JPS606692A - ６−（アミノメチル）ペニシラン酸１，１−ジオキサイド及びその誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６−アルファー（アミノメチル）ペニシラン酸
及びその誘導体の製造法に関する。当方法は、６−アル
フアーブロモペニシラネー？１゜１−ジオキサイドエス
テルから立体％異的に製造するものであり、対応する６
−アルファーブロモマグネシウムグリニヤール試薬及び
６−アルファ（ベンジロキシカルボニルアミノメチル）
誘導体を経由して製造する。酒製造法は、ジアステレオ
マーである、Ｒ−及び、５’−１−（エトキシカルボニ
ルオキシノエテル　６−アルファー（アミノメチル）−
ペニシラネート１．１−ジオキサイドの製造に特に好適
でおる。

１９８２年１０月２１日申請した、係属中の米国特許出
願第４３４．３７１号中において、６−アルファー（ア
ミノエチル）ベニシラｙＥｉｌ、１−ジオキサイド、そ
の塩及び、生理学的条件下で加水分解可能な、その特定
のエステルに関して舊己載されている。さらに当出願に
おいて、こｔｔらのイし置物を従来のベーターラクタム
抗生物質と併用する場会、主にベーターラクタマーゼ阻
害剤としての抗菌的利用性に関して記載がある。

酒製造法は特に、μ−及びＳ−１−（エトキシカルボニ
ルオキシ）−エチル　６−アルファー（アミノメチル）
ペニシラネート１．１−ジオキサイドの製造に有利でわ
る。上述の米国特許出願においてＨｌｚ−（エトキシカ
ルボニルオキシ）エチルエステルに関して−ｆｖｃ１記
載されているが、酒製造法により効率よく得られる、非
常に有益なμ−及び互−ジアステレオマーに関し１１己
載がない。

ペニシラン欧１，１−ジオキサイド及びインステル（パ
ース（加ｒｔｈ）　、米国特許４，２３４．５７９）；
サルバクタムのビス−メタンジオールエステル（ビッグ
−”Ａ　（Ｂｉｇｈａｍ、）Ｘ米国特許４，３０９．３
４７）　；種々の６−ベーター（ヒドロキシメチル）ｌ
（ニシラｙ酸１，１−ジオキサイド類及びそのエステル
（ケロッグ＜Ｈｇｔｌｏｙｙ）、米国特許４，２８７．
１８１）　；及び６−ベーター（アミノメチル）ペニシ
ラン酸（マツコンビ−（Ｍ　ｅ　Ｃｏｍｂ　ｉ　ａ　）
、米国＠訂４．２３７．０５１　）　ｔ”含む他の化合
物が、■菌感染の治療に、従来のベーターラクタム抗生
物質と併用する場会の有益なベーターラクタマーセ阻害
剤として既に報告されている。

１９８１年２月４日公光の英国ｑケ許田軌第２．０５３
．２２０号中には、式： のベーターラクタマーゼ阻害化合物について広郭に記載
されている。Ｒａ、Ｒｈ及びＲｃ　の尼義が無数の化合
物に対して逐語的になされている。これらの定義でＲ（
１、Ｒｈ、　Ｒｅを適切に選択して充当さぜれｄ１当発
明の６−アルファー（アミノメチル）ペニシランＴｇＬ
ｌ　、　１−ジオキサイドを定義する可能性があるかも
しれない。当英国特許出願においては、こ扛らの化合物
の特異的製造法に関して記載が無く、記載されている、
これら無数の化合物中、当発明のアミノメチル化合物が
、当発明で決定した如く、特に力価の強いベーターラク
タマーゼ阻害活性を有する化合物でおるというヒントあ
るい紘示唆も無い。

ジニノ（ＤｉＮｉｎｎｏ　）等はＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ−４２，２９６０−２９６５（１９７７年）〔ビー
ティー（Ｂｅａｔｔｉｅ）等の米国特許第４，２０７．
３２３号（１９８０）も参照〕においｆｌ　６−アルフ
ァーブロモペニシラネートから誘導した構造的に関連性
のあるグリニヤール試薬（アセトアルデヒドと反応せし
め又いる）を、低温で形成させて、これを報告している
。当発明の、６−アルファーブロモペニシラネート１．
１−ジオキサイドがら誘導したグリニヤール試薬は、製
造したグリニヤール試薬中の６−アルファー立体化学が
保持されているという事実により上述のグリニヤール試
薬と区別される。

パイリー（Ｐｉｒｉｇ　）等により、「ベーターラクタ
マーゼ阻害６−（アルコキシ−アミノメチル）ペニシラ
ン酸１．１−ジオキサイド及びその藺導体」に対して同
時出願された米国特許出航（ドケット（Ｄｏｅｋｅｔ　
）Ｐ　−Ｃ、６６９０）において、６−アルファーブロ
モペニシラネートエステル１．１−ジオキサイドから誘
導した立体的−安定な当発明のグリニヤール試薬から製
造する６−アルファー（アミノメチル〕ペニシラン［１
、１−ジオキサイド及びその誘導体の、更に有益な製造
法を記載している。

自発Ｅ！Ａ社式： の化合物を実質的に２当量のメチルマグネシウムブロマ
イド及び、次に１当量のベンジル７１／−（アセトキシ
メチル）カルバメートとエーテル性溶媒中−５０°〜−
１００℃で反応せしめる事を特徴とする式 の化合物の製造法に関連する。上式中、Ｒ′ｓは接触水
素添加分解で除去できる従来のカルボキシ保謙基、又は
生理的条件下で加水分解可能な従来のエステル基である
。

後述の如く、式（１）の化合物は、ベーターラクタマー
ゼ阻害６−アルファー（アミノメチルンベニシラン酸１
．１−ジオキサイド及び、生理学的条件下で、加水分解
可能なエステル製造の中間体として有益である。

生理学的条件下で加水分解可能なエステルとは、「前駆
薬１として、しばしば引き合いに出されるエステルであ
る。このようなエステルは、医薬として適当な塩として
ペニシリン業者間で良く知られ、一般的である。このよ
うなエステルは軽口吸収を増加させるために一般に用い
られるが、多くの場合、イン　ビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
で容易に加水分解されベーターラクタマーゼ阻害活性を
持つ親ペニシラン酸になる。好適なエステルは製造に用
いた条件下では加水分解されなり傾向にある（下達）。

エステル形成残基の好適なものを以下に示す。

ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、 −ＣＩＩＲ”０ＣＯＲ畠及び −ＣＨＲ”０ＣＯＯＲ” 式中のＲ１は水素又はメチル、Ｒ３は（Ｃ＋　、Ｃｓ）
アルキルである。当発明で最良なエステル残基は、１−
Ｒ−及び１−８−エトキシカルボニルオキシエチルであ
る。

水素添加分解で除去できる従来のカルボキシ保ｉｉ　＆
　Ｆ、Ｌ　、ベンジル、ベンズヒドリル、２−ナフチル
メチル等でるるか、特に、Ｃれに限定されない。

これらの基は当業者間で良く知られた従来からの方法に
より容易に導入でき、接触水素添加分解で容易に除去で
きる。

上述のエーテル性溶媒とは、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロ７ラン
又はそれらの混付物の如き良く知られた溶媒である。主
としてテトラヒドロフランを含む溶媒が良好である。こ
れは全体の良好な温度範囲を越えた液体であり、比較的
安全に取り扱うために十分不揮発性であって、しかも容
易に除去し回収するのに十分揮発性であるためである。

当発明は又、式 のグリニヤール試薬（Ｒ５は上述で定義したもの）；１
−　Ｒ−又は１−、Ｓ’−（エトキシカルボニルオキシ
ンエチル６−アルファ（ベンジルオキシ−カルボニルア
ミノメチル）ペニシラネ−）１．１−ジオキサイド；及
び １−Ｒ−又は、１−、Ｓ−（エトキシカルボニルオキシ
）エチル６−アルファ（アミノメチル）−ペニシラネー
ト１．１−ジオキサイド、及び医薬として適当なその塩
を発明の範囲内に包含する。

ラットに経口投与すると、上述後者のアミノメチル化合
物は、アルファー（アミノメチルフペニシラン酸１．１
−ジオキサイドの血中濃度が非常に高く、経げ吸収及び
エステル基のイン　ビボ（−呻一町り一〇）加水分解の
程度が非常に高い事を示唆している。

上述の、医薬として適当な塩は、特に限定はしないが、
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、マレ
イン酸塩、スクシン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
）ルエンスルポンＰｍ、２−ナフタレンスルホン酸塩、
メタンスルホン酸塩である。医薬として適当なカチオン
塩は、特に限定しないが、ナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
塩、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）塩、ジェタノ
ールアミン塩である。

ここで用いる「反応不活性溶媒」とは、目的生成物の収
岸に影響を及ぼさないように、反応物及び生成物と反応
しない溶媒である。

当発明の弐〇）の化合物の式（１）の化合物への変換工
程は、上述の如く、６−アルファ立体配置を保持して容
易に行われる。当方法は、一般に２段階で、行われ、両
者うも、エーテル性溶媒中−５０゜〜−１００℃で反応
せしめる。

第１段階では、エーテル性溶媒中に溶かしたアルファー
ブロモエステル（旬をメチルマグネシウムブロマイドの
如き、少くとも１当量のグリニヤール試薬のエーテル溶
液（実験式における常法で製造するか又は市販されてい
る］を、一般に反応製置を低く保ちながら、数分間で滴
下する。この方法で式［相］のグＩＪ　ニヤール試薬が
そのまま形成される。第２工程において、さらに１当量
のメチルマグネシウムブロマイドが必要であるため、第
１工程で実質的に２当量のメチルマグネシウムブロマイ
ドを用いると便利である。

上述第１工程は特定の温度で迅速に進行する。

副反応を最少にするため、実質的に１当量の式：を有す
るベンジル　Ｎ−（アセトキシメチル）カルバメートを
添加し、すでにもう１当負のメチルマグネシウムブロマ
イドが存在する第２工程にすぐに進むか数分内に進行す
るのが良好である。

当工程の第２段階は特定の温度で迅速に反応し、例えに
過剰の氷酢酸を加えて反応を中止し、留去、抽出、クロ
マトグラフィーの如き常法により生成　物を単離する。

上述の如く、式（１）の化合物は式： の６−アルファー（アミノメチル）ペニシラン酸１．１
−ジオキサイドの製造中間体として有益である。式中Ｒ
”は水素又は、生理学的条件下で、〃ｕ水分解可能な従
来のエステル形成残基、医薬として過当なその酸付加塩
；又はＲ１′が水素の場合、医薬として適当なそのカチ
オン塩である。

Ｒ５が、水素添加分解により除去できる従来のカルボキ
シ保睦基である式（Ｉ）のエステルは、Ｒ１が水素であ
る式（ＩＶ）の化合物に水素添加分解により変換できる
。一方Ｒ５がイン　ピボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ　）加水分解
できるエステル形成残基である式（１）のエステルは水
素添加分解によりＲ１がエステル基の形成を保持した、
式（ＩＶ）の化合物に変換できる。

上述水素添加分解はペニシリン業者間で良く知られた方
法で行う。基質をパラジウム、白金又はロジウム：場合
により、それらのオキサイド、塩；又は炭素、炭酸アル
カリ土類金属又はアルミナの如き担体と混合した、貴金
属等貴金属触媒の存在下水素ガスと接触せしめる。反応
温度は限定されないが（例えは０〜５０℃）熱分解を防
ぐため、２５℃以下が好適である。水素ガス圧は広範囲
に変化でき名が、（常圧から１０θ気圧）一般には１〜
７気圧が便利である。反応不活性溶媒は、皐２１（ｉｎ
ｖαｒ、ｒｈｏ　）容易に濃縮できるように比較的低沸
点溶媒が良い。本反応の目的には、水性テトラヒドロフ
ランが特に良好な溶媒である。好適な触媒はパラジウム
−炭素テある。

Ｒ３が止子　く弘（工ｎ　ｖｉｖｏ）加水分解可能なエ
ステルである場合、水素添加分解は、反応性に富むエス
テル基の加水分解を防ぐためｐＨ６以下で行う。必要な
ら、水素添加分解は、約ｉ＋量の！（例えハ、ｌＩＣ１
ｚ　ｐ−）ルエンスルポン酸）の存在下二当量の弱塩基
（例えばピリジン）を含む弱酸性緩衝液め存在下；及び
鉱Ｗ１（例えは１ｌｃｌ；、１１ＮＯ８，１ｌｔｓＯ４
）の如き強酸又は、スルホン酸（例えば、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルボッ酸又はｐ−トルエンスルホン０
！］の存在下、上述の方法に従って反応せしめる。

上述で定義した当発明の医薬として適当な配偶加塩は、
常法に従い容易に製造出来る。例えに、化合物の遊離ア
ミン形を有機溶媒又鉱水性有機溶媒中当量の酸と混合す
る。塩は濃縮及び／又は非溶媒の添加により単離する。

上述の如く、反応混合物中から塩を直接単離する。すな
わち遊離のアミンを単離せず、それ以外は同様にｌｌ−
７縮及び／又は非溶媒添加により単離する。

上述で定義した、当発明の遊離カルボキシル酸基を持つ
化合物の医薬として適当なカチオン塩も常法に従い、容
易に製造できる。例えば、当量の水酸化物、炭酸塩又は
炭酸水素塩等対応するカチオン塩、又はアミンをカルヂ
ン酸、と、有機溶媒又は水性溶媒中低温で、（例えば、
０〜５℃が好適）はげしく撹拌下反応せしめる。この場
合塩基は、ゆっくり加える。塩は縁岬及び、／又は非溶
媒添加により単離する。ある場合には、塩は、反応混合
物中から、遊離酸の単離なしで、直接単離する。

上述の方法で必要な式（Ｕ）の出発物質は、以下に述べ
る工程を用いて６．６−ジブロモペニシラン（１）６−
ベーター脱臭素化によるアルファー６−ブロム化合物の
製造： （２）エステル化による、水素添加分解可能又はｉＬ／
　ぴ（肪堕）加水分解可能なエステルの製造： （３）酸化による１、１−ジオキサイドの製造。

Ｒｓが加水分解可能なエステルの場合上に示す順序、で
製造するのが良いが一般には上の順を変えて製造する事
が出来る。

上述の脱臭素化〒程、は、以下？実施例の記載及び現在
パイリー（Ｐｉｒｉｅ）等により出願されている米国特
許出願〔ドヶット＜Ｄｏｅｋｅ’ｔ　）Ｐ　、Ｃ−’（
ｐｈ）６７０８）における「ジブＩｆｆＡペニシラン酸
及びその誘導体の脱臭素化」の記載の如く行うのが良好
である。１．１−ジオキサイドへのば化社少くとも２尚
量の過ｒＲ＜ｍ−クロロ安息香酸が好Ａ）と、酢酸エチ
ルの如き、反応不活性溶媒中、ｏ−が良好である。エス
テ ル基は１ペニシリン業者が良く知る方法で容易に導入で
きる。（例えば、米国特許第４．２３４．５７９；４．
２８７．１８１及び４，３４８，２６４号）。

′　Ｒ１が水素である式（ＩＶ）の化合物は一般にイン
五二丈！（、−９曹）におブる抗菌性を有する。

この、ような活性は、種々の微生物に対し、ｍｃｊｊ／
−で最多阻害一度ＣＭＩＣ）の測定により示される。

抗生物質感受性検定に関する国際共同研究により紹介さ
れた方法（エリツクソン（Ｅｒｉｃｃｓｏｎ）及２１７
．５ｅｃｔｉｏｎｌ）：　６４−６８（１９７１）に記
載の方法）に従い、脳心臓浸出液（ＢＨＩ）寒天培地及
び接種反復装置を用いる。１晩培養した培養管を、基準
接種物として用いるために、１００倍に希釈する。（約
０．００２欝ｅ中２０．０００〜１０．０００細胞数を
寒天培地上に接種２１皿あたり２０−のＢＨＩ寒天培地
）。検定化合物の２倍希釈物１２個を用い、初期濃度２
００　ｍｃ９／−とする。３７℃で１８時間培養後６皿
を読み取る場合、単一コロニーを無視する。検定微生物
の感応性（ＭＩＣ）は、肉眼で判定した、完全な成長阻
害能を有する化付物の最低濃度として衣わされる。

上述のユＹ　ビートロ（ｉｎｖｉ±４）抗菌性を有する
式（ＩＶ）の化合物は、例えｄ水処理、泥制御、塗料切
屑剤、木材防腐剤、の如き工業用抗菌剤及び殺菌剤とし
て局所適用に有用である。局所へ、これらの化合物を用
いる場合、活性成分を植物油、鉱油あるいは皮フ軟化ク
リームの如き無青性担体と混合するのが良好である。同
様に水、アルカノール、グリコール又はその混合物の如
き液体希釈剤又は溶媒中に溶解又は懸濁せしめる事も出
来る。

はとんどの場合、活性成分を、全組成物の約０．ｌ〜ｌ
Ｏパーセント重量濃度、用いるのが過当である。

式（ＩＶ）の化合物は、微生物生産のベータラクタマー
ゼ阻害剤として特に価値がある。この機構により、特に
ベータラクタマーゼを生産する多くの微生物に対するベ
ーターラクタム抗生物質（ペニシリン類、及びセファロ
スポリン類）の抗菌性を増強す。ベータラクタム抗生物
質の抗菌性を増強するこれらの化合物の能力は、抗生物
質のみ、及び式（ＩＶ）の化合物ｔ　Ｂ　１が水素）の
みのＭＩＣ値を決定する検定により認められる。次にこ
α４１Ｃ値を抗生物質及びＲ１が水素の弐（ＩＶ）の化
合物との併用によるＭＩＣ値と比較する。併用した場合
の抗繭力が個々の化合物の力価よりも十分大きい場合、
活性が増強されたものと考えられる゛。併用物のＭＩＣ
値はレネツテ（Ｌａｘｅｔｔｅ）編集のバリー（Ｅａｒ
ｒｙ）及びサバス（Ｓａｂａｔｈ）による「臨床微生物
学便覧」、スポールディング　アンド　トルアント（Ｓ
ｐａｕｌｄｉｎｇ　ａｎｄ　Ｔｒｕａｎｔ）社、第２版
、１９７４年、米国微生物学会、に記載の方法で測定す
る。

式（ＩＶ）の化合物は、（７ｅｇ、（墾す）にお−てベ
ーターラクタム抗生物質の抗菌性を増強する。当化合物
は、特定のペータラクタマーゼ生産菌のマウスにおける
致死量接種に対し、これを防御するのに必要な抗生物質
の量を少くする。このような活性全決定する場合、５％
ブタ胃ムチン中に懸濁した検定微生物の基準培養物をマ
ウスに腹腔内接種して、急性実験感染を作る。感染のは
げしさは、マウスが致死量の細菌を接種されるように標
準化する。（致死量は感染した非処置群の１００パーセ
ントが死亡するのに必要な最低細菌接種量であり、抗生
物質は感染マウス群にｐ、ｏ。

１■■−一−１■■■―□−―■−―■■■■□□又は
ｉ、ｐ・にて種々の量で投与する。検定の終りに、与え
た投与量での、生存数を測定し混合物の活性を調べる。

活性は与えた投与量で生存する動物のパーセントで表わ
すか又は、ＰＺ）ｓｏ　（５０９６の動物を感染から防
御する投与量）として計算する。

式（ＩＶ）の化合物の利用性は、経口又は非経口投与後
の血中濃度を決定する事によってもチェックできる。ラ
ット紘、この目的に好適な実験動物である。

イシ　ビボ（ｆｆｌｎν１ｖｏ）加水分解可能なエステ
ルとして投与する場合、Ｒ１が水素である層、化合物と
して血中濃度を決定する。血中濃度は、占ツレラ　マル
トシダ（Ｐａｓｔｕｒｅｌｌａ　ｇｒ、ｕｌｔｏｃｉｄ
ｎ）の如き、鋭化合物に対して特に感受性の高い微生物
を用いて連続希釈生物検定法により決定される。

ペーターラクタマーゼ生産菌に対しベータラクタム抗拒
物質の効力を増強するだめの式（ｉＶ）の化合物の能力
により、動物、特にヒトの細菌感染の治療において、ベ
ータラクタム抗生物質と併投与すると有益となる。細菌
感染の治療においで、式（ＩＶ）の化合物をベーターラ
クタム抗生物質左混合する事が出来るので、両者を同時
に投与する。あるいは、式（Ｉｆ）の化合物は、ベータ
ーラクタム抗生物質による治療期間に、別々に投与出来
る。ある場合には、ベータラクタム抗生物質による治療
開始前に式（ＩＶ）の化合物をあらかじめ投与すると有
利である。

ベーターラクタム抗生物質の効果を増強するために式（
ｆｆ）の化合物を用いる場合、式（ｆｆ）の化合物とベ
ーターラクタム抗生物質の混合物を基本的な薬剤担体又
は布釈剤により剤形化して投与するのが良好である。医
薬として適当な担体、ベーターラクタム抗生物質及び式
（ｆｆ）の化合物を含有する薬剤組成倫社、一般に医薬
として過当な担体を約５〜８０％重量含有せしめる。

式（ＩＶ）の化合物を他のベーターラクタム抗生物質と
併用して用いる場合、上述化合物は、経口又は非経口す
なわち筋肉性、皮下性、又は腹腔内性で投与する事が出
来る。ヒトに用いる場合医師が投与量を決定するが、式
（ＩＶ）の化合物とベーターラクタム抗生物質の１日投
与量の比は、一般には重量でｌ二３〜３：１である。さ
らに、式（ＩＶ）の化合物を他のベーターラクタム抗生
物質と併用する場合、各成分の１日の経口投与量線一般
に、体、ａｌｌ？あたり、約ｉｏ〜２００ＩＩ９を用い
、非経口投与扛体重１ｋｇあたり約１０〜４０りである
。これら１日投与量は一般に分散して投与する。ある場
合にはこの限界を越えて必要である事を医師が決定する
であろう。

当業者により認識されているように、あるベータラクタ
ム抗生物質は、経口又は非経口的に投与すると効果があ
り、他のものは、非経口投与のみ効果がある。式（ＩＶ
）の化合物を、非経口的に投与する場合のみ有効なベー
ターラクタム抗生物質と同時に（すなわち、混合する）
用いる場合、非経口に適当な併用製剤が必要となる。式
（ＩＶ）の化合物を、経口又は非経口投与した場合に上
動なベーターラクタム抗生物質と同時に（混合）用いる
場合、経口又は非経口投与に適当な併用製剤を製する事
が出来る。式（バ］の化合物の製剤を、°経口的に、同
時に他のベータラクタム抗生物質を非経口投与する事が
可能である。又、式（ｆｆ）の化合物の製造を非経口的
に、同時に、他のベーターラクタム抗生物質を経口的に
投与する事も可能でるる。

当発明を以下の実施例で例示する。しかしながら、当発
明は、これら実施例における特殊な詳細に限定しない事
を理解されたい。特に記述のないかぎり全ての実施は、
室温で行埴、全ての温度Ｌ℃、全ての溶液の乾燥は無水
Ｎ（ＬｔＳＯ＋　；全ての溶媒留去は真空下で行う。全
てのｐｏｍｒ　（プロトン核磁気共鳴）スペクトルは、
特に記述のないかぎり６０ＭＨｚで測定したものである
。ＤＭＦ、ＴＥＡ。

ＴＨＦ及びＤＭＳＯの略号は、それぞれ、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、トリエチルアミン、テトラヒドロフ
ラン及びジメチルスルホキサイドを表わす。

実施例Ｌ ベンジル　６−アルファー（ベンジルオキシカルボニル
アミノメチル）ペニシラネート１．１−ジ３０ｄの乾燥
Ｔ　ＩＩ　Ｆ　ＶＣ溶かしたベンジル　６−アルファー
ブロモペニシラネート１．ｌ−ジオキサイド（０，８０
４９，２，０ミリモル）の溶液を一７８℃に冷却するＣ
ｌｌ５Ｍ　ｇ　Ｂ　ｒのエーテル溶液（２，８Ｍ、　１
．４３ｔｎｅ、　４．０ミリモル）を３分間で加える。

−７８℃で７分間撹拌すると、対応する６−アルファー
ブロモマグネシウムグリニヤール試薬が得られる。次に
、５−の乾燥Ｔ　Ｉｉ　Ｆ　Ｋ溶かしたＮ−（アセトキ
シメチル）カルバメート（０，５７９，２，０ミ＋）モ
ル）の溶液を加える。

−７８℃で５分撹拌後、０．５−のＣ１ｂＣＯＯＩｌを
加えて反応を中止し溶媒を留去して残すｔｃＩｉｃｌｓ
に溶かす。Ｈ，０，飽和Ｎａ１ｉＣＯ３、食塩で順々に
洗浄する。乾燥し留去して粘性油状物を得る（１．１ｇ
）。油状物を、４０ｇのシリカゲルを用い、１：ｌ５ｌ
）酢酸エチル：クロルホルムで流出させ２０−ずつ分画
してクロマトグラフィーを行う。

両分５〜８を会併し、留去し油状物を得る（　０．５５
１１）。１０ｍ１！！のエーテル中で器壁をこすり結晶
化する。０．３２！Ｉ。

ｐｎｍｒ／ＣＤＣｌ５／デルタ／ＴＭＳ１．２０　（３
Ｅ。

８）、１．４９　（，３Ｈ，ｓ　）、３．６５　（３Ｈ
、ｔｒＬ）、４３２（ＩＨ，ａ）、４．５９（ＩＨ，惧
）、５．０７＜２Ｈ，８）、５．１４（２Ｈ，ｑ）、５
．３０（ＬＨ，ｂｒ）、７．３２（１０Ｈ，＄）。

実施例２ ６−アルファー（アミノメチル）ペニシラン酸１．１−
ジオキサイド 実流側１の表記生成物（１，７９）、Ｔ　ＩＩ　Ｆ（３
５ゴ）、島０　（３５ｄ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１，７
９）を混会し、５０ｐ８旬で１時間水素添加する。触ａ
を濾過して除去し、ｐ液を真空下留去する。水層を３０
−の酢酸エチルで洗浄する。

水層１ｆｃ績−レ、結晶性の表記生成物を得る。０．７
ｇ：　。

ｐｎｍｒ／２５０ＭＨｚ／１：ｈｏ／ＤＳＳ　１．４４
（３Ｈ。

８）、１．５９（３ｆｆ、ａ）、３．６３（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝５．５Ｂｇ）、４．０７　（ｉｆｆ、　ｔｄ、Ｊ＝
２．．５．５Ｂｇ）、４．３１（ＩＨ，ａ）、５．０６
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２）。

５−ｉ−ｔエトキシカルボニルオキシ）エチル６−アル
ファー（ペンジルオキシカルボニ、ルアミノメチル）ペ
ニシラネート１．１−ジオキサイド１５０ｄの乾燥Ｔ　
ＩＩ　Ｆ中にＳ−］−（エトキシカルボニルオキシ）エ
チル６−アルファーブロモペニシラネート１，１−ジオ
キサイド（１６，８，９゜０．０３９２モル）を溶かし
、−７８℃ｖｃ冷却する。

ＣＨｓＭｙ　Ｂデのエーテル溶液（２，９Ｍ、２４．３
　ｍｅ、０．０７０６モル）、を５分間かけて加える（
中間体グリニヤール試薬形成）。次に２０ｍ１の乾燥１
’ｌｉＦに溶かしたベンジルＮ−（アセトキシメチル）
−カルバメート（８，７５Ｌ　０．０３９２モル）の溶
液を加える。−７８℃で３０分間撹拌後、８．５−のＣ
１ｌ、ＣＱ　Ｏｆｆを加えて、反応を中止する。これを
留去し、残すを６００ｇのシリカゲルを用い、ｌ：１９
、酢酸エチル：　Ｃｌ１Ｃ１３で流出しクロマトグラフ
ィーを行う。最初の８００−を捨て、次に２５−ずつ分
取する。画分５４−１１３．より、表記生成物を得る（
　９．９９　）。両分７１−９５から＾純度生成物を得
る。４．４ｐ。

ｐｎｍｒ／ＣＤＣｌ５／ＴＭＳ／デルタ（ｐｐｍ）：１
．３０（３１１、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、ｘ、４０（
３Ｈ，ｓ）、１．５２（３Ｈ，ｓ）、１．５６　（３Ｈ
，、ｄ　、　Ｊ＝　５．５　）、３．７１（３１１，ｂ
ｒ、ｍ）、４．２２　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）
、４．３２（ＩＢ、ａ）、４．６５　、（１１１、ｂｒ
、　ｓ　）、５．１０（２Ｂ　、ｓ　）、５．３９　（
１Ｈ２ｔ　−Ｎｉｌ’　）　、６．７５　（ＩＨｌｑ　
、　Ｊ＝５．５　）、７．３３　（５Ｂ、　ｓ　）。

Ｓ−１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル６−アル
ファー（アミノメチル）ベニシラ、ネート３０ｄのＨ２
Ｏ中のＰｄ／Ｃ（１０％、３ｇ）のスラリーを、４気圧
の水素ガス中で１５分間水素添加する。ｐＨは９．２か
ら４．５になる。ｉ例５３０表記生成物（３，３ｇ）を
５０−のＴＩＩＦに溶かし、加える。１５分間４気圧で
水素添加する。ケイソウ土を通じ、３０　ｔｌＨ２０／
　７　、Ｏｍｌ　Ｔ、Ｈ，Ｆで濾過、洗浄し触媒を除去
する。Ｐ液、洗浄液を合併しＴ　１１　ｋ’を留去する
。水性残すを７５−の酢酸エチルと合併する。０．５Ｎ
ＮＣＬＯＨでｐＨ６，２からｐＨ８，２に調節する。有
機層を分離し、５０−の１１２０と混合する。０．５　
Ｎ　ｌｌＣｌでｐｌＩ４．０に′し、水層を分離する。

凍結乾燥し表記生成物を得る。１．０５Ｉ； ｐｎｍｒ／Ｄ、０／ＤＳＳ／デルタ＜Ｔｊ’１）ｔｎ、
）　：　１．２８Ｌ　３１１　、　ｔ　、　Ｊ＝　’Ｉ
ＩＩｇ　）、１．４８（３７）、ａ）、１．５８（３Ｈ
，ｄ　、　Ｊ＝　５．５１１ｚ　）、１．６０　（３１
１・８）１３．６５（２Ｈ，ｍ）、４．０７（ＩＨ，ｍ
）、４．２６　（２１１。

ｑ、Ｊ＝’１Ｈｚ）、４−７８（１１１，ｓ）、５．１
３（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝２１１ｚ　）、６．８０　ＣＩＩＩ　、　
ｑ　、’　Ｊ　＝　５．５　）。

実施例五 ’Ｒ−１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル′６−
アルファー（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）
−ペニシラネート１．１−ジオキサイド 実施例３の方法に従い、Ｒ−１−（エトキシカ風シラネ
ート１．１−ジオキ゛サイド（１０，２１／、０．０２
３８モル）を反応せしめる。粗生成物を７００Ｉのシリ
カゲルを用い、１：１９酢醒エグール：　Ｃ１ｉ：Ｃｌ
１３　１０００−に溶出し２５−ず゛つ分取してクロマ
トグラフィーを行う。両分１０１−１３６より表記化合
物を得る（６．８＃）。両分１１１−１３６から高純度
表記生成物を得る。

３．８ｇ。

ｐｎｍｒ／ＣＤＣｌ５／’１’ＭＳ／デルタ（ｐｐｍ）
　：　１．３０（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３８
（３Ｈ，ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．５Ｅｚ）
、１．５６（３Ｈ，ｇ）、３．７１　（’３１１．　ｂ
ｒ、ｍ）、４．２１　（２１１，ｑ　、Ｊ＝７１１’ｚ
）、４．３７　（ＩＨ９ｓ　）、４−６４　（ｉＨ，ｂ
ｒ、　ａ）、５．０９（２Ｂ、８）、５．４５　＜１１
１．ｔ　、ＮＨ八へ、７７（ＩＨ２ｑ　、Ｊ＝５−５１
１ｚ　）、７．３０　（５Ｈ９ｓ　）。

実施例６ Ｒ−１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル６−アル
ファー（アミノメチル）ペニシラネート実施例４の方法
に従い実施例５の表記生成物（３，８ｇ）を当実流側表
記生成物に変換オる、０．８ｇ。

ｐｎｍｒ／ＤｚＯ／ＤＳＳ／デルタ（ＰＰｔｒＬ）　：
　１．２７＜３１１．ｔ　、Ｊ＝７１１ｚ）、１．４５
　Ｌ３１１．ｓ　）、１．５８（３１１、ｄ　、Ｊ＝　
５．５１１ｚ　）　、　１．６１（３）！、　８）、　
３．６４（２Ｈ，ＷＬｌ、４−０４　（１１１−ｔｎ）
、４．１３（２１１，ｑ。

Ｊ＝７１１ｚ）　、　４７６（ＩＨ、ａ）　、　５．１
２　（１）１．ｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７８　（ｌｌｌ　、　ｑ　、　Ｊ＝
５．５　）。

実施例７ ピバロイルオキシメチル６−アルファー（ベンジルオキ
７カルボニルアミノメチル）ペニシラネー実施例１．３
及び５の方法に従い、ピバロイルオキシメチル６−アル
ファーブロモペニシラネート１．ｌ−ジオキサイドを対
応するグリニヤール試薬に、そのまま変換する。次に当
量のベンジルＮ−アセトキシメチルカルバメートと、当
量のＣｌ１５Ｍ　ｇ　Ｅヤの存在下で反応せしめ表記生
成物を得る。

ピバロイルオキシメチル６−アルファー（アミノメチル
）ペニシラン酸）１．１−ジオキサイドの製造法Ａ： 実施例７０表記生成物（１，８１ｚ　３−５３　ミリモ
ル）ｔＴＨＦ（４０ｍ）及びＨｔＯ（２０ｍｇ　）混液
中、１．８．９の１０％Ｐｄ／ＣＬ用いピリジニウムｐ
−トルエンスルホネート４１．７７　Ｅｌ、　７．０６
ミリモル）の存在下ｓ　ｏ　ｐｓｉｇで１．５時間水素
添加する。グイノウ土を通過して触媒を除き、ｐ＃、を
真空上留去してＴ　１１　Ｆ　を除く。この間に表記生
成物が結晶化する。１．２９Ｘｔｎ、ｐ、　２１４−２
１５℃（分解） ｐｎｍｒ／ＤＭＳＯ−ｄｏ／　ＴＭＳ　１．１６　（９
１１、ａ　）、Ｌ３２（３１１，８）、ｘ、＋８＜３Ｈ
，ｓ）、２．２８　＜３１１゜８）、３．３４（２ｆｆ
、常）、３．８．２　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、４．６０＜１
１１．ｓ）、５．１４　（１，Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝２Ｈｚ
　）、５．７５（２Ｈ，、ＡＢｑ）、７．２３　（４Ｈ
，ＡＢｑ）。

元素分析値：　Ｃ１ｓ＆＋０７んＳ−＋　Ｃ１Ｈ’ｒｓ
　ＯｓＨとして計算値：Ｃ，４８，１６；Ｈ，５，８８
；＃ｔ５．ＩＪ災側値：　Ｃ、４８，３１：Ｈ，６，１
１：Ｎ、　５．０８製造法Ｂ 実施例７の表記生成物（５，２８ｇ、ｌＱ、３５ミリモ
ル）の７０ｍｔＴ１１Ｆ溶液を、７０ｍ１のＩｉ、０中
で、あらかじめ水素添加しておいたｌＣ）％Ｐ（１／Ｃ
（２，５，９）のスラリー中に加える。混合物を５０　
ｐｓｉｇにて３０分間水素添加する。触媒を沖過し、Ｈ
ｔＯ（５ｍｌ　）に溶かしたｐ−トルエン子ルホ１ｔ（
２，１６ｇ）’＆［液Ｋ　７Ｊ１１　、ｔ、Ｆ　７Ｍ　
ｌ／　テア’、　ｒｔｔ：生成物を得る。４．０８．！
Ｔ’　（７１，９％）製造例Ｌ ６−アルファーブロモペニシラン酸１，１−ジオＨｘＯ
（６００ｍｌ　）及び酢酸エチ＃　（４００ｍｇ　）の
混液に溶かした６、６−ジブロモペニシラン酸１．１−
ジオキサイド（１１７，３、＠、０．３モル］の溶液に
遺拌下、ＮａＢＣＯｓ　（７５，６ｆｌ　％　’　０−
９　モル）を少しずつ加え、次にＮａＨ８（Ｊｓ　（３
７−５Ｊｉ’　％　０．３６モル）を加える。１時間撹
拌後、濃ＨＣＩを加えてｐｌｉ３．７からｐｌｉｌ、５
Ｖｃする。水層ヲ分ｐａａ　ｔ、、、４００　ｍｌの酢
酸エチルで抽出する。合併した有機層を食塩水で洗浄す
る。乾燥し、留去して、ｐ記生成物を固形物として得る
。７２．９（７６，７％）：ｍ、ｐ、１３（５−１３７
°、ｐｎｍｒ／Ｄ２０−ＮａＨＣＯ３／デルタ：　１−
４８　（８、ｃｈ、）、１．６２　（Ｊｌ　−ＣＨａ）
、４．２８（ｓ　、Ｃ，３−ｆｆ）、５．１２（ｄ、Ｊ
＝１．７．ｃ。

６−Ｈ）、５．３７　（ｄ　、　Ｊ＝１．７　、　Ｃ，
５−ＩＩ）。

製造例２ ベンジル６−アルファーブロモペニシラネート１．１−
ジオキサイド ７５ｍｇのＤ　Ａ（Ｆに溶かした製造例１の表記生成物
（２４，３＃、０．０７７９モル）の溶液に、ＴＥＡ（
７，８７＃、０．０７７９モル）及び臭化ベンジル（１
３，３２９、Ｏ−０７７９モル）を加える。混合物を１
６時間撹拌し、２５０　ｍｌのｌｉ、Ｏ中に注ぎ入れる
。２ｘ２００−の酢酸エチルで抽出する。有機層を合併
し、ｉ’ａ和Ｎ（Ｌｌｉ　ＣＯ，、ｌ１ｔＯ−、食塩水
テＮ’１々に洗浄し乾燥する。留去し、残すを酢ばエチ
ル／ヘキサンで再結晶する。２８．８．９　（９２ｒＡ
）；ｍ、ｐ、　７２−７４℃； ｐｎｔｎｒ／ＣＤＣｌ５／デルタ＜ｐｐｍ）：１．２７
　（ｓ。

ＣＩ、１−５３　（ｓ　、ＣＨｓ）、４．５３　（ｓ　
、　Ｃ，３Ｈ）、４８　（ｄ　、Ｊ＝１．７．０．６−
ＩＩ）、５．２７　（ｄ　、Ｊ＝１．７　、０．５−１
１３、ｓ、３（ｄ、ｃＨｔ）、７．５　（ｓ　、Ｃｅ１
ｌＪ。

４００−のＨ２Ｏ及び２００−の酢酸エチルの混液Ｋ、
６．６−−／ブロモペニシランＲ（５０Ｌ０．１３８８
モル）を溶かす。Ｎａ１ＩＣＯｓ　（３４，９７’ｌ、
０．４１６６モル）を少しずつ加え次にＮａ１１５Ｏｓ
（１７，３９，０，１６７モル）を少しずつ加えるとガ
スが発生する。１５分間撹拌後、６ＮＩｉＣ１でｐｌｉ
を６．６から１．８に調節する。水溶を分離し、２Ｘ２
００−の酢酸エチルで抽出する。有機層を合併し、ｌＸ
２００−の１１２０で洗浄する。乾燥して留去し６−ア
ルファーブロモペニシラン酸を油状物として得る。既知
生成物と同定する。

製造倒毛 Ｒ−及びＳ−１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル
６−アルファーブロモペニシラネート１゜１−ジオキサ
イド ５００ゴのＣ１１Ｃ１３に６−アルファーブロモペニシ
ラン酸（３１ｇ）を溶かす。２００ｄのＩｉ　２０を加
え、Ｎａ１ｉＣＯｓ　（９，３１１）を加える。次に重
硫酸−テトラブチルアンモニウム（３７，６１’？Ｊ＞
しずつ加える。この間、２　Ｎ、Ｎａ０ＩＩでｐＨ７，
５−８，０に保つ。有機層を分離し、食塩水で洗浄する
。

乾燥してテトラブチルアンモニウム６−アルファーブロ
モペニシラネートを油状物として得る。

（５７，８，９）。

本油状物及びアルファークロロジエチルカルボネー？　
（２５，３ｒｄ）を５００−のアセトンに溶かす。暗所
にてＮ、ガス下、３６時間撹拌する。反応混盆物を留去
し油状物を得る。１ｋｇのシリカゲルを用い、１：４ヘ
キサン：　ＣＨＣｌ５で流出、２０−ずつ分取してクロ
マトグラフィーを行う。

画分３３−１００を合併し留去して粗１−（エトキシカ
ルボニルオキシ）エチル６−アルファーブロモペニシラ
ネートを油状物として得る（４１ｇｌ。

この粗生成物を倶−クロロ過安息香酸（３０ｇ）と共に
５００　ｍｇの酢酸エチルに溶かし、Ｎ、ガス下、２０
時間撹拌する。３Ｘ５０ｙｄの飽和ＮｔＬＨ８Ｏｓ、３
Ｘ　１００ｄの飽和ＮａＨＣＯｓ　、Ｉ　Ｘ　１００−
の食塩水で洗浄し、乾燥して留去する。残ザを１ｋｇの
シリカゲルを用い、ｌ：ｌ、ヘキサン：　Ｃ１Ｃ１３で
Ｃ１，次にＣｌ１Ｃ１ｓで流出し、２５−ずつ分取して
クロマトグラフィーを行う。

極性の少い画分８１−１６０を合併し、留去すると白色
泡状物が得られる。（１５，８，ｌｉ！３゜５゜−のエ
ーテルを加え器壁をこするとＳ−立体化学の表記生成物
が結晶として得られる。５．２Ｉ、ｍ、ｐ、１４０−１
４３℃；　ｔｉｃ　（１，９９酢酸エチル：Ｃ１１Ｃ１
３）　Ｒｆ　Ｏ−６５； ｐｎｍｒ／ＣＤＣｌｌ５／’ｌ’Ｍｓ／デルタｉｐｐｍ
）　：　１．２７（３１１、ｔ　、Ｊ＝７１１ｚ）、！
−４６（３１１、ｓ　）％　１−５５（３１１、’ａ　
）　、１−５８　（Ｊ　Ｉｉ　、ｄ　、Ｊ　＝５．５　
ＩＩ　ｚ　）、４２０（２１１、ｑ　、Ｊ＝　７１ｆｔ
　）、４．３５＜　１１１．ｓ）、４．６５（１１１、
ｄ　、Ｊ＝２Ｈｔ）、　５．０９　（１１１、ｄ　、Ｊ
＝２ツノ２）、６．６７　（１１４、ｑ　、　Ｊ＝５．
５　）。

元・累分析値’　Ｃｘ５ＨＩ８０ａＮＳＢｒとして計算
値：Ｃ，３６，４５：Ｈ，４２３：Ｎ、３．２７実側値
：　Ｃ，３６，４７：ｌｉ、４．３０　：Ｎ、　３．３
１極性の晶い画分１６１−２００を合併し、荀去すると
白色泡状物（４，ｌ＃）を得る。５０−のエーテルを加
え、同様に器壁をこすると、Ｒ−立体化学の表記生成物
が得られる。２．８Ｊ：ｍ、ｐ−１１４−１１４，５°
；ｔＡＣ（１：９酢酸エチル：　ＣＨＣｌ５）　Ｒｆ　
Ｏ，５５；　ｐｎｍｒ／ＣＤＣｌｌ５／ＴＭＳ／デルタ
Ｌｐｐｔｎ＞　：　１．３２　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝’
ｌＨｚ　）、１．４５（３Ｈ，ＪＩＩｉ、５９　ｔ３Ｈ
，ｄ　、Ｊ＝５．５）、１．６２　（３Ｈ２ｓ　）、４
−２１　＜２１１　、ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．４１（
ＩＢ、ａ）、４．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２ｆｆｇ）、５
．１１　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝２Ｂｇ）、６．７７（Ｌ
Ｈ，ｑ。

Ｊ＝５．５）。

元素分析値”　ＣｔｓＨＩａＯａＮＳＢｒとして計算値
：Ｃ，３６，４５：Ｈ，４，２３：Ｎ、３．２７災潤値
：　Ｃ、３６，４８：Ｉｉ、　４．２６　：Ｎ、　３．
２８製造例ａ ピバロイルオキシメチル　６−アルファーブロモペニシ
ラネート １００−のＣＨ２Ｃｌ２に６−アルファーブロモペニシ
ラン＠（１１，０，０３２モル）を溶かす。

３０−のｈｏｏｔ−加え、２ＮＮａＯＨでｐＨ８，３に
する。重亜硫酸テトラブチルアンモニウム（１０，８６
９，０，０３２埴ル）を少しずつ加える。この間２　＃
　ＮａｏＩＩでｐＨ８，０に保つ。有機層を分離し、乾
燥して濃縮すると、中間体テトラブチλアンモニウム塩
を油状物として得る。油状物を１００−のアセトンに溶
かし、グロロメチルピパレート（５，１１ｖｎｅ、０．
０３５モル）を加える′。混合物をＮ、ガス下、２０時
間撹拌する。次に留去し、残すを２００ｇのシリカゲル
で、ＣＨＣ６ｓにて流出し２５−ずつ分取したクロマト
グラフィーを行う。

画分７−１３を合併し、留去して懺記生成物ケ結晶とし
て得る。３．５９　；　ｐｎｍｒ／ＣＤＣＩＢ／ＴＭＳ
／デルタ＜ｐｐｍ）二１．２３（９Ｂ、ｔ）、１．４３
　（３１１。

ｓ　＞、１．５７　＜３１１．　ｓ）、４．４３　（Ｉ
Ｈ，ｓ　）、４．６８（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、５．
１４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２１１ｇ　）　、５−８３（２Ｂ
　、ｑ）。

製造例Ｇ ピノくロイルオキシメチル６−アルファーブロモペニシ
ラネート１．１−ジオキサイド 製造法Ａ：　製造例５０表記化合物（４，１，ｌ及び渇
−クロロ安息香酸（３ｇ）を５０ｔｄの酢はエチル中で
混合する。Ｎ２ガス下、２０時間撹拌する。３×５−の
飽和Ｎａ１ｉＳＯ１，３Ｘ１０−の飽和Ｎａ１ｉＣＯ，
、Ｉ　Ｘ　１０−食塩水で順々に洗浄する。

乾燥して留去し表記生成物を得る。

製３ｔｔ法Ｂ：　６−アルファーブロモペニシラン酸１
．１−ジオキサイド（３０Ｊｉ’　Ｘｏ−０９６モル）
をＤＭＦ　（１００ｍ１）に溶かす。トリエチルアミン
（９，６８＃、０．０９６モル）及びクロロメチルビバ
レー）　（１４，５７，！？、０．０９６モル）を加え
、混合物を１日撹拌する。４００−のｌ−１ｔＱ及び１
４〇−の酢酸エチルで希釈し、希ＨＣＩＩでｐＨを３．
４から１．５にする。水層を２Ｘ１４０−の酢酸エチル
で抽出する。有機層を盆併し、ｌＸ１００−の飽和Ｎａ
１１ＣＯ，、ＩＸｌｏｏｍｌのＨ２Ｏ，Ｉ　Ｘ　１００
ｔｔｔｔの食塩水で洗浄し乾燥する。留去して得た残す
の油状物をヘキサンで粉砕し、ＣＨ２Ｃｌ１に溶かす。

再び留去し表記生成物を固形物として得る。

１０．５，９： ｍ、１）−９４−９７°；　ｐｎｍｒ／ＣＤＣｌ５／Ｔ
ＭＳ／７′ルタ（ｐ炉）：１．２５（ｓ、９Ｈ）、１．
４５　（ｓ　、　３Ｈ）、１．６２（ｓ、３１ｆ）　、
４．５　７　（ｓ　、ＩＩＩ）　、４．８５　（ｄ、１
）ｌ　。

Ｊ＝１．７Ｈｚ）、５．３　（ｄ　、　１１１　、　Ｊ
＝　１．７Ｂｇ　ｌ、６．（１（ｑ、２１１）。

（外５名］

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ式： の化合物を実質的に２当量のメチルマグネシウムブロマ
   イドと反応せしめ、次に１当量のベンジルＮ−（アセト
   キシメチル）カルノくメートと−５０〜−１００℃でエ
   ーテル性溶媒中で反応せしめる事を特徴とする式： の化合物の製造法（式中のＲ５は、水素添加分解で除去
   できる従来からのカルボキシ保護基、又は、生理学的栄
   件下で加水分解出来る従来からのエステル形成残基であ
   る）。 ２、Ｒラ　が： ベンジル１ 、ベンズヒドリル、 ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、 −ＣＨＲ”０ＣＯ１ｅ又は −ＣＩＩＲ”ＯＣ：ＯＯＲ” （式中のＲ２は水素又はメチル、Ｒ３は（（１’＋　Ｃ
   ｏ）アルキルンである特許請求の範囲第１％の方法。 ａ　ＲＩ′がベンジル、ピバロイルオキシメチル、又Ｆ
   ｉＲ−又はＳ−１−（２−エトキシカルボニルオキシ）
   エテルである特許請求の範囲第２項の方法。 を式： のグリニヤール試薬（式中Ｒうは水素添加分解で除去で
   きる従来のカルボキシ保ａ基又は生理学的な条件下で加
   水分解できる従来のエステル形成残基である）。 ＆　Ｅ’が： ベンジル； ベンズヒドリル； ガンマ−ブチロラクトン−４−イル； −ＣＨＲ”０ＣＯＥ”　又は −ＣＨＲ暑０ＣＯＯＲ” （式中Ｒ２は水素又はメチル、Ｒ３は（Ｃｓ−０６）ア
   ルキル】である特許請求の範囲第４項の化合物。 ６Ｅ”がベンジル、ピバロイルオキシメチル、おるいは
   、μ−又はＳ−１−（２−エトキシカルボニルオキシ）
   エチルである特許請求の範囲第５項の化合物。 ’Ｚ　Ｒ−又ｕＳ−１−ｔエトキシカルボニルオキ７）
   エチル　６−アルファー（ベンジルオキシカルボニルア
   ミノメチル）ペニシラネート１．１−ジオキサイド。 ＆　Ｒ−又ｔｉＳ−１１エトキシカルボニルオキシ）エ
   チル　６−アルファー（アミノメチル）ペニシラネート
   １．１−ジオキサイド又は医薬として適当なその酸付加
   塩。 ａ　Ｒ−立体配置を有する特許請求の範囲第８項の化合
   物。 ｌα　Ｓ−立体配置を有する特許請求の範囲第８ｆｉの
   化合物。