Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 1,1-dwutlenku kwasu 6- /aminoetylo/penicylanowego, uzytecznych jako pólprodukty do syntezy inhibitorów /Makta- mazy.Pochodne 1,1-dwutlenku kwasu 6-/aminometylo/ penicylanowego wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okreslone sa wzorem 1, w którym R5 oznacza grupe piwaloiloksymetylowa lub grupe R-albo S-l-/2-etoksykarbonyloksy/etylowa i moga miec postac dopuszczalnych farmako¬ logicznie soli.Sposób wytwarzania estru piwaloiloksymetylowego o wzorze 1 znany jest z polskiego opisu patentowego nr 142 315 i polega na uwodornieniu, w obecnosci katalizatora palladowego, benzy¬ lowej pochodnej dwutlenku kwasu o wzorze 1 i nastepne przeksztalcenie otrzymanego dwutlenku kwasu w ester piwaloiloksymetylowy.Wada znanego procesu jest niska wydajnosc estru piwaloiloksymetylowego. Znana metoda nie mozna otrzymac czystych optycznie estrów R- albo S-l-/2-etoksykarbonyloksy/ etylowego, szczególnie korzystnych produktów otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku.W brytyjskim opisie patentowym nr2 053 220 obszernie opisano zwiazki inhibitujace fi- laktamaze, jednak brak w nim konkretnego sposobu wytwarzania, jak równiez nie ma zadnej wzmianki ani sugestii, ze sposród nieskonczonej liczby proponowanych zwiazków, okreslone wyzej zwiazki aminometylowe sa korzystne i maja szczególnie wysoka aktywnosc inhibitowania /Maktamazy.Sposób wytwarzania pochodnych 1,1-dwutlenku kwasu 6-/aminometylo/penicyIanowego o wzorze 1, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, polega na poddaniu zwiazku o wzorze 2, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, reakcji z okolo 2 równowaznikami molowymi bromku metylomagnezowego, a nastepnie z 1 równowaznikiem molowym N-/acetoksymetylo/karbami- nianu benzylu, w temperaturze od -50 do -100°C, w rozpuszczalniku eterowym.Estry wytwarzane sposobem wedlug wynalazku czesto okresla siejakoproleki. Sato substan¬ cje obecnie dobrze znane i tak powszechne w dziedzinie penicilin jak farmaceutycznie dopu¬ szczalne sole. Estry takie stosuje sie zwykle do zwiekszania absorpcji przy podawaniu doustnym, poniewaz latwo hydrolizuja in vivo do tworzacego je kwasu, który dziala inhibitujaco na /Maktamnze.2 144 041 Stosowany w sposobie wedlug wynalazku rozpuszczalnik eterowy oznacza dobrze znane rozpuszczalnikijak eter etylowy, eter izopropylowy, dioksan itetrahydrofuran lub ichmieszaniny.Korzystny jest rozpuszczalnik skladajacy sie praktycznie z tetrahydrofuranu, poniewaz jest on ciekly w odym korzystnym zakresie temperatury i wystarczajaco nielotny, aby operowac nim stosunkowo bezpiecznie, a jednak wystarczajaco lotny, aby go mozna bylo latwo usuwac i odzyskiwac.Sposób przeksztalcania zwiazków o wzorze 2 w zwiazki o wzorze 1 wedlug wynalazku latwo prowadzi sie z zachowaniem stereochemicznej konfiguracji 6-a. Zachowanie tej konfiguracji podczas reakcji jest nieoczekiwana cecha reagenta Grignarda stosowanego w sposobie wedlug wynalazku, odrózniajacego go od zwiazków znanych. Reakcje prowadzi sie zwykle w dwóch etapach, oba w temperaturze -50 do -100°C, w rozpuszczalniku eterowym.W pierwszym etapie a-bromoester (zwiazek o wzorze 2) rozpuszczony w rozpuszczalniku eterowym, traktuje sie eterowym roztworem co najmniej 1 równowaznika reagenta Grignarda, takiego jak bromek metylomagnezowy (wytworzony znanymi sposobami w labolatorium lub nabyty w handlu), dodawanym zwykle porcjami w ciagu kilku minut, podczas gdy reagenty utrzymuje sie w niskiej temperaturze. Wten sposób reagent Grignarda o wzorze 3 tworzysie in situ.Poniewaz drugi etap procesu wymaga obecnosci drugiego równowaznika bromku metylomagne- zowego, najdogodniej jest po prostu stosowac w przyblizeniu 2 równowazniki bromku metylo- magnezowego w pierwszym etapie procesu.Pierwszy etap procesu przebiega szybko w podanej temperaturze. W celu zminimalizowania wszelkich niepozadanych reakcji ubocznych, korzystne jest przeprowadzac drugi etap procesu natychmiast lub po kilku minutach, przy czym ten drugi etap w przypadku obecnosci drugiego równowaznika bromku metylomagnezowego wymaga po prostu dodania równowaznika N- /acetoksymetylo/karbaminianu benzylu o wzorze4.Drugi etap procesu równiez przebiega szybko w podanej temperaturze i po kilku minutach mozna przerwac reakcje, np. przez dodanie nadmiaru lodowatego kwasu octowego i wyodrebnic produkt znanymi sposobami, takimi jak odparowanie, ekstrakcja i chromatografia.Dopuszczalne farmakologicznie kwasowe sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie latwo znanymi metodami. Np. równowaznik kwasu laczy sie w rozpuszczalniku organicznym lub wodno-organicznym ze zwiazkiem w postaci wolnej aminy.Sól wydziela sie przez zatezenie i/lub dodanie substancji nie bedacej rozpuszczalnikiem.Jak stwierdzono wyzej, sól wydziela sie alterna¬ tywnie bezposrednio z mieszaniny reakcyjnej, to jest bez wydzielania wolnej aminy, uzywajacpoza tym podobnych technik zatezenia i/lub dodawania substancji nie bedacej rozpuszczalnikiem.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 stosowane w sposobie wedlug wynalazku na ogól ostatecznie pochodza od kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego, przy czym w celu ich otrzymania uzywa sie nastepujacych operacji jednostkowych: /l/ 6-/J-odbromowanie z utworzeniem a-6-bromo- zwiazku, /!/ estryfikacja i /3/ utlenianie z utworzeniem 1,1-dwutlenku. Zwykle operacje te przeprowadza sie w dowolnej kolejnosci, chociaz gdy R5 oznacza okreslona grupe estrowa, korzystnie operacje te prowadzi sie w podanej wyzej kolejnosci.Operacje odbromowania korzystnie prowadzi sie przez dzialanie wodorosiarczynem sodo¬ wym. Wytwarzanie 1,1-dwutlenku dogodnie prowadzi sie, stosujac co najmniej 2 równowazniki nadkwasu (dogodnie kwasu m-chloronadbenzoesowego) w rozpuszczalniku obojetnym dla prze¬ biegu reakcji, takimjak octan etylu, w temperaturze 0-50°C. Grupe estrowa wprowadza sie latwo metodami znanymi fachowcom w dziedzinie syntezy penicylin (patrz np. opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr4234579,4287181 i 4348264).Sposób wedlug wynalazku jest zilustrowany nastepujacymi przykladami. O ile nie podano inaczej, wszystkie operacje prowadzi sie w temperaturze pokojowej, wszelkie suszenie roztworów prowadzi sie nadbezwodnymi Na2S04, wszelkie odparowania rozpuszczalnikówprowadzi sie pod zmniejszonym cisnieniem, wszystkie widma pnmr (protonowego magnetycznego rezonansu jad¬ rowego) oznaczano przy 60 MHz, o ile nie wskazano inaczej. Skróty DMF, TEA, THF i DMSO stosuje sie odpowiednio dla N,N-dwumetyloformamidu, trójetyloaminy, tetrahydrofuranu i dwu- metylosulfotlenku. Przyklady DC -=- XTV dotycza wytwarzania zwiazków wyjsciowych.Przyklad I. 1,1-Dwutlenek 6-a-/benzyloksykarbonyloaminometylo/penicylanianu ben¬ zylu.144 Ml 3 1,1-Dwutlenek 6-cr-bromopenicylanian benzylu (0,804 g, 2,0 milimoli) ochladza sie w 30ml suchego THF do temperatury -78°C. W ciagu 3 minut dodaje sie eterowy roztwór CHaMgBr (2,8 molowy), 1,43 ml (4,0 milimola) i kontynuuje sie mieszaniew ciagu 7minutwtemperaturze-78°C, tworzac odpowiedni 6-cr-bromomagnezowy reagent Grignarda. Nastepnie dodaje sie roztwór N-/acetoksymetylo/karbaminianubenzylu (0,57g, 2,0milimole) w 5 mlsuchegoTHF.Po miesza¬ niu w ciagu 5 minut w temperaturze -78°C przerywa sie reakcje przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej 0,5 ml CH3CO2H, odparowujesierozpuszczalnik,a pozostaloscroztwarzasiewCHCI3, przemywa H2O, nasyconym roztworemNaHCOa i solanka, suszy i odparowuje do lepkiego oleju (1,1 g). Olej poddaje sie chromatografii na 40 g zelu krzemionkowego z eluowaniem mieszanina octan etylu: chloroform w stosunku 1:19, zbierajac frakcje o objetosci20ml. Frakcje5-8 laczy sie; odparowuje olej (0,55 g), który krystalizuje sie z 10 ml eteru z pocieraniem scianek naczynia; otrzymuje sie 032gproduktu,pnmr(CDCl3)ó(TMS): l,20(3H,s), 1,49(3H,s), 3,65(3H,m),4,32 (1H, s), 4,59 (lH,m), 5,07 (2H, s), 5,14 (2H, q), 5,30 (1H, br), 7,32 (10H, s).Przykladu. 1,1-Dwutlenek kwasu 6-a-/aminometylo/penicylanowego.Produkttytulowy z poprzedniego przykladu(1,7 g) laczy sie z THF (35 ml), H2O (35 ml)i 10% Pd/C (1,7 g) i uwodornia wciagu 1 godzinypod cisnieniem 334,64-103 Pa. Odzyskuje sie katalizator przez odsaczenie i z przesaczu usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem THF. Warstwe wodna przemywa sie 30 ml octanu etylu, a warstwe wodna zateza sie, otrzymujac 0,7 g krystalicznego produktu tytulowego; pnmr /25OMHZ/D2O/DSS: 1,44 (3H, s), 1,59 (3H, s) 3,63 (2H, d, J=5,5 Hz), 4,07 (1H, td, J=2; 5,5 Hz), 4,31 (1H, s), 5,06 (1H, d, J=2).Przyklad III. 1,1-Dwutlenek 6-a-/benzyloksykarbonyloaminometylo/penicylanianu S-l~ /2-etoksykarbonyloksy/etylu. 1,1-Dwutlenek 6-a-bromopenicylanianu S-l-/2-etoksykarbonyloksy/etylu (16,8 g 0,0392 mola) rozpuszcza sie w 150 ml suchego THF i ochladza do temperatury -78°C. W ciagu 5 minut dodaje sie eterowy roztwór CHaMgBr (2,9 molowy), 24,3 ml (0,0706 mola) (tworzac przejsciowy reagent Grignarda), a nastepnie dodaje sie roztwór N-/acetoksymetylo/karbaminianu benzylu (8,75 g, 0,0392 mola) w 20 ml suchegoTHF.Po mieszaniu w ciagu 30 minut w temperaturze -78°C przerywa sie reakcje, dodajac do mieszaniny reakcyjnej 8,5 ml CH3CO2H, odparowuje, a pozosta¬ losc poddaje sie chromatografii na 600g zelu krzemionkowego z eluowaniem mieszanina octan etylu: CHCI3 w stosunku 1:19, odrzucajac pierwszych 800 ml i nastepnie zbierajac frakcje o objetosci 25 ml. Frakcje 54-113 daja tytulowy produkt (9,9g). Srodkowefrakcje 71-95 daja 4,4g produktu o najwyzszej czystosci, pnmr(CDCI3/TMS) 6 (ppm): 1,30 /3H, t,J = 7Hz), 1,40 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,56 (3H, d, J = 5,5), 3,71 (3H, br, m), 4,22 (2H, q,J = 7Hz), 4,32 (1H, s), 4,65 (1H, br, s), 5,10 (2H, s), 5,39 (1H, t, NH), 6,75 (1H, q,J= 5,5), 7,33 (5H, s).Przyklad IV. Chlorowodorek 1,1-dwutlenku 6-a -/aminometyloApenicylanianu S-l- /2-etoksykarbonyloksy/etylu.Uwodornia sie w ciagu 15 minut pod cisnieniem 3,92* 105 PaPd/C (10%, 3g) zawieszony w 30 ml H2O. WartoscpH maleje z 9,2 do 4,5. Dodaje sie tytulowyprodukt zpoprzedniego przykladu (3,3 g) w 50 ml THF i kontynuuje sie uwodornianie pod cisnieniem 3,92-10 Paw ciagu 15 minut.Dodaje sie Pd/C (10%, 2g) i uwodornianie kontynuuje sie w ciagu dalszych 15 minut. Katalizator odzyskuje sie przez saczenie przez warstwe ziemi okrzemkowej i przemycie mieszanina 30 ml H2O/70ml THF.Z polaczonego przesaczu i cieczy z przemycia odparowuje sie THF. Wodna pozostalosc laczy sie z 75 ml octanu etylenu, nastawia sie wartosc pH z 6,2 na 8,0 dodatkiem 0,5 N NaOH i oddzielawarstwe organiczna. Warstweorganicznalaczy sie z 50 ml swiezej H2O, nastawia wartoscpH na 4,0dodatkiem 0,5 N HC1 ioddziela siewarstwe wodna i liofilizuje, otrzymujac 1,05 g tytulowego produktu; pnmr/D20/DSS/tf/ppm/: 1,28/3H,t, J=7Hz/, 1,48/3H,s/, 1,58/3H,d, J = 5,5 Hz/, 1,60 /3H, s/, 3,65 /2H, m/, 4,07 /1H, m/, 4,26 /2H, q,J = 7Hz/, 4,78 /1H, s/, 5,13 /1H, d, J = 2Hz/, 6,80 /1H, q, J=5,5/.Przyklad V. 1,1-Dwutlenek 6-a-/benzyloksykarixnyloaminometylo/penicylanianu R-l- /2-etoksykarbonyloksy/etylu. 1,1-Dwutlenek 6-a-bromopenicylanianu R-l-/2-etoksykarbonyloksy/etylu /10,2g, 0,0238 mola/ poddaje sie reakcji i wydziela sie jak w przykladzie IIL Surowy produkt poddaje sie chromatografii na 700 g zelu krzemionkowego, z rozwijaniem 1000 ml mieszaniny octan etylu: CHCI3 w stosunku 1:19 i nastepnie eluowaniem mieszanina octan etylu: CHCI3 w stosunku 1:9, zbierajac frakcje o objetosci 25 ml. Frakcje 101-136 daja tytulowy produkt (6,8g). Srodkowe4 144 041 frakcje 111-136 daja 3,8 g tytulowego produktu o najwyzszej czystosci; pnmr/CDCla/TMS/ 6 /ppm/: 1,30/3H,t, J=7Hz/, 1,38 /3H,s/, 1,54/3H,d,J=5,5Hz/, 1,56/3H,s/, 3,71/3H,br,m/, 4,21 /2H, q,J = 7Hz/, 4,37 /1H, s/, 4,64 /1H, br, s/, 5,09 /2H, s/, 5,45 /1H, t, NH/, 6,77, /1H,q, J = 5,5Hz/,7,30/5H,s/.Przyklad VI. Chlorowodorek 1,1-dwutlenku 6-a-/aminometylo/-penicylanianu R-1-/2- etoksykarbonyloksy/etylu.Postepujacjak w przykladzie V, tytulowy zwiazek z poprzedniego przykladu (3,8 g) przeksz¬ talca siew 0,8 gtytulowego zwiazku; pnmr /D20/DSS/$ /ppm/: 1,27/3H,t, J=7Hz/, 1,45 /3H, s/, 1,58 /3H, d,J = 5,5 Hz/, 1,61 /3H, s/, 3,64 /2H, m/, 4,04/1H, m/, 4,13 /2H, q,J = 7Hz/, 4,76 /1H, s/, 5,12 /5,12 /1H, d, J=2Hz/, 6,78 /1H, q, J = 5,5/.Przyklad VII. l,l-Dwudenek6^-/benzofloksykarbonyloaminom loiloksymetylu.Postepujac jak w przykladach I, III i V, przeksztalca sie 1,1-dwutlenek 6-a-bromopeni- cylanianu piwaloiloksymetylu in situ w odpowiedni reagent Grignarda, a nastepnie poddaje sie go reakcji z równowaznikiem N-acetoksymetylokarbaminianu benzylu w obecnosci drugiego równo¬ waznika CHaMgBr, otrzymujac zwiazek tytulowy.Przyklad VIII. Sól p-toluenosulfonianowa 1,1-dwutlenku 6-a-/aminometylo/penicyla- nianu piwaloiloksymetylu.Metoda A. Zwiazek tytulowy zpoprzedniego przykladu (1,8 g, 3,53 milimoli) uwodornia sie w mieszaninie THF (40 ml) i H20 (20 ml) w ciagu 1,5 godzinyi pod cisnieniem 334,74*103 Panad 1,8 g 10% Pd/C w obecnosci p-toluenosulfonianu pirydyny.Odzyskuje sie katalizator przez odsaczenie na ziemi okrzemkowej, a z przesaczu odpedza sie THF pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym krystalizuje 1,2g tytulowego produktu o temperaturze topnienia 214-215°C (z rozkladem); pnmr /DMSO-de/TMS: 1,16 /9H, s/, 1,32 /3H, s/, 1,48 /3H, s/, 2,28 /3H, s/, 3,34 /2H, m/, 3,82 /1H, m/, 4,60 /1H, s/, 5,14 /1H, d, J = 2Hz/, 5,75 /2H, ABq/, 7,23 /4H, ABq/.Wyniki analizy elementarnej dla Ci5H24C7N2S-C7H7S03H: ObUczono: C 48,16 H5,88 N5,ll Znaleziono: C 48,31 H6,ll N5,08.Metoda B. Do zawiesiny 10% Pd/C /2,5 g/ uwodornionej wstepnie w 70 ml H2O dodaje sie tytulowy produkt z poprzedniego przykladu /5,28g, 10,35 moli/ w 70 ml THF. Mieszanine uwodornia sie w ciagu 30 minut pod cisnieniem 334,74-103 Pa. Po odzyskaniu katalizatora do przesaczudodaje sie kwasp-toluenosulfonowy (2,16 g) w 5 ml H2O iprzezodsaczenie odzyskuje sie 4,08 g identycznego produktu tytulowego (71,9%).Przyklad IX. 1,1-Dwutlenek kwasu 6-a-bromopenicylanowego.Do 1,1-dwutlenku kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego /l 17,3 g, 0,3 mola/, mieszanego w mieszaninie H20 /600 ml/i octanu etylu /400 ml/ dodaje sie porcjami NaHCCfe/75,6g, 0,9 mola/, a nastepnie NaHSC3 /37,5 g, 0,46 mola/. Po mieszaniu w ciagu 1 godziny nastawiasie wartoscpH z 3,7 na 1,5 stezonym HC1. Oddziela sie warstwe wodna i ekstrahuje 1 raz 400 ml swiezego octanu etylu. Polaczone warstwy organiczne przemywa sie solanka, suszy i odparowuje, otrzymujac 72 g /76,7%/ tytulowego produktu w postaci ciala stalego o temperaturze topnienia 136-137°C, pnmr /D20/NaHC03/ó(ppm): l,48/s,CH3/, 1,62 /s,CHs/,4,28 /s,C. 3-H/,5,12/d,J= 1,7,C.6-H/, 5,37/d,J =1,7, C.5-H/.Przyklad X. 1,1-Dwutlenek 6-a-bromopenicylanianu benzylu.Do produktu tytulowego z poprzedniego przykladu (24,3 g, 0,0779 mola) w 75 ml DMF, dodaje sie TEA /7,87 g, 0,0779 mola/i bromek benzylu/l 3,32 g, 0,0779 mola/. Mieszanine miesza sie w ciagu 16 godzin, wylewa do 250 ml wody i ekstrahuje 2X200 ml octanu etylu. Polaczone warstwy organiczne przemywa sie nasyconym roztworem NaHCCb, H2O i solanka, suszy, odpa¬ rowuje do sucha, a pozostalosc krystalizuje sie z mieszaninyoctan etylu/heksan,otrzymujac 28,8 g produktu /92%/ o temperaturze topnienia 72-74°C; pnmr /CDCI3/ 6 /ppm/: 1,27 /s, CH3/, 1,53 /s, CH3/, 4,53 /s, C. 3H/, 4,8 /d,J= 1,7, C. 6-H/, 5,27 /d,J= 1,7, C. 5-H/, 5,3 /d, CH2/, 7,5 /s, CeHs/.Przyklad XI. Kwas 6-cr-bromopenicylanowy.144 041 5 Kwas 6,6-dwubromopenicylanowy (50 g, 0,1388 mola) rozpuszcza sie w mieszaninie 400ml H20 i 200 ml octanu etylu. Dodaje sie porcjami NaHCCb /34,9g, 04166 mola/ z wydzielaniem sie gazu, a nastepnie równiez porcjami NaHSOa /17,3g, 0,167 mola/. Po mieszaniuwciagu 15 minut, nastawia sie wartosc pH z 6,6 na 1,8 6N HCL Oddziela sie warstwe wodna i ekstrahuje sie ja 2 X200 ml octanu etylu. Warstwy organiczne laczy sie, przemywa 1X 200 ml H2O, suszy i odparo¬ wuje, otrzymujac kwas 6-a-bromopenicylanowy w postaci oleju, identyczny ze znanym produktem.Przyklad XII. 1,1-Dwutlenek 6-a-bromopenicylanianu R- i S-/2-etoksykarbonyloksy/- etylu.Kwas 6-a-bromopenicylanowy /31 g/ rozpuszcza sie w 500 mT CH2CI2 i rozciencza 200 ml H2O. Dodaje sie NaHCOa /9,3g/, po czym dodaje sie porcjami wodosiarczan czterobutyloamo- niowy /37,6g/, utrzymujac za pomoca 2N NaOH wartosc pH w granicach 7,5-8,0. Oddziela sie warstwe organiczna, przemywa solanka, suszy i odparowuje, otrzymujac 6-a-bromopenicylanian czterobutyloamoniowy w postaci oleju (57,8 g).Otrzymany olej i weglan a-chlorodwuetylu (25,3 ml) rozpuszcza sie w 500 ml acetonu i miesza w ciemnosci watmosferze azotu wciagu 36godzin. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie, otrzymu¬ jac drugi olej, który poddaje sie chromatografii na 1 kg zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina heksanu: CHCI3 w stosunku 1:4 i zbierajac frakcje o objetosci 20 ml. Frakcje 33-100 laczy sie i odparowuje otrzymujac surowy 6-a-bromopenicylanian l-/etoksykarbonyloksy/-etylu w postaci trzeciego oleju (41 g). Tenostatni olej i kwas m-chloronadbenzoesowy (30 g) przenosi sie do 500 ml octanu etylu, miesza sie w ciagu 20 godzin w atmosferze azotu, przemywa kolejno 3X50 ml nasyconego roztworu NaHS03, 3 X100 ml nasyconego roztworu NaHC(3, 1X100 ml solanki, suszy i odparowuje. Otrzymana pozostalosc poddaje sie chromatografii na 1 kg swiezego zelu krzemionkowego, z rozwijaniem 31 mieszaniny heksan: CHCI3 w stosunku 1:1, a nastepnie eluowaniem CHCI3 i odbieraniem frakcji o objetosci 25 ml.Mniej polarne frakcje 81-160 laczy sie i odparowuje wpostaci bialej piany (15,8 g), krystalizu¬ jacej po polaczeniu z 50 ml eteru i skrobaniu scianek naczynia, otrzymujac 5,2g tytulowego produktu o stereochemii S, temperaturze topnienia 140-143°C, tle/l : 9 octan etylu: CHCI3/ Rf 0,65; pnmr/CDCla/TMS/ ó/ppm/: 1,27/3H,t,J = 7Hz/, 1,46/3H,s/, 1,55 /3H,s/, 1,58/3H,d, J = 5,5 Hz/, 4,20 /2H, q,J = 7HZ/, 4,35 /1H, s/, 4,65 /1H, d,J = 2Hz/, 5,09 /1H, d,J = 2Hz/, 6,67 /lH,q,J = 5,5/.Wyniki analizy elementarnej dla daHisOa NSBr: Znaleziono: C 36,45 H4,23 N3,27 Obliczono: C 36,47 H4,30 N3,31.Bardziej polarnefrakcje 161-200 laczy sie i odparowuje, otrzymujac druga biala piane/4,1 g/, równiez krystalizujaca po polaczeniu z 50 ml eteru i skrobaniu scianek naczynia, dajaca 2,8 g tytulowego produktu o stereochemii R; temperatura topnienia 114-114,5°C; tle/l : 9 octan etylu: CHCI3/ Rt 0,55; pnmr /CDCI3//TMS/ 6 /ppm/: 1,32 /3H, t, J = 7Hz), 1,45 /3H, s/, 1,59 /3H, d, J = 5,5/, 1,62 /3H, s/, 4,21 /2H, q, J = 7Hz/, 4,41 /1H, s/, 4,63 /1H, d, J = 2Hz/, 5,11 /1H, d, J=2Hz/, 6,77 /1H, q,J = 5,5/.Wyniki analizy elementarnej dla CisHisCsNSBr: Obliczono: C 36,48 N4,26 N3,28 Znaleziono: C 36,45 N4,23 N3,27 Przyklad XIII. 6-a-Bromopenicylanian piwaloiloksymetylu.Kwas 6-a-bromopenicylanowy (10 g, 0,032 mola) rozpuszcza sie w 100 ml CH2CI2, laczy z 30 ml H2O i nastawia sie 2N NaOH wartosc pH na 8,3. Oddziela sie warstwe organiczna, suszy i zateza, otrzymujac stanowiaca produkt posredni sól czterobutyloamoniowa w postaci oleju. Olej ten rozpuszcza sie w 100 ml acetonu, dodaje sie piwalan chlorometylu /5,11 ml,0,035 mola/i calosc miesza sie w ciagu 20 godzin w atmosferze azotu, anastepnie odparowuje. Pozostalosc poddaje sie chromatografii na 200 g zelu krzemionowego, eluujac CHCI3 frakcje o objetosci 25 ml. Frakcje 7-13 laczy sie i odparowuje, otrzymujac 3,5 g tytulowego produktu krystalicznej pozostalosci; pnmr /CDCls/TMS/tf /ppm/; 1,23 /9H, s/, 1,43 /3H, s/, 1,57 /3H, s/, 4,43/ 1H, s/, 4,68 /1H, d, J=2Hz/, 5,14 /1H, d, J=2Hz/, 5,83 /2H, q/.6 144 941 Przyklad XIV. 1,1-Dwutlenek 6-a-bromopenicylanianu piwaloiloksymetylu.Metoda A. Produkt tytulowy z poprzedniego przykladu /4,1 g/ i kwas m-chloronadbenzo- esowy laczy sie w 50ml octanu etylu i miesza w ciagu 20 godzin w atmosferze azotu, przemywa kolejno 3X5ml nasyconego roztworu NaHSOa, 3X10ml nasyconego roztworu NaHCOa i 1X10 ml solanki, suszy i odparowuje, otrzymujac tytulowy produkt.MetodaB. 1,1-Dwutlenek kwasu 6-a-bromopenicylanowego (30 g, 0,096mola)rozpuszcza sie w DMF (100ml). Dodaje sie trójetyloamine /9,68 g, 0,096 mola/ i piwalan chlorometylu /14,57 g, 0,096 mola/ i calosc miesza sie w ciagu 1 dnia, nastepnie rozciencza 400 ml H2O i 140ml octanu etylu i rozcienczonym HC1 nastawia sie wartosc pH z 3,4 do 1,5. Warstwe wodna ekstrahuje sie 2 X140 ml swiezego octanuetylu. Warstwyoraganiczne laczysie, przemywa 1X100ml nasyconego roztworu NaHCOa, 1X100 ml H2O i 1X100 ml solanki i odparowuje. Pozostaly olej rozciera sie z heksanem,roztwarza w CH2CI2 iponownieodparowuje, otrzymujac 10,5 g tytulowegoproduktu w postaci ciala stalego o temperaturze topnienia 94-97°C, pnmr /CDCI3/TMS/ 6 /ppm/: 1,25 /s, 9H/, 1,45/s,3H/, l,62/s,3H/,4,57/s, lH/,4,85,/d, 1H,J= l,7Hz/,5,3/d, 1H,J= l,7Hz/,6,0 /q, 2H/.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych 1,1-dwutlenku kwasu 6-/aminometylo/penicylanowego o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe piwaloiloksymetylowa lub grupe R- albo S-1-/2- etoksykarbonyloksy/etylowa, i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, zranieuy tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z okolo 2 równowaznikami molowymi bromku metylomagnezowego, a nastepnie z 1 równowaznikiem molowym N-/acetoksymetylo/karbaminianu benzylu, w temperaturze od-50 do -100°C, w rozpu¬ szczalniku eterowym.144Ml O II H °2 S\ ^Cri3 C6H5CH2OCNCH2""{—T^hYcH O' '' "COOR5 Wzór 1 Br H I I I O COOR5 Wzór 2 02 BrMg»-f-n-SYpt13 J—N—i! m3 O 'COOR Wzór 3144041 0 ^ CH2-0-C-NHCHpC0CH3 Wzór 4 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL