JP2021533114A - 複素環式化合物及び細菌感染の予防又は治療へのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、H、(CH2)mCN、(CH2)mC(= O)NR2R3、(CH2)mC(= O)NR4NR2R3、(CH2)mC(= O)NR2OR3、(CH2)nOR2、(CH2)nNR2R3、(CH2)nNR4C(= NR4)N(R4)2、(CH2)mC(= NOZ4)NZ1Z2、N、O又はSから成る群から独立して選択された1又は4個のヘテロ原子を含む(CH2)n−(5〜6員)ヘテロアリールから成る群から選択され;
mは、0〜6の整数であり;
nは、1〜6の整数であり;
R2及びR3は、同一であっても又は異なっていても良く、H、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル、(C3−C11)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、N、O又はSから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含む(4〜6員)へテロシクリル、N、O又はSから成る群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む(5〜10員)へテロアリール、C(=O)(C1−C6)アルキル、N、O又はSから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含むC(=O)(4〜6員)へテロシクリルから成る群から選択されるか、又はそれらが結合される窒素原子と一緒に、N、O又はSから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含む(4〜6員)へテロシクリルを形成し;ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは1又は2以上のR5により任意に置換され;
R4は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、H及び1又は2以上のR5により任意に置換された直鎖又は分岐(C1−C6)アルキルから成る群から独立して選択され;
R5は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、OH、O(C1−C6)アルキル、NH2、NH(C1−C6)アルキル、N[(C1−C6)アルキル]2、C(=O)NH2、C(=O)NH(C1−C6)アルキル、C(=O)N[(C1−C6)アルキル]2から成る群から選択され;
Y1は、SO3H、CHFC(=O)Y2及びCF2C(=O)Y2、SO3(C1−C6)アルキル−C(=O)O(C1−C6)アルキルから成る群から選択され;
Y2は、OH、直鎖又は分岐のO(C1−C6)アルキル、O(C3−C11)シクロアルキル、N、O及びSから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含むO−(4〜6員)へテロシクリル、NY3Y4から成る群から選択され;、ここで前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは1又は2以上のY5により任意に置換され;
Y3及びY4は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル、直鎖又は分岐O(C1−C6)アルキル、(C3−C11)シクロアルキル、N、O又はSから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含む(4〜6員)へテロシクリルから成る群から選択されるか、又はそれらが結合される窒素原子と一緒に、N、O又はSから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含む(4〜6員)へテロシクリルを形成し;ここで前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、1又は2以上のY5により任意に置換され;
Y5は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、直鎖又は分岐O(C1−C6)アルキル、直鎖又は分岐O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル;及びO(C3−C6)シクロアルキルから成る群から選択され;
X1=X2は、N=CX4、CX3=N、CX3=CX4、CX3=CA1 及び CA1=CX4から成る群から選択され;
A1は、H、ハロゲン、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル、(CH2)m−C(=O)NA2A3、(CH2)n−NA2A3、(CH2)m−フェニル、N、O及びSから成る群から独立して選択された1〜5個のヘテロ原子を含む(C−H2)m−(5〜6員)へテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アルキルは、1又は2以上のOH、CN及び/又はハロゲンにより任意に置換され、そして前記フェニル及びヘテロアリールは、1又は2以上のハロゲン、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル、直鎖又は分岐(C1−C6)アルコキシ、CF3により任意に置換され;
A2及びA3は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、H、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル、直鎖又は分岐O−(C1−C6)アルキルから成る群から選択され;
X3及びX4は、同一であっても又は異なっていても良く、(CH2)m−C(=O)NX6X7、(CH2)m−C(=O)NX6OX7、(CH2)m−C(=O)NX6NX7X8、(CH2)m−C(=NOX6)X7、(CH2)m−C(=NX6)NHX7、(CH2)n−NX6X7、(CH2)n−NX6C(=O)X7、(CH2)n−NX6C(=O)NX7X8、(CH2)n−NX6S(=O)2NX7X8、(CH2)n−NX6S(=O)2X7、(CH2)n−NHC(=NX6)NHX7、(CH2)n−NHC(=NX6)X7、(CH2)n−OX5、(CH2)m−S(=O)2NX6X7、(CH2)m−(C3−C6)シクロアルキル、(CH2)m−フェニル、(CH2)m−(N、O、Sから成る群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール)、(CH2)m−(N、O、Sから成る群から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクルル)から成る群から選択され、ここで前記シクロアルキルはハロゲンにより任意に置換され、そして前記フェニル及びヘテロアリールは少なくとも1又は2以上のZ3により置換され、そして前記へテロシクリルはZ3により任意に置換され;
X5は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル、直鎖又は分岐(C2−C6)アルキル−NZ1Z2、直鎖又は分岐(C2−C6)アルキル−NH−C(= NZ1)NHZ2、直鎖又は分岐(C2−C6)アルキル −NH−C(= NZ1)H、直鎖又は分岐(C2−C6)アルキル−NZ1C(= O)Z2、直鎖又は分岐(C2−C6)アルキル−OZ1、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル−C(= NZ1)NHZ2、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル−CONZ1Z2、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル −COOZ1、(CH2)m−アリール、(CH2)m−(N、O、Sから成る群から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクルル)、(CH2)m−(N、O、Sから成る群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール)から成る群から選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、1又は2以上のハロゲン又はZ5により任意に置換され;
X6、X7及びX8は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、H、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C7−C11)アラルキル、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル−Z3、(C6−C10)アリール−Z3、(C7−V11)アリールアルキル−Z3、(CH2)m−(N、O、Sから成る群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール)、(CH2)m−(N、O、Sから成る群から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクリル)から成る群から選択されるか、又はそれらが結合される窒素原子と一緒に、N、O又はSから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクリルを形成し、ここで前記へテロアリール及びヘテロシクリルはZ3により任意に置換され;
Z1及びZ2は、それぞれ同一であっても又は異なっても良く、H、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキルから成る群から選択され、ここで前記アルキルは1又は2以上のハロゲン又はZ5により任意に置換され;
Z3は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、(CH2)m−(C6−C10)アリール−Z4、(CH2)m−(N、O、Sから成る群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール)、(CH2)m−(N、O、Sから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクリル)−Z4、(CH2)n−OZ1、OZ5、(CH2)m−NZ1Z2、(CH2)m−C(=O)NZ1Z2、(CH2)m−NZ1C(=O)Z2、(CH2)m−NHC(=NH)Z1、(CH2)m−NHC(=NH)NHZ1から成る群から選択され;
Z4は、それぞれ同一であっても又は異なっても良く、H、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキルから成る群から選択され、ここで前記アルキルは1又は2以上のハロゲン又はZ5により任意に置換され;
Z5は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、H、(CH2)p−OH、(CH2)p−NH2、(CH2)p−CONH2、(CH2)p−NHC(=NH)NH2から成る群から選択され、ここでpは2、3、4、5又は6から選択された整数であり;
・複素環内に存在する任意の硫黄原子は、酸化され、S=O基又はS(O)2基を形成でき;
・複素環内に存在するか、又は三置換され、第三級アミノ基を形成する基内に存在する任意の窒素原子は、メチル基によりさらに四級化され得;
但し、X3又はX4の1つが(CH2)m−C(=O)NX6X7、(CH2)m−C(=O)NX6OX7 又は(CH2)n−NX6X7を表す場合、X6又はX7の少なくとも1つがH、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C7−C11)アラルキル 又は(C1−C6)アルキル−ピリジルとは異なる〕で表される化合物、及びそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、又はそれらの医薬的に許容できる塩を提供する。
R1は、H、CN、C(=O)NR2R3、 C(=O)NHNHR2、C(=O)NHOR2、CH2OR2、CH2NHR2、CH2NR4C(=NR4)N(R4)2、C(=NOZ4)NZ1Z2、CH2−(N、O、Sから成る群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール)から成る群から選択され;
R2及びR3は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、H、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル、N、O又はSから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含む(4〜6員)へテロシクリル、C(=NOZ4)NZ1Z2、C(=O)(N、O、Sから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクリル)から成る群から選択され;
R4は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、H、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキルから成る群から独立して選択され、ここで前記アルキルは1又は2以上のR5により任意に置換され;
R5は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、OH、O(直鎖又は分岐−C1−C6)アルキル、NH2、NH(直鎖又は分岐C1−C6)アルキル、N[(直鎖又は分岐C1−C6) アルキル]2、C(=O)NH2、 C(=O)NH(直鎖又は分岐C1−C6) アルキル、C(=O)N[直鎖又は分岐[(C1−C6)アルキル] 2から成る群から選択され;
Y2は、OH、O(C1−C6)アルキル直鎖又は分岐, N、O又はSから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含むO−(4〜6員)ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記アルキル、ヘテロシクリルは、1又は2以上のY5により任意に置換され、
Y5は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、直鎖又は分岐 (C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、直鎖又は分岐O(C1−C6) アルキル、直鎖又は分岐O(C1−C6) アルキル−O(C1−C6) アルキル、直鎖又は分岐(C1−C6アルキル−O(C1−C6) アルキル; 及びO(C3−C6) シクロアルキルから成る群から選択され、
X1=X2は、N = CX4、CX3 = CX4、CX3 = CA1、CA1 = CX4から成る群から選択される。
X4は、(CH2)mC(O)−NH−(C1−C3)アルキル−NH2、(CH2)n−NH−C(= NH)−NH2又は(CH2)mC(O)−NH−(C1−C3)アルキル −NH−C(= NH)−NH2であり;
Y1は、上記式(I)の化合物について定義された通りである]で表される化合物に関する。
Y10は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、C(= O)(C1−C6)−アルキル又はC(= O)(C3−C6)−シクロアルキルを表し;
Y9は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、O(C1−C6)−アルキル又はO(C3−C6)−シクロアルキルを表す。
−本発明の医薬組成物、及び
−1又は2以上の抗菌剤、好ましくはべータ−ラクタム、
を含むキットも提供する。
−少なくとも、本発明の式(I)又は(I*)の化合物を含む医薬組成物;及び
−セフタジジムを含む医薬組成物、
を含むキットにも関する。
−細菌感染、又は細菌感染に関連する1又は2以上の症状を軽減するか又は排除するために、又は
−細菌感染、又は細菌感染に関連する1又は2以上の症状の進行を遅延するために、又は
−細菌感染、又は細菌感染に関連する1又は2以上の症状の重症度を軽減するために、又は
−細菌感染の臨床症状を抑制するために、又は
−細菌感染により引起される有害な症状の発現を抑制するために。
本明細書で使用される略語又は記号は、以下を含む:
ACHN:1,1‘−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)
ACN:アセトニトリル
AcOH:酢酸
Bn:ベンジル
Boc:tert-ブトキシカルボニル
Boc2O:tert−ブトキシカルボニル無水物
BocON:[2−(tert−ブトキシカルボニルオキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル]
bs:広いシングレット
Burgess試薬:メチルN−(トリエチルアンモニオスルホニル)カルバメート
CFU:コロニー形成単位
CLSI:臨床検査標準協会
d:ダブレット
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DCM:ジクロロメタン
dd:ダブルダブレット
ddd:ダブルダブルダブレット
ddt:ダブルダブルトリプレット
dq:ダブルカルテット
dt:ダブルトリプレット
DTAD:ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
Dess−Martin ピリオディナン:1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3−(1H)−オン
DHP:3,4−ジヒドロ−2H−ピラン
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA:N、N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N、N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOAc:酢酸エチル
Et2O:ジエチルエーテル
h:時間
HATU:1− [ビス(ジメチルアミノ)メチレン] −1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
m:マルチプレット
min:分
MeOH:メタノール
MeONa:ナトリウムメトキシド
MIC:最小阻害濃度
MS:質量分析
MsCl:メタンスルホニルクロリド
NBS:N−ブロモスクシンイミド
NMR:核磁気共鳴分光法
Ns:ノシル、ニトロベンゼンスルホニル
Pd(Ph3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PG:保護基
PhSH:チオフェノール
PMe3:トリメチルホスフィン
PPh3:トリフェニルホスフィン
Ppm:100万分の1
q:カルテット
rt:室温
s:シングレット
SEM:[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル
t:トリプレット
TBAF:テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TBDMSCl:tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TBDMSOTf:トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリルエステル
TBSOTf:トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
tBuOK:カリウムtert−ブトキシド
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
THP:テトラヒドロピラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
TMSI:ヨードトリメチルシラン
中間体(1a)(国際公開第2017109025号、4.86g、19mモル)を、DCM(38ml)に溶解した。TEA(5.87 mL、42 mモル)、TBDMSCl(3.15 g、21 mモル)及びDMAP(触媒量)を添加した。その混合物をrtで一晩、攪拌した。出発材料は完全には消費されなかったので、TBDMSCI(1.14g、7.5mモル)を添加し、そしてその混合物を、rtで一晩、攪拌した。その混合物を、DCMにより希釈し、そして水及びブラインにより洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM/アセトン:10/0〜8/2)により精製し、中間体(1b)(5.45g、14.8mモル、78%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 371. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.18 (s, 3H), 0.20 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 3.05−3.35 (m, 1H), 4.00−4.35 (m, 1H), 4.45 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.80−5.05 (m, 2H), 8.70 (s, 1H)。
−78℃で、ヘキサン中、1.6MのnBuLiの溶液(16.5ml、26mモル)を、THF(100ml)中、中間体(1b)(4.9g、13mモル)の溶液に添加した。30分後、CO2ガスを、−78℃で5分間、混合物にバブリングした。混合物をrtで45分間、温め、そして次に、濃縮し、組成物を、精製しないで、次の工程に使用した。MS m/z ([M+H]+) 415。
rtで、アセトン(85ml)中、中間体(1c)(13 mモル)、K2CO3(2.76 g、20 mモル)及びMe2SO4(1.88 mL、20 mモル)の溶液を、18時間、攪拌した。転換は完全でないので、Me2SO4(1.88ml、20mモル)を添加し、そしてその混合物を、さらに18時間、攪拌した。その混合物を、TEA(5.8ml42mモル)の添加により急冷し、そして次に、rtで30分間、攪拌した。その混合物を、AcOEtにより希釈し、そしてH2O及びブラインにより洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィイー(DCM/アセトン:10/0〜8/2)により精製し、中間体(1d)(3.75mモル、2つの工程で68%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 429。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ (ppm) 0.19 (s, 3H), 0.22 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 3.00−3.20 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.11−4.41 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 1.8, 17.1 Hz, 1H), 4.85−5.05 (m, 2H)。
rtで、THF(8.7ml、8.7mモル)中、1MのTBAFの溶液を、THF(44ml)中、中間体(1d)(3.75g、8.7mモル)の溶液に添加した。30分後、その混合物を、AcOEにより希釈し、そしてH2O及びブラインにより洗浄した。有機層をNa2SO 4上で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(DCM /アセトン:10 / 0〜5 / 5)により精製して、中間体(1e)(2.2g、7.0mモル、80%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 315. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.48 (s, 9H), 3.74−3.90 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.59 (dd, J = 1.3, 17.2 Hz, 1H), 4.78−4.88 (m, 1H), 4.96−5.05 (m, 1H)。
0℃で、DTAO(2.09g、9.1mモル)を、トルエン(70ml)中、中間体(1e)(2.2 g、7.0 mモル)、N−アリルオキシ−2−ニトロ-ベンゼンスルホンアミド(2.35 g、9.1 mモル)及びPPh3(2.38 g、9.1 mモル)の溶液に少しずつ添加した。その混合物を、rtで2時間30分間、攪拌し、そして次に、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュククロマトグラフィー(DCM/アセトン:10/0〜7/3)により大まかに精製し、中間体(1f)を得、これを、さらに精製しないで、次の工程に使用した。MS m/z ([M+H]+) 555。
0℃で、K2CO3(7.25g、52.5mモル)及びチオフェノール(3.5gml、35.0mモル)を、ACN(70ml)中、中間体(1f)(7.0mモル)の溶液に添加した。rtでの3.5時間後、混合物をセライト上で濾過し、これをACN及びDCMにより洗浄した。濾液を濃縮し、そして残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/アセトン:10/0〜7/3)により精製し、中間体(1g)(1.62g、4.4mモル、2つの工程で62%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 370. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.48 (s, 9H), 3.57−3.79 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.00−4.05 (m, 1H), 4.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39−4.45 (m, 1H), 4.51−4.64 (m, 1H), 4.73−4.92 (m, 1H), 5.24 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 1.5 17.3 Hz, 1H), 5.93 (ddt, J = 5.9, 10.3, 17.3 Hz, 1H)。
0℃で、ジホスゲン(0.37ml、3.0mモル)を、DCM(44ml)中、中間体(1g)(1.62g、4.4mモル)及びTEA(0.92ml、6.6mモル)の溶液に添加した。その混合物を、0℃で45分間、攪拌し、次に、DCM(22ml)中、MeSO3H(4.27ml、65.8mモル)の溶液を、添加した。0℃で1時間後、TEA(12.23ml、87.8mモル)を添加し、そしてその混合物をrtで10分間、攪拌した。アゾート下での部分濃縮の後、混合物をDCMにより希釈し、そしてH2O及びブラインにより洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM/アセトン:10/0〜8/2)により精製し、中間体(1h)(777mg、2.6mモル、60%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 296. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.26 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 2.9, 11.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.37−4.53 (m, 3H), 4.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.29−5.40 (m, 2H), 6.00 (dddd, J = 6.0, 6.7, 10.3, 17.1 Hz, 1H)。
0℃で、1NのLiOH(2.6ml、2.6mモル)を、THF(26ml)及び水(13ml)の混合物中、中間体(1h)(775mg、1.6mモル)の溶液に添加した。その混合物を、0℃で攪拌した。40分後、出発材料が残存し、そして補足の1NのLiOH(0.26ml、0.26mモル)を添加した。その混合物を、中間体(1h)の完全な消費まで、さらに、0℃で15分間、攪拌した。0℃で、その混合物を、1NのHCl(2.88ml、2.88mモル)の添加により急冷し、AcOEtにより希釈し、そしてH2O及びブラインにより洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、中間体(1i)(639mg、2.27mモル、87%)を得、これを、さらに精製しないで、次の工程に使用した。MS m/z ([M+H]+) 282。
DIPEA(0.23mL、1.33mモル)及びHATU(243mg、0.64mモル)を、DCM(5mL)中、中間体(1i)(150mg、0.53mモル)の溶液に添加した。10分後、tert−ブチルN−(2−アミノエチル)カルバメート(128mg、0.80mモル)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、H 2 O及びブラインで洗浄した。 有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM /アセトン:10 / 0〜7 / 3)によって2回精製して、中間体(1j)(52mg、0.123mモル)を得た。 MS m / z([M−H]−)422。
AcOH(14μL、0.24 mモル)及びPd(PPh3)4(71 mg、0.06 mモル)を、無水DCM(1.2 mL)中、中間体(1j)(52 mg、0.12 mモル)の溶液に連続して添加した。 混合物を室温で2時間撹拌した。 次に、ピリジン(1.2mL)及び三酸化硫黄ピリジン複合体(97mg、0.61mモル)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。不均一な混合物をDCMで希釈し、固体を濾別した。 濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM /アセトン:10 / 0〜0 / 10)によって精製して、中間体(1k)(22mg、0.028mモル、24%)を得た。 MS m / z([M−H]−)462。
0℃で、TFA(0.1mL)を、DCM(0.13mL)中、中間体(1k)(22mg、0.028mモル)の溶液に添加した。 混合物を0℃で30分間撹拌した。 0℃で、Et 2 Oを添加し、沈殿物を得、上澄みを除去した(操作は3回行った)。 残渣をACNで2回粉砕し、毎回上澄みを除去した。 沈殿物をPTFE膜で濾過し、真空下で乾燥した。粗生成物を、C18(水/ ACN 99 / 1〜70/30)でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。 所望の化合物を含む画分を合わせ、窒素流下で部分的に濃縮し、ACNを除去し、凍結及び凍結乾燥し、実施例1(6mg、0.016mモル、60%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 364. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ (ppm) 3.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.68−3.84 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 3.0, 11.7Hz, 1H), 4.58 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, D2O): フッ素なし。
−78℃で、ヘキサン中、1.6MのnBuLiの溶液(2.16ml、5.6mモル)を、THF(27ml)中、中間体(1b)(2.0g、5.4mモル)の溶液に添加した。その混合物を、−78℃で30分間、攪拌し、その後、THF(3ml)中、DMF(0.42ml、5.4mモル)の溶液を添加した。その混合物を、−78℃で10分間、攪拌した。温度を1時間、0℃で上昇せしめた。反応を、NH4Cl溶液の添加により急冷し、AcOEtにより希釈し、H2O及びブラインにより洗浄した。有機層をNa2SO 4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を精製しないで次の工程で使用した。MS m/z ([M+H]+) 399. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.20 (s, 3H), 0.22 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 2.95−3.20 (m, 1H), 4.15−4.43 (m, 1H), 4.41 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.87−5.08 (m, 2H), 9.91 (s, 1H)。
0℃で、NaBH 4(225mg、5.94mモル)を、THF(5mL)/ MeOH(15mL)の混合物中、中間体(2a)(5.4mモル)の溶液に加えた。 混合物を室温で30分間撹拌した。 アセトン及び水を添加することにより反応を急冷した。 部分濃縮後、残渣をAcOEtで希釈し、H2O及びブラインで洗浄した。 有機層をNa2SO 4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM /アセトン:10 / 0〜5 / 5)によって精製して、中間体(2b)(1.38g、3.5mモル、2つの工程で64%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 401. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.18 (s, 3H), 0.20 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 2.74 (bs, 1H), 3.04−3.30 (m, 1H), 3.99−4.32 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 1.7, 17.0 Hz, 1H), 4.73−4.96 (m, 2H), 4.93 (s, 2H)。
DCM(12mL)中、中間体(2b)(500mg、1.25mモル)の溶液に、DHP(0.17mL、1.87mモル)及びAPTS(触媒量)を添加した。 混合物を室温で3時間撹拌し、DCMで希釈し、H 2 O及びブラインで洗浄した。 有機層をNa2SO 4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(DCM /アセトン:10 / 0〜7/3)により精製し、中間体(2c)(570mg、1.18mモル、95%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 485. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.18 (s, 3H), 0.20 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.52−1.92 (m, 6H), 3.08−3.32 (m, 1H), 3.53−3.60 (m, 1H), 3.89 (ddt, J = 2.8, 8.8, 11.4 Hz, 1H), 3.97−430 (m, 1H), 4.39 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.77−4.81 (m, 2H), 4.86−4.98 (m, 1H), 4.94 (d, J = 13.7 Hz, 1H)。
0℃で、THF(1.18mL、1.18mモル)中、1MのTBAFを、THF(6mL)中、中間体(2c)(570mg、1.18mモル)の溶液に添加した。 混合物を0℃で1時間撹拌し、AcOEtで希釈し、H 2 O及びブラインで洗浄した。 有機層をNa2SO 4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM /アセトン:10 / 0〜4/6)によって精製して、中間体(2d)(413mg、1.12mモル、95%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 371. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.49 (s, 9H), 1.51−1.90 (m, 6H), 3.57 (ddt, J = 2.9, 5.6, 9.8 Hz, 1H), 3.60−3.70 (m, 1H), 3.83−3.92 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 4.2, 13.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.74−4.86 (m, 3H), 4.89−4.96 (m, 1H), 4.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H)。
−78℃で、DCM(2.5 mL)中、Ms2O(580 mg、3.33 mモル)の溶液を、DCM(11mL)中、TEA(0.61 mL、4.44 mモル)及び中間体(2d)(410 mg、1.11 mモル)の溶液に添加した。 −78℃で45分後、DCM(2.5mL)中、NH2OAll(566mg、7.76mモル)の溶液を添加した。 混合物を−78℃で15分間撹拌した。 温度を室温で1時間上昇させた。 混合物をDCMで希釈し、H 2 O及びブラインで洗浄した。 有機層をNa2SO 4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM / AcOEt:10 / 0〜2 / 8)によって精製して、中間体(2e)(375mg、0.88mモル、80%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 426. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.49 (s, 9H), 1.51−1.92 (m, 6H), 3.45−3.65 (m, 2H), 3.88 (ddd, J = 3.1, 8.9, 11.4 Hz, 1H), 4.10−4.53 (m, 5H), 4.73−4.86 (m, 3H), 4.98 (dd, J = 6.2, 14.6 Hz, 1H), 5.21−5.26 (m, 1H), 5.29−5.36 (m, 1H), 5.94 (ddt, J = 5.9, 10.3, 17.3 Hz, 1H)。
0℃で、ジホスゲン(74μL、0.61mモル)を、DCM(9mL)中、中間体(2e)(370mg、0.87mモル)及びTEA(0.18mL、1.3mモル)の溶液に添加した。 混合物を0℃で45分間撹拌し、次にDCM(1mL)中、MeSO3H(0.85mL、13.05mモル)の溶液を添加した。 0℃で1時間後、TEA(2.4mL、17.4mモル)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。 混合物をDCMで希釈し、H 2 O及びブラインで洗浄した。 有機層をNa2SO 4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM /アセトン:10 / 0〜2 / 8)によって精製して、中間体(2f)(163mg、0.61mモル、71%)を得た。MS m/z ([M+H] +) 268. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 2.9, 11.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 16.8 Hz,1H), 4.30−4.43 (m, 2H), 4.49 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 5.22−5.27 (m, 1H), 5.30 (dq, J = 1.4, 17.2 Hz, 1H), 5.88−5.99 (m, 1H)。
アルゴン雰囲気下及び0℃で、DTAD(48 mg、0.21 mモル)を、トルエン(1.2mL)中、中間体(2f)(50 mg、0.17 mモル)、tert−ブチルN−(N−tert−ブトキシカルボニルカルバミドイル)カルバメート(54mg、0.21mモル)及びPPh3(55mg、0.21mモル)の溶液に部分的に添加した。 混合物を室温で2時間撹拌し、次に濃縮した。 残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM / AcOEt:10 / 0〜4 / 6)で精製して、中間体(2g)(40 mg、0.08 mモル、47%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 509. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.39 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 3.21 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 2.9, 11.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.8 Hz,1H), 4.35−4.48 (m, 2H), 4.52 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.26−5.38 (m, 3H), 5.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.92−6.04 (m, 1H), 9.40−9.43 (m, 2H)。
AcOH(9μL、0.16 mモル)及びPd(PPh3)4(45 mg、0.04 mモル)を、無水DCM(0.8 mL)中、中間体(2g)(40 mg、0.08 mモル)の溶液に連続して添加した。 室温で1時間30分間撹拌した後、ピリジン(0.8mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(62mg、0.39mモル)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。 不均一な混合物をDCMで希釈し、固体を濾過した。 濾液を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM /アセトン10 / 0〜0 / 10)によって精製して、微量のPOPh3を含む中間体(2h)(38mg、0.05mモル、58%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 549 及び303。
0℃で、TFA(0.15mL)を、DCM(0.15mL)中、中間体(2h)(38mg、0.05mモル)の溶液に添加した。 混合物を0℃で3時間30分撹拌した。 反応が完了しなかったので、TFA(0.15 mL)を添加し、混合物を0℃でさらに1時間30分撹拌した(操作を2回繰り返した)。 0℃で、Et 2 Oの添加により沈殿物が得られ、上澄みが除去された(操作を3回繰り返した)。 残渣をACNで粉砕し、上澄みを除去した(操作を2回繰り返した)。 沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させ、C18(水/ ACN 99 / 1〜50/50)でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。 所望の化合物を含む画分を組み合わせ、窒素流下で部分的に濃縮してACNを除去し、凍結及び凍結乾燥し、実施例2を双性イオン(2.1mg、0.006mモル、14%)として提供した。MS m/z ([M−H]−) 347. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ (ppm) 3.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 3.0, 11.6Hz, 1H), 4.50 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 5.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。 19F NMR (377 MHz, D2O): フッ素なし。
DIPEA(0.23mL、1.33mモル)及びHATU(243mg、0.64mモル)を、DCM(3.5mL)中、中間体(1i)(150mg、0.53mモル)の溶液に添加した。 10分後、tert−ブチルN− [N '−(2−アミノエチル)−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバミドイル]カルバメート(193mg、0.64mモル)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。 出発物質が完全に消費されなかったので、HATU(60 mg、0.16 mモル)を添加し、混合物をさらに40分間撹拌した。 混合物をDCMで希釈し、H 2 O及びブラインで洗浄した。 有機層をNa2SO 4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM / AcOEt:10 / 0〜7/3)及び分取TLC(DCM / AcOEt 9/1での溶出)によって2回精製し、中間体(3a)(105mg、0.160mモル)を得た。MS m/z ([M+H]+) 566。
AcOH(19 μL、0.32 mモル)及びPd(PPh3)4(92 mg、0.06 mモル)を、無水DCM(1.6 mL)中、中間体(3a)(105 mg、0.16 mモル)の溶液に連続して添加した。 混合物を室温で2時間撹拌した。 次に、ピリジン(1.6mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(127mg、0.80mモル)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。 不均一な混合物をDCMで希釈し、固体を濾過した。 濾液を濃縮し、粗製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM /アセトン10 / 0〜0 / 10)によって精製して、中間体(3b)(38mg、0.041mモル、26%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 606及び303。
0℃で、TFA(0.4mL)を、DCM(0.4mL)中、中間体(3b)(38mg、0.041mモル)の溶液に添加した。 混合物を0℃で7時間及び-20℃で18時間撹拌した。 0℃で、Et 2 Oを添加し、沈殿物を得、上澄みを除去した(操作を3回繰り返した)。 残渣をACNで2回粉砕し、毎回上澄みを除去した。 粉砕後、得られた固体をPTFE膜で濾過し、真空下で乾燥した。 粗製物をC18(水/ ACN 99 / 1〜80/20)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。 所望の化合物を含む画分を組合し、窒素流下で部分的に濃縮してACNを除去し、凍結及び凍結乾燥し、実施例3を双性イオン(2mg、0.005mモル、13%)として提供した。MS m/z ([M−H]−) 404. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ (ppm) 3.45−3.51 (m, 2H), 3.54−3.64 (m, 2H), 3.65−3.73 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 3.0, 11.7Hz, 1H), 4.58 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。19F NMR (377 MHz, D2O): フッ素なし。
アルゴン雰囲気下及び0℃で、TEA(0.15mL、1.12mモル)及びMs2O(130mg、0.75mモル)を、DCM(1.9mL)中、中間体(2f)(100mg、0.37mモル)の溶液に添加した。 混合物を0℃で1時間30分撹拌し、DCMで希釈し、H 2 O及びブラインで洗浄した。 有機層をNa2SO 4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、中間体(4a)(118 mg)を得、これを精製せずに次の工程で使用した。 MS m / z([M + H] +)346。
アルゴン雰囲気下で、NaN3(111 mg、1.71 mモル)を、DMF(1.1 mL)中、中間体(4a)(118 mg)の溶液に添加した。 混合物を60℃で1時間撹拌し、AcOEtで希釈し、H2O及びブラインで洗浄した。 有機層をNa2SO 4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、中間体(4b)(68 mg、0.23 mモル、2つの工程で63%)を得、これを精製せずに次の工程で使用した。 MS m / z([M + H] +)293。
アルゴン雰囲気下及び0℃で、THF(0.35mL、0.35mモル)中、1MのPMe3を、THF(2.4mL)中、中間体(4b)(68mg)の溶液に添加した。 混合物を0℃で45分間撹拌し、次にTHF(0.5mL)中、BOC−ON(86mg、0.35mモル)の溶液を添加した。 混合物を0℃で1時間撹拌し、次に濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM /アセトン10/0〜4/6)で精製して、中間体(4c)(51 mg、57%)を得た。 MS m / z([M + H] +)367.1H NMR(400 MHz、CDCl3):δ(ppm)1.46(s、9H)、3.21(d、J = 11.0 Hz、1H)、3.70(dd、 J = 2.9、11.0 Hz、1H)、4.33(d、J = 16.8 Hz、1H)、4.33−4.50(m、3H)、4.53(d、J = 16.8 Hz、1H)、4.57(d、J = 16.8 Hz、1H)、5.25−5.38(m、3H)、5.93−6.04(m、1H)。
AcOH(16 μL、0.27 mモル)及びPd(PPh3)4(79 mg、0.07 mモル)を、無水DCM(1.4 mL)中、中間体(4c)(50 mg、0.13 mモル)の溶液に連続して添加した。 室温で1時間30分間撹拌した後、ピリジン(1.4mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(108mg、0.68mモル)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。 混合物をDCMで希釈し、固体を濾過した。 濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM /アセトン10 / 0〜0 / 10)によって精製して、中間体(4d)(75mg、0.10mモル、78%)を得た。MS m/z ([M−H]−) 405。
0℃で、TFA(0.3mL)を、DCM(0.1mL)中、中間体(4d)(75mg、0.10mモル)の溶液に添加した。 0℃Cで30分後、変換は完了しなかった。 完全に変換されるまで、TFAを0℃でそのように添加した。 0℃で、Et 2 Oの添加により沈殿物が得られ、上澄みが除去された(操作を3回繰り返した)。 残渣をACNで粉砕し、上澄みを除去した(操作を2回繰り返した)。 固体を濾過し、真空下で乾燥し、C18(水/ ACN 99 / 1〜50/50)でのカラムクロマトグラフィーによって2回精製した。 所望の化合物を含む画分を組合し、窒素フ流下で部分的に濃縮し、ACNを除去し、凍結及び凍結乾燥して、実施例4を双性イオン(3.8mg、0.012mモル、12%)として提供した。MS m/z ([M−H]−) 306. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ (ppm) 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 3.0, 11.6Hz, 1H), 4.54 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.62 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, D2O): フッ素なし。
不活性雰囲気下で、DIAD(10.47 g、51.82mモル)を、トルエン(308mL)中、中間体(2d)(16 g、43.18mモル)、N−アリルオキシ−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(13.38 g、51.82mモル)及びPPh3(13.59g、51.8mモル)の溶液に少しずつ添加した。 混合物を室温で16時間撹拌し、次に濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM /アセトン:10 / 0〜8/2)により精製して、中間体(9a)(20.1g、31.27mモル、72%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 611. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.45 (s, 9H), 1.53−1.94 (m, 6H), 3.34−3.63 (m, 2H), 3.87 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.33 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.67−4.87 (m, 2H), 4.87−5.01 (m, 2H), 5.08 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75−7.85 (m, 2H), 8.16 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H)。
不活性雰囲気下で、中間体(9a)(20 g、32.88 mモル)をジオキサン(312 mL)中、4NのHClで希釈した。 反応混合物を室温で1時間20分撹拌した。 沈殿物を濾過した。 固体をジオキサン及びEt 2 Oで連続的に洗浄して、中間体(9b)(15.1g、31.27mモル、95%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 427. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ (ppm) 3.64−3.73 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 3.5, 14.0 Hz, 1H), 3.90−3.99 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 6.3, 11.9 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 1.5, 16.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.89−5.02 (m, 2H), 5.37 (ddd, J = 5.3, 10.3, 17.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 7.88 (ddd, J = 1.6, 7.3, 8.0 Hz, 1H), 7.92−8.03 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H)。
不活性雰囲気下で、中間体(9b)(15.1 g、32.6 mモル)を無水DCM(65.2 mL)で希釈した。 0℃で、TBDMSCl(7.4g、48.9mモル)、TEA(13.6mL、97.8ミリモル)及びDMAP(398mg、3.3mモル)を添加した。 混合物を室温で16時間撹拌した。 混合物を減圧下で濃縮乾固させた。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM /アセトン:10 / 0〜6/4)によって精製し、中間体(9c)(15.7g、28.46mモル、87%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 541. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.00 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 2.88 (dd, J = 4.7, 14.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H), 3.67 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 4.31 (dd, J = 6.2, 11.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.92−5.04 (m, 3H), 5.40−5.53 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.66−7.72 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H)。
0℃の不活性雰囲気下で、中間体(9c)(4.94g、9.1mモル)を、DCM(55.4mL)で希釈した。 DCM(55.4mL)中、NCS(1.6g、11.9mモル)の溶液を滴下した。 0℃で2時間撹拌した後、DIPEA(5.9mL、33.8mモル)を滴下して加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM /アセトン:10 / 0〜6/4)によって精製して、中間体(9d)(4.44g、8.24mモル、83%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 539. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.14 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 3.76−3.91 (m, 1H), 4.02 (bs, 2H), 4.37 (dd, J = 6.3, 11.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.04−5.15 (m, 2H), 5.55 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 1.4, 7.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H)。
0℃の不活性雰囲気下で、中間体(9d)(4.44g、8.24mモル)を無水DCM(57mL)で希釈した。 TMSCN(10.3 mL、82.4mモル)を添加した。 反応混合物を室温で46時間撹拌した。 混合物を減圧下で濃縮乾燥させた。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM /アセトン:10 / 0〜8/2)によって精製して、中間体(9e)(4.45g、7.9mモル、87%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 566. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.00 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), 2.11 (s, 1H), 3.21 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 6.2, 11.3 Hz, 1H), 4.69−4.80 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.86−4.97 (m, 2H), 4.99 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 5.32−5.46 (m, 1H), 7.46−7.53 (m, 1H), 7.60 (td, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.68 (td, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H)。
0℃の不活性雰囲気下で、塩化アセチル(7.8mL、110.2mモル)を無水MeOH(20mL)で希釈した。 室温で2時間撹拌した後、無水MeOH(9.8mL)中、中間体(9e)(4.45g、7.9mモル)の溶液を添加した。 反応混合物を50℃で16時間30分加熱した。 混合物を減圧下で濃縮乾燥させた。 残渣をDCM及び飽和NaHCO 3で希釈した。 水層をDCMで抽出した。 組合された有機層をNa2SO 4上で乾燥させ、蒸発乾燥させて中間体(9f)(3.55 g、7.34 mモル、83%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 485。
実施例9(工程3)に記載の手順を使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/アセトン:100/0〜60/40)による精製後、中間体(9f)(3.55g、7.34mモル)を中間体(9g)(3.31g、5.5mモル、71%)に変換した。 MS m / z([M + H] +)599。
不活性雰囲気下で、中間体(9g)(3.31 g、5.5 mモル)を、無水DCM(55 mL)で希釈した。 DIPEA(1.25mL、7.19mモル)及びBoc2O(1.57g、7.2mモル)を連続して添加した。 室温で65時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮乾燥させた。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/ EtOAc:10 / 0〜0 / 10)によって精製して、中間体(9h)(3.52g、5.04mモル、87%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 699. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.00 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.30 (d, J = 9.2 Hz, 9H), 3.38−3.73 (m, 4H), 4.00−4.48 (m, 3H), 4.80 (s, 2H), 4.85−5.08 (m, 2H), 5.09−5.31 (m, 1H), 5.31−5.76 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.3, 11.5 Hz, 1H), 7.60−7.76 (m, 2H), 7.95−8.10 (m, 1H)。
不活性雰囲気下で、中間体(9h)(3.52 g、5.04mモル)を、無水ACN(34mL)で希釈した。 チオフェノール(2.6g、25.2mモル)及びK2CO3(5.22g、37.8mモル)を連続して添加した。 反応混合物を室温で2時間撹拌した。 混合物を、ACNで洗浄されたCelite(登録商標〉のパッドで濾過した。 濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/ EtOAc:10 / 0〜7/3)によって精製し、中間体(9i)(2.59g、5.04mモル、95%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 514. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.00 (d, J = 1.4 Hz, 6H), 0.82 (s, 9H), 1.24−1.43 (m, 9H), 3.32−3.43 (m, 1H), 3.66 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 4.07−4.68 (m, 4H), 4.80 (m, 2H), 5.00−5.33 (m, 2H), 5.36−5.70 (m, 1H), 5.82 (m, 1H)。
0℃の不活性雰囲気下で、中間体(9i)(2.59g、5.05mモル)を無水DCM(51mL)で希釈した。 TEA(1.06 mL、7.58mモル)を添加した。 ジホスゲン(427 μL、3.54mモル)を滴下した。 0℃で45分間撹拌した後、DCM(5.6mL)中、MeSO3H(4.92mL、75.77mモル)の溶液を滴下して加えた。 0℃で1時間撹拌した後、TEA(14.08mL、101.03mモル)を滴下して加えた。 反応混合物を室温で1時間撹拌した。 反応混合物をDCMで希釈し、溶液をH 2 O及びブラインにより洗浄した。 有機層をNa2SO 4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM /アセトン:10 / 0〜5 / 5)によって精製し、中間体(9j)(1.195g、3.67mモル、73%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 326. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.64 (dd, J = 2.9, 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 0.8, 11.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.46 (qdt, J = 1.2, 6.7, 12.3 Hz, 2H), 4.65 (dd, J = 0.7, 2.9 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 5.30−5.47 (m, 2H), 6.00−6.05 (m, 1H)。
不活性雰囲気下で、過ヨウ素酸(1.38 g、6.06 mモル)をACN(16 mL)及び水(1.2 mL)で希釈した。 酸化クロム(VI)(14.3 mg、0.14 mモル)を添加した。 0℃の不活性雰囲気下で、中間体(9j)(464 mg、1.43 mモル)をACN(16 mL)で希釈した。 前の溶液を30分かけて滴下した。 反応混合物を室温で1時間撹拌した。 反応混合物をDCMで希釈し、そしてその溶液をクエン酸10%、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空で濃縮し、中間体(9k)(305 mg、0.89 mモル、60%)を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS m/z ([M+H]+) 340。
0℃の不活性雰囲気下で、中間体(9k)(305 mg、0.89 mモル)を無水DMF(3.9 mL)で希釈した。 N−Boc−エチレンジアミン(171 μL、1.08 mモル)、EDC(248 mg、1.29 mモル)、HOBt(166 mg、1.08 mモル)及びDIPEA(470 μL、2.7 mモル)を連続して添加した。 50℃で19時間撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、溶液をブラインで洗浄した。 有機層をNa2SO 4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM /アセトン:10 / 0〜8 / 2)によって精製し、中間体(9l)(183mg、0.32mモル、35%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 482. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.44 (s, 9H), 3.38 (s, 2H), 3.56 (qd, J = 7.2, 13.8 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 2.9, 11.7 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 0.8, 11.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.46 (qdt, J = 1.2, 6.6, 12.2 Hz, 2H), 4.62−4.75 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 5.30−5.47 (m, 3H), 5.98−6.03 (m, 1H), 7.49 (s, 1H)。
0℃の不活性雰囲気下で、中間体(9l)(183mg、0.32mモル)を、THF(1.7mL)及び水(1.1mL)の混合物で希釈した。 1NのLiOH(319 μL、0.32 mモル)の溶液を滴下した。 室温で1時間後、さらにLiOH 1N(62 μL、0.06 mmol)を0℃で加えた。 2時間20分後、さらに1NのLiOH(62 μL、0.06 mモル)を0℃で添加した。 中間体(9l)が完全に消費されるまで、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。 0℃で、1NのHClをpH = 2まで添加することにより混合物を急冷した。混合物をDCMで抽出した。 有機層をNa2SO 4上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮し、中間体(9m)(149 mg、0.32 mモル、100%)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS m/z ([M+H]+) 468。
0℃の不活性雰囲気下で、中間体(9m)(199mg、0.43mモル)を、無水DMF(1.8mL)で希釈した。 ジメチルアミン塩酸塩(69mg、0.85mモル)、DIPEA(222μL、1.28mモル)及びHATU(178mg、0.47mモル)を連続して添加した。 室温で2時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、溶液をブラインで洗浄した。 有機層をNa2SO 4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM /アセトン:10 / 0〜5 / 5)によって精製して、中間体(9n)(274mg、0.40mモル、94%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 495. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.34−1.49 (m, 9H), 3.04 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.34 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.44−3.55 (m, 3H), 3.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.34−4.50 (m, 2H), 4.67 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30−5.44 (m, 3H), 5.95−6.03 (m, 1H)。
0℃で、TFA(1.73mL)を、DCM(4.2mL)中、中間体(9n)(210mg、0.425mモル)の溶液に添加した。 0℃で1時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮乾燥させた。 残渣を無水THF(4,25mL)で希釈した。 TEA(180 μL、1.27 mモル)及び2−(トリフルオロメチルスルホニル)グアニジン(332 mg、0.85 mモル)を連続して添加した。 室温で1時間30分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮乾燥させた。 粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM /アセトン:10 / 0〜7 / 3)によって精製して、中間体(9o)(152mg、0.23mモル、53%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 637. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.43 (m, 18H), 2.98 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.53−3.69 (m, 3H), 3.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.37 (qdt, J = 1.2, 6.6, 12.4 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.21−5.38 (m, 3H), 5.86−5.99 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 8.48 (s, 1H)。
AcOH(27 μL、0.48 mモル)及びPd(PPh3)4(138 mg、0.12 mモル)を、無水DCM(4.9 mL)中、中間体(9o)(152 mg、0.24 mモル)の溶液に連続して添加した。 室温で2時間20分後、さらにAcOH(1.5 μL、0.026mモル)及びPd(PPh3)4(70 mg、0.06mモル)を添加した。 室温で3時間40分後、さらにAcOH(7 μL、0.122mモル)を添加した。 室温で4時間30分後、変換は完了せず、フェニルシラン(10.3 μL、0.084mモル)を添加した。 中間体(9o)が完全に消費されるまで、混合物を室温でさらに1時間30分撹拌した。 次に、ピリジン(2.4mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(190mg、1.19mモル)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。 不均一な混合物をDCMで希釈し、固体を濾別した。 濾液を濃縮し、粗製物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM /アセトン:10 / 0〜0 / 10)によって精製して、中間体(9p)(100mg、0.10mモル、39%)を得て、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS m/z ([M+H]+) 677。
0℃で、TFA(0.455mL)を、DCM(1.02mL)中、中間体(9p)(100mg、0.102mモル)の溶液に添加した。 0℃で、さらにTFAを150μLの部分ごとに2時間ごとに4回添加した。 中間体(9p)が完全に変換するまで、混合物をさらに5時間30分間撹拌した。 混合物をEt2Oで希釈した。 沈殿物を濾過し、Et2O及びACNで粉砕した。 粗生成物を、C18(水/ ACN 99 / 1〜90/10)でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。 目的の画分を組み合わせ、真空下で部分的に濃縮し、凍結し、凍結乾燥して、実施例9(27mg、0.057mモル、42%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 477. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ (ppm) 2.99 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 5.1, 6.4 Hz, 2H), 3.52−3.60 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 2.9, 12.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H)。
窒素雰囲気下−78℃で、無水Et2O(100mL)中、3,4−ジブロモチオフェン(10g、41.33mモル)の溶液に、ヘキサン中、2.5Mのn−ブチルリチウム溶液(18.2mL、45.47mモル)を滴下した。混合物を−78℃で20分間撹拌し、次に(カニューレを介して)−78℃で無水Et 2 O(100mL)中、エチルN、N−ジメチルオキサメート(6.18mL、45.47mモル)の溶液に添加した。 混合物を−78℃で30分間撹拌した。 水(100mL)を添加し、混合物を室温で5分間撹拌した。 層が分離された。 水層をEt2O(100mL)で抽出した。組合された有機層をNa2SO 4上で乾燥し、真空下で濃縮し、中間体(10a)(8.72 g、33.26 mモル、80%)を黄色の油状物として得、これをさらに精製しないで使用した。MS m/z ([M+H]+) 262/264. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): (ppm) 3.01 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 7.36 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H)。
0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(1.26g、33.26mモル)を、メタノール(100mL)中、中間体(10a)(8.72g、33.26ミリモル)の溶液に部分的に添加した。 混合物を0℃で40分間撹拌し、次に水(50mL)を添加した。 メタノールを真空で蒸発させた。 得られた溶液をAcOEt(2x60mL)で抽出した。組合された有機層をNa2SO 4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/ AcOEt50 / 50〜0 / 100)で精製し、中間体(10b)(7.51 g、28.43 mモル、85%mmol)を白色固体として得た。MS m/z ([M+H]+) 264/266. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): (ppm) 2.74 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.00 (bs, 1H), 5.35 (s, 1H), 7.18 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.4 Hz, 1H)。
0℃で、メタンスルホン酸無水物(7.43g、42.65mモル)を、DCM(120mL)及びTEA(7.9mL、56.86ミリモル)中、中間体(10b)(7.51g、28.43mモル)の溶液に添加した。 混合物を0℃で1時間撹拌した。 アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール(8.47mL、58.28mモル)、TEA(7.9mL、56.86mモル)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(2.1g、5.68mモル)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。 混合物を真空下で濃縮した。 残渣をMTBE(100mL)及びNaHCO3の飽和溶液(100mL)に溶解した。 層が分離された。 水層をMTBE(100mL)で抽出した。 有機層を組合し、Na 2 SO 4上で乾燥し、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM /アセトン100/0〜60/40)で精製し、中間体(10c)(10.08 g、26.57 mモル、93%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 379/381. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): (ppm) 1.10−1.27 (m, 6H), 2.59 (dd, J = 5.8, 12.1 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 5.2, 12.1 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.43−3.59 (m, 2H), 3.60−3.73 (m, 2H), 4.60 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 7.27 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.5 Hz, 1H)。
塩酸溶液(水中6M、180mL)中、中間体(10c)(10.08g、26.57mモル)の混合物を80℃で一晩加熱した。 混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。 残渣を水(150mL)に溶解し、NaHCO 3(17.8g、212.6mモル)を注意深く添加した。 THF(150mL)中、二炭酸ジ−tert−ブチル(8.12g、37.20mモル)の溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。 THFを真空下で蒸発した。 水溶液をMTBE(2x150mL)で抽出した。 有機層を組合し、0.1M HCl水溶液、ブラインで洗浄し、Na 2 SO 4上で乾燥し、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM / AcOEt 10 / 0〜5 / 5)で精製し、中間体(10d)(6.07 g、14.97 mモル、56%、トランス及びシス異性体の混合物)黄色い泡状物として得た。MS m/z ([M+H]+) 405/407. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): (ppm) 1.48及び1.49 (s, 9H), 2.96−2.99 (m, 3H), 3.35−3.60 (m, 3.5H), 4.33 (d, J = 14.4 Hz, 0.5H), 4.08 (dd, J = 4.5, 12.7 Hz, 0.5H), 4.33 (d, J = 14.4 Hz, 0.5H), 4.73−4.85 (m, 1H), 5.92 and 6.12 (2s, 1H), 7.19 及び7.23 (2s, 1H)。
DMF(60mL)中、中間体(10d)(6.07g、14.97mモル)の溶液に、DMAP(183mg、1.50mモル)、イミダゾール(2.04g、29.95mモル)及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド(3.38g、 22.46mモル)を、連続して添加した。 混合物を室温で2時間撹拌した。 水(100mL)を添加した。 混合物をMTBE(2x100mL)で抽出した。 有機層を組合し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO 4上で乾燥し、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘプタン/ AcOEt 10 / 0〜5 / 5)で精製し、中間体(10e)(6.61 g、12.72 mモル、84%、ジアステレオ異性体の混合物)を無色の油状物として得た。MS m/z ([M+Na]+) 541/543, ([M+H]+) 519/521. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): (ppm) 0.13−0.20 (m, 6H), 0.88−0.95 (m, 9H), 1.48 (s, 9H), 2.96 and 2.99 (s, 3H), 3.37−3.51 (m, 3.5H), 3.88 (dd, J = 3.0, 13.9 Hz, 0.5H), 4.11 (dd, J = 5.4, 12.9 Hz, 0.5H), 4.17 (d, J = 14.0 Hz, 0.5H), 4.75 (dd, J = 5.4, 10.1 Hz, 0.5H), 4.85 (dd, J = 2.0, 2.9 Hz, 0.5H), 5.95及び6.12 (2s, 1H), 7.13 及び7.18 (2s, 1H)。
ジオキサン(6.4mL)中、中間体(10e)(1.0g、1.92mモル)の脱気溶液に、トリブチル(ビニル)スズ(692mg、2.11mモル)及びPd(PPh3)4(111mg、0.10mモル)を添加した。 フラスコを密閉し、混合物を100℃で8時間加熱した。 混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/ AcOEt 10 / 0〜5 / 5)で精製して、中間体(10f)(897 mg、1.92 mモル、99%、ジアステレオ異性体の混合物)を固体として得た。MS m/z ([M+H]) 467. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): (ppm) 0.15−0.20 (m, 6H), 0.91−0.95 (m, 9H), 1.48−1.54 (m, 9H), 2.94−2.97 (m, 3H), 3.32−3.44 (m, 3H), 3.82−4.19 (m, 2H), 4.79−4.86 (m, 1H), 5.14−5.20 (m, 1H), 5.44−5.51 (m, 1H), 6.01−6.17 (m, 1H), 6.29−6.42 (m, 1H), 7.16−7.18 (m, 1H)。
THF / H2O(17/17 mL)中、中間体(10f)(787 mg、1.69 mモル)の溶液に、OsO4(H2O中4%)(215 mL、0.03 mモル)及びNaIO4(905 mg、4.22 mモル)を添加した。 混合物を室温で5時間撹拌した。 Na2S2O3の飽和溶液を添加し、混合物をAcOEtで2回抽出した。 有機層を組合し、ブラインで洗浄し、Na 2 SO 4上で乾燥し、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM / AcOEt 10 / 0〜6 / 4)で精製し、中間体(10g)(800 mg、1.69 mモル、99%)を固体として得た。MS m/z ([M+H]+) 469。
不活性雰囲気下で、MeOH(13mL)中、中間体(10g)(700mg、1.49mモル)の溶液に、0℃でNaBH4(80mg、2.09mモル)を添加した。 混合物を0℃で30分間撹拌した。 水を添加し、MeOHを真空下で蒸発した。 混合物をAcOEtで2回抽出した。 有機層を組合し、ブラインで洗浄し、Na 2 SO 4上で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物(10h)(560 mg、1.19 mモル、80%)を白色固体として得た。MS m/z ([M+H]+) 471。
無水DCM(8.8mL)中、中間体(10h)(415mg、0.88mモル)の溶液に、−10℃で、TEA(0.5mL、3.53mモル)及びメタンスルホン酸無水物(460mg、2.64mモル)を連続して添加した。 混合物を−10℃で30分間及び室温で3時間撹拌した。 NaHCO 3の飽和溶液を添加し、混合物をDCMで2回抽出した。 有機層を組合し、Na 2 SO 4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を無水DMF(4.3mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(256mg、3.9mモル)を添加した。 混合物を室温で30分間撹拌した後、NaClの飽和溶液に注いだ。 混合物をAcOEtで2回抽出した。 有機層をブラインで洗浄し、Na 2 SO 4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、中間体(10i)(509 mg、<100%)を粗生成物として得た。MS m/z ([M+H]+) 496。
無水THF(4.3mL)中、中間体(10i)(430mg、0.87mモル)の溶液に、不活性雰囲気下、0℃で、THF(1mL、1.04mモル)中、1
のTBAF溶液を添加した。 混合物を室温で20分間撹拌し、次に水を混合物に添
した。 水層をAcOEtで2回抽出した。 有機層を組合し、Na 2 SO 4上で乾
し、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM
/アセトン10/0〜8/2)で精製して、中間体(10j)(330 mg、0.86mモル、72%)を白色固体として得た。MS m/z ([M+H]+) 382。
DCM(6.2mL)中、中間体(10j)(236mg、0.62mモル)の溶液に、−78℃で、TEA(0.30mL、2.16mモル)及びメタンスルホン酸無水物(222mg、1.24mモル)を加えた。 混合物を−78℃で50分間撹拌した。 DCM中、90%o−アリルヒドロキシルアミンの溶液(350mg、4.33mモル)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。 水を添加した。 層が分離された。 水層をDCMで抽出した。 有機層を組合し、Na 2 SO 4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘプタン/ AcOEt10 / 0〜6 / 4)で精製し、中間体(10k)(158 mg、0.36 mモル、60%)をジアステレオ異性体の混合物として得た。MS m/z ([M+H]+) 437. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.49−1.51 (m, 9H), 3.0 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.65 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.05−4.55 (m, 5H), 5.19−5.40 (m, 2H), 5.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.90−6.02 (m, 1H), 6.09−6.18 (m, 1H), 6.38−6.85 (m,1H), 7.0−7.2 (m, 1H)。
無水DCM(2mL)中、中間体(10k)(155mg、0.36mモル)の溶液に、0℃の不活性雰囲気下で、TEA(0.1mL、0.71mモル)及びジホスゲン(34μL、0.278mモル)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。 NaHCO3の飽和溶液を添加した。水層をDCMで抽出した。有機層を組合し、Na 2 SO 4 上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジオキサン(0.5mL)に溶解し、ジオキサン中、4NのHClの溶液(2mL、7.1mモル)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をDCM(2mL)に溶解し、TEA(0.2mL、0.73mモル)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加した。水層をDCMで抽出した。有機層を組合し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM / AcOEt 10 / 0〜5 / 5)で精製し、中間体(10l)をトランス異性体(25 mg、0.07 mモル、19%、トランス異性体)及びシス異性体(8 mg、0.02 mモル、5.5%)を白色固体として得た。
トランス異性体:MS m/z ([M+H]+) 363. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.04 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 2.9, 11.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 0.8, 11.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 1.1, 14.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 0.7, 14.1 Hz, 1H), 4.30−4.54 (m, 3H), 5.27−5.41 (m, 3H), 6.03 (ddt, J = 6.3, 10.3, 16.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H)。
シス異性体:MS m/z ([M+H]+) 363. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.06 (s, 3H), 3.20 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 2.9, 10.7 Hz, 1H), 4.38−4.42 (m, 4H), 4.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.24−5.35 (m, 2H), 6.00 (ddt, J = 6.3, 10.3, 16.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H)。
無水THF(0.7mL)中、中間体(10l)(25mg、0.07mモル)の0℃の溶液に、THF中、トリメチルホスフィン1M(0.1mL、0.1mモル)を添加した。 混合物を0℃で2時間撹拌した。 次に、TEA(21μL、0.15mモル)及び1,3−ジ−Boc−2−(トリフルオロメチルスルホニル)グアニジン(35mg、0.09mモル)を室温で添加し、混合物を2時間撹拌した。 混合物を真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘプタン/ AcOEt10 / 0〜2 / 8)で精製して、中間体(10m)(25 mg、0.04 mモル、62%)を白色固体として得た。MS m/z ([M+H]+) 579. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.49 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 3.00 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 2.9, 11.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.99−4.29 (m, 2H), 4.30−4.59 (m, 4H), 5.14−5.47 (m, 2H), 6.02 (ddt, J = 6.3, 10.3, 17.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 11.46 (s, 1H)。
DCM(0.4mL)中、中間体(10m)(24mg、0.04mモル)の溶液に、Pd(PPh3)4(24mg、0.02mモル)及びAcOH(17μL、0.304mモル)を連続して添加した。 混合物を室温で45分間撹拌した。 さらに、Pd(PPh3)4(88mg、0.078mモル)及びAcOH(5μL、0.08mモル)を添加した。 混合物をさらに50分間撹拌した。 混合物を真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM /アセトン10 / 0〜5 / 5)で精製して、中間体(10n)(29 mg)を得た。
ピリジン(400 μL)中、中間体(10n)の溶液を、三酸化硫黄ピリジン錯体(33 mg、0.2 mモル)の存在下で40℃Cで2時間加熱した。 混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCMで粉砕し、濾過した。 濾液を真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM /アセトン10/0〜0/10)で精製して、中間体(10o)(22 mg、0.036 mモル、89.5%)を得た。MS m/z ([M+H]+) 619. MS m/z ([M−H]−) 617。
DCM(0.4mL)及びTFA(3.3mL)中、中間体(10o)(22mg、0.036mモル)の混合物を0℃で6時間撹拌した。 混合物をEt2Oで希釈し、上澄みを除去した(2回)。 固体をACNで粉砕し、濾過した。 固体をACNで洗浄し、P2O5の存在下で真空乾燥し、実施例10(6mg、0.030mモル、36%)をTFA塩として得た。MS m/z ([M+H]+) 419. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): (ppm) 2.93 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 3.0, 11.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 4.2, 15.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 6.4, 15.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。
トルエン(15mL)及び水(5mL)中、中間体(10e)(1.35g、2.60mモル)の脱気溶液に、2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチルトリフルオロホウ酸カリウム(613mg、2.60mモル)、炭酸セシウム(2.54 g、7.79mモル)、RuPhos(121 mg、0.26mモル)及び酢酸パラジウム(II)(29 mg、0.13mモル)を添加した。 フラスコを密閉し、混合物を95℃で5時間加熱した。 混合物を室温に冷却し、水を添加した。 層が分離された。 水層をトルエンで抽出した。 組合された有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/ AcOEt10 / 0〜5 / 5)で精製して、中間体(11a)(1.21 g、2.12 mモル、81%)を黄色の油状物として得た。MS m/z ([M+Na]+) 591。
無水THF中、中間体(11a)(890mg、1.56mモル)の溶液に、不活性雰囲気下、0℃で、1MのTHF中、TBAFの溶液(2.35mL、2.35mモル)を添加した。 混合物を0℃で2.5時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM /アセトン10/0〜7/3)で精製して、中間体(11b)(761 mg、定量的)を黄色の油状物として得た。MS m/z ([M+H]+) 455。
DCM(10mL)中、中間体(11b)(755mg、1.66mモル)の溶液に、−78℃で、TEA(0.68mL、4.98mモル)及びメタンスルホン酸無水物(434mg、2.49mモル)を添加した。 混合物を−78℃で45分間撹拌した。 ジエチルエーテル中の50%o−アリルヒドロキシルアミンの溶液(1.14g、8.30mモル)を添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。 水を添加した。 層が分離された。 水層をDCMで抽出した。 有機層を組み合わせ、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM /アセトン10/0〜8/2)で精製し、中間体(11c)(603 mg、1.18 mモル、71%)を黄色の油状物として得た。MS m/z ([M+Na]+)532, m/z ([M+H]+)510。
メタノール(12mL)中、中間体(11c)(443mg、0.87mモル)及びPPTS(328mg、1.30mモル)の混合物を1時間還流した。 混合物を濾過し、濾液を真空かで濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM /アセトン10 / 0〜8 / 2)で精製して、中間体(11d)(250 mg、0.58 mモル、67%)を無色の油状物として得た。MS m/z ([M+H]+)426。
無水DCM(10mL)中、中間体(11d)(200mg、0.47mモル)の0℃の溶液に、DIPEA(0.123mL、0.705mモル)及びメタンスルホニルクロリド(44μL、0.564mモル)を連続して添加した。 混合物を0℃で1時間撹拌した。 水を添加した。 層が分離された。 水層をDCMで抽出した。 有機層を組み合わせ、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。 残渣を無水DMF(2.5mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(61mg、0.94mモル)を添加した。 混合物を50℃で一晩加熱した後、NaHCO3の飽和溶液に注いだ。 混合物をAcOEtで2回抽出した。 有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM /アセトン10/0か〜7/3)で精製して、中間体(11e)(143 mg、0.32 mモル、67%、異性体の混合物)を無色の油状物として得た。MS m/z([M+Na]+) 473, m/z([M+H]+)451. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): (ppm) 1.47及び1.48 (2s, 9H), 2.50−2.74 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.19−3.62 (m, 6H), 4.12−4.57 (m, 4H), 5.11−5.42 (m, 2H), 5.85−6.12 (m, 2H), 6.91及び 6.96 (2s, 1H)。
無水DCM(5mL)中、中間体(11e)(179mg、0.397mモル)の溶液に、0℃の不活性雰囲気下で、TEA(83μL、0.596mモル)及びジホスゲン(34μL、0.278mモル)を添加した。混合物を0℃で40分間撹拌した。 NaHCO3の飽和溶液(5mL)を添加した。水層をDCMで抽出した。有機層を組み合わせ、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。ジオキサン中、4NのHCl(3.97mL、15.89mモル)を残渣に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣をDCM(5mL)に溶解し、TEA(0.277mL、1.98mモル)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加した。水層をDCMで抽出した。有機層を組み合わせ、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/ AcOEt5 / 5〜0 / 10)で精製して、中間体(11f)をトランス異性体(70 mg、0.185 mモル、46%)及びシス異性体(40 mg、0.106mモル、26%)を白色固体としてとして得た。
トランス異性体::MS m/z ([M+Na]+) 399, m/z ([M+H]+) 377. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): (ppm) 2.51 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.36−3.53 (m, 3H), 3.56 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.34−4.49 (m, 3H), 5.23 (s, 1H), 5.25−5.41 (m, 2H), 5.93−6.08 (m, 1H), 6.93 (s, 1H)。
シス異性体:MS m/z ([M+Na]+) 399, m/z ([M+H]+) 377. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): (ppm) 2.51−2.64 (m, 1H), 2.66−2.75 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.35−3.44 (m, 1H), 3.51−3.61 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 2.9, 10.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.20−5.37 (m, 2H), 5.89−6.07 (m, 1H), 6.92 (s, 1H)。
無水THF(2mL)中、中間体(11f)(70mg、0.186mモル)の0℃の溶液に、THF中のトリメチルホスフィン1M(0.28mL、0.28mモル)を添加した。 混合物を室温で1時間撹拌した後、THF中、1Mトリメチルホスフィン(0.34mL、0.34mモル)をさらに添加した。 攪拌を3時間再開した。 TEA(52μL、0.37mモル)及び1,3−ジ−Boc−2−(トリフルオロメチルスルホニル)グアニジン(95mg、0.242mモル)を添加し、混合物を30分間撹拌した。 混合物を真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/ AcOEt 8 / 2〜2 / 8)で精製して、中間体(11g)(90 mg、0.152 mモル、81%)を無色の油状物として得た。MS m/z ([M+H]+) 593. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): (ppm) 1.47 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 2.40−2.60 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 2.9, 11.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.59−3.67 (m, 2H), 4.30−4.52 (m, 3H), 5.16 (s, 1H), 5.22−5.44 (m, 2H), 5.89−6.10 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 11.45 (s, 1H)。
DCM(2mL)中、中間体(11g)(90mg、0.152mモル)の溶液に、Pd(PPh3)4(88mg、0.078mモル)及びAcOH(17μL、0.304mモル)を連続して添加した。 混合物を室温で45分間撹拌した。 さらに、Pd(PPh3)4(88mg、0.078mモル)及びAcOH(17μL、0.304mモル)を添加した。 攪拌を45分間再開した。 さらに、Pd(PPh3)4(44mg、0.038mモル)及びAcOH(9μL、0.15mモル)を添加した。 攪拌を1時間再開した。 混合物を真空下で濃縮した。 残渣をトルエンと2回共蒸発させた。 残渣を、ピリジン(2mL)及び三酸化硫黄ピリジン複合体(121mg、0.76mモル)の存在下で40℃で2時間加熱した。 混合物を真空下で濃縮した。 残渣をDCMで粉砕し、濾過した。 濾液を真空下で濃縮した。 残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM /アセトン10/0〜0/10)で精製し、中間体(11h)(90 mg、0.096 mモル、63%)を得た。MS m/z ([M−H]−) 631。
中間体(11h)(90 mg、0.096 mモル)、DCM(0.2 mL)及びTFA(2 mL)の混合物を0℃で5時間撹拌した。 n−ヘプタンを添加し、混合物を真空下で濃縮した。 この操作は2回実行されました。残渣をC18での逆相クロマトグラフィー(水/アセトニトリル10 / 0〜0 / 10)によって精製した。 標的化合物を含む画分を組合し、凍結し、そして凍結乾燥した。 残渣を水(1.5mL)中で10分間撹拌した。 固体を濾過した。 固体を水ですすぎ、P2O5の存在下で真空乾燥して、実施例11(13.3mg、0.030mモル、32%)を、白色固体として得た。MS m/z ([M+H]+) 433. MS m/z ([M−H]−) 431. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): (ppm) 2.34−2.45 (m, 1H), 2.50−2.57 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.31−3.37 (m, 3H), 3.46 (dd, J = 3.0, 11.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H)。
化合物のMIC及び細菌分離株に対するセフタジジムとの相乗効果(表1及び2):
本発明の化合物を、遺伝子型決定された細菌株に対して、単独で、又はβ-ラクタムセフタジジムと組み合わせて評価した。アッセイでは、前記の化合物、又は前記の化合物の固定濃度でのセフタジジムのMICを、臨床検査標準協会(CLSI − M7−A7)によるブロス微量希釈法によって決定した。簡単に説明すると、本発明の化合物のみをDMSOで調製し、そして滅菌ポリスチレンプレート(Corning、3788)にスポット(各2μL)した。化合物及びセフタジジム希釈液をDMSOで調製し、そして滅菌ポリスチレンプレート(Corning、3788)にスポットした(各1μL)。対数期の細菌懸濁液を、陽イオン調整Mueller-Hinton ブロス (Beckton-Dickinson)で5x105 cfu / mLの最終密度に調整し、そして各ウェル(98μL)に添加した。マイクロプレートを周囲空気中35℃で16〜20時間インキュベートした。化合物のMICを、目視検査によって読み取られるように、細菌の増殖を防止する前記化合物の最低濃度として定義した。各化合物濃度でのセフタジジムのMICは、目視検査で読み取られるように、細菌の増殖を防ぐセフタジジムの最低濃度として定義された。
Claims (19)
- 下記式(I):
R1は、H、(CH2)mCN、(CH2)mC(= O)NR2R3、(CH2)mC(= O)NR4NR2R3、(CH2)mC(= O)NR2OR3、(CH2)nOR2、(CH2)nNR2R3、(CH2)nNR4C(= NR4)N(R4)2、(CH2)mC(= NOZ4)NZ1Z2、N、O又はSから成る群から独立して選択された1又は4個のヘテロ原子を含む(CH2)n−(5〜6員)ヘテロアリールから成る群から選択され;
mは、0〜6の整数であり;
nは、1〜6の整数であり;
R2及びR3は、同一であっても又は異なっていても良く、H、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル、(C3−C11)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、N、O又はSから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含む(4〜6員)へテロシクリル、N、O又はSから成る群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む(5〜10員)へテロアリール、C(=O)(C1−C6)アルキル、N、O又はSから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含むC(=O)(4〜6員)へテロシクリルから成る群から選択されるか、又はそれらが結合される窒素原子と一緒に、N、O又はSから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含む(4〜6員)へテロシクリルを形成し;ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは1又は2以上のR5により任意に置換され;
R4は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、H及び1又は2以上のR5により任意に置換された直鎖又は分岐(C1−C6)アルキルから成る群から独立して選択され;
R5は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、OH、O(C1−C6)アルキル、NH2、NH(C1−C6)アルキル、N[(C1−C6)アルキル]2、C(=O)NH2、C(=O)NH(C1−C6)アルキル、C(=O)N[(C1−C6)アルキル]2から成る群から選択され;
Y1は、SO3H、CHFC(=O)Y2及びCF2C(=O)Y2、SO3(C1−C6)アルキル−C(=O)O(C1−C6)アルキルから成る群から選択され;
Y2は、OH、直鎖又は分岐のO(C1−C6)アルキル、O(C3−C11)シクロアルキル、N、O及びSから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含むO−(4〜6員)へテロシクリル、NY3Y4から成る群から選択され;、ここで前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは1又は2以上のY5により任意に置換され;
Y3及びY4は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル、直鎖又は分岐O(C1−C6)アルキル、(C3−C11)シクロアルキル、N、O又はSから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含む(4〜6員)へテロシクリルから成る群から選択されるか、又はそれらが結合される窒素原子と一緒に、N、O又はSから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含む(4〜6員)へテロシクリルを形成し;ここで前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、1又は2以上のY5により任意に置換され;
Y5は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、直鎖又は分岐O(C1−C6)アルキル、直鎖又は分岐O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル;及びO(C3−C6)シクロアルキルから成る群から選択され;
X1=X2は、N=CX4、CX3=N、CX3=CX4、CX3=CA1 及び CA1=CX4から成る群から選択され;
A1は、H、ハロゲン、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル、(CH2)m−C(=O)NA2A3、(CH2)n−NA2A3、(CH2)m−フェニル、N、O及びSから成る群から独立して選択された1〜5個のヘテロ原子を含む(C−H2)m−(5〜6員)へテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アルキルは、1又は2以上のOH、CN及び/又はハロゲンにより任意に置換され、そして前記フェニル及びヘテロアリールは、1又は2以上のハロゲン、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル、直鎖又は分岐(C1−C6)アルコキシ、CF3により任意に置換され;
A2及びA3は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、H、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル、直鎖又は分岐O−(C1−C6)アルキルから成る群から選択され;
X3及びX4は、同一であっても又は異なっていても良く、(CH2)m−C(=O)NX6X7、(CH2)m−C(=O)NX6OX7、(CH2)m−C(=O)NX6NX7X8、(CH2)m−C(=NOX6)X7、(CH2)m−C(=NX6)NHX7、(CH2)n−NX6X7、(CH2)n−NX6C(=O)X7、(CH2)n−NX6C(=O)NX7X8、(CH2)n−NX6S(=O)2NX7X8、(CH2)n−NX6S(=O)2X7、(CH2)n−NHC(=NX6)NHX7、(CH2)n−NHC(=NX6)X7、(CH2)n−OX5、(CH2)m−S(=O)2NX6X7、(CH2)m−(C3−C6)シクロアルキル、(CH2)m−フェニル、(CH2)m−(N、O、Sから成る群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール)、(CH2)m−(N、O、Sから成る群から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクルル)から成る群から選択され、ここで前記シクロアルキルはハロゲンにより任意に置換され、そして前記フェニル及びヘテロアリールは少なくとも1又は2以上のZ3により置換され、そして前記へテロシクリルはZ3により任意に置換され;
X5は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル、直鎖又は分岐(C2−C6)アルキル−NZ1Z2、直鎖又は分岐(C2−C6)アルキル−NH−C(= NZ1)NHZ2、直鎖又は分岐(C2−C6)アルキル −NH−C(= NZ1)H、直鎖又は分岐(C2−C6)アルキル−NZ1C(= O)Z2、直鎖又は分岐(C2−C6)アルキル−OZ1、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル−C(= NZ1)NHZ2、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル−CONZ1Z2、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル −COOZ1、(CH2)m−アリール、(CH2)m−(N、O、Sから成る群から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクルル)、(CH2)m−(N、O、Sから成る群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール)から成る群から選択され、ここで前記アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、1又は2以上のハロゲン又はZ5により任意に置換され;
X6、X7及びX8は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、H、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C7−C11)アラルキル、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル−Z3、(C6−C10)アリール−Z3、(C7−V11)アリールアルキル−Z3、(CH2)m−(N、O、Sから成る群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール)、(CH2)m−(N、O、Sから成る群から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクリル)から成る群から選択されるか、又はそれらが結合される窒素原子と一緒に、N、O又はSから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクリルを形成し、ここで前記へテロアリール及びヘテロシクリルはZ3により任意に置換され;
Z1及びZ2は、それぞれ同一であっても又は異なっても良く、H、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキルから成る群から選択され、ここで前記アルキルは1又は2以上のハロゲン又はZ5により任意に置換され;
Z3は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、(CH2)m−(C6−C10)アリール−Z4、(CH2)m−(N、O、Sから成る群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール)、(CH2)m−(N、O、Sから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクリル)−Z4、(CH2)n−OZ1、OZ5、(CH2)m−NZ1Z2、(CH2)m−C(=O)NZ1Z2、(CH2)m−NZ1C(=O)Z2、(CH2)m−NHC(=NH)Z1、(CH2)m−NHC(=NH)NHZ1から成る群から選択され;
Z4は、それぞれ同一であっても又は異なっても良く、H、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキルから成る群から選択され、ここで前記アルキルは1又は2以上のハロゲン又はZ5により任意に置換され;
Z5は、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、H、(CH2)p−OH、(CH2)p−NH2、(CH2)p−CONH2、(CH2)p−NHC(=NH)NH2から成る群から選択され、ここでpは2、3、4、5又は6から選択された整数であり;
・複素環内に存在する任意の硫黄原子は、酸化され、S=O基又はS(O)2基を形成でき;
・複素環内に存在するか、又は三置換され、第三級アミノ基を形成する基内に存在する任意の窒素原子は、メチル基によりさらに四級化され得;
但し、X3又はX4の1つが(CH2)m−C(=O)NX6X7、(CH2)m−C(=O)NX6OX7 又は(CH2)n−NX6X7を表す場合、X6又はX7の少なくとも1つがH、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C7−C11)アラルキル 又は(C1−C6)アルキル−ピリジルとは異なる〕で表される化合物、及びそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、又はそれらの医薬的に許容できる塩。 - R1が、H、(CH2)mCN、(CH2)mC(=O)NR2R3、(CH2)mC(=O)NR4NR2R3、(CH2)mC(=O)NR2OR3、(CH2)nOR2、(CH2)nNR2R3、(CH2)nNR4C(=NR4)N(R4)2、(CH2)m−(N、O、Sから成る群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール)から成る群から選択され、そして/又はY1が、SO3H、CHFC(=O)Y2 及びCF2C(=O)Y2から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、H、CN、C(=O)NR2R3、 C(=O)NHNHR2、C(=O)NHOR2、CH2OR2、CH2NHR2、CH2NR4C(=NR4)N(R4)2、C(=NOZ4)NZ1Z2、(CH2)m−(N、O、Sから成る群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール)から成る群から選択され;
R2及びR3が、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、H、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル、N、O、Sから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含む(4〜6員のヘテロシクリル)、C(=O)(N、O、Sから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含む4〜6員のヘテロシクリル)から成る群から選択され;
R4が、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、H、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキルから成る群から独立して選択され、ここで前記アルキルは1又は2以上のR5により任意に置換され;R5はそれぞれ同一であっても異なっていても良く、OH、O(直鎖又は分岐−C1−C6) アルキル、NH2、NH(直鎖又は分岐C1−C6) アルキル、N[(直鎖又は分岐C1−C6) アルキル]2、C(=O)NH2、C(=O)NH(直鎖又は分岐C1−C6) アルキル、C(=O)N[直鎖又は分岐(C1−C6) アルキル] 2から成る群から選択され;
Y2が、OH、直鎖又は分岐O(C1−C6)アルキル、N、O、Sから成る群から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含むO−(4〜6員)ヘテロシクリルから成る群から選択され;ここで前記アルキル、ヘテロシクリルは、1又は2以上のY5により任意に置換され;
Y5が、それぞれ同一であっても又は異なっていても良く、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、直鎖又は分岐O(C1−C6)アルキル、直鎖又は分岐O(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル、直鎖又は分岐(C1−C6)アルキル−O(C1−C6)アルキル; 及びO(C3−C6)シクロアルキルから成る群から選択され;
X1=X2が、N=CX4、CX3=CX4、CX3=CA1 及びCA1=CX4から成る群から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。 - R1が、H、CN、C(=O)NR2R3、 C(=O)NHNHR2、C(=O)NHOR2、CH2OR2、CH2NHR2、CH2NR4C(=NR4)N(R4)2、CH2−(N、O、Sから成る群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール)から成る群から選択される、請求項3に記載の化合物。
- 少なくとも1つの請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、及び医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
- 抗菌化合物、好ましくはβ−ラクタム化合物から選択された少なくとも1つの化合物をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- ・請求項1〜10のいずれか1項に記載の単一の化合物
・請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物及び1又は2以上の抗菌化合物;
・請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物及び1又は2以上のβ−ラクタム化合物:
・請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、1又は2以上の抗菌化合物、及び1又は2以上のβ−ラクタム化合物、を含む、請求項11又は12に記載の医薬組成物。 - ・前記抗菌化合物が、アミノグリコシド、β−ラクタム、グリシルサイクリン、テトラサイクリン、キノロン、フルオロキノロン、糖ペプチド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、リンコサミド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、ポリミキシン、及びそれらの混合物から選択され;又は
・前記β−ラクタム化合物が、β−ラクタム及びそれらの混合物、好ましくはペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム、及びモノバクタムから選択される、請求項12又は13に記載の医薬組成物。 - 少なくとも請求項1〜10のいずれか1項に記載のの化合物及びセフタジジムを含む医薬組成物。
- 請求項11〜13のいずれか1項に記載の医薬化合物、及び少なくとも1つの請求項11〜13のいずれか1項に記載の第2組成物を含むキット。
- ・少なくとも請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物;及び
・セフタジジムを含む医薬組成物、を含むキット。 - −薬としてのその使用;又は
−細菌感染を治療するか又は予防するためへのその使用;又は
−抗菌剤及び/又はβ−ラクタマーゼ阻害剤としてのその使用;又は
−1又は2以上のβ−ラクタマーゼを生成する細菌により引起される細菌感染を治療するか又は予防するためへのその使用;又は
−グラム陽性細菌、又はグラム陰性細菌により引起される細菌感染、好ましくはグラム陰性細菌により引起される細菌感染を治療するか又は予防するためへのその使用のための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。 - それを必要とする患者への同時、別々の、又は連続的な投与による細菌感染の治療又は予防のための、請求項16又は17に記載のキット。
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