennettiin 60 tuntia ja sen jälkeen kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, liuotin tislattiin pois ja jäännökselle suoritettiin kerroskromatografia käyttämällä piihappogeeliä ja aluksi CI^C^ tinajohdannaisten poistamiseksi ja sen 25 jälkeen CI^C^:etyyliasetaatti (8:1)-seosta. Jälkimmäinen eluentti tislattiin pois, jolloin saatiin 9,19 g raakaa tuotetta, joka kromatografoitiin käyttämällä 650 g piihappogeeliä ja eluenttina tolueeni:etyyliase-taatti (9:1)-seosta, jolloin saatiin otsikkoepimeerien 30 seosta (sisälsi pääasiallisena komponenttina lp R-epi-meeriä) 1,94 g ja puhdasta S-epimeeriä (mp), 2,16 g; 1H-nmr 1,46 (s, 3H), 1,68 (s, 3H) , 3,49 (bd, 1H) , 4,.06 (dd, J=4 ja 9,1, 1H) , 4,47 (s, 1H), 4,66 (d, 2H), 5,35 (m, 3H), 5,58 (d, J=4, 1H), . \ 35 5,92 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 8T11 (m, 2H).

sv 85272

Epimeerien seos kromatografoitiin kahdesti, ensiksi käyttäen eluenttina eetteri:tolueeni (3:2)-seosta, ja kerran käyttäen eluenttina tolueeni .-etyyliasetaatti (10:2)-seosta, jolloin saatiin puhdasta R-epimeeriä 5 (lp), 0,7 g; 1H-nmr 1,49 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 3,94 (m, 1H)„ 4,46 (s, 1H), 4,64 (m, 2H), 5,34 (m, 2H), 5,48 (d, 1H), 5,91 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 8,05 (ra, 2H) .

Esiraerkki B14 10 Allyyli-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-(4-(pro- penyylioksi)fenyyli)etyyli7penisillanaatti

Kuumentamalla palautusjäähdyttäjää käyttäen 18 tuntia ja käyttäen eluenttina eetteri:heksaani (3:2)-seosta muutettiin esimerkin A12 otsikkotuotteen polaa-15 risempaa R-epimeeriä (1,13 g, 0,0022 mol) esillä ole van esimerkin otsikkotuotteeksi, 473 mg; tie Rf 0,25 (eetteri:heksaani 3:2); *H-nmr 1,49 (s, 3H), 1,70 (s, H), 1,74 (dd, 3H), 3,41 (d, 1H, OH), 4,03 (dd, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,68 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,35 (m, 3H), 20 5,58 (d, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 8,05 (d, 2H) ; ir (CHCl-j) cm-1: 3498 (b) , 2940 (m), 1770 (s), 1680 (s), 1600 (s), 1250 (s), 980 (s).

Esimerkki B15

Allyyli-6-beta-ZR-1-hydroksi-2-okso-(4-(prope-:_;_r 25 nyylioksi) fenyyli) etyylijpenisillanaatti

Kuumentamalla 18 tuntia palautusjäähdyttäjää käyttäen muutettiin esimerkin A12 otsikkotuotteen vähemmän polaarista S-epimeeriä (1,01 g, 0,0020 mol) esillä olevan esimerkin otsikon kromatografoiduksi 30 tuotteeksi, 297 mg; tie Rf 0,33 (eetteri:heksaani 3:2); 1H-nmr 1;51 (s, 3H) , 1,72 (dd, 3H) , 1,75 (s, 3H) , 3,92 • : (dd, 1H) , 3,97 (d, 1H) , 4,47 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,07 (m, 1H) , 5,40 (m, 3H) , 5,43 (d, 1H) , 5,91 (m, 1H) , 6,45 (m, 1H) , 7,08 (d, 2H) , 8,02 (d, 2H) ; ir (CHCl-j) 35 cm"1 3485 (b), 2940 (m), 1785 (s), 1755 (s), 1605 (s), 1260 (s), 1170 (s), 980 (s).

58 85272

Esimerkki B16

Allyyli-6-beta-ZS-2-(3-tienyyli)-2-okso-1-hydrok-sietyyli7penisillanaatti

Esimerkin A13 otsikkotuotetta (6,0 g, 0,013 mol) 5 käsiteltiin 100 ml:ssa bentseeniä tributyylitinahydri- din (10,5 ml, 11,4 g, 0,039 mol) kanssa ja kuumennettiin 8 tuntia palautusjäähdyttäjää käyttäen, jonka jälkeen tie (heksaani:etyyliasetaatti 2:1) osoitti raskasta tuotetta (Rf 0,26) ja keskikevyttä lähtöainetta 10 (Rf 0,35). Lisää tributyylihydridiä (1,5 ml) ja noin 10 mg AIBN lisättiin ja seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäjää käyttäen vielä 2 tuntia, jonka ajankohdan jälkeen tie osoitti, että läsnä ei ollut lainkaan lähtöainetta. Reaktioseos haihdutettiin, jäännös otettiin 15 250 ml:an CH^CN, pestiin 3 x 100 ml:11a heksaania, haih dutettiin uudelleen öljyksi ja kiteytettiin hämmentämällä jäännöstä eetterin kanssa, 1,50 g; s.p. 94-96°; 1H-nmr (CDC13) delta (300MHz): 1,5 (s, 3H) , 1,7 (s, 3H}, 3,5 (d, 1H), 4,0 (q, 1H), 4,5 (s, 20 1H), 4,7 (d, 2H), 5,3 (g, 1H), 5,3-5,45 (dd, 2H), 5,6 (d, 2H), 5,9-6,0 (moninkertaistunut kirjoviiva, 1H), 7,4 (q, 1 H) , 7,7 (d, 1H) , 8,5 (d, 111)

Esimerkki B17

Allyyli-6-beta-/R- ja S-2-(1-metyyli-2-pyrrolyyli)-: : 25 2-okso-1-hydroksietyyli7penisillanaatti

Esimerkin A14 koko tuote-erä (0,015 mol oletettavasti) reagoitettiin tributyylitinahydridin (5,17 ml, 0,019 mol) kanssa 100 ml:ssa tolueenia 3,5 päivää. Liuotin tislattiin pois ja jäännös kromatografoitiin käyttä-30 mällä 600 g piihappogeeliä ja eluenttina aluksi CH2Cl2 ja sen jälkeen CH2C12 :etyyliasetaatti (11 :1)-seosta , ' jolloin otsikossa mainitut R- ja S-epimeerit saatiin erotetuksi seuraavasti: 59 85272 R-epimeeri(vähemmän polaarinen) > 9-7 tic Rf 0,55 {11:1 CH?C 12: etyyliasetaatti)· ; 1H-nmr (CDC13) delta: 1.49 (s, 3ΗΊ, 1^74 {s, 3H) , 3,92 (dd, 1H, J=4Hz, 7Hz) , 3;97 (s, 3H) , 4,46 (s, 1H), 4,65 (m, 2H) , 5,34 {m, 3H), 5,44 (d, 5 1H, J=7Hz), 5,92 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,94 (br s, 1H), 7,08 (m, 1H).

S-epimeeri (polaarisempi) , 1,15 g.; tie Rf 0,35 (11:1 CH2CI2:etyyliasetaatti) 7 1H-nmr (CDCl^) delta: 1T47 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H, J=4Hz, 10 8Hz), 4,47 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,19 (d, 1H, J=8Hz), 5,34 (m, 2H) , 5,50 (d, 1H, J=4Hz) , 5,93 (m, 1H) , 6,.19 (m, 1H) , 6 r 90 (ra, 1H) , 7,16 (m, 1H) .

Esimerkki B18

Allyyli-6-beta-/R- ja S-2-(1-bentsyyli-2-pyrrolyy-15 li)-2-okso-1-hydroksietyyli7penisillanaatti

Seokseen, joka sisälsi esimerkin A15 koko tuotteen 400 ml:ssa tolueenia, lisättiin tributyylitinahydridiä (10 ml). Sen jälkeen kun seosta oli hämmennetty yön yli, lisättiin lisää hydridiä (1 ml) ja seosta kuumennettiin 20 palautusjäähdyttäjää käyttäen 2 tuntia, jäähdytettiin, haihdutettiin ja jäännöstä jauhettiin pentaanin kanssa, jolloin saatiin 12,5 g raakaa tuotetta. Pentaanitritu-raatti haihdutettiin ja kromatografoitiin käyttäen pii-happogeeliä ja eluoimalla tributyylitinajäännökset 25 CH2Cl2:lla ja sen jälkeen saatiin 3,0 g lisää raakaa tuo tetta eluoimalla CH2C12:etyyliasetaatti (10:1)-seoksella. Yhdistetyt raakatuotteet (15,5 g) kromatografoitiin käyttäen piihappogeeliä. Vähemmän polaarista epäpuhtautta ja sen jälkeen R-otsikkotuotetta eluoitui käytettäessä to-30 lueeni:etyyliasetaatti (8:1)-seosta, 2,11 g; tie Rf 0,35 (tolueeni:etyyliasetaatti 9:1); 60 85272 *H-nmr 1;44 (s, 3H) , 1;71 (s, 3H) , 3/76 (m, 1H) , 4,42 (s, 1H), 4,64 (m, 2H)f 5,08 (d, 1H), 5,36 (m, 3H), 5,62 (ABq, 2H), 5,92 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 7;16 (m, 7H); jonka jälkeen saatiin polaarisempaa S-otsikkotuotetta, 5 eluoituna tolueeni:etyyliasetaatti (7:1)-seoksella, 2,68 g; tic Rf 0,2 (tolueeni:etyyliasetaatti 9:1); 1H-nmr (CDC13) delta: 1,45 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,83 (dd, 1H, J=4,3, 7.5Hz), 4,45 (s, 1H) , 4,64 (m, 2H, J=7,5Hz), 5.,18 (d, 1H) , 5,27 10 (d, 1H, J=4,3Hz), 5,56 (Abq, 2H, J=14,6Hz), 5,93 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 7,17 (m, 7H).

Esimerkki B19

Allyyli-6-beta-^R- ja S-2-(2-metoksifenyyli)-1-hydroksi-2-oksoetyyli17penisillanaatti 15 Esimerkin A16 koko tuote (0,031 mol oletettavasti), tributyylitinuhydridiä (24,6 ml, 26,6 g, 0,092 mol) ja noin 100 mg AIBN sekoitettiin 225 ml:an bentseeniä, seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 16 tuntia, haihdutettiin öljyksi, tämä laimennettiin 20 500 ml:lla CH^CN, pestiin 4 x 200 ml:lla heksaania, haihdutettiin uudelleen öljyksi ja tämä kromatografoi-tiin käyttäen piihappogeeliä (8 cm halkaisija x 30 cm korkea) ja eluenttina eetteri:heksaani (3:1)-seosta ja koottiin 75 ml:n fraktiot. Fraktiot 21-27 yhdistettiin 25 ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin R-otsikko- tuotetta hyytelömäisenä öljynä, 1,23 g; 1H-nmr 1,5 (s, 3H), 1;75 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,0-4,1 (q, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,7 (dd, 2H) , 5,3-5,4 (m, 3H), 5,6 (d, 1H), 5,9-6,0 (m, 30 1H) , 7,1 (d, 1H) , 7,15 (t, 1H) , 7,6 (t, lii), 7,9 (dd, 1H) ? tie Rf 0,26 (eetteri:heksaani 3:1). Fraktiot 31-42 yhdistettiin ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin S-otsikkotuotetta hyytelömäisenä kiinteänä aineena, 35 3,50 g; ei 85272 ^H-nmr 1^5 (ε, 3H), 1,7 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,0-4,5 (n, 1H) , 4,45 (s, 1H) , 4.65 (d, 2H), 5,65 (t, 1H), 5,85-5,95 (m, 1H), 7,0 (d, 1H) , 7,1 (t, 1H) , 7Λ 6 (t, 1H) , 7,8 (dd, 1H) ; tie Rf 0.14 (3:1 eetteri:heksaani).

5

Esimerkki B20

Allyyli-6-beta-R- ja S-(1-hydroksi-3,3-dimetyyli- 2-oksobutyyli)penisillanaatti

Esimerkin A17 otsikkotuotteen koko erää (0,04 mol 10 otaksuttavasti) hämmennettiin tolueeniliuoksena samalla kun joukkoon lisättiin tributyylitinahydridiä (20 ml, 0,074 mol). Sen jälkeen kun seosta oli hämmennetty 16 tuntia, kuumennettiin sitä palautusjäähdyttäjää käyttäen 5 tuntia, sen jälkeen jäähdytettiin, haihdutettiin ja 15 jäännös otettiin 20 ml:an CHCl^ ja kromatografoitiin käyttäen 1 kg piihappogeeliä ja eluenttina CI^C^:etyyliasetaatti (9:1)-seosta, ja suorittamalla valvontaa tlc:n avulla, jolloin saatiin 2,61 g otsikkotuotteen vähemmän polaarista (R)-epimeeriä, 2,61 g; tie Rf 0,3 (tolueeni:- 20 etyyliasetaatti 9:1), 0,6 (CELCl^:etyyliasetaatti 9:1); 1H-nmr 1^22 (d, 9H) , 1,49 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H) , 3,.55 (d, 1H, J=10.6), 3,89 (dd, 1H, J=6,28, 4,48), 4.,46 (s, 1H), 4.65 (m, 2H), 5,01 (dd, 1H, J=10.6, 6,28), 5,34 (m, 25 2H), 5,48 (d. 1H, J=4.48), 5,92 (m, 1H); ja 2,84 g otsikkotuotteen polaarisempaa (S)-epimeeriä; tie Rf 0,2 (tolueeni:etyyliasetaatti 9:1), 0,5 (CI^C^:-etyyliasetaatti 9:1); 1H-nmr 1,25 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,89 30 (dd, 1H, J=9,33, 4,45), 4,43 (s, 1K), 4,66 (m, 2H), 4,98 (d, 1H, J=9,33), 5,34 (m, 2H), 5,49 (d, 1H, : : J=4,45) , 5,92 (m, 1H) .

62 8 5272

Esimerkki B21

Allyyli-6-beta-./R- ja S-1-hydroksi-2-(N-metyyli- 2-indolyyli-2-oksoetyyli7penisillanaatti

Paitsi että käytettiin yhden tunnin pituista 5 reaktioaikaa kuumennettaessa palautusjäähdyttäjää käyttäen, debromattiin ja puhdistettiin esimerkin A18 ot-sikkotuotteen koko erä (0,056 mol otaksuttavasti) edellisen esimerkin mukaan, jolloin saatiin vähemmän polaarinen fraktio, joka sisälsi R-otsikkotuotetta, joka oli 10 lievästi, joskin vielä vähemmän polaarisen epäpuhtauden likaama, sekä edullista polaarisempaa S-otsikko-tuotetta 5,54 g; tie Rf 0,25 (tolueeni:etyyliasetaatti 9:1); 1H-nmr (250 MHz), 1,47 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H), 3,58 (br s, 1H), 4,06 (s, 3H), 4;09 (dd, 15 1H), 4,49 (s, 1H), 4,69 (m, 2H), 5,29 (m, 3H), 5,54 (d, 1H), 5,89 (m, 1H), 7,46 (m, 5H).

Vähemmän polaarinen fraktio kromatografoitiin uudelleen käyttämällä eluenttina tolueeniretyyliase-taatti (9:1)-seosta, jolloin saatiin puhdistettua, 20 vähemmän polaarista otsikkotuotetta 1,25 g; tie Rf 0,35 (tolueeni:etyyliasetaatti 9:1); 1H-nmr (250 MHz) 1?50 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,88 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,47 (s, 1K), 4,63 (m, 2H), 5,42 (m, 2H), 5,47 (d, 1H), 5,92 (m, 25 1H), 7,45 (m, 5H).

Esimerkki B22

Allyyli-6-beta-/§-1-hydroksi-2-(1-metyyli-2-imi-datsolyyli)-2-oksoetyyli/penisillanaatti

Esimerkin B20 menetelmän avulla, käyttäen tun-30 nin pituista reaktioaikaa 100°C:ssa, eluenttina CHjC^:-etyyliasetaatti (4:3)-seosta kromatografiässä ja otta-maila talteen vain polaarisempi tuotefraktio, muutettiin esimerkin A19 tuotteen (0,0013 moolia otaksuttavasti) tolueeniliuoksen koko erä yllä olevan otsikon 35 tuotteeksi, 39 mg; tie Rf 0,5 (C^C^:etyyliasetaatti : : : 1:1); 63 85272 1H-nmr (300 MHz) 1^49 (s, 3H), 1;66 (s, 3H), 3,99 (s, 3H) , 4;03 (dd, 1H, J=4,8, 9,0), 4;50 (s, 1H), 4,63 (m, 2H), 5,31 (m, 3H), 5,61 (d, 1H, J=4,8), 5,90 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,15 (s, 1H).

5 Esimerkki B23

Allyyli-6-beta-.Z£-2-(2-bentsotienyyli)-1-hydroksi- 2-oksoetyyli7penisillanaatti

Esimerkin B1 menetelmän avulla, käyttäen eluentti-na kromatografiässä heksaaniretyyliasetaatti (3:1)-seos-10 ta ja ottamalla talteen vain polaarisempi tuotefraktio, muutettiin koko tolueeniliuos, joka sisälsi esimerkin A20 tuotteen (0,021 mol otaksuttavasti), yllä olevan otsikon tuotteeksi, 0,92 g; tie Rf 0,12 (heksaani:etyyli-asetaatti 3:1); ^H-nmr (300 15 MHz) 1,45 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 3,65 (br s, 1H), 4,1 (q, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 5,3-5,45 (m, 3H), 5,6 (d, 1H), 5,85-6,0 (m, 1H), 7,4-7,55 (m, 2H), 7,9-8,0 (dd, 2H), 8,4 (s, 1H).

Esimerkki B24 20 Allyyli-6-beta-^S-1-hydroksi-2-okso-2-(2-fenyyli- 4- tiatsolyyli) etyyl.£7penisillanaatti

Esimerkin A21 koko tuote-erä (0,018 moolia oletettavasti) reagoitettiin ja tuote eristettiin esimerkin B10 mukaan, paitsi että käytettiin 3 tunnin kuumennusai-25 kaa palautusjäähdyttäjää käyttäen, eluenttina kromato-grafiassa heksaani:etyyliasetaatti (2:1)-seosta ja kromatograf iässä otettiin talteen pääasiallisesti toivottu 5- epimeeri, jolloin saatiin 1,6 g osittain puhdistettua otsikkotuotetta. Jälkimmäinen kromatografoitiin uudel- 30 leen käyttäen eluenttina heksaani:etyyliasetaatti (5:2)-... seosta, jolloin saatiin puhdistettua otsikkotuotetta kiinteänä vaahtona 0,78 g; tie Rf 0,23 (heksaani:etyyli-asetaatti 2:1), 0,12 (heksaani:etyyliasetaatti 5:2); 64 85272 1H-nmr 1^5 (s, 3H), 1j 7 (s, 3H), 4;15 (q, 1H), 4,55 (s, 1H) , 4,65 (m, 2H) , 5,3-5,5 (m, 3H), 5;7 (d, 1H), 5,9 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 8,0 (m, 2H) t 8 j 3 (s, 1H) .

Esimerkki B25 5 Allyyli-6-/S-1-hydroksi-2-(4-metyylifenyyli)-2- oksoetyyli/penisillanaatti

Paitsi että käytettiin 4 tunnin pituista reaktio-aikaa 80°:ssa, eluenttina kromatografiässä heksaani:etyyliasetaatti (3:1)-seosta ja talteen otettiin vain vallit-10 seva, polaarisempi S-epimeeri, käytettiin esimerkin B1 menetelmää esimerkin A22 tuotteen (6,0 g, 0,013 mol) muuttamiseksi esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 1,06 g; tie Rf 0,13 (heksaani:etyyliasetaatti 3:1); 1H-nmr (300 MHz) 1,5 (s, 3H), 15 1,7 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,65 (br s, 1H), 4,0-4,05 (q, 1H) , 4,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H) , 5,3-5,4 (m, 2H) , 5.,4-5,5 (m, 1H) , 5,6 (d, 1H) , 5,9-6,0 (m, 1H) , 7.3-7,4 (d, 2H), 7,9-8,0 (d, 2H).

Esimerkki B26 20 Ai lyyli-6-beta-/S-1-hydroksi-2-(4-metoksikarbonyyli- fenyyli)-2-oksoetyyli7penisillanaatti

Esimerkin A23 otsikkotuotteen koko erä (0,026 mol otaksuttavasti) reagoitettiin liuoksena 200 ml:ssa to-lueenia ja eristettiin esimerkin B24 mukaan. Aluksi suo-25 ritetussa kromatografiässä käytettiin eluenttina heksaani:-etyyliasetaatti (5:2)-seosta ja toisessa kromatografiässä eetteri:heksaani 5:4)-seosta, jolloin saatiin puhdistettua, polaarisempaa, runsaampaa otsikkotuotetta, 0,39 g; tie Rf 0,16 (heksaani:etyyliasetaatti 2:1).

30 Esimerkki B27

Allyyli-6-beta-/S-2-(4-syanofenyyli)-1-hydroksi-2-•T: oksoetyyl£7penisillanaatti

Esimerkistä A24 saatu koko tuote-erä (15,8 g, 0,033 mol otaksuttavasti) reagoitettiin ja raaka tuote 35 eristettiin esimerkin B24 mukaan. Sen jälkeen kuin aluksi 65 8 52 72 suoritetussa kromatografiässä oli käytetty eluenttina heksaani:etyyliasetaatti (3:1)-seosta, puhdistettiin otsikkotuotteen konsentraatti (sisälsi noin kuudesosan R-epimeeriä) täydellisesti kiteyttämällä uudel-5 leen kuumasta metanolista, 0,77 g; tie Rf 0,15 (heksaani retyyliasetaatti 3:1), 0,20 (heksaani:etyyliasetaatti 2:1); 1H-nmr (300 MHz), 1,45 (s, 3H), 1-65 (s, 3H), 3,7 (d,1K) , 4 ,0 (q, 1H) , 4;45 (s, 1H) , 4,65 (d, 2H) , 10 5,3-5,4 (m, 3H), 5,6 (d, 1H), 5,85-5,95 (m, 1H), 7,7-7,8 (d, 2H), 8,1-8,2 (d, 2H).

Esimerkki B28

Allyyli-6-beta-(S-1-hydroksi-2-okso-3-metyyli-3-fenoksibutyyli)penisillanaatti 15 Esimerkin B24 menetelmän avulla, paitsi että käytettiin liuottimena tolueenia, muutettiin esimerkistä A25 saatu koko tuote-erä (3,0 g, 5,7 mmol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, käyttäen kroma-tografiassa eluenttina heksaani:etyyliasetaatti (3:1)— 20 seosta, jolloin saatiin puhdistettua otsikkotuotetta öljynä, 1,2 g; tie Rf 0,23 (heksaani:etyyliasetaatti 3:1) .

^H-NMR (CDCl^) delta (miljoonasosia): 1,45 (s, 3H) , 1,5 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,8 (br d, 1H, OH), 25 3f9 (q, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,65 (d, 2H), 5,1 (q, 1H), 5,25-5.4 (dd, 2H), 5,45 (d, 1H), 5,8-6,0 (m, 1H), 7,3-7.4 (m, 5H).

Esimerkki B29

Allyyli-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-3,3-(spiro-30 sykloheksyyli)butyyli7penisillanaatti

Edellisen esimerkin menetelmällä muutettiin esimerkistä A26 saatu koko tuote-erä (12 g, 0,025 mol) ·:*: esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, kromatogra- :-·· foitiin aluksi käyttäen eluenttina heksaani :etyyliase- 25 taatti (5:1)-seosta ja kromatografoitiin uudelleen käyt- 66 85272 täen eluenttina CH-C1 :asetoni (32:1)-seosta, jolloin ^ 2 saatiin vähemmän polaarista R-isomeeriä, 0,50 g, tie Rf 0,26 (heksaani:etyyliasetaatti 5:1), 0,38 etyyliasetaatti 32:1) sekä otsikkotuotetta, edullista, 5 polaarisempaa S-isomeeriä, 1,59 g; tie Rf 0,26 (heksaani :etyyliasetaatti 5:1), 0,29 (CI^C^:asetoni 32:1).

Esimerkki B30

Allyyli-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-(1-adaman-tyyli)etyyli/penisillanaatti 10 Esimerkin B28 menetelmällä muutettiin esimerkin A27 tuotetta (10,7 g, 0,021 mol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, kromatografoitiin käyttäen eluenttina heksaani:etyyliasetaatti (7:1)-seosta ja jauhamalla saatua valkoista kiinteätä ainetta heksaa-15 nin kanssa vähemmän toivotun, vähemmän polaarisen R-iso-meerin pienen osuuden poistamiseksi. Saanto oli 2,28 g; tie Rf 0,18 (heksaani:etyyliasetaatti 3:1); 1H-nmr (300 MHz) 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 1,75 - 2,1 (moninkertaistuneita kirjoviivoja, 15H), 3,0 (br d, 1H), 20 3,9 (q, 1 H), 4,4 (s, 1H), 4,65 (d, 2H) , 4,95 (dd, 1H), 5,25 - 5,4 (dd, 2H), 5,45 (d, 1H), 5,85 - 5,95 (m, 1H).

Esimerkki B31

Allyyli-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-(4-(t-bu-tyylidimetyylisiloksimetyyli)fenyyli)etyyli/penisil-25 lanaatti

Esimerkin B28 menetelmällä muutettiin esimerkin A28 tuotetta (12 g, 0,020 mol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, tämä kromatografoitiin käyttäen eluenttina heksaani:etyyliasetaatti (4:1)-seosta, jol-30 loin saatiin vähemmän polaarista R-isomeeriä, 0,03 g, tie Rf 0,20 (heksaani:etyyliasetaatti 4:1) ja edullista, polaarisempaa S-otsikkotuotetta, 0,87 g; tie Rf 0,15 ____ (heksaani:etyyliasetaatti 4:1); 67 85272 1K-nmr (300MHz) 0;1 (s), 079 (s), 1j 45 (s), 1,65 (s), 3,4 (d), 4,0 (q), 4,45 (s), 4,65 (d), 4,8 (s) , 5,25-5,45 (m)r 5,55 (d), 5,8-6,0 (m), 7,4 (d), 7,95 (d).

Esimerkki B32 5 Allyyli-6-beta-j£S-1-hydroksi-2-okso-2-(4-(1-hyd- roksi-1-metyylietyyli)fenyyli)etyyli7penisillanaatti

Esimerkin B28 menetelmällä muutettiin esimerkin A29 tuotetta (2,6 g, 5,2 mol), käyttäen eluenttina hek-saani:etyyliasetaatti (4:5)-seosta, esillä olevan esi-10 merkin otsikkotuotteeksi, polaarisemmaksi S-isomeerik- si, 0,40 g; tie Rf 0,28 (heksaaniretyyliasetaatti 1:1); ^H-nmr (300 MHz) antaa arvot 1,45 (s), 1,6 (s), 1,65 (s), 4,0 (q), 4,45 (s).

Esimerkki B33 15 Allyyli-6-beta-/S~1-hydroksi-2-okso-2-(4-(kloori- metyyli)fenyyli)etyyli7penisillanaatti

Esimerkin B28 menetelmän avulla, käyttäen kroma-tografiässä eluenttina heksaaniretyyliasetaatti (5:2)— seosta, muutettiin esimerkin A30 toinen isomeeri (0,61 g, 20 1,21 mmol) sen eluoimiseksi kromatograafisessa erotukses sa esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 0,13 g; tie Rf 0,24 (heksaaniretyyliasetaatti 5:2), 0,29 (heksaani :etyyliasetaatti 1:1). Sivutuotteena saatiin vastaavaa dekloorattua ainetta, allyyli-6-beta-/S-1-hydroksi-2-25 okso-2-(4-metyylifenyyli)etyylx7penisillanaattia, 0,13 g; tie Rf 0,30 (heksaani:etyyliasetaatti 5:2), 0,34 (heksaani : etyyliasetaatti 2:1).

Vastaavalla tavalla muutettiin esimerkin A30 polaarisin isomeeri esillä olevan esimerkin otsikkotuot------ 30 teeksi ja vähiten polaarinen isomeeri muutettiin vastaa- vaksi 6-beta-(R-isomeeriksi) .

68 85272

Esimerkki B34

Allyyli-6-beta-/ft- ja S-1-hydroksi-2-(N-metyyli- 3-indolyyli)-2-oksoetyyli7penisillanaatti

Esimerkin A31 koko tuote (0,043 mol otaksutta-5 vasti) otettiin 100 ml:an tolueenia, joukkoon lisät tiin tributyylitinahydridiä (17,35 ml, 0,0645 mol), seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen tunnin ajan ja sen jälkeen tislattiin öljyksi (14,7 g), joka kromatografoitiin käyttäen eluenttina CF^C^:-10 etyyliasetaatti (7:1)-seosta. Ne fraktiot, jotka sisäl sivät vähemmän polaarista isomeeriä, yhdistettiin ja kromatografoitiin uudelleen, jolloin saatiin otsikon R-isomeeriä, 3,65 g; *H-nmr lf49 (s, 3H), 1,76 (s, 3H) , 15 3Γ87 *s' 3H), 3f98 (dd, 1H, J=4,73, 7,88Hz), 4,45 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,28 (m, 3H), 5,45 (d, 1H, J=4,73Hz), 5,93 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 8,08 (s, 1H) , 8.38 (m, 1H).

Ne fraktiot, jotka sisälsivät edullisempaa, 20 polaarisempaa isomeeriä, yhdistettiin ja kromatogra- foitiin uudelleen, jolloin saatiin otsikon S-isomeeriä, 3,37 g; tie Rf 0,3 (C^C^: etyyliasetaatti 7:1); 1H-nmr 1;47 (s, 3H), 1;S9 (s, 3H), 3r86 (s, 3H), 4,06 (dd, 1H, J=4?33, 8,66Hz), 4/48 25 (s, 1H), 4,72 (m, 2H), 5,34 (m, 3H), 5,59 (d, 1K, j=4>33Hz), 5,94 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 8,25 (m, 1H), 8.39 (m, 1H).

Esimerkki B35

Allyyli-6-beta-/S-3-(bentsyylioksikarbonyyli-30 amino)-1-hydroksi-3-metyyli-2-oksobutyyli/penisilla- naatti - Esimerkin B28 menetelmällä, käyttäen kromatogra- fiassa eluenttina heksaani:etyyliasetaatti (3:2)-seos-:’ · ta, muutettiin esimerkin A32 tuotetta (4,38 g, 8,2 mmol) ‘ 35 esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 0,91 g; 69 85272 ^H-nmr 1,43 (s, 3H), 1;50 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1;60 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, 4Hz), 3,89 (dd, 1H, J=4Hz, 4Hz) , 4,40 (s, 1H), 4,62 (d, 2H, 4Hz), 4,93 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,22-5,48 {m, 4H) , 5,89 (m, 1H) , 7,30 (s, 5H).

5 Esimerkki B36

Allyyli-6-beta-ZS-1-hydroksi-2-okso-2-(4-bentsyy-lioksikarbonyyliamino)fenyyli)etyyli7penisillanaatti

Esimerkin B28 menetelmällä, käyttäen kromatografiässä eluenttina etyyliasetaatti:CHCl^ (1:7)-seosta, muutet-10 tiin esimerkin A33 tuotetta (2,81 g, 4,65 mol) esillä olevan esimerkin otsikon vähemmän polaariseksi R-isomee-rituotteeksi, 0,68 g; ja edulliseksi, polaarisemmaksi ot- sikkotuotteeksi, 0,95 g; ^H-nmr 1,44 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,69 (d, 1H, 15 J=4Hz), 3,96 (dd, 1H, J=4Hz, 4Hz), 4,45 (d, 2H, J=4Hz), 5,18 (s, 2H), 5,30 (m, 3H), 5,50 (d, 1H, J=3Hz), 5,89 (m, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,46 (d, J=6Hz), 7,95 (d, 2H, J=6Hz).

Esimerkki B37 20 Allyyli-6-beta-6-/S-1-hydroksi-2-okso-2-(2-etoksi- 1-naftyyli)etyyli/penisillanaatti

Esimerkin B28 menetelmällä, käyttäen eluenttina etyyliasetaattitCHCl^ (1:9)-seosta, muutettiin esimerkin A34 koko tuote (11,0 g, 0,02 mol) esillä olevan esimerkin 25 otsikkotuotteeksi, 2,82 g; 1H-nmr 1,27 (s, 3H), 1,40 (t, 3H, J=4Hz), 1,59 (s, 3H), 3,76 (d, 1H, J=4Hz), 3,80 (dd, 1H, J=4Hz, 4Hz), 4,19 (q, 2H, J=4Hz), 4,39 (s, 1H), 4,52 (d, 2H, J=4Hz), 4,89 (d, 1H, J=3Hz), 5.26 (m, 30 4Hz) , 5,80 (m, 1H) , 7,19 (d, 1H, J=8Hz) , 7,32 (t, 1H, J=4Hz), 7,43 (t, 1H, J=4Hz), 7,57 (d, 1H, J=4Hz), 7,73 (d, 1H, J=4Hz), 7,87 (d, 1H, J=6Hz).

70 85272

Esimerkki B38

Allyyli-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-(3-hyd-roksifenyyli)etyyli7penisillanaatti

Esimerkin B28 menetelmällä, käyttäen eluenttina 5 etyyliasetaattirheksaani (1:1)-seosta, muutettiin esi merkin A35 tuotetta (0,59 g, 1,25 mmol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 0,14 g; öljy; 1H-nmr 1,39 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 3,94 (dd, 1H, J=4Hz, 4Hz), 4,38 (s, 1H), 4,57 (d, 10 2H, J=4Hz), 5r 25 (m, 3H), 5,45 (d, 1H, J=4Hz), 5,81 (m, 1H), 6,98 (d, 2H, J=4Hz), 7,21 (m, 2H), 7,39 (s, 2H).

Esimerkki B39

Allyyli-6-beta-/"S-1 -hydroksi-2-okso-2- (3-kino-lyyli)etyyli7penisillanaatti

Esimerkin B10 menetelmän avulla, käyttäen 6 tunnin pituista reaktioaikaa 55°;ssa ja ottamalla talteen vain edullinen S-epimeeri käyttäen kromatografiaa ja eluenttina heksaani:etyyliasetaatti (1:1)-seosta, muutettiin esimerkin A36 tuotetta (0,25 g, 0,5 mmol) esil-20 lä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 41 mg; tie Rf 0,4 (etyyliasetaattirheksaani 2:1); 1H-nmr 1,44 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 4,11 (dd, 1H, J=3 ja 4Hz), 4,48 (s, 1H), 4,63 (d, 3H, J=4Hz), 5,30 (m, 2H), 5,54 (d, 1H, J = 8Hz) , 5,61 (d, 1H, J=3Hz) , 7,56 (t, 1H, 25 J=4Hz), 7,76 (t, 1H, J=4Hz), 7,87 (d, 1H, J=4Hz), 8,05 (d, 1H,J=4Hz), 8,90 (s, 1H), 9,41 (s, 1H).

Esimerkki B40

Allyyli-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-(4-hydroksi-fenyyli)etyyli7penisillanaatti 30 Esimerkin B28 menetelmällä muutettiin kromatogra- fiaa käyttämättä esimerkin A37 tuotetta (0,16 g, 0,34 mol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 0,11 g; tie Rf 0,25 (etyyliasetaatti:heksaani 1:1); 71 85272 *H-nmr 1,47 (s, 3H), 1,70 (S| 3H), 4,C4 (dd, 1H, J=4 ja 5Hz), 4^50 (s, 1H), 4,69 (d, 3H, J=4Hz), 5,38 (m, 4H), 5,57 (d, 1H, J=4Hz) , 5 ? 95 (m, 1H), 6,80 (br d, 2H), 7,94 (d, 2H, J=8Hz).

5 Esimerkki B41

Allyyli-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-(2-naftyyli)-etyyli7penisillanaatti

Esimerkin B10 menetelmällä muutettiin, ilman kro-matografiaa, esimerkin A38 puhdistettua tuotetta (2,11 g, 10 4,2 mmol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 1,08 g, tie Rf 0,31 (heksaani:etyyliasetaatti 2:1), *H-nmr 1,46 (s, 3H), 1*71 (s, 3H), 3,74 (d, 1H, J=6Hz), 4,1 (dd, 1H, J=4Hz, 4Hz), 4,50 (s, 1H), 4,66 (d, 1H, J=6Hz), 5,34 (m, 2H), 5,60 (m, 2H), 5,94 15 (τη, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,97 (m, 4H) , 8,64 (s, 1H) .

Menetelmä C - Asylointi

Esimerkki C1

Allyyli-6-beta-/S-1-asetoksi-2-okso-2-(fenyyli)-etyyli7penisillanaatti 2q 0°:ssa käsiteltiin esimerkin B1 pääasiallista, polaarisempaa otsikon (S)-tuotetta (100 mg, 0,0027 mol) 3 ml:ssa pyridiiniä 1 ml:n kanssa etikka-anhydridiä. Seoksen annettiin lämmetä ja 3 tunnin kuluttua se kaadettiin 3 ml:an kyllästettyä NaHCO^-liuosta ja uutet-25 tiin 2x5 ml:11a eetteriä. Orgaaninen kerros haihdutettiin, jolloin otsikkotuote saatiin öljynä, 110 mg, tie Rf 0,75 (eetteri .‘heksaani 1:1); ^H-nmr 1,48 (s, 3K), 1,76 (s, 3H), 2,12 (s, 3H) , 4, 20 (dd, 1H, J=4,8, 10Hz) , 2,54 (s, 1H) , 30 4,68 (m, 1H), 5,32-5,44 (m, 2H), 5,68 (d, 1H, J=4;8), 5,96 (m, 1H), 6,78 (d, 1H, J=10Hz).

72 85272

Esimerkki C2

Bentsyyli-6-beta~7s-1-asetoksi-2-okso-2-(fenyy-li)etyyli7penisillanaatti 0°:ssa käsiteltiin esimerkin B2 S-epimeeri-otsik-5 kotuotetta (100 mg, 0,0026 mol) 2 ml:ssa pyridiiniä, jo ka sisälsi 0,1 ml DMAP, 1 ml:n kanssa etikka-anhydridiä ja seoksen annettiin lämmetä tunnin ajan samalla sitä hämmentäen, reaktio tukahdutettiin kaatamalla seos 2 ml:an jäähdytettyä, kyllästettyä NaHCO^-liuosta, tä-10 mä uutettiin 2x5 ml:11a etyyliasetaattia, kuivattiin ja liuotin tislattiin, jolloin saatiin otsikkotuotetta kiinteänä vaahtona 100 mg; tie Rf 0,85 (etyyliasetaatti :heksaani 1:1); **H-nmr 1,44 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 15 2 j12 (s, 3H) , 4,21 (dd, 1H, J=4f5, 8,5 Kz), 5,22 (s, 1H) , 5,57 (d, 1H, J=4,5Hz), 6,34 (d, 1H) , J=8,5Hz), 7,30-8,06 (m, 10H) ; i.r. (CHCl-j) cm"1: 2970 (m), 1780 (s), 1745 (s), 1695 (s), 1450 (m), 1230 (s), 765 (s).

Esimerkki C3 20 Bentsyyli-6-beta-ZR-1-asetoksi-2-okso-2-(fenyyli)- etyyli[7penisillanaatti

Edellisen esimerkin menetelmällä muutettiin esimerkin B2 R-epimeeriotsikkotuotetta (200 mg) esillä : V olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 220 mg öljynä, tie 25 Rf 0,70 (etyyliasetaatti :heksaani 1:1), 1 H-nmr 1^42 (s, 3H) , 1^66 fs, 3H), 2f12 (s, 3H), 4^21 (dd, 1H, J=4,5, 9,5Hz), 5,21 (s, 2H), 5,54 (d, 1H, J=4;5Hz), 6;34 (d, 1H, J=9,5Hz), 7λ 32-8,10 (m, 1 OH) y i.r. (sekoittamaton)cm"1: 2985 20 r 1780 (s) , 1748 (s) , 1692 (s) , 1600 (w) , 1450 (w) , 1375 (m), 1230 (s).

73 85272

Menetelmä D - Suojauksen poisto allyylies-tereiltä

Esimerkki D1

Kalium-6-beta-/S-(1-hydroksi-2-okso-2-(fenyyli)-5 etyyli7penisillanaatti

Esimerkin B1 pääasiallista, polaarisempaa (S)-ot-sikkotuotetta (0,56 g, 1,5 mmol) liuotettiin 25 ml:an etyyliasetaattia, liuosta käsiteltiin peräkkäisesti tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumilla (0,086 g, 10 0,075 mmol), trifenyylifosfiinilla (0,086 g, 0,33 mmol) ja lopuksi kalium-2-etyyliheksanoaatin etyyliasetaat-tiliuoksella (2,98 ml, 0,5 M liuosta, 1,5 mmol), seosta hämmennettiin 2 tuntia ja suodatettiin esillä olevan esimerkin epäpuhtaan otsikkotuotteen talteenotta-15 miseksi. Jälkimmäinen liuotettiin 30 ml:an H20, pes tiin 2 x 30 ml:lla etyyliasetaattia ja kuivattiin jäädyttämällä, jolloin saatiin puhdistettua otsikkotuo- tetta, 324 mg; 1TI _. , _, . ^ , y H-nmr (D20) lj34 (s, 3H), 1^50 (s, 3H), 3.98 (dd, 1H, J=4,2, 9,9Hz), 4,15 (s, 1H), 5,40 20 1 (d, 1H, J=4,2Hz) , 5,44 (d, 1H, J=9/9Hz), 7,43-7/89 (m, 5Hz); i.r. (KBr) cm-1 3449 (b), 2965 (w), 1785 (s), 1760 (s), 1595 (m), 1620 (s), 1380 (m), 1240 (m).

Esimerkki D2 25 Natrium-6-beta-/R-1-hydroksi-2-okso-2-(fenyy li) etyyli/penisillanaatti

Seokseen, joka sisälsi esimerkin B1 vähäisem-- pää, vähemmän polaarista (R)-otsikkotuotetta (150 mg, 0,0004 mol) 6 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin pe-30 räkkäisesti tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia ·:(20 mg), trifenyylifosfiinia (20 mg) ja 0,8 ml (0,0004 mol) kalium-2-etyyliheksanoaatin 0,5 M etyy-liasetaattiliuosta. Sen jälkeen kun seosta oli hämmennetty tunnin ajan, laimennettiin se eetterillä, ; ; 35 jolloin saostui hartsimaisia kiinteitä aineita. Koko 74 8 5272 tuote uutettiin samansuuruisella vesitilavuudella; vesikerros erotettiin, hapotettiin laimealla HCl:lla ja pestiin yhtäsuurella tilavuudella etyyliasetaattia; ja etyyliasetaattikerros haihdutettiin. Tuloksena oleva 5 vapaa happo liuotettiin veteen neutraloimalla NaHCO^illa ja liuos pestiin etyyliasetaatilla ja lopuksi kuivattiin jäädyttämällä, jolloin saatiin otsikkouutetta lasimai-sena kiinteänä aineena, 30 mg; ^H-nmr (D O)· lr39 (s, 3H), 1^54 (s, 3H), 4;05 (s, 1H), 4;06 (dd, 2H, 10 J=4,2, 10Hz) , 5,.38 (d, 1H, J=4;2Hz), 5;50 (d, 1H, J=10Hz), 7,40-7,88 (m, 5H).

Esimerkki D3

Kalium-6-beta-/S-1-asetoksi-2-okso-2-(fenyyli) -15 etyyli/penisillanaatti

Esimerkin C1 otsikkotuotetta (100 mg, 0,00024 mol) liuotettiin 5 rahan etyyliasetaattia. Tetrakis(trifenyy-lifosfiini)palladiumia (15 mg) ja trifenyylifosfiinia (15 mg) lisättiin ja seosta hämmennettiin 30 minuuttia.

20 Sen jälkeen lisättiin kalium-2-etyyliheksanoaatin etyy- liasetaattiliuosta (250 ml 0,5 M liuosta) ja seosta hämmennettiin 2 tuntia ja uutettiin puolella tilavuu-della vettä. Vesipitoinen kerros erotettiin, joskin jonkin verran hankalasti emulsioprobleemojen vuoksi, 25 ja kuivattiin jäädyttämällä, jolloin saatiin otsikko- ’’ ' tuotetta hartsimaisena kiinteänä aineena, 70 mg; 1H-nmr (D20) lf40 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 4,18 (dd, 1H, J=4,2, 9?5Hz), 4;20 (s, 1H), 5;48 (d, 1H, J=4,2Hz), 6,4 2 (d, 1H, J=9,5Hz), 7;40-7j96 (m, 5H) .

____: 30 Esimerkki D4

Kalium-6-beta- (S-1 -hydroksi-2-okso-propyyli) pe-nisillanaatti

Esimerkin B3 otsikkotuotetta (75 mg, 0,24 mmol) liuotettiin 2,5 ml;an etyyliasetaattia ja liuosta kä-: 35 siteltiin peräkkäisesti tetrakis(trifenyylifosfiini)- 75 85272 palladiumin (14 mg, 0,053 mmol) kanssa ja kalium-2-etyy-liheksanoaatin (0,5 ml 0,5 M liuosta, 0,25 mmol) kanssa.

5 minuuttia kestäneen hämmentämisen jälkeen ainetta alkoi saostua muodostuneesta liuoksesta. Sen jälkeen kun 5 seosta oli hämmennetty 2,5 tuntia, otettiin raaka, hyg roskooppinen otsikkotuote talteen suodattamalla (130 mg). Tämä otettiin 5 ml:an H20, uutettiin 5 ml:lla etyyliasetaattia ja vesifaasi kuivattiin jäädyttämällä, jolloin saatiin kiinteätä otsikkotuotetta, 48 mg; tie Rf 0,01 10 (etyyliasetaattirheksaani 1:1); ^H-nmr (D20) 1^41 (s, 3H) , 1T 55 (s, 3H0, 2;23 (s, 3H) , 3;84 (dd, 1H, J=3,9, 9;6 Hz), 4,16 (s, 1H) , 4,62 (d, 1H) , J=9;6Hz), 5,43 (d, 1H, J=3,9Hz); i.r. (KBr) cm * 3500 (b), 2985 (m), 1775 (s), 1760 (s), 1605 (s), 1395 (m), 15 1200 (s), 1060 (m).

Esimerkki D5

Kalium-6-beta-(R—1-hydroksi-2-oksopropyyli)peni-sillanaatti

Edellisen esimerkin menetelmän mukaan muutettiin 20 esimerkin B4 otsikkotuotetta (0,14 g, 0,0045 mol) esil lä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi. Koska raaka sakka oli tahmeaa eikä suodattunut hyvin, laimennettiin reaktioseos 5 ml:11a etyyliasetaattia ja 10 ml :11a H20. Vesikerros erotettiin ja kuivattiin jäädyttämällä, jol-25 loin saatiin otsikkotuotetta hygroskooppisena vaahtona, 140 mg; ^H-nmr (D20) 1,41 (s, 3H), 1;58 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,92 (dd, 1H, J=3,6, 9,6Hz), 4,12 (s, 1H), 5,34 (d, 1H, 3,6Hz); i.r. (KBr) cm-1 3450 (b) , 2995 (w) , 1760 (s), .30 1610 (s), 1400 (s), 1320 (m).

76 85272

Esimerkki D6

Kalium-6-beta-^£-1-hydroksi-2-okso-2-(2-furyyli) -etyyli7penisillanaatti

Esimerkin 1 menetelmällä, paitsi että lisättiin 5 kaliumetyyliheksanoaatti 15 minuuttia myöhemmin kuin muut reagentit, muutettiin esimerkin B5 lp R-epimeeri-otsikkotuotetta (80 mg) esillä olevan esimerkin jäädyttämällä kuivatuksi otsikkotuotteeksi, 65 mg; 1H-nmr (D20) 1;52 (s, 3H), 10 1;69 (s, 3H) , 4; 13 (dd, 1H) , 4,18 (s, 1H) , 5,38 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 6,72 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7?89 (m, 1H) ; i.r. (KBr) cm-1 3480 (b) , 1760 (s), 1670 (s), 1610 (s), 1470 (m), 1390 (m), 1320 (m).

15 Esimerkki D7

Kalium-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-(2-furyyli)-etyyli7penisillanaatti

Esimerkin D6 menetelmällä muutettiin esimerkin B5 mp S-epimeeri-otsikkotuotetta (125 mg) esillä olevan 20 esimerkin jäädyttämällä kuivatuksi otsikkotuotteeksi, 97 mg; 1H-nmr (D20): 1;45 (s, 3H), 1;62 (s, 3H), 4,11 (dd, 1H), 4,24 (s, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,47 (d, 1H) , 6,73 (m, 1H) , 7,68 (m, 1H), 7,89 (m, 1H); i.r. (KBr) cm'1 3475 (b), 1785 25 (s), 1685 (s), 1610 (s), 1470 (m), 1390 (m), 1320 (m).

Esimerkki D8

Kalium-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-(4-metoksi-fenyyli)etyyli7penisillanaatti

Esimerkin D6 menetelmällä muutettiin esimerkin 30 B6 S-otsikkotuotetta (221 mg) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 174 mg; 1H-nmr (D20) 1,44 (s, 3H), 1,60 (s, ‘" 3H). 3,88 (s, 3H) , 4,14 (dd, 1H) , 4,23 (s, 1HK 5,50 (m, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 8,00 (d, 2H) ; (KBr) cm : 3450 2. 35 (b) 2995 (w), 1785 (s), 1770 (m), 1685 (m), 1610 (s), .··. 1395 (m), 1320 (m), 1275 (m), 1180 (m).

77 85272

Esimerkki D9

Kalium-6-beta-/i?-1 -hydroksi-2-okso-2- (4-metoksi-fenyyli)etyyli/penisillanaatti

Esimerkin D6 menetelmällä muutettiin esimerkin 5 B6 R-otsikkotuotetta (124 mg) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 93 mg; 1H-nmr (D20) 1;51 (s, 3H) , 1;67 (s, 3H) , 3;90 (s, 3H), 4;15 (m, 1H) , 4;16 (s, 1H), 5;47 (d, 1H), 5j 58 (d, 1H) , 7,15 (d, 2H), 8,01 (d, 1H) ; ir (KBr) 10 cm"1 3420 (b) , 2995 (w) , 1770 (s), 1680 (m), 1610 (s), 1400 (m), 1365 (m), 1180 (m).

Esimerkki D10

Kalium-6-beta-/s-1-hydroksi-2-okso-2-(2-tienyyli)-etyyli7penisillanaatti 15 Esimerkin B7 otsikkotuotetta (130 mg) reagoitet- tiin esimerkin D1 menetelmän mukaan. Reaktiovaiheen päätyttyä reaktioseos laimennettiin 10 ml:11a etyyliasetaattia ja 20 ml:11a vettä. Vesikerros erotettiin, pestiin 2 x 20 ml:11a tuoretta etyyliasetaattia ja kui-20 vattiin jäädyttämällä, jolloin saatiin otsikkotuotetta yli 20 mg; ir (KBr) cm"1 3480 (b), 2985 (w) , 1790 (s), 1770 (s), 1670 (m), 1610 (s), 1390 (m); 1H-nmr (D20) l/-63 (s, 3H) , 4fll (dd, 1H) , 4,28 (s, 1H) , 5,39 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,98 (m, 25 1H), 8,11 (dd, 1H).

Esimerkki Dl 1

Kalium-6-beta-^R-1-hydroksi-2-okso-2-(2-tienyyli)- etyyli7penisillanaatti

Edellisen esimerkin menetelmällä muutettiin esi-30 merkin B8 otsikkotuotetta (300 mg) esillä olevan esi merkin jäädyttämällä kuivatuksi otsikkotuotteeksi, jota saatiin yli 20 mg; 78 8 5272 ir (KBr) cm"1: 3420 (b), 2985 (w) , 1785 (s), 1765 (s), 1605 (s), 1415 (m) ; 1H-nmr (D20) 1.56 (s, 3H), 1^72 Is, 3H), 4,22 (dd, 1H) , 4,23 (s, 1H) r 5,46 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 8,06 (m, 2H).

5 1

Esimerkki PI 2

Kalium-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-( fenyyli)-etyyliJpenisillanaatti-1-beta-oksidi

Edellisen esimerkin mukaan muutettiin esimerkin 10 F1 beta-oksidia (80 mg, 0,2 mmol) jäädyttämällä kuivatuk si otsikkotuotteeksi, jota saatiin yli 20 mg; ir (KBr) cm"1 3450 (b), 2995 (w) , 1780 (s), 1765 (s), 1680 (s), 1620 (s), 1445 (w), 1390 (m), 1330 (m), 1060 (m); 1H-nmr (D20) i,28 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 15 4,14 (dd, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 5,35 (d, 1H) , 5,89 (d, 1H), 7,52-8,01 (m, 5H).

Esimerkki D13

Kalium-6-beta-/5-1-hydroksi-2-(fenyyli)etyyli/-penisillanaatti-1-alfa-oksidi 20 Esimerkin D11 menetelmän mukaan muutettiin esi merkin F1 alfaoksidia (0,1 g) jäädyttämällä kuivatuksi otsikkotuotteeksi; ir (KBr) cra-1 342o (b), 2990 (w), 1775 (s), 1685 (m), 1620 (s), 1400 (m), 1040 (m); H-nmr (D20): 1,34 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,28 (s, 1H), 25 4, 42 (dd, 1H) , 4,90 (d, 1H) , 4,81 (d, 1H) , 7,55-8,04 (m, 5H) .

Esimerkki D14

Kalium-6-beta-£S-1-hydroksi-2-okso-2-(fenyyli)-etyyli/-1,1-dioksidi -30 Esimerkin D11 menetelmän mukaan muutettiin esi merkin F2 otsikkotuotetta (0,028 g) esillä olevan esimerkin jäädyttämällä kuivatuksi otsikkotuotteeksi, jo-ta saatiin yli 20 mg; 79 85272 1H-nmr (D20) 1,45 (s, 3H), 1;55 (s, 3H), 4,25 (dd, 1H) , 4,.35 (s, 1H) , 5,31 (d, 1H) , 5,95 (d, 2H) , 7,58-8,10 (m, 5H) .

Esimerkki D15 5 Kaiium-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-(1-naftyyli)- etyyli7penisillanaatti

Esimerkin D1 menetelmällä muutettiin esimerkin B9 polaarisempaa S-epimeeriä (0,40 g, 0,94 mmol) otsikko-tuotteen etyy]iasetaattiliuokseksi. Reaktioseos laimen-10 nettiin 30 ml:11a vettä ja vesikerros erotettiin, pes tiin 5 x 20 ml:11a tuoretta etyyliasetaattia ja kuivattiin jäädyttämällä, jolloin saatiin otsikkotuotetta jauheena, 300 mg; ^Ή-ηπίΓ 1,35 (s, 3H) , 1^58 (s, 3H), 4,09 (dd, 1H), 4,21 (s, 1H), 5,28 (d, 1H), 15 5^60 isr 1H), 7^58-8,20 (m, 7H); ir (KBr) cm-1 3815 (s, b), 2985 (w), 1740 (s), 1720 (s), 1600 (s), 1400 (m), 1315 (w).

Esimerkki Dl 6

Kalium-6-beta-(S-1-hydroksi-2-okso-3-fenyyli-20 propyyli)penisillanaatti

Esimerkin G1 otsikkotuotetta (116 mg, 0,28 mmol) liuotettiin 6 ml:an etyyliasetaattia. Liuokseen lisättiin peräkkäin tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia (10 mg), trifenyylifosfiinia (10 mg) ja kaliumetyyli-25 heksanoaattia (0,57 ml, 0,5M etyyliasetaattiliuosta, 0,28 mmol). 30 minuuttia kestäneen hämmentämisen jälkeen seos suodatettiin ja kakku pestiin 4 x 10 ml:11a etyyliasetaattia. Suodatuskakku otettiin 15 ml:an H20, pestiin 3x15 ml:11a tuoretta etyyliasetaattia ja kui-30 vattiin jäädyttämällä, jolloin saatiin otsikkotuotetta valkoisena, kuohkeana jauheena, 61 mg; 1H-nmr 1,45 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 3,92 (dd, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,36 (m, 3H).

8o 8 5 2 72

Esimerkki D17

Kalium-6-beta-/5-1-hydroksi-2-okso-3-(2-tienyyli)-propyyli7penisillanaatti

Liuokseen, joka sisälsi esimerkin G2 otsikkotuo-5 tetta (0,255 g, 0,64 mmol) liuotettuna 8 ml:an etyyli asetaattia, lisättiin peräkkäin tetrakis(trifenyylifosfii-ni)palladiumia (15 mg), trifenyylifosfiinia (15 mg) ja kalium-2-etyyliheksanoaattia (1,8 ml, 0,5M etyyliasetaat-tiliuosta, 0,64 mol). 30 minuutin kuluttua reaktioseos suodatettiin, palladiumkatalysaattori otettiin talteen, mutta saostunut, kolloidimainen tuote läpäisi suodatinpaperin. Suodosta uutettiin 30 ml:11a P^O. Vesifaasi erotettiin, pestiin 4 x 20 ml:11a tuoretta etyyliasetaattia ja kuivattiin jäädyttämällä, jolloin saatiin raakaa ot-sikkotuotetta 243 mg. Viimemainittua jauhettiin etyyliasetaatin kanssa, jolloin saatiin puhdistettua otsikko-tuotetta, 159 mg; 1H-nmr (D20/CD3CN) 1,81 (s, 3H) , 1,94 (s, 3H) , 4,20 (dd, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,73 (m, 20 ' 1H) .

Esimerkki D18

Kalium-6-beta-/*S-1 -hydroksi-2-okso-2- (4-metoksi-fenyyli)etyyli7penisillanaatti-1-alfa-oksidi

Esimerkin D16 menetelmällä muutettiin esimerkin .25 F3 1-alfa-oksidia olevaa otsikkotuotetta (50 mg, 0,12 mmol) ylläolevaksi otsikkotuotteeksi, 48 mg; ^H-nmr (£>2°) 1,27 (s, 3H) , 1,63 (s, 3H) , 3;94 (s, 3H) , 4^16 (dd, 1H), 4,36 (s, 1H), 5^ 37 (d, 1H) , 5;86 (d, 1H), 7;12 (d, . 30 2H), 8,05 (d, 2H).

si 85272

EsimerkkiDI9

Kalium-6-beta-_£s-1 -hydroksi-2-okso-2- (4-metoksife-nyyli)etyyli/penisillanaatti-1-beta-oksidi

Esimerkin D16 menetelmällä muutettiin esimerkin 5 F3 1-beta-oksidia olevaa otsikkotuotetta (50 mg, 0,12 mmol) ylläolevaksi otsikkotuotteeksi, 53 mg; ^H-nmr (D20) 1T 35 (s, 3H), 1f 65 (s, 3H) , 3,94 (s, 3H) , 4,29 (s, 1H) , 4,41 (dd, 1H) , 4Λ 91 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 7,13 (d, 10 2H), 8,05 (d, 2H).

Esimerkki D20

Kalium-6-beta-ZR-1-hydroksi-2-okso-(4-metoksi-fenyyli)etyyli7penisillanaatti-1-beta-oksidi

Esimerkin D15 menetelmällä muutettiin esimer-15 kin F4 otsikkotuotetta (50 mg, 0,12 mmol) ylläolevak si otsikkotuotteeksi, 40 mg; 1H-nmr (D20) lf33 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,34 (s, 1H), 4,42 (dd, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 8,01 (d, 2H).

20 Esimerkki D21

Kalium-6-beta-/§-1-hydroksi-2-okso-2-(4-dimetyyli)-aminofenyyli)etyyli/penisillanaatti

Esimerkin D16 menetelmällä muutettiin esimerkin B12 S-otsikkotuotetta (0,20 g, 0,48 mmol) yllä-25 olevaksi otsikkotuotteeksi, 0,14 g; 1H-nmr (D20) 1,45 (s, 3H) , 1,63 (s, 3H), 3,07 (s, 6H), 4,08 (dd, 1H), 4,27 (s, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,94 (d, 2H); ir (KBr) cm-1: 3433 (b), 2975 (w), 1780 (s), 30 1655 (s), 1601 (s), 1375 (m), 1197 (m).

82 85272

Esimerkki D22

Kalium-6-beta-/R-1-hydroksi-2-okso-2-(4-dimetyy- li-aminofenyyli)etyyli7penisillanaatti

Esimerkin 16 menetelmällä muutettiin esimerkin 5 B12 R-otsikkotuotetta (0,20 g, 0,48 mmol) ylläolevaksi otsikkotuotteeksi, 0,13 g; 1H-nmr (D20) 1,54 (s, 3H) , 1,69 (s, 3H) , 3,05 (s, 6H) , 4,15 (dd, 1H) , 4,19 (s, 1H), 5,50 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 7,89 (d, 2H); ir (KBr) cm 1: 3460 (b), 2988 (w), 1756 (m), 10 1603 (s), 1193 (v/).

Esimerkki D23

Natrium-6-beta-Zs-1-hydroksi-2-okso-2-(4-fluori-fenyyli)etyyli7penisillanaatti

Esimerkin B13 S-otsikkotuotetta (2,16 g, 5,49 15 mmol) liuotettiin 20 ml:an CH2C12 ja liuosta huuhdel tiin ^-kaasulla. Liuokseen lisättiin peräkkäin trife-nyylifosfiinia (220 mg), natriumetyyliheksanoaattia (3,95 ml, 1,391M etyyliasetaatti1iuosta, 5,49 mmol) ja tetrakis (tri L'cnyylifosf iini) palladiumia (220 mg).

20 Tunnin kuluttua otsikkotuote otettiin talteen suodat tamalla, pestiin etyyliasetaattirCH^C^ (4:1)-seoksella ja lopuksi eetterillä, saanto 2,08 g; ^H-nmr (D 0) 1,45 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 4,08 (q, 1H), 4,25 (s, 1H), 5,516 (d, 1H) , 5,523 (d, 1H) , 7,28 (m, 2H) , 8,08 (m, ; 25 2H); ir (KBr) cm"1 1770, 1754, 1688, 1602.

Esimerkki D24

Natrium-6-beta-^R-1-hydroksi-2-okso-2-(4-fluori-fenyyli)etyyli/penisillanaatti

Edellisen esimerkin menetelmällä muutettiin esi-30 merkin B13 R-otsikkotuotetta (1,06 g, 2,69 mmol) yllä olevan otsikkotuotteen CI^Cl2~liuokseksi. (Yhtäsuuri tilavuusmäärä etyyliasetaattia lisättiin ja CII2C12 tis-____ lättiin pois, mutta tuote jätettiin liuokseen). Liuotin tislattiin pois seoksesta ja jäljelle jäänyttä . 35 öljyä jauhettiin heksaanin kanssa ja sen jälkeen etyy- liasetaatti:heksaani (1:1)-seoksen kanssa, jolloin 83 85272 saatiin raakaa otsikkotuotetta suodatettavissa olevana kiinteänä aineena, 0,79 g. Tämä otettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen (5 ml kumpaakin). pH säädettiin arvosta 8,1 arvoon 2,8 ja kerroksen erotettiin toisis-5 taan. Vesikerros uutettiin 5 ml:11a tuoretta etyyli asetaattia ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 6-beta-/R-1-hydroksi- 2-okso-2-(4-fluorifenyyli)etyyli/penisillaanihappoa, 0,513 g (1,45 mmol). Viimemainittu otettiin 5 ml:an 10 etyyliasetaattia. Natriumetyyliheksanoaattia (1,04 ml, 1,391N etyyliasetaattiliuosta, 1,45 mmol) lisättiin ja otsikkotuote saostettiin lisäämällä 3 tilavuutta heksaania, 0,43 g; 1H-nmr (D20) 1^52 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H) , 4,19 (s,lH), 4,.20 (q, 1H) , 5;49 15 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 8,08 (m, 2H); ir (KBr) cm-1 1757, 1685, 1602, 1372.

Esimerkki D25

Kalium-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-(4-propenyy-lioksi)fenyyli)etyyli7penisillanaatti 20 Esimerkin D16 menetelmällä muutettiin esimerkin D14 otsikkotuotetta (65 mg, 0,15 mmol) ylläolevaksi otsikkotuotteeksi, 52 mg; 1H-nmr (D20): 1,,45 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,68 (dd, 3H), 4,05 (dd, 1H), 4,25 (s, 1H), 5,14 (m, 1H), 5,52 (2d, 2H), 6,52 (m, 1H), 25 7,12 (d, 2H), 8.02 (d, 2H); ir (KBr) cm"1 3450 (b), 2985 (w), 1785 (s), 1770 (s), 1690 (s), 1610 (s), 1395 (m), 1280 (m) .

Esimerkki D26

Kalium-b-beta-^R-1-hydroksi-2-okso-2-(4-(pro-30 penyylioksifenyyli)etyyli/penisillanaatti

Esimerkin D16 menetelmällä, paitsi että reak-tioseokseen lisättiin yhtäsuuri tilavuus eetteriä tuotteen saostumisen saattamiseksi alulle, muutettiin esimerkin B15 otsikkotuotetta (62,5 mg, 0,145 mmol) esil-35 lä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 41 mg; 84 85272 ^H-ninr (D20) : 1,52 (s, 3H) , 1,65 (m, 6H), 4,18 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 5;49 (d, 1H), 5;58 (d, 1H) , 6,54 (m, 1H) , 7,13 (df 2H) , 8,00 (d, 2H) ; ir (KBr) cm'1 3450 (b), 1760 (s), 1680 (s), 1610 (s), 1400 (m).

5 Esimerkki D27

Kalium-6-beta-^j3-1-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli) - 2-oksoetyyli7penisillanaatti

Esimerkin D16 menetelmällä muutettiin esimerkin G3 otsikkotuotetta (25 mg, 0,064 mmol) esillä olevan 10 esimerkin otsikkotuotteeksi, 8,5 mg; 1H-nmr (D20): 1,42 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,05 (dd, 1H), 4,23 (s, 1H), 5^46 (d, 1H), 5,50 (d, 1H) , 6,82 (d, 2H), 7,95 (d, 2H) .

Esimerkki D28 15 Kalium-6-beta-^S-2-(3-tienyyli)-2-okso-1-hydroksi- etyyliJ7penisillanaatti

Esimerkin B16 otsikkotuotetta (1,50 g, 0,0039 moolia) liuotettiin 25 ml:an etyyliasetaattia. Liuokseen lisättiin peräkkäin palladium-tetrakis-(trifenyylifosfii-20 nia) (100 mg, 0,087 mmol) ja trifenyylifosfiinia (100 mg, 0,39 mmol) ja seosta hämmennettiin 3 minuuttia. Lopuksi lisättiin ruiskun avulla 2 minuutin kuluessa kalium-2-etyyliheksanoaattia (7,86 ml 0,5M etyyliasetaattiliuos-ta, 0,0039 moolia). 2,5 tuntia kestäneen hämmentämisen 25 jälkeen kiinteät aineet otettiin talteen suodattamalla ja lietettiin uudelleen etyyliasetaattiin, jolloin saatiin otsikkotuotetta, 0,92 g; s.p. 233-234° (hajoaa); ms: lähtöaine 263, emäs 100; 1H-nmr (D20) delta (300MHz); 1,45 30 (d, 3H), 1,65 (d, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,3 (s, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,6 (s, 1H).

85 85272

Esimerkki D29

Natrium-6-beta-/^>-2-(1-metyyli-2-pyrrolyyli)-2-okso-1-hydroksietyyli7penisillanaatti

Esimerkin B17 polaarisempaa, S-epimeerituotetta 5 (1,15 g, 3,04 mmol) reagoitettiin edellisen esimerkin mukaan seoksessa, joka sisälsi 12 ml etyyliasetaattia ja 5 ml CH2Cl2, palladium-tetrakis(trifenyylifosfii-nin) (120 mg), trifenyylifosfiinin (120 mg) ja natrium-etyyliheksanoaatin (2,2 ml 1,39M liuosta etyyliasetaat-10 ti:CH2Cl2 (12:5)-seoksessa) kanssa 2,5 tunnin reaktio- ajan jälkeen CH2C12 tislattiin pois ja korvattiin etyyliasetaatilla. Otsikkotuote otettiin talteen suodattamalla, pesemällä etyyliasetaatilla ja lopuksi eetterillä, 0,99 g; ir {KBr) 1752, 1643 ja 1605 cm"1; ^5 ^H-nmr (D20) delta: 1,43 (s, 3H), 1^61 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) , 4)07 (dd, 1H) , J=4Hz, 9/4Hz), 4,23 (s, 1H) , 5,28 (d, 1H, J=9,4Hz), 5;40 (d, 1H, J=4Hz), 6,28 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7,4 (m, 1H).

Esimerkki D30 20 Natrium-6-beta-^R-2-(1-metyyli-2-pyrrolyyli)-2- okso-1-hydroksietyyli7penisillanaatti

Esimerkin B17 vähemmän polaarista, R-epimeeri-tuotetta (1,21 g, 0,0032 mol) muutettiin edellisen esimerkin menetelmällä epäpuhtaaksi otsikkotuotteeksi, : 25 0,84 g. Viimemainittu otettiin seokseen, joka sisälsi 10 ml vettä ja 10 ml etyyliasetaattia, ja suodatettiin. Vesikerros erotettiin, uutettiin vielä yhdellä 10 ml:n erällä tuoretta etyyliasetaattia, pH säädettiin arvosta 8,3 arvoon 7,5 laimealla HCl:lla, uutettiin uudel-20 leen 10 ml:11a tuoretta etyyliasetaattia, säädettiin pH arvoon 3,0 laimealla HCl:lla ja otsikkotuotteen vapaa happomuoto uutettiin vielä 2x10 ml:11a etyyliasetaattia. Happamat etyyliasetaattiuutokset yhdistettiin, kuivattiin Na2SO^:n avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 6-beta-/R-2-(1-metyyli-2-pyrrolyyli)- 2-okso-1-hydroksietyyliJ7penisillaanihappoa, 0,65 g 86 85272 (1,8 mmol). Tämä otettiin 6 ml:an etyyliasetaattia, joukkoon lisättiin 1,3 ml 1,39N natriumetyyliheksanoaa-tin etyyliasetaattiliuosta (1,8 mmol), sen jälkeen 10 ml eetteriä ja saostunut otsikkotuote otettiin tal-5 teen suodattamalla, 0,346 g; ir (KBr) 1766, 1636, 1616 cm ^H-nmr (D^O) delta: 1,53 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H) , 3,.91 (s, 3H) , 4,12 (dd, 1H, J=4,10Hz) , 4,18 (s, 1H) , 5,35 (d, 1H) , J=10Hz) , 5,.51 (d, 1H, J=4Hz), 6,26 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,25 (m, 10 1H).

Esimerkki D31

Natrium-6-beta-/s-2-(1-bentsyyli-2-pyrrolyyli)- 2-okso-1-hydroksietyyli/penisillanaatti

Esimerkin D29 menetelmän mukaan muutettiin esimer-15 kin B18 polaarisempaa S-otsikkotuotetta (2,68 g, 0,0059 mol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteek-si, 1,8 q; ^H-nmr (D2O) delta: lr35 (s, 3H), 17 55 {s, 3H), 3,81 (dd, 1H, j=4,3, 10,2Hz), 4,14 (s, 1H), 4,92 (d, 1H, J=4,3Hz), 20 5,2 (d, 1H, J=10,2Hz), 5,48 (ABq, 2H, J=15r4Hz), 6,34 (m, 1H), 7,02 (m, IK), 7?34 (m, 6H); ir (KBr) 1758, 1642, 1607 cm *.

Esimerkki D32

Natrium-6-beta-/R-2-(1-bentsyylipyrrolyyli)-1 -: 25 hydroksi-2-oksoetyyli/penisillanaatti

Edellisen esimerkin menetelmällä muutettiin esimerkin B18 vähemmän polaarista R-otsikkotuotetta (1,17 g, 2,57 mmol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 0,50 g; 1H-nmr .30 (D20) 1^ 49 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3;98 (dd, 1H), J=4f2, 9;1Ηζ)/4;14 (s, 1H) , 5;25 (d, 1H, J=4;2Hz), 5;33 (d, 1H, J=9,1Hz), 5,56 (ABq, 2H, J=15,6Hz), 6,36 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,34 (m, 5H); ir (KBr) 1761, 1640, 1611 -1 — cm 87 85272

Esimerkki D33

Kalium-6-beta-/iS-2- (2-metoksifenyyli) -1-hydrok-si-2-oksoetyyli7penisillanaatti

Esimerkin D28 menetelmällä muutettiin esimerkin 5 B19 polaarisempaa S-otsikkotuotetta (3,38 g, 0,0083 mol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 2,50 g; s.p. 199-201° (hajoaa); 1H-nmr (D20) 1,.45 (s, 3H) , lf65 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 10 5,45 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 7,1-7,25 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H) .

Esimerkki D34

Kalium-6-beta-/R-2-(2-metoksifenyyli)-1-hydrok-si-2-oksoetyyli7penisillanaatti 15 Esimerkin D28 menetelmällä muutettiin esimerkin 1319 vähemmän polaarista R-otsikkotuotetta (1,18 g, 0,0029 mol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 0,50 g; s.p. 184-186°; 1H-nmr (D20) 1,5 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,95 20 is' 3H>* 4,05-4,1 (dd, 1H), 4,15 (s, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,1-7,25 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H).

Esimerkki D35

Natrium-6-beta-(S-1-hydroksi-3,3-dimetyyli-2-oksobutyyli)penisillanaatti 25 Esimerkin B20 polaarisempaa, S-otsikkotuotetta (2,61 g, 0,0073 mol) liuotettiin seokseen, jossa oli 25 ml etyyliasetaattia ja 10 ml CH2C12. Liuokseen lisättiin peräkkäin natriumetyyliheksanoaattia (5,80 ml 1,25M etyyliasetaattiliuosta, 0,0072 mol), (C^H^) 30 (260 mg) ja Pd^CgH,.) 3P74 (260 mg) ja seosta hämmen nettiin 3 tuntia, laimennettiin 20 ml:11a etyyliasetaattia ja esillä olevan esimerkin otsikkotuote otet-tiin talteen suodattamalla, 1,48 g; 35 88 85272 ir (KBr) 1770, 1705, 1597 cm-1; ^-nror (D20) 1.24 (s, 9H) , 1.47 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 3.93 (dd, 1H, J=4.35, 9.88), 4.22 (s, 1H), 5.06 (d, H, J=9.88), 5.42 (d, 1H, J=4.35).

5

Esimerkki D36

Natrium-6-beta-(R-1-hydroksi-3,3-dimetyyli-2-oksobutyyli)penisillanaatti

Esimerkin B20 vähemmän polaarista, R-otsikkotuo-10 tetta (0,67 g, 0,0019 mol) muutettiin esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi edellisen esimerkin mukaan. Sen jälkeen kun seosta oli laimennettu etyyliasetaatilla, tislattiin CI^C^ pois, tilavuudeltaan samansuuruinen vesimäärä lisättiin ja pH säädettiin arvoon 8,5 lai-15 mealla NaOH:lla. Vesifaasi erotettiin, sen pH säädettiin arvoon 7,5 laimealla HCl:lla, liuos uutettiin 2 kertaa yhtäsuurella tilavuudella eetteri:heksaani (1:1)-seosta, pH säädettiin arvoon 2,5 ja liuos uutettiin 2 kertaa yhtäsuurella tilavuudella etyyliasetaattia. Viimemaini-20 tut etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin, kerrostettiin puolella tilavuudella vettä ja pH säädettiin arvoon 7,5 laimealla NaOH:lla. Vesikerros erotettiin ja kuivattiin jäädyttämällä, jolloin saatiin esillä olevan esimerkin otsikkotuotetta, 0,392 g; : 25 ir (KBr) 1768, 1694, 1606 cm ^H-nmr (D20) 1^19 ^S' · i/^2 (s, 3H) , 1^65 (s, 3H), 4,16 (dd, 1H, J=9,88, 4 f 03) , 4,17 (s, 1H), 5;08 (d, 1H, J=9,88), 5,48 (d, 1H, J=4,03).

Esimerkki D37 30 Natrium-6-beta-/S-1 -hydroksi-2- (N-metyyli-2- . indolyyli) -2-oksoetyyli7penisillanaatti

Esimerkin B21 polaarisempaa, S-otsikkotuotetta (5,46 g, 0,0013 mol) muutettiin esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi esimerkin D35 menetelmän mukaan; : ;·; 35 4,27 g; 89 85272 ir (KBr), 1760, 1657, 1602 cm'1; 'H-nmr (DjO, 250 MHz), 1,34 (s, 3H), 1,51 (s, 3H) , 3,67 (s, 3H), 4,06 (dd, 1H, J=4,4, 9 j 87), 4,20 (s, 1H) , 5,34 (d, 1H, J= 9.87), 5,40 (d, 1H, J=4,4), 7.27 (m, 5H).

5 Esimerkki D38

Natrium-6-beta-/R-1-hydroksi-2-(N-metyyli-2-indolyyli)-2-oksoetyyli7penisillanaatti

Esimerkin B21 vähemmän polaarista, R-otsikko-tuotetta (1,25 g, 0,0029 mol) muutettiin esillä ole-10 van esimerkin otsikkotuotteeksi, joka aluksi saatiin hartsimaisena kiinteänä aineena. Liuottimet tislattiin pois ja jäännöstä jauhettiin toistuvasti etyyliasetaatin kanssa siksi kunnes otsikkotuote saatiin suodatus-kelpoisena kiinteänä aineena, 0,818 g; 15 ir 1760, 1659, 1606 cm-1; 1H-nmr (D20, 250 MHz), 1,49 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) , 4,10 (s, 1H) , 4,12 (m, 1H, dd hämärtynyt), 5,38 (d, 1H, J=9,60), 5,50 (d, 1H, J=4.03).

20 Esimerkki D39

Natrium-6-beta-^S-1-hydroksi-2-(1-metyyli-2-imidatsolyyli)-2-oksoetyyli7penisillanaatti

Esimerkin D35 menetelmällä muutettiin esimer-: 25 kin B22 tuotetta (39 mg, 0,1 mmol) esillä olevan esi merkin otsikkotuotteeksi, 16 mg; 1H-nmr (D20) 1,44 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4^14 (dd, 1H, J=9;6, 4,5), 4,24 (s, 1H), 5,45 (d, 1H, J=4,5), 5,58 (d, 1H, J=9,6), 7,22 30 (s, 1H), 7,42 (s, 1H).

so 85272

Esimerkki_ D40

Kalium-6-beta-/S-2-(2-bentsotienyyli)-1-hydroksi- 2-oksoetyyli7penisillanaatti

Esimerkin B23 tuotetta (0,90 g, 0,0021 mol) liuo- 5 tettiin 12 ml:an etyyliasetaattia. Joukkoon lisättiin peräkkäisesti, kulloinkin 3-4 minuutin kuluessa,

Pd/"(CgII^) ^P.7^ (48 mg), (C^H^) (55 mg) ja kalium-etyyli- heksanoaattia (4,17 ml 0,5M etyyliasetaattiliuosta, 0,0021 mol). 4 tuntia kestäneen hämmentämisen jälkeen 10 kiinteät aineet otettiin talteen suodattamalla. Nämä lietettiin uudelleen 6 ml:an etyyliasetaattia, jolloin saatiin puhdistettua otsikkotuotetta, 0,74 g; s.p. o 1 211-213° (hajoaa); H-nmr (CDCl^ yhdessä muutaman tipan kanssa CD^CN liukenemisen aikaansaamiseksi; 300 MHz) 15 1;55 (s, 3H), 1,75 (s, 3K), 4,15 (q, 1H), 4,4 (s, 1H), 5r 6 (d, 1H) , 5,65 (d, 1H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,1-8,2 (dd, 2H), 8,6 (s, 1H).

Esimerkki D41

Kalium-b-beta-ZS-l-hydroksi-2-okso-2-(2-fenyyli-20 4-tiatsolyyli)utyyli7penisillanaatti

Edellisen esimerkin menetelmällä muutettiin esimerkin B24 tuotetta (0,78 g) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 0,68 g; s.p. 199-201° (hajoaa); 1H-nmr (300 MHz, D20) 1;45 (s, 3H), 25 1,6 (s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,3 (s, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,65-7,75 (m, 2H), 8,4 (s, 1H) .

Esimerkki D42

Kalium-6-beta-/S-1-hydroksi-2-(4-metyylifenyyli)-30 2-oksoetyyli7penisillanaatti

Esimerkin D40 menetelmällä muutettiin esimerkin B25 tuotetta (1,06 g, 0,0027 mol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi. Viimeisessä vaiheessa otettiin etyyliasetaatista suodattamalla erotettu aine 50 ml:an 35 H20 ja kuivattiin jäädyttämällä, jolloin saatiin tuotet ta 0,79 g; s.p. 229-231° (hajoaa); 91 85272 1H-nmr (300 MHz, DjO) 1,4 (s, 3H) , 1;55 (s, 3H) , 2;35 (s, 3H) , 4,0 (q, 1H) , 4,2 (s, 1H), 5.45 (2d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7;85 (d, 2H).

Esimerkki D43 5 Kalium-6-beta-/£-1-hydroksi-2-(4-metoksikarbonyy- lifenyy li) -2-oksoetyyl.i7penisillanaatti

Esimerkin B26 tuotetta (0,39 g, 0,0009 mol) muutettiin jäädyttämällä kuivatuksi otsikkotuotteeksi edellisen esimerkin mukaan, saanto 0,31 g; 10 *H-nmr (D^O, 300MHz) 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (q, 1H), 4,25 (s, 1H), 5,5 (dd, 2H), 8,05-8,15 (dd, 4H).

Esimerkki D44

Kalium-6-beta-/£-2-(4-syanofenyyli)-1-hydroksi-15 2-oksoetyyli7penisillanaatti

Esimerkin B27 tuotetta (0,75 g, 0,0019 mol) muutettiin jäädyttämällä kuivatuksi otsikkotuotteeksi esimerkin D42 mukaan, saanto 0,71 g; s.p. 196-198°. Esimerkki D45 20 Kalium-6-beta-(S-1-hydroksi-2-okso-3-metyyli-3- fenoksibutyyli)penisillanaatti

Esimerkin B28 tuotetta (1,13 g, 2,52 mmol) muutettiin otsikkotuotteeksi esimerkin D40 mukaan, saanto 0,77 g kiinteätä ainetta, joka muutettiin jäädyttä-25 mällä kuivatuksi tuotteeksi liuottamalla veteen ja kui vaamalla jäädyttäen, saanto 0,55 g; s.p. 132-135°.

^H-nmr (D2O, delta (miljoonasosia) 1,35 (s, 3H), 1,45 (s, 3H) , 175 (s, 3H) , 3, 9 (q, 1H) , 4,1 (s, 1H) , 4,5 (s, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H).

92 8 5272

Esimerkki D46

Kalium-6-beta-/1>-1 -hydroksi-2-okso-3,3- (spirosyk-loheksyyli)butyyll7penisillanaatti

Esimerkin D42 menetelmällä muutettiin esimerkin 5 B29 otsikkotuotetta (1,59 g, 4,02 mmol) esillä olevan esimerkin jäädyttämällä kuivatuksi otsikkotuotteeksi, 1,41 g; s.p. 249-251°.

1H-nmr (D20, 250MHz) 1,35 (s, 3H) , 1,.4-1,75 (m, 10H), 1r6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,05-2,3 (br m, 10 1H), 4,0-4,1 (q, 1H), 4,3 (s, 1H), 5,5-5,15 (d, 1H), 5.6 (d, 1H).

Esimerkki D47

Kalium-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-(1-adaman-tyyli)etyyli7penisillanaatti 15 Esimerkin D42 menetelmällä muutettiin esimerkin B30 tuotetta (2,28 g, 5,26 mmol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 2,0 g; s.p. 265-267° (hajoaa); 1H-nmr (D20/CD3CN; 300MHz) 1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,85 - 2,2 (moninkertaistuneita kirjoviivoja, 15H), 20 4,05 (q, 1H), 4,3 (s, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,5 (d, 1H).

Esimerkki D48

Kalium-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-(4-(hydrok-simetyyli)fenyyli)etyyli7penisillanaatti

Esimerkin D40 menetelmällä muutettiin esimerkin . : 25 G4 tuotetta (0,20 g, 0,493 mmol) otsikkotuotteeksi, 0,176 g; kiinteää ainetta; H-nmr (300MHz) 1,45 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 4,05 (q, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,7 (s, 2H), 5,5 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 7;5 (d, 2H), 8,0 (d, 2H).

- 30 Esimerkki D49

Kalium-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-(4-(1-hyd-’ roksi-1-metyylietyyli) fenyyli) etyyli_7penisillanaatti

Esimerkin D40 menetelmällä muutetttiin esimerkin B32 tuotetta (0,40 g, 0,92 mmol) esillä olevan esimerkin 35 otsikkotuotteeksi, 0,29 g; s.p. 198-199°.

93 85272 *H-nmr (D20, 300MHz) 1,4 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,6 (s, 3H), 4.05 (q, 1H), 4,25 (s, 1H), 5,5 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).

Esimerkki D50 5 Kalium-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-(4-(kloori- metyyli)fenyyli)etyyli7penisillanaatti

Esimerkin D40 menetelmällä muutettiin esimerkin B33 otsikkotuotetta {0,125 g, 0,295 mmol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 0,11 g; 10 1H-nmr (D20, 300MHz) 1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,05 (q, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,7 (s, 2H), 5,5 (limittyvät kak-soisviivat, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).

Esimerkki D51

Natrium-6-beta-/S-1-hydroksi-2-(N-metyyli-3-15 indolyyli)-2-oksoetyyli/penisillanaatti

Esimerkin D35 menetelmällä muutettiin esimerkin B34 S-otsikkotuotetta (3,37 g, 7,86 mmol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 1,9 g; ^H-nmr 1^38 (s, 3H), 20 1,57 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,05 (dd, 1H, J=4,0, 10Hz), 4r 22 (s, 1H), 5,21 (d, 1H, J=10Hz) , 5,39 (d, 1H, J=4.0Hz), 7,23 (m, 3H), 8,05 (m, 1H), 8,17 (s, 1H); ir (KBr) 1752, 1632, 1611 cm-1.

Esimerkki D52 25 Natrium-6-beta-/R-1-hydroksi-2-(N-metyyli-3- indolyyli)-2-oksoetyyli7penisillanaatti

Esimerkin D35 menetelmällä muutettiin esimerkin B34 R-otsikkotuotetta (3,65 g, 8,52 mmol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 2,96 g. Tämä tuote puhdistet-30 tiin edelleen liuottamalla seokseen, jossa oli 25 ml sekä vettä että etyyliasetaattia, liuoksen pH säädettiin arvoon 8,5 laimealla NaOH:lla samalla voimakkaasti hämmen-täen, kerrokset erotettiin, vesikerros pestiin 1 x 25 ml:11a tuoretta etyyliasetaattia ja 1 x 25 ml:11a hek-35 saani:eetteri (1:1)-seosta, vesikerroksen pH säädettiin 94 85272 arvoon 2,5 laimealla HCl:lla, tuote uutettiin tuoreeseen etyyliasetaattiin, tuote uutettiin takaisin veteen pH-arvossa 8,0 ja vesiliuos kuivattiin jäädyttämällä, saanto 1,93 g; 5 11I-nmr 1,52 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 3,68 (s, 3H) , 4,15 (m, 1H, hämärtynyt, ei eroteltu viivajoukko dd), 4,18 (s, 1 H) , 5,22 (d, 1H, J = 10Hz) , 5,48 (d, 1H, J = 4,0Hz), 7,30 (m, 3H) , 8,07 (m, 2H) ; ir (KBr) 1 757 , 1 637, 1608 cm-1. Esimerkki D53 10 Kalium-6-beta-ZS-3-(bentsyylioksikarbonyyliamino)- 1-hydroksi-3-metyyli-2-oksobutyyli7penisillanaatti

Esimerkin D40 menetelmällä, mutta käyttäen liuottimena etyyliasetaatti:eetteri (1:1)-seosta, muutettiin esimerkin B35 tuotetta (0,10 g, 0,2 mmol) esillä olevan 15 esimerkin otsikkotuotteeksi, 0,058 g; 1H-nmr (D20) 1;42 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 3,90 (br s, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,91 (d, 1H, J=6Hz), 5,08 (m, 2H), 5,36 (br s, 1H) , 7„40 (s, 5H) .

20 Esimerkki D54

Kalium-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-(4-(bentsyylioksikarbonyyliamino) fenyyli)etyyli7penisillanaatti

Esimerkin D53 menetelmällä muutettiin esimerkin B36 tuotetta (0,5 g, 0,95 mmol) esillä olevan esimerkin 25 otsikkotuotteeksi, 0,24 g; ^nmr (D20) 1,59 (s, 3H) , 1,75 (s, 3H) , 4,16 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,60 (m, 2H), 7,46 (s, 5H), 7,64 (d, 2H, J=6Hz), 8,08 (d, 2H, J=6Hz); tie Rf 0,45 (17:2:1 CHC13:CH30H:CH3C02H).

30 Esimerkki D55

Kalium-6-beta-6-/5-1 -hydroksi-2-okso-2- (2-etoksi-1 -naftyyli) etyyli_7penisillanaatti ‘ Esimerkin D53 menetelmällä muutettiin esimerkin B37 tuotetta (0,59 g, 1,2 mmol) esillä olevan esimerkin : .·. 35 otsikkotuotteeksi, 0,48 g; 95 85272 1H-nmr (D20) lf19 (s, 3H), 1;27 (t, 3H, J=4Hz), 1,44 (s, 3H), 4,01 (m, 3H), 4,12 (s, 1H), 4,94 (d, 1H, J=3Hz) , 5,42 (d, 1H, J=8Hz) , 7,03 (d, 1H, J=4Hz), 7,24 (t, 1H, J=4Hz), 7,40 (t, 1H, J=4Hz), 7 T 52 (d, 1H, J=4Hz), 7,61 (d, 1H, J=4Hz), 7,67 5 (d, 1H, J=4Hz).

Esimerkki D56

Kalium-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-( 3-hydroksi-fenyyli)etyyli7penisillanaatti

Esimerkin D40 menetelmällä muutettiin esimerkin 10 B38 tuotetta (44 mg, 0,112 mol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 31 mg; ^H-nmr (D20) 1,47 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 4,08 (dd, 1H, J=4 ja 8Hz), 4,27 (s, 1H), 5,51 (d, 1H, J=4Hz), 5^54 (d, 1H, J=8Hz), 7^18 (m, 1H), 7,49 (m, 3H).

15 Esimerkki D57

Kalium-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-(3-kinolyyli)-etyyli/penisillanaatti

Esimerkin D40 menetelmällä muutettiin esimerkin B39 tuotetta (41 mg, 0,095 mol) esillä olevan esimerkin 20 otsikkotuotteeksi, 31 mg; 1H-nmr (D20) 1,50 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4?15 (dd, 1H, J=4 ja 8Hz), 4;30 (s, 1H), 5,60 (d, 1H, J=4Hz), 5,62 (d, 1H, J=8Hz), 7.67 (m, 1H), 7,94 (m, 3H), 8,87 (s, 1H), 9,11 (s, 1H); tuote on oleellisesti identtistä esimerkin D27 tuotteen 25 kanssa.

Esimerkki D58

Kalium-6-beta-/s-1-hydroksi-2-okso-2-(4-hydroksi-fenyyli)etyyli7penisillanaatti

Esimerkin D45 menetelmällä muutettiin esimerkin 30 B40 tuotetta (0,11 g) jäädyttämällä kuivatuksi otsikko- tuotteeksi, 0,065 g; ^H-nmr (D20) 1^46 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 4,07 (dd, 1H, J=4Hz, 4Hz), 4^26 (s, 1H), 5,47 (d, 1H, J=4Hz), 5,52 (d, 1H, J=8Hz), 6,88 (d, 2H, J=8Hz), 7,95 (d, 2H, J=8Hz).

96 8 5272

Esimerkki D59

Kalium-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-(2-naftyyli)-etyyli/penisillanaatti

Esimerkin D45 menetelmällä muutettiin esimerkin 5 B41 tuotetta (1,08 g, 2,5 mmol) jäädyttämällä kuivatuksi otsikkotuotteeksi, 0,78 g; *H-nmr (D2O) 1,43 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,13 (dd, 1H, J=4Hz, 4Hz), 4,26 (s, 1H), 5,01 (d, 1H, J=4Hz), 5,70 (d, 1H, J=10Hz), 7,67 (m, 2H), 7,98 (m, 4H), 8,62 (s, 1H).

10 Menetelmä E - Hydrogenolyysi

Esimerkki El

Natrium-6-beta-/R-1-asetoksi-2-okso-2-(fenyyli) -etyyli/penisillanaatti

Esimerkin C3 otsikkotuotetta (150 mg) ja NaHCO^

15 (0,8 ekvivalenttia) hydrattiin 10 ml:ssa H-pOrCH^OH

(1:1)-seosta ilmakehän paineessa samalla kun läsnä oli 250 mg esihydrattua 10 %:ista Pd/C, siihen asti kunnes vedyn sitoutuminen lakkasi. Katalysaattori otettiin talteen suodattamalla, metanoli tislattiin pois 20 ja vesipitoinen jäännös uutettiin eetterillä ja kuivat tiin jäädyttämällä, jolloin saatiin otsikkotuotetta hygroskooppisena kiinteänä aineena, 70 mg; *H-nmr (D2O): 1,46 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 4,12 (s, 1H), 4,28 (dd, 1H, 25 J=3,6, 9,6Hz), 5,44 (d, 1H, J=3.6Hz), 6,32 (d, 1H, J=9,6Hz), 7,56-8r 01 (m, 5H).

Samalla menetelmällä, mutta korvaamalla NaHCO^ KHCO^illa muutettiin esimerkin C2 otsikkotuote esimerkin D3 otsikkotuotteeksi.

30 Esimerkki E2 "’· 6-beta-(S-3-amino-1-hydroksi-3-metyyli-2-okso- butyyli) penisillaanihappo 5 %:ista Pd/piimaa-katalysaattoria (0,20 g, vesipitoisuus 50 %) lietettiin 30 ml:an CH^OHr^O . 35 (1:1)-seosta, pH säädettiin arvoon 4,5 laimealla 97 85272 HCl:llä ja seosta esihydrattiin 15 minuutin ajan ilmakehän paineessa. Esimerkin D53 tuotetta (0,10 g, 0,2 mmol) otettiin 5 ml:an CH^OH, pH säädettiin arvoon 4,5 laimealla HCl:llä, saatu liuos lisättiin hydrattuun 5 katalysaattorilietteeseen ja seosta hydrattiin ilmake hän paineessa 40 minuuttia. Katalysaattori otettiin talteen suodattamalla, suodoksesta tislattiin THF pois ja vesipitoinen jäännös kuivattiin jäädyttämällä, jolloin saatiin 0,085 g raakaa tuotetta. Viimemainittu otet-10 tiin seokseen, jossa oli 15 ml sekä H20 että etyyliase taattia, ja pH säädettiin arvoon 2,5. Vesifaasi erotettiin, uutettiin 3 x 15 ml:11a tuoretta etyyliasetaattia, pH säädettiin arvoon 5,15 ja liuos kuivattiin jäädyttämällä, jolloin saatiin puhdistettua otsikkotuotetta, 15 0,035 g; 1H-nmr (D20) 1,55 (s, 3H), 1,64 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H) , 1,73 (s, 3H) , 4,07 (dd, 1H, J=4 ja 6Hz), 5,58 (s, 1H), 5,09 (d, 1H, J=6Hz), 5,56 (d, 1H, J=4Hz).

Menetelmillä, jotka ovat hyvin tunnettuja 6-ami-20 nopenisillaanihapon asyloimiseen, asyloidaan esillä olevan tuotteen sivuketjun aminoryhmä muiden käyttökelpoisten N-formyyli-, N-(C2~C^)alkanoyyli-, N-bentsoyy-li-, N-fenoksiasetyyli- tai N-fenyyliasetyyli- (jotka mahdollisesti on substituoitu aromaattiseen tai alifaat-25 tiseen hiileen hydroksilla tai aminolla) johdannaisten muodostamiseksi.

Esimerkki E3

Kalium-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-(4-amino-fenyyli)etyyli7penisillanaatti 30 5 %:ista Pd/C-katalysaattoria (0,10 g) pelkis tettiin etukäteen vedyllä ilmakehän paineessa 15 minuutin ajan 30 ml:ssa H20:CH OH (1:1)-seosta. Joukkoon lisättiin esimerkin D54 tuotetta (0,10 g) ja seosta 35 hydrattiin 2 tuntia ilmakehän paineessa. Katalysaatto ri otettiin talteen suodattamalla piimään läpi, suodok- 98 85272 sesta tislattiin metanoli pois ja vesipitoinen jäännös kuivattiin jäädyttämällä, jolloin saatiin esillä olevan esimerkin otsikkotuotetta, 0,066 g; tie Rf 0.28 (17:2:1 CHC13:CH30H:CH3C02H); 1H-nmr (DjO) 5 1,40 (s , 3H), 1,57 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 5,42 (m, 2H), 6,76 (d, 2H, J=6Hz), 7,82 (d, 2H, J=6Hz).

Menetelmillä, jotka tällä alalla ovat hyvin tunnettuja käytettynä rutiinimaisesti 6-aminopenisillaani-hapon asyloimisessa, asyloidaan esillä oleva tuote sello laisten N-asyylijohdannaisten muodostamiseksi, jotka on lueteltu edellisessä esimerkissä.

Menetelmä F - Hapetus sulfoksidiksi tai sulfo- niksi

Esimerkki F1 15 Allyyli-6-beta-/5-1-hydroksi-2-okso-2-(fenyyli)- etyyli7penisillanaatti-1-alfa- ja beta-oksidi I^-atmosfäärin alaisena liuotettiin esimerkin B1 S-epimeeriä (0,43 g, 1,15 mmol) 4,3 ml:an CI^C^ ja liuos jäähdytettiin 0°:seen. m-klooriperbentsoehap-20 poa (85 %:ista, 0,227 g, 1,15 mmol) lisättiin ja reak- tioseosta pidettiin 0°:ssa 1,5 tuntia, sen jälkeen reaktio tukahdutettiin lisäämällä 4,3 ml kyllästettyä ·; NaHC03“liuosta ja 8,6 ml Vesikerros erotettiin, pestiin 2x16 ml:lla kyllästettyä NaHC03-liuosta ja 25 1x16 ml:11a väkevää suolaliuosta, kuivattiin ja haih dutettiin, jolloin saatiin otsikon tuoteseosta kiinteänä vaahtona, 420 mg, joka kromatografoitiin käyttäen piihappogeeliä ja eluenttina etyyliasetaatti:heksaani (1:1)-seosta, jolloin saatiin seuraavia aineita: 99 85272 1-beta-oksidi (lp), 100 mg.? tic Rf 0,5 (1:1 etyyliasetaatti :heksaani) ;ir (CHCl-j) cm-1: 3400 (b) , 2990 (w) , 1790 (s), 1755 (s), 1685 (s), 1600 (w), 1585 (w), 1450 (m), 1375 (m), 1270 (s), 1050 (s); ^H-nmr: 1,22 (s, 5 3H) , 1,65 (s, 3H), 4,09 (dd, 1H), 4r72 (s, 1H), 4,72 (m, 2H) , 5,07 (d, 1H) , 5,40 (m, 2H)*, 5,95 (m, 1H) , 6;10 (d, 1H), 7,39-8,08 (m, 5H).

1-alfa-oksidi (mp), 130 mg; tie Rf 0.15 (1:1 etyyli-ase taa tti:heksaani) ;ir (CHCl.j) cm 3450 (b) , 2990 (w) , 10 1795 (s), 1755 (s), 1695 (s), 1600 (w) , 1450 (w), 1270 (s); 1H-nmr 1,42 (s, 3H), 1,67 (s, 3H) , 4,30 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,90 (d, 1H), 5,32 (m, 2H), 5,60 (dd, 1H), 5,9 (m, 1H), 7,51-8,02 (m, 5H).

Esimerkki F2 ]_5 Ai lyy li-6-be ta-/s-1 -hydroksi-2-okso-2 - (fenyyli) - etyyli7pensillanaatti-1,1-dioksidi Käyttämällä 2,2 mooliekvivalenttia m-klooriperbent-soehappoa, muutettiin esimerkin B1 otsikkotuotetta (0,25 g) esillä olevan esimerkin kromatografoiduksi ot-2o sikkotuotteeksi, 119 mg; tie Rf 0,8 (etyyliasetaatti:hek-saani 1:1); ir (CHC13) cm"1: 3495 (b), 2998 (w), 1795 (s), 1770 (s), 1680 (s), 1605 (w), 1325 (m), 1200 (m); 1H-nmr: 1,44 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3/22 (d, 1H), 4,15 (dd, 1H), : 25 4,50 (s, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,98 (d, 1H), 5,38 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 6,05 (dd, 1H), 7,45-8,10 (m, 5H).

Esimerkki F3

Allyyli-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-2-(4-metoksi-fenyyli)etyyli7penisillanaatti-1-alfa- ja 1-beta-oksidi . 3o ^-atmosfäärin alaisena liuotettiin esimerkin B6 polaarisempaa, S-otsikkotuotetta (0,329 g, 0,81 mmol) 10 ml:an ja käsiteltiin m-klooriperbentsoehapon (85 %:ista, 0,16 g, 0,81 mmol) kanssa. 40 minuutin ku-luttua reaktioseos laimennettiin 30 ml:11a tuoretta . 35 pestiin 2 x 20 ml:lla kyllästettyä NaHCO^-liuosta ίο» 85272 kuivattiin MgSO^:n avulla ja haihdutettiin öljyksi, 310 mg. Viimemainittu kromatografoitiin käyttäen 35 g piihappogeeliä ja eluenttina etyyliasetaatti:heksaani (1:1)-seosta, jolloin saatiin seuraavia otsikkotuotteita: 5 1-alfa-oksidi (lp) 99 mg.; 1H-nmr; 1,23 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 3,58 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,06 (dd, 1H), 4,70 (s, 3H), 4,71 (d, 2H), 5,14 (d, 1H), 5,37 (m, 2H), 5,93 (m, 1H), 6,03 (dd, 1H), 6,90 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).

10 1-beta-oksidi(mp), 128 mg.; 1H-nmr; 1,42 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,30 (dd, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,67 (d, 2H), 4,90 (d, 1H), 5,34 (m, 2H), 5,55 (dd, 1H), 5,91 (m, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,96 (d, 2H).

15 Esimerkki F4

Allyyli-6-beta-/R-1-hydroksi-2-okso-2-(4-metoksi-fenyyli)etyyli7penisillanaatti-1-beta-oksidi

Esimerkin B6 vähemmän polaarista R-otsikkotuotetta (0,248 g, 0,61 mmol) hapetettiin edellisen esimerkin mu-20 kaan, jolloin saatiin raakaa tuotetta 231 mg. Ylläole van otsikon tuote (polaarisempi kahdesta 1-oksidista) eristettiin kromatografiän avulla käyttäen 200 g piihappogeeliä ja eluenttina heksaani:etyyliasetaatti (1:1)-seosta. Saanto 110,5 mg; : 25 ^H-nmr; 1,26 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,04 (dd, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,67 (s, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,34 (m, 2H), 5,55 (dd, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 8,10 (d, 2H).

Menetelmä G - Enolieetterin hydrolyysi 30 Esimerkki G1

Allyyli-6-beta-(S—1-hydroksi-2-okso-3-fenyyli-propyyli)penisillanaatti ' Esimerkin B10 otsikkotuotetta (jompaakumpaa epi- meeriä tai molempia, 0,127 g, 0,276 mmol) otettiin 35 8,28 ml:an THF ja hämmennettiin jää/vesikylvyssä.

101 85272 HCl (0,1N, 276 mmol) lisättiin hitaasti. Seosta hämmennettiin 0°:ssa tunnin ajan ja ympäristön lämpötilassa 2,5 tuntia, sen jälkeen seos kaadettiin 15 ml:an kyllästettyä NaHCO^-liuosta ja uutettiin 1x15 ml:11a ja 5 3x10 ml:11a eetteriä. Orgaaniset uutokset yhdistettiin, kuivattiin ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin otsikkotuotetta öljynä, 105 mg; ^H-nmr; 1,46 (s, 3H) , lr64 (s, 3H), 3,47 (d[OH]f 1H), 3;82 {dd, 1H), 3,99 (s, 2K), 4,45 (s, 1H), 4,66 (d, 2H), 4,73 (dd, 1H), 5,35 10 (m, 2H), 5,50 (d, 1H), 5,92 {m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,31 (m, 3H); ir (KBr) cm"1 3461 (b), 2929 (m), 1769 (s), 1750 (s), 1207 (m); ms (m/e): 91, 114, 200, 269, 298, 304, 389.

Esimerkki G2 15 Allyyli-6-beta-/S-1-hydroksi-2-okso-3-(2-tienyyli)- propyyliTpenisillanaatti

Edellisen esimerkin menetelmällä muutettiin esimerkin B11 otsikkotuotetta (0,76 g, 0,0016 mol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, joka saatiin öljy-20 nä, 0,74 g, joka kromatografoitiin käyttäen 80 g piihap- pogeeliä ja eluenttina asetoni:CHC1^ (1:49)-seosta, jolloin saatiin puhdistettua otsikkotuotetta, 0,26 g; tie Rf 0,25 (1:49 asetoni :CHC1-)? 1 3 “H-nmr; 1,48 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,33 (d[OH], 1H), : 25 3>86 (dd, 1H), 4,23 (3, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,67 (d, 2H) , 4,77 (dd, 1H) , 5,34 (m, 2H) , 5,53 (d, 1H) , 5,94 (m, 1H), 6r 98 (m, 2H), 7,24 (m, 1H).

Esimerkki G3

Allyyli-6-beta-/S-1-hydroksi-2-(4-hydroksife-30 nyyli)-2-okso/penisillanaatti --- Esimerkin B14 otsikkotuotetta (98 mg, 0,23 mmol) liuotettiin 3 ml:an asetonirl^O (1 0 :1)-seosta. Samalla kun liuosta hämmennettiin, lisättiin siihen HgO (63 mg) ja sen jälkeen HgC^ (63 mg, 0,23 mmol) 3 mi-.-.35 nuutin kuluessa. 18 tunnin kuluttua lisättiin 10 ml 102 85272 kyllästettyä KJ-liuosta ja 10 ml etyyliasetaattia. Vesi-kerros erotettiin ja pestiin 3x10 ml :11a tuoretta etyyliasetaattia. 4 orgaanista kerrosta yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^), haihdutettiin öljyksi ja kromatogra-5 foitiin käyttäen piihappogeeliä ja eluenttina etyyli asetaatti : heksaani (1 :1)-seosta, jolloin saatiin puhdistettua otsikkotuotetta värittömänä öljynä, 25 mg; 1H-nmr: lr47 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,67 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 5;57 (d, 1H), 10 5,91 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).

Esimerkki G4

Allyyli-6-beta-/s-1-hydroksi-2-okso-2-(4-(hyd-roksimetyyli)fenyyli)etyyli7penisillanaatti

Seos, joka sisälsi esimerkin B31 otsikkotuotetta 15 (0,80 g, 1,54 mmol) 3 ml:ssa THF, jäähdytettiin välille 0-5°. Jääetikkaa (0,924 g, 0,881 ml, 15,4 mmol) lisättiin ruiskun avulla 3 minuutin kuluessa ja sen jälkeen tetrabutyyliammoniumfluoridia (4,62 ml 1M THF-liuosta) 10 minuutin kuluessa. Seosta hämmennettiin 45 minuuttia 20 välillä 0-5° ja 2 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadet tiin 25 ml:an I^O ja uutettiin 3 x 25 ml:lla i^O, 2 x 25 ml:11a kyllästettyä NaHCO^-liuosta ja 1 x 25 ..." ml:11a väkevää suolaliuosta, kuivattiin ja liuotin tis lattiin pois, jolloin saatiin otsikkotuotetta kiinteänä : 25 aineena, 0,45 g; tie Rf 0,12 (heksaani:etyyliasetaatti 1:1).

Menetelmä H - pivaloyylioksimetyyliesterien valmistus

Esimerkki Hl . 30 Pivaloyylioksimetyyli-6-beta-^S-1-hydroksi-2- okso-2-(2-tienyyli)etyyli7penisillanaatti

Tetrabutyyliammoniumvetysylfaattia (0,374 g, :· 1,1 mmol) liuotettiin 2,5 ml:an H20. NaHCO^ (92 mg, :··: 1,1 mmol) lisättiin annoksittain nopeudella, jolla . *. 35 vaahtoaminen saatiin säädellyksi. Lopuksi lisättiin 103 85272 esimerkin D10 otsikkotuotetta (0,42 g, 1,1 mmol). Noin 30 minuuttia kestäneen hämmentämisen jälkeen liuos uutettiin 4x5 ml:11a CHCl^ ja yhdistetyt uutokset kuivattiin ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 5 tetrabutyyliammonium-6-beta-/!s-1 -hydroksi-2-okso-2- (2- tienyyli)etyyli7penisillanaattia vaahtona (noin 350 mg). Typpiatmosfäärin alaisena tämä tetrabutyyliammoniumsuo-la liuotettiin 2 ml:an asetonia ja joukkoon lisättiin kloorimetyylipivalaattia (0,216 ml, 1,1 mmol). 24 tun-10 nin kuluttua asetoni tislattiin pois ja jäännös liuo tettiin 5 ml:an etyyliasetaattia, liuos pestiin 3x5 ml:11a vettä ja 1 x 5 mi:11a väkevää suolaliuosta, kuivattiin ja haihdutettiin uudelleen öljyksi. Viimemainittu kromatografoitiin käyttäen piihappogeeliä ja 15 eluenttina etyyliasetaatti:heksaani (1:1)-seosta, jol loin saatiin puhdistettua otsikkotuotetta kuivana vaahtona. 1,21 mg; tie Rf 0,7 (etyyliasetaatti:heksaani 1:1); 1H-nmr: 1,22 (s, 9H), 1,33 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,04 (dd, 1H), 4,49 (s, 20 1H), 6,25 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 5,83 (Abq, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 8,07 (dd, 1H).

Esimerkki H2

Pivaloyylioksimetyyli-6-beta-/S-1-hydroksi-2-(N-metyyli-2-indolyyli)-2-oksoetyyli7penisillanaatti • 25 Esimerkin D37 tuotetta (0,616 g, 0,0015 mol) liuotettiin 5 ml:an DMF. Kloorimetyylipivalaattia (0,218 ml, 0,0015 mol) lisättiin ja seosta hämmen-nettiin 16 tuntia, sen jälkeen laimennettiin 10 ml:lla sekä H2O että etyyliasetaattia, pH säädettiin arvoon 30 7,0 ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 3x5 r‘|‘: ml :11a H2O ja 1 x 5 ml:lla väkevää suolaliuosta, kui vattiin ja haihdutettiin öljyksi, puhdistettiin kro-matografian avulla käyttäen 13 g piihappogeeliä ja eluenttina :etyyliasetaatti (7 :1)-seosta, saan- 35 to 0,446 g; 104 85272 tic Rf 0,6 (7:1 CH2C1?: . etyyliasetaatti); ^-nmr 1,.22 (s, 9H) , 1;49 (s, 3K) , 1,71 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,12 (dd, 1H, J=4,3, 8.27), 4,50 (s, 1H), 5,39 (d, 1H, J=8,27), 5,54 (d, 1H, J=4,3), 5 5,82 (ABq, 2H, J=5,.l), 7,46 (m, 5H) .

Esimerkki H3

Pivaloyylioksimetyyli-6-beta-/S-1-hydroksi-2-(N-metyyli-2-pyrrolyyli)-2-oksoetyyli7penisillanaatti

Edellisen esimerkin menetelmällä, paitsi että 10 käytettiin krbmatografiässä eluenttina :etyyli asetaatti (9:1)-seosta, muutettiin esimerkin D29 tuotetta (0,25 g, 0,007 mol) esillä olevan esimerkin otsik-kotuotteeksi, 118 mg; 1H-nmr (250 MHz) 1,21 (s, 9H), 1,48 (s, 3H), 1;68 (s, 15 3H), 3,40 (br d, 1H, J=5,53), 3,94 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H, J=4,67, 7,7), 4,47 (s, 1H), 5.17 (br dd, 1H, J=5,53, 7,7), 5,48 (d, 1H, J=4,67), 5,80 (ABq, 2H, J=5j45), 6,19 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,20 (m, 1H).

Esimerkki H4 20 Pivaloyylioksimetyyli-6-beta-/§-1-hydroksi-2-(4- metyylifenyyli)-2-oksoetyyli7penisillanaatti .*·. Esimerkin H1 menetelmällä muutettiin esimerkin D42 otsikkotuotetta (2,0 g, 0,0052 mol) esillä olevan esimerkin öljynä saaduksi otsikkotuotteeksi (2,15 g), 25 joka kromatografoitiin käyttäen piihappogeeliä ja eluenttina heksaani:etyyliasetaatti (5:2)-seosta, jolloin saatiin puhdistettua otsikkotuotetta kiinteänä vaahtona, 1,55 g; s.p. 111-113°; 1H-nmr (300 MHz) 1,15 (s, 9H) , 1,4 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 3,95 30 (q» 1H) , 4,4 (s, 1H) , 5,35 (d, 1H), 5,45 (d, 1H) , 5,75 (dd, 2H) , 7,2 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H) .

... * 105 85272

Valmistus 1

Allyyli-6,6-dibromipenisillanaatti

Typpiatmosfäärin alaisena liuotettiin 6,6-dibro-mipenisillaanihappoa (20,0 g, 55,7 mmol) 60 ml:an DiMF 5 ja liuos jäähdytettiin 0°:seen. Kylmään liuokseen lisät tiin peräkkäin trietyyliamiinia (7,74 ml), NaHCO^ (0,5 g) ja allyylibromidia (4,5 ml). Reaktioseos lämmitettiin, sitä hämmennettiin 20 tuntia ympäristön lämpötilassa, kaadettiin 600 ml:an jäävettä ja uutettiin 600 ml:lla 10 eetteriä. Orgaaninen uutos pestiin väkevällä suolaliuok sella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin otsikkotuo-te saatiin siirappina, 18,0 g, tie Rf 0,9 (etyyliasetaatti :heksaani 1:1); *H-nmr: 1,46 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 4;53 (s, 1H), 4,62 (m, 2H), 15 5,38 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,92 (m, 1H).

Valmistus 2

Metyyli-2-(2-furyyli)-2-oksoetyylisulfoksidi DMSO (35 ml, kuivaa, tislattu CaH2:sta) ja NaH (3,08 g, 0,076 mol 60 %:isena öljysuspensiona) kuumen-20 nettiin typpiatmosfäärin alaisena siksi kunnes H2:n ke hittyminen lakkasi, jäähdytettiin 0°:seen ja laimennet-tiin 35 ml :11a THF. Metyylifuraani-2-karboksylaattia (5 ml, 5,89 g, 0,047 mol) lisättiin, seos lämmitettiin - ympäristön lämpötilaan, sitä hämmennettiin 2 tuntia, 25 kaadettiin yhtäsuureen tilavuuteen vettä ja uutettiin puolella tilavuudelle eetteriä. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 3 6N HCl:lla ja uutettiin 3 x 150 ml :11a CHCl^. CHCl^-uutokset yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi, joka kiteytyi seistessään tyhjössä.

30 viimemainittu lietettiin minimaaliseen määrään CHCl^-.hek- : : : saani (1:1)-seosta ja otettiin talteen suodattamalla, saanto 2,84 g; tie Rf 0,7 (etyyliasetaatti :metanoli 3:1); 1H-nmr 2,75 (s, 3H) , 4,21 (ABq, 2H) , 6,58 - (dd, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) .

3b ; 106 85272

Valmistus 3 2-(2-furyyli)-2-okso-1-(metyylitio)etanoli

Liuoksen, joka sisälsi edellisen valmistuksen otsikkotuotetta (1,0 g) seoksessa, jossa on 2 ml DMSO, 5 0,75 ml 1^0 ja 0,1 ml 12N HC1, annettiin seistä 16 tun tia, jonka ajan kuluessa tuote alkoi kiteytyä. Seosta laimennettiin 10 ml:11a vettä ja uutettiin 2x15 ml:11a CHClj- Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin, haihdutettiin siirapiksi ja kiteytettiin CHCl^:sta ja heksaanista, 0,6 g, tie Rf 0,9 (etyyliasetaatti^etanoli 3:1); 1H-nmr: 2,1 (s, 3H), 4,23 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,63 (m, 1H).

Valmistus 4 (2-furyyli)glyoksaali 15 Edellisen valmistuksen otsikkotuotteen (8,5 g, 0,049 mol) liuokseen 60 ml:ssa DHF: (6:1) -seosta li sättiin kidevedetöntä CuSO^ (9,0 g) ja natriumasetaat-tia (9,0 g). Todettiin lievästi eksoterminen reaktio ja tuloksena oli sinertävänvihreä liuos. Tunnin kulut-20 tua poistettiin saostuneet kiinteät aineet suodatta malla ja pesemällä THF:lla. Yhdistetyt suodos ja pesuneste laimennettiin vedellä ja uutettiin 6 x 50 ml :11a CHCl^ ja 2 x 50 ml:11a etyyliasetaattia. Kaikki 8 uutosta yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jol-25 loin saatiin 5 g epäpuhdasta otsikkotuotetta, joka puhdistettiin tislaamalla, saanto 3,6 g; k.p. 63°/0,5 mm; tie Rf 0,25 (etyyliasetaatti:heksaani 1:1).

Valmistus 5

Metyyli-2-(4-metoksifenyyli-2-oksoetyylisulfidi 30 Typpiatmosfäärin alaisena pestiin natriumhydri- : diä (12 g, 0,5 mol, 20 g 60 %:isena öljysuspensiona) 3 x 50 ml:lla heksaania, lisättiin 250 ml:an kuivaa DMSO ja seosta kuumennettiin 67°:ssa 2 tuntia. Saatu . 35 liuos jäähdytettiin -12°:seen ja metyylianisaattia 107 8 52 72 (41,54 g, 0,25 mol) lisättiin 50 ml:ssa THF tipottain 20 minuutin kuluessa. Huoneen lämpötilaan lämmittämisen ja siinä 2 tunnin ajan pitämisen jälkeen reaktio tukahdutettiin kaatamalla seos 200 ml:an vettä, tämä 5 uutettiin 3 x 100 ml :11a eetteriä, hapotettiin pH-ar- voon 3 6N HCl:llä ja uutettiin 3 x 150 ml :11a CHCl^. CHCl^-uutokset yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkotuotetta jauheena, 70,2 g (hiukan kosteaa); H-nmr: 10 2,72 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,42 (ABq, 2H), 7,01 (d, J=9Hz, 2H), 8,12 (d, J=9Hz, 2H).

Valmistus 6 2-(4-metoksifenyyli)-2-okso-1-(metyylitio)etanoli 15 Edellisen valmistuksen otsikkotuotetta (70,2 g) liuotettiin 100 ml:an DMSO, liuos laimennettiin vedellä (750 ml)ja käsiteltiin 100 ml :11a 12N HC1. 18 tuntia kestäneen hämmentämisen jälkeen otsikkotuote otettiin talteen suodattamalla, 39,8 g; 20 1H-nmr: 2,00 (s, 3H), 3;91 (s, 3H), 4,33 (bs, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,01 (d, J=9Hzf 2H), 8,12 (d, J=9Hz, 2H).

Valmistus 7 ; (4-metoksifenyyli)glyoksaalimonohydraatti -·- 25 Edellisen valmistuksen otsikkotuotetta (39,8 g, 0,187 mol) liuotettiin samalla lämmittäen 200 ml:an CHCl^· Samalla kun liuosta voimakkaasti hämmennettiin, lisättiin siihen yhtenä annoksena kupariasetaattimonohyd-raattia (28,15 g, 0,141 mol). Reaktioseosta hämmennet-30 tiin tunnin ajan, sen jälkeen suodatettiin ja pestiin 3 x 75 ml:11a CHCl^. Suodos ja CHCl^-pesunesteet yhdistettiin ja uutettiin 100 ml:11a vettä. Vesikerros erotettiin, neutraloitiin I^CO^lla (tähän tarvittiin noin 2 g), yhdistettin uudelleen ja tasapainotettiin or-35 gaanisen kerroksen kanssa, erotettiin uudelleen ja uu tettiin 4 x 30 ml:11a CHCl^. Tasapainoitettu orgaaninen 108 8 5272 kerros ja CHCl^-uutokset yhdistettiin, kuivattiin MgSO^rn avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkotuotetta puolijähmeänä aineena, 36,5 g.

Valmistus 8 5 Metyyli-2-(2-tienyyli)-2-oksoetyylisulfoksidi

Paitsi että tuote uutettiin CH2Cl2:en pH-arvossa 2,8, käytettiin valmistuksen 5 menetelmää metyylitiofee-ni-2-karboksylaatin (27,5 g, 0,193 mol) muuttamiseen esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, öljyksi, joka kilo teytettiin liettämällä eetteriin, 195 g; 1H-nmr: 2,75 (s, 3H), 4t30 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 7;80 (m, 2H).

Valmistus 9 2-(2-tienyyli)-2-okso-1-(metyylitiö)etanoli 15 Edellisen valmistuksen otsikkotuotetta (19,5 g) liuotettiin seokseen, jossa oli 38 ml DMSO, 14 ml vettä ja 1,95 ml 12N HCl, liuoksen annettiin seistä 18 tuntia, sen jälkeen se kaadettiin 500 ml:an vettä ja otsikko-tuote otettiin talteen suodattamalla, 14 g; 20 1H-nmr: 2,05 (s, 3H), 4,30 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,90 (m, 1H).

Valmistus 10 (2-tienyyli)glyoksaali

Valmistusmenetelmällä 7 muutettiin edellisen val-25 mistuksen otsikkotuotetta (3,3 g) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteen hydraatiksi, joka saatiin nesteenä, 2,3 g, tämä tislattiin tyhjössä käyttäen lyhyttä tislauskolonnin deflegmaattoria, jolloin saatiin otsikko-tuotetta alhaalta sulavana kiinteänä aineena, 1,9 g, 30 tie Rf 0,3 (etyyliasetaattirheksaani 1:1).

Valmistus 11

Metyyli-2-(1-naftyyli)-2-oksoetyylisulfoksidi

Paitsi että pH säädettiin arvoon 1,5 väkevällä HClsllä ja että CHCl^-uutokset pestiin 2 x 100 ml :11a 35 kyllästettyä NaHCO^-liuosta ennen kuivausta, muutettiin 109 85272 metyyli-naftyyli-1-karboksylaattia (25,0 g, 0,134 mol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, joka saatiin öljynä, 35,5 g; 1H-nmr: 2;85 (s, 3H), 4,58 (s, 3H), 7,4-8,80 (m, 7H) .

5 Valmistus 12 2- (1-naftyyli)-2-okso-1-(metyylitio)etanoli Edellisen valmistusesimerkin otsikkotuotetta (35,5 g) muutettiin esillä olevan esimerkin otsikko-tuotteeksi. Vedellä pesty märkä kakku otettiin CHCl^en, 10 erotettiin vesifaasista, kuivattiin MgSO^tn avulla ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin puhdistettua otsikkotuotetta jauheena, 26,8 g; 1H-nmr: 2;05 (s, 3H) , 4,68 (d, 1H) , 6,25 (d, 2H) , 7,4-8,82 (m. 7H).

15 Valmistus 13 (1-naftyyli)glyoksaali

Valmistusmenetelmällä 7 muutettiin edellisen esimerkin otsikkotuotetta, jolloin saatiin otsikkotuotteen hydraattia siirappina, 22,4 g. Tästä tislattiin 10 g 20 140°:ssa/0,4 mm, jolloin saatiin otsikkotuotetta 5,1 g, öljynä.

Valmistus 14 Fenyyliglyoksaali

Esillä olevia synteesejä varten valmistettiin 25 otsikkotuotetta tuoreena krakkaamalla N-(2-fenyyli-2- okso-1-hydroksietyyli)bentsamidia kylvyssä, jonka lämpötila oli 150°, korkean tyhjön alaisena käyttäen lyhyttä tislauskolonnin deflegmaattoria ja punnittua keräysastiaa.

30 Valmistus 15 3- £l- (etoksi) etoksi7~1 -propeeni Allyylialkoholia (46,8 ml, 40 g, 0,69 mol) ja etyylivinyylieetteriä (98,8 ml, 74,5 g, 1,033 mol) hämmennettiin yhdessä -12°:ssa. dl-kamferisulfonihappoa 35 (150 mg) lisättiin ja hämmentämistä jatkettiin 3 tuntia no 85272 tässä lämpötilassa. Seos pestiin sen jälkeen 1 x 100ml:lla kyllästettyä NaHCO^-liuosta, 1 x 100 ml:11a väkevää suolaliuosta, kuivattiin ja haihdutetttiin, jolloin saatiin otsikkotuotetta öljynä (100 ml, oleellisesti kvantitatii-5 vinen saanto). *H-nmr: 1,14 (t, 3H), 1,29 (d, 3H) , 3,56 (dp, 2H) , 4,06 (m, 2H) , 4,75 (q, 1H), 5,26 (m, 2H), 5,99 (m, 1H).

Valmistus 16 2-£\ - (etoksi) etoksi7asetaldehydi 10 3-£1 -(etoksi)etoksi7-1-propeenia (40 g, 0,0307 mol) hämmennettiin 100 ml:ssa metanolia -78°:ssa 5,5 tuntia samalla kun 0^ johdettiin liuoksen läpi. Saatua vaaleansinistä liuosta huuhdeltiin H2:lla, joukkoon lisättiin dimetyylisulfidia (34 ml, 43,4 g, 0,68 mol) ja seos 15 lämmitettiin huoneen lämpötilaan 45 minuutin kuluessa.

K2C02 (0,2 g) lisättiin, reaktioseoksesta tislattiin liuotin pois ja jäännös laimennettiin vesi:eetteri (1:1)-seoksella. Vesikerros erotettiin, laimennettiin väkevällä suolaliuoksella ja uutettiin tuoreella eette-20 rillä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkotuotetta öljynä, 15,25 g; 1H-nmr: 1,24 (t, 3H), 1,37 (d, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 9,87 (s, 1H) .

Valmistus 17 25 2-^1 -(etoksi)etoksi7-3-fenyylipropenaali

Bentsaldehydiä (4,2 ml, 4,41 g, 0,0416 mol) hämmennettiin 0°:ssa seoksessa, jossa oli 150 ml CH^OH, 54 ml H20 ja 42 ml 10 %;ista NaOH. Edellisen esimerkin : otsikkotuotetta (5,0 g, 0,038 mol) lisättiin hitaasti 30 ja seosta hämmennettiin ympäristön lämpötilassa 16 tun- —: tia, sen jälkeen uutettiin 3 x 200 ml:11a heksaania.

Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi (4,78 g), joka kromatografoitiin käyttäen 450 g piihappogeeliä ja eluenttina heksaani:-35 eetteri (7:1)-seosta, jolloin saatiin puhdistettua otsikkotuotetta 2,75 g; 85272 m 1H-nmr: 1T10 (t, 3H), 1;49 (d, 3H), 3f 68 (m, 2H), 5,78 (q, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,46 (m, 3H), 8,00 (m, 2H), 9T46 (sf 1H).

Valmistus 18 5 2-JA - (etoksi) etoksi7~3- (2-tienyyli) propenaali

Paitsi että käytettiin 36 tunnin reaktioaikaa ympäristön lämpötilassa ja että kromatografiässä käytettiin tolueenia eluenttina, muutettiin tiofeeni-2-kar-baldehydiä (3,1 ml, 3,74 g, 0,083 mol) ja 2-/1 -(etoksi)-10 etoksi7asetaldehydiä (4,0 g, 0,030 mol) esillä olevan esimerin otsikkotuotteeksi, joka saatiin keltaisena kiinteänä aineena, 1,39 g, josta heksaanista kiteytettynä saatiin 109 mg; ^H-nmr: 1,14 (t, 3H), 1/52 (d, 3H), 15 3 r 75 (m, 2H), 6,01 (q, 1H), 6,99 (s, 1H) , 7,15 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 9,40 (s, 1H).

Valmistus 19

Metyyli-p-dimetyyliaminobentsoaatti p-dimetyyliaminobentsoehappoa (50 g) ja väkevää 20 H2S04 ml) kuumennettiin 350 ml:ssa metanolia palau tus jäähdyttäjää käyttäen 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, reaktio tukahdutettiin jään ja veden (350 ml) avulla, neutraloitiin annoksittain KHCO^-liuoksella siksi kunnes vaahtoaminen lakkasi ja uutettiin 3 x 200 ml:11a 25 CHCl^· Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 1 x 150 mi:ssa väkevää suolaliuosta, kuivattiin (MgSO^) ja tilavuutta pienennettiin, jolloin saatiin kiteistä otsikkotuotetta 52 g; *H-nmr: 3,02 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 6,66 (d, 30 J=16Hz, 2H), 7,95 (d, J=16Hz, 2H).

112 85272

Valmistus 20

Metyyli-2-(4-dimetyyliaminofenyyli)-2-oksoetyyli-sulfoksidi

Paitsi että uuttaminen CHCl^:lla suoritettiin

5 J

pH-arvossa 5,0, käytettiin valmistusmenetelmää 5 edellisessä valmistuksessa saadun otsikkotuotteen (52,8 g, 0,25 mol) muuttamiseen ylläolevaksi otsikkotuotteeksi, joka saatiin valkoisina kiteinä, 41,1 g; tie Rf 0,5 (etyyliasetaattirmetanoli 4:1) 10 1H-nmr: 2,70 (s, 3H), 3,0 (s, 6H), 4,30 (ABq, 2H) 6,67 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).

Valmistus 21 2-(4-dimetyyliaminofenyyli)-2-okso-1-(metyyli-tio)etanoli 15 Paitsi että pH säädettiin arvoon 8,2 4N NaOH:lla ennen aluksi suoritettua talteenottoa, käytettiin valmistusmenetelmää 6 edellisessä valmistuksessa saadun otsikkotuotteen (41,1 g, 0,18 mol) muuttamiseen esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi. Saatu vedellä pes- 20 ty märkä kakku otettiin ylimäärin käytettyyn CHCl^ien ja tämä erotettiin vesifaasista. Orgaanisesta faasista tislattiin liuotin pois, jolloin saatiin otsikko-tuotetta 40,2 g, jota käytettiin karakterisoimatta seu-raavassa vaiheessa.

25 Valmistus 22 (4-dimetyy1iaminofenyyli)glyoksaalimonohydraatti

Valmistusmenetelmällä 7 muutettiin edellisessä valmistuksessa saatua otsikkotuotetta (19,17 g, 0,085 mol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 11,6 g, jo- 30 ta käytettiin karakterisoimatta esimerkin A10 menetel- mässä.

113 85272

Valmistus 23

Metyyli-2-(4 — fluorifenyyli)-2-oksoetyylisul- foksidi

Paitsi, että käytettiin uuttaukseen CH2C12 5 ja yhdistettyjen uutosten pesuun 1 x 100 ml kylläs tettyä NaHCO^-liuosta, käytettiin valmistusmenetelmää 5 etyyli-p-fluoribentsoaatin (20 g, 0,12 mol) muuttamiseen esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, joka kiteytettiin jauhamalla eetterin kanssa, saanto 10 13,7 g; s.p. 94,5 - 96°; 1H-nmr: 2,75 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 7,15 (m, 2H), 8,02 (m, 2H).

Valmistus 24 2- (4-fluorifenyyli)-2-okso-1-(metyylitio)etanoli 15 Edellisessä valmistuksessa saatua otsikkotuotet- ta (15,2 g, 0,076 mol) liuotettiin 26,5 ml:an DMSO ja liuos laimennettiin 9,9 ml:lla H20. Väkevää HC1 (1,35 ml) lisättiin ja seosta hämmennettiin 20 tuntia, sen jälkeen se kaadettiin yhtäsuureen tilavuuteen vettä ja uutet-20 tiin 4 x 50 ml:11a CH2C12· Orgaaniset kerrokset yhdis tettiin, pestiin 1 x 50 ml:11a H20, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin esillä olevan esimerkin otsikkotuotetta öljynä, joka kiteytyi seistessään, 14,3 g; 1H-nmr: 2,20 (s, 3H) , 4,31 (d, 1H) , 6,03 (d, 25 1H), 7,12 (m, 2H), 8,05 (m, 2H).

Valmistus 25 (4-fluorifenyyli)glyoksaali

Valmistusmenetelmällä 7 muutettiin edellisessä valmistuksessa saatua otsikkotuotetta (14,3 g) (4-fluo-30 rifenyyli)glyoksaali-hydraatiksi, tämä dehydratoitiin esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi tyhjiötis-: lauksen avulla, saanto 6,0 g; s.p. 77-78°/4,5 mm; ^H-nmr: 7,15 (m, 2H) , 8,23 (m, 2H) , 9,60 (s, 1H) .

114 85272

Valmistus 26

Metyyli-4-(allyylioksi)bentsoaatti

NaH (60 %:isena öljyssä, 10 g, 0,25 mol) pestiin 3 x 100 ml:11a heksaania astiassaan. Sen jälkeen lisät-5 tiin 350 ml DMF, seosta hämmennettiin ^-atmosfäärin alaisena ja joukkoon lisättiin raetyyli-4-hydroksibentso-aattia (38,0 g, 0,25 mol) annoksittain 20 minuutin ajan kun H2 kehittyi. Sen jälkeen lisättiin ruiskun avulla allyylibromidia (21,6 ml, 0,25 mol) 5 minuutin kuluessa. 10 Sen jälkeen kun reaktioseosta oli hämmennetty vielä 40 minuuttia, kaadettiin se 400 ml:an jään ja veden seosta ja joukkoon lisättiin 150 ml eetteriä. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin 4 x 150 ml:11a tuoretta eetteriä ja 1 x 100 ml :11a heksaania. Orgaaniset ker-15 rokset yhdistettiin, pestiin 2 x 150 ml:11a kyllästettyä

NaHCO^-liuosta, kuivattiin MgSO^:n avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkotuotetta, 47,6 g; 3,89 (s, 3H), 4,60 (m, 2H), 5,46 (m, 2H), 6,1 (m, 1H), 6,99 (d, 2H), 8,10 (d, 2H).

20 Valmistus 27

Metyyli-2-^4- (propenyylioksi) fenyyliJr-2-okso-etyylisulfoksidi

Valmistusmenetelmällä B5 muutettiin edellisessä valmistuksessa saatua otsikkotuotetta (47,6 g, 0,25 mol) 25 esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, joka eristet tiin aluksi puolijähmeänä aineena, joka kiteytettiin CHCl^/heksaaniseoksesta, saanto 29,6 g; 1H-nmr: 1,69 (dd, 3H), 2,70 (s, 3H), 4,40 (ABq, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 7}10 (d, 2H), 30 8,05 (d, 2H).

Todettiin, että allyyliryhmä muuntui propenyy-' : : liryhmäksi tämän prosessin aikana.

115 85272

Valmistus 28 2- /4-(propenyylioksi) fenyyliJ-2-okso-1- (metyy-litio)etanoli

Valmistusmenetelmällä 6 muutettiin edellises-5 sä valmistuksessa saatua otsikkotuotetta (29,6 g, 0,124 mol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, joka aluksi oli dispergoituneena öljynä reaktioseok-sessa. Lisättiin metanolia juuri sellainen määrä, joka oli riittävä öljyn liuottamiseen, jonka jälkeen 10 lisättiin vettä tipottain samennuspisteeseen asti.

Esillä olevan esimerkin otsikkotuote kiteytyi reak- tioseosta seisotettaessa, saanto 8,4 g; ^H-nmr: 1,8 (dd, 3H), 2,1 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 7,2 (d, 2H), 8,2 (d, 2H).

15 Valmistus 29 /4-(propenyylioksi)fenyyli/glyoksaali Valmistusmenetelmän 25 mukaan muutettiin edellisessä valmistuksessa saatua otsikkotuotetta (4,8 g, 0,020 mol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 20 2,78 g; k.p. 180°/3 torria.

Valmistus 30 (3-tienyyli)glyoksaali 3- asetyylitiofeenia (20,0 g, 0,159 mol) ja SeC>2 - (19,4 g, 0,175 mol) liuotettiin seokseen, jossa oli . .·. 25 100 ml dioksaania ja 8 ml H20, lämmittämällä 35°:seen, .. sen jälkeen liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin lietteeksi (otsikko-tuotteen hydraatti epäpuhtaassa muodossa). Viimemai-30 nittu tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin otsik kotuotetta, jossa oli epäpuhtautena noin 10 % lähtö-V ; ainetta, saanto 8,53 g; tie (heksaani:etyyliasetaatti ____: 5:3) Rf 0,27 (otsikkotuote) ja 0,59 (3-asetyylitio- feeni). Jälkimmäinen kromatografoitiin käyttäen pii-25 happogeeliä ja eluenttina heksaani:etyyliasetaatti 116 85272 (5:3)-seosta. Puhtaat tuotefraktiot yhdistetttiin, haihdutettiin kuiviin, jauhettiin heksaanin kanssa, suodatettiin ja kiinteät aineet (5,60 g) sublimoitiin, jolloin saatiin puhdistettua otsikkotuotetta, 3,02 g; 5 tie Rf 0,27, kuten yllä; sublimaatiopiste 70°/1 mm; ms: lähtöaine 141, emäs 111.

Valmistus 31

Metyyli-1-metyylipyrroli-2-karboksylaatti

Seokseen, jossa oli 1-metyylipyrroli-2-karboksyy-10 lihappoa (28,66 g, 0,229 mol) 75 mlrssa DMF, lisättiin 0°:ssa N-etyyli-di-isopropyyliamiinia (39,4 ml, 0,229 mol) ja sen jälkeen CH^I (14,27 ml, 0,229 mol). Reaktioseos-ta hämmennettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennettiin yhtäsuurilla tilavuuksilla sekä etyyliasetaatin tia että vettä, pH säädettiin arvosta 3,4 arvoon 8,5 ja kerrokset erotettiin. Vesikerros pestiin 1 x 100 ml:11a tuoretta etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 2 x 100 ml:lla H20 ja 1 x 100 ml :11a väkevää suolaliuosta, kuivattiin Na2SO^:n avulla ja 20 haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkotuotetta öljynä, 24,83 g; 1H-nmr (CDC13) delta 3j75 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,97 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6*78 (m, 1H).

Valmistus 32

Metyyli-2-(1-metyyli-2-pyrrolyyli)-2-oksoetyyli-25 sulfoksidi

Valmistusmenetelmällä 5, käyttäen uuttaukseen CH2C12, muutettiin edellisen valmistuksen otsikkotuotetta (24,83 g, 0,178 mol) esillä olevan esimerkin ot-·': sikkotuotteeksi, öljyksi, joka kiteytyi seistessään 30 jääkaapissa, saanto 21,64 g; s.p. 74-76°; 1H-nmr (CDC13) delta: 2,73 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,10 (ABq, J=13Hz, 2H), 6,12 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,97 (m, 1H) .

117 85272

Valmistus 33 1-metyyli-2-/2-hydroksi-2-(metyylitio)asetyyli7~ pyrroli

Edellisessä valmistuksessa saatua otsikkotuotetta 5 (21,63 g, 0,117 mol) hämmennettiin 16 tuntia seoksen kanssa, jossa oli DMSO (40,9 ml), H^O (14,56 ml) ja 8N HCl (2,078 ml, 0,26 mol), sen jälkeen kaadettiin seokseen, jossa oli yhtäsuuret tilavuudet sekä vettä että C^Clj» pH säädettiin arvoon 8,5 laimealla NaOH:lla 10 ja kerrokset erotettiin. Vesikerros pestiin 3 x 50 ml:11a C^C^· Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 225 ml:lla ^O, kuivattiin Na2SO^:n avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkotuotetta 16,62 g; 1H-nmr (CDC13) delta: 2,17 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,80 15 (s, 1 H), 6,10 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,05 (m, 1H).

Valmistus 34 (1-metyyli-2-pyrrolyyli)glyoksaali

Edellisen valmistuksen otsikkotuotetta (16,62 g, 0,090 mol) ja kupriasetaattihydraattia (13,43 g, 20 0,067 mol) sekoitettiin 80 ml:an CHCl^. Sen jälkeen kun seosta oli hämmennetty 1,5 tuntia, se suodatettiin ja suodos pestiin 1 x 40 ml:11a kyllästettyä NaHCO^- liuosta ja 1 x 40 ml:lla H_0, kuivattiin Na SO -.n avul- 2 2 4 la, haihdutettiin ja jäännös tislattiin, jolloin saa-25 tiin otsikkotuotetta, 2,03 g; k.p. 80-84°/2,4 mm; 1H-nmr (CDC13) delta: 3;98 (s, 1H), 6;18 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 9,60 (s, 1H). Valmistus 35

Metyyli-pyrroli-2-karboksylaatti 30 Seokseen, jossa oli pyrroli-2-karboksyylihap- poa (1,11 g, 0,010 mol) 5 ml:ssa DMF ja jonka lämpötila oli 0°, lisättiin N-(etyyli)di-isopropyyli-amii-nia (1,806 ml, 0,0105 mol) ja sen jälkeen metyylijo-didia (0,654 ml, 0,0105 mol). Seosta hämmennettiin 35 18 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennettiin 10 ml :11a 118 85272 etyyliasetaattia ja 10 ml:11a H20, pH säädettiin arvoon 8,5 ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 1x10 ml:lla H^O, kuivattiin Na2SO^:n avulla ja liuotin tislattiin pois CHCl^n avulla, jolloin saatiin 5 otsikkotuotetta hartsimaisena kiinteänä aineena, joka sisälsi 10 % DMF, saanto 0,93 g; H-nmr (CDCl^) delta (vain kapeat tuotepiikit): 3,80 (s, 3H), 6,15 (m, 1H), 6,83 (m, 2H).

Valmistus 36 10 Metyyli-1-bentsyylipyrroli-2-karboksylaatti

Edellisen esimerkin otsikkotuotetta (19,87 g, 0,159 mol) liuotettiin 200 ml:an THF 0°:ssa. NaH (7,622 g 50 %:isena öljyssä, 0,159 mol) lisättiin annoksittain vaahtoamisen säätelemiseksi ja sen jälkeen 15 lisättiin bentsyylibromidia (18,9 ml, 0,159 mol) ja

Nai (0,6 g). Reaktioseosta hämmennettiin 9 päivää huoneen lämpötilassa, sen jälkeen se kaadettiin seokseen, jossa oli yhtäsuuret tilavuudet sekä etyyliasetaattia että H2O, pH säädettiin arvoon 8,5 laimealla HCl:llä, 20 vesikerros erotettiin ja uutettiin 200 ml:11a etyyliase taattia, orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin 2 x 100 ml:lla H2O, kuivattiin NaSO^:n avulla, liuotin tislattiin pois ja jäännös kromatografoitiin käyttäen piihappogeeliä (eluenttina CH2CI2:heksaani 1:1), jol-25 loin saatiin puhdistettua otsikkotuotetta, 22 g; tie Rf 0,3 (1:1 CH2Cl2:heksaani); 1H-nmr (CDC13) delta: 3,80 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 6,20 (m, 1H), 7,13 (m, 7H).

Valmistus 37 30 Metyyli-2-(1-bentsyyli-2-pyrrolyyli)-2-oksoetyy- lisulfoksidi --- Natriumhydridiä (9,95 g 50 %:isena öljyssä, 0,207 mol) pestiin kahdesti heksaanilla, lämmitettiin 70°:ssa DMS0:ssa (80 ml) siksi kunnes vedyn kehitty-35 minen lakkasi (1 - 1,5 tuntia), jäähdytettiin -I5°:seen 119 85272 ja laimennettiin 80 ml :11a THF. Samalla kun seoksen lämpötila pidettiin välillä -5 - +5°, lisättiin annoksittain edellisessä valmistuksessa saatua otsikkotuotet-ta (22,31 g, 0,104 mol). Reaktioseosta hämmennettiin 5 sen jälkeen huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia, kaadettiin 160 ml:an jäävettä, uutettiin 2 x 150 ml:11a eetteriä, pH säädettiin laimealla HCl:llä ja uutettiin 5 x 150 ml :11a CI^C^· C^C^-uutokset yhdistettiin, pestiin 1 x 200 ml:lla kyllästettyä NaHCO^-liuosta, kuivattiin NaSO^:n avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsik-kotuotetta, 19,36 g; s.p. 95-97°; tie Rf 0,2 (etyyliasetaatti); 1H-nmr (CDCl-j) delta: 2^6 (s, 3H), 4,17 (ABq, 2H, J=13Hz) , 5,58 (s, 2H) , 6,.30 (m, 1H, 7;20 (m, 7H).

15 Valmistus 38 1-bentsyyli-2-£2-hydroksi-2-(metyylitio)asetyyli7~ pyrroli

Valmistusmenetelmällä 33 muutettiin edellisessä valmistuksessa saatua otsikkotuotetta (19,4 g, 0,074 mol) 20 esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, 19,2 g; H-nmr (CDCl-j) delta: 1,83 (s, 1H) , 5,48 (s, 2H) , 5^75 (s, 1H), 6,15 (m, 1H), 7,03 (m, 7H).

Valmistus 39 (1-bentsyyli-2-pyrrolyyli)glyoksaali . 25 Valmistusmenetelmällä 34 reagoitettiin edellises sä valmistuksessa saatua otsikkotuotetta, jolloin saatiin tislattua otsikkotuotetta 9,1 g;k.p. l34-140°/0,3 mm; 1H-nmr (CDC13) delta: 5,60 (s, 2H), 6,20 (m, 1H) , 7,10 (m, 6H), 7,48 (m, 1H), 9,50 (s, 1H).

30 Valmistus 40 (2-metoksifenyyli)glyoksaali

SeC>2 (12,4 g, 0,112 mol) liuotettiin 75 ml:an ‘ . 95 %:ista etanolia lämmittämällä 55°:seen, o-metoksi- asetofenonia (15,3 g, 0,102 mol) lisättiin yhtenä erä- 35 nä ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäkää käyt täen 21 tuntia. Reaktioseosta käsiteltiin aktiivihii- 120 85272 lellä, suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä 23,2 g. Tämä tislattiin, jolloin saatiin puhdistettua otsikkotuotetta 8,4 g, k. p. 94-96°/0,5 mm, joka tuote jähmettyi jäähdytet-5 taessä.

Valmistus 41 (t-butyyli)glyoksaali

SeC>2 (23,18 g, 0,21 mol) liuotettiin lämmittäen 60 ml:an C„HcOH, joka sisälsi Ho0 (3,76 g, 0,21 mol).

10 λ b i t-butyylimetyyliketonia (24,8 ml, 0,20 mol) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 20 tuntia, jäähdytettiin, suodatettiin piimään läpi ja liuotin tislattiin pois tolueenin avulla. Jäännös jaettiin CHCl_:n ja H~0:n (jonka pH oli 2,6) kesken, 15 5 δ joita kumpaakin oli 50 ml. Orgaaninen kerros erotettiin, uutettiin 1 x 50 ml:11a kyllästettyä NaHCO^-liuosta, 1 x 50 ml:lla H20 ja 1 x 50 ml :11a väkevää suolaliuosta, kuivattiin johtamalla Na^O^-pylvään läpi ja haihdutettiin öljyksi. Viimemainittu otettiin 50 ml:an to- 20 lueenia, hämmennettiin 5 tuntia 4A-tyyppisten molekyy-liseulojen kanssa, suodatettiin, haihdutettiin ja jäännös tislattiin ja tislattiin uudelleen, jolloin saatiin otsikkotuotetta 7,85 g; k.p. 109-111°; ^H-nmr l, 27 (s, 9H), 9,27 (2, 1H).

25

Valmistus 42 (N-metyyli-2-indolyyli) glyoksaali

Valmistusmenetelmillä 4-6 muutettiin metyyli-N- metyyli-indoli-2-karboksylaattia 2-(N-metyyli-2-indo- lyyli)-2-okso-1-(metyylitio)etanoliksi. Jälkimmäistä 30 (31,21 g, 0,13 mol) muutettiin esilläolevan esimerkin otsikkotuotteeksi valmistusmenetelmän 7 mukaan, paitsi että yhdistetyt suodokset ja CHCl^-pesunesteet pes-tiin yksinkertaisesti 1 x 120 ml:lla kyllästettyä NaHCO^-liuosta ja 1 x 120 ml :11a Ho0, kuivattiin ja 35 J 1 haihdutettiin öljyksi, joka kromatografoitiin käyttäen 121 85272 piihappogeeliä ja eluenttina CI^C^:etyyli (4:1)-seosta, jolloin saatiin puhdistettua otsikkotuotteen hyd-raattia öljynä. Tislaamalla (k.p. 130°/0,65) saatiin otsikkotuotetta kiinteänä aineena, 10,5 g; ^H-nmr 5 4,06 (s, 3H), 7,45 (m, 5H), 9,57 (s, 1H).

(N-metyyli-3-indolyyli)glyoksaalia valmistettiin samoilla menetelmillä. Hydraatti osoitti seuraa-1 via arvoja: H-nmr 4,03 (s, 3H), 7,28 (m, 5H). Hyd raatti muutettiin vedettömään muotoon kuumentamalla 1® tunnin ajan 140°:ssa ja 1,2 mm:n paineessa. Se osoit ti seuraavia arvoja: 1H-nmr 4;06 (s, 3H), 7,45 (m, 5H), ja 9,57 (s, 1H).

Valmistus 43 15 2-(dimetoksiasetyyli)bentsotiofeeni

Liuos, joka sisälsi bentsotiofeeniä (7,11 g, 0,053 mol) 120 ml:ssa kuivaa THF, jäähdytettiin 0°:seen. Butyylilitiumia (35,3 ml 1,5M heksaani-liuosta, 0,053 mol) lisättiin tipottain samalla kun lämpötila pysytet-20 tiin välillä 0-5° ja sen jälkeen seos lämmitettiin ym päristön lämpötilaan 1,25 tunnin ajan, jäähdytettiin -75°:seen ja joukkoon lisättiin tipottain N-(dimetoksiasetyyli) morfoliinia (10,0 g, 0,053 mol) 50 ml:ssa kuivaa THF samalla kun lämpötila pysytettiin välillä 25 -75 _ -70°.Reaktio tukahdutettiin lisäämällä 300 ml kyllästettyä NH^Cl-liuosta ja 300 ml eetteriä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin väkevällä suolaliuoksella, kuivattiin MgSO^tn avulla ja haihdutettiin öljyksi, 14 g, joka tislattiin, jolloin saatiin puhdis-50 tettua otsikkotuotetta, 8,00 g; k.p. 137-139°/0,25 mm; tie Rf 0,23 (heksaani:etyyliasetaatti 6:1), 0,47 (hek-saani:etyyliasetaatti 2:1); : ·; 1 H-nmr 3,6 (s, 6H) , 5,2 (s, 1H), 7,3 - 7,6 (m, 2H) , 7,8 - 8,05 (m, 2H) , 8,4 (s, 1H) , tie Rf 0,31 (4:1 hek- 55 saani:etyyliasetaatti), 0,47 (2:1 heksaani:etyyliase- ;; taatti), 122 85272

Valmistus 44 (2-bentsotienyyli)glyoksaali

Edellisen esimerkin tuotetta (8,0 g) kuumennettiin 85°:ssa 2 tuntia 130 ml:ssa 6N HC1, sen jälkeen 5 jäähdytettiin ja uutettiin 2 x 100 ml :11a etyyliase taattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 3 x 100 ml:11a kyllästettyä NaHCO^-liuosta ja 1 x 100 ml:11a väkevää suolaliuosta, kuivattiin MgSO^:n avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7,3 g hydratoitunutta 10 otsikkotuotetta, joka dehydratoitiin kuumentamalla (ja sulattamalla) korkeassa tyhjössä 110°:ssa, jolloin saatiin noin 6,5 g otsikkotuotetta.

Valmistus 45 (1-metyyli-2-imidatsolyyli)glyoksaali 15 Valmistusmenetelmällä 41 muutettiin 1-metyyli- 2-asetyyli-imidatsolia esillä olevan esimerkin otsik-kotuotteeksi. Hydraatti (200 mg) sublimoitiin hauteesta lämpötilavälillä 100 - 110° 0,2 mm:n paineessa, jolloin saatiin 97 mg otsikkotuotetta? 20 1H-nmr 4}03 (s, 3H) , 7,32 (s, 1H), 7,63 (s. 1H), 10,33 (s, 1H),; tie Rf 0,16 (2:1 heksaani:etyyliasetaatti).

Valmistus 46 (2-fenyyli-4-tiatsolyyli)glyoksaali 4-asetyyli-2-fenyylitiatsolia (16,9 g, 0,083 mol) 25 liuotettiin seokseen, jossa oli 165 ml CH^CC^H ja 65 ml H2O, lämmittämällä 50°:seen. SeC>2 (19,4 g, 0,175 mol) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 3 tuntia, sen jälkeen poistettiin väri aktiivihiilen avulla, suodatettiin, suodos haihdutettiin öl-30 jyksi, jäännös otettiin 600 ml:an etyyliasetaattia, pes- ____: tiin 2 x 300 ml:lla kyllästettyä NaHCO^-liuosta ja 1 x 300 ml:lla väkevää suolaliuosta, ja haihdutettiin kuiviin (raaka hydraatti), 16,2 g. Tätä ainetta (6 g) kuumennettiin sulassa tilassa (155°) tyhjössä 10 mi-“"35 nuutin ajan ja jäähdytettiin, jolloin saatiin otsikko- - tuotetta lasimaisena aineena; 85272 123 i H-nmr .7, 4-7, 7 (m, 3H) , 7,9-8,2 (in, 2H) , 8,8 (s, 1H) , 9,9 (s, 1H) .

Valmistus 47 4-(dimetoksiasetyyli)tolueeni 5 Valmistusmenetelmällä 43 muutettiin 4-joditoluee- nia (11,5 g, 0,053 mol) tislatuksi otsikkotuotteeksi, 6,05 g; k.p. 78-80°/0,2 mm; 1H-nmr 2,45 (s, 3H), 3,5 (s, 6H), 5,2 (s, 1H), 7,2-7,3 (d, 2H) , 8,0-8,1 (d, 2H) .

Valmistus 48 (4-metyylifenyyli)glyoksaali-hydraatti Valmistusmenetelmällä 44 muutettiin edellisessä valmistuksessa saatua tuotetta (5,9 g) otsikkotuotteeksi, 3,8 g, tämä dehydratoitiin tislaamalla juuri ennen ai-15 neen käyttämistä seuraavassa vaiheessa (esimerkki A22). Valmistus 49

Metyyli-4-asetyylibentsoaatti 4-asetyylibentsoehappoa (12,7 g, 0,077 mol) liuotettiin 750 ml:an metanolia. Väkevää I^SO^ (1,6 ml) li-20 sättiin ja seosta kuumennettiin 70 :ssa 8 tuntia, jäähdytettiin, haihdutettiin kuiviin, jäännös otettiin 400 ml:an eetteriä, pestiin 3 x 150 ml:11a kyllästettyä NaHCO^-liuosta ja 1 x 150 ml:lla räkevää suolaliuosta, : ' kuivattiin MgSO^in avulla ja haihdutettiin, jolloin saa- : 25 tiin otsikkotuotetta 12,9 g, tie Rf 0,46 (heksaanietyy liasetaatti 2:1).

Valmistus 50 (4-metoksikarbonyylifenyyli)glyoksaali hydraatti Edellisen esimerkin tuotetta (12,4 g, 0,070 mol) 30 ja SeO (19,3 g, 0,174 mol) kuumennettiin palautusjääh-

Δ Q

dyttäjää käyttäen (noin 110 :ssa) seoksessa, jossa oli 100 ml dioksaania ja 14 ml I^O, 16,5 tuntia. Kuuma liuos suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin puuro-—: 35 maiseksi kiinteäksi aineeksi, joka kiteytettiin 500 ml:sta kuumaa THF:H20 (3:7)-seosta, jolloin saatiin puhdistettua otsikkotuotetta 9,06 g; s.p. 127-131°.

124 85272

Valmistus 51 (4-syanofenyyli)glyoksaalihydraatti

Edellisellä valmistusmenetelmällä muutettiin 4-syanoasetofenonia (15,0 g, 0,103 mol) epäpuhtaaksi 5 otsikkotuotteeksi. Tämä otettiin kuumaan etyyliasetaat tiin, suodatettiin, suodoksesta tislattiin liuotin pois ja otsikkotuote kiteytettiin bentseenillä kyllästetystä kuumasta vedestä, saanto 13,9 g.

Valmistus 52 10 Metyyli-2-bentsyylioksi-2-metyylipropionaatti 2-bentsyylioksi-2-metyylipropionihappoa (4,4 g, 0,0023 mol) liuotettiin 50 ml:an metanolia, käsiteltiin asetyylikloridin (1,61 ml, 1,78 g, 0,0023 mol) kanssa, hämmennettiin 16 tuntia, haihdutettiin öljyksi, jäännös 15 otettiin 75 ml:an etyyliasetaattia, pestiin 1 x 50 ml:lla kyllästettyä NaHCO^-liuosta ja 1 x 50 ml:11a väkevää suolaliuosta, kuivattiin MgS04:n avulla ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin puhdistettua otsikko-tuotetta jälkiöljynä, 4,22 g; 20 ^H-nmr 1^5 (s, 6H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (s, ?H), 7,3-7,5 (m, 5H).

Valmistus 53

Metyyli-3-bentsyylioksi-3-metyyli-2-oksobutyyli- sulfoksidi 25 Valmistusmenetelmällä 2 muutettiin edellisessä valmistuksessa saatua tuotetta 4,2 g, 0,020 mol) esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, joka saatiin öljynä 5,0 g; H-nmr 175 (s), 2,6 (s), 3 , 9-4,5 (q) , 4,5 (s), 7,3-7,5 (s).

30 Valmistus 54 ": 3-bentsyylioksi-3-metyyli-1-metyylitio-1-butanoli

Valmistusmenetelmällä 3 muutettiin edellisessä ‘ - valmistuksessa saatua tuotetta (5,0 g, 0,02 mol) esil lä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, saanto 4,0 g; . " 35 125 85272 1H-nmr (300MHz) 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 4,45-4,65 (q, 2H), 7,35 (m).

Valmistus 55 5 (1-bentsyylioksi-1-metyylietyyli)glyoksaali

Valmistusmenetelmällä 4 muutettiin edellisessä valmistuksessa saatua tuotetta (3,5 g, 0,014 mol) otsik-kotuotteen hydraatiksi, joka saatiin öljynä (2,7 g), joka tislattiin Kugelrohr-laitteessa 125°:ssa/4 mm, jol-10 loin saatiin 1,5 g otsikkotuotetta; 1H-nmr (300MHz) 1,6 (s, 6H), 4,5 (s, 2H), 7,4 (m, 5H), 9,6 (s, 1H).

Valmistus 56 (1-metyylisykloheksyyii)glyoksaali 15 Valmistusmenetelmillä 52-55 muutettiin 1-metyy- lisykloheksyylikarboksyylihappoa (30,0 g, 0,211 mol) otsikkotuotteeksi, 12 g; tislaus suoritettiin I25°:ssa/-5 mm; 1H-nmr (300MHz) 9,2 (s, 1H), 1,2 (s, 3H), 1,2-1,6 (m, 10H).

20 Valmistus 57 1-adamantyyli-(etyylitio)metyyliketoni Seos, joka sisälsi etyylimerkaptaania (5,76 ml, 4,83 g, 0,078 mol) 250 ml:ssa THF, jäähdytettiin -70 :seen. n-butyylilitiumia (50 ml 1,55M heksaaniliuos-25 ta, 0,078 mol) lisättiin 10 minuutin kuluessa tässä lämpötilassa. Seoksen annettiin sen jälkeen lämmetä I0°:seen, jäähdytettiin uudelleen -70°:seen ja siihen lisättiin 1-adamantyyli-bromimetyyliketonia (20 g, 0,078 mol) 125 ml:ssa THF. Seosta hämmennettiin 15 mi-30 nuuttia -70°:ssa, haihdutettiin viidennekseen tilavuudestaan, laimennettiin 600 ml :11a eetteriä, pestiin : 2 x 200 ml:lla kyllästettyä NH^Cl-liuosta, 3 x 150 ml:lla H2O ja 1 x 200 ml:lla väkevää suolaliuosta, kui- . vattiin MgS04:n avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 35 otsikkotuotetta öljynä 18,5 g.

126 85272 1H-nmr (300MHz) 1,2 (t, 3H), 1,6-2,1 (m, 15H), 2,5 (q, 2H), 3,35 (s, 2H).

Valmistus 58

Etyyli (1-adamantyylikarbonyyli)metyylisulfoksidi

Edellisessä valmistuksessa saatua tuotetta (18 g, 5 0,078 mol) liuotettiin 300 mitan CH-Cl ja liuos jääh- o ^ dytettiin 0 :seen. m-klooriperbentsoehappoa (16,2 g, 0,078 mol) lisättiin lietettynä 100 mitan ^2^2' ^en jälkeen kun reaktioseosta oli hämmennetty 1,5 tuntia 0°tssa, uutettiin se 1 x 50 ml tila kyllästettyä NaHCO^-10 liuosta. Vesikerros uutettiin 100 ml tila tuoretta CH2CI2·

Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 3 x 100 ml tila väkevää suolaliuosta, kuivattiin MgSO^tn avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkotuotetta öljynä 19,5 g; 15 *H-nmr (300MHz) 1,3 (t, 3H) , 1,55-1,80 (br m) , 2,0 (br s) , 2,7 (m) , 3;8 (dd) .

Valmistus 59 (1-adamantyyli)glyoksaali

Valmistusmenetelmillä 54-55 muutettiin edellises-20 sä valmistuksessa saatu tuote (1-adamantyyli)glyoksaali- hydraatiksi, saanto 16,0 g, öljy; 1H-nmr (300 MHz) osoitti odotettuja 1-adamantyylipiikkejä, jolloin OH-hajapiik-kejä ei havaittu.

Hydraattia (6,0 g) muutettiin kiteiseksi otsikko- 25 tuotteeksi (4,0 g) tislaamalla tyhjössä Kugelrohr-lait- teessä; H-nmr (300 MHz) osoitti odotettuja 1-adamantyyli- ja aldehydivetypiikkejä.

Valmistus 60 4-(2-metyyli-1,3-dioksol-2-yyli)fenyylibromidi 30 Seokseen, joka sisälsi 4-bromiasetofenonia (50,0 g, 0,25 mol) 500 ml:ssa bentseeniä, lisättiin etyleeniglykolia (21,7 ml, 24,2 g, 0,39 mol) ja sen jälkeen BF^-eetteraattia (3,69 ml, 4,26 g, 0,03 mol). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen, 35 jossa oli Dean-Stark'in loukku, jäähdytettiin, pestiin 127 8 5 2 7 2 1 x 350 ml:11a kyllästettyä NaHCC>3-liuosta, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkotuotetta öljynä, joka kiteytyi seistessään, saanto 60,2 g, joka kiteytettiin uudelleen pentaanista (jäähdytettiin asetoni/kuiva- 5 jääkylvyssä), saanto 43,6 g; 1H-nmr 1,6 (s, 3H) , 3;75 (m, 2H) , 4,0 (m, 2H) , 7,3 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).

Valmistus 61 4-(hydroksimetyyli)asetofenoni 10 Seos, joka sisälsi edellisessä valmistuksessa saa tua tuotetta (25 g, 0,103 mol) 550 ml:ssa THF, jäähdytettiin -78°:seen. n-butyylilitiumia (66,5 ml 1,55M hek-saaniliuosta, 0,103 mol) lisättiin 45 minuutin kuluessa samalla kun lämpötila pysytettiin välillä -75 - -78°.

15 Ylimäärin käytettyä paraformaldehydiä kuumennettiin 175°:seen ja kaasumaista formaldehydiä kuplitettiin reak-tioseokseen typpikaasuvirran avulla. Reaktiota valvottiin tlc:n (heksaani:etyyliasetaatti 3:1) avulla ja jatkettiin siksi kunnes lähtöaineen (Rf 0,59) muuttuminen tuotteek-20 si (Rf 0,19) oli tapahtunut suurinpiirtein täydellises ti. Reaktio tukahdutettiin sen jälkeen lisäämällä seokseen etikkahappoa (0,103 mol) -78°:ssa, seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin 500 ml :11a 1^0 ja 750 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotet-25 tiin, pestiin 3 x 600 ml :11a H20, kuivattiin MgSO^:n avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkotuot-teen välituotteena muodostunutta glykoliketaalia 20 g. Viimemainittua hämmennettiin 80 ml:n kanssa 1N HC1 2,5 tuntia, haihdutettiin öljyksi, tämä otettiin 300 30 ml:an etyyliasetaattia, pestiin 3 x 150 ml:11a kylläs tettyä NaHCO^-liuosta ja 1 x 150 ml :11a väkevää suolaliuosta, kuivattiin MgSO^:n avulla, haihdutettiin öljyksi (8,0 g) ja tämä kromatografoitiin käyttäen piihappo-geeliä ja eluenttina heksaani:etyyliasetaatti (1:1)-seos-25 ta, jolloin saatiin otsikkotuotetta valkoisena kiinteänä aineena 5,4 6 g; tie Rf 0,2 9 (heksaani: etyyliasetaatti 1:1).

I2» 852 72

Valmistus 62 /4-(t-butyylitrimetyylisiloksimetyylifenyyli/gly- oksaali

Liuokseen, joka sisälsi edellisessä valmistuk-5 sessa saatua tuotetta (4,43 g, 0,0295 mol) 55 ml:ssa DMF, lisättiin imidatsolia (4,02 g, 0,059 mol) ja sen jälkeen t-butyylidimetyylisilyylikloridia (6,67 g, 0,0443 mol). Sen jälkeen kun reaktioseosta oli hämmennetty 3 tuntia, tislattiin siitä liuotin pois, jään-10 nös jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken käyttäen kumpaakin 100 ml, kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin 1 x 50 ml:11a tuoretta etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 3 x 50 ml:lla ^0 ja 1 x 50 ml:lla väkevää suolaliuosta, kuivattiin ja 15 haihdutettiin, jolloin saatiin välituotteena muodostu nutta 4-(t-butyylitrimetyylisiloksimetyyli)asetofenonia öljynä 7,66 g. Viimemainittua ja SeC^ (9,66 g) kuumennettiin 110°:ssa 100 ml:ssa dioksaania 6 tuntia, suodatettiin piimään läpi, haihdutettiin öljyksi, tämä otet-20 tiin 200 ml:an C^C^/ suodatettiin uudelleen ja haih dutettiin, jolloin saatiin otsikkotuotetta öljynä 7 g, tie Rf 0,30 (heksaani:etyyliasetaatti 2:1).

Valmistus 63 4-(1-hydroksi-1-metyylietyyli)asetofenoni 25 Valmistusmenetelmillä 60, korvaamalla ylimäärin käytetty formaldehydi kolmella ekvivalentilla asetonia, muutettiin 4-(2-metyyli-1,3-dioksol-2-yyli)fenyylibromi-dia (5,0 g, 0,021 mol) esillä olevan esimerkin otsikko-tuotteeksi, saanto 2,5 g, öljyä, joka kiteytyi seistes-50 sään tyhjössä; *H-nmr (300MHz) 1j 55 (s, 6H), 2;5 (s, 3H) , 7f5 (d, 2H) , 7,85 (d, 2H).

129 85272

Valmistus 64 /4- (1-hydroksi-1-metyylietyyli)fenyylijglyoksaali

Edellisessä valmistuksessa saatua tuotetta (2,0 g, 0,011 mol) ja SeC^ (3,1 g, 0,028 mol) sekoitettiin seok-5 seen, jossa oli 12,5 ml dioksaania ja 1,0 ml ^0, ja seosta kuumennettiin 100°:ssa 4 tuntia. Seos jäähdytettiin, suodatettiin piimään läpi, suodos haihdutettiin öljyksi ja öljy kromatografoitiin käyttäen piihappogee-liä ja eluenttina heksaani:etyyliasetaatti (1:1)-seosta, 10 jolloin saatiin otsikkotuotteen hydraattia öljynä, 1,25 g.

1,2 g hydraattia tislattiin Kugelrohr-laitteessa (130°/0,2 mm), jolloin saatiin otsikkotuotetta, 1,0 g; ^H-nmr lf6-lj7 (2s, 6H), 7,6-8,1 (2d, 4H), 9,6 (s, 1H).

15 Valmistus 65 4-(2-metyyli-1,3-dioksol-2-yyli)bentsyylikloridi Metyyli-4-asetyylibentsoaattia (20,5 g, valmistus 49) muutettiin sen etyleeniglykoliketaaliksi /25,5 g; ^H-nmr 2,65 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,1 20 (m, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 8,0 (d, 2H)_7 valmistusmenetelmän 60 mukaan. Ketaalia (25,5 g, 0,0115 mol) pelkistettiin tolueenissa (300 ml) natriumbis(2-metoksietoksi)alumii-nihydridin avulla (40,6 ml 3,4M tolueeniliuosta, 0,138 mol), jolloin saatiin sen jälkeen kun reaktio 25 oli tukahdutettu 1^0:n avulla ,seos oli tehty emäksiseksi 1N NaOH:lla, seos oli uutettu etyyliasetaattiin ja haihdutettu, välituotteena muodostunutta bentsyyli-alkoholia, 21,8 g, /öljyä; identtinen valmistuksen 61 välituotteen kanssa; 30 1 H-nmr 1,6 (s, 3H) , 2,8 (br t, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4r0 (m, 2H), 4,7 (d, 2H), 7,2-7,6 (q, 4HO .

Alkoholia (21,8 g, 0,112 mol) ja pyridiiniä (9,06 ml, 8,86 g, 0,112 mol) lisättiin 200 ml:an CHCl^. SOC^ (8,20 ml, 13,4 g, 0,112 mol) lisättiin 60 ml:ssa CHC1.J 35 tipottain 15 minuutin kuluessa. Sen jälkeen kun reak- 130 85272 tioseosta oli hämmennetty 4 tuntia, tislattiin liuotin pois ja jäännös otettiin 350 ml:an etyyliasetaattia ja pyridiinisuolat poistettiin suodattamalla.

Suodos pestiin 2 x 150 ml:11a ^0, 1 x 150 ml:11a kyl-5 lästettyä NaHCO^-liuosta ja 1 x 150 ml :11a väkevää suo laliuosta, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkotuotetta öljynä 23,0 g; ^H-nmr 1;6 (s, 3H) , 3,7 (m, 2H) , 4^0 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).

10 Valmistus 66 J\-(kloorimetyyli)fenyyli7glyoksaali Valmistusmenetelmien 61 ja 64 mukaan hydrolysoitiin edellisen esimerkin tuotetta (22,8 g) aseto-fenoniksi (16,5 g) ja tämä reagoitettiin SeC^in kanssa, 15 jolloin muodostui otsikkotuotteen hydraattia, 9 g, joka tislattiin tyhjössä Kugelrohr-laitteessa, jolloin saatiin otsikkotuotetta öljynä 4,0 g.

Valmistus 67 3-(bentsyylioksikarbonyyliamino)-3-metyyli-2-20 butanoni 3-amino-3-metyyli-2-butanonihydrokloridihydraat-tia /J. Org. Chem. 49, 1209 (1984)7 (10,6 g, 0,076 mol) liuotettiin 700 ml:an THF:^*^ (1:1)-seosta ja pH säädettiin arvoon 6,8 laimealla NaOH:lla. Bentsyyliklori-25 diformiaattia (11,93 ml, 0,084 mmol) lisättiin tipot- tain samalla kun pH pysytettiin välillä 6,8 - 7,0 lisäämällä tipottain laimeaa NaOH. pH-arvoa ylläpidettiin siihen asti kunnes se stabiloitui. Reaktioseos uutettiin 4 x 100 ml:11a CHC13· Orgaaniset uutokset 30 yhdistettiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkotuotetta öljynä 9,26 g.

131 85272

Valmistus 68 £\ -(bentsyylioksikarbonyyliamino)1-metyylietyyli7~ glyoksaali

Edellisen esimerkin koko tuote (9,26 g, 0,04 mol) 5 liuotettiin seokseen, jossa oli 70 ml dioksaania ja 8 ml I^O. SeC>2 (4,36 g, 0,04 mol) lisättiin samalla hämmentäen ja 15 minuutin kuluttua kuumennettiin 90°:ssa 7 tuntia, jona aikana lisättiin saman suuruinen määrä Se02 ja hämmennettyä seosta kuumennettiin 90°:ssa sen jälkeen 10 vielä 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin hiekan ja piimään läpi ja suodos kuivattiin MgSO^in avulla, liuotin tislattiin pois ja jäännöstä jauhettiin etyyliasetaatin kanssa. Trituraatti haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin käyttäen piihappogeeliä ja 15 oluenLLinu hcksaani:etyyliasetaatti (3:2)-seosta, jolloin saatiin otsikkotuotetta öljynä, 4,62 g; 1H-nmr 1,46 (s, 6H), 5,02 (s, 2H), 5,56 (br s, 1H), 7,25 (m, 5K), 9,15 (s, 1H).

Valmistus 69 20 (bentsyylioksikarbonyyliamino)fenyyli/glyok- saali

Edellisellä valmistusmenetelmällä, käyttäen kro-matografiässä eluenttina etyyliasetaatti: (3:17)-seosta, muutettiin 4-(bentsyylioksikarbonyyliamino)asetofeno-25 nia (20 g, 0,074 mol) otsikkotuotteen hydraatiksi, saanto 18,7 g kiinteää ainetta, joka dehydratoitiin kuumentamalla 140°:ssa 0,25 torrin paineessa; 1H-nmr 5,17 (s, 2H), 7,34 (s, 5H), 7,51 (d, 2H, j=6Hz), 8,52 (d, 2H, J=6Hz), 9,57 (s, 1H).

30 Valmistus 70 (3-hydroksifenyyli)glyoksaali Käyttämällä eluenttina heksaani:etyyliasetaatti (1:1)-seosta käytettiin valmistusmenetelmää 68 3-hyd-roksiasetofenonin (15,0 g, 0,11 mol) muuttamiseksi 35 esillä olevan esimerkin otsikkotuotteeksi, saanto 7,4 g; 132 8 5 2 7 2 ^H-nmr (DMSO-dg) 7,09 (m, 2H), 7, 43 (m, 3H) , 9,75 (br m, 1H) .

Valmistus 71 3-(dimetoksiasetyyli)kinoliini 5 3-bromikinoliinia (3,29 ml, 0,032 mol) liuotettiin

300 ml:an THF ja liuos jäähdytettiin -78°:seen. n-butyy-lilitiumia (13,6 ml 2,5M heksaaniliuosta, 0,034 mol) lisättiin hitaasti ja seosta hämmennettiin 15 minuuttia välillä -75 - -78°. Sen jälkeen lisättiin N-(dimetoksi-10 asetyyli)morfoliinia (5,98 g, 0,032 mol) 10 ml:ssa THF

ja hämmentämistä jatkettiin 1,75 tuntia samassa lämpötilassa. Reaktio tukahdutettiin lisäämällä reaktioseos 300 ml:an kyllästettyä NH^Cl-liuosta. Vesikerros erotettiin ja uutettiin 4 x 100 ml:11a eetteriä. Orgaaniset ker-15 rokset yhdistettiin, kuivattiin MgSO^rn avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkotuotetta, 7,0 g, k.p.

120—123°/0,125 torria.

Valmistus 72 (3-kinolyyli)glyoksaali 20 Edellisen valmistuken tuotetta (3,17 g, 0,014 mol) kuumennettiin 20 ml:ssa 6N HC1 45°:ssa 3,5 tuntia, sen jälkeen jäähdytettiin ja uutettiin 3 x 50 ml :11a eetteriä ja 3 x 50 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset uutokset yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 25 1,40 g otsikkotuotteen hydraattia; 1H-nmr 5f75 (t, 1H, J=4Hz), 7,15 (d, 2H, J=4Hz), 7,76 (t, 1H, J=4Hz), 7,91 (t, 1H, J=4Hz), 8,12 (d, 1H, J=4Hz), 8,24 (d, 1H, J=4Hz), 9,12 (s, 1H), 9,45 (s, 1H).

30 Vedetöntä otsikkotuotetta saatiin kuumentamalla 145°:ssa 0,20 torrin paineessa.

133 85272

Valmistus 73 (4-hydroksifenyyli)glyoksaali 4-hydroksiasetofenonia (15 g, 0,011 mol) liuotettiin seokseen, jossa oli 70 ml dioksaania ja 8,3 ml I^O. SeC>2 (12,2 g, 0,11 mol) lisättiin ja seosta kuu-5 mennettiln 80°:ssa 18 tuntia ja sen jälkeen suodatettiin piimään läpi. Suodos haihdutettiin, jäännös otettiin 150 ml:an i^O, kuumennettiin höyryhauteella, väri poistettiin aktiivihiilen avulla, jäähdytettiin jääkaapin lämpötilassa ja otsikkotuotteen hydraatti otettiin 10 talteen suodattamalla, saanto 5,72 g. Vedetöntä otsikko- tuotetta saatiin Kugelrohr-tislauksen avulla; 1H-nmr 5f97 (s, 1H), 6^97 (d, 2H, J=6Hz), 8^ 22 (d, 2H, J=6Hz), 9,68 (s, 1H) .

Valmistus 74 15 (2-naftyyli)glyoksaali 2-asetonaftaleenia (15 g, 0,088 mol) ja Se02 (9,78 g, 0,088 mol) kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 82°:ssa 14 tuntia. Tuoretta SeC^ (4,89 g, 0,044 mol) lisättiin ja kuumentamista palautusjäähdyt-20 täjää käyttäen jatkettiin vielä 18 tuntia. Reaktio- seos jäähdytettiin, suodatettiin piimään läpi, suodos haihdutettiin öljyksi, kromatografoitiin käyttäen piihappogeeliä ja eluenttina heksaani:etyyliasetaatti (3:1)-seosta, jolloin saatiin 5,3 g hydraattia, joka 25 tislattiin Kugelrohr-laitteessa, jolloin saatiin 3,3 g otsikkotuotetta öljynä; H-nmr 7,66 (m, 2H), 8,05 (m, 4H), 8,91 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).

Claims (11)

134 85272

1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, 6-(1-asyyli-l-hydroksimetyyli)penisillaanihapon 5 johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I x (o) n ° M '"H P^H3 (I) cy N ^coor 15 jossa n on 0, 1 tai 2; X on OH tai 0C0R2, jossa R2 on vety tai (CX-CA )alkyyli; R on vety tai pivaloyylioksimetyyli; ja R1 on (Cl-C7)alkyyli, (C5-C7 )sykloalkyyli, adaraantyyli, fe-20 nyyli, (C7-C12)fenyylialkyyli, naftyyli, furyyli, tienyy- li, (C5-C10)tienyylialkyyli, bentsotienyyli, (C5-Ce)-N-al-kyylipyrrolyyli, (C11-C12)-N-( fenyylialkyyli )pyrrolyyli, (C9-C12 )-N-alkyyli-indolyyli, tiatsolyyli, (C4-C7)-N-alkyy-li-imidatsolyyli tai kinolyyli 25 tai yksi mainituista ryhmistä substituoituna alifaatti- seen, aromaattiseen tai heterosykliseen hiileen jollakin seuraavista: fluori, kloori, (Ci-C^alkyyli, fenyyli, hydroksi, (C2-C4 )-alkoksi, fenoksi, (C2-C4)alkenyylioksi, (C2-C5 )alkoksikarbonyyli, syaani tai 30 R10 < ^Rn 35 jossa R10 ja R11 ovat itsenäisesti vety tai (C1-C4)alkyyli; niillä ehdoilla, että yksikään tetraedrinen hiili ei ole S5272 samanaikaisesti kiinnittynyt typpi- tai happiatomiin ja fluori- tai klooriatomiin tai toiseen typpi- tai happiatomiin; ja että yksikään typpi ei ole kvaternäärinen; farmaseuttisesti hyväksyttävän kationisuolan val-5 niistämiseksi, kun kaavan I mukainen yhdiste sisältää kar-boksyylihapporyhmän; tai farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, kun kaavan I mukainen yhdiste sisältää emäksisen typpiatomin; tunnettu siitä, että 10 (a) hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava II X I (0)_ P^-C-CH^ ^SN^CH3 (IT) 15. ii J-f» ^CH3 (I-’ II o 20 jossa n, X ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, sillä lisäehdolla, että jos R1 sisältää primäärisen tai sekundäärisen aminoryhmän, mainittu aminoryhmä suojataan bentsyy-lioksikarbonyyliryhmällä, jolloin hydrolysointi suoritetaan saattamalla mainittu kaavan II mukainen yhdiste rea-25 goimaan mooliekvivalentin kanssa natrium- tai kaliumetyy-liheksanoaattia samalla kun läsnä on katalyyttisiä määriä tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia ja trifenyylifos-fiinia reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R on vety, tai sen kationisen 30 suolan valmistamiseksi; (b) hydrogenolysoidaan kaikki bentsyylioksikarbo-nyylisuojaryhmät vedyllä jalometallikatalysaattorin läsnäollessa reaktion suhteen inertissä liuottimessa; tai (c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, 35 tai sen kationinen suola esteröidään saattamalla mainitun kaavan I mukaisen yhdisteen kationinen suola reagoimaan 136 8 52 72 pivaloyylloksimetyylikloridin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa kaavan 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on plvaloyylioksimetyyll; ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yh-5 dlste, jossa R on vety, vapaaksi hapoksi tai farmaseuttisesti hyväksyttäväksi kationiseksi suolaksi, tai saatu kaavan 1 mukainen yhdiste, joka sisältää emäksisen amino-ryhmän, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-additio-suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on O, X on OH, R on vety ja R1 on fenyyli, tai sen suola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on O, X on OH, R on vety ja R1 on 4-hydroksifenyyli, tai sen suola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 20 nen yhdiste, jossa n on 0, X on OH, R on vety ja R1 on tienyyli, tai sen suola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 0, X on OH, R on vety ja R1 on 25 bentsyyli, tai sen suola.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on O, X on OH, R on vety ja R1 on tenyyli, tai sen suola.

7. Uusi yhdiste, jolla on kaava II x s XiCuS 35 /C-0-CH_CH=CH_ Il 2 2 0 13? 8 5272 jossa n on 0, 1 tai 2; X on OH tai 0C0R2, jossa R2 on vety tai (Cx-C4 Jalkyyli; ja R1 on (Cj-C, )alkyyli, (C5-C7 )sykloalkyyli, (C6-C12 )alkyyli-5 sykloalkyyli, adamantyyli, fenyyli, (C7-C12)fenyylialkyy- li, (C7-C12)alkyylifenyyli, (C7-C12 )fenoksialkyyli, naftyyli, furyyli, tienyyli » (c5-c10 )tienyylialkyyli, bentsotie-nyyli, (C5-C8)-N-alkyylipyrrolyyli, (Cn-C12)-N-( fenyylial-kyyli)pyrrolyyli, (C,-C12 )-N-alkyyli-indolyyli, 2-fenyyli-10 tiatsolyyli, (C4-C7)-N-alkyyli-imidatsolyyli tai kinolyy- li tai yksi mainituista ryhmistä mono- tai disubsti-tuoituna alifaattiseen tai aromaattiseen hiileen jollakin seuraavista: fluori, kloori(Cx-C4 )alkyyli, hydroksi, hyd-roksiiC^-C^Jalkyyli, (07-04 )alkoksi, (C2-C4)alkenyylioksi, 15 (C2-C5)alkoksikarbonyyli, t-butyyli-dimetyylisilyylioksi- (C7-C4 )alkyyli, syaani tai R10

20 -N ^ \ R11 jossa R10 on vety tai (C^-C^ )alkyyli ja Ru on (Ci-C^Jalkyy-li tai bentsyylioksikarbonyyli substituoituna aromaatti-25 seen hiileen aminolla.

8. Uusi yhdiste, jolla on kaava IV R7 H-/ OH 'λ_I (0)n

30. CHV ^Sv^CH3 iIV) 0. pH jf\CH3 ίΗ9 // '''' C~0-CH_CH=CH_ OP. o' Il 2 2 o 35 jossa n on 0, 1 tai 2; R7 on fenyyli tai tienyyli; R® on vety tai metyyli; ja R9 on metyyli tai etyyli. 138 8 5 2 7 2