HU191667B - Process for producing 6-/amino-methyl/-penicillanic acid-1,1-dioxide and derivatives - Google Patents

Description

A találmány 6-(amino-meti])-penicillánsav-l5-l-dioxid új származékainak az előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

Az eljárás sztereospecifikus, 6alfa-bróm-penicillanát1,1-dioxid-észterekből indul ki és a megfelelő 6alfabrómmagnézium-Grignard-reagensen, valamint a 6alfa(benzil-oxikarbonil-amino-metil)-származékon át megy végbe. A szintézisnek különös jelentősége van diasztereomer R- és S-Ketoxikarboniboxij-etil-öalfa-íamino-metil)penicillanát-1,1 -díoxid előállításánál.

A 434 371 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben eljárás van leírva 6alfa-(aminometil)-penieillánsav-l ,1-dioxid és sói, valamint egyes észterei előállítására, amelyek fiziológiai körülmények között hidrolizálhatók. Ebben a találmányi bejelentésben le van írva e vegyületek baktériumellenes hatása is. E vegyületek különösen béta-laktamáz inhibitorok hatóanyagaként használhatók hagyományos béta-laktamáz antibiotikumokkal együtt.

A találmány szerinti eljárás különösen előnyös R- és

S-1 -(etoxi-karbonil-oxi)-etil-6alfa-(amino-metil)-penicillanát-l,l-dioxid szintézisénél. Az említett korábbi szabadalmi bejelentésben általában le van ugyan írva 1-(etoxi-; kaiboniloxi)-etil-észterek előállítása, de a nagyon értékes R- és S-diasztereomerek előálh'tása nincs ismertetve, amelyek a találmány szerinti új eljárással kaphatók.

Az egyéb, előzőleg említett béta-laktamáz inhibitorok, amelyek béta-laktám-antibiotikumokkal vannak kombinálva baktériumokkal fertőzött betegek kezelésére, a penicillánsav-l,l-dioxid és észtereik könnyen hidrolizálhatók in vivő (4 234 579 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); szublaktámbisz-metándioi-észter (4 309 347 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); a különböző óbéta(hidroxi-meíiJ)-penicillánsav-l,l-dioxidok és ezek észterei (4 287 í.83 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), valamint a 6béta-(amino-metil)-penicillánsav (4 237 351 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

A 2 053 220 számú brit szabadalmi leírásban (V) általános képletű béta-laktamázgátló vegyületeket írnak le. Ebben a képletben R_a, R_b és R_c szubsztituensek az irodalom szerint végtelen számú vegyületet határoznak meg. Az R_n, R_b és R_c megfelelő megválasztásával a találmány-szerinti eljárással előállítható 6alfa-(amino-metil)penicillánsav-l,l-dioxidok is az említett találmány körébe tartoznak. Eljárást azonban nem írnak le a brit szabadalmi leírásban a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekre. Semmiféle célzás vagy utalás nincs arra, hogy a lehetséges vegyületek sokaságából a találmány szerinti eljárással előállítható amino-metil-vegyü- ‘ letek az előnyösek különösen nagy hatású béta-laktamáz inhibitorokként, amely hatás ezeknél fennáll.

' DiNinno et al., [J. Org. Chem., 42., 2960-2965 (1947), és a 4 207 323 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1980)] előzőleg leírtak szerkezetileg rokon Grignard-reagenseket, amelyek őalfa-brómpenicillanátokból (acetaldehiddel reagáltatva) vezethetők le, és alacsony hőmérsékleten képződnek. A 6alfa-brómpeniciilanát-l,l-dioxidokból leszármaztatott Grignardreagenseknél azt a meglepő tényt tapasztaltuk, hogy képesek megtartani a 6-alfa-sztereokémiai szerkezetet a leszármaztatott Grignard-reagensben.

Egyidejűleg egy amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben [Docket P. C. 6690 sz.], amely 2 ,béta-laktámgátló 6-(alkoxi-ainino-metil) penicillánsav1,1-dioxidra és származékaira” vonatkozik, egy további használható eljárás van leírva 6alfa-(amino-metil)-penii.illánsav-l,l-dioxid és származékai előállítására, amely a 6alfa-bróm-penicíllanát-észter-l,l -dioxidokból leszárrnaztatott szférikusán stabilis Grignard-reagens útján történik.

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű, vj 6-(amino-metil)-penicilIánsav-1,1 -dioxid-származékok előállítására, e képletben R^s valamely hagyományos karboxicsoportot védő csoport, amely hidrogenolízissel eltávolítható, vagy egy hagyományos észterképző csoport, ámely fiziológiai körülmények között hidrolizálható, azaz fenil-alkil-, alkoxi-karbonil-oxi-aikil- vagy akil-karbonil-oxi-alkil-csoport. Az eljárás abban áll, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet lényegében 2 mólegyenértéknyi metil-magnézium-bromiddal és u*ána 1 mól egyenértéknyi benzil-N-(acetoxi-metiI)ktrbamáttal reagáltatunk —50 °C és —100 °C közötti hőmérsékleten éteres oldatban.

Az (I) általános képletű vegyületek, ahogy alább bemutatjuk, hasznos közbenső termékek béta-laktamázt gítló 6-alfa-(amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid szintézisénél és fiziológiai körülmények között hidrolizálhatók.

Azok az észterek, amelyek fiziológiai körülmények között hidrolizálhatók, olyan észterek, amelyeket gyakran „előgyógyszerek”-nek nevezünk. Ilyen észterek jól ismertek és megszokottak a penicillinek esetében, mint gyógyszerészetileg elfogadható sók. Ilyen észterek általában arra szolgálnak, hogy növeljék az orális abszorpciót, egyébként könnyen hidrolizálhatók in vivő a megtel ölő savvá, és béta-laktamázgátló hatással rendelkezne:;. Az előnyös észterek nem mutatnak hajlamot hidrogén ioh'zisre a jelenlegi előállítási körülmények között, amelyet később bemutatunk. Az előnyös észterképző esc portok a i -CHR²OCOR² és a

-CHR²OCOOR³, amelyekben R² hidrogénatom vagy metilcsoport és R³ valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport, A legelőnyösebb csoportok az 1-R- és 1-S-etoxi-kaibonil-oxi-etilcsoportok.

Hagyományos karboxicsoportot védő csoport, amely hid. ogenolíztssel könnyen eltávolítható, például a benzilcsoport, Ez a csoport könnyen bevihető és hagyományos módon katalitikusán hidrogenolizálható a szakterületen jól ismert módszerekkel.

Az említett éteres oldószer valamely jól ismert oldószer, így dietil-éter, diizopropil-éter, dioxán és tetrahidrofurán, vagy ezek elegye lehet. Az előnyös oldószer ezek közül a tetrahidrofurán, mivel ez az egész hőmérséklettartományban folyékony, illékonysága megfelelő, viszonylag könnyen kezelhető és könnyen eltávolítható .

A találmány kiterjed az

R- vagy 1 S-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-6alfa-(benziloxi-l arbonil-amino-metil)-penicillanát-l,l-dioxid; és

Í R- vagy l-S-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-6alfa-(aminometi^!)-penicillanát-l,l-dioxid vegyületek, valamint ezek gyóg/szerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására is.

Abban az esetben, ha ez utóbbi amino-metil-vegyületeket orálisan adagoljuk patkányoknak, akkor ezek kivételese n magas alfa-(amino-metil)-penicillánsav-l ,1-dioxid

-2i

191 66' vérszinteket mutatnak, amely azt bizonyítja, hogy szokás sósán nagy az orális abszorpció, ás az észter csoport in vivő hidrolízise.

A fent említett gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók például a hidrogénkloriddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, citromsavval, maleinsavval, szukcinsawal, benzolszulfonsawal, p-toluolszulfonsavval, 2-naftalinszulfonsavval és metánszulfonsawal alkotott sók lehetnek. Gyógyszerészetileg elfogadható kationos sók például a nátrium-, kálium-, kalcium, N,N'dibenzil-etiléndiamin-, N-metil-glukamin- (meglumin) és a dietanolaminsók.

A leírásban alkalmazott „reakcióval szemben közömbös oldószer” megjelölés olyan oldószerre vonatkozik, amely nem lép reakcióba a reagensekkel, vagy a végtermékekkel olyan mértékben, amely a kívánt tennék hozamát hátrányosan befolyásolná.

A (II) általános képletű vegyületeknek (I) általános képletű vegyületekké való átalakulása könnyen kivitelezhető a 6alfa-sztereokémiai szerkezet megtartása mellett. Az eljárást általában két lépésben, mindegyiket —50 °C és —100 °C közötti hőmérsékleten éteres oldószerben hajtjuk végre.

Az első lépésben az alfa-brómésztert (II) éteres oldószerben oldva, legalább egy egyénértéknyi mennyiségű Grignard-reagens, így metil-magnézium-bromid éteres oldatával kezeljük (ez utóbbit szabványos laboratóriumi módszerrel készítjük vagy kereskedelemben beszerezzük). A Grignard-reagens éteres oldatát általában adagonként néhány perc alatt adagoljuk és közben a reakcióelegy hőmérsékletét alacsonyan tartjuk. Ily módon a (IH) általános képletű Grignard-reagens in situ képződik. Mivel a második eljárási lépés egy második egyenértéknyi mennyiségű metil-magnézium-bromidot igényel, a legkényelmesebb az, ha lényegében két egyenértéknyi metilmagnézium-bromidot használunk az első eljárási lépésben.

Az első eljárási lépés gyorsan végbemegy a megadott hőmérsékleten. Annak érdekében, hogy a lehető legkisebbre szorítsuk le a nem kívánt mellékreakciókat, előnyösen közvetlenül vagy néhány percen belül átmegyünk az eljárás második lépésébe, amely a második egyenértéknyi mennyiségű metil-magnézium-bromid jelenléte miatt szintén könnyen végezhető lényegében egy egyenértéknyi mennyiségű (VI) képletű benzil-N-(acetoximetil)-karbamát adagolása mellett.

A második eljárási lépés szintén gyorsan végbemegy a megadott hőmérsékleten. Néhány perc reakcióidő után a reakciót nagyon gyorsan megállítjuk, például felesleges mennyiségű jégecet adagolásával, majd a terméket szabványos módszerekkel, így bepárlással, extrahálással és kromatográfiás úton elkülönítjük.

A keletkező (I) általános képletű vegyület, ahogy említettük, hasznos közbenső termék (IV) általános képletű 6alfa-(amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid előállításánál, e képletben R¹ hidrogénatom vagy valamely hagyományos észterképző csoport, amely fiziológiai körülmények között hidrolizálható, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói; vagy gyógyszerészetileg elfogadható kationos sói képzésére abban az esetben, ha R¹ hidrogénatom,

Így azok az (I) általános képletű észterek, amelyekben R⁵ hidrogenolízissel eltávolítható hagyományos karboxicsoportot védő csoport, hidrogenolízissel olyan (IV) általános kcpletű vegyületekké alakíthatók, amelyekben R¹ hidrogénatom, míg azok az (1) általános képletű észterek, amelyekben R^s jelentése in vivő hidroHzálható észterképző csoport, hidrogénolízissel olyan (IV) általános képletű vegyületekké alakíthatók, ame5 lyekben R¹ megmarad az észterfunkció formájában.

A fent említett hidrogenolízist a penicillinkémiában jól ismert módszerekkel végezzük. Az anyagot valamely ε reakcióval szemben közömbös oldószerben hidrogénnel reagáltatjuk nemesfém, így palládium, platina vagy 10 ródium jelenlétében, amelyek adott esetben oxidok vagy sók lehetnek, esetleg vivőanyagra, így szénre, í lkáliföldfém-karbonátra vagy alumíniumoxidra vannak felvíve. A hőmérsékletnek nincs döntő jelentősége (például 0-50 °C), előnyösen azonban 25 °C-on, vagy ennél 15 alacsonyabb hőmérsékleten végezzük a reakciót avégett, I ogy a lehető legkisebbre csökkentsük a hőbomlást. Á nyomás tág határok között változhat, így légkörinél lisebb nyomástól egészen 10⁴ kPa teijedhet, de kényelem szempontjából általában 1-7 · 10² kPa nyomáson 20 colgozunk. A reakcióval szemben közömbös oldószer előnyösen viszonylag alacsony forráspontú oldószer legyen annak érdekében, hogy vákuumban való betöméí yítéssel könnyen el lehessen távolítani. Vizes tetrahidro; furán különösen jól alkalmazható a találmány szerinti 2θ célra. Az előnyös katalizátor a szénre felvitt palládium. Abban az esetben, ha R⁵ valamely in vivő hidrolizálj fató észter, akkor előnyös, ha a hidrogenolízist 6 alatti pH-η végezzük annak érdekében, hogy elkerüljük az érzékeny észtercsoport hidrolízisét. Kívánt esetben a ³⁰ 1 idrogénezést legfeljebb egy egyenértéknyi sav (például HCl, p-toluol-szulfonsav) jelenlétében valósíthatjuk meg, ce végezhetjük gyengén savas puffer jelenlétében is, amely egyenértéknyi mennyiségű gyengén bázikus amint, így piridint, és erős savat, így ásványi savat (például HCl, 3^ HNO3, H₂SO₄) vagy előnyösen szulfonsavát (így metánszulfonsavat, benzol-szulfonsavat vagy p-toluol-szulfons ivat) foglal magában, egyébként a fent leírt módszerek szerint járunk el.

A fent megadott gyógyszerészetileg elfogadható sav⁴θ addiciós sókat szabványos módszerekkel állítjuk elő. Így például egy egyenértéknyi savat a vegyület szabad aminf nmájával kombinálunk szerves vagy vizes-szerves oldószerben. A sót betöményítéssel és/vagy nem-oldószer adagolásával különítjük eh Ahogy említettük, a sót más 45 változatban közvetlenül elkülönítjük a reakcióelegyből, például a szabad amin izolálása nélkül, másrészt hasonló koncentrálási módszereket alkalmazunk, és/vagy nemoldószer hozzáadásával nyerjük ki a sókat az elegyböl.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyűletek ⁵⁰ f< nt megadott gyógyszerészetileg elfogadható kationos sói, ha a vegyűletek szabad karboxícsoporttal rendelkíznek, szintén könnyen előállíthatok szabványos módszerekkel. így például a megfelelő kationos hidroxid, kirbonát vagy hidrokarbonát vagy valamely amin egyen55 é téknyi mennyiségét kombináljuk a karbonsavval szerves vagy vizes oldószerben, előnyösen csökkentett hűmérsékleten (például 0—5 °C-on) erőteljes keverés közben és a bázis lassú hozzáadása mellett. A sót betöményítéssel és/vagy nem-oldószer hozzáadásával külöθθ n tjük el. Bizonyos esetekben a só közvetlenül kiválik a reakcióelegyből a szabad savforma elkülönítése nélkül.

A (II) általános képletű kiindulási anyagokat általában végső soron 6,6-dibróm-penicillánsavból származ^5 tatjuk le a következő eljárási lépésekben:

-3191 667

1) 6béta-debrőmozással alfa-6-brómvegyüleb képzése érdekében;

2) észterezéssel hidrogenolizálható vagy in vivő hidrolizálható észter előállítására; és

3) oxidálással 1,1-dioxid képzése végett.

Általában ezeknek a lépéseknek bármilyen sorrendjét alkalmazhatjuk, bár abban az esetben, ha R^s valamely hidrolizálható észter, akkor előnyös, ha az előállítást a megadott lépések sorrendjében valósítjuk meg.

A fenti debrómozási lépést előnyösen nátrium-biszulfit hatására végezzük, ahogy ezt később megadjuk, és egy amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírtuk [Docket P. C. (Ph) 6708], amelynek a címe „Eljárás dibróm-penicillánsavϊ és származékai debrómozására”, Az 1,1-dioxidációt kényelmesen úgy végezzük, hogy legalább két egyenértéknyi persavat (előnyösen m-klórperbenzoesavat) használunk a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így etil-acetátban, 0—50 °C-on. Az észtercsopórtot könnyen bevihetjük a penicillin-kémiában jól ismert módszerek segítségével (például a 4 234 579, a 4 287 181 és a 4 348 264 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban megadott módon).

Számos (IV) általános képletnek megfelelő vegyület, így általában azok, amelyekben R¹ hidrogénatom, in vitro baktériumellenes hatást mutatnak. Az ilyen hatást a legkisebb gátlókoncentráció (MIC) mérésével határozzuk meg és mcg/ml-ben adjuk meg különböző , mikroorganizmusokkal szemben. A legkisebb gátlókoncentrációt az International Collaborative Study on Aníibiotic Sensitivity Testing által ajánlott módszerrel lehet mérni (Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav., Supp. 217., Section B: 64-68. (1971.]), amelynél agy .-szív infúziós (BHI) táptalajt és inokulumokat ismétlő eszközt használunk. Éjszakán át szaporító csöveket 100-szorosra hígítunk szabványos inokulumként való használatra (körülbelül 20 000 - 10 000 sejtet helyezünk a táptalaj felületére; 20 ml BHI táptalaj/korong). Tizenkettő 2-szeres hígítású vizsgálandó vegyületet alkalmazunk, a vizsgálandó hatóanyag kezdeti koncentrációja 200 mcg/ml. Egyes kolóniákat nem veszünk figyelembe a lapok értékelésénél, amelyet 18 órás 37 °C-on való állás után végzünk. A vizsgált organizmus érzékenységét (MIC) a vegyűletnek az a legkisebb koncentrációja jelenti, amelynél a szaporodás teljes gátlása megy végbe szabad szemmel való megítélés szerint.

Az in vitro baktériumellenes hatású (IV) általános képletű vegyületek így felhasználhatók ipari mikrobaellenes anyagokként, például vízkezelésre, iszapképződés visszaszorítására, festéktartósításra és fatartósításra, valamint helyi alkalmazásra fertőtlenítő szerként. Abban az esetben, ha ezeket a vegyületeket helyileg alkalmazzuk, gyakran előnyös és kényelmes, ha a hatóanyagot valamely nem-toxikus vivőanyaggal, így növényi vagy ásványi olajjal, vagy lágyító krémmel elegyítjük. Hasonló módon a hatóanyagot feloldhatjuk vagy diszpergálhatjuk folyékony hígítóanyagokban vagy oldószerekben, így vízben, alkanolokban, glikolokban vagy ezek elegyeiben. A legtöbb esetben megfelelő, ha a hatóanyagot 0,1—10 súlyszázalék mennyiségben dolgozzuk be a készítménybe annak teljes súlyára számítva.

A (IV) általános képletű vegyületek még értékesebbek mikróbás béta-laktamáz inhibitorokként. Ennél a mechanizmusnál ezek a hatóanyagok növelik a béta-Iaktám4 antibiotikum (penicillin és cefalosporin) baktériumellenes hatását számos mikroorganizmussal, különösen azrkkal szemben, amelyek béta-laktarnázt termelnek. Ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy növelni tudják a béta-laktám antibiotikum hatásosságát, azoknak a kísérleteknek az alapján ítéljük meg, amelyeknél az antibiotikumnak magának és valamely (IV) általános képletű vegyűletnek (amelyben R¹ hidrogénatom) magának a MIC-értékét határozzuk meg. Ezeket a MlC-értékeket azután összehasonlítjuk olyan MIC-értékekkel, amelyiket adott antibiotikum és olyan (IV) általános képle: ű vegyület kombinációjából kaptunk, amelyben R¹ hidrogénatom. Abban az esetben, ha a kombináció baktériumellenes hatása jóval nagyobb, mint az, amely előrevárható lenne az egyedi vegyületek képességeiből, ez egyértelmű bizonyítéka a hatásnövelésnek. A kombinációk MIC-értékeinek a mérésére használt módszert B;rry és Sabeth szerzők írták le á „Manual of Clinical M crobiology” című szakkönyvben (Lenette, Spaulding ard Truant, 2nd Edition, 1974, American Society fór M crobiology).

A (W) általános képletű vegyületek növelik a bétalaktámantibiotikumok baktériumellenes hatásosságát in vivő. Ezek a vegyületek csökkentik annak az anti, biotikumnak a mennyiségét, amely szükséges az egerek megvédéséhez a baktériumok által termelt bizonyos béta-laktamáz egyébként lethalis (halálos) inokulumával szemben. Ilyen hatás meghatározásához akut kísérleti fertőzéseket létesítünk egereknél oly módon, hogy az egereket intraperitoneálisan beoltjuk a vizsgálandó orga ni’mus 5 százalékos seríésgyomorból származó mucin szabványosított kultúrájával. A fertőzés súlyosságát úgy szabványosítjuk, hogy az egereknek az organizmus lerhalis dózisát adjuk be (a lethalis dózis az organizmusnak az a legkisebb mennyisége, amely szükséges ahhoz, hegy teljesen elpusztítsa a fertőzött, nem kezelt kontroll állatokat). Az antibiotikumot különböző dózisokban p.o. vagy i.p. adjuk be a fertőzött egerek csoportjainak. A kísérlet végén az elegy hatását úgy határozzuk meg, hegy megállapítjuk a túlélő állatok számát a kezelt állatok között adott dózisnál. A hatást azoknak az állatoknak a százalékaként fejezzük ki, amelyek életben maradtak egy adott dózis esetén, vagy PD₅₀-ként számítjuk (PD_SO az a dózis, amely az állatok 50%-át megvédi a fertőzéstől).

A (IV) általános képletű vegyületek használhatóságát vé szintek meghatározásához orális vagy parenterális adagolást követően vizsgáljuk. Erre a célra a patkányok képviselik a megfelelő állatmodellt. Abban az esetben, ha in vivő hidrolizálható észtert adagolunk, akkor a vé szintet olyan vegyület esetén határozzuk meg, amelyben R¹ hidrogénatom. A vérszintet lúgítási kísérletso ozatban biopróbás-módszerrel állapítjuk meg, amelyhez mikroorganizmusként Pasturella multocida-t alkalmazunk, mivel ez különös érzékenységet mutat az alapvegyületre. s ' '

A (IV) általános képletű vegyületeknek az a képessége, hogy növelni tudják valamely béta-laktám-antibiotikum hatását béta-laktamázt termelő baktériumok ellen, alkalmassá teszi ezeket a vegyületeket béta-laktamíz-antibiotikumokkal együtt történő beadásra baktériumos fertőzésben szenvedő emlősök, különösen az ember, kezelésénél. A baktériumos fertőzések kezelése soián a (IV) általános képletű vegyületeket összekeverjük a béta-Iaktám-antíbiotikummal és a két szert egy-41

191 667 idejűleg adagoljuk. Más változatban a (IV) általános képletű vegyületet külön szerként adagolhatjuk a bétalaktám-antibiotikummal való kezelés folyamán. Bizonyos esetekben előnyös, ha a (IV) általános képletű vegyületet a béta-laktám-antibiotikummal való kezelés előtt adjuk be a betegnek.

Abban az esetben, ha valamely (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet a béta-Jaktám-antibiotikum hatásának a növelésére adagoljuk, akkor a (IV) általános képletű vegyületnek a béta-laktám-antibiotikummal való elegyét szabványos gyógyszerészeti vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel készített formában alkalmazzuk. Ilyen gyógyszerkészítmény valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, béta-laktám-antibiotikumot és egy (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet tartalmaz körülbelül 5—80 százalék mennyiségben a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag súlyából.

Abban az esetben, ha a (IV) általános képletű vegyületeket más béta-laktám-antibiotikummal kombinációban használjuk, akkor ezeket a vegyületeket orálisan, vagy parenterálisan adhatjuk be, így intramuszkulárisan, szubkután vagy intraperitoneálisan visszük be. Bár a kezelőorvos szabja meg az alkalmazandó adagot a humánkezeiésnél, a (IV) általános képletű hatóanyagok napi adagjainak az aránya a béta-laktám-antibiotikumhoz viszonyítva rendszerint 1 :3-3:1 aránytartományban van súlyban számítva. Ezenkívül, ha a (IV) általános képletű vegyületeket más béta-laktám-antibiotikummal kombinációban használjuk, akkor az egyes alkotók napi orális adagja rendszerint körülbelül 10 mg-tól körülbelül 200 mg-íg terjed testsúlykilogrammra számítva, míg a parenterális napi adag mindegyik alkotóra körülbelül 10 mg és 40 mg között van testsúlykilogrammra vonatkoztatva. Ezeket a napi adagokat rendszerint a napra elosztva adagoljuk. Bizonyos esetekben a kezelőorvos szükség esetén a megadott adaghatárokat túl is lépheti.

A szakterületen ismeretes, hogy egyes béta-laktámvegyületek hatásosak orális vagy parenterális beadásnál, mások csupán akkor hatásosak, ha parenterális úton adjuk be azokat. Abban az esetben, ha olyan (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet használunk bétalaktám-antibiotikummal együtt (például vele keverve), amely csak parenterális beadás esetén hatásos, akkor a kombinációnak olyannak kell lennie, amely parenterálisan használható. Abban az esetben azonban, ha olyan (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet használunk egyidejűleg béta-laktám-antibiotikummal, amely orálisan vagy parenterálisan hatásos, akkor olyan kombinációk készíthetők, amelyek orális vagy parenterális beadásra egyaránt alkalmasak. Ezen túlmenően lehetőség van arra, hogy (IV) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítményeket orálisan és ugyanakkor béta-laktám-antibiotikumokat parenterálisan adjunk be, ugyanúgy lehetőség van arra is, hogy (IV) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítményeket parenterálisan és egyidejűleg béta-laktám-antibiotikumokat orálisan adjunk be.

A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk, de a találmány nem korlátozódik csupán a példákon bemutatott módszerekre. Amennyiben másként nem jelöljük, a műveleteket környezeti hőmérsékleten végezzük, a hőmérsékletértékeket Celsiusfokokban (°C) adjuk meg. Az oldatok szárítását vízmentes Na₂SO₄ felett végezzük, az oldószer lepárlását vákuumban hajtjuk végre. A pnmr (proton nuclear

..2 magnetic resonance) spektrumokat 60 MHz-nél vettük fel, amennyiben másként nem jelöljük. A DMF, TEA, THF és DMSO rövidítések sorban N,N-dimetil-formimid, trietil-amin, tetrahidrofurán és dimetil-szulfoxid /együleteket jelentenek.

1. példa

Benzil-6alfa-(benzil-oxi-karbonil-amíno-metil)penicillanát 1,1 -dioxid

0,804 g (2,0 mmól) benzil-6alfa-bróm-penicillanát-l,llioxid 30 ml száraz THF-el készített oldatát -78 °C-ra hűtjük. Ezután 1,43 ml (4,0 mmól) 2,8 mólos éteres CH₃MgBr-t adunk 3 perc alatt az oldathoz és a keverést tovább folytatjuk 7 percig -78 °C-on és így a megfelelő óalfa-bróm-magnézium Grignard-reagenst alakítjuk ki. Ezt követően 0,57 g (2 mmól) benziI-N-(acetoxi-metil)xarbamát 5 ml száraz THF-el készített oldatát adjuk az elegyhez, majd az egészet 5 percig keveijük —78 °C-on. 4 reakcióelegyet 0,5 ml CH₃ COOH hozzáadásával kezeljük, az oldószert lepároljuk és a maradékot CHCl₃-ban ‘elvesszük, vízzel, telített nátrium-hidrogénkarbonátrldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk is bepároljuk, így 1,1 g viszkózus olajat kapunk. Az olajat 40 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 1:19 arányú etil-acetát/kloroformeleggyel végezzük és 10 ml-es frakciókat szedünk. Az 5—8. frakciót egyesítjük és bepároljuk, a kapott 0,55 g olajat az edény falának a kaparásával 10 ml éterből kikristályosítjuk. Ily módon 0,32 g terméket kapunk.

pnmr (CDCi₃/delta) TMS: 1,20 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,65 (3H, m), 4,32 (IH, s), 4,59 (IH, m), 5,07 (2H, s), 5,14 (2H, q), 5,30 (IH, br), 7,32 (10H, s).

2. példa

6alfa(Amino-metil)-penicillánsav-l ,1-dioxid

1,7 g előző példa szerint előállított cím szerinti vegyületet, 35 ml THF-et, 35 ml vizet és 1,7 g 10%-os Pd/C katalizátort elegyítünk és 3,5 -10² kPa nyomáson 1 óra hosszat hidrogénezünk. A katalizátort ezután szűréssel, a THF-et a szűrletből vákuumban való lepárlással eltávo; htjuk. A vizes réteget 30 ml etil-acetáttal mossuk és betöményítjük. Ily módon kristályos cím szerinti terméket kapunk 0,7 g mennyiségben.

pnmr (250 MHz/D₂0)DSS: 1,44 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,63 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,07 (IH, td, J = 2, 5,5 Hz),

4,31 (IH, s), 5,06 (IH, d, J = 2).

3. példa

S-[l-(Etoxi-karbonil-oxi)-etil]-6alfa-(benzil-oxikarbonil-amino-metil)-penicillanát-l, 1 -dioxid

16,8 g (0,0392 mól) 2-[l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil]6ilfabróm-penicillanát-l,l-dioxidot feloldunk 150 ml THF-ben és az oldatot —78 °C-ra hűtjük. Ezután 24,3 ml (0,0706 mól) 2,9 mólos CH₃MgBr-t adunk 5 perc alatt az oldathoz éterben oldva, így közbenső Grignard-reagenst alakítunk ki, amelyhez hozzáadjuk 8,75 g (0,0392 mól) 5

191 667 benzil-N (aeetoxi-metil)-karbamát 20 ml száraz THF-el készített oldatát. Az elegyet 30 percig —78 °C-on keverjük, utána 8,5 ml CH₃C00H-t adunk hozzá, majd bepároljuk és a maradékot 600 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 1 :19 arányú etil-acetát/kloroformeleggyel végezzük. Az első 800 ml-t elöntjük, és utána 25 ml-es frakciókat szedünk. Az 54-113. frakciók 9,9 g cint szerinti vegyületet adnak, A 71-95. frakciók szolgáltatják a legtisztább terméket 4,4 g mennyiségben.

pnmr (CDCl₃/TMS)delta (ppm): 1,30 (3H, t, J =7Hz),

1,40 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,56 (3H, d, J = 5,5), 3,71 (3H, br, m), 4,22 (2H, q, J = 7Hz), 4,32 (IH, s), 4,65 (IH, br, s), 5,10 (2H, s), 5,39 (IH, t, NH), 6,75 (IH, q, J — 5,50, 7,33 (5H,s).

4. példa

S-[l-(Etoxi-karbonil-oxi)-etil]-6alfa-(amino-etil)penicillanát-1,1-dioxid-hidroklorid g 10%-os Pd/C katalizátort feliszapolunk 30 ml vízben és 4 atmoszféra nyomáson 15 percig hidrogénezünk. A pH 9,2-ről 4,5-re csökken. Ezután 3,3 g előző példa szerint előállított cím szerinti terméket 50 ml THF-ben oldva beviszünk az elegybe és a hidrogénezést 4 atmoszféra nyomáson 15 percig folytatjuk. Ezt követően még 2 g 10 %-os Pd/C katalizátort adunk az elegyhez és a hidrogénezést további 15 percig folytatjuk. A katalizátort diatomaföldön való szűréssel elkülönítjük és 30 mi H₂O/70 ml THF eleggyel mossuk. Ezután a THF-et lepárlással eltávolítjuk a szűrletből és mosófolyadékból. A vizes maradékot 75 ml etil-acetáttal elegyítjük, a pH-t,

6,2-ről 8,0-ra növeljük 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal és a szerves réteget elkülönítjük. A szerves réteghez ezután 50 ml friss vizet adunk, a pH-t 4,0-ra állítjuk be, 0,5 n HCl-oldattaí. A vizes réteget elkülönítjük és fagyasztva szárítjuk, így 1,05 g cím szerinti terméket kapunk.

pnmr (D-.O/DSS)delta (ppm): 1,28 (3H, t, J = 7Hz),

1.48 (311, s), 1,58 (3H, d. J = 5,5HZ), 1,60 (3H, s), 3,65 (2H, m), 4,07 (IH, m), 4,26 (2H, q, J = 7Hz), 4,78 (IH, s), 5,13 (IH, d, J = 2Hz), 6,80 (IH, q, J = = 5,5Hz).

5. példa

R-ll-(Etoxi-karbonil-oxiS-etil]-6alfafbenzil-oxikarboml-amirto-metil)-penicillanát-l,l-dioxid

10,2 g (0,0238 mól) R-[l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil]6alfa-bróm-penicillanát-l.l-dioxidot a 3. példában megadott módon reagáltatunk és a kapott terméket elkülönítjük. A nyersterméket 700 g szilikagélen kromatografáljuk, a kifejlesztést 1000 mí 1.19 arányú etil-acetát/kloroformeleggyel, az eluálást pedig 1:9 arányú etilacetát/kloroformeleggyel végezzük, és 25 ml-es frakciókat szedünk. A 101—136. frakciók 6,8 g cím szerinti terméket adnak. A 111-136, középső frakciók szolgáltatják a legtisztább terméket 3,8 g mennyiségben.

pnmr (CDCl₃/TMS)delta (ppm): 1,30 (3H t, J=7Hz), 1,38 (3H, s), 1,54 (3H, d, J = 5,5Hz), 1,56 (3H, s),3,71 (3H, br, m), 4,21 (2H, q, J = 7Hz), 4,37 (IH, s), 4,64 (IH, br, s), 5,09 (2H, s), 5,45 (IH, t, NH), 6,77 (IH, q, J = 5,5Hz), 7,30 (5H, s).

6. példa

R-\l-(Etoxi-karbo nil-oxi)-etií\-6alfa-{amino-metil)penicillanát-l,l-dioxid-hidroklorid

A 4. példaszerűit 3,8 g előző példa szerinti terméket 0,8 g cím szerinti vegyületté alakítunk.

pnmr (D₂O/DSS/delta) (ppm): 1,27 (3H, t, J = 7Hz), 1,45 (3H, s), 1,58 (3H, d, J = 5,5Hz), 1,61 (3H, s),3,64 (2H,m), 4,04 (lH,m). 4,13 (2H, q, J = 7Hz), 4,76 (IH, s), 5,12 (IH, d, J = 2Hz), 6,78 (IH, q, J = 5,5Hz).

7. példa

Pivaloil-oxi-metii-6alfa-(benzil-oxi-karboni!-aminometil)-penicillanát-l ,1 -dioxid

Az 1., 3. és 5. példában leírt módszer szerint pivaloiloxi-metil-6-alfa-bróm-penicillanát-l,l-dioxidot in situ a megfelelő Grignard-reagenssé alakítunk, és utána egyenértéknyi mennyiségű benzii-N-acetoxi-metil-karbamáttal rergáltatjuk azt egy második egyenértéknyi mennyiségű CHjMgBr vegyűlet jelenlétében és így a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.

8. példa

Pivaloil-oxi-metil-6alfa-(amino-metil)-penicillanátl, 1 -dioxid-p-toluolszulfonátsó

A módszer

1,8 g (3,53 mól) előző példa szerint előállított cím szerinti terméket hidrogénezünk 40 ml THF és 20 ml víz elegyében 1,8 g 10%-os Pd/C katalizátor felett piridin’um-p-toluolszulfonát [1,77 g (7,06 mmól) mennyiség] jelenlétében 3,5 10² kPa nyomáson 1,5 óra hosszat. A katalizátort ezután diatomaföldön való szűréssel elkülönítjük és a szűrletből a THF-et vákuumban eltávolítjuk. Ennek során 1,2 g cím szerinti termék kristályosodik ki. Op.; 214-215 °C (bomlik).

pnmr (DMSO-d₆)TMS 1,16 (9H, s), 1,32 (3H, s),

1,48 (3H, s), 2,28 (3H, s). 3,34 (2H, m), 3,82 (IH, m), 4,60 (IH, s). 5,14 (IH, d, J = 2Hz), 5,75 (2H, ABq), 7,73 (4H, ABq).

Analízis: C_lsH₂₄O₇N₂S C₇H₇SO₃H képletre számított: C 48,16; H 5,88; N5,ll%; talílt: C 48,31; H6.ll; N5,08%.

B módszer

5,28 g (10,35 mól) előző példa szerint kapott termékei 70 ml THF-ben oldva hozzáadunk 2,5 g 10%-os Pd/C katalizátoriszaphoz, amelyet előhidrogéneztünk 70 ml vízben. Az elegyet 30 percig hidrogénezünk 3,5 · 10² kPa nyomáson, majd a katalizátort elkülönítjük, és 2,16 g ρ-toluolszulfonsavat adunk 5 ml vízben a szűrlethez, az azonosított cím szerinti vegyületet pedig szűréssel kinyerjük. így 4,08 g terméket kapynk 71,9 %-os kitermeléssel.

-6ί

191 6->7

9. példa

6alfa-Bróm-penicillinsav-l,l-dioxid

117,3 g (0,3 mól) 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid 600 ml víz és 400 ml etil-acetát elegyéhez részletekben hozzáadunk 75,6 g (0,9 mól) NaHCO₃-at és utána 37,5 g (0,36 mól) NaHSO₃-at keverés közben. Az elegyet 1 óra hosszat keveijük, utána a pH-t 3,7-ről 1,5-re csökkentjük tömény hidrogénkloriddal. A vizes réteget elkülönítjük és 400 ml friss etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 72 g szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk 76,7%-os hozammal. Op.: 136-137 °C.

pnmr (D₂O-NaHCO₃) delta: 1,48 (s, CH₃), 1,62 (s, CH₃), 4,28 (s, C-3-H), 5,12 (d. J = l,7, C-ó-H), 5,37 (d, J =1,7 C-5-H).

10. példa

Benzib6alfa-bróm-penicillanát-l,l-dioxid

24,3 g (0,0779 mól) előző példában előállított cím szerinti termékhez 75 ml DMF-ben hozzáadunk 7,87 g (0,0779 mól) TEA-t és 13,32 g (0,0779 mól) benzilbromidot. Az elegyet 16 óra hosszat keveqük, utána 250 ml vízbe öntjük és 2X200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített NaHCO₃oldattal, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, a maradékot pedig etilacetát/hexánelegyből kikristályosítjuk, ily módon 28,8 g terméket· kapunk 92%-os kitermeléssel. Op.: 72—74 °C.

pnmr (CDCljdelta) (ppm): 1,27 (s, CHJ, 1,53 (s, CHJ, 4,53 (s. C-3H), 4,8 (d, J = 1,7, C-ó-H), 5,27 (d, J = 1.7, C · 5-H), 5,3 (d, CHJ, 7,5 (s, C₆HJ.

1I. példa

6alfa-bróm-penicillánsav g (0,1388 mól) 6,6-dibróm-penicillánsavat feloldunk 400 ml víz és 200 ml etil-acetát elegyében. Az oldathoz részletekben hozzáadunk 34,9 g (0,4166 mól) NaHCO₃-at, eközben gáz fejlődik, majd hozzáadunk

17,3 g (0,167 mól) NaHSO₃-at szintén adagonként. Az elegyet 15 percig keverjük, a pH-t pedig 6,6-ról 1,8-ra csökkentjük 6 n hidrogénklorid-oldat adagolásával. A vizes réteget elkülönítjük és 2X200 ml etil-acetáttal extraliáijuk. A szerves rétegeket egyesítjük, 200 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 6alfa-brómpenicillánsavat kapunk olaj alakjában, amely azonos az ismert termékkel.

12. példa

R- és S-\l-(Etoxi-karbonil-oxi)-etU}-6alfa-brómpetiicillanát-l ,1 -dioxid g 6alfa-bróm-penicillánsavat feloldunk 500 ml CH₂Cl₂-ben és az oldatot 200 ml vízzel hígítjuk. Ezután

9,3 g NaHCO₃-at, majd 37,6 g tetrabutil-anunóniumhidrogénszulfátot adunk az oldathoz adagonként és a pH-t 2 n nátriumhidroxid-oldattal 7,5-8,0 értéken tartjuk. A szerves réteget elkülönítjük, telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon

57.8 g tetrabutil-ammónium-őalfá-'-bróm-penicilianátot kapunk olaj alakjában.

Az olajat és 25,3 g alfaklór-dietil-karbonátot feloldunk 500 ml acetonban és az oldatot sötétben keverjük nitrogéngáz légkörben 36 óra hosszát. A reakcióelegyet bepároljuk, ékkor szintén olajat kapunk, amelyet 1 kg szilikagélen kromatografálunk, az eíuálást 1 :4 irányú hexán,'kloioformeleggyel végezzük és 20 ml-es frakciókat szedünk. A 33-100. frakciókat egyesítjük ís bepároljuk, így 41 g nyers l-(etoxi-karbonil-oxi)-etilíalfa-bróm-penicillanátot kapunk olajként.

Ez utóbbi terméket és 30 g m-klór-benzoesavat feleszünk 500 ml etil-acetáttal és nitrogéngáz légkörben ?0 óra hosszat keveqük, egymás után 3X50 ml telített NaHS0₃-oldattal, 3X100 ml telített NalíCO₃-oldattal cs 1X100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1 kg friss szilikagélen kromatografáljuk, a kifejlesztést 3 liter 1 :1 i rányú hexán/kloroformeleggyel, az eíuálást pedig kloroformmal végezzük és 25 ml-es frakciókat szedünk.

A 81-160. frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így

15.8 g fehér színű habot kapunk, amely 50 ml éter 1 ozzáadására és az edény falának a kaparására kikristílyosodik, így 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk F-sztereokémiai szerkezettel. Op.: 140-142 °C.

Vékonyrétegkromatogramm (1 ;9 etil-acetát: CHClj; Ff = 0,65.

pnmr (CDC1JTMS) delta (ppm): 1,27 (3H, t, J = = 7Hz), 1,46 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,58 (3H, d, J = = 5,5Hz), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 4,35 (IH, s), 4,65 (. H, d, J = 2Hz), 6,67 (IH, q, J = 5,5Hz).

Analízis: C₁₃H₁₈O₈NSBr képletre s?ámított: C 36,45; H4,23; N3,27%; talált: C 36,47; H 4,30; N3,31%. .

A polárosabb 161-200. frakciókat egyesítjük és bepcroljuk, így 4,1 g második habot kapunk, amely 50 ml éter és az edény fala kaparásának hatására kikristályosodik, így 2,8 g <jím szerinti vegyületet kapunk R-sztereoktmiai szerkezettel. Op.: 114-114,5 °C.

Vékonyrétegkromatogramm (1 :9 etil-acetát/kloroforra); Rf = 0,55.

pnmr (CDC1JTMS) delta (ppm): 1,32 (3H, t, J = = /Hz), 1,45 (3H, s), 1,59 (3H, d, J = 5,5Hz), 1,62(3H, s) 4,21 (2H, q, J = 7Hz), 4,41 (IH, s), 4,63 (IH, d,J = = ZHz), 5,11 (IH, d, J = 2Hz), 6,77 (IH, q, J = 5,5Hz).

Analízis: C₁₃H₁₈O₈NSBr képletre számított: C 36,45; H4,23; N3,27%; taiílt: C 36,48; H4,26; N3,28%.

13. példa

Pivaloiboxi-metil-óalfa-bróm-penicillanát g (0,032 mól) 6alfa-bróm-penicillánsavat feloldunk 100 ml CH₂Cl₂-ben, az oldathoz hozzáadunk 30 ml vizet, és a pH-t 8,3-ra állítjuk be 2 n nátriumhidroxid-oldattal. Ezután 10,86 (0,032 mól) tetrabutilam nónium-hidrogén-szulfátot adunk adagonként az oldithoz és a pH-t 2 n nátriumhidroxid-oldattal 8,0 érti ken tartjuk. A szerves réteget elkülönítjük, szárítjuk 7

191 667 és betöményítjük, így tetrabutil-ammóniumsó'közbenső terméket kapunk olaj alakjában. Az olajat feloldjuk 100 ml acetonban, 5,11 ml (0,035 mól) klórmetilpivalátot adunk hozzá és az elegyet 20 óra hosszat keverjük nitrogéngáz légkörben, majd bepároljuk. A maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást kloroformmal végezzük és 25 ml-es frakciókat szedünk. A 7—13. frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos maradék alakjában 3,5 g mennyiségben.

pnmr (CDC1₃/TMS) delta (ppm): 1,23 (9H, s), 1,43 (3H, s), 1,57 (3H, s), 4,43 (ÍH, s), 4,68 (IH, d,J = 2Hz), 5,14 (ÍH, d, J = 2Hz), 5,83 (2H, q).

14. példa

Pivaloil-oxi-metil-6alfa-bróm-penicillanát-l, 1 -dioxid

A) módszer í

4,1 g előző példa szerint előállított terméket és 3 g m-klór-perbenzoesavat 50 ml etil-acetátban adunk és az elegyet nitrogéngáz légkörben 20 óra hosszat keverjük, egymás után 3X5 ml telített NaHSO₃-oldattal, 3X10 ml telített NaHC0₃-oldattal és 1X10 ml telített konyhasóoldattal mossuk, és bepároljük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Bj módszer g (0,096 mól) 6alfa-bróm-penicillánsav-l,l-dioxidot 100 ml DMF-ben oldunk. Az oldathoz ezután hozzáadunk 9,68 g (0,096 mól) trietil-amint és 14,57 g (0,096 mól) klórmetilpivalátot és az elegyet 1 napig keverjük, utána 400 ml vízzel és 140 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a pH-t 3,4-ről 1,5-re csökkentjük híg HCI hozzáadásával. A vizes réteget 2X140 ml friss etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, 100 ml telített NaHC0₃oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml telített konyhasóoldattal mossuk és bepároljuk. A maradék olajat hexánnal eldörzsöljük, CH₂Cl₂-ben felvesszük és újból bepároljuk, így 10,5 g szilárd cím szerinti terméket kapunk. Op.: 94—97 °C.

pnmr (CDC1₃/TMS) delta (ppm): 1,25 (s, 9H), 1,45 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,57 (s, IH), 4,85 (d, IH, J = = 1,7Hz), 5,3 (d, IH, J = 1,7Hz), 6,0 (q, 2H).

Claims (7)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (1) általános képletű 6a-(amino-metil)penicillánsav-l,l-dioxid-származékok - a képletben

   5 R⁵ hidrogénatomot, fenil-(l—4 szénatomos)alkil-, (1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-(l— 4 szénatomos) alkoxi- vagy (1-4 szénatomos) alkil-karbonil-oxi-(l—4 szénatomos) alkil-csoportot és

   R. benzil-oxi-karbonil-csoportot vagy hidrogénatomot

   10 jelent — és azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (11) általános képletű vegyületet 2 mólegyenértéknyi metilmagnézium-bromiddal és utána 1 mólegyenértéknyi ben15 zil-N-(acetoxi-metil)-karbamáttal reagáltatunk —50 °C és —100 °C közötti hőmérsékleten éteres oldószerben, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében

   R benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent,.

   20 kívánt esetben hidrogenolízisnek vetjük alá, és a keletkező R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,

   25 hogy olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelyben

   R⁵ jelentése benzil-, -CHR²OCOR³ vagy —CHR²OCOOR³ képletű csoport, amelyekben R² hidrogénatom vagy metilcsoport és

   30 R³ 1-4 szénatomos alkilcsoport.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (H) általános képletű'kiindulási vegyületet használunk, amelyben R⁵ benzilcsoport.
4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 35 hogy olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelyben R⁵ pivaloil-oxi-metil-csoport.
5. 5. A 2. szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános gépiét ű kiindulási vegyületet használunk, amelyben R⁵, R- vagy S-l-(2-etoxi-karbonil-oxi)etil40 cíoport.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelyben R⁵, R-sztereokémiai szerkezetű,
7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 45 hogy olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelyben R⁵, S-sztereokémiai szerkezetű.